CN104379575A - 用于调节egfr活性的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于调节EGFR活性的化合物及其药物组合物，以及使用这些化合物治疗、改善或预防与异常或失调的EGFR活性有关的病症的方法。

Description

用于调节EGFR活性的化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年6月6日提交的印度临时专利申请系列号1741/DEL/2012；和2013年2月28日提交的U.S.临时申请系列号61/770,752的权益；将其各自以全部内容并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于调节表皮生长因子受体(EGFR,Erb-B1)的活性的组合物和方法。
发明背景
表皮生长因子受体(EGFR,Erb-B1)属于正常细胞和恶性细胞增殖中所涉及的蛋白质家族。在超过70％的人类癌症中发现EGFR过表达，所述癌症包括而不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈的鳞状细胞癌和前列腺癌。EGFR鉴定为致癌基因已引起研发抗-EGFR靶向分子，比如吉非替尼和厄洛替尼。
尽管吉非替尼和厄洛替尼在携带EGFR突变的NSCLC患者中初期具有临床益处，但是许多患者产生了抗性。继发性EGFR突变T790M可导致吉非替尼和厄洛替尼成为EGFR激酶活性的无效抑制剂。当前EGFR抑制剂的另一个主要限制为在正常组织中产生毒性。因为EGFR T790M的ATP亲和力与野生型EGFR类似，所以抑制EGFR T790M所需的不可逆EGFR抑制剂的浓度也可有效地抑制野生型EGFR。当前EGFR激酶抑制剂的类别特异性毒性(例如皮疹和腹泻)是抑制非癌症组织中的野生型EGFR的结果。这些毒性阻止当前活性剂剂量递增至可有效地抑制EGFR T790M的血浆含量。
因此，持续需要研发能够提供对于EGFR酪氨酸激酶突变体的改善的作用而没有不良副作用的新EGFR抑制剂。
发明简述
本发明提供用于调节表皮生长因子受体(EGFR)的活性的组合物和方法。在一个方面，本发明提供充当EGFR的抑制剂的化合物。
在第一个实施方案中，本文提供式(1)的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中环A为6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-12元单环或二环杂环基；
环B为苯基；包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；或包含1-2个选自N、O和S的杂原子且任选地地被氧代取代的5-6元杂环基；
E为NH或CH2；
R1、R1’和R2独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；苯基，包含1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被氧代取代的5-6元杂环基；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1-P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中R1或R2中每个苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被1-3个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的基团取代；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起可以形成包含1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R7取代的4-7元环；
R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6a和R6b独立地为羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-12元单环或二环杂环基；
Z为其中Y为O或NR19；
R8为
R9和R10独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k和R11l独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R14和R15独立地为氢、C1-6烷基、-L1-R23、-(CRaRb)2-3-Rc或–L2-Rd；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R16和R17独立地为氢或C1-6烷基；或R16和R17与其所连接的碳一起可以形成C3-6环烷基；
X1和X2独立地为键或C1-6烷基；
X3为C1-6烷基；
X4为C2-6烷基；
R19氢、C1-6烷基、COR20、COOR20、CONR20R21或S(O)2R20；
R20为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或环烷基；
R21为氢或C1-6烷基；或R20和R21与NR20R21中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R22基团取代的4-7元环；
R7、R18和R22独立地为氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R23独立地为C3-7环烷基、或含有1-3个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-10元杂环基；且R23为未取代的或被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L3-Re或–L4-Rf取代；
Rc和Re独立地为卤素、氰基、羟基、-OR24、-NRR25、-NR-CO2R24、-NR-SO2-R26、-NR-COR26、-NR-C(O)-NRR25、-OC(O)-NRR25、或被卤素、C1-6烷氧基、羟基或氰基取代的C1-6烷基；
Rd和Rf独立地为-SO2NRR25、-CONRR25、-C(O)OR24、-SO2R26或C(O)R26；
R24为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23a或–(CRaRb)2-3-N(RaRb)2；
R25为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23b或–(CR2)2-3-N(RaRb)2；
R26为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23c或–(CRaRb)1-3-N(RaRb)2；
R23a、R23b和R23c独立地选自R23；
R、Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
L1、L2、L3和L4独立地为键或–(CRaRb)1-3；且
n和m独立地为1-3；且p和q为1-4；
或其药学上可接受的盐。
在第二个实施方案中，本文提供式(2)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中环A为6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-2个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的5-6元杂环基；
R1和R1’独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-P(O)R6aR6b；未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-X1-C(O)OR3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且为未取代的或被C1-6烷基取代的5-6元杂芳基；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R7基团取代的4-7元环；
R6、R6a和R6b为C1-6烷基；
Z为条件是当Z为时，Z为4-7元杂环；
Y为O或NR19；
R8为
R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k和R11l为氢；
R12、R13、R16和R17独立地为氢或C1-6烷基；
R14和R15独立地为氢；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未取代的或被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R7和R18独立地为氧代、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R19为氢、COR20或COOR20；
R20为C1-6烷基；
p为1；
m和q独立地为1-2；且
环B、X1、X2、X3和X4和n如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在第三个实施方案中，本文提供式(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)的化合物或其药学上可接受的盐∶
或其药学上可接受的盐；
其中Y为O或NR19；且
R1、R1’、R2、R8、R19、A、B、Y、m和n如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B与其连接的原子一起形成稠合的苯基、吡啶基或哌啶基，其各自为未取代的或被(R2)m取代；m为1-2；且R2如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在第五个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基或萘基，其各自为未取代的或被(R1)n和R1’取代；其中n为1-3；且R1和R1’如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，本文提供式(4)的化合物或其药学上可接受的盐∶
其中W1、W2、W3和W4独立地为CR1或N；且R1、R1’、R2、R8、Y和m如本文描述的任一个实施方案中所定义。在一个特定实施方案中，W1、W2、W3和W4中至少两个为CR1，且其它的为N。
在第七个实施方案中，本文提供式(5)的化合物或其药学上可接受的盐∶
其中W1和W2独立地为CR1或N；且R1、R1’、R2、R8和m如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在一个特定实施方案中，本文提供如本文描述的式(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中(i)W1为CR1且W2为N；(ii)W2为CR1且W1为N；(iii)W1和W2为CR1；或(iv)W1和W2为N。
在第八个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R1’独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；四唑基或吡咯基；
每个X1为键或CH2；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起形成哌啶基；且
R6为如式(1)或(2)中定义的。
在第九个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、四唑基、吡咯基、-X1-NR4R5、-X1-OR3、-X1-S(O)0-2R6或未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；
R1’为氢、卤素或C1-6烷基；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起形成哌啶基；
X1为键或CH2；且
R6为如式(1)或(2)中定义的。
在第十个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R1’独立地为氢；甲基；叔丁基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氟；氯；氰基；二甲基氨基；甲基磺酰基；二甲基磷酰基；四唑基；吡咯基；未取代的或被甲基取代的苯基；或哌啶基。
在第十一个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢；氯；甲基；三氟甲基；甲氧基；异丙氧基；氰基；羟基甲基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；甲基磺酰基；甲基羰基；羧基；甲氧基羰基；氨基甲酰基；二甲基氨基甲基；未取代的或被1-2个羟基、卤素或甲氧基取代的吡咯烷基甲基；吗啉代甲基；未取代的或被1-2个卤素或甲氧基取代的氮杂环丁烷基甲基；哌啶基甲基；((4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)甲基)；((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)；(1,1-二氧代硫代吗啉(dioxidothiomorpholine)-4-羰基)；未取代的或被1-2个羟基取代的吡咯烷基羰基；吡咯烷基乙氧基；(1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基；或未取代的或被C1-6烷基取代的1,2,4-二唑基；可选地，R2为–CH2-N(CH3)-C(O)-CH3；-CH2-O-(CH2)2-OCH3；-CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3)；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH；或–C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)。在一个特定实施方案中，R2为卤素。
在第十二个实施方案中，本文提供如本文描述的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8为
R14和R15独立地为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基；其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基可以任选地被1-2个卤素、甲氧基或羟基取代；且
R12、R13、R16、R17和q如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在另一个实施方案中，本文提供选自下述的化合物：
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-{4-[3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-{4-[3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-{4-[3-甲氧基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-{4-[3-甲氧基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-{4-[3-羟基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-[3-羟基吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
2-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-甲基-N-{7-甲基-1-[1-[(2E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-[3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-[3-氟吡咯烷-1-基]丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-6-甲氧基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-6-甲氧基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(乙烯磺酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(乙烯磺酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]哌啶-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]哌啶-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-唑-5-甲酰胺；
N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[4-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[4-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{3-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[4-(丙-2-烯酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(丁-2-炔酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丁-2-炔酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,3-二氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,4-二氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,5-二氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,4-二氟苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,4-二氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,4,5-三氟苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-甲基苯甲酰胺；
3-氰基-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲氧基吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-甲烷磺酰基苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-氟吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4,5-二甲基呋喃-2-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)吡啶-4-甲酰胺；
2-叔丁基-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-乙氧基吡啶-4-甲酰胺；
N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)萘-2-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-氟吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-氟吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲氧基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲氧基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲氧基吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲氧基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-苯基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-苯基吡啶-4-甲酰胺；
6-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺；
6-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺；
5,6-二氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺；
5,6-二氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-甲酰胺；
6-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
6-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲氧基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲氧基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-7-(丙烷-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
(R)-N-(7-甲基-1-(1-(2-甲基-4,4-二氧代(dioxido)-5,6-二氢-1,4-氧硫杂环己二烯-3-羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-(7-甲基-1-(1-(2-甲基-4,4-二氧代-5,6-二氢-1,4-氧硫杂环己二烯-3-羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(5,6-二氢-1,4-二英-2-基)羰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(5,6-二氢-1,4-二英-2-基)羰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-[2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[2-(吡咯烷-1-基甲基)丙-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-[2-(吡咯烷-1-基甲基)丙-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-{2-[(二乙基氨基)甲基]丙-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-{2-[(二乙基氨基)甲基]丙-2-烯酰基}氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[2-(吗啉-4-基甲基)丙-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-[2-(吗啉-4-基甲基)丙-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸甲酯；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)吡咯烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲酰胺；
2-(二氟甲氧基)-N-{1-[(3R)-1-[4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-(二氟甲氧基)-N-{1-[1-[4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
2-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯；
1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯；
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2,6-二甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2,6-二甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(7-氰基-1-{1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基}-5-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(哌啶-1-基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-[(N-甲基乙酰氨基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-[(N-甲基乙酰氨基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(5-{[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(5-{[3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(羟基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(羟基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(甲氧基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(甲氧基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(乙氧基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(乙氧基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
2-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2-甲烷磺酰基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-{[(2-甲烷磺酰基乙基)(甲基)氨基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-[(二甲基氨基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-[7-(羟基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲酰胺；
N-[7-(羟基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(7-{[(2-甲烷磺酰基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(7-{[(2-甲烷磺酰基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-({2-苯甲酰氨基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲酰氨基)丙酸甲酯；
2-({2-苯甲酰氨基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲酰氨基)乙酸甲酯；
3-({2-苯甲酰氨基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲酰氨基)丙酸；
2-({2-苯甲酰氨基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲酰氨基)乙酸；
N-[7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲酰胺；
1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-2-苯甲酰氨基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺；
