CN103842353A - 作为激酶抑制剂的吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吡啶、其衍生物、药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，预期可用于蛋白激酶介导的疾病和病症的治疗。

Description

作为激酶抑制剂的吡啶化合物
交叉引用
本申请要求于2011年9月21日提交的美国临时专利申请No.61/626,104的权益，其以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药及代谢物、其制备方法、以及这类化合物在治疗如癌症等激酶介导的疾病和病症中的应用。
背景技术
蛋白激酶代表酶的一个大家族，其能催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是指磷酸基从ATP到蛋白底物的转移反应。磷酸基附着于蛋白底物的通常位点包括：例如，酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白激酶族中的激酶示例包括但不限于Abll（v-AblAbelson鼠科白血病病毒致癌基因同系物1）、Akt、Alk、Bcr-Abll、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDKL-10、b-Raf、c-rafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、F1t-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2及Zap70。由于其在多种细胞过程中的活性，蛋白激酶已成为重要的治疗靶点。
ALK（间变性淋巴瘤激酶）是一种1620个氨基酸的跨膜蛋白，由带有氨基端信号肽的胞外结构域、带有近膜段的胞内结构域，以及羧基端激酶结构域组成，这里，所述近膜段具有用于胰岛素受体底物-1的结合位点。ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶的一员，棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）为120KDa胞浆蛋白，其参与了微管和微管结合蛋白的形成。EML4-ALK是一种由染色体2的短臂上的倒位产生的新型融合基因，该倒位是将EML4的外显子1-13连接到ALK的外显子20-29。EML4-ALK融合的存在被鉴定为大约占NSCLC（非小细胞肺癌）病人的3-13%。
c-Met（MET或MNNG HOS转化基因）为原癌基因，其对被公认为肝细胞生长因子受体（HGFR）的蛋白进行编码。该肝细胞生长因子受体蛋白拥有酪氨酸激酶活性。初级单链前体蛋白被转译后裂解以产生α和β亚基，该α和β亚基被以二硫键连接而形成成熟受体。癌症中的异常MET活化与不良预后有关，其中，反常活性的MET导致肿瘤生长，形成向肿瘤供应营养的新血管（血管生成），以及癌症扩散到其它器官（转移）。MET在许多类型的人恶性肿瘤中失去管制，这些人恶性肿瘤包括肾癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和脑癌。
为此，已经有人尝试对用作PK抑制剂的小分子进行鉴定。例如，氨基杂芳基化合物二芳基脲（PCT WO2004/076412）被描述为ALK/c-MET抑制剂。氮杂吲哚衍生物（PCT WO2010/068292）被描述为ALK/EGFR激酶抑制剂。
因此，能够抑制如ALK等蛋白激酶和其它激酶活性的化合物可单独或结合用于治疗如癌症等人类疾病。
发明概述
本发明提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0000480192140000021
或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或对映体，或其代谢物，其中：R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基、-C(O)R3或-C(O)OR3；
R3为取代或未取代的C1-6烷基；
条件是，R1和R2不都为氢。
本发明进一步提供了包括上述式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步提供了调节激酶信号转导的方法，所述方法包括：将治疗有效量的上述式I中的任一化合物施予哺乳动物对象。
发明详述
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0000480192140000031
或药学上可接受的盐、溶剂合物或对映体或前药，或其代谢物，其中：
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基、-C(O)R3或-C(O)OR3；
R3为取代或未取代的C1-6烷基；
条件是，R1和R2不都为氢，且当R2为氢时，R1为取代或未取代的氘代C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1为氢，R2为C1-4烷基或C1-4酰基。在其他实施方案中，R1为甲基或乙基，R2为C1-4烷基或C1-4酰基。在其他实施方案中，R1为CD3或CD2CD3，R2为氢、C1-4烷基或C1-4酰基。在优选的实施方案中，R1为CD3或CD2CD3，R2为氢。在优选的实施方案中，R1为氢、甲基或乙基，R2为-C（O）CH3（例如，乙酰基）。在优选的实施方案中，R1为氢、甲基或乙基，R2为-C（O）OCH2CH3。
在一些实施方案中，本发明提供了选自由以下物质组成的组的化合物，但不限于此：
3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺；
N-（3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-甲基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺；
N-（3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺；
3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-N-乙基-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4基）-N-丙基吡啶-2-胺；
3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d3-甲基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d5-乙基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
（S）-N-（3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺；
（S）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-甲基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
（S）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d3-甲基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
（S）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
