CN102850328B - 吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents

吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类如下面通式所示的具有c-Met和/或ALK抑制活性的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)和/或间变型淋巴瘤激酶(ALK)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

Description

吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类具有c-Met和/或ALK抑制活性的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)和/或间变型淋巴瘤激酶(ALK)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)又称分散因子(scatterfactor，SF)，是酪氨酸激酶受体家族c-Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白(β-catenin)的酪氨酸磷酸化，破坏肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活蛋白磷信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞间的粘附，提高细胞运动性是抵抗肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的GOF(Gain-Of-Function)点突变与肾癌的发生发展密切相关。
c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白，是由170KD的糖基化前体蛋白进一步糖基化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过二硫键连接而成的异二聚体跨膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其值得注意的是，EGFR-TKIs(Epidermal grovth factor receptor-TyrosineKinase Inhibitors)获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3(v-erb-b2erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3，v-erb-b2鸟类血红细胞白血病病毒致癌基因同源体3)信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙(Iressa)可以恢复疗效。因此，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。
目前，阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究：HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制RTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究，只有少数进入I、II期临床研究阶段，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较多，但结构还十分有限。
其中，Pfizer公司开发的c-Met激酶小分子抑制剂PF02341066目前处于临床III期研究中，有望在未来的两年内上市。但是，已有临床研究表明对PF02341066已经出现了耐药性，同时为了进一步提高PF02341066在体内的生物利用度，我们设计在保留其主体骨架的基础上，采用不同的措施对PF02341066进行改造，获得了一类新的衍生物，发现它们具有较好的c-Met和ALK的抑制活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种吡啶类化合物，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，对c-Met和ALK具有较好的抑制作用。
本发明的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物通过抑制与介导生物体内的HGFR和/或ALK相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。这些化合物还有抑制血管新生或抑制癌细胞转移的作用。
因此，本发明的再一个目的是提供根据本发明的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为c-Met和/或ALK抑制剂的用途。
因此，本发明的再一个目的是提供根据本发明的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的HGFR和/或ALK相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
本发明的又一目的是提供包含治疗有效量的选自根据本发明的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物还可以任选包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的又一目的是提供上述药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的HGFR和/或ALK相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病中的应用，尤其是在用于治疗或预防肿瘤生长与转移中的应用。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物中的一种或多种和一种或多种EGFR抑制剂作为活性成分。所述药物组合物还可以任选包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的另一个目的是提供一种治疗与生物体内的HGFR和/或ALK相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的选自根据本发明的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
本发明所述的吡啶类化合物的结构如下通式I所示：
其中：
R1可以选自-C(＝O)R3，-S(＝O)2R3，-C(＝O)OR3，-C(＝O)NR3R4，-C(＝S)NR3R4，苯基，和用R3取代的苯基；
R2可以选自-C(＝O)R5，-C(＝O)OR5，-C(＝O)NR5R6；
R3可以各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，苯基，用C1-C6烷基、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C6卤代烷基取代的苯基、哌嗪-1-基和用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的哌嗪-1-基；优选选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基，用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基或氰基取代的苯基、哌嗪-1-基、用C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的哌嗪-1-基；进一步优选选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基，2、3或4-四氢吡咯苯基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基；最优选选自氢，甲基，乙基和4-甲基哌嗪-1-基；
R4可以各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，苯基和用C1-C6烷基、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C6卤代烷基取代的苯基；优选选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基，用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基、氰基取代的苯基；进一步优选选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基，2、3或4-四氢吡咯苯基；最优选选自氢，甲基和乙基；或者