N-(7-{[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(7-{[3,4-二羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1-[4-(丙-2-烯酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲酰胺；
N-(1-{4-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基}-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]哌啶-3-基]-5-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]哌啶-3-基]-5-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-甲基-N-[7-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
2-甲基-N-[7-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-[5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-5-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-5-((1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
2,3-二氟-N-(5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
2,3-二氟-N-(5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲酰胺；
6-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
6-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}哒嗪-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯；
N-{5-甲烷磺酰基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-乙酰基-1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯；
N-{5-甲烷磺酰基-3-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-乙酰基-3-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-甲基-3-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-(5-{[3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}-1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{6-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{6-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{6-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
N-{6-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲酰胺；
1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸；
1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸；
1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-C-[3-(三氟甲基)苯]-1H-1,3-苯并二唑-2,5-二甲酰胺；
1-[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-2-C-[3-(三氟甲基)苯]-1H-1,3-苯并二唑-2,5-二甲酰胺；
1-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]酰氨基}-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸；
N-{7-甲基-1-[(6R)-4-(丙-2-烯酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(6S)-4-(丙-2-烯酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环庚烷-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{7-甲基-1-[(3S)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
(R)-N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
4-丙烯酰基-6-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
N-(1-(1-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-乙酰基-4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-5-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-5-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R)-N-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰胺；
(R,E)-4-(3-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代丁-2-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(3-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代丁-2-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(叔丁基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(叔丁基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(1-甲基环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(1-甲基环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-丁-2-烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丁-2-烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-丁-2-烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丁-2-烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰胺；
(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)异烟酰胺；和
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰基)异烟酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在一个特定实施方案中，本文提供选自下述的化合物：
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(S)-N-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-(7-甲基-1-(1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-丙烯酰基-6-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
N-(1-(1-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-乙酰基-4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；和
1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸；或其药学上可接受的盐；特别是乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐(xinafoate)；且更特别地，甲磺酸盐。
在另一个方面，本文提供一种药物组合物，其包含式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在另一个方面，本文提供一种组合，其包含式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐和化疗剂。
在另一个方面，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐用于抑制表皮生长因子受体(EGFR)的用途。
在另一个方面，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)介导的病症中的用途。
在另一个方面，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)介导的病症的用途。在一个实施方案中，EGFR为突变体EGFR；例如，其中突变体EGFR包括G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外显子19缺失突变或外显子20插入突变。在其它实施方案中，突变体EGFR进一步包括EGFR T790M、T854A或D761Y抗性突变；更特别地，突变体EGFR包括L858R或外显子19缺失，其各自可以进一步包括EGFR T790M。
在另一个方面，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗EGFR介导的病症的用途，其中所述病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、神经胶质瘤和前列腺癌。
在另一个方面，本文提供一种用于抑制表皮生长因子的方法，其包括向系统或受试者给药治疗有效量的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供一种用于治疗表皮生长因子受体介导的病症的方法，其包括向需要这样的治疗的系统或受试者给药有效量的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供对野生型EGFR不太有效的突变体特异性EGFR抑制剂。
发明详述
定义
如本文使用的术语“C1-6烷基”指具有1至至多6个碳原子的饱和的或不饱和的烷基，该基团为直链的或具有一个或多个分支的支链的；例如，丁基，比如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，比如正丙基或异丙基；乙基或甲基。在特定实施方案中，C1-6烷基为饱和的烷基，且当指明时，可以是未取代的或取代的，例如被卤素(即，卤代烷基比如三氟甲基等)、羟基(羟基烷基比如羟基甲基、羟基乙基、2-羟基-2-丙基等)或氰基(氰基烷基比如氰基甲基、氰基乙基等)取代。
如本文使用的术语“C1-6烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为如本文定义的C1-6烷基。如本文使用的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“C1-6卤代烷基”是指如本文定义的C1-6烷基，其被一个或多个可以相同或不同的卤素基团取代。所述卤代烷基可以为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基(包括全卤代烷基)。在某些实施方案中，卤代烷基为三氟甲基。
如本文使用的术语“环烷基”指饱和的或不饱和的单环烃基。如本文使用的术语“C3-7环烷基”或“C5-6环烷基”分别指具有3至至多7个碳原子或5到6个碳原子的环烷基；例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如本文使用的术语“芳基”指在环部分中具有6-10个碳原子的芳香烃基，并且可以为单环或二环芳香环。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
如本文使用的术语“杂芳基”指具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳香族环，其可以是5-6元单环或其中至少一个环是芳香族的8-10元稠合双环。这样的双环系统可以稠合至一个或多个芳基、环烷基或杂环烷基环。如本文使用的杂芳基的非限制性实例包括2-或3-呋喃基；1-、2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-异噻唑基；3-、4-或5-异唑基；2-、4-或5-唑基；4-或5-1,2,3-二唑基；2-或3-吡嗪基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-、5-或6-哒嗪基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；1-、2-或3-吡咯基；1-或5-四唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、4-或5-噻唑基；2-或3-噻吩基；2-、4-或6-1,3,5-三嗪基；1-、3-或5-1,2,4-三唑基；1-、4-或5-1,2,3-三唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基；1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并[b]噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-苯并[b]氧杂；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8或9-咔唑基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]]三嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-萘啶基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；2-、6-、7-或8-嘌呤基；2-、3-、5-、6-或7-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基；2-、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；1-、2-、3-、4-、5-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；和2-、3-、4-或5-噻吩并[2,3-b]呋喃基。
如本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指饱和的或不饱和的非芳香环或环系统，例如其为4-、5-、6-、7-元单环或6-、7-、8-、9-、10-、11-、或12-元双环系统，且含有至少一个选自O、S、P和N的杂原子，其中N、S和P也可以任选地被氧化成各种氧化态。杂环基团可以在杂原子或碳原子上被连接。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、氮杂环丁烷基、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。当指明时，术语“杂环基”进一步指被氧代取代的杂环基。例如，吡咯烷-2-酮、1,6-二氢-吡啶-2(3H)-酮、吡啶-2-(3H)-酮等。
如本文使用的术语“杂原子”指氮(N)、氧(O)、硫(S)或磷(P)原子，其中所述N、S和P可以任选地被氧化成各种氧化态。
如本文使用的对于化合物、制剂、组合物或成分的术语“可接受的”指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
术语“给药”目标化合物意指向需要治疗的受试者提供本发明的化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或其溶剂化物。
如本文使用的术语“共同给药(co-administration)”或“联合给药(combined administration)”等意味着包括向单个患者给药所选择的治疗剂，以及旨在包括其中所述治疗剂为非必须通过相同给药途径或同时间给药的治疗方案。
如本文使用的术语“稀释剂”指在递送之前用于本文描述的化合物的化学化合物。稀释剂也可以用于稳定本文描述的化合物。
如本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指在一定程度上缓解待治疗的疾病或病症的一种或多种症状的待给药的本文描述的化合物的足够量。结果可以为疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减轻所需要的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任一种个体情形中，合适的“有效”量均可以使用技术比如剂量递增研究来确定。
如本文使用的术语“抑制”指减轻或压抑给定的病症、症状或疾患或疾病，或显著地降低生物活性或过程的基准活性。
如本文使用的术语“药学上可接受的”涉及不消除本文描述的生物活性或性质的物质，比如载体或稀释剂。向个体给药这样的物质，而不会引起不期望的生物学效应或以有害方式与含有其的组合物的任一组分相互作用。
如本文使用的术语“载体”指促进本文描述的化合物进入细胞或组织中的化学化合物或物质。如本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂等及其组合，如本领域技术人员已知(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,18thEd.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329；Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy,21st Ed.Pharmaceutical Press 2011；及其后续版本)。考虑任何常规载体在治疗或药物组合物中的应用，但与活性成分不相容的除外。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指不会引起对给药其的生物体的显著刺激且不会消除本文描述的化合物生物活性和性质的化合物的制剂。
如本文使用的术语“组合”指由混合或组合超过一种活性成分得到的产品，并且包括活性成分的固定组合或非固定组合。术语“固定组合”指活性成分例如式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂以单一实体或剂量形式同时向患者给药。术语“非固定组合”指活性成分例如式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种治疗剂以各独立的实体同时、一起或顺序且无具体时限地向患者给药，其中这样的给药在患者体内提供治疗有效量的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。
如本文使用的术语“组合物”或“药物组合物”指至少一种化合物(比如式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种且任选地超过一种其它药学上可接受的化学成分(比如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
如本文使用的术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于人类、黑猩猩、猿、猴子、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括，但不限于禽、鱼等。经常，受试者为人类，并且可以是已经诊断为需要治疗本文公开的疾病或病症的人类。
如本文所使用的，如果该受试者将在生物学、医学上或生活质量上从这样的治疗受益，则受试者"需要"该治疗。
如本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”涉及对于本发明的给定化合物可能存在的任何不同的立体异构体构型，并且包括几何异构体。应当理解取代基可能在碳原子的手性中心处连接。术语“手性的”涉及具有其镜像配偶体非可重叠的性质的分子，而术语“非手性的”涉及与其镜像配偶体可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此不能重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是“外消旋”混合物。在适当时使用该术语表示外消旋混合物。“非对映异构体”是有至少两个不对称原子、但彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学按照Cahn-lngold-Prelog R-S体系指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可根据其在钠D线波长使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-。
如本文使用的术语本发明化合物的“治疗有效量”是引发受试者的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓解病症、延缓或延迟疾病进展、或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指本发明化合物的量，当向受试者给药时，其有效地(a)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由EGFR激酶介导的、(ii)与EGFR激酶活性相关的或(iii)以EGFR激酶的活性(正常或异常)为特征的病症、疾患或疾病；(b)降低或抑制EGFR激酶的活性；或(c)降低或抑制EGFR激酶的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指本发明的化合物的量，当向细胞、或组织、或非细胞生物学材料、或基质给药时，其有效地至少部分降低或抑制EGFR激酶的活性，或至少部分降低或抑制EGFR激酶的表达。
如本文使用的术语“治疗(treat,treating,treatment)”指预防性和/或治疗性地减轻、消除或改善疾病或病症的症状、预防另外的症状、改善或预防症状的基础性代谢病因、抑制疾病或病症、阻止疾病或病症的进展、减缓疾病或病症、引起疾病或病症的消退、减缓由疾病或病症导致的病症、或终止疾病或病症的症状的方法。
另外，如本文使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中指改善疾病或病症(即，减缓或停止或降低疾病或至少其临床症状之一的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指减缓或改善至少一个物理参数，包括可以可能不会被患者辨别的那些物理参数。在仍然另一个实施方案中，“治疗”指身体上(例如，可识别症状的稳定)、生理学上(例如，身体参数的稳定)、或这两者调节疾病或病症。在仍然另一个实施方案，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物”或“本文提供的化合物”指式(1)的化合物及其子式(subformulae)(式(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5))、其药学上可接受的盐、其前药、其立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、其互变异构体、其同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。
如本文使用的术语“一个”(a)、“一个”(an)、“该”(the)和在本发明上下文(特别是在权利要求书的背景下)所使用的相似术语被解释为覆盖单数和复数两种情况，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
本文使用的化学命名方案和结构图使用并依靠ChemDraw程序(可从CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA购得)所使用的化学命名特征。具体地，化合物结构和名称使用Chemdraw Ultra(10.0版)和/或ChemAxonNameGenerator(JChem 5.3.1.0版)得到。
优选实施方案的说明
本发明提供用于调节表皮生长因子受体(EGFR)的活性的组合物和方法。在一个方面，本发明提供充当EGFR的抑制剂的化合物。本文描述了本发明的各种实施方案。
在一个方面，本文提供式(1)的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中环A为6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-12元单环或二环杂环基；
环B为苯基；包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；或包含1-2个选自N、O和S的杂原子且任选地地被氧代取代的5-6元杂环基；
E为NH或CH2；
R1、R1’和R2独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；苯基，包含1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被氧代取代的5-6元杂环基；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1-P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中R1或R2中每个苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被1-3个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的基团取代；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起可以形成包含1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R7取代的4-7元环；
R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6a和R6b独立地为羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-12元单环或二环杂环基；
Z为其中Y为O或NR19；
R8为
R9和R10独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k和R11l独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R14和R15独立地为氢、C1-6烷基、-L1-R23、-(CRaRb)2-3-Rc或–L2-Rd；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R16和R17独立地为氢或C1-6烷基；或R16和R17与其所连接的碳一起可以形成C3-6环烷基；
X1和X2独立地为键或C1-6烷基；
X3为C1-6烷基；
X4为C2-6烷基；
R19氢、C1-6烷基、COR20、COOR20、CONR20R21或S(O)2R20；
R20为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或环烷基；
R21为氢或C1-6烷基；或R20和R21与NR20R21中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S、P的杂原子且任选地被1-4个R22基团取代的4-7元环；