（S）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d5-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
（R）-N-（3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺；
（R）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d3-甲基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；
（R）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d5-乙基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺；以及
（R）-3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺，等，
或其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其前药或其代谢物。
在一些实施方案中，本发明的化合物为对映体。在其他实施方案中，本发明的化合物为非对映体。在另一实施方案中，本发明的化合物中的氘含量至少为1%。
在一些实施方案中，本发明提供了包括本发明化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，该组合物用于治疗由蛋白激酶调控的疾病。在一些实施方案中，该组合物用于治疗过度增殖障碍和/或血管生成障碍。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包括抗肿瘤药剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或上述药剂的组合。在其他实施方案中，该药物组合物适合口服、肠胃外给药或静脉给药。
在一些实施方案中，本发明提供了用于调节激酶信号转导的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明所述的任一化合物施予哺乳动物对象。
在其他实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防ALK（包括所有融合激酶和/或突变激酶）、c-MET介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明所述的任一化合物施予哺乳动物对象。
另一方面，本发明提供了用于抑制ALK（包括所有融合物和/或突变的激酶）和c-MET激酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明中所述的任一化合物用于哺乳类对象。
在其他实施方案中，本发明提供了用于治疗瘤形成的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明中所述的任一化合物施予哺乳动物对象。在一些实施方案中，瘤形成选自皮肤癌、白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、骨髓癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞性肺癌、非霍奇金式淋巴癌、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌及前列腺癌。在一些实施方案中，该方法进一步包括使用一种或多种抗癌药剂。
在其他实施方案中，提供了用于治疗或预防过度增殖障碍和/或血管生成的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明中所述的任一化合物施予哺乳动物对象。
以下定义应有助于理解本文所述的发明。
术语“烷基”意在包括直链的、带支链的、环状的烃基，其可未经取代或任选地由一个或多个官能团取代。C1-C6烷基意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基等。烷基可被取代或未经取代。说明性的经取代的烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基和苄基等。
卤素是指氟、氯、溴及碘。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子编号的原子替代，但是该原子的原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同。适合纳入本发明化合物的同位素的示例包括氢的同位素，比如，氘，和碳，比如13C。
氘（D或H）为氢的非放射性的稳定同位素，氘的天然丰度为0.015%。如果将氘的富集程度超过了天然丰度0.015%，化合物应被认为是非天然的。在本发明的化合物中，应理解，当将特定位置指定为氘时，氘的丰度大体上要大于氘的自然丰度0.015%。指定为氘的位置在所述化合物中被指定为氘的各个原子处的最小同位素富集系数通常至少为3000。与本发明的化合物的稳定同位素的取代程度相比，自然富集的稳定氢的浓度较小且无关紧要。
本发明化合物所使用的术语“药学上可接受的”意指一种向对象给药时是安全的化合物的形式。例如，经过美国食品药物管理局（FDA）等政府当局或管理机构批准经由口服或其它用药途径用于哺乳动物的本发明化合物的游离碱、盐形式、溶剂合物、水合物、前药或衍生物均为药学上可接受的。
术语“有效量”意在对每份药剂的量进行量化，这将实现改善各种药剂治疗期间的障碍严重和给药频率的目标，同时避免通常与替代疗法相关的副作用。在一个实施方案中，有效量是指按照单剂型或多剂型给药。
在一些实施方案中，本发明的化合物还表现为多种互变异构体。本发明包括了本文中所述的化合物的所有互变异构体形式。
一个实施方案中的化合物还具有如顺式-或反式-或E-或Z-双键同分异构体形式。这类化合物的所有类似同分异构体形式均包括在本发明中。
本发明提供了可调节一个或多个包括但不限于ALK和/或cMet激酶的信号转导通路的化合物。
术语“调节”，是指与该化合物不存在的情况下的正常活性相比，通路（或其成分）的机能活性被改变。这种效果包括任意的调节质量或调节程度，包括：增加、激动、扩张、增强、促进、刺激、减少、阻滞、抑制、降低、减小及拮抗等。
本发明的化合物还可调节以下过程中的一个或多个，包括但不限于：例如，细胞生长（包括：例如，分化、细胞存活和/或增殖）、肿瘤细胞生长（包括：例如，分化、细胞存活和/或增殖）、肿瘤消退、内皮细胞生长（包括：例如，分化、细胞存活和/或增殖）、血管形成（血管生长）、淋巴管形成（淋巴管生长）和/或造血（例如，T-和B-细胞发育、树状细胞发育等）。
在不受制于任何理论和作用机制的情况下，发现本发明的化合物拥有调节激酶活性的能力。然而，本发明的方法不限于任何特定机制，也不限于该化合物实现其治疗效果的方式。术语“激酶活性”，是指催化活性，这种激酶活性将来自三磷酸腺苷（ATP）的γ-磷酸盐转移到蛋白底物中的氨基酸残基（例如，丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸）。化合物可调节激酶活性，例如，通过与ATP直接竞争激酶的ATP结合囊、使酶结构发生影响其活性（例如，通过扰乱生物活性三维结构）的构象改变、将激酶结合并锁定在非活性构象中等等，来抑制激酶活性。
制剂和使用方法
