CN102690269B - 三氟甲基取代的喹啉或喹喔啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如下通式I所示的喹啉或喹喔啉类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物的药物组合物，以及这些化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有c-Met抑制活性的三氟甲基取代的喹啉或喹喔啉类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物的药物组合物，以及这些化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)又称分散因子(scatterfactor，SF)，是酪氨酸激酶受体家族c-Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白(β-catenin)的酪氨酸磷酸化，破化肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活蛋白磷信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的GOF点突变与肾癌的发生发展密切相关。
c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白，是由170KD的糖基化前体蛋白进一步糖基化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过二硫键连接而成的异二聚体跨膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其值得注意的是，EGFR-TKIs获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。
目前，阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究：HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制RTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究，只有少数进入I、II期临床研究阶段，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较多，但结构还十分有限。
2009年Porter等通过高通量筛选发现了一类多取代的喹喔啉衍生物，具有明显的c-Met激酶抑制活性(例如化合物1，IC50＝35nM，Porter，J.；Lumb，S.；Lecomte，F.；Reuberson，J.et al：Bioorg Med Chem Lett 2009，19，397-400)。
本发明人在前期的工作中发现，去除化合物1中4-位氮原子得到一系列类似物2，也显示出较好的的c-Met激酶抑制活性，但这类化合物制备较为困难，溶解度也较差，而且由于硝基官能团具有致突变和致癌性，因此，应用十分有限。化合物3(AMG-208)是文献报道的具有c-Met活性和药代动力学性质的化合物(Brian KAlbrecht，et al：Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，2879-2882)。本发明人通过计算机模拟以及分析其与受体的单晶结构，发现化合物3的4-位取代基团三唑并哒嗪结构，与化合物1与2的5-位取代基团硝基苯基有着相同的结合位点。于是，在本专利中，本发明人将喹啉和喹喔啉类化合物中的硝基苯基官能团用三唑并哒嗪基团取代，获得了一类新的含三唑并哒嗪结构的三氟甲基取代的喹啉和喹喔啉类衍生物，发现它们具有较好的c-Met抑制活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类三氟甲基取代的喹啉或喹喔啉类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。所述化合物为一类c-Met抑制剂，对c-Met具有较好的抑制作用。
本发明所述的喹啉或喹喔啉类化合物的结构如下通式I所示：
【通式I】
X为CH或N；
Y为O或NH；
R1可以为氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，苯基，用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯基；优选为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C6环烷基，苯基，用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C4卤代烷基取代的苯基；进一步优选为氢，氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基；最优选为氢；
R2可以为氢；用1至2个C1-C6烷基取代的氨基；C3-C6环烷基氨基；卤素；苯氨基；用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯氨基；含有选自N和O中的1-2个杂原子的3元至8元杂环基，所述3元至8元杂环基可以任选被选自下列取代基中的1至3个基团取代：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基取代的C1-C6烷基，氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，用卤素、羟基或氨基取代的C1-C6烷基羰基，苯基，用C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或硝基取代的苯基，苯氧基羰基和苯基C1-C4烷基羰基；
R2优选为氢；用1至2个C1-C4烷基取代的氨基；C3-C6环烷基氨基；苯氨基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C4卤代烷基取代的苯氨基；含有选自N和O中的1-2个杂原子的3元至6元杂环基，所述3元至6元杂环基可以任选被选自下列取代基中的1至3个基团取代：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基取代的C1-C6烷基，氨基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧基羰基，用卤素、羟基或氨基取代的C1-C4烷基羰基，苯基，用C1-C2烷基、卤素、C1-C2烷氧基或硝基取代的苯基，苯氧基羰基和苯基C1-C2烷基羰基；
R2进一步优选为氢，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，正丙氨基，异丙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基，正丁氨基，异丁氨基，叔丁氨基，二正丁氨基，二异丁氨基，二叔丁氨基，环丙烷氨基，环丁烷氨基，环戊烷氨基，环己烷氨基，苯氨基，2、3或4-甲基苯氨基，2、3或4-甲氧基苯氨基，2、3或4-硝基苯氨基，2、3或4-乙氧基苯氨基，3或4-叔丁基苯氨基，2、3或4-氯苯氨基，2、3或4-溴苯氨基，2、3或4-氟苯氨基，2、3或4-三氟甲基苯氨基，2、3或4-羟基苯氨基，2、3或4-氰基苯氨基、1-氮丙啶基、1-氮(杂)环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶烷基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-乙氧基哌啶-1-基、4-丙氧基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、顺式2，6二甲基吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲氧乙基哌嗪-1-基、4-三氟乙酰基哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(2’-羟基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(2’-氨基乙酰基)哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-(4’-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-氯苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-(3’-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-乙酰-哌嗪-1-基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基、4-苄氧羰基-哌嗪-1-基；