R7、R18和R22独立地为氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R23独立地为C3-7环烷基、或含有1-3个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-10元杂环基；且R23为未取代的或被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L3-Re或–L4-Rf取代；
Rc和Re独立地为卤素、氰基、羟基、-OR24、-NRR25、-NR-CO2R24、-NR-SO2-R26、-NR-COR26、-NR-C(O)-NRR25、-OC(O)-NRR25、或被卤素、C1-6烷氧基、羟基或氰基取代的C1-6烷基；
Rd和Rf独立地为-SO2NRR25、-CONRR25、-C(O)OR24、-SO2R26或C(O)R26；
R24为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23a或–(CRaRb)2-3-N(RaRb)2；
R25为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23b或–(CR2)2-3-N(RaRb)2；
R26为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23c或–(CRaRb)1-3-N(RaRb)2；
R23a、R23b和R23c独立地选自R23；
R、Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
L1、L2、L3和L4独立地为键或–(CRaRb)1-3；且
n和m独立地为1-3；且p和q为1-4；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供式(2)的化合物或其药学上可接受的盐∶
其中环A为6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-2个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的5-6元杂环基；
R1和R1’独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；
-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-P(O)R6aR6b；未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-X1-C(O)OR3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，且其为未取代的或被C1-6烷基取代；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R7基团取代的4-7元环；
R6、R6a和R6b为C1-6烷基；
Z为条件是当Z为时，Z为4-7元杂环；
Y为O或NR19；
R8为
R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k和R11l为氢；
R12、R13、R16和R17独立地为氢或C1-6烷基；
R14和R15独立地为氢；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未取代的或被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R7和R18独立地为氧代、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R19氢、COR20或COOR20；
R20为C1-6烷基；
p为1；
m和q独立地为1-2；且
环B、X1、X2、X3和X4和n如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在另一个实施方案中，本文提供式(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)的化合物或其药学上可接受的盐∶
或其药学上可接受的盐；
其中Y为O或NR19；且
R1、R1’、R2、R8、R19、A、B、Y、m和n如本文描述的任一个实施方案中所定义。
在仍然另一个实施方案中，本文提供式(4)的化合物或其药学上可接受的盐∶
其中W1、W2、W3和W4独立地为CR1或N；且R1、R1’、R2、R8、Y和m如本文描述的任一个实施方案中所定义。在一个特定实施方案中，W1、W2、W3和W4中至少两个为CR1，且其它的为N。
在另一个实施方案中，本文提供式(5)的化合物或其药学上可接受的盐∶
其中W1和W2独立地为CR1或N；且R1、R1’、R2、R8和m如本文描述的任一个实施方案中所定义。
本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言其可被定义为(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-型异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果所述化合物包含双键，则取代基可能是E或Z构型。如果化合物包含二取代环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-、或反式-构型。还预期包括所有互变异构体形式。
本文给出的任何式还预期表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记化合物具有本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子所替代。可掺入到本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括如本文定义的各种同位素标记的化合物，例如放射性同位素，比如3H、13C和14C存在于其中的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)包括药物或底物组织分布分析、或患者的放射治疗。具体地，18F或标记的化合物可能是PET或SPECT研究特别需要的。本发明的同位素标记化合物及其前药通常通过下文描述的流程或实施例和制备例中公开的方法，用易于获得的同位素标记试剂替换非同位素标记的试剂来进行制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代，可得到某些由更大的代谢稳定性带来的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数改善。应当理解在本文中氘可视为本发明化合物的取代基。这样的较重同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子定义。本文使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基指定为氘，则该化合物对于每个指定的氘原子具有如下的同位素富集因子：至少3500(在每个指定氘原子处，52.5％氘掺入)，至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过伴随的实施例和方法中描述的相似方法使用适当的同位素标记试剂替换之前使用的非标记试剂而制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。
包含能充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物即式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物，可能能够与适合的共晶形成剂(former)形成共晶。这些共晶可由本发明的化合物通过已知的共晶形成方法制备。这样的方法包括在结晶条件下使本发明的化合物与共晶形成剂一起研磨、加热、共升华、共熔融、或在溶液中接触，且分离如此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括在WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供一种共晶，其包含式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物。
本发明的化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富集的形式(例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施方案中，每个不对称原子就(R)-或(S)-构型有至少50％对映异构体过量，至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-型或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文使用的本发明的化合物能够是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋的或其混合物。任何得到的异构体的混合物可基于成分的物理化学差异被分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱和/或分步结晶进行分离。最终产物或中间体的任何得到的外消旋物可通过已知方法拆分成光学对映体，例如分离与光学活性的酸或碱获得的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别是，由此可利用碱性部分例如通过与光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶将本发明化合物拆分为其光学对映体。也可以通过手性色谱例如高压液相色谱(HPLC)使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本发明还提供一种抑制细胞中EGFR激酶活性的方法，包括使细胞接触有效量的EGFR拮抗剂。在一个实施方案中，给药量为治疗有效量，且抑制EGFR激酶活性进一步导致抑制细胞生长。在进一步的实施方案中，所述细胞为癌细胞。
采用本领域技术人员已知的方法测定细胞增殖的抑制。例如，用于测定细胞增殖的便利的分析法是CellTiter-GloTM Luminescent Cell ViabilityAssay，其可从Promega(Madison，Wis.)商购获得。该分析法基于对存在的ATP定量来测量培养物中存活细胞的数目，ATP是代谢活性细胞的指示物。参见Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88，U.S.专利6,602,677。该分析法可以在96或384孔板中进行，使得其能够用于自动高通量筛选(HTS)。参见Cree等(1995)AntiCancer Drugs 6:398-404。该分析方法包括将单一试剂(CellTiter-试剂)直接加到培养的细胞中。这导致细胞裂解并产生通过萤光素酶反应而产生的发光信号。该发光信号与存在的ATP的量成正比，ATP的量与培养物中存在的存活细胞的数目直接成正比。可以用发光计或CCD照像成像装置记录数据。发光输出以相对光单位(RLU)表示。还可以使用本领域已知的集落形成分析法测量细胞增殖的抑制。
此外，本发明提供了在患有EGFR-介导的病症的受试者中治疗EGFR介导的病症的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的EGFR拮抗剂。在一个实施方案中，所述病症是细胞增殖性疾病。
通过给药EGFR拮抗剂的细胞增殖性病症的治疗导致下列一种或多种的可观察到的和/或可测量的减少或不存在：癌细胞数量减少或不存在癌细胞；肿瘤尺寸减小；癌细胞向周围器官浸润(包括癌症扩散进软组织和骨)的抑制；肿瘤转移的抑制；肿瘤生长在一定程度上的抑制；和/或一种或多种与具体癌症相关的症状在一定程度上的缓解；发病率和死亡率降低，以及改善生活质量问题。就EGFR拮抗剂可预防现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞而言，其可以是细胞抑制性和/或细胞毒性的。这些体征或症状的减轻也可以被患者感觉到。
用于评价疾病的成功治疗和改善的上述参数可通过医生熟悉的常规方法容易地测量。对于癌症治疗，例如可以通过评价疾病进展时间(TDP)和/或测定响应率(RR)来测量效力。可以通过分期试验和骨扫描及测试钙水平和确定向骨扩散的其它酶来测定转移。还可以进行CT扫描以寻找向骨盆和该区域中的淋巴结的扩散。使用胸部X射线和通过已知方法测定肝酶水平分别用于寻找向肺和肝的转移。用于监测疾病的其它常规方法包括经直肠超声检查(TRUS)和经直肠穿刺针活检(TRNB)。在一个具体实施方案中，给药EGFR拮抗剂降低肿瘤负荷(例如减小癌症的尺寸或严重程度)。在仍然另一个具体实施方案中，给药EGFR拮抗剂杀死癌症。
用于制备本发明的化合物的方法
通常，可以根据如下图示的下述流程的任一个制备式(1)的化合物，其中A、B、R1、R1’、R2、R8、E、n和m为如发明简述中定义的，且除了各N-R8部分已经被N-H替代外，Z*与Z相同。在特定实施方案中，E为NH。在任一个下述流程中，应当理解，所定义的基团涵盖其任何保护基。本领域技术人员也应当理解，这些方法是代表性的，并不限制制备本发明的化合物的其它方法。
在一个实施方案中，可以根据流程1制备式(1)的化合物∶
在流程1中，在适合的溶剂中，在碱的存在下，使式(I-1)的中间体与式(I-2)的中间体反应。可选地，可以在适合的溶剂中，在偶联剂和碱的存在下，由式(I-1)的中间体与式(I-3)的中间体反应制备式(1)的化合物。该反应在约-30℃至约50℃的温度范围内进行。适合的碱包括但不限于DIEA、K2CO3、NaHCO3等。
在另一个实施方案中，可以根据流程2制备式(1)的化合物，其中A、R1、R1’、R2、E、n和m为如发明简述中定义的，且B为芳基或杂芳基：
在流程2中，在适合的溶剂中，在偶联剂和碱(例如DIEA、三乙胺、K2CO3、NaHCO3等)的存在下，由式(I-8)的中间体与式(I-9)的中间体反应制备式(1)的化合物。可选地，在适合的溶剂中，在碱(例如DIEA、K2CO3、NaHCO3等)的存在下，可以由式(I-8)的中间体与式(I-10)的中间体反应制备式(1)的化合物。该反应在约-30℃至约50℃的温度范围内进行。
上述流程中使用的适合的偶联剂包括但不限于六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(HATU)、六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲(HBTU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑(EDCI/HOBt)等。适合的溶剂包括但不限于CH2Cl2、DMF、THF等。
可以根据流程(3)制备式(I-8)的中间体∶
在流程3中，在无溶剂(neat)条件下或在适合的溶剂比如DMF、DMA、N-甲基吡咯烷等中，在碱(例如，DIEA、三乙胺、K2CO3、NaHCO3等)的存在或不存在下，式(I-4)的中间体(其中X为离去基团，比如氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基等)与式(I-5)的中间体反应，得到式(I-6)的中间体。该反应在约室温至约150℃的温度范围内进行。可以利用本领域已知的氢化条件(例如，H2、Pd/C、MeOH或H2、Raney-Ni、MeOH等)或在还原剂比如铁、锌等的存在下，在适合的溶剂比如乙酸等中将式(I-6)的中间体进一步转化成式(I-7)的中间体。然后，可以在适合的溶剂比如水、MeCN和MeOH的混合物中，在约室温至约60℃的温度范围下，在溴化氰的存在下，将式(I-7)的中间体转化成式(I-8)的中间体。
可选地，可以在无溶剂条件下或在适合的溶剂比如DMF、DMA、MeOH、THF、甲苯等中，在酸(例如AcOH、p-TSA、H2SO4、HCO2H等)的存在或不存在下，由式(I-7)的中间体与缩聚配偶体比如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、1,3,5-三嗪、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、甲酸等反应制备式(I-11)的中间体。该反应在约室温至约150℃的温度范围内进行。可以进一步用碱比如BuLi、LDA、LHMDS等使(I-11)的中间体去质子化，并且在适合的溶剂比如甲苯、THF等中与叠氮化物源比如对-甲苯磺酰叠氮化物、十二烷基苯磺酰基叠氮化物、甲基磺酰基叠氮化物等反应形成式(I-12)的中间体。该反应在约-80℃至约-20℃的温度范围中进行，可以通过本领域众所周知的反应(例如H2、Pd/C、MeOH或PPh3、THF/H2O或Na2S2O4/THF/H2O等)将式(I-12)的中间体进一步还原为式(I-8)的中间体。该反应在约-30℃至约60℃的温度范围内进行。
本发明还涉及该方法的那些形式，其中在该方法的任意阶段作为中间体可获得的化合物被用作起始原料，并进行其余的方法步骤，或其中起始原料在反应条件下形成或以衍生物的形式(例如被保护的形式或盐的形式)被使用，或通过按照本发明的方法可获得的化合物在该方法条件下产生并原位进行进一步处理。本发明的化合物和中间体也可以按照本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。中间体和最终产物可按照标准方法，例如使用色谱法、分配方法、(重)结晶等进行后处理和/或纯化。
在所述反应中，可以保护其中在最终产物中需要的那些反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基以避免它们不期望地参与反应。保护基的特征为其可以通过例如溶剂分解、还原、光分解或备选地在生理条件(例如，通过酶促裂解)易于除去(即，没有发生不期望的二次反应)。常规保护基可以根据标准实践使用(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，第4版，Wiley-Interscience,2006及其后续版本)。
本文的上文与下文提及的所有上述的方法步骤可以在本领域技术人员已知的反应条件下实施，包括具体提及的那些，不存在溶剂或通常在溶剂或稀释剂(包括例如对所使用的试剂是惰性并使其溶解的溶剂或稀释剂)存在下，在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，例如H+形式的)不存在或存在下，取决于反应和/或反应物的性质在低温、正常或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃的温度范围，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80℃至60℃，在室温，在-20至40℃或在回流温度下；在大气压力下或在密闭容器中，在适当时在压力下、和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气气氛中。在反应的所有阶段下，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离成任何期望的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物。根据本发明能够可获得的异构体混合物可以以本领域技术人员已知的方式被分离成单个异构体；可通过例如在多相溶剂混合物间分配、重结晶和/或色谱分离，例如经硅胶或通过例如中压液相色谱经反相柱分离非对映异构体，且可例如通过与光学纯的盐形成试剂形成盐并分离因此获得的非对映异构体混合物(例如通过分步结晶)、或通过色谱经过光学活性柱材料分离外消旋物。
可选择的适于任何特定反应的那些溶剂包括具体提及的那些，或例如水；酯，比如低级烷基-低级烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚类例如乙醚，或环醚例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，比如苯或甲苯；醇，比如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，比如乙腈；卤代烃，比如二氯甲烷或氯仿；酰胺，比如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，比如杂环或杂芳香族氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，比如低级烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，比如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另有说明。这些溶剂混合物也可例如通过色谱或分配法而用于后处理中。
本发明的化合物是以游离形式、其盐、或其前药衍生物获得。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明的化合物也可形成内盐，例如两性离子分子。
如本文使用的，术语“盐”指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指保留本发明的化合物的生物学有效性和性质的盐，且其通常不是生物学不良或其他方面不良的。在许多情况下，本发明的化合物能够凭借存在氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和周期表的第I族至第XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在一个实施方案中，本文提供如下盐形式的式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐。
本发明的药学上可接受的盐可以从母体化合物、碱性或酸性部分，通过常规化学方法合成。通常，这样的盐类可通过这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg、或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应制备。这些反应通常是在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是需要的。另外的适合的盐的名单可在例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy”，第21版，Pharmaceutical Press 2011；及Stahl和Wermuth的“Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,”第2修订版，Wiley-VCH 2011及其后续版本)中找到。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化为本发明的化合物。前药是活性或非活性化合物，在向受试者给药前药之后，其通过体内生理学作用，比如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。制备和使用前药所涉及到的适合性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可在概念上被分成两种非排他的类型，生物前体前药和载体前药。(参见“ThePractice of Medicinal Chemistry,”Ch.31-32Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001及其后续版本)。通常，生物前体前药是化合物，其与相应的活性药物化合物相比是非活性的或具有低活性，其包含一个或多个保护基团，并通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式与任何释放的代谢产物两者都应当具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善摄取和/或局部递送至作用部位的转运部分的药物化合物。期望这样的载体前药，在药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药是非活性的或比药物化合物更低活性的，并且任何释放的转运部分是可接受的无毒性的。对于其中转运部分是为了改善摄入的前药而言，通常转运部分的释放应当迅速。在其他情况下，需要使用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，比如环糊精。载体前药可以例如用于改善以下性质中的一种或多种：增加亲脂性、增加药理学作用持续时间、增加位点特异性、降低毒性和不良反应、和/或药物制剂的改善(例如，稳定性、水溶性、不受欢迎的感官感觉或生物化学性质的抑制)。例如，可通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂部分的羧酸)将羟基基团酯化、或(b)用亲脂性醇类(例如，具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂族醇)将羧酸基团酯化来增加亲脂性。
示例性的前药是例如，游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适合的前药常常是可以在生理条件下通过溶剂分解转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如，本领域中常规使用的烷基酯、环烷基酯、烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的烷基酯(比如ω-(氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧基羰基)-烷基酯、α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二-烷基氨基羰基)-烷基酯(比如新戊酰氧基甲酯)等。此外，胺已被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其可通过酯酶裂解体内释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，已经用N-酰基氧基甲基基团掩蔽包含酸性NH基团比如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物(Bundgaard,“Design of Prodrugs,”Elsevier(1985)及其后续版本)。羟基已被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼希尼-碱(Mannich-base)异羟肟酸前药，其制备与用途。
此外，本发明的化合物，包括其盐，也可以水合物形式获得，或其结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可能存在不同的结晶形式。本发明的化合物可固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，预期本发明包括溶剂化的和非溶剂化的形式。术语“溶剂化物”指本发明化合物(包括其其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是在药物领域中一般使用的那些，其是已知对接受者无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的复合物。本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可固有地或通过设计形成多晶型物。
可以在0至80℃下，由本发明的化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中处理来制备非氧化形式的本发明的化合物。
用于制备本发明的化合物的一般方法描述在下文实施例中。所有用于合成本发明的化合物的起始原料、构建单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是市售可获得的，或能够通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl Science of Synthesis第1-48卷，Georg ThiemeVerlag及其后续版本)。除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以任何适合的顺序进行。本文提供的实施例是用于阐述而不是限制本发明的化合物及这些化合物的制备。
药理学和用途
本发明提供能够调节表皮生长因子受体(EGFR)的活性的化合物和组合物。
在一个方面，本发明提供抑制受试者中表皮生长因子受体(EGFR)的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在另一个方面，本发明提供本发明的化合物用于治疗EGFR介导的病症的用途。例如，本发明提供用于治疗癌症的化合物和组合物，包括但不限于下述癌症∶非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、神经胶质瘤和前列腺癌。