采用本发明的化合物和/或组合物的施用化合物的量以及治疗癌症的给药方案取决于多种因素，包括：对象的年龄、体重、性别和身体状况、疾病类型、疾病的严重程度、给药途径和频率以及所用的具体化合物。因此，给药方案可能差异很大，但是可采用标准化方法进行常规确定。日剂量大约为0.01～500mg/kg，优选地为大约0.01～50mg/kg，更优选地为约0.01～30mg/kg，最优选地为约0.1～10mg/kg，且应适用于本发明所公开的所有方法。日剂量每天可分1～4剂施予。
虽然可单独施予本发明的化合物，但在本发明所述的方法中，正常施予的化合物通常作为活性成分出现在药物组合物中。因此，在本发明的另一实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本发明化合物和药学上可接受的载体，该药学上可接受的载体包括：如本发明所述的稀释剂、赋形剂、佐剂等等（本发明中统称为“载体”物质），若需要，还包括其它活性成分。本发明的药物组合物可包括有效量的本发明化合物或有效剂量的本发明化合物。有效剂量的本发明化合物包括：少于、等于或高于有效量的化合物的量，例如，给予有效量的化合物需要两个或两个以上的单位剂量的药物组合物（比如，以片剂、胶囊等），或者，通过施予一部分该组合物便可施予有效量的化合物的多剂量药物组合物（比如粉剂、液剂等）。
给药途径
合适的给药途径包括但不限于：口服、静脉给药、直肠给药、雾化给药、肠胃外给药、眼内给药、呼吸道给药、经粘膜给药、经皮给药、阴道给药、经耳给药、经鼻给药和局部给药。此外，仅出于示例的目的，胃肠外给药包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、以及囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管注射和鼻内注射。
本发明的化合物可通过口服给药。口服给药途径可包括：吞咽，由此化合物进入胃肠道，或者采用口腔含化给药或舌下给药使化合物直接从口腔进入血流中。适合口服给药的制剂包括：固体制剂比如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂（包括充有液体的锭剂）、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固态溶液、脂质体、膜剂（包括黏膜黏着剂）、卵形剂（ovules）、喷雾剂及液体制剂。
本发明的化合物还可以以快速溶解、快速崩解剂型给药，如Liang和Chen的ExpertOpinion in Therapeutic Patents（治疗专利的专家意见），11（6），981-986，（2001）中所述，其全部内容以引用的方式并入本文。
肠胃外给药的制剂可配制为速释和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性（programmed）释放。因此，本发明的化合物可配制为固体、半固体或触变液体以作为提供活性化合物的改性释放的植入型储库来给药。这种制剂的示例包括涂布药物的支架和PGLA微球体。
组合
虽然本发明的化合物可作为唯一的活性药剂服用或施予，但本发明的化合物还可与本发明的一个或多个化合物组合使用或与其它药剂组合使用。当组合给药时，治疗剂可配制为单独的组合物，这些单独的组合物可同时给药或按不同的时间顺序给药，或者治疗剂可作为单一的组合物给药。
生物测定
如上文所述，本发明所定义的化合物具有抗增殖活性。例如，这些特性可采用下列一个或多个程序进行评估。
可确定测试化合物抑制ALK激酶能力的体外分析。
a）在衍生自BL21菌株的大肠杆菌宿主上制备激酶标记T7噬菌体菌株。大肠杆菌生长至对数期，用T7噬菌体感染，在32℃且振荡条件下进行温育直至大肠杆菌溶解。将溶菌产物进行离心分离，过滤除去细胞残骸。剩下的激酶转到HEK-293细胞中用DNA标记进行qPCR检测。将链亲合素包衣磁珠用生物素酰化小分子配体在室温条件下处理30分钟，产生亲和树脂以用于激酶试验。将配体珠用过量的生物素封闭，用封闭缓冲液（SeaBlock（Pierce））、1%牛血清白蛋白、0.05%吐温20、1mM DTT）冲洗去除未结合配体，减少非特异性结合。通过在1x结合缓冲液（20%SeaBlock、0.17x PBS、0.05%吐温20、6mM DTT）中结合激酶、配体亲和珠、待测化合物来进行结合反应。所有的反应都在终体积为0.135mL的96孔板里进行。试验盘在室温下振荡温育1小时后，用缓冲液（Ix PBS、0.05%吐温20）洗去亲和珠。随后，将磁珠在洗脱缓冲液（1x PBS、0.05%吐温20、0.5μM未被生物素酰化的亲和配体）中再悬浮，在室温下振荡温育30分钟。通过qPCR测定洗脱液中的激酶浓度。
b）一种用以下条件和程序进行激酶试验的替代方法：试剂：基础反应缓冲液、20mM Hepes（pH7.5）、10mM MgCl2、1mM EGTA，0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1%DMSO。反应操作：
1.在新制的基础反应缓冲液中制备指示（indicated）底物。
2.向上述底物溶液中投入任何需要的辅因子。
3.向底物溶液中投入指示激酶并轻轻混合。
4.向激酶反应混合液中投入化合物的DMSO溶液。
5.向反应混合物中投入33P-ATP（比活性为0.01uCi/μl终）启动反应。
6.在室温下将激酶反应温育120分钟。
7.将反应物点样到P81离子交换纸（whatman#3698-915）上。
8.用0.75%磷酸充分洗涤滤纸。
以从10μM开始的3倍系列稀释的10剂量IC50模式测试化合物。在10μM ATP下进行反应。
c）一种激酶试验替代方法，其条件和程序如下：本试验采用激酶发光（Kinase-Glo）加发光激酶检测试剂盒（普洛麦格）进行。通过对激酶反应之后溶液中剩余的ATP量进行测定来测量激酶活性。试验的发光信号与存在的ATP量有关，并与激酶活性量负相关。
用10%DMSO稀释化合物，将5μl的稀释液加入50μl反应物中，从而使DMSO的最终浓度占所有反应物的1%。所有酶反应均在30℃下进行40分钟。50μl反应混合物含有40mM Tris（pH7.4）、10mM MgCl2、0.1mg/mL BSA、1mM DTT、0.2mg/mL底物肽，10μM ATP和ALK（表2.3.1）。酶反应之后，向每个反应投入50μl激酶发光（Kinase-Glo）加发光激酶检测溶液（普洛麦格），室温下温育板5分钟。采用BioTekSynergy2酶标仪测量发光信号。ALK活性试验在各种浓度下进行两次。采用计算机软件Graphpad Prism分析发光数据。不存在ALK（Lut）时的发光强度和存在ALK（Luc）时的发光强度之间的差值定义为100%活性（Lut-Luc）。利用存在化合物时的发光信号（Lu），通过下式计算得到%活性：%活性={（Lut-Lu）/（Lut-Luc）}×100%，其中，Lu=存在化合物时的发光强度（在该表中，所有低于零的活性百分比均表示为零）。采用S形剂量-响应曲线的非线性回归分析方法对%活性与一系列化合物浓度的比值进行绘图，该S形剂量-响应曲线由方程式Y=B+（T-B）/1+10（（LogEC50-X）×希尔斜率）生成，其中，Y为活性百分比，B为最小活性百分比，T为最大活性百分比，X为复合对数（logarithm ofcompound），希尔斜率（Hill Slope）为斜率因子或希尔系数。IC50值由导致半数最大活性百分比的浓度确定。
BAF3-EML4-ALK细胞测定：