R3可以为氢；卤素；C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；C3-C8环烷氧基；苯氧基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨甲酰基取代的苯氧基；苯基C1-C6烷氧基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷氧基；用1至2个C1-C6烷基取代的氨基；C3-C8环烷基氨基；苯氨基；在苯环上用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯氨基；苯基C1-C6烷基氨基；在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷基氨基；苯基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基；可以任选被C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基或卤素取代的含有选自N，S和O中的1-3个杂原子的3元至8元杂环基；或者苯并芳香杂环基；
所述卤素优选为氟、氯、溴或碘；
所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；
所述C3-C8环烷基优选为C3-C6环烷基，进一步优选为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
所述C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，非限制性地包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
所述C3-C8环烷氧基优选为C3-C6环烷氧基，进一步优选为环丙烷氧基，环丁烷氧基，环戊烷氧基，环己烷氧基；
所述用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯氧基优选为2、3或4-甲基苯氧基，2、3或4-甲氧基苯氧基，2、3或4-乙氧基苯氧基，2、3或4-溴苯氧基，2、3或4-氯苯氧基，2、3或4-氟苯氧基，2、3或4-硝基苯氧基，2、3或4-三氟甲基苯氧基，2、3或4-氨甲酰基苯氧基，2、3或4-羟基苯氧基，2、3或4-氰基苯氧基；
所述用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷氧基优选为2、3或4-甲基苯甲氧基，2、3或4-甲氧基苯甲氧基，2、3或4-氯苯甲氧基，2、3或4-溴苯甲氧基，2、3或4-乙氧基苯甲氧基，2、3或4-氟苯甲氧基，2、3或4-硝基苯甲氧基，2、3或4-三氟甲基苯甲氧基，2、3或4-氨甲酰基苯甲氧基，2、3或4-羟基苯甲氧基，2、3或4-氰基苯甲氧基，苯乙氧基，2、3或4-甲基苯乙氧基，2、3或4-甲氧基苯乙氧基，2、3或4-氯苯乙氧基，2、3或4-氟苯乙氧基，2、3或4-溴苯乙氧基，2、3或4-硝基苯乙氧基，2、3或4-乙氧基苯乙氧基，2、3或4-氰基苯乙氧基，2、3或4-三氟甲基苯乙氧基，2、3或4-氨甲酰基苯乙氧基，2、3或4-羟基苯乙氧基，苯丙氧基，2、3或4-甲基苯丙氧基，2、3或4-甲氧基苯丙氧基，2、3或4-氯苯丙氧基，2、3或4-溴苯丙氧基，2、3或4-乙氧基苯丙氧基，2、3或4-氟苯丙氧基，2、3或4-硝基苯丙氧基，2、3或4-三氟甲基苯丙氧基，2、3或4-氰基苯丙氧基，2、3或4-氨甲酰基苯丙氧基，2、3或4-羟基苯丙氧基；
所述用1至2个C1-C6烷基取代的氨基优选为用1至2个C1-C4烷基取代的氨基，非限制性地包括：甲氨基，二甲氨基，乙基氨基，二乙基氨基，正丙氨基，异丙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基，正丁氨基，异丁氨基，叔丁氨基，二正丁氨基，二异丁氨基，二叔丁氨基；
所述C3-C8环烷基氨基优选为C3-C6环烷基氨基，非限制性地包括：环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基或环己烷氨基；
所述在苯环上用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯氨基优选为在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C4卤代烷基取代的苯氨基，非限制性地包括：2、3或4-甲基苯氨基，2、3或4-甲氧基苯氨基，2、3或4-氯苯氨基，2、3或4-氟苯氨基，2、3或4-硝基苯氨基，2、3或4-三氟甲基苯氨基，2、3或4-乙氧基苯氨基，2、3或4-溴苯氨基，2、3或4-氨甲酰基苯氨基，2、3或4-羟基苯氨基，2、3或4-氰基苯氨基；
所述苯基C1-C6烷基氨基优选为苯基C1-C4烷基氨基，非限制性地包括：苯甲氨基，苯乙氨基，苯丙氨基；
所述在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷基氨基优选为在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C4烷基氨基，非限制性地包括：2、3或4-甲基苯甲氨基，2、3或4-甲氧基苯甲氨基，2、3或4-氯苯甲氨基，2、3或4-溴苯甲氨基，2、3或4-乙氧基苯甲氨基，2、3或4-叔丁基苯甲氨基，2、3或4-氟苯甲氨基，2、3或4-硝基苯甲氨基，2、3或4-三氟甲基苯甲氨基，2、3或4-氨甲酰基苯甲氨基，2、3或4-羟基苯甲氨基，2、3或4-氰基苯甲氨基，2、3或4-甲基苯乙氨基，2、3或4-甲氧基苯乙氨基，2、3或4-氯苯乙氨基，2、3或4-氟苯乙氨基，2、3或4-硝基苯乙氨基，2、3或4-溴苯乙氨基，2、3或4-乙氧基苯乙氨基，2、3或4-叔丁基苯乙氨基，2、3或4-三氟甲基苯乙氨基，2、3或4-氨甲酰基苯乙氨基，2、3或4-羟基苯乙氨基，2、3或4-氰基苯乙氨基，2、3或4-甲基苯丙氨基，2、3或4-甲氧基苯丙氨基，2、3或4-氯苯丙氨基，2、3或4-氟苯丙氨基，2、3或4-溴苯丙氨基，2、3或4-乙氧基苯丙氨基，2、3或4-硝基苯丙氨基，2、3或4-三氟甲基苯丙氨基，2、3或4-氨甲酰基苯丙氨基，2、3或4-羟基苯丙氨基，2、3或4-氰基苯丙氨基等；
所述用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基非限制性地包括：2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-氨甲酰基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基等；
所述可以任选被C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、或卤素取代的含有选自N，S和O中的1-3个杂原子的3元至8元杂环基优选可以任选被C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、或卤素取代的含有选自N，S和O中的1-3个杂原子的4元至6元杂环基，更优选为呋喃基，甲基呋喃基，氟呋喃基，氯呋喃基，溴呋喃基，噻吩基，甲基噻吩基，氟噻吩基，氯噻吩基，溴噻吩基，吡咯基，甲基吡咯基，羟乙基吡咯基，吡啶基，甲基吡唑基，乙基吡唑基等，具体非限制性地包括：呋喃-2或3-基，3、4或5-甲基呋喃-2-基，3、4或5-氟呋喃-2-基，3、4或5-氯呋喃-2-基，3、4或5-溴呋喃-2-基，2、4或5-甲基呋喃-3基，2、4或5-氟呋喃-3基，2、4或5-氯呋喃-3基，2、4或5-溴呋喃-3基，噻吩-2或3基，3、4或5-甲基噻吩-2-基，3、4或5-氟噻吩-2-基，3、4或5-氯噻吩-2-基，3、4或5-溴噻吩-2-基，2、4或5-甲基噻吩-3-基，2、4或5-氟噻吩-3-基，2、4或5-氯噻吩-3-基，2、4或5-溴噻吩-3-基，1H-吡咯-2或3基，1-甲基吡咯-2或3基，1-羟乙基吡咯-2或3基，吡啶-2、3或4-基，1-甲基吡唑-3、4或5基，1-乙基吡唑-3、4或5基，1-羟乙基吡唑-3、4或5基等；
所述苯并杂环基优选为苯并噁二唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吲哚酮基、甲基吲哚酮基等，具体非限制性地包括：苯并[c][1，2，5]噁二唑啉-4或5-基，1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基，1，3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基，1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基和1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基等。