其它癌症包括但不限于∶表皮样癌、口腔癌：颊腔癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化的小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌：食道癌(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤(vipoma))、小肠(small bowel或small intestines)癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(large bowel或large intestines)癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结直肠癌；直肠癌、泌尿生殖道癌；肾癌(腺癌、Wilm瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌瘤[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤]、滤泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌(clear cell carcinoma)、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)、乳腺癌；血液癌：血癌(骨髓性白血病[急性的和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞；淋巴病症；皮肤癌；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣(发育异常痣(dysplastic nevi))、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病，甲状腺癌；乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分化的甲状腺癌、2A型多发性内分泌瘤、2B型多发性内分泌瘤、家族性髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾上腺癌：成神经细胞瘤。癌细胞包括受上述鉴定的病症中的任一个困扰的细胞。
其它癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓样和乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾薄壁组织癌、宫颈癌、子宫癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿器癌、黑素瘤、脑肿瘤(比如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊髓膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层瘤)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因氏肉瘤和浆细胞瘤。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗下述疾病的化合物和组合物：肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、或包含EGFR活化的肿瘤的癌症。EGFR活化的肿瘤可以来自EGFR突变；例如，来自位于G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q处的EGFR的突变、外显子19缺失突变或外显子20插入突变。EGFR活化的肿瘤也可以来自EGFR扩增、EGFR的表达和/或EGFR的配体介导的活化。
本发明还提供用于治疗对EGFR靶向疗法具有抗性的病症的化合物和组合物。例如，所述EGFR靶向疗法可以包括用下述药物治疗：吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、XL-647、HKI-272(来那替尼)、BIBW2992(阿法替尼)、EKB-569(培利替尼(Pelitinib))、AV-412、卡奈替尼(canertinib)、PF00299804、BMS 690514、HM781-36b、WZ4002、AP-26113、西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、曲妥珠单抗或帕妥珠单抗(pertuzumab)。
本发明还提供用于治疗对ALK-靶向疗法有抗性的病症的化合物和组合物。例如，所述ALK靶向疗法可以包括用克唑替尼(crizotinib)、SP-3026、AF802、X-396或AP-26113的治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗增殖性疾病的化合物和组合物。例如，本发明的化合物可用于抑制细胞增殖性疾病，比如增生、发育不良和癌前病变。癌前病变的实例可以发生在皮肤、食道组织、乳房和子宫颈上皮内组织。可以通过原发性或继发性肿瘤延迟的出现、原发性或继发性肿瘤的减缓的发展、原发性或继发性肿瘤的降低的发生率、疾病的继发效应的减慢或严重程度降低、阻止肿瘤生长和肿瘤消退等来评价抑制。极端地，观察到完全抑制，且可以将其称为预防或化学预防。
在仍然另一个实施方案，本发明提供用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、免疫介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经疾病或神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、过敏症或哮喘的化合物和组合物。
此外，本发明提供用于治疗选自下述的病症的化合物和组合物：炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、及其它关节炎病症、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎、过敏症、疼痛、神经性疼痛、发热、肺病症、肺炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺肉样瘤病、哮喘、矽肺、慢性肺炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死(包括心肌梗死后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症比如血管器官损伤、再狭窄、心肌病、中风(包括缺血性中风和出血性中风)、再灌注损伤、肾再灌注损伤、局部缺血(包括中风和脑局部缺血)、及由心脏/冠状动脉旁路手术导致的局部缺血)、神经变性病症、肝病和肾炎、胃肠病症、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、败血症性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会感染、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺损综合征(AIDS)继发的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、肺炎、疱疹病毒、感染引起的肌痛、流行性感冒、自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化、血管生成(包括瘤形成、转移)、中枢神经系统病症、具有炎症或细胞凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病或犬B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述病症为炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、及其它关节炎病症、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、银屑病、湿疹、皮炎、疼痛、肺病症、肺炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺肉样瘤病、哮喘、慢性肺炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死(包括心肌梗死后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征、白血病或淋巴瘤。
此外，本发明提供用于治疗神经变性疾病的化合物和组合物。神经变性疾病的实例包括而不限于肾上腺脑白质营养不良(ALD)、亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔珀氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig病)、共济失调毛细血管扩张、Batten疾病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjoegren-Batten疾病)、牛海绵状脑病变(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、柯凯因氏综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、致死性家族失眠症、额颞叶退化症、亨廷顿病、HIV相关痴呆、肯尼迪病、克拉伯病(Krabbe’s disease)、路易体痴呆、神经莱姆病(Neuroborreliosis)、马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)(3型脊髓小脑共济失调)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼匹克疾病(Niemann Pick disease)、帕金森病、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病(Prion disease)、进行性核上性麻痹、雷弗素姆氏病(Refsum’sdisease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、希德氏病(Schilder’s disease)、恶性贫血继发的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten疾病(也称为Batten disease))、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski疾病、脊髓痨和中毒性脑病。
在另一个方面，本发明还提供一种预防疾病中对吉非替尼或厄洛替尼的抗性的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
给药和药物组合物
在一个方面，本发明提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。可以配制用于口服、静脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、心室内、鞘内、硬膜外、透皮、直肠、通过吸入或局部给药的药物组合物。
在一个实施方案中，药物组合物配制用于口服给药。药物组合物可以采取以下形式：溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、微丸、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、粉剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂或适于使用的任何其他形式。该组合物可以配制用于本发明的化合物的立即释放、缓释释放或控制释放。
适合的药用赋形剂包括，例如，a)稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)；b)润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇)；对于片剂，还包括c)粘合剂(例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)；如果需要，d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
另外的适合的药用赋形剂可以为液体，比如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，比如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以为盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当向受试者给药时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。当静脉内给药本发明的化合物时，水是有用的赋形剂。也可使用盐溶液和右旋糖和甘油水溶液作为液体赋形剂，特别是对于可注射溶液而言。适合的药用赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果想要，本发明的组合物也可以包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
另外的适合的药用赋形剂包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(比如人血清白蛋白)、缓冲物质(比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾)、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物(partialglyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids)、水、盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(比如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；油，比如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇或聚乙二醇；酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水、等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容性润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配方设计师的判断，该组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
用于口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊剂、糖浆或酏剂的形式。口服给药的组合物可以包含一种或多种用于提供药学上可口的制剂的物质，例如甜味剂比如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂，比如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂。而且，片剂或丸剂形式的组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供长时间内的持续作用。围绕驱动本发明的化合物的渗透活性物质的选择性渗透膜也适用于口服给药组合物。在这些后者平台中，驱动化合物吸取来自胶囊剂周围环境的液体，该驱动化合物会膨胀以转移活性剂或活性剂组合物穿过孔。与立即释放制剂的尖峰形曲线不同，这些递送平台可以提供基本上零级递送曲线。时间延迟物质，比如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯也能够是有用的。口服组合物可以包括标准赋形剂，比如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用等级的。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，所述口服组合物也可以包括辅助剂，比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、着色剂、调味剂和芳香剂。
可以用包衣和壳比如肠溶衣、释放控制包衣及药物制剂领域熟知的其它包衣制备片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可包含除惰性稀释剂之外通常实践的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
在另一个实施方案中，组合物可以配制用于通过各种途径肠胃外给药，包括但不限于静脉内(包括推注)、皮下、肌内和动脉内给药。这些非肠道剂型以无菌或可杀菌可注射的溶液剂、混悬剂、准备溶解或悬浮在药学上可接受的注射用溶媒中的干或冻干产物(可重构粉末)及乳液的形式给药。这些剂型中使用的溶媒包括，但不限于：注射用水USP；水性溶媒，比如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液，右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、及乳酸林格氏注射液；水可混溶的溶媒，比如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水溶媒，比如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在另一个实施方案中，所述组合物可以配制用于经由使用适合的鼻内溶媒、或使用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂的那些形式经由使用透皮途径的鼻内形式。为了以透皮递送系统形式给药，在整个剂量方案中剂量给药可以是持续性的而不是间歇性的。用于局部或透皮给药本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。如果需要，可以在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液剂也预期在本发明的范围之内。除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以包含赋形剂比如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以包含赋形剂比如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂例如氯氟烃。
在另一个实施方案中，组合物可以配制用于直肠或阴道给药。用于直肠或阴道给药的组合物优选地为栓剂，其可通过混合本发明的化合物与适合的无刺激性的赋形剂或载体比如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中会融化并释放活性化合物。使用赋形剂例如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软-和硬-填充明胶胶囊中的填充物。
可以分别根据常规混合、制粒或包衣法制备组合物，且以重量或体积计，本发明的组合物在一个实施方案中可以包含约0.1％至约99％的本发明的化合物；在另一个实施方案中，包含约1％至约70％的本发明的化合物。
本发明进一步提供包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促使某些化合物降解。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分成分和低水分或低湿度条件下制备。可以制备和贮存无水药物组合物，以保持其无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，以使它们能够被包含于适合的制剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于：密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和带状包装。
本发明进一步提供包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。这样的物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂比如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
在另一个方面，所述药物组合物还包括一种或多种另外的治疗剂。本发明的化合物和另外的治疗剂可以加合或协同起作用。
在一个实施方案中，所述化合物可以与一种或多种调节各种疾病状态所涉及的蛋白激酶信号传导的治疗剂(例如小分子、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白)组合给药。这样的激酶的实例可以包括，但不限于∶丝氨酸/苏氨酸特异性激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3激酶)、磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶、mTOR、受体酪氨酸特异性激酶和非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、减数分裂特异性激酶(MEK)、AKT、RAF PLK1和极光(aurora)激酶。受体激酶家族的实例包括表皮生长因子受体(EGFR)(例如HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝细胞生长/扩散因子受体(HGFR/SF)(例如MET、RON、SEA、SEX)；胰岛素受体(例如Ins-R、IGFI-R、ALK、ROS)；Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例如Mer/Nyk、Rse)；RET；和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)(例如PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受体酪氨酸激酶家族包括，但不限于BCR-ABL(例如p43、ARG)；BTK(例如ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK和SYK。
本发明的化合物也可以与一种或多种调节非激酶生物学靶标或过程的活性剂组合给药。这样的靶标包括组蛋白去乙酰酶(HDAC)、DNA甲基转移酶(DNMT)、凝血酶、TLR9、刺猬途径、COX-2、芳香酶、热激蛋白、(例如HSP90)和蛋白酶体。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与抑制一种或多种生物学靶标的抗肿瘤剂(例如小分子、单克隆抗体、反义RNA、和融合蛋白)组合，所述抗肿瘤剂比如为伏立诺他(vorinostat)、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼(lapatinib)、舒尼替尼、达沙替尼(dasatinib)、索拉非尼、MGCD265、帕唑帕尼(Pazopanib)、瑞格非尼(Regorafenib)、雷帕霉素、替西罗莫司(Temsirolimus)(CCI-779)、雷达罗莫司(Ridaforolimus)(MK8669)、PF-04691502、DS-7423、坦螺旋霉素(Tanespimycin)、GDC-0449、PF-04449913、IPI-926、XL139、TAK-441、MK-2206、GSK2110183、AZD6244、GDC-0941、XL765、CAL-101、BAY80-6946、XL147、PX-866、AMG 319、Volasertib、BMS-582664、莫替沙尼(motesanib)、帕瑞肽(pasireotide)、罗米地辛(Romidepsin)、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、TemIntedanib、硼替佐米、XL-518、GSK1120212、MSC1936369B、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244)、PD-325901、BAY86-9766、RDEA119、TAK-733、RO4987655、EMD 1214063、AMG 208、XL880、AMG 337、替法替尼(tivantinib)(ARQ 197)、AZD6244、BMS-908662、BAY 43-9006、XL281、RO5126766、GSK2118436、威罗菲尼(Vemurafenib)(RO5185426、PLX4032)、MetMAb、克唑替尼(Crizotinib)、ASP-3026、AF802、X-396、AP-26113、CNF2024、RG108、BMS387032、Isis-3521、贝伐单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、MM-121、U3-1287(AMG 888)、西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、扎鲁目单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、AV-299、PRO143966、IMC-A12、R1507、AVE-1642、Figitumumab、OSI-906、intedanib、AMG 102、AMG 900、MLN8237、AG24322、PD325901、ZD6474(凡德他尼(vandetanib))、PD184322、Obatodax、ABT737、XL-647、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、HM781-36B、AV-412、卡奈替尼(canertinib)(CI-1033)、Dacomitinib(PF00299804)或BMS 690514。此类组合可以增强治疗效果超过任何活性剂单独所获得的功效，并且可以预防或延迟抗性突变变体的出现。
本发明的化合物也可以与在疾病的各阶段用于以下目的的化疗剂组合给药：缩小肿瘤、破坏外科手术后留下的剩余癌细胞、诱导缓解、保持缓解和/或减轻与癌症或其治疗相关的症状。化疗剂的实例包括但不限于烷化剂比如芥子气衍生物(氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺)、乙烯亚胺类(塞替派、六甲嘧胺)、烷基磺酸盐类(白消安)、肼和三嗪类(六甲嘧胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪和替莫唑胺)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀和链佐星)、异环磷酰胺和金属盐类(卡铂、顺铂和奥沙利铂)；植物碱，比如鬼臼毒素类(依托泊苷和替尼泊苷(Tenisopide))、紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)和喜树碱类似物(伊立替康、SN38和拓扑替康)；抗肿瘤抗生素，比如色霉素(更生霉素和普卡霉素)、蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和伊达比星)及混杂抗生素比如丝裂霉素、放线菌素和博来霉素；抗代谢物，比如叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氨基蝶呤)、嘧啶拮抗剂(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(克拉屈滨、氟达拉滨、巯基嘌呤、氯法拉滨、硫鸟嘌呤、奈拉滨和喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂，比如拓扑异构酶I抑制剂(依立替康(Ironotecan)、托泊替康)和拓扑异构酶II抑制剂(安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷)；干扰素(干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ)；单克隆抗体(例如阿仑珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab Tioxetan)、西妥昔单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、贝伐单抗、扎鲁目单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、帕妥珠单抗、MM-121、U3-1287(AMG 888)、Figitumumab、AMG 102、IMC-A12、R1507、AVE-1642、MetMAb)；和混杂抗肿瘤剂，比如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)；肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)；酶(天冬酰胺酶和培门冬酶)；抗微管剂(雌莫司汀)；糖皮质类固醇(地塞米松)；和类视黄醇(贝沙罗汀、异维A酸、维甲酸(ATRA)。