一种建立BAF3-EML4-ALK稳定细胞系的方法：将5x106BAF3细胞移到新试管中，沉淀细胞，并通过抽吸移除PBS；在1mL电穿孔用缓冲器中重悬细胞，产生5x106细胞；将200μl细胞悬液移到EP管中，加入5μg DNA，轻摇并置于冰上10分钟；吸管吸出200μl细胞悬液，放入2mm电穿孔用样品管中；将该样品管置于电击槽中，盖好盖子，并按下PULSE按钮；设置参数：指数衰减脉冲：VOL=200V；CAP=900uF，RES=1000Ω；将电穿孔用样品管中的所有细胞移到6孔板中，加入2mL含有5ng/mLIL3的DMEM F12；24小时之后，将培养基更换为含有2μg/mL杀稻瘟菌素S和5ng/mLIL3的DMEM F12，保持3天；将培养基更换为含有2μg/mL杀稻瘟菌素S和2.5ng/mLIL3的DMEM F12，保持3天；将培养基更换为含有2μg/mL杀稻瘟菌素S的DMEM F12，继续培养。
MTT细胞增殖试验：用100μl培养基将细胞接种于96孔板中，每孔5×103个细胞；24小时之后，再接种含有多种浓度化合物的100μl新制培养基；在细胞被化合物处理72小时之后，向各孔加入20μl MTT（5mg/mL）；将该孔板在37℃下温育4小时；将该孔板以800g离心10分钟；抽吸培养基，向各孔加入150μl DMSO。轻轻晃动孔板10分钟；在酶标仪上测量570nm时的吸光度；IR=（WC-WT）/WC。
下述表A列举了本发明的代表化合物及其在ALK激酶测定和BAF3-EML4-ALK细胞测定中的活性。在这些测定中，采用了以下分级：对于IC50，I≧1μM，1μM>II>0.1μM，III≦0.1μM。
图A
Figure BDA0000480192140000111
例如，当在ALK激酶测定中测试时，化合物20的IC50为2.60nM，化合物22的IC50为1.35nM。
活体试验的代表性方案是在裸鼠体内建立皮下EML4-ALK-BAF3细胞系异种移植模型，并评估化合物的体内治疗效果：动物：雄性Balb/c裸鼠（6～8周龄），从中国上海的SLAC实验动物处获得。将动物养在SPF条件下无菌的顶部加滤膜的笼子中，装在HEPA-过滤通风笼架上。用无菌的鼠粮和水饲养（自由采食）。细胞系：BAF3-EML4-ALK稳定细胞系，即，可表达融合致癌基因EML4-ALK.S.c的BAF3细胞。无胸腺小鼠体内的异种移植模型：收获移植入无胸腺小鼠体内的细胞，并以1200r/min的速度离心5分钟沉淀。洗涤细胞一次，并将细胞重悬在无菌PBS缓冲液中，200μl缓冲液重悬5x106细胞。然后，将细胞皮下植入各只小鼠的右肩胛部位，并在施予化合物之前使其长到200mm～300mm3。制剂的制备：将各化合物悬置在0.5%CMC-Na中。随机选择：当肿瘤体积接近200～300mm3时，将小鼠根据肿瘤体积随机分为5组。这一天表示为D1，从这一天开始治疗。给药途径：用经口灌胃针给药，每日一次，持续数天。当肿瘤体积达到200～300mm3时，开始通过p.o.灌胃法用0.5%CMC-Na施予化合物的治疗。观察：接种后，将每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测时，检查动物因肿瘤生长以及对其正常行为进行处理导致的任何影响，比如：移动性、体重增/减（体重每周测两次或隔天测一次）、眼睛/毛发光泽度以及其它反常反应。基于每组内的动物数量，记录死亡和观察到的临床症状。肿瘤大小测量：肿瘤体积由每隔三天通过电子游标卡尺进行的测量来确定，肿瘤体积等于长×宽2×0.5的乘积。效果研究：指定日的肿瘤体积表示为平均肿瘤体积±SD。与对照组小鼠相比，测量药物治疗组小鼠的抑制百分率（%），计算方法如下：肿瘤生长抑制（TGI，%）=100-[MTV治疗的/MTV对照]x100。治疗组与对照组（p<0.05）之间的显著差异通过t检验来确定。在研究结束时，采集血液之后，用颈脱位法对小鼠实行安乐死，首先采集肿瘤组织，然后切开腹腔，切除肝脏和脾脏，在移除胆囊后分别称重。在治疗组和对照组之间比较器官重量和器官/身体的重量比。通过如下方式计算比率：比率=器官重量/（身体重量-肿瘤重量）。器官重量和器官/身体的重量比还可表示为平均值±SD，治疗组和对照组（p<0.05）之间的显著差异通过t检验来确定。
下列表B列举了本发明的代表性化合物及其在上述小鼠体内皮下EML4-ALK-BAF3细胞系移植模型中的活性。化合物18和克唑替尼（Crizotinib）经口灌胃针给药40mg/kg，每日一次，持续数天。计算肿瘤生长抑制（TGI，%）。相比于克唑替尼，化合物18在肿瘤生长抑制上具有更明显的优势。在研究结束时，测量肝脏重量，化合物18对应的肝脏重量为1.318克；克唑替尼对应的肝脏重量为1.172克；对照组对应的肝脏重量为1.523克。
图B肿瘤生长抑制（TGI，%）
Figure BDA0000480192140000131
表C列举了本发明的代表性化合物及其在上述小鼠体内的皮下EML4-ALK-BAF3细胞系移植模型中的活性。化合物20和化合物22经口灌胃针给药40mg/kg，每日一次，持续数天。计算肿瘤生长抑制（TGI，%）。化合物20和化合物22具有明显的肿瘤生长抑制作用。
表C肿瘤生长抑制（TGI，%）
Figure BDA0000480192140000132
化合物合成
在根据所需程序合成结构式I的化合物时，一些实施方案中的步骤按照适于制备化合物的顺序进行，包括本发明所述的程序或本发明所述步骤的替代顺序，如有必要，在进行一个实施方案中的步骤之前或之后，应该进行其它的保护/脱保护步骤。在一些实施方案中，中间体可通过纯化的方法分离或不需要纯化直接使用。可用于合成本发明所述抑制剂化合物的合成化学转换及保护基方法学（保护和脱保护）是本领域所熟知的，例如，在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations（综合有机转化），VCH Publishers（1989）;Τ.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganicSynthesis（有机合成中的保护基），第三版，John Wiley and Sons（1999）;L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser;sReagents for Organic Synthesis（用于有机合成的Fieser和Fieser试剂），John Wiley and Sons（1994）;和L.Paquette,编辑，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis（有机合成试剂百科全书），John Wiley and Sons（1995）以及它们随后的版本中所述的那些。
本发明的起始原料均是已知的，或者可从市场上买到，或者可采用现有技术中已知的方法或类似方法进行合成。许多起始原料均可根据已知的工艺制备，尤其，可采用本发明实施例中所述的工艺进行制备。在合成起始原料时，在某些情况下，如有必要可用适合的保护基来保护官能团。保护基团的引入和去除在上文中已有所描述。
根据以下方案中所述的程序来合成结构式I的化合物，其中，除了进一步指出的地方外，取代基的定义如上述式I。下文所述的合成方法仅为示例，本发明的化合物还可采用其它路线合成。
方案1描述了本发明化合物的合成。
A的氨基（“P”表示哌啶中的氮保护基，如Boc、Fmoc或Cbz等）可通过酰化或烷化作用取代生成B。B的保护基脱保护生成C。C可进一步通过烷基化产生D。
方案1
Figure BDA0000480192140000151
方案2描述了化合物1～9的合成。
方案2
Figure BDA0000480192140000161
具体实施方式
质子NMR谱
除非另有注明，所有1H NMR谱均在Varian系列Mercury300MHz、400MHz和500MHz仪器或者Bruker系列400MHz和500MHz仪器上进行。在如此表征的情况下，将所有观察到的质子报告为从指明的适当溶剂中的四甲基硅烷（TMS）或其它内标向低场的位移，单位为百万分之（ppm）。
实施例1：合成3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物7）