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
优选地，所述通式(I)的化合物为由以下通式之一表示的喹啉或喹喔啉类化合物：
其中，R1，R2，R3，Y与通式(I)中的限定相同。
在本发明的优选实施方案中，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
本发明的另一个目的是提供通式(I)表示的喹啉或喹喔啉类化合物的制备方法，其中，通过如下面反应式1所示的反应途径制备通式(I)所表示的喹啉或喹喔啉类化合物，
【反应式I】
其中，R1，R2，R3，X和Y与通式(I)中的限定相同。
该方法包含以下步骤：将化合物4与化合物5发生C-N偶联反应，生成目标化合物I。
所述C-N偶联反应的反应条件为本领域的常规反应条件，通常在钯催化剂，配体与碱的作用下进行。所述钯催化剂可以为醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯、二(苯腈)氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯或溴化钯，优选为：醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯或二(苯腈)氯化钯；配体可以为1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(BINAP)、三苯基膦(PPh3)、三甲苯磷酸(Tri-o-tolylphosphine)、双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、双(2-二苯基膦)苯醚(DPEphos)、三(2-呋喃)磷化氢(Tri-2-furylphosphine)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-二环己基磷-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(RuPhos)或2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(S-Phos)，优选为：三苯基膦(PPh3)、三甲苯磷酸(Tri-o-tolylphosphine)或双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)；碱可以为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、哌啶或三乙胺，优选为：碳酸铯或碳酸钠。
所述化合物4可以为市售购买的，或者，作为一个实例，通过如下反应式所示的方法制备：
当X为C时，使2-氨基-6-溴-4-三氟甲基苯甲醛与醛或酮通过弗瑞德兰德喹啉合成反应(quinoline synthesis)得到化合物4a。
当X为N时，使3-溴-5-三氟甲基苯二胺与二羰基化合物通过缩合反应得到化合物4b，同时得到副产物4c。
所述化合物5可以为市售购买的，或者，作为一个实例，通过如下反应式所示的方法制备：
其中，化合物5的获得是由叔丁基羰基保护的化合物脱保护得到的。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其包含通式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物。
本发明的再一目的是提供通式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物在制药方面的用途，即，在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂合物在治疗上述疾病中的应用。
附图说明
图1显示化合物对BaF3-TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；4-氯-1-肼哒嗪、苯硼酸、呋喃-2-硼酸、噻吩-2-硼酸、N-甲基-吡唑-3硼酸、碳酸铯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、三叔丁基磷四氟化硼、双二苯基磷酰联萘、乙醛酸乙酯、N，N-二甲基甲酰氨二甲缩醛(DMFDMA)、羰基咪唑和三氟乙酸购于J&KChemica百灵威化学试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物IA-1的制备
1.1中间体13的合成
化合物合成，试剂及条件：i)硝酸钾，浓硫酸；ii)硫化铵，乙醇，回流；iii)a亚硝酸钠，氢溴酸；b溴化亚铜，氢溴酸，回流；iv)a N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，N，N-二甲基甲酰胺，回流；b高碘酸钠，N，N-二甲基甲酰胺/水；v)铁粉，氯化铵，乙醇/水；vi)12，氢氧化钠，乙醇，回流.
1.1.1化合物7的合成
将4-甲基三氟甲苯(9.3g，58mmol)加入到盛有120mL浓硫酸的圆底烧瓶内，搅拌下加入硝酸钾(14.6g，145mmol)室温搅拌16小时。将反应液倾倒入冰水(300mL)中。用乙酸乙酯萃取水相三次，水洗有机相，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，旋去乙酸乙酯，得化合物7(13.5g)。
1.1.2化合物8的合成
将化合物7(13g，52mmol)溶于无水乙醇(300mL)中，加热至回流，在搅拌条件，往反应液内加入硫化铵的乙醇溶液(硫化铵乙醇溶液的制备方法：称量85g氯化铵与92g硫化钠，加入到500mL三角烧瓶内，加入300mL无水乙醇，室温搅拌30分钟，完毕后过滤出固体，所得溶液即为硫化铵的乙醇溶液，直接用于反应)直至TLC显示原料消失，停止加入硫化铵的乙醇溶液。反应液继续加热回流，搅拌过夜。过滤出反应液中的固体，浓缩滤液，硅胶拌样，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到化合物8(10.5g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.13(s，2H)，2.28(s，3H).
1.1.3化合物9的合成
将化合物8(10.5g，47.7mmol)加入到氢溴酸(100mL)中，冰浴冷却至0-5℃。向反应液内逐滴加入亚硝酸钠(4.9g，71.6mmol)的水(10mL)溶液，完毕后继续搅拌30分钟。将反应液加入到溴化亚铜(6.8g，47.7mmol)的氢溴酸溶液(20mL)中，加热回流45分钟，将反应液倾倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，水洗有机相2次，10％氨水洗2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得到化合物9(11.6g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.98(s，1H)，2.62(s，3H)。
1.1.4化合物10的合成
将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲缩醛(10.4g，87.5mmol)加入到化合物9(10g，35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加热回流，搅拌过夜。反应液冷却至室温，冰浴中将其逐滴加入到高碘酸钠(22.5g，105mmol)的水溶液(150mL)中，冰浴下继续搅拌1小时，升至室温搅拌过夜。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相水洗2次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶拌样，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到化合物10(5.2g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，8.31(s，1H)，8.19(s，1H).
1.1.5化合物11的合成
将氯化铵(8.9g，168mmol)加入到化合物10(5g，16.8mmol)的乙醇溶液中，随后加入铁粉(6.6g，117.6mmol)，加热回流，搅拌1小时，TLC显示原料消失，过滤，浓缩，硅胶板样，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得化合物11(3.8g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.43(s，1H)，7.09(s，1H)，6.85(s，1H).