R3与R4与其相连的氮原子一起形成3-8元的单环或多环氨基，优选选自吡咯-1-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基、用C1-C6烷基取代的六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基、氮丙啶-1-基、氮(杂)环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶烷-1-基、哌啶-1-基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基取代的哌啶-1-基、吗啉-4-基、用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的吗啉-4-基、哌嗪-1-基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、用卤素、乙烯基、羟基或氨基取代的C1-C6烷基羰基、氨基、苯基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基、C1-C6烷基羰基和苄氧基取代的哌嗪-1-基，更优选选自吡咯-1-基、顺式-2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基、1-氮丙啶基、1-氮(杂)环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶烷基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-乙氧基哌啶-1-基、4-丙氧基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、顺式2，6二甲基吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲氧乙基哌嗪-1-基、4-三氟乙酰基哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(2’-羟基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(2’-氨基乙酰基)哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-(4’-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-氯苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-(3’-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-乙酰-哌嗪-1-基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基和4-苄氧羰基-哌嗪-1-基；最优选选自吡咯-1-基、顺式-2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基和吗啉-4-基；
R5可以各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，苯基，用C1-C6烷基、硝基、卤素、羟基、氰基或者C1-C6卤代烷基取代的苯基；优选选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基和用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基、氰基取代的苯基；进一步优选选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基和2、3或4-四氢吡咯苯基；最优选选自氢、甲基、乙基和叔丁基；
R6可以各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，苯基和用C1-C6烷基、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C6卤代烷基取代的苯基；优选选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基和用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基、氰基取代的苯基；进一步优选选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基，2、3或4-四氢吡咯苯基；最优选选自氢、甲基和乙基。
所述C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
所述C3-C8环烷基优选为C3-C6环烷基，进一步优选为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
优选地，所述通式(I)的化合物为由以下通式之一表示的吡啶类化合物：
其中，R2、R3和R4与通式(I)中的限定相同。
在本发明的优选实施方案中，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
本发明还提供了一种制备通式(I)表示的吡啶类化合物的方法，其中，该方法包括如下步骤中的一步或多步：
(1)化合物1与不同取代的溴苯(R1Br)发生C-N偶联(通式IA)、不同取代的酰氯或磺酰氯(R1Cl)发生取代反应(通式IB或IC)、不同取代的氨基或醇(R1H)在三光气作用下发生缩合反应(通式ID或IE)、不同取代的异氰酸或异硫氰酸酯(R3CNO或R3CNS)发生缩合反应(通式IF)；
(2)将步骤(1)中得到的产物随后脱去保护基，与酰氯(R2Cl)缩合，或者与不同取代的氨基或醇(R2H)在三光气作用下发生缩合反应，或者与不同取代的异氰酸或异硫氰酸酯(R5CNO或R5CNS)发生缩合反应得到目标化合物；
其中，R1、R2、R3和R5与通式(I)中的限定相同。
所述C-N偶联反应的反应条件为本领域的常规反应条件，通常在钯催化剂，配体与碱的作用下进行。所述钯催化剂可以为醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯、二(苯腈)氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯或溴化钯，优选为：醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯或二(苯腈)氯化钯；配体可以为1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(BINAP)、三苯基膦(PPh3)、三甲苯磷酸(Tri-o-tolylphosphine)、双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、双(2-二苯基膦)苯醚(DPEphos)、三(2-呋喃)磷化氢(Tri-2-furylphosphine)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-二环己基磷-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(RuPhos)或2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(S-Phos)，优选为：三苯基膦(PPh3)、三甲苯磷酸(Tri-o-tolylphosphine)或双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)；碱可以为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、哌啶或三乙胺，优选为：碳酸铯或碳酸钠。其中化合物1的合成参见WO2004076412和WO2007066185，这两篇文献在此通过引用将其全部内容并入本文。
所述化合物1与酰氯或磺酰氯发生取代反应为本领域的常规反应条件，通常在碱性条件下进行，碱可以为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、哌啶或三乙胺，优选为：吡啶或三乙胺。
所述化合物1与不同取代的氨基或醇在三光气作用下发生缩合反应为本领域的常规反应条件，通常在碱性条件下进行，碱可以为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、哌啶或三乙胺，优选为：吡啶或三乙胺。
所述化合物1与不同取代的异硫氰酸酯发生缩合反应为本领域的常规反应条件，通常二者直接在反应液中反应，反应液一般选择四氢呋喃或二氯甲烷。
所述脱Boc反应为本领域的常规反应条件，通常在酸性性条件下进行，酸可以为三氟醋酸，三氟化硼乙醚，烯盐酸，稀硫酸，三溴化硼，优选为：三氟醋酸。
所述中间体3与酰氯缩合，或者与不同取代的氨基或醇在三光气作用下发生缩合反应同样为本领域的常规反应条件，反应条件同上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；碳酸铯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、三叔丁基磷四氟化硼、双二苯基磷酰联萘、三氟乙酸购于J&K Chemica百灵威化学试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物IA-1的制备
将化合物1(109.8mg，0.2mmol)，1-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪(50.8mg，0.2mmol)，醋酸钯(0.015mmol)，双(二苯基膦基)二茂铁(0.032mmol)，碳酸铯(106mg，0.28mmol)加入到干燥的圆底烧瓶内。抽真空，置换氮气三次。在氮气保护下加入1，4-二氧六环。加热至回流，搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IA-1(110mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.56(m，3H)，7.49(s，1H)，7.30(m，3H)，7.10(s，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.93(s，2H)，6.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.23(m，3H)，3.17(s，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，4H)，2.38(s，3H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.89(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(s，9H).