Figure BDA0000480192140000171
步骤：1-（2,6-二氯-3-氟-苯基）乙醇（化合物1）
在0℃下，用冰浴将2,6-二氯-3-氟苯乙酮（3g、14.5mmol、1.0eq）在THF中搅拌10分钟，缓慢加入氢化铝锂（551mg、14.5mmol、1.0eq）。反应物在室温下搅拌3小时。反应物用冰浴冷却，逐滴加水，然后缓慢加入15%NaOH（0.6mL）。混合物在室温下搅拌30分钟，加入15%NaOH（2mL）和MgSO4，过滤混合物，除去固体。用THF洗涤固体，浓缩滤液得到2.8g黄色油状1-（2,6-二氯-3-氟-苯基）乙醇（产率（92.3%）。
步骤2：3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-硝基吡啶（化合物2）
将1-（2,6-二氯-3-氟-苯基）乙醇（1.55g、7.4mmol、1.0eq）和3-羟基-2-硝基吡啶（1.14g、8.1mmol、1.1eq）溶液在0℃下加入三苯基磷（2.9g、11.1mmol、1.5eq）和DEAD（1.8g、10.4mmol、1.4eq）的THF搅动溶液中。所产生的橙黄溶液在室温下在存在氮气的情况下搅拌4小时，此时所有起始原料都反应完毕。除去溶剂，通过硅胶柱层析提纯粗产品得到1.2g粉色油状3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-硝基吡啶（产率48.6%）。
步骤3：3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺（化合物3）
将3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-硝基吡啶（1.1g、3.3mmol、1.0eq）和铁屑（1.9g、33.2mmol、10eq）加入AcOH（50mL）与EtOH（30mL）的溶液中。反应物缓慢加热回流，搅拌1小时。将反应物冷却到室温，然后加入乙酸乙酯和水。小心地加入碳酸钠对溶液进行中和。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，在真空条件下浓缩至干，得到950mg淡粉色固体状3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺（产率86.3%）。
步骤4：5-溴代-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺（化合物4）
冰浴下，将3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺（1.0g、3.0mmol、1.0eq）搅拌溶解至乙腈中并冷却至0℃。将N-溴代丁二酰亚胺（546.6mg、3.2mmol、1.05eq）分批加入溶液中。反应物在0℃搅拌15分钟。反应物在真空条件下浓缩至干。将产生的黑色油状物溶解在乙酸乙酯中，并通过硅胶柱层析提纯得到850mg白色固体状5-溴代-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺（产率68.7%）。
步骤5：4-（4-（6-氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（化合物5）。
4-（4，5-二氯-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼环戊烷-2-基）吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（760mg、2.0mmol、1.0eq）、5-溴代-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺（943mg、2.5mmol、1.25eq）和Na2CO3（636mg、6.0mmol、3.0eq）的混合物在氮气环境下用DMF（20mL）、水（5mL）和Pd（dppf）Cl2（73mg、0.1mmol、0.05eq）处理。混合物用鼓泡氮吹扫2分钟，然后在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，再倒入水中（100mL），用乙酸乙酯（6x50mL）萃取。用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析提纯粗产品得到800mg标题化合物（产率72.7%）。
步骤6：3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物6）
将饱和的HC1（7mL）二氧六环加入4-（4-（6-胺-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（330mg、0.6mmo、1.0eq）的DCM（20mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜直至TLC显示不再有起始原料。用饱和碳酸氢钠调节反应混合物的pH值至8。用乙酸乙酯（8x20mL）萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到240mg标题化合物（产率89%）。
步骤7：3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺
将EtI（19mg、0.12mmol、1.2eq）加入3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（45mg、0.1mmol）和Et3N（30mg、0.3mmol、3.0eq）的DMF（2mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示不再有起始原料，然后用水（20mL）淬灭反应。用乙酸乙酯（8x20mL）萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到35mg类白色固体状的3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（产率73.2%）。H-NMR-PH-NC-LX-007-0（400MHz,CDC13,ppm）7.76-7.57（1H,d）,7.56（1H,s）,7.50（1H,s）,7.33-7.28（1H,m）,7.05（1H,t,J=11.72Hz）,6.87（1H,m）,6.11.-6.04（1H,dd）,4.75（2H,s）,4.14（1H,m）,3.17-3.01（1H,m）,2.50-2.45（2H,m）,2.17-2.02（6H,m）,1.86-1.84（3H,d,J=8.8Hz）,1.16-1.11（3H,t,J=19.2Hz）。
实施例2：合成N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（化合物9）
步骤一：4-（4-（6-乙酰氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（化合物8）
将乙酰氯（87mg、1.1mmol、1.2eq）加入4-（4-（6-氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）哌啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（500mg、0.91mmol）和吡啶（288mg、3.64mmol、4.0eq）的DCM（20mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示不再有起始材料，然后用水（20mL）淬灭反应。用乙酸乙酯（8x20mL）萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到450mg类白色固体状的4-（4-（6-氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（产率83.5%）。