1.1.6化合物13的合成
将化合物11(534mg，2mmol)加入到化合物12(340mg，2.4mmol)的无水乙醇的溶液中，随后加入氢氧化钠(800mg，20mg)，加热回流，搅拌1小时。浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得化合物13(634mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，3.46(q，J＝2.7Hz，4H)，2.65(q，J＝2.7Hz，4H)，2.39(t，J＝2.7Hz，3H).
1.2中间体17的合成
中间体17的合成，试剂及条件：i)叔丁氧羰基-甘氨酸，羰基咪唑，乙腈，0℃；然后，对甲基苯磺酸，回流，82％；ii)苯硼酸，二(乙腈)氯化钯，2-(二叔丁基膦)联苯，碳酸铯，1，4-氧六环/水；iii)三氟醋酸，二氯甲烷，室温.
1.2.1化合物15的合成
将叔丁氧羰基-甘氨酸(1.4g，8mmol)加入到化合物14(576mg，4mmol)在乙腈(40mL)的溶液中，冰浴条件下，将羰基咪唑(680mg，4.2mmol)加入到反应液中，冰浴下继续搅拌30分钟，后加入对甲基苯磺酸(760mg，4mmol)，加热反应液至回流，搅拌过夜。浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)得化合物15(928mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.44(s，1H)，4.88(d，J＝5.7Hz，2H)，1.44(s，9H).
1.2.2化合物16的合成
将化合物15(566mg，2mmol)加入到苯硼酸(2.3g，4mmol)的1，4-二氧六环(15mL)的溶液中，随后加入二(乙腈)氯化钯(0.2mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(0.4mmol)，碳酸铯(3.9g，12mmol)的水溶液，在N2保护下，加热回流，搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)得化合物16(546mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝12.6Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.60(d，J＝12.6Hz，1H)，7.53(m，3H)，5.46(s，1H)，4.99(s，2H)，1.45(s，9H).
1.2.3中间体17的合成
将三氟醋酸(2mL)逐滴加入到化合物16(400mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌过夜，浓缩。向浓缩液内加入氨气的甲醇(10％X20mL)溶液，浓缩。硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得中间体17(265mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.56(m，4H)，7.53(m，3H)，4.49(s，2H).
1.3化合物IA-1的制备
将化合物13(74.6mg，0.2mmol)，中间体17(45mg，0.2mmol)，醋酸钯(0.015mmol)，双(二苯基膦基)二茂铁(0.032mmol)，碳酸铯(106mg，0.28mmol)加入到干燥的圆底烧瓶内。抽真空，置换氮气三次。在氮气保护下加入1，4-二氧六环。加热至回流，搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IA-1(81mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.14(d，J＝9.9Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.66(s，1H)，7.56(m，4H)，7.34(s，1H)，6.91(s，1H)，6.10(s，1H)，5.15(d，J＝5.4Hz，2H)，3.16(s，4H)，2.47(s，4H)，2.30(s，3H).
制备实施例2化合物IA-2的制备
2.1中间体18的合成
除了使用呋喃-2-硼酸代替苯硼酸之外，采用合成中间体17相同的方法合成中间体18。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝9.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝9.9Hz，1H)，7.23(d，J＝3.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.45(s，1H)，4.95(d，J＝3.0Hz，2H)，1.45(s，9H).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝9.6Hz，1H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，6.62(m，1H)，4.44(s，2H).
2.2化合物IA-2的制备
除了使用中间体18代替中间体17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.95(s，1H)，6.65(dd，J＝3.6，1.5Hz，1H)，5.94(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(d，J＝6.3Hz，2H)，3.23(t，J＝5.1Hz，4H)，2.52(t，J＝5.1Hz，4H)，2.33(s，3H).
制备实施例3化合物IA-3的制备
3.1中间体19的合成
除了使用噻吩-2-硼酸代替苯硼酸之外，采用合成中间体17相同的方法合成中间体19。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.17(m，1H)，5.49(s，1H)，4.95(d，J＝5.1Hz，2H)，1.46(s，9H).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.54(m，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，7.17(m，1H)，4.45(s，2H).
3.2化合物IA-3的制备
除了使用中间体19代替中间体17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝3.9Hz，2H)，7.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝4.8，3.9Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.74(t，J＝6.3Hz，1H)，5.12(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(t，J＝5.1Hz，4H)，2.57(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H).
制备实施例4化合物IA-4的制备
4.1中间体20的合成
除了使用N-甲基-吡唑-3硼酸代替苯硼酸之外，采用合成中间体17相同的方法合成中间体20。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(m，3H)，7.30(m，1H)，5.49(s，1H)，4.91(d，J＝5.1Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.44(s，9H).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.91(m，2H)，7.34(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.87(s，3H).
4.2化合物IA-4的制备
除了使用中间体20代替中间体17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.03(m，3H)，7.65(s，1H)，7.31(m，2H)，6.90(s，1H)，6.17(s，1H)，5.08(d，J＝5.1Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.13(s，4H)，2.44(s，4H)，2.28(s，3H).
制备实施例5化合物IA-5的制备
试剂与条件：i)乙醛酸乙酯，四氢呋喃，回流；硼氢化钠，乙醇，室温；ii)氢氧化锂，四氢呋喃，水，甲醇；iii)3-氯-6-肼哒嗪，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，二异丙基乙基胺，N，N-二甲基甲酰胺，室温；对甲基苯磺酸，甲醇，回流。
5.1中间体22的合成
乙醛酸乙酯(4mmol)的甲苯溶液加入到化合物21(620mg，2mmol，化合物21的合成方法参考申请号为200910194653.7的中国专利申请，该申请的全部内容通过引用并入本文)的无水四氢呋喃溶液中，加热回流，搅拌过夜。浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)得亚胺(677mg)。将亚胺溶于无水乙醇中，在冰浴条件下，将硼氢化钠(65mg，1.7mmol)加入到上述溶液中。升至室温，搅拌30分钟。TLC显示反应完全。加入冰水淬灭反应，浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)得中间体22(522mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.33(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(t，J＝5.1Hz，2H)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H)，3.32(m，4H)，2.67(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).