制备实施例2化合物IA-2的制备
将三氟醋酸(0.1mL)逐滴加入到化合物IA-1(100mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，室温搅拌过夜，浓缩。向浓缩液内加入氨气的甲醇(10％X20mL)溶液，浓缩。硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IA-2(75mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.44(m，2H)，7.34(m，2H)，7.20(m，1H)，6.94(m，3H)，6.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.23(m，3H)，3.17(s，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，4H)，2.38(s，3H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.89(d，J＝6.6Hz，3H).
制备实施例3化合物IA-3的制备
除了使用溴苯代替1-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪之外，采用与制备实施例1的合成化合物IA-1相同的方法合成化合物IA-3。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.70(m，2H)，7.61(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，3H)，7.05(t，J＝8.1Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.16(q，J＝6.6Hz，1H)，4.25(m，3H)，2.90(m，2H)，2.14(m，2H)，1.92(m，5H)，1.48(s，9H).
制备实施例4化合物IA-4的制备
除了使用化合物IA-3代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物IA-4。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.57(m，2H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31(m，3H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(m，2H)，6.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.25(m，3H)，2.92(m，2H)，2.16(m，2H)，1.93(m，5H).
制备实施例5化合物IB-3的制备
化合物IB-1的合成
在0℃下，将乙酰氯(31.2mg，0.4mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)加入到化合物1(109.8mg，0.2mmol)与三乙胺(60.6mg，0.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液内，室温搅拌2小时，加入冰水淬灭反应，二氯甲烷(2X10mL)萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IB-1(105mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.33(m，1H)，7.23(s，1H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.04(q，J＝5.4Hz，1H)，4.29(m，3H)，2.90(m，2H)，2.16(m，5H)，1.94(m，2H)，1.80(t，J＝5.4Hz，3H)，1.48(s，9H).
化合物IB-2的合成
除了使用化合物IB-1代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物IB-2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.57(s，1H)，7.29(m，1H)，7.03(m，2H)，6.09(q，J＝6.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.40(m，2H)，3.03(m，2H)，2.33(s，3H)，2.19(m，4H)，1.82(t，J＝6.9Hz，3H).
化合物IB-3的合成
除了使用化合物IB-2代替化合物1之外，采用与上述合成化合物IB-1相同的方法合成化合物IB-3。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(s，1H)，7.29(m，1H)，7.05(m，2H)，6.09(q，J＝6.9Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.45(m，2H)，3.04(m，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.19(m，4H)，1.82(t，J＝6.9Hz，3H).
制备实施例6化合物IB-4的制备
将异氰酸乙酯(0.1mmol)加入到化合物IB-2(49.1mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，室温搅拌5小时，浓缩，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物IB-4(105mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(s，1H)，7.24(m，1H)，7.05(m，2H)，6.12(q，J＝6.9Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.43(m，2H)，3.24(q，J＝7.8Hz，2H)，3.03(m，2H)，2.33(s，3H)，2.19(m，4H)，1.82(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝7.8Hz，3H).