步骤2：N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺。
将饱和的HC1（15mL）二氧六环加入4-（4-（6-乙酰氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（380mg,0.68mmol,1.0eq）的乙酸乙酯（15mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜直到TLC显示不再有起始原料。用饱和碳酸氢钠调节反应混合物的pH值至8。用乙酸乙酯（8x20mL）萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到197mg类白色固体状的N-（3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（产率58.8%）。H-NMR-PH-NC-LX-007-0（400MHz,DMSO-d6,ppm）:8.07（1H,s）,8.00（1H,s,br）,7.56（1H,s）,7.50（1H,s）,7.27-7.22（1H,m）,7.23（lH,s）,6.07.-6.03（1H,m）,4.20-4.14（1H,m）,3.22-3.19（2H,d,J=12.8Hz）,2.73（2H,t,J=12Hz）,2.13-2.10（2H,m）,1.90-1.77（8H,m,J）,1.19-1.17（3H,m）。
实施例3：合成N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（化合物10）
将溴乙烷（20mg、0.18mmol、2.0eq）在冰浴条件下分批缓慢加入N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（45mg、0.9mmol、1.0eq）和Et3N（28mg、0.18mmol、3.0eq）的DMF（2mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。TLC显示不再有起始原料，然后用水（20mL）淬灭反应。用乙酸乙酯（3x20mL）萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到20mg N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.12-1.18（m,3H）,δ1.78（d,J=6.5Hz,3H）,δ2.06（s,3H）,δ2.10-2.14（m,2H）,δ2.70-2.81（m,2H）,δ3.09-3.l（m,2H）,δ3.36-3.42（m,2H）,δ4.25-4.33（m,1H）,δ5.60-5.75（m,1H）,δ6.13-6.17（m,1H）,δ7.36（s,1H）,δ7.15-7.19（m,1H）,δ7.49-7.54（m,2H）,δ7.79（s,lH）,δ8.22（s,1H）,δ9.45（s,1H）.
实施例4：合成3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-N-乙基-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物11）
Figure BDA0000480192140000211
步骤1：将NaH（29mg、1.2mmol、4.4eq）在冰浴条件下加入4-（4-（5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-6-氨基吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（150mg、0.27mmol、1.0eq）的DMF（2mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌半小时。然后加入碘乙烷（54mg、0.35mmol、1.27eq）的DMF（1mL）溶液，在室温下搅拌过夜。用20mLH2O淬灭所产生的混合物，用EA（3x20mL）萃取。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到85mg类白色固体状的4-（4-（5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）哌啶-6-（乙氨基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：将浓缩HC1（1mL）在冰浴条件下加入4-（4-（5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-6-（乙氨基）哌啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（85mg、0.147mmol、1.0eq）的THF（1mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠调节反应混合物的pH值至9。用乙酸乙酯（3x20mL）萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。用制备薄层层析（prep-TLC）提纯粗产品得到21mg标题化合物。
1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.57（d,J=6.2Hz,3H）,δ1.72-2.06（m,6H）,δ2.10（m,3H）,δ2.35-2.59（m,2H）,δ3.01-3.04（m,2H）,δ4.15-4.20（m,1H）,δ5.79-5.82（m,1H）,δ7.16-7.20（m,1H）,δ7.23（s,1H）,δ7.52-7.55（m,1H）,δ7.64-7.66（m,1H）,δ7.74（s,1H）,δ8.18（s,1H）,δ8.19（s,1H）,δ9.73（s,1H）.
实施例5:合成3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）-1H-吡啶-4-基）-N-丙基吡啶-2-胺（化合物12）
Figure BDA0000480192140000221
利用所述合成化合物11的相同方法，从4-（4-（5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-6-氨基吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯和碘丙烷制备类白色固体状化合物12。
1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ0.88-0.91（m,3H）,δ1.231（m,2H）,δ1.55-1.62（m,5H）,δ1.80-2.00（m,4H）,δ2.68-2.73（m,2H）,δ3.11-3.14（m,2H）,δ4.22（m,1H）,δ5.82-5.83（m,1H）,δ6.15-6.17（m,1H）,δ6.98（s,1H）,δ7.15-7.19（m,1H）,δ7.49-7.54（m,2H）,δ7.59（s,1H）,δ7.79（s,1H）,δ7.91（s,1H）.