5.2中间体23的合成
将化合物22(500mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(8∶1∶1，10ml)中，后加入氢氧化锂(84mg，2mmol)。加热至65℃，搅拌两个小时，浓缩，在冰浴条件下，加入4N的盐酸至pH＝1，有固体析出，过滤出固体，水洗，干燥得中间体23(426mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.33(d，J＝3.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(t，J＝5.1Hz，2H)，3.65(t，J＝5.1Hz，2H)，3.32(m，4H)，2.67(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).
5.3化合物IA-5的制备
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.6mmol)，1-羟基苯并三唑(2.2mmol)加入到化合物23(400mg，1.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，在冰浴条件下加入二异丙基乙胺(3.3mmol)。撤去冰浴，升至室温，搅拌过夜。向反应液内加入冰水，乙酸乙酯萃取三次，水洗有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕黄色固体。将其溶于无水甲醇(10mL)中，加入对甲基苯磺酸(209mg)加热至回流，搅拌过夜。浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IA-5(398mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.33(s，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.73(s，1H)，5.06(d，J＝4.8Hz，1H)，3.27(s，1H)，2.55(s，1H)，2.33(s，1H).
制备实施例6化合物IA-6的制备
试剂与条件：i)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，二异丙基乙基胺，N，N-二甲基甲酰胺，室温；对甲基苯磺酸，甲醇，回流。
除了用中间体24代替3-氯-6肼哒嗪之外，采用合成化合物IA-5相同的方法合成化合物IA-6。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.01(s，2H)，3.23(t，J＝4.8Hz，4H)，2.59(s，3H)，2.53(t，J＝4.8Hz，4H)，2.29(s，3H).
制备实施例7化合物IA-7的制备
将甲醇钠(21.6mg，0.4mmol)加入到化合物IA-5(47.6mg，0.1mmol)的无水甲醇(2mL)溶液中，放入微波反应仪(型号CEM-discovery)中。在95℃下反应30分钟，浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)的化合物IA-7(44mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.24(s，1H)，6.82(d，J＝9.3Hz，2H)，6.43(s，1H)，5.02(d，J＝5.1Hz，2H)，4.09(s，3H)，2.98(s，4H)，2.36(s，4H)，2.25(s，3H).
制备实施例8化合物IA-8的制备
除了用乙醇钠代替甲醇钠之外，采用合成化合物IA-7相同的方法合成化合物IA-8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.93(d，J＝9.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.28(s，1H)，6.82(d，J＝10.2Hz，2H)，6.10(t，J＝5.7Hz，1H)，4.99(d，J＝5.7Hz，2H)，4.48(q，J＝6.9Hz，2H)，3.15(s，4H)，2.47(s，4H)，2.30(s，3H)，1.48(t，J＝6.9Hz，2H).
制备实施例9化合物IA-9的制备
将甲胺盐酸盐(13.4mg，0.2mmol)加入到化合物IA-5(47.6mg，0.1mmol)的无水甲醇(2mL)溶液中，随之加入二异丙基乙基胺(0.3mmol)，放入微波反应仪(型号CEM-discovery)中。在95℃下反应30分钟，浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IA-7(41mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.66(d，J＝9.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.30(s，1H)，6.90(s，1H)，6.58(d，J＝9.9Hz，1H)，6.31(t，J＝4.8Hz，1H)，5.38(d，J＝4.5Hz，1H)，4.99(d，J＝5.4Hz，2H)，3.04(m，7H)，2.42(s，4H)，2.27(s，3H).
制备实施例10化合物IA-10的制备
除了用二甲胺盐酸盐代替甲胺盐酸盐之外，采用合成化合物IA-9相同的方法合成化合物IA-10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.72(d，J＝10.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(s，1H)，6.92(d，J＝9.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.88(s，2H)，3.37(s，4H)，3.11(s，6H)，2.85(s，4H)，2.50(s，3H).
制备实施例11化合物IA-11的制备
将钯碳(10％，10mg)加入到化合物IA-5(47.6mg，0.1mmol)的甲醇溶液中，抽真空，置换氢气两次，通入氢气，室温搅拌2小时。过滤，浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IA-11(42mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝11.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.34(s，1H)，7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.67(s，1H)，5.10(d，J＝11.4Hz，2H)，3.31(s，4H)，2.58(s，4H)，2.36(s，3H).
制备实施例12化合物IA-12的制备
除了使用中间体25(合方成法见参考文献：Pharmazie，38(6)，369-71；1983)代替中间体17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-12。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.56(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝11.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.39(s，1H)，7.21(m，1H)，6.94(s，1H)，5.33(2H)，3.35(s，4H)，2.52(s，4H)，2.43(s，3H).
制备实施例13化合物IA-13的制备
13.1中间体27的合成
除了使用中间体26代替中间体12之外，采用合成化合物13相同的方法合成化合物27。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝11.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，3.95(s，3H).
13.2化合物IA-13的合成
除了使用中间体27代替中间体13之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-13。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.24(d，J＝9.9Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.78(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(m，4H)，7.34(s，1H)，6.95(s，1H)，6.17(s，1H)，5.16(d，J＝5.4Hz，2H)，3.98(s，3H).
制备实施例14化合物IA-14的制备
14.1中间体29的合成
14.1.1中间体28的合成
将哌嗪(240mg，2mmol)溶于乙腈(6mL)中，随后加入碳酸钾(828mg，6mmol)及催化量的碘化钾，最后加入溴甲基环丙酮(324mg，2mmol)，室温搅拌2个小时，过滤出固体，浓缩，用氯仿稀释浓缩液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩直接用于下一步。
14.1.2中间体29的合成
除了使用中间体28代替中间体12之外，采用合成化合物13相同的方法合成化合物29。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(s，1H)，3.23(s，4H)，2.69(s，4H)，2.57(m，1H)，2.40(s，3H)。
14.2化合物IA-14的合成
除了使用中间体29代替中间体13，中间体19代替中间体17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-14。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.70(d，J＝9.9Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.53(m，2H)，7.19(m，1H)，6.91(s，1H)，5.57(t，J＝6.0Hz，1H)，5.12(d，J＝6.0Hz，2H)，3.15(s，4H)，2.65(s，4H)，2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，1.28(m，2H)，1.04(m，2H).