在某些实施方案中，本发明的化合物与化学保护剂组合给药。化学保护剂能保护身体或使化疗的副作用最小化。这样的活性剂的实例包括但不限于：amfostine、巯乙磺酸钠和右雷佐生。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物与放射治疗组合施用。放射线通常内部递送(将放射性物质植入癌症位置附近)或由使用光子(x-射线或γ-射线)或微粒放射由机器外部递送。当组合治疗还包括放射治疗时，所述放射治疗可以在任何适当时候进行，只要能从治疗剂和放射治疗组合的共同作用中获得有益效果。例如，在适当的情况下，当放射治疗暂时从给药治疗剂中去除时，仍能获得有益效果，也许数天乃至数周。
应理解，本发明的化合物可以与免疫治疗剂组合使用，所述免疫治疗剂例如是用于通过接种将免疫供体例如另一人或动物的免疫性转移到宿主的活性剂。该术语涵盖由另一个个体或动物产生的包含形成抗体的血清或γ球蛋白的使用；非特异性的全身性刺激；辅助剂；主动特异性免疫疗法；和过继性免疫疗法。过继性免疫疗法指通过由包括血清或γ球蛋白中敏化淋巴细胞、转移因子、免疫RNA或抗体的宿主接种的疗法或活性剂治疗疾病。
免疫疗法的一种形式是通过在远离肿瘤的部位给药疫苗组合物来生成宿主来源的活性全身性肿瘤-特异性免疫应答。已提出各种类型的疫苗，包括分离的肿瘤-抗原疫苗和抗个体基因型疫苗。另一种方法是使用来自待治疗受试者的肿瘤细胞或这样的细胞的衍生物(Schirrmacher等(1995)J.Cancer Res.Clin.Oncol.121:487)。Hanna Jr.等的美国专利No.5,484,596要求保护一种用于治疗可切除的癌从而预防复发或转移的方法，包括手术去除所述肿瘤，用胶原酶分散所述细胞，照射所述细胞以及用大约107个细胞的至少三剂连续剂量给患者接种。本发明的化合物可以与这样的技术结合使用。
应当理解，本发明的化合物可以有利地与一种或多种辅助治疗剂结合使用。用于辅助治疗的适合的活性剂的实例包括5HT1激动剂，比如曲坦类(triptan)(例如舒马曲坦或那拉曲坦)；腺苷A1激动剂；EP配体；NMDA调节剂，比如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻断剂(例如拉莫三嗪)；物质P拮抗剂(例如NK1拮抗剂)；大麻素；醋氨酚或非那西汀；5-脂氧合酶抑制剂；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD(例如甲氨蝶呤)；加巴喷丁和相关化合物；三环抗抑郁药(例如阿米替林)；稳定神经元的抗癫痫药；单胺能摄取抑制剂(例如文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，比如iNOS或nNOS抑制剂；肿瘤坏死因子a的释放或作用的抑制剂；抗体治疗，比如单克隆抗体治疗；抗病毒剂，比如核苷抑制剂(例如拉米夫定)或免疫系统调节剂(例如干扰素)；阿片类镇痛药；局部麻醉剂；刺激剂，包括咖啡因；H2-拮抗剂(例如雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；抗酸剂(例如氢氧化铝或氢氧化镁)；抗气胀药(例如西甲硅油(simethicone))；减充血剂(例如去氧肾上腺素、苯丙胺醇、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑林、赛洛唑啉、环己丙甲胺、或左去氧麻黄碱)；镇咳药(例如可待因、氢可酮、carmiphen、咳必清或右美沙芬(dextramethorphan))；利尿剂；镇静性或非镇静性抗组胺剂。
可以与本发明的化合物组合的治疗剂的其它实例包括，而不限于∶治疗阿尔茨海默病的，比如和治疗帕金森病的，比如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、trihexephendyl和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的活性剂，比如β干扰素(例如和 和米托蒽醌；治疗哮喘的，比如沙丁胺醇和治疗精神分裂症的活性剂，比如 和氟哌啶醇；抗炎剂，比如皮质类固醇、TNF阻断剂、白细胞介素受体拮抗剂(IL-1RA)、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，比如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，比如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森综合征剂(antiparkinsonian agent)；用于治疗心血管疾病的活性剂，比如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐类、钙离子通道阻滞药、和他汀类化合物；用于治疗肝疾病的活性剂，比如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的活性剂，比如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷病症的活性剂，比如γ球蛋白。
包含本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物可以作为通过相同或不同的给药途径用于同时、分开或顺序使用的组合制剂提供，用于治疗EGFR激酶活性介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括包含一起存在于相同药物组合物中的本发明的化合物和其它治疗剂的组合物；或以分开形式例如药盒形式的本发明的化合物和其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供包含两种或更多种分开的药物组合物的药盒，其中至少一种包含本文提供的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含用于分开容纳所述组合物的工具，比如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的药盒的一个实例为泡罩包装，如通常用于包装片剂、胶囊剂等的。本发明的药盒可以用于给药不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同剂量间隔给药分开的组合物，或者用于相对彼此剂量调整(titrating)分开的组合物。为了有助于顺应性，本发明的药盒通常包含给药说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗剂可以一起如下加入组合治疗中：(i)在对医师发放组合产品之前(例如，在包含本发明的化合物和其它治疗剂的药盒的情形中)；(ii)在即将给药之前，由医师自身(或在医师指导下)；(iii)由患者自己，例如在连续给药本发明的化合物和其它治疗剂期间。
化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的种类、体重、年龄和个体情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度，并且可以由标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内分析来帮助确定最佳剂量范围。施用的精确剂量也可取决于给药途径和待治疗的病症的严重性，并可以借鉴例如已公布的临床研究，根据执业医师的判断和每个受试者的情形来确定。通常，令人满意的结果推荐是以约0.03至2.5mg/kg/体重的日剂量全身给药获得的。较大哺乳动物例如人类的推荐日剂量范围为约0.5mg至约100mg，其可方便地例如以每天至多四次的分开剂量或延迟形式给药。用于口服给药的适合的单位剂型包含约1至50mg活性成分。
在某些实施方案中，本发明的化合物的治疗量或剂量范围可以为约0.1mg/kg至约500mg/kg，可选地约1至约50mg/kg。通常，根据本发明的治疗方案包括以每天单剂量或多剂量(比如每天两次、三次或四次)向需要这样的治疗的患者给药约10mg至约1000mg的本发明的化合物。治疗量或剂量也将根据给药途径以及与其它活性剂共同使用的可能性而变化。
当改善受试者的病症时，如有必要，可以给药维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，可以作为症状的函数减少给药的剂量或频率或两者，当症状已经缓解至期望水平时，应当中止治疗。然而，在任何疾病症状复发时，受试者可能需要长期间歇治疗。
然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总日用量应当由主治医师在充分的医学判断的范围内确定。用于任何特定患者的具体抑制剂量将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；施用的具体化合物的活性；施用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间，给药途径、施用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与施用的具体化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中熟知的其它因素。
实施例
提供下面实施例以阐述而不是限制本发明的化合物和这些化合物的制备。中间体的合成
中间体1
(R)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：向(R)-赖氨酸HCl盐(100g，0.68mol)在二甲苯(1L)中的溶液中加入六甲基二硅氮烷(1000mL,4.76mol)和三甲基氯硅烷(10mL,78.8mmol)。将该混合物加热至120℃反应24小时，然后加热至180℃反应48小时。然后，在减压下除去溶剂，并通过柱色谱(20:1至10:1CH2Cl2/MeOH)纯化粗物质，得到(R)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(I-1a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：6.55(br s,1H),3.50-3.46(m,1H),3.18-3.10(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.81-1.43(m,6H),1.38-1.29(m,1H)；C6H13N2O的MS计算值(M+H+)129.09，实测值129.1。
步骤B：在0℃下，经30分钟，向LiAH4(51.13g,1.345mol)在THF(1L)中的混悬液中滴加I-1a(34.44g,0.269mol)在THF(400mL)中的溶液。然后，在室温下搅拌该混合物过夜，冷却至0℃，用H2O(52ml)和2MNaOH(52mL)处理，并搅拌0.5小时。使得到的白色沉淀过滤穿过硅藻土(Celite)，并在减压下蒸发滤液，得到(R)-氮杂环庚烷-3-胺(I-1b)。将该产物用于下一步而无需进一步纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.02-2.94(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.61-2.55(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.53(m,6H),1.51-1.40(m,2H)；C6H15N2的MS计算值(M+H+)115.12，实测值115.0。
步骤C:在-78℃下，向I-1b(32.83g,0.288mol)在CH2Cl2(1300mL)中的溶液中滴加BocOSu(51.13g,1.345mol)在CH2Cl2(400mL)中的溶液。在室温下，搅拌该混合物过夜，用H2O(400mL)处理，分离有机相并弃去。用固体NaOH将水层碱化至pH～13，并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(中间体1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.74-3.42(m,2H),3.28-3.18(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.97-2.88(m,1H),1.88-1.50(m,4H),1.48(s,9H),1.45-1.23(m,4H)；C11H23N2O2的MS计算值(M+H+)215.17，实测值215.1。
中间体2
(S,E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐
步骤A：向(E)-丁-2-烯酸叔丁酯(10.0g,70.4mmol)和NBS(12.5g,70.4mmol)在CCl4(150mL)中的混合物中加入过氧化苯甲酰(510mg,2.11mmol)，并使该反应回流12小时。将该混合物冷却至室温，并过滤掉固体。在真空下浓缩滤液，并通过柱色谱纯化，得到(E)-4-溴丁-2-烯酸叔丁酯(I-2a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02–6.76(m,1H),6.05–5.89(m,1H),4.06–3.95(m,2H),1.56–1.40(m,9H)。C8H14BrO2的MS计算值(M+H+)221.01，实测值∶221.0。
步骤B：在室温下，搅拌I-2a(1.0g,4.55mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇HCl盐(561.7mg,4.55mmol)和NEt3(1.27mL,9.1mmol)在THF(35mL)中的溶液过夜。将固体过滤出，在真空中浓缩滤液，并通过柱色谱纯化，得到(S,E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁酯(I-2b)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(dt,J＝6.1,15.7Hz,1H),5.93(d,J＝15.6Hz,1H),4.43–4.31(m,1H),3.25(dd,J＝1.6,6.1Hz,2H),2.93(d,J＝5.2Hz,1H),2.73(d,J＝9.7Hz,1H),2.57(dd,J＝5.1,10.1Hz,1H),2.34(d,J＝6.3Hz,1H),2.25–2.14(m,1H),1.86(d,J＝7.0Hz,1H),1.82–1.73(m,1H),1.56(s,9H)。C12H22NO3的MS计算值(M+H+)228.15，实测值∶228.1。
步骤C：在室温下，搅拌I-2b(584mg,2.57mmol)在4N HCl水溶液中的溶液4小时。然后，浓缩该混合物，并在真空中干燥，得到为HCl盐的(S,E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸(I-2)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ6.88(d,J＝15.6Hz,1H),6.26(d,J＝15.6Hz,1H),4.58(s,1H),4.03(d,J＝7.0Hz,2H),3.74(s,1H),3.52(d,J＝11.8Hz,1H),3.46–3.36(m,1H),3.19(s,1H),2.45–2.28(m,1H),2.14(s,1H),2.10–1.95(m,1H)。C8H14NO3的MS计算值(M+H+)172.09，实测值∶172.1。
按照如对于上述中间体2所述类似的方法，使用适当的起始原料获得下述中间体。
中间体15
(S)-3-(2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：在氩气下，将(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g,2.49mmol)、1-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.387g,2.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.482g,3.74mmol)在DMF中的搅拌溶液加热至110℃6小时(通过TLC监测反应完成)。将该混合物用水稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到(S)-3-((4-甲基-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-15a)。C17H24N3O4的MS计算值(M-H-)334.18，实测值334.0。
步骤B：向I-15a(0.550g,1.64mmol)在MeOH(35mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(0.090g)，并在室温下在氢气氛(气球)下搅拌该混合物2h(通过TLC监测反应完成)。使该混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤并在减压下浓缩，得到(S)-3-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-15b)。C17H28N3O2的MS计算值(M+H+)306.22，实测值306.2。
步骤C：向(S)-3-((2-氨基-4-甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-15b)(0.500g,1.63mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入溴化氰(0.208g,1.96mmol)在1:2MeCN:H2O(20mL)中的溶液，持续5分钟期间。将该混合物加热至50℃2小时(通过TLC监测反应完成)，冷却至0℃，并通过加入Na2CO3水溶液调节至pH为10。在室温下，搅拌该混合物30分钟，收集得到的固体并在真空下干燥，得到标题化合物(中间体15)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.24(s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8Hz,1H),4.64(br s,2H),4.17(t,J＝14.8Hz,2H),3.99-3.93(m,1H),3.32(d,J＝11.6Hz,1H),2.79(t,J＝12.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.38-2.37(m,1H),2.34(d,J＝3.2Hz,1H),1.91(d,J＝13.6Hz,3H),1.69-1.61(m,1H),1.47(s,9H)；C18H27N4O2的MS计算值(M+H+)331.21，实测值331.0。
中间体16
(S)-N-(5-甲基-1-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲 酰胺
步骤A：向I-15(0.350g,1.06mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中顺序加入3-三氟甲基苯甲酸(0.221g,1.16mmol)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(0.483g,1.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.410g,3.18mmol)。在室温下，搅拌该混合物16小时(通过TLC监测反应完成)，用H2O(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。将有机层用饱和的Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到(S)-3-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-16a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：12.47(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(br s,1H),4.27(br s,2H),2.9-2.84(m,2H),2.45(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.93-1.90(m,1H),1.50(s,9H)；C26H30F3N4O3的MS计算值(M+H+)503.22，实测值503.0。
步骤B：在室温下，向I-16a(0.300g,0.59mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.170g,1.49mmol)，并搅拌该混合物2h(通过TLC监测反应完成)。然后，在减压下，浓缩该混合物，用饱和的NaHCO3水溶液碱化粗物质，并用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到为褐色固体的标题化合物(中间体16)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.59(s,1H),8.49(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(br s,1H),3.67(t,J＝11.2Hz,1H),3.21(t,J＝9.2Hz,2H),2.80-2.61(m,2H),2.4(s,3H),2.08-1.95(m,3H),1.78-1.75(m,1H)；C21H22F3N4O的MS计算值(M+H+)403.17，实测值403.0。
中间体17
3-(2-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A和B：按照类似于I-15步骤A和B的方法，由3-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-17a)制备3-((3-氨基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-17b)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.65(s,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),5.07(dd,J＝7.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.10-3.60(m,3H),2.80(s,3H),1.99-1.97(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.46-1.37(m,16H)；C15H25N4O2的MS计算值(M+H+)293.20，实测值293.3。
步骤C：将I-17b(1.5g,0.34mmol)、原甲酸三甲酯(15mL)和对甲苯磺酸(0.025g)的混合物加热回流2h(通过TLC监测反应完成)。在减压下浓缩该混合物。将残余物用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗物质，得到为白色固体的3-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-17c)。
步骤D：在-78℃下，向I-17c(0.2g,0.66mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌溶液中加入仲丁基锂(1.38mL，1.4M，在环己烷中)，且在-78℃下搅拌该混合物50分钟。经10分钟慢慢地加入在THF(2mL)中的十二烷基苯磺酰基叠氮化物(0.28g,0.79mmol)，并使其在-78℃下搅拌2小时(通过TLC监测反应完成)。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用EtOAc(20mL)稀释。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到为液体的3-(2-叠氮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-17d)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.84(s,1H),8.56(s,1H),7.85(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.03-3.95(m,2H),2.89-2.67(m,1H),2.32-2.22(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.60-1.23(m,12H),0.85-0.83(m,1H)；C16H22N7O2的MS计算值(M+H+)344.18，实测值344.2。
步骤E:向I-17d(0.4g)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(0.1g)，并在室温下在氢气氛(气球)下搅拌该混合物2小时(通过TLC监测反应完成)。使该混合物过滤通过硅藻土，并在减压下浓缩，得到标题化合物(中间体17)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.37(s,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(d,J＝6.0Hz,1H),6.78(s,2H),4.31-4.25(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.40-3.32(m,1H),2.90(s,1H),2.23-2.19(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.40(s,9H),1.33-1.22(m,2H)；C16H24N5O2的MS计算值(M+H+)318.19，实测值318.2。
中间体18
N-(1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A和B：按照与I-16类似的方法，以几个步骤由I-17制备为白色固体的标题化合物(中间体18)。C19H19F3N5O的MS计算值(M+H+)390.15，实测值390.0。
中间体19
3-(2-氨基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：在85℃下，在氮气下，向3-氟吡啶(20g,206mmol)在AcOH(120mL)中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(1mL)。然后，用H2O2(30％，在水中，48mL,422mmol)分份处理该混合物，并在回流下搅拌24h(通过TLC监测反应完成)。用固体Na2SO3淬灭该混合物，在减压下除去溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2(500mL)中。用固体NaHCO3中和该混合物，并搅拌1小时。过滤该混合物，并在减压下浓缩，得到粗3-氟吡啶-1-氧化物(I-19a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.16(t,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝2和26.8Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.10-7.05(m,1H)；C5H5FNO的MS计算值(M+H+)114.04，实测值114.2。
步骤B：经15分钟用2:3HNO3/H2SO4混合物(73mL)慢慢地处理I-19a在浓H2SO4(40mL)中的溶液。然后，将该混合物加热至90℃，并搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，倾倒入冰中，并用CH2Cl2(3x 300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。用戊烷洗涤粗物质，并在CH2Cl2(30mL)中搅拌。收集得到的黄色沉淀，得到3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(I-19b)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.90(dd,J＝1.6,6.0Hz,1H),8.28(dd,J＝1.2,6.0Hz,1H),8.23(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H)。
步骤C：按照与I-15步骤A类似的方法，制备3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(I-19c)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝2和4Hz,1H),3.74(d,J＝12.8Hz,1H),3.51-3.43(m,5H),2.17-1.97(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.46(s,10H)；C15H21N4O5的MS计算值(M-H-)337.15，实测值337.4。