实施例6：合成（S）-N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（化合物13）
Figure BDA0000480192140000222
利用所述合成化合物9的相同方法，从（S）-4-（4-（6-氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）哌啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（利用上述从（R）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇合成化合物4-（4-（6-氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）哌啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯的相同方法）和乙酰氯制备类白色固体状化合物13。
1H-NMR（DMSO-d6,300Hz）:δ1.80（d,J=6.3Hz,3H）,δ2.10（s,3H）,δ2.20-2.22（m,2H）,δ3.06-3.10（m,2H）,δ53.39-3.41（m,2H）,δ3.57-3.60（m,2H）,δ4.5-4.6（m,1H）,δ5.75-5.80（m,1H）,δ6.15-6.25（m,1H）,δ7.42-7.48（m,1H）,δ7.54-7.95（m,1H）,δ7.84（s,lH）,δ8.23（s,2H）,δ8.93（brs,1H）,9.48（brs,1H）。
实施例7：合成（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-甲基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物14）
Figure BDA0000480192140000231
利用所述合成化合物7的相同方法，从（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和碘甲烷制备类白色固体状化合物14。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.80（d,J=6.6Hz,3H）,δ1.92-1.96（m,4H）,δ2.08（m,2H）,δ2.22（s,3H）,δ2.85-2.87（m,2H）,δ4.05-4.10（m,1H）,δ5.61（s,2H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.52（s,1H）,δ7.55-7.58（m,lH）,δ7.75（s,1H）,δ7.92（s,1H）。
实施例8：合成（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d3-甲基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物15）
Figure BDA0000480192140000232
利用所述合成化合物7的相同方法，从（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和CD3I制备类白色固体状化合物15。
1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.79（d,J=6.6Hz,3H）,δ1.91-1.98（m,4H）,δ2.02-2.07（m,2H）,δ2.83-2.85（m,2H）,δ4.03-4.09（m,1H）,δ5.61（s,2H）,δ6.06-6.10（m,lH）,δ6.88（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.52（s,1H）,δ7.55-7.58（m,1H）,δ7.75（s,1H）,δ7.79（s,1H）。
实施例9：合成（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物16）
Figure BDA0000480192140000241
利用所述合成化合物7的相同方法，从（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和碘乙烷制备类白色固体状化合物16。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.00-1.01（m,3H）,δ1.79-1.80（d,J=6.55Hz,3H）,δ1.89-1.93（m,2H）,δ1.97-2.03（m,4H）,δ2.36（m,2H）,δ2.93-2.95（m,2H）,δ4.08（m,1H）,δ5.60（s,2H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.52（s,lH）,δ7.55-7.57（m,1H）,δ7.74（s,lH）,δ7.93（s,1H）。
实施例10：合成（S）-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d5-乙基-哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物17）
Figure BDA0000480192140000242
利用所述合成化合物7的相同方法，从（S）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和CD2CD3I制备类白色固体状化合物17。
1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:5δ1.80（d,J=6.6Hz,3H）,δ1.89-1.93（m,2H）,δ1.97-2.02（m,4H）,δ2.92-2.94（m,2H）,δ4.07（m,1H）,δ5.60（s,1H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.51（s,1H）,δ7.55-7.57（m,1H）,δ7.74（s,1H）,δ7.93（s,1H）.
实施例11：合成（R）-N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（化合物18）
Figure BDA0000480192140000251
步骤1：冰浴下，将乙酰氯（0.86mg、10.9mmol、1.5eq）加入（R）-4-（4-（6-氨基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4g、7.27mmol、1.0eq）和吡啶（2.3g、29.1mmol、4.0eq）的DCM（50mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。用H2O（3x20mL）洗涤产生的混合物。有机层干燥并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到66g的（R）-4-（4-（6-乙酰胺基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（产率38.6%）。
步骤2：冰浴下，将三氟乙酸（2mL）加入（R）-4-（4-（6-乙酰胺基-5-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（500mg、0.84mmol、1.0eq）的DCM（5mL）溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠在冰浴条件下调节反应混合物的pH值至9。用乙酸乙酯（3x20mL）萃取水溶液，用盐水洗涤合并的有机层、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩。通过硅胶柱层析提纯粗产品得到250mg的（R）-N-（3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）乙酰胺（产率60.2%）。
1H-NMR（CDCI13,400Hz）:δ1.88（d,J=6.4Hz,3H）,δ1.90-1.94（m,2H）,δ2.16-2.20（m,2H）,δ2.48（s,3H）,δ2.76-2.824（m,2H）,δ3.25-3.28（m,2H）,δ3.69-3.74（m,1H）,δ4.22-4.26（m,1H）,δ6.10-6.15（m,1H）,δ7.05-7.07（m,1H）,δ7.09（s,1H）,δ7.30-7.33（m,1H）,δ7.59（s,1H）,δ7.62（s,1H）,δ8.06（s,1H）,δ8.12（s,1H）.MS m/z493[M+l]
实施例12：合成（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-甲基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物19）
Figure BDA0000480192140000261
利用所述合成化合物7的相同方法，从（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和碘甲烷制备类白色固体状化合物20。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.80（d,J=6.6Hz,3H）,δ1.94-1.99（m,4H）,δ2.17-2.19（m,2H）,δ2.28（s,3H）,δ2.92（m,2H）,δ4.11（m,1H）,δ5.62（s,2H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.53（s,1H）,δ7.55-7.57（m,1H）,δ7.75（s,1H）,δ7.93（s,1H）.MS m/z465[M+l]
实施例13：合成（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d3-甲基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物20）
Figure BDA0000480192140000262
利用所述合成化合物7的相同方法，从（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和CD3I制备类白色固体状化合物20。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.80（d,J=6.6Hz,3H）,δ1.91-1.98（m,4H）,δ2.07（m,2H）,δ2.84-2.87（m,2H）,δ4.05-4.09（m,1H）,δ5.62（s,2H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.52（s,1H）,δ7.55-7.57（m,1H）,δ7.75（s,1H）,δ7.92（s,1H）.MS m/z468[M+l]
实施例14：合成（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物21）
Figure BDA0000480192140000271
利用所述合成化合物7的相同方法，从（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和CH2CH3I制备类白色固体状化合物22。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.01（t,J=7.1Hz,3H）,δ1.80（d,J=7.4Hz,3H）,δ1.89-2.02（m,6H）,δ2.36（m,2H）,δ2.93-2.95（m,2H）,δ4.08（m,1H）,δ5.62（s,2H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.51（s,1H）,δ7.55-7.57（m,1H）,δ7.74（s,1H）,δ7.93（s,1H）.MS m/z478[M+l]