制备实施例15化合物IB-1的制备
15.1中间体31的合成
试剂与条件：i)钯碳，氢气，甲醇；ii)三氟醋酸，二氯甲烷，室温。
15.1.1化合物30的合成
将钯碳(40mg，10％)加入到化合物15(200mg)的甲醇溶液中，通入氢气，室温搅拌30分钟。过滤，浓缩滤液，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)得化合物30(160mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(d，J＝9.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝4.5，6.9Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.92(d，J＝6.0Hz，2H)，1.44(s，9H).
15.1.2中间体31的合成
除了用化合物30代替化合物16之外，采用合成化合物17相同的方法合成中间体31。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，7.21(m，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H).
15.2化合物IB-1的制备
除了用中间体31代替中间体17，以及用化合物32(其合成参考文献：Bioorg Med Chem Lett.，2009，19，397-400)代替化合物13之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IB-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.41(d，J＝4.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.12(s，2H)，6.56(t，J＝6.3Hz，1H)，5.13(d，J＝6.6Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8Hz，4H)，2.57(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(s，3H).
制备实施例16化合物IB-2的制备
试剂与条件：i)甲醇钠，甲醇，微波，95℃，30分钟；ii)三氟醋酸，二氯甲烷，室温
16.1中间体34的合成
16.1.1中间体33的合成
除了用中间体15代替化合物IA-5之外，采用合成化合物IA-7相同的方法合成中间体33。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝9.9Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.84(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.45(s，9H).
16.1.2中间体34的合成
除了用中间体33代替中间体16之外，采用合成化合物17相同的方法合成中间体34。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝9.9Hz，1H)，6.74(d，J＝9.9Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.99(s，3H)，1.86(s，2H).
16.2化合物IB-2的合成
除了用化合物34代替化合物17，化合物32代替化合物13之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IB-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.88(d，J＝9.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.03(s，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，6.48(t，J＝6.3Hz，1H)，5.01(d，J＝6.6Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，2.52(t，J＝4.8Hz，4H)，2.33(s，3H).
制备实施例17化合物IB-3的制备
除了用化合物32代替化合物13之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IB-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.06(d，J＝9.9Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.34(s，1H)，7.02(s，1H)，5.09(s，2H)，3.66(s，4H)，2.39(s，4H)，2.24(s，3H).
制备实施例18化合物IB-4的制备
除了用化合物32代替化合物13，化合物18代替化合物17之外采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IB-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.88(d，J＝9.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝9.9Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，1H)，6.44(s，1H)，4.93(s，2H)，3.59(s，4H)，2.33(s，4H)，2.13(s，3H).
制备实施例19化合物IB-5的制备
除了用化合物32代替化合物13，化合物19代替化合物17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IB-5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.65(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.37(s，1H)，7.11(t，J＝4.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，5.08(s，2H)，3.73(s，4H)，2.47(s，4H)，2.29(s，3H).
制备实施例20化合物IB-6的制备
除了用化合物32代替化合物13，化合物20代替化合物17之外，采用合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IB-6。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.93(m，3H)，7.34(s，1H)，7.29(m，1H)，7.00(s，1H)，5.02(s，2H)，3.89(s，3H)，3.70(s，4H)，2.47(s，4H)，2.27(s，3H)。
实验实施例c-Met激酶抑制活性分析：
试验实施例一：分子水平受体酪氨酸激酶c-Met活性抑制实验
1、受体酪氨酸激酶c-Met分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。每孔中加入1μl化合物(1％DMSO溶解，终浓度为10μM)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2M H2SO4 50μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
结果列入表1中。
2、受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶c-Met的抑制率＞50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果列入表1中。
表1.化合物对受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制水平
| 化合物 | 抑制率 | IC50(μM) | 化合物 | 抑制率 | IC50(μM) |
| IA-1 | 94.8％10μM | ＜0.1 | IA-11 | 99.0％10μM | ＜0.01 |
| IA-2 | 95.2％10μM | ＜0.11 | IA-12 | 92.0％10μM | ＜0.01 |
| IA-3 | 94.0％10μM | ＜0.11 | IA-13 | 83.0％10μM | ＜0.01 |
| IA-4 | 94.2％10μM | ＜1 | IA-14 | 67.2％10μM | ＜1 |
| IA-5 | 81.8％10μM | ＜1 | IB-1 | 96.8％10μM | ＜0.01 |
| IA-6 | 88.4％10μM | ＜1 | IB-2 | 95.5％10μM | ＜1 |
| IA-7 | 72.7％10μM | ＜0.11 | IB-3 | 83.9％10μM | ＜0.01 |
| IA-8 | 74.9％10μM | ＜1 | IB-4 | 83.7％10μM | ＜1 |
| IA-9 | 99.0％10μM | ＜0.11 | IB-5 | 91.0％10μM | ＜1 |