步骤D：向I-19c(7.5g,22.1mmol)在MeOH(450mL)中的搅拌溶液中加入Raney-Ni(cat.)和AcOH(7mL)，并在室温下，在氢气氛(气球)下搅拌该混合物2小时(通过TLC监测反应完成)。使该混合物过滤通过硅藻土，并在减压下浓缩。将残余物溶于水中，用1M NaOH碱化并用Et2O(2x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-((4-氨基吡啶-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-19d)。C15H25N4O2的MS计算值(M+H+)293.20，实测值293.3。
步骤E：按照与I-17步骤C类似的方法制备3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-19e)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.09(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J＝6Hz,1H),7.68(d,J＝4.8Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),4.11(br s,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,1H),3.05-2.98(m,1H),2.20-2.19(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.37(m,10H)。
步骤F：按照与I-17步骤D类似的方法制备3-(2-叠氮基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-19f)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.08(s,1H0,8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.6Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.40(br s,1H),2.35-2.25(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.61-1.48(m,1H0,1.41(s,10H)；C16H22N7O2的MS计算值(M+H+)344.18，实测值343.9。
步骤G：按照与I-17步骤E类似的方法制备标题化合物(中间体19)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.67(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.95(s,2H),4.32-4.26(m,1H),3.97-3.95(m,2H),3.43(s,1H),2.96(s,1H),2.25-2.21(m,1H),1.90-1.79(m,2H),1.58-1.41(m,11H)；C16H24N5O2的MS计算值(M+H+)318.19，实测值318.3。
中间体20
N-(3-(哌啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与I-16类似的方法，以几个步骤由3-(2-叠氮基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-19)制备标题化合物(中间体20)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.98(s,1H),8.53-8.36(m,3H),7.94-7.92(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.53-7.52(m,1H),4.84-4.81(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.07-2.95(m,2H),2.69-2.62(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.64-1.61(m,1H)；C19H19F3N5O的MS计算值(M+H+)390.15，实测值390.0。
中间体21
(R)-2-氨基-1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲 酯
步骤A：将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g,5.02mmol)和(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,5.02mmol)的混合物加热至130℃3小时(通过TLC监测反应完成)。将该混合物冷却至室温，收集得到的固体，并用正己烷洗涤，得到为红色固体的(R)-3-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-21a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.89(s,1H),8.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(dd,J＝2和6.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.75(d,J＝13.6Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),3.69-3.63(m,2H),3.24-3.01(m,2H),2.10-2.06(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.46(s,9H)；C18H24N3O6的MS计算值(M-H-)378.17，实测值378.4。
步骤B和C∶按照与I-15步骤B和C类似的方法，以几个步骤由I-21a制备标题化合物(中间体21)。C19H27N4O4的MS计算值(M+H+)375.20，实测值375.2。
中间体22
(R)-3-(5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：按照与I-16步骤A类似的方法由(R)-2-氨基-1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-21)制备(R)-1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-22a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：12.63(br s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J＝8Hz,1H),8.03(dd,J＝1.2和4Hz,2H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.41(m,1H),4.64(br s,1H),4.29(br s,2H),3.95(s,3H),3.85-3.79(m,1H),3.49(s,1H),2.86-2.77(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.76-1.58(m,1H),1.48(s,9H)；C27H30F3N4O5的MS计算值(M+H+)547.21，实测值547.3。
步骤B：在0℃下，向I-22a(1.00g,1.83mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中慢慢地加入DIBAL-H(7.28mL,12.82mmol)，并搅拌该混合物2小时(通过TLC监测反应完成)。用水稀释该混合物，并用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(中间体22)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.90(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.9(d,J＝8Hz,1H),7.75-7.7(m,2H),7.56(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(br s,1H),4.05-4.00(m,2H),3.70(br s,1H),2.90(br s,1H),2.70-2.60(m,1H),1.98–1.86(m,3H),1.63–1.40(m,1H),1.5(s,9H),1.19(s,1H)；C26H30F3N4O4的MS计算值(M+H+)519.21，实测值519.2。
中间体23
(R)-N-(5-(吗啉代甲基)-1-(哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲 基)苯甲酰胺
步骤A：在0℃下，向I-22(0.500g,0.96mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中加入四溴化碳(1.90g,5.79mmol)。搅拌该混合物15分钟，加入PPh3(0.758g,2.89mmol)，并在0℃下再搅拌该混合物45分钟(通过TLC监测反应完成)。将该混合物用水稀释，用CH2Cl2(2×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到(R)-3-(5-(溴甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-23a)。C26H27BrF3N4O3的MS计算值(M-H-)579.13，实测值579.3。
步骤B：在0℃下，向I-23a(0.250g,0.43mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(0.120g,1.29mmol)，并将该混合物加热至55℃反应2小时(通过TLC监测反应完成)。在减压下浓缩该混合物，并通过柱色谱纯化粗物质，得到为浅黄色固体的(R)-3-(5-(吗啉代甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-23b)；C30H37F3N5O4的MS值(M+H+)588.27，实测值588.4。
步骤C：按照与I-16步骤B类似的方法，由I-23b制备标题化合物(中间体23)。C25H29F3N5O2的MS值(M+H+)488.22，实测值488.2。
中间体24
3-(2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A、B和C∶按照与I-15步骤E类似的方法，使用适当的起始原料制备标题化合物(中间体24)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.15-7.12(m,1H),6.93(s,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.26(s,2H),4.29(br s,1H),3.81-3.75(m,1H),3.55-3.36(m,3H),2.29(s,3H),2.08(s,2H),1.86-1.68(m,5H),1.40(s,9H)；C19H29N4O2的MS值(M+H+)345.22，实测值345.1。
中间体25
N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯 甲酰胺
按照与I-16类似的方法，使用适当的起始原料以几个步骤由I-24制备标题化合物(中间体25)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.85(s,1H),9.1(br s,2H),8.53(d,J＝8Hz,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(br s,1H),4.03-3.97(m,1H),3.57(d,J＝11.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.08-2.01(m,4H),1.97-1.72(m,1H)；C22H24F3N4O的MS值(M+H+)417.18，实测值417.2。
中间体26
(R)-3-(2-氨基-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：按照与I-15步骤A类似的方法，使用适当的起始原料制备(R)-3-((2-氯-6-硝基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-26a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.00-7.91(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.02-6.51(m,2H),4.31-4.03(m,1H),3.84-2.98(m,4H),1.98-1.60(m,5H),1.46-1.39(m,10H)；C17H25ClN3O4的MS值(M+H+)370.15，实测值370.10。
步骤B：在室温下，搅拌I-26a(7.5g,19.5mmol)和Zn(12.8mg,195mmol)在AcOH(22mL)中的混合物2小时。用饱和的Na2CO3水溶液碱化该反应，过滤，并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到(R)-3-((2-氨基-6-氯苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-26b)。C17H27ClN3O2的MS计算值(M+H+)340.17，实测值340.10。该粗物质用于下一步中而无需进一步纯化。
步骤C：按照与I-15步骤C类似的方法，由I-26b制备标题化合物(中间体26)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.34-7.26(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.05-5.85(m,1H),5.84-5.72(m,1H),5.50-5.37(m,0.5H),5.10-4.80(m,0.5H),4.41-4.23(m,1H),4.09-3.96(m,0.5H),3.94-3.81(m,1H),3.76-3.57(m,1H),3.22-3.14(m,0.5H),2.84-2.63(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.07-1.84(m,1H),1.82-1.64(m,2H),1.53(s,9H),1.48-1.37(m,1H)；C18H26ClN4O2的MS计算值(M+H+)365.17，实测值365.10。
中间体27
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰 胺盐酸盐
步骤A：在室温下，用NEt3(4.1mL,29.4mmol)处理2-甲基异烟酸(3.371g,24.6mmol)和六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(9.345g,24.6mmol)在CH2Cl2(120ml)中的混合物。将该反应搅拌1小时，之后慢慢地加入到I-26(5.98g,16.4mmol)的CH2Cl2溶液(45ml)中。10分钟之后，加入更多NEt3(4.1mL,29.4mmol)，并搅拌该混合物2小时。然后，将该混合物用CH2Cl2(240mL)稀释，用H2O(2x 80mL)、饱和的NaHCO3水溶液(70mL)和盐水(70mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，并在减压下浓缩。通过柱色谱(55％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到为浅黄色泡沫状物的(R)-3-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-27a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：12.81(br s,1H),8.65-8.62(m,1H),7.95-7.85(m,2H),7.27-7.11(m,3H),5.64–5.51(m,1H),4.56-4.44(m,1H),4.07-3.92(m,1H),3.79-3.71(m,0.5H),3.41-3.35(m,0.5H),3.29-3.23(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.65(s,3H),2.22-2.00(m,3H),1.93-1.80(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.50(s,3.5H),1.41(s,5.5H)；C25H31ClN5O3的MS值(M+H+)484.20，实测值484.20。
步骤B：用在二烷(4M,67mL)中的HCl处理I-27a(8.62g,16.4mmol)在MeOH(67mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物7小时。然后，在减压下浓缩该混合物，得到标题化合物(中间体27)。产物用于下一步中而无需进一步纯化。用1M NaOH处理样品，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到为游离碱的I-27。1H-NMR(400MHz,CD3CN)：8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(br d,J＝7.52Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),5.66-5.59(m,1H),3.77(dd,J＝6.54,14.3Hz,1H),3.18(dd,J＝5.3,14.3Hz,1H),3.05-2.98(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.10-2.03(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.61–1.54(m,2H)；C20H23ClN5O的MS计算值(M+H+)384.15，实测值384.20。
中间体28
(R)-3-(2-氨基-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸 叔丁酯
步骤A：向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(1.3548g,7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.9951g,1.341mL)和I-1(1.575g,7.35mmol)。使该混合物接受微波照射(100℃，30分钟)，蒸发溶剂，并将粗物质再溶于在MeOH中0.5M甲醇钠溶液(5ml,2.5mmol)中。使该混合物再接受微波照射(100℃，30分钟)。然后，用水淬灭该混合物，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在己烷中的AcOEt，0％至25％)纯化粗物质，得到(R)-3-((2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-28a)。C18H27ClN3O5的MS计算值(M+H+)400.16，实测值400.1。
步骤B：按照与I-26步骤B类似的方法，由I-28a制备(R)-3-((6-氨基-2-氯-3-甲氧基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-28b)。C18H29ClN3O3的MS计算值(M+H+)370.18，实测值370.2。
步骤C：按照与I-15步骤C类似的方法，由I-28b制备标题化合物(中间体28)。C19H28ClN4O3的MS计算值(M+H+)395.18，实测值395.2。
中间体29
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪 -4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：用NEt3(108mg,1.06mmol)处理哒嗪-4-甲酸(92.5mg,0.754)和六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(283mg,0.745mmol)在1:1CH2Cl2/DMF(10mL)中的溶液，并搅拌10分钟。然后，加入I-28(224mg,0.56mmol)在1:1CH2Cl2/DMF(10mL)中的溶液，并搅拌该混合物1小时(通过LC/MS监测反应完成)。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(4mL)中，并用Na2CO3(178mg,1.68mmol)处理并搅拌3分钟。然后，通过柱色谱(在CH2Cl2中的MeOH,0％至10％)纯化该混合物，得到(R)-3-(7-氯-6-甲氧基-2-(哒嗪-4-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-29a)。C24H30ClN6O4的MS计算值(M+H+)501.19，实测值501.2。
步骤B：按照与I-27步骤B类似的方法，由I-29a制备标题化合物(中间体29)。C19H22ClN6O2的MS计算值(M+H+)401.14，实测值401.1。
中间体30
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异 烟酰胺盐酸盐
步骤A：用羟基苯并三唑(HOBt)(1.82g,13.5mmol)处理2,6-二甲基异烟酸(927mg,6.1mmol)和六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲(HBTU)(4.65g,12.3mmol)在DMF(15ml)中的混合物，并在室温下搅拌10分钟。然后，将得到的混合物加入到I-26(1.12g,3.1mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，接着加入NEt3(1.7mL,12.3mmol)。将该反应搅拌过夜，用H2O(2mL)淬灭，并在减压下浓缩。将粗物质在EtOAc和1N NaOH之间分配，并用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，并在减压下浓缩。通过柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到(R)-3-(7-氯-2-(2,6-二甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-30a)。C26H33ClN5O3的MS计算值(M+H+)498.22，实测值∶498.2。
步骤B：用在二烷中的HCl(4M,20mL)处理I-30a(951mg,1.9mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物过夜。过滤黄色固体，用CH2Cl2洗涤，并干燥，得到标题化合物(中间体30)。C21H25ClN5O的MS计算值(M+H+)398.17，实测值∶398.2。
中间体31
(R)-3-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：按照与I-15步骤A类似的方法，使用适当的起始原料制备(R)-3-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-31a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.93-7.87(m,1H),7.37-7.31(m,1H),6.91-6.79(m,1.5H),6.50-6.47(m,0.5H),3.88-3.76(m,2H),3.57-3.52(m,1H),3.22-2.78(m,2H),2.43-2.41(m,3H),1.92-1.60(m,5H),1.47-1.38(m,10H)；C18H28N3O4的MS计算值(M+H+)350.20，实测值350.0。
步骤B：按照与I-15步骤B类似的方法，由I-31a制备(R)3-((2-氨基-6-甲基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸-叔丁酯(I-31b)。C18H30N3O2的MS计算值(M+H+)320.23，实测值320.2。
步骤C：按照与I-15步骤C类似的方法，由I-31b制备标题化合物(中间体31)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.50(br s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.00-6.97(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.99-3.92(m,1H),3.78-3.72(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.68(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.87(br s,3H),1.50(s,9H),1.39-1.38(m,1H)；C19H29N4O2的MS计算值(M+H+)345.22，实测值345.2。
中间体32
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟 酰胺盐酸盐
步骤A：按照与I-27步骤A类似的方法，由I-31制备(R)-3-(7-甲基-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-32a)。C26H34N5O3的MS计算值(M+H+)464.26，实测值464.2。
步骤B：用4.0M在二烷中的HCl(5mL)处理固体I-32a(363mg,0.78mmol)，并搅拌反应混合物直到通过LC/MS分析确定完成。在减压下除去溶剂，将残余物悬浮在CH2Cl2(4mL)中。在减压下浓缩该混合物，得到标题化合物(中间体32)。C21H26N5O的MS计算值(M+H+)364.21，实测值364.2。
中间体33和34
(R)-和(S)-N-(7-甲基-1-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：使用利用SuperChrom v.5.3软件的Thar Technologies SFC Prep80系统，使外消旋物I-33a的样品(类似于I-16a，使用适当的起始原料以几个步骤制备)进行用等度洗脱(75/25CO2/iPrOH)的手性色谱。第一个洗脱峰为(R)-6-(7-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(I-33b)，且第二个洗脱峰为(S)-6-(7-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(I-33c)。C26H30F3N4O4的MS计算值(M+H+)519.21，实测值519.2。
步骤B：按照与I-32步骤B类似的方法，分别由I-33b和I-33c制备标题化合物(中间体33和中间体34)。C21H22F3N4O2的MS计算值(M+H+)419.16，实测值419.2。
中间体35
(R)-3-(2-氨基-5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷 -1-甲酸叔丁酯
步骤A：将浓H2SO4(17.5mL)慢慢地加入到4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(12.8g,76mmol)中，并将该混合物冷却至0℃。然后，经10分钟滴加发烟HNO3(69.5％,11.6mL)在浓H2SO4(17.5mL)中的溶液。搅拌该混合物80分钟，同时慢慢地温热至室温(通过TLC监测反应完成)。将该混合物缓慢地倾倒到冰上，用CH2Cl2(3×200mL)萃取水层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗物质，得到为白色固体的4-氟-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(I-35a)。C9H9FNO4的MS计算值(M+H+)214.04，实测值214.0。
步骤B：在-10℃下，经10分钟，向I-35a(6.55g,30.73mmol)在THF(50mL)中的溶液中慢慢地加入DIBALH(92.2mL在己烷中的1.0M溶液)。在-10℃下，将该混合物搅拌40分钟(通过TLC监测反应完成)，并用Na2SO4·10H2O淬灭。然后，用Rochelle's盐(19.4g，95mmol)在水(300mL)、CH2Cl2(400mL)和EtOAc(200ml)中处理该混合物，并搅拌过夜。分离有机相，并用EtOAc(200mL)萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在己烷中的EtOAc，15％至40％)纯化粗物质，得到(4-氟-3-甲基-5-硝基苯基)甲醇(I-35b)。