实施例15：合成（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d5-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（化合物22）
Figure BDA0000480192140000272
利用所述合成化合物7的相同方法，从（R）-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-（1-（1-d5-乙基哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）吡啶-2-胺和CD2CD3I制备类白色固体状化合物22。1H-NMR（DMSO-d6,500Hz）:δ1.80（d,J=6.6Hz,3H）,δ1.89-2.02（m,6H）,δ2.93（m,2H）,δ4.08（m,1H）,δ5.62（s,2H）,δ6.06-6.10（m,1H）,δ6.89（s,1H）,δ7.41-7.45（m,1H）,δ7.52（s,1H）,δ7.55-7.57（m,1H）,δ7.74（s,1H）,δ7.93（s,1H）.MS m/z484[M+l]
实施例16：典型的PK（药物代谢动力学）试验方案如下：采用重约300-359克的雄性Wistar大鼠作为试验动物。通过静脉或口腔向同一动物盒式给予化合物21和22。各化合物的剂量为：静脉给药：1mg/kg（容积为5mL/kg）；口腔给药：2mg/kg（容积为10mL/kg）。适于静脉给药的制剂为PBS，用稀HCI调节pH值直到化合物完全溶解。口服制剂采用0.5%Na-CMC。样品采集：对于静脉给药途径，在时间点0.083h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h和24h对血浆样品进行采集。对于口腔给药途径，在时间点0.167h、0.33h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h对血浆样品进行采集。分析：采用LC-MS/MS计算PK参数：tl/2、tmax、Cmax、Vss和AUC等等。
表D列举了通过静脉向同一动物盒式给药1mg/kg的化合物21和22及其PK特性。
表D
Figure BDA0000480192140000281
表E列举了通过口腔向同一动物盒式给药2mg/kg的化合物21和22及其PK特性。
表E
Figure BDA0000480192140000282
化合物22的生物利用率为20.77%，化合物21的生物利用率为16.82%。

Claims (13)

1.一种根据式I的化合物：
Figure FDA0000480192130000011
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或其对映体或代谢物，其中：R1为氢、
取代或未取代的C1-6烷基；
R2为氢、取代或未取代的C1-6烷基、-C(O)R3或-C(O)OR3；
R3为取代或未取代的C1-6烷基；
条件是，R1和R2不都为氢，且当R2为氢时，R1为取代或未取代的氘代C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自由氢、甲基和乙基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为CD3或CD2CD3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自由氢、CH3C(=O)-(乙酰基)、CH3CH2C(=O)-和CH3CH2OC(=O)-组成的组。
5.一种选自由以下物质组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂合物：
3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
N-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-乙基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)-N-丙基吡啶-2-胺；
3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-d3-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-d5-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-N-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(S)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-d3-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
(S)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-d5-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
(R)-N-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-d3-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；
(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-d5-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；以及
(R)-3-(1-（2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-（1-（1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺。
6.一种包括前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步包括：抗肿瘤药剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂或其组合。
8.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物，作为药剂应用。
9.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物在治疗或预防过度增殖障碍中的应用。
10.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物在调节激酶信号传导中的应用。
11.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物在治疗或预防ALK激酶介导的疾病中的应用。
12.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物在治疗肿瘤形成中的应用。
13.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物与一种或多种抗癌药剂组合在治疗肿瘤形成中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103373986A (zh) * 2012-04-22 2013-10-30 东南大学 克里唑替尼前药及其制备方法与用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103263416A (zh) * 2013-04-28 2013-08-28 杭州鸿运华宁生物医药工程有限公司 一种吡啶胺化合物在制备适于口服给药的治疗肺癌的药物中的应用
CN104557869B (zh) * 2013-10-25 2017-09-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型
CN104557870B (zh) * 2013-10-25 2017-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡啶胺化合物的富马酸盐
CN105085550B (zh) * 2014-05-21 2017-05-24 海门慧聚药业有限公司 一类alk激酶抑制剂及其制备方法
AU2015392050B2 (en) * 2015-04-23 2020-01-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Fumarate of pyridylamine compound and crystals thereof
CN110407856B (zh) 2016-03-03 2021-04-13 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种大环化合物及包含该化合物的组合物
BR112021023445A8 (pt) * 2019-05-22 2023-10-10 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Composição farmacêutica do composto de piridina amina e aplicação da mesma em câncer de pulmão de células não pequenas ros1-positivo

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101018780A (zh) * 2004-08-26 2007-08-15 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
CN102850328A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1786785B9 (en) * 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
PL1959955T3 (pl) * 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
GB0621607D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
WO2011025706A2 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
EP2678021A4 (en) * 2011-02-24 2015-07-01 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical PHOSPHORUS COMPOUNDS AS A PROTEIN KINASE INHIBITOR

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101018780A (zh) * 2004-08-26 2007-08-15 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
CN102850328A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘新泳等: "稳定性核素氘在生物医学研究中的应用", 《国外医学 放射医学核医学分册》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103373986A (zh) * 2012-04-22 2013-10-30 东南大学 克里唑替尼前药及其制备方法与用途
CN103373986B (zh) * 2012-04-22 2016-10-05 东南大学 克里唑替尼前药及其制备方法与用途

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