| IA-10 | 64.8％10μM | ＜10 | IB-6 | 91.0％10μM | ＜1 |
*以上值均为6个平行1-10实验的平均值。
由表1中的结果可知，所有化合物在10微摩尔(μM)浓度下对c-Met酶活均有较强的抑制作用。尤其是化合物IA-1，IA-2，IA-3，IA-4，IA-9，IA-11，IB-1的IC50值均在1μM以下，具有进一步研究价值。
药理实验例二：细胞水平受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制试验
免疫印迹杂交(Western Blot)检测化合物对BaF3-TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的影响
将处于对数生长期的BaF3-TPR-Met细胞(该细胞无Met胞外段干扰，细胞中TPR-Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于HGF的刺激而持续活化；BaF3本底细胞需外加IL-3才能增殖存活，但导入TPR-Met后，成为Met依赖性敏感细胞株)接种于12孔板中(50万/孔)，培养18-24小时后加入分子水平评价得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的各化合物(终浓度为10μM)作用6小时后，收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入85-100℃的1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mMDTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4℃12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3Cell，Bio-Rad，Hercules，CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences，Arlington Heights，IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于抗p-c-Met(Y1234/1235，Cell Sinaling Technology)(1∶1000)或抗GAPDH(Kangcheng Bio)(1∶6000)的抗体中4℃过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL(Picece，Rockford，IL)试剂发色，压片，显影。生物活性测试结果见图1。
图1显示了部分代表性化合物对BaF3-TPR-Met细胞株中TPR-Met磷酸化的影响。从图中可以看出，部分化合物与BaF3-TPR-Met细胞作用6h后，对细胞中TPR-Met的磷酸化有明显或一定的抑制作用。注：对照组为不与化合物作用的TPR-Met细胞的磷酸化水平。SU11274(Cancer Research，63，5462-5469)为阳性对照药。
Claims (12)
1.一种如下通式I所示的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，
【通式I】
其中，
X为CH或N；
Y为NH；
R1为氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，苯基，用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基、或者C1-C6卤代烷基取代的苯基；
R2为氢；用1至2个C1-C6烷基取代的氨基；C3-C6环烷基氨基；卤素；苯氨基；用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯氨基；或含有选自N和O中的1-2个杂原子的3元至8元杂环基，所述3元至8元杂环基任选被选自下列取代基中的1至3个基团取代：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基取代的C1-C6烷基，氨基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，用卤素、羟基或氨基取代的C1-C6烷基羰基，苯基，用C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或硝基取代的苯基，苯氧基羰基和苯基C1-C4烷基羰基；
R3为氢；卤素；C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；C3-C8环烷氧基；苯氧基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨甲酰基取代的苯氧基；苯基C1-C6烷氧基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷氧基；用1至2个C1-C6烷基取代的氨基；C3-C8环烷基氨基；苯氨基；在苯环上用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯氨基；苯基C1-C6烷基氨基；在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷基氨基；苯基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基；任选被C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基或卤素取代的含有选自N，S和O中的1-3个杂原子的3元至8元杂环基；苯并噁二唑基；吲哚基；苯并咪唑基；苯并咪唑酮基；吲哚酮基或甲基吲哚酮基。
2.根据权利要求1所述的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C6环烷基，苯基，用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C4卤代烷基取代的苯基；
R2为氢；用1至2个C1-C4烷基取代的氨基；C3-C6环烷基氨基；苯氨基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C4卤代烷基取代的苯氨基；或含有选自N和O中的1-2个杂原子的3元至6元杂环基，所述3元至6元杂环基任选被选自下列取代基中的1至3个基团取代：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基取代的C1-C6烷基，氨基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧基羰基，用卤素、羟基或氨基取代的C1-C4烷基羰基，苯基，用C1-C2烷基、卤素、C1-C2烷氧基或硝基取代的苯基，苯氧基羰基和苯基C1-C2烷基羰基；
R3为氢；卤素；C1-C4烷基；C3-C6环烷基；C1-C4烷氧基；C3-C6环烷氧基；苯氧基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯氧基；苯基C1-C6烷氧基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C6烷氧基；用1至2个C1-C4烷基取代的氨基；C3-C6环烷基氨基，苯氨基，在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C4卤代烷基取代的苯氨基；苯基C1-C4烷基氨基；在苯环上用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基C1-C4烷基氨基；苯基；用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、或氨甲酰基取代的苯基；任选被C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、或卤素取代的含有选自N，S和O中的1-3个杂原子的4元至6元杂环基；苯并噁二唑基；吲哚基；苯并咪唑基；苯并咪唑酮基；吲哚酮基或甲基吲哚酮基。
3.根据权利要求1所述的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢，氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基或2、3或4-氰基苯基；