制备实施例7化合物IC-2的制备
化合物IC-1的合成
除了使用甲磺酰氯代替乙酰氯之外，采用与制备实施例5的合成IB-1相同的方法合成化合物IC-1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62(s，1H)，7.36(m，1H)，7.27(s，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.25(q，J＝5.4Hz，1H)，4.22(m，3H)，2.95(s，3H)，2.94(m，2H)，2.12(m，2H)，1.96(m，2H)，1.83(t，J＝5.4Hz，3H)，1.48(s，9H).
化合物IC-2的合成
除了使用化合物IC-1代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物IC-2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(s，1H)，7.24(m，1H)，7.12(m，2H)，6.07(q，J＝6.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.40(m，2H)，3.03(m，2H)，2.92(s，3H)，2.19(m，4H)，1.82(t，J＝6.9Hz，3H).
制备实施例8化合物ID-2的制备
化合物ID-1的合成
将化合物1(54.9mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，逐滴加入三乙胺(60.6mg，0.3mmol)，随后加入三光气(29.7mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，室温搅拌10分钟，最后加入吡咯(0.2mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，硅胶拌样，直接柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)得化合物ID-1(45mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(s，1H)，7.02(m，2H)，6.09(q，J＝6.6Hz，1H)，4.23(m，3H)，3.49(s，4H)，2.86(m，2H)，2.10(m，2H)，1.94(m，4H)，1.88(m，2H)，1.80(t，J＝5.4Hz，3H)，1.44(s，9H).
化合物ID-2的合成
除了使用化合物ID-1代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物ID-2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(s，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.06(m，2H)，6.09(q，J＝6.6Hz，1H)，4.23(m，3H)，3.44(s，4H)，2.86(m，2H)，2.2(m，2H)，1.94(m，4H)，1.88(m，2H)，1.81(t，J＝5.4Hz，3H).
制备实施例9化合物ID-4的制备
化合物ID-3的合成
除了使用顺式-2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯代替吡咯之外，采用与制备实施例8的合成化合物ID-1相同的方法合成化合物ID-3。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，7.30(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06(m，2H)，6.11(q，J＝6.6Hz，1H)，4.26(m，3H)，3.74(m，2H)，3.44(m，2H)，2.95(m，2H)，2.88(m，2H)，2.72(m，2H)，2.50(m，2H)，2.38(s，3H)，2.12(m，2H)，1.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47(s，9H).
化合物ID-4的合成
除了使用化合物ID-3代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物ID-4。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，7.30(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06(m，2H)，6.11(q，J＝6.6Hz，1H)，4.28(m，3H)，3.76(m，2H)，3.41(m，2H)，2.97(m，2H)，2.80(m，2H)，2.74(m，2H)，2.52(m，2H)，2.34(s，3H)，2.12(m，2H)，1.92(d，J＝6.6Hz，3H).
制备实施例10化合物ID-6的制备
化合物ID-5的合成
除了使用吗啉代替吡咯之外，采用与制备实施例8的合成化合物ID-1相同的方法合成化合物ID-5。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(s，1H)，7.29(m，1H)，7.14(s，1H)，7.04(m，2H)，6.10(q，J＝6.6Hz，1H)，4.24(m，3H)，3.73(m，4H)，3.54(m，4H)，2.87(m，2H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.84(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(s，9H).
化合物ID-6的合成
除了使用化合物ID-5代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物ID-6。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(m，1H)，7.14(s，1H)，7.06(m，2H)，6.11(q，J＝6.6Hz，1H)，4.24(m，3H)，3.75(m，4H)，3.55(m，4H)，2.87(m，2H)，2.14(m，2H)，1.93(m，2H)，1.84(d，J＝6.6Hz，3H).
制备实施例11化合物IE-2的制备
化合物IE-1的合成
除了使用氯甲酸乙酯代替乙酰氯之外，采用与制备实施例5的合成化合物IB-1相同的方法合成化合物IE-1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.33(m，1H)，7.23(s，1H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.04(q，J＝5.4Hz，1H)，4.29(m，3H)，4.13(q，J＝7.8Hz，2H)，2.90(m，2H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.80(t，J＝5.4Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.29(t，J＝7.8Hz，3H).