步骤C：使I-35b(1.516g,8.20mmol)、(R)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.844g,8.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.16g,9.01mmol)在DMF(30mL)中的溶液进行微波照射(140℃,4.5h)。蒸发溶剂，并通过柱色谱(在己烷中的EtOAc,0％至25％)纯化残余物，得到为橙色油状物的(R)-3-((4-(羟基甲基)-2-甲基-6-硝基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-35c)。C19H30N3O5的MS计算值(M+H+)380.21，实测值380.2。
步骤D和E∶按照与I-26步骤B和C类似的方法，以几个步骤由I-35c制备标题化合物(中间体35)。C20H31N4O3的MS计算值(M+H+)375.23，实测值375.2。
中间体36
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：按照与I-16步骤A类似的方法，由I-35制备为澄清油状物的(R)-3-(2-苯甲酰氨基-5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-36a)。C27H35N4O4的MS计算值(M+H+)479.26，实测值479.2。
步骤B：向I-36a(540mg,1.128mmol)在CH2Cl2(65mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(436mg,3.385mmol)和甲磺酰氯(388mg,3.385mmol)。在室温下，搅拌该混合物16小时。加入吡咯烷(401mg，5.64mmol)，并搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂，并将残余物再溶于DMA中。再加入吡咯烷(401mg,5.64mmol)，并使该混合物进行微波照射(80℃，40分钟)。加入几滴水淬灭反应，并在减压下浓缩该混合物。将残余物溶于EtOAc(200mL)中，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的0-10％MeOH)纯化粗物质，得到(R)-3-(2-苯甲酰氨基-7-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-36b)。C31H42N5O3的MS计算值(M+H+)531.32，实测值532.3。
步骤C：按照与I-27步骤B类似的方法，由I-36b制备标题化合物(中间体36)。C26H34N5O的MS计算值(M+H+)432.27，实测值432.2。
中间体37
N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：通过利用加热灯照射，将I-37a(45mg,0.087mmol；按照与I-25类似的方法，使用适当的起始原料制备)、NBS(23mg,0.131mmol)、过氧化苯甲酰(3mg,0.012mmol)和四氯化碳(1mL)在2mL微波反应容器中的溶液加热至100℃反应6小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。然后，将残余物溶于乙腈(1mL)中，并用吡咯烷(0.014mL,0.174mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.045mL,0.261mL)处理。在室温下，搅拌反应混合物直到如通过LC/MS分析测定反应完成。在减压下浓缩该混合物，得到3-(7-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-37b)。C31H39F3N5O3的MS计算值(M+H+)586.29，实测值586.3。
步骤B：按照与I-32步骤B类似的方法制备标题化合物(中间体37)。C26H31F3N5O的MS计算值(M+H+)486.24，实测值486.2。
中间体38
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺盐酸盐
步骤A：按照与I-16类似的方法制备(R)-3-(2-(2,6-二甲基异烟酰氨基)-5-(羟基甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-38a)。
步骤B：在密封容器中，将I-38a(350mg,0.689mmol)和IBX(386mg,1.379mmol)在MeCN中的混悬液加热至90℃反应1小时。将该混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，得到(R)-3-(2-(2,6-二甲基异烟酰氨基)-5-甲酰基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-38b)。该化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤C：向I-38b(350mg,0.689mmol)、吡咯烷(146mg,2.067mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600uL,3.445mmol)在(CH2Cl)2(20mL)中的混合物中加入NaHB(OAc)3(438mg,2.067mmol)。然后，将该混合物加热至50℃30分钟，冷却至室温，过滤并浓缩。通过柱色谱(0-90％[9:1:0.175NCH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2)纯化粗物质，得到为黄色固体的(R)-3-(2-(2,6-二甲基异烟酰氨基)-7-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-38c)。C32H45N6O3的MS计算值(M+H+)560.35，实测值560.3。
步骤D：按照与I-30步骤B类似的方法，由I-38c制备标题化合物(中间体38)。C27H37N6O的MS计算值(M+H+)461.30，实测值461.3。
中间体39
N-(1-((R)-氮杂环庚烷-3-基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)苯甲酰胺
步骤A：在0℃下，向I-39a(227mg,0.488mmol；按照与I-36a类似的方法，使用适当的起始原料制备)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(152mg,1.175mmol)和甲磺酰氯(134mg,1.175mmol)。搅拌该混合物10分钟，滴加2,4,6-三甲基吡啶(142.4mg，1.175mmol)，并在室温下搅拌该反应2小时。再加入N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.488mmol)和甲磺酰氯(56mg,0.488mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。用DMF(5mL)稀释该混合物并搅拌过夜，用冰淬灭并用EtOAc(300mL)稀释。用0.2N HCl(3×50mL)、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化粗物质，得到(R)-3-(2-苯甲酰氨基-7-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-39b)。C26H32ClN4O3的MS计算值(M+H+)483.21，实测值483.0。
步骤B：用吡咯烷-3-醇(16mg,0.184mmol)处理I-39b(44mg,0.092mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并在110℃下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂。用EtOAc(100mL)溶解残余物，用0.2N HCl(2x 20mL)、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中0-10％甲醇)纯化粗物质，得到(3R)-3-(2-苯甲酰氨基-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-39c)。C30H40N5O2的MS计算值(M+H+)534.30，实测值534.3。
步骤C：按照与I-27步骤B类似的方法，由I-39c制备标题化合物(中间体39)。C25H32N5O2的MS计算值(M+H+)434.25，实测值434.2。
中间体40
N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：向I-40a(49.3mg,0.1mmol；按照与I-22a类似的方法，使用适当的起始原料)在DMSO(3mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(112mg,1.0mmol)。在室温下，搅拌该混合物50分钟，用冰-水稀释，用1N HCl酸化至pH＝1，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水和水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到2-苯甲酰氨基-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(I-40b)。C26H31N4O5的MS计算值(M+H+)479.22，实测值479.0。
步骤B：按照与I-16类似的方法，由I-40a制备3-(2-苯甲酰氨基-7-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-40c)。C30H38N5O6S的MS计算值(M+H+)596.25，实测值595.20。
步骤C：按照与I-27步骤B类似的方法，由I-40c制备标题化合物(中间体40)。C25H30N5O4S的MS计算值(M+H+)496.19，实测值496.20。
中间体41
2-氨基-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-氰基-1H-苯并[d]咪唑 -5-甲酸酯
步骤A：在0℃下，向3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.820g)的搅拌溶液中慢慢地加入发烟HNO3(15mL)，并在5℃下搅拌该混合物30分钟。然后，将该混合物倾倒入冰冷水中，通过过滤收集得到的固体，并在真空中干燥，得到3-氰基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(I-41a)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.66(d,J＝2Hz,1H),8.60(d,J＝2Hz,1H),4.18(s,3H),3.90(s,3H)。
步骤B、C和D∶按照与I-15类似的方法，以几个步骤由I-41a制备标题化合物(中间体41)。C21H28N5O4的MS计算值(M+H+)414.21，实测值414.3。
中间体42
N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氰基-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：按照与I-16类似的方法，由I-41制备1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-氰基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-42a)。C29H29F3N5O5的MS计算值(M-H-)584.21，实测值584.3。
步骤B：在100℃下，搅拌I-42a(52mg,0.09mmol)和LiBH4(8.7mg,0.4mmol)在1:1THF/甲苯(2mL)中的混合物1小时(通过LC-MS监测反应完成)。然后，将该混合物用1M HCl稀释，并用CH2Cl2(3x)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，得到3-(7-氰基-5-(羟基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-42b)。C28H31F3N5O4的MS计算值(M+H+)558.22，实测值558.2。
步骤C：按照与I-32步骤B类似的方法，由I-42b制备标题化合物(中间体42)。C23H23F3N5O2的MS计算值(M+H+)458.17，实测值458.20。
中间体43
1-(哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-5(4H)-甲酸甲酯
步骤A：在-78℃下，用氯甲酸甲酯(0045g，048mmol)逐滴处理I-18(0.2g,0.4mmol)在EtOH(1.1mL)和水(0.05mL)中的脱气溶液，并搅拌50分钟。在相同的温度下逐份加入NaBH4(0.045g)，并在室温下搅拌该混合物1小时(通过TLC监测反应完成)。用水淬灭该混合物，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到为黄绿色固体的1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯(I-43a)。C26H31F3N5O5的MS计算值(M+H+)550.22，实测值550.2。
步骤B：按照与I-15步骤B类似的方法，由I-43a制备1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯(I-43b)。C26H31F3N5O5的MS计算值(M-H-)550.24，实测值550.5。
步骤C：按照与I-16步骤B类似的方法，由I-43b制备标题化合物(中间体43)。C21H25F3N5O3的MS计算值(M+H+)452.18，实测值452.2。
中间体44
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺 盐酸盐
步骤A和B：按照与I-30类似的方法，以几个步骤由I-26制备标题化合物(中间体44)。C18H20ClN6O的MS计算值(M+H+)371.13，实测值371.1。
中间体45
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基) 异烟酰胺盐酸盐
步骤A：按照与I-27步骤A类似的方法，由I-31制备(R)-3-(7-甲基-2-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-45a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H),8.89(d,J＝4.6Hz,1H),8.54(d,J＝7.1Hz,1H),8.27(d,J＝4.6Hz,1H),7.21(dt,J＝7.8,21.3Hz,2H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H),5.12–4.85(m,1H),4.34(dd,J＝10.6,13.6Hz,1H),4.16–3.85(m,2H),3.36–3.21(m,1H),2.94–2.82(m,1H),2.80(s,3H),2.30–2.15(m,1H),2.15–2.00(m,2H),2.00–1.81(m,1H),1.48(s,9H),1.43–1.36(m,1H).19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.90(s,1H)；C26H31F3N5O3的MS计算值(M+H+)518.23，实测值518.2。
步骤B：按照与I-32步骤B类似的方法，由I-45a制备标题化合物(中间体45)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.40–9.09(m,2H),8.99(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.34(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),5.33–5.14(m,1H),4.40–4.23(m,1H),3.71–3.69(m,1H),3.38–3.18(m,2H),2.79(s,3H),2.69–2.57(m,1H),2.29–2.12(m,1H),2.10–1.89(m,3H),1.89–1.72(m,1H).19F-NMR(376MHz,DMSO)δ-66.52(s,1H)；C21H23F3N5O的MS计算值(M+H+)418.18，实测值418.2。
中间体46
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基 异烟酰胺盐酸盐
步骤A：按照与I-27步骤A类似的方法，由I-31制备(R)-3-(2-(2,6-二甲基异烟酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-46a)。C27H36N5O3的MS计算值(M+H+)478.27，实测值478.3。
步骤B：按照与I-32步骤B类似的方法，由I-46a制备标题化合物(中间体46)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(s,2H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),7.07–6.99(m,1H),4.91(s,1H),3.79(s,1H),3.20–3.04(m,1H),2.94(s,1H),2.86(s,1H),2.71(s,3H),2.70–2.68(m,2H),2.52(s,6H),2.06(s,1H),1.84(s,2H),1.72–1.56(m,1H)；C22H28N5O的MS计算值(M+H+)378.22，实测值378.3。
中间体47
1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
用浓HCl(2.0mL)稀释1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸酯氢溴酸盐(I-47a,235mg,1.0mmol)，并在50℃下加热该混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物(中间体47)。C7H12NO2的MS计算值(M+H+)142.08，实测值∶142.1。该粗物质用于下一步中而无需进一步纯化。
中间体48
1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸盐酸盐
用浓HCl(2.0mL)稀释1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸酯(I-48a,155mg,1.0mmol)，并在50℃下加热该混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物(中间体48)。C7H12NO2的MS计算值(M+H+)142.08，实测值∶142.2。该粗物质用于下一步中而无需进一步纯化。
中间体49
(E)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酸盐酸盐
步骤A和B∶在-78℃下，向N,N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺(I-49a,240mg,2.42mmol)在无水Et2O(40mL)中的溶液中滴加Br2(0.12mL,2.42mmol)，随后I-49b以厚的浅黄色固体沉淀出。然后，使该混合物温热，并保持在0℃下，滴加锂代乙酸叔丁酯的-78℃溶液处理，所述锂代乙酸叔丁酯是在-78℃下将乙酸叔丁酯(I-49c，0.65mL,4.84mmol)滴加至LDA的溶液(通过在-78℃下，将n-BuLi(3.02mL,4.84mmol)滴加至在Et2O(10mL)中的二异丙胺(0.65mL,4.84mmol)中制备)中原位制备的。在加入期间，沉淀物溶解，并得到浅黄色溶液。使反应混合物温热至室温，并再搅拌1小时。将反应混合物在Et2O和水之间分配，并用Et2O萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的0-10％MeOH)纯化粗物质，得到(E)-4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯酸叔丁酯(I-49d)。C12H24NO2的MS计算值(M+H+)214.17，实测值∶214.2。
步骤C：用浓HCl(5.0mL)稀释中间体I-49d(133mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌过夜。然后，在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物(中间体49)。C8H16NO2的MS计算值(M+H+)158.11，实测值∶158.2。该粗物质用于下一步中而无需进一步纯化。
中间体50
2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酸盐酸盐
步骤A：按照与WO2009/143389中描述的类似方法，由中间体I-50a制备中间体I-50b。用二甲基氧化膦(515mg,6.6mmol)、乙酸钯(39mg,0.05mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基吨(104mg,0.18mmol)和磷酸钾(700.5mg,3.3mmol)处理2-溴-6-甲基异烟酸甲酯(I-50a,690mg,3mmol)在DMF(12mL)中的溶液。用氮气吹扫该混合物，并进行微波照射(20分钟，150℃)。浓缩反应混合物，并通过柱色谱(在CH2Cl2中的9:1:0.175NCH2Cl2/MeOH/NH3，0％至100％)纯化，得到为灰白色固体的2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酸甲酯(I-50b)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.87(s,1H),3.93(s,3H),2.64(s,3H),1.67(d,J＝13.6Hz,6H)；C10H15NO3P的MS计算值(M+H+)228.07，实测值228.1。
步骤B：用10N NaOH(1mL)处理I-50b(539mg,2.37mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌80分钟。然后，用浓HCl酸化该混合物，在减压下蒸发并冻干。然后，在MeOH中研磨粗物质并过滤，得到为白色固体的标题化合物(中间体50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.84(s,1H),4.62(br s,2H),2.63(s,3H),1.67(d,J＝13.6Hz,6H)；C9H13NO3P的MS计算值(M+H+)214.06，实测值214.1。
中间体51
2-(二甲基磷酰基)异烟酸盐酸盐
步骤A：按照与I-50步骤A类似的方法，由I-51a制备2-(二甲基磷酰基)异烟酸叔丁酯(I-51b)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(d,J＝4.9Hz,1H),8.36-8.19(m,1H),7.93(dt,J＝1.9,4.9Hz,1H),1.69(d,J＝13.7Hz,6H),1.58(s,9H)；C12H19NO3P的MS计算值(M+H+)256.10，实测值256.1。
步骤B：用三氟乙酸(4mL)处理I-51b(511mg,2mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。然后，加入HCl在异丙醇(4N,3mL)中的溶液，并在55℃下搅拌该混合物2小时(通过LC/MS监测反应完成)。然后，蒸发溶剂，并将粗物质与HCl的异丙醇溶液(3x)共同蒸发，得到为白色固体的标题化合物(中间体50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),6.24-4.44(m,2H),1.69(d,J＝13.7Hz,6H)；C8H11NO3P的MS计算值(M+H+)200.04，实测值200.1。
中间体52
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰 基)-6-甲基异烟酰胺二盐酸盐
步骤A∶用三乙胺(1.4mL,10mmol)和丙烷膦酸酸酐在乙酸乙酯(1.9g,3mmol)中的50w％溶液处理I-26(401mg,1.1mmol)和I-50(213mg,1mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的混合物。然后，在50℃下搅拌该混合物64小时。用饱和的Na2CO3水溶液(2x)洗涤该混合物。用乙酸乙酯再萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3，0％至100％)纯化粗物质，得到(R)-3-(7-氯-2-(2-(二甲基磷酰基)-6-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-52a)。C27H36ClN5O4P的MS计算值(M+H+)560.21，实测值560.2。
步骤B：用HCl的异丙醇溶液(5mL)处理固体I-52a(314mg,0.56mmol)，并在室温下搅拌4小时，此时加入二氯甲烷(2mL)，并在50℃下进一步搅拌该混合物4小时(通过LC/MS监测反应完成)。然后，蒸发溶剂，并在真空下干燥粗物质，得到为黄色固体的标题化合物(中间体52)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),9.55(s,1H),8.45(d,J＝5.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.60(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.44-7.10(m,2H),5.88(s,1H),4.82(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.28(d,J＝48.9Hz,2H),2.70(s,3H),2.60-2.50(m,1H),2.20-1.95(m,4H),1.88-1.57(m,7H)；C22H28ClN5O2P的MS计算值(M+H+)460.16，实测值460.1。
中间体53
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷酰 基)异烟酰胺二盐酸盐
步骤A和B：按照与I-52类似的方法，以几个步骤由I-26和I-51制备标题化合物(中间体53)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85-9.80(m,1H),9.60-9.51(m,1H),8.97(d,J＝4.9Hz,1H),8.62(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.60(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.44-7.15(m,2H),5.91-5.82(m,1H),5.63(s,1H),4.38-4.29(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.40-3.19(m,2H),2.70-2.51(m,2H),2.20-1.93(m,4H),1.87-1.68(m,7H)；C21H26ClN5O2P的MS计算值(M+H+)446.14，实测值446.1。
中间体54
6-氨基-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯
步骤A：用BH3·DMS(22.5mL,237mmol)滴加处理6-氨基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(12.86g,47.4mmol)在THF(158mL)中的溶液。将该混合物温热至回流，并搅拌15小时。然后，将该混合物冷却至0℃，通过缓慢加入MeOH(50mL；观察到剧烈H2放出)淬灭，并历经10分钟用浓HCl(12mL)处理。然后将反应容器加热回流8小时。在减压下部分地除去挥发物，并用固体Na2CO3将该混合物碱化至pH 11。用CH2Cl2(2x)萃取水层，干燥(Na2SO4)有机相，并在真空中浓缩，得到6-氨基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(I-54a)。C13H20N3O2的MS计算值(M+H+)250.15，实测值250.1。该粗物质用于下一步中而无需进一步纯化。