R2为氢，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，正丙氨基，异丙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基，正丁氨基，异丁氨基，叔丁氨基，二正丁氨基，二异丁氨基，二叔丁氨基，环丙烷氨基，环丁烷氨基，环戊烷氨基，环己烷氨基，苯氨基，2、3或4-甲基苯氨基，2、3或4-甲氧基苯氨基，2、3或4-硝基苯氨基，2、3或4-乙氧基苯氨基，3或4-叔丁基苯氨基，2、3或4-氯苯氨基，2、3或4-溴苯氨基，2、3或4-氟苯氨基，2、3或4-三氟甲基苯氨基，2、3或4-羟基苯氨基，2、3或4-氰基苯氨基，1-氮丙啶基，1-氮(杂)环丁烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶烷基，4-甲氧基哌啶-1-基，4-乙氧基哌啶-1-基，4-丙氧基哌啶-1-基，4-氨基哌啶-1-基，吗啉-4-基，顺式2,6二甲基吗啉-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基，4-丙基哌嗪-1-基，4-羟乙基哌嗪-1-基，4-甲氧乙基哌嗪-1-基，4-三氟乙酰基哌嗪-1-基，4-丙烯酰基哌嗪-1-基，4-(2’-羟基乙酰基)哌嗪-1-基，4-(2’-氨基乙酰基)哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-苄基哌嗪-1-基，4-(4’-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基，4-(4’-甲基苯基)-哌嗪-1-基，4-(4’-氯苯基)-哌嗪-1-基，4-(4’-硝基苯基)-哌嗪-1-基，4-(3’-硝基苯基)-哌嗪-1-基，4-乙酰-哌嗪-1-基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基或4-苄氧羰基-哌嗪-1-基；
R3为氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，环丙烷氧基，环丁烷氧基，环戊烷氧基，环己烷氧基，苯氧基，2、3或4-甲基苯氧基，2、3或4-甲氧基苯氧基，2、3或4-乙氧基苯氧基，2、3或4-溴苯氧基，2、3或4-氯苯氧基，2、3或4-氟苯氧基，2、3或4-硝基苯氧基，2、3或4-三氟甲基苯氧基，2、3或4-氨甲酰基苯氧基，2、3或4-羟基苯氧基，2、3或4-氰基苯氧基，苯基C1-C6烷氧基，2、3或4-甲基苯甲氧基，2、3或4-甲氧基苯甲氧基，2、3或4-氯苯甲氧基，2、3或4-溴苯甲氧基，2、3或4-乙氧基苯甲氧基，2、3或4-氟苯甲氧基，2、3或4-硝基苯甲氧基，2、3或4-三氟甲基苯甲氧基，2、3或4-氨甲酰基苯甲氧基，2、3或4-羟基苯甲氧基，2、3或4-氰基苯甲氧基，苯乙氧基，2、3或4-甲基苯乙氧基，2、3或4-甲氧基苯乙氧基，2、3或4-氯苯乙氧基，2、3或4-氟苯乙氧基，2、3或4-溴苯乙氧基，2、3或4-硝基苯乙氧基，2、3或4-乙氧基苯乙氧基，2、3或4-氰基苯乙氧基，2、3或4-三氟甲基苯乙氧基，2、3或4-氨甲酰基苯乙氧基，2、3或4-羟基苯乙氧基，苯丙氧基，2、3或4-甲基苯丙氧基，2、3或4-甲氧基苯丙氧基，2、3或4-氯苯丙氧基，2、3或4-溴苯丙氧基，2、3或4-乙氧基苯丙氧基，2、3或4-氟苯丙氧基，2、3或4-硝基苯丙氧基，2、3或4-三氟甲基苯丙氧基，2、3或4-氰基苯丙氧基，2、3或4-氨甲酰基苯丙氧基，2、3或4-羟基苯丙氧基，甲氨基，二甲氨基，乙基氨基，二乙基氨基，正丙氨基，异丙氨基，二正丙氨基，二异丙氨基，正丁氨基，异丁氨基，叔丁氨基，二正丁氨基，二异丁氨基，二叔丁氨基，环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基，环己烷氨基，苯氨基，2、3或4-甲基苯氨基，2、3或4-甲氧基苯氨基，2、3或4-氯苯氨基，2、3或4-氟苯氨基，2、3或4-硝基苯氨基，2、3或4-三氟甲基苯氨基，2、3或4-乙氧基苯氨基，2、3或4-溴苯氨基，2、3或4-氨甲酰基苯氨基，2、3或4-羟基苯氨基，2、3或4-氰基苯氨基，苯甲氨基，苯乙氨基，苯丙氨基，2、3或4-甲基苯甲氨基，2、3或4-甲氧基苯甲氨基，2、3或4-氯苯甲氨基，2、3或4-溴苯甲氨基，2、3或4-乙氧基苯甲氨基，2、3或4-叔丁基苯甲氨基，2、3或4-氟苯甲氨基，2、3或4-硝基苯甲氨基，2、3或4-三氟甲基苯甲氨基，2、3或4-氨甲酰基苯甲氨基，2、3或4-羟基苯甲氨基，2、3或4-氰基苯甲氨基，2、3或4-甲基苯乙氨基，2、3或4-甲氧基苯乙氨基，2、3或4-氯苯乙氨基，2、3或4-氟苯乙氨基，2、3或4-硝基苯乙氨基，2、3或4-溴苯乙氨基，2、3或4-乙氧基苯乙氨基，2、3或4-叔丁基苯乙氨基，2、3或4-三氟甲基苯乙氨基，2、3或4-氨甲酰基苯乙氨基，2、3或4-羟基苯乙氨基，2、3或4-氰基苯乙氨基，2、3或4-甲基苯丙氨基，2、3或4-甲氧基苯丙氨基，2、3或4-氯苯丙氨基，2、3或4-氟苯丙氨基，2、3或4-溴苯丙氨基，2、3或4-乙氧基苯丙氨基，2、3或4-硝基苯丙氨基，2、3或4-三氟甲基苯丙氨基，2、3或4-氨甲酰基苯丙氨基，2、3或4-羟基苯丙氨基，2、3或4-氰基苯丙氨基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-氨甲酰基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，呋喃基，甲基呋喃基，氟呋喃基，氯呋喃基，溴呋喃基，噻吩基，甲基噻吩基，氟噻吩基，氯噻吩基，溴噻吩基，吡咯基，甲基吡咯基，羟乙基吡咯基，吡啶基，甲基吡唑基，乙基吡唑基，苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基，1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基，1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基，1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基或者1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基。
4.根据权利要求1所述的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐。
5.根据权利要求4所述的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；
所述有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，通式(I)所表示的化合物具有如下通式之一的结构：
其中，R1,R2，R3，Y与通式(I)中的限定相同。
7.根据权利要求1所述的喹啉或喹喔啉类化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
8.一种制备权利要求1所述的通式(I)表示的喹啉或喹喔啉类化合物的方法，其中，
该方法包括如下步骤：将化合物4与化合物5发生C-N偶联反应，生成通式(I)表示的化合物，
其中，R1,R2，R3，X和Y与通式(I)中的限定相同。
9.根据权利要求8所述的制备通式(I)表示的喹啉或喹喔啉类化合物的方法，其中，
所述钯催化剂选自醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯、二(苯腈)氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯和溴化钯；
所述磷配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、三苯基膦、三甲苯磷酸、双(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦)苯醚、三(2-呋喃)磷化氢、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2'-甲基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯和2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、哌啶和三乙胺。
10.根据权利要求8所述的制备通式(I)表示的喹啉或喹喔啉类化合物的方法，其中，
所述钯催化剂选自醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯和二(苯腈)氯化钯；
所述磷配体选自三苯基膦、三甲苯磷酸和双(二苯基膦基)二茂铁；
所述碱选自碳酸铯和碳酸钠。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1～7中任一项所述的喹啉或喹喔啉类化合物和/或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1～7中任一项所述的喹啉或喹喔啉类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病和与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
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| Synthesis and c-Met Kinase Inhibition of 3,5-Disubstituted and 3,5,7-Trisubstituted Quinolines:Identification of 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-(3-nitrobenzylamino)-7-(trifluoromethyl) quinoline as a Novel Anticancer Agent;Yuanxiang Wang et al;《J. Med. Chem.》;20110315;第54卷;第2127–2142页 * |
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