化合物IE-2的合成
除了使用化合物IE-1代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物IE-2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.65(s，1H)，7.68(s，1H)，7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.02(t，J＝8.1Hz，1H)，6.08(q，J＝5.4Hz，1H)，4.23(m，3H)，4.13(q，J＝7.8Hz，2H)，2.92(m，2H)，2.14(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(t，J＝5.4Hz，3H)，1.29(t，J＝7.8Hz，3H).
制备实施例12化合物IF-2的制备
化合物IF-1的合成
除了使用异硫氰酸乙酯代替异氰酸乙酯之外，采用与制备实施例6的合成化合物IB-4相同的方法合成化合物IF-1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36(m，1H)，7.24(s，1H)，7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.04(q，J＝5.4Hz，1H)，4.46(q，J＝7.8Hz，2H)，4.24(m，3H)，2.93(m，2H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.80(t，J＝5.4Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.24(t，J＝7.8Hz，3H).
化合物IF-2的合成
除了使用化合物IF-1代替化合物IA-1之外，采用与制备实施例2的合成化合物IA-2相同的方法合成化合物IF-2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(m，1H)，7.24(s，1H)，7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.04(q，J＝5.4Hz，1H)，4.46(q，J＝7.8Hz，2H)，4.24(m，3H)，2.93(m，2H)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.80(t，J＝5.4Hz，3H)，1.25(t，J＝7.8Hz，3H).
实验实施例c-Met与ALK激酶抑制活性分析：
试验实施例一：分子水平受体酪氨酸激酶c-Met活性抑制实验
1、受体酪氨酸激酶c-Met分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mMMnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。每孔中加入1μl的化合物溶液(1％DMSO溶解，终浓度为10μM)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2M H2SO4 50μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
结果列入表1中。
2、受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶c-Met的抑制率＞50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果列入表1中。
表1.化合物对受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制水平
  化合物   抑制率   IC50(μM)   化合物   抑制率   IC50(μM)
  IA-1   94.8％10μM   ＜0.1   ID-1   96.4％10μM   ＜0.1
  IA-2   95.2％10μM   ＜0.1   ID-2   92.0％10μM   ＜0.1
  IA-3   94.0％10μM   ＜0.1   ID-3   98.4％10μM   ＜0.01
  IA-4   94.2％10μM   ＜1   ID-4   67.2％10μM   ＜1
  IB-1   58.5％10μM   ＜1   ID-5   96.7％10μM   ＜0.1
  IB-2   98.4％10μM   ＜0.01   ID-6   95.5％10μM   ＜1
  IB-3   72.7％10μM   ＜1   IE-1   83.9％10μM   ＜0.1
  IB-4   74.9％10μM   ＜1   IE-2   83.7％10μM   ＜1
  IC-1   99.0％10μM   ＜0.01   IF-1   91.0％10μM   ＜1
  IC-2   64.8％10μM   ＜10   IF-2   91.0％10μM   ＜1
注：阳性对照为PF2341066，其在10μM时的抑制率为89％。
试验实施例二：分子水平受体酪氨酸激酶ALK活性抑制实验
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mMMnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。每孔中加入1μl化合物(1％DMSO溶解，终浓度为10μM)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的ALK酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99 100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2M H2SO4 50μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
结果列入表2中。
2、受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有ALK酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对酪氨酸激酶ALK的抑制率＞50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果列入表2中。
表2.化合物对受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制水平
  化合物   抑制率   IC50(μM)   化合物   抑制率   IC50(μM)
  IA-1   74.8％10μM   ＜1   ID-1   73.2％10μM   ＜1
  IA-2   85.2％10μM   ＜0.1   ID-2   82.0％10μM   ＜0.1
  IA-3   64.0％10μM   ＜1   ID-3   68.4％10μM   ＜1
  IA-4   74.2％10μM   ＜1   ID-4   73.2％10μM   ＜1
  IB-1   70.2％10μM   ＜1   ID-5   66.7％10μM   ＜1
  IB-2   73.3％10μM   ＜1   ID-6   85.5％10μM   ＜0.1
  IB-3   72.7％10μM   ＜1   IE-1   63.9％10μM   ＜1
  IB-4   74.9％10μM   ＜1   IE-2   73.7％10μM   ＜1
  IC-1   69.0％10μM   ＜1   IF-1   71.0％10μM   ＜1
  IC-2   74.8％10μM   ＜10   IF-2   81.0％10μM   ＜0.1
注：阳性对照为PF2341066，其在10μM时的抑制率为82％。
由表1中的结果可知，所有化合物在10微摩尔(μM)浓度下对c-Met酶活均有较强的抑制作用，尤其是化合物IA-1，IA-2，IA-3，IA-4，IB-2，IC-1，ID-1，ID-3，ID-5，ID-6的IC50值均在0.1μM以下。
由表2中的结果可知，所有化合物在10微摩尔(μM)浓度下对ALK酶活均有较强的抑制作用，尤其是化合物IA-2，ID-2，ID-6，IF-2的IC50值均在0.1μM以下。
综合比较表1与表2，部分化合物对c-Met/ALK都表现出非常强的抑制作用，如化合物IA-2、ID-6对c-Met/ALK的IC50值均在0.1μM以下。
通过对PF02341066的结构改造所得化合物在保留高活性的同时，部分化合物如IA-2，IA-3，IA-4，ID-2，ID-6，IF-2等活性较阳性对照有了大幅度的提高，为进一步研究奠定了基础。

Claims (11)

1.如下通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自-C(＝O)R3,-S(＝O)2R3,-C(＝O)OR3,-C(＝O)NR3R4,-C(＝S)NR3R4，苯基，和用R3取代的苯基；
R2选自-C(＝O)R5,-C(＝O)OR5，-C(＝O)NR5R6；
R3各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，哌嗪-1-基和用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的哌嗪-1-基；
R4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；或者
R3与R4与其相连的氮原子一起形成3-8元的单环或多环氨基；
R5各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R6选自氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基。
2.如权利要求1所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R3各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，哌嗪-1-基，用C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的哌嗪-1-基；
R4各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基；或者
R3与R4与其相连的氮原子一起形成选自下列基团中的一个基团：六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基、用C1-C6烷基取代的六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基、氮(杂)环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基取代的哌啶-1-基、吗啉-4-基、用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的吗啉-4-基、哌嗪-1-基、C1-C6烷基羰基和苄氧基取代的哌嗪-1-基；
R5各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基；
R6选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基。
3.如权利要求1所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R3各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基；
R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基；或者
R3与R4与其相连的氮原子一起形成选自下列基团中的一个基团：顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基、1-氮(杂)环丁烷基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-乙氧基哌啶-1-基、4-丙氧基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、顺式2,6二甲基吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲氧乙基哌嗪-1-基、4-乙酰-哌嗪-1-基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基和4-苄氧羰基-哌嗪-1-基；
R5各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基；
R6选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基。
4.如权利要求1所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R3各自独立地选自氢，甲基，乙基和4-甲基哌嗪-1-基；
R4各自独立地选自氢，甲基和乙基；或者
R3与R4与其相连的氮原子一起形成选自下列基团中的一个基团：顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基和吗啉-4-基；
R5各自独立地选自氢、甲基、乙基和叔丁基；
R6选自氢、甲基和乙基。
5.如权利要求1所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)的化合物为由以下通式之一表示的吡啶类化合物：
其中，R2、R3和R4与通式(I)中的限定相同。
6.选自下列化合物中的一种吡啶类化合物及其药学上可接受的盐：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐在制备c-Met和/或ALK抑制剂中的用途。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与生物体内的HGFR和/或ALK相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-6中任一项所述的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或者其混合物中的一种或多种作为活性成分，和任选的药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
11.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-6中任一项所述的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或者其混合物中的一种或多种和一种或多种EGFR抑制剂作为活性成分，和任选的药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
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