步骤B：将无水硫酸钠(5.92g,41.7mmol)悬浮在I-54a(8.66g,34.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中。加入苯甲醛(4.4mL,43.4mmol)，并搅拌该混合物24小时，从而导致颜色从无色变成亮黄色。过滤该混合物，用CH2Cl2(100mL)洗涤。用二碳酸二叔丁酯(9.10g,41.7mmol)和三乙胺(9.7mL,69.5mmol)处理滤液。搅拌反应混合物80分钟，然后用甲酸(38mL,868mmol)处理。反应颜色从亮黄色变成浑浊的橙色。搅拌该混合物2小时，用1.0MHCl(50mL)稀释，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用饱和的Na2CO3使水层呈碱性(～pH 10)，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。然后，用1.0M NaHSO3(3x 40mL)洗涤来自所有六次萃取的合并的有机相，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物(中间体54)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.39–7.34(m,5H),7.34–7.23(m,2H),4.65(s,2H),3.69(m,1H),3.53–3.21(m,1H),3.21–2.96(m,1H),2.96–2.77(m,3H),2.73(m,1H),2.66–2.54(m,1H),2.47(m,1H),1.78(s,9H)；C18H28N3O4的MS计算值(M+H+)350.20，实测值350.1。
中间体55
6-(2-氨基-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1- 苄酯4-叔丁酯
步骤A：按照与I-15步骤A类似的方法，使用适当的起始原料制备6-((2-氯-6-硝基苯基)氨基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯(I-55a)。1NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J＝28.3Hz,5H),7.11–6.88(m,1H),6.88–6.69(m,1H),5.31–4.95(m,2H),4.82–4.34(m,1H),3.77–3.55(m,4H),3.54–3.14(m,4H),1.47–1.38(m,9H)；C24H29ClN4NaO6的MS计算值(M+Na+)527.17，实测值527.2。
步骤B：按照与I-26步骤B类似的方法，由I-55a制备6-((2-氨基-6-氯苯基)氨基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯(I-55b)。C24H32ClN4O4的MS计算值(M+H+)475.20，实测值475.2。
步骤C：按照与I-15步骤C类似的方法，由I-55b制备标题化合物(中间体55)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.59–7.08(m,6H),7.08–6.91(m,2H),5.98–5.79(m,1H),5.62–5.35(m,2H),5.27–4.99(m,2H),4.51–3.90(m,4H),3.90–3.67(m,2H),3.56–2.75(m,2H),1.49–1.34(m,9H)。C25H31ClN5O4的MS计算值(M+H+)500.20，实测值500.2。
中间体56
6-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮杂环庚 烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：按照与I-27步骤A类似的方法，由I-55制备6-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二甲酸1-苄酯4-叔丁酯(I-56a)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(t,J＝4.2Hz,1H),7.87(d,J＝3.5Hz,1H),7.80(d,J＝3.8Hz,1H),7.63–7.53(m,1H),7.49–7.33(m,3H),7.33–7.24(m,4H),7.24–7.06(m,1H),5.68–5.50(m,1H),5.20–5.00(m,2H),4.51–4.22(m,2H),4.22–4.08(m,3H),4.06–3.96(m,1H),3.45–3.37(m,1H),3.29–3.16(m,1H),2.58(s,3H),1.45–1.30(m,9H)；C32H36ClN6O5的MS计算值(M+H+)619.24，实测值619.2。
步骤B：将I-56a(647mg,1.05mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液抽真空，并用氮气回填(2x)，然后用氯化钯(II)(56mg,0.314mmol)处理。向得到的砖红色混悬液中加入三乙基硅烷(0.67mL,4.18mmol)，接着加入NEt3(0.1mL,7.3mmol)，并搅拌该混合物30分钟。然后，将该混合物在CH2Cl2和饱和的NH4Cl水溶液之间分配，分离各层，并用CH2Cl2(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的9:1:0.175M CH2Cl2/MeOH/NH3，30-75％)纯化粗物质，得到标题化合物(中间体56)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.82-7.71(m,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),5.55(br s,1H),4.38(br s,1H),3.95-3.83(m,1H),3.83-3.70(m,1H),3.63(s,1H),3.27-2.96(m,3H),2.96-2.85(m,1H),2.58(s,3H),1.38(m,9H)；C24H30ClN6O3的MS计算值(M+H+)485.20，实测值485.2。
中间体57
(R)-3-(2-氨基-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮 杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(9g,46.5mmol)在二甲氧基乙烷(93mL)中的溶液中加入I-1(10.96g,51.2mmol)。在氩气下，将该混合物加热至85℃反应2小时，然后冷却至室温。在单独的烧瓶中，用LHMDS(0.9M，在甲基环己烷中，134mL,121mmol)处理0℃的在二甲氧基乙烷(30mL)中的2-(吡咯烷-1-基)乙醇(13.39g,116mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。然后，在0℃下将得到的混悬液加至第一反应混合物中，之后在85℃下搅拌30分钟。在冷却至0℃之后，加入另外的LHMDS(0.9M，在甲基环己烷中，35mL,31.5mmol)。然后，在室温下搅拌该混合物10分钟，并在85℃下搅拌40分钟，之后在减压下浓缩，并倾倒入冰水(300mL)中。用EtOAc(3x 150mL)萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化粗物质，得到为褐色油状物的(R)-3-((2-氯-6-硝基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-57a)。C23H36ClN4O5的MS计算值(M+H+)483.23，实测值483.2。
步骤B：按照与I-26步骤B类似的方法，由I-57a制备(R)-3-((6-氨基-2-氯-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-57b)。C23H38ClN4O3的MS计算值(M+H+)453.26，实测值453.3。
步骤C：按照与I-17步骤C类似的方法，由I-57b制备(R)-3-(7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-57c)。C24H36ClN4O3的MS计算值(M+H+)463.24，实测值463.2。
步骤D：按照与I-17步骤D类似的方法，由I-57c制备(R)-3-(2-叠氮基-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-57d)。C24H35ClN7O3的MS计算值(M+H+)504.24，实测值504.2。
步骤E：在氮气下，将I-57d(0.83g,1.65mmol)在THF(18mL)中的溶液冷却至0℃，并用三甲基膦(1M，在THF中，17mL,17mmol)处理。在0℃下搅拌该溶液120分钟。然后，慢慢地加入1M HCl直到pH 2，并在室温下搅拌该混合物22小时，之后用1N NaOH将其碱化至pH 11。在减压下蒸发THF，并用3:1氯仿/异丙醇(3x 80mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过手性SFC(甲醇/液态CO2)纯化粗物质，得到标题化合物(中间体57)。C24H37ClN5O3的MS计算值(M+H+)478.25，实测值478.2。
中间体58
(R)-N-(1-(氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺
步骤A：按照与I-30步骤A类似的方法，由I-57制备(R)-3-(7-氯-2-(2,6-二甲基异烟酰氨基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(I-58a)。C32H44ClN6O4的MS计算值(M+H+)611.30，实测值611.3。
步骤B：按照与I-16步骤B类似的方法，由I-58a制备标题化合物(中间体58)。C27H36ClN6O2的MS计算值(M+H+)511.25，实测值511.2。
实施例1
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺
向I-7(76.4mg,0.4mmol)和六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(137.5mg,0.36mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中加入NEt3(0.11mL,0.8mmol)，并在室温下搅拌10分钟。将得到的混合物加入到I-27(83.8mg,0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。用H2O(0.2mL)淬灭该反应，并通过HPLC纯化该混合物，得到标题化合物(实施例1)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(d,J＝29.6Hz,2H),7.41(s,1H),7.22(dd,J＝8.9,17.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),5.69–5.44(m,1H),4.76–4.48(m,1H),4.23–4.06(m,1H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.84–3.60(m,2H),3.59–3.25(m,2H),3.12–2.82(m,2H),2.65(d,J＝8.9Hz,3H),2.03(s,7H),1.50–1.29(m,1H),1.19(s,2H),0.80(s,1H)。C28H34ClN6O2的MS计算值(M+H+)521.24，实测值∶521.2。
实施例2
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷 -3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺
向I-11(87.8mg,0.45mmol)和六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲(341mg,0.9mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中加入羟基苯并三唑(162mg,1.2mmol)，并在室温下搅拌10分钟。将得到的混合物加入到I-27(63mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，接着加入NEt3(0.2mL,1.43mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物1小时，用H2O(0.2mL)淬灭，并通过HPLC纯化，得到标题化合物(实施例2)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(d,J＝4.4,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.45–7.33(m,1H),7.30–7.05(m,2H),6.63(s,1H),6.51(d,J＝16.0Hz,1H),5.66–5.44(m,1H),5.20–4.87(m,2H),4.73–4.45(m,1H),4.18–3.98(m,1H),3.97–3.76(m,1H),3.61(s,2H),3.39(s,1H),3.26(dd,J＝7.2,20.0Hz,2H),3.07(d,J＝5.2Hz,2H),2.81–2.61(m,1H),2.53(s,3H),2.02(s,4H),1.51–1.28(m,1H),1.19(s,1H)。C27H31ClFN6O2的MS计算值(M+H+)525.21，实测值∶525.0。
实施例3
按照如上面实施例中对于实施例1和2所述的类似方法，使用适当的起始原料制备下述化合物。
实施例4
(S)-N-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟 甲基)苯甲酰胺
在0℃下，向I-16(0.150g,0.37mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入在CH2Cl2中的丙烯酰氯(0.050g,0.55mmol)，并搅拌该混合物30分钟(通过TLC监测反应完成)。用水稀释该混合物，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(实施例4)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：12.84(s,1H),8.46(d,J＝8Hz,2H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.39(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.79(m,1H),6.19-6.13(m,1H),5.75-5.59(m,1H),4.79-4.56(m,2H),4.23-4.06(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.85-2.66(m,2H),2.39(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.64-1.5(m,1H)；C24H24F3N4O2的MS计算值(M+H+)457.18，实测值456.9。
实施例5
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺
用羟基苯并三唑(54mg,0.35mmol)处理(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(58mg,0.35mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(67mg,0.35mmol)在DMF(2mL)中的混合物，并在室温下搅拌1小时。将得到的混合物加入到I-27(100mg,0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。然后，加入三乙胺(199mg,1.97mmol)，并搅拌该混合物5天。加入水(2mL)，并在减压下浓缩该混合物。用1N NaOH(20mL)稀释残余物，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的9:1:0.175NCH2Cl2/MeOH/NH3，0％至100％)纯化粗物质，得到标题化合物(实施例5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.71-6.65(m,1H),6.57-6.54(m,1H),5.54(br.s,1H),4.54(br.s,1H),4.20(br s,1H),3.95(br s,1H),3.48(br s,1H),2.98(br s,2H),2.72(d,J＝12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.14(br s,6H),2.05(d,J＝6.7Hz,3H),1.88(br s,1H),1.46(d,J＝11.3Hz,1H)；C26H32ClN6O2的MS计算值(M+H+)495.22，实测值495.10。熔点(114.6℃).
通过加热至55℃，使(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(1.0g)溶于丙酮(30mL)中，形成溶液。将甲磺酸(325μL)加入到丙酮(50mL)中，并以0.05ml/分钟将甲磺酸/丙酮(22.2mL)加入到所述溶液中。在沉淀之后，以0.5℃/分钟，将得到的混悬液冷却至室温，通过过滤收集晶体，并在真空下于40℃干燥4小时。通过加热至50℃，将收集的晶体(300mg)悬浮在丙酮/H2O(6mL；v/v＝95/5)中。使混悬液保持浆体化16小时，并以0.5℃/min冷却至室温。通过过滤收集晶体，并在真空下于40℃干燥4小时。
通过差示扫描量热法、X射线粉末衍射和元素分析确认(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺甲磺酸盐的结构。熔点(170.1℃).。理论计算值：％C(54.8)；％H(5.9)；％N(14.2)；％O(13.5)；％S(5.4)；和％Cl(6.0)；C:N比∶3.86。实测值：％C(52.0)；％H(5.8)；％N(13.3)；％Cl(5.9)；C:N比∶3.91。化学计量法∶1.01。
实施例6
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺
向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(370mg,2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(730mg,3.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入羟基苯并三唑(516mg,3.8mmol)，并在室温下搅拌10分钟。然后，将得到的混合物加入到I-30在DMF(10mL)中的混悬液中，接着加入NEt3(1.86mL,13.4mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用H2O(2mL)淬灭，并在减压下浓缩。将粗物质在EtOAc和1.0N NaOH之间分配，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中干燥。通过柱色谱(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到标题化合物(实施例6)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ12.69(s,1H),8.75-8.48(m,1H),8.06-7.70(m,2H),7.49-7.06(m,2H),6.88(dt,J＝4.4,15.1Hz,1H),6.58(d,J＝20.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.94-4.26(m,2H),4.23-3.96(m,1H),3.97-3.29(m,2H),3.21(d,J＝5.9Hz,1H),3.03(dd,J＝18.8,24.7Hz,1H),2.79(d,J＝12.1Hz,1H),2.64(s,J＝9.8Hz,6H),2.36(s,3H),2.28-1.83(m,6H),1.53(s,1H)。C28H34ClN6O2的MS计算值(M+H+)509.24，实测值∶509.2。
实施例7
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺
用NEt3(0.66mL,4.70mmol)处理I-32(313mg,0.78mmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(139mg,1.02mmol)和六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(453mg,1.18mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混合物，并在室温下搅拌10分钟。然后，将混合物在半饱和的Na2CO3水溶液和CH2Cl2之间分配，并用CH2Cl2(2x)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机相，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的9:1:0.175NCH2Cl2/MeOH/NH3，0％至60％)纯化粗物质，得到标题化合物(实施例7)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.7,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(m,2H),4.92(m,1H),4.35(dd,J＝10.7,12.8Hz,1H),4.16(m,1H),3.95(m,1H),3.60(t,J＝5.8Hz,1H),3.07(t,J＝5.2Hz,1H),2.84(m,1H),2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.57(s,3H),2.10(s,6H),1.91(m,4H),1.34(m,1H)。C27H35N6O2的MS计算值(M+H+)475.27，实测值475.2。
实施例8
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
按照与实施例7类似的方法，由I-45制备标题化合物(实施例8)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.86(t,J＝13.8Hz,1H),6.78(m,1H),5.12(m,1H),4.54(dd,J＝10.8,13.0Hz,1H),4.27(m,1H),4.02(m,1H),3.65(m,3H),2.92(m,1H),2.78(s,3H),2.67(s,6H),2.22(m,1H),2.08(m,3H),1.49(m,1H)。C27H32F3N6O2的MS值(M+H+)529.25，实测值529.2。
实施例9
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)哒嗪-4-甲酰胺
将丙烯酸(21.6mg,0.30mmol)和六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(114mg,0.30mmol)溶于DMF(2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(114mg,0.885mmol)，并搅拌该混合物10分钟。然后，加入I-29(88mg,0.186mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并搅拌该混合物1小时(通过LC/MS监测反应完成)。显示反应完成时，在减压下浓缩该混合物，并稀释残余物。从反应混合物除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(2mL)中，用K2CO3(257mg,1.86mmol)处理5分钟，并通过柱色谱(在CH2Cl2中的MeOH，0％至10％)纯化，得到残余物，将其用CH2Cl2(150mL)稀释，并用0.2N HCl(3×20mL)、盐水(20mL)、饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤。然后，将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物(实施例9)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)：12.33(br s,1H),9.71-9.67(m,1H),9.27-9.24(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.38(d,J＝10.0Hz,0.4H),7.36(d,J＝10.0Hz,0.6H),6.98(d,J＝8.8Hz,0.4H),6.97(d,J＝8.8Hz,0.6H),6.68(dd,J＝10.4,16.4Hz,0.6H),6.66(dd,J＝10.4,16.4Hz,0.4H),6.18-6.12(m,1H),5.62(dd,J＝10.4,2.0Hz,0.6H),5.49(dd,J＝10.4,2.0Hz,0.6H),5.64-5.57(m,1H),4.65(dd,J＝14.8,10.8Hz,0.4H),4.45(dd,J＝14.8,10.8Hz,0.6H),4.16(dd,J＝14.8,10.4Hz,0.4H),4.00(dd,J＝14.8,10.4Hz,0.6H),3.96-3.69(m,1H),3.84(s,1.2H),3.83(s,1.8H),3.62-3.56(m,0.6H),3.36-3.30(m,0.4H),2.70-2.54(m,1H),2.08-1.88(m,4H),1.43-1.31(m,1H)。C22H24ClN6O3的MS值(M+H+)455.15，实测值455.1。
实施例10
N-(7-甲基-1-(1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
用N,N-二异丙基乙胺(0.046mL,0.265mmol)、接着用2-氯乙磺酰氯(14mg,0.079mmol)处理I-37a(30mg,0.066mmol)在CH2Cl2(0.66mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物直到通过LC/MS分析确定完成。将粗反应混合物直接加入到ISCO干装载机中，并通过柱色谱(0-30％[9:1:0.175NCH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2)纯化，得到为浅米色固体的标题化合物(实施例10)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),8.58(s,1H),8.38(m,1H),7.70(dd,J＝7.5,23.0,1H),7.57(m,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.98(m,1H),6.24(ddd,J＝9.9,60.0,120.0,1H),5.10(s,1H),4.49(m,1H),3.74(d,J＝9.9,1H),3.20(m,1H),3.06(m,1H),2.81(m,1H),2.79(s,3H),1.64(m,1H).19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.53；C24H26F3N4O3S的MS值(M+H+)507.16，实测值507.1。
实施例11
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例10类似的方法，用丙烯酰氯替代2-氯乙磺酰来制备呈浅米色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),8.67(s,1H),8.43(m,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝19.2Hz,1H),7.15(s,2H),6.65(m,1H),6.36(m,1H),5.74(m,1H),5.38(m,1H),4.92(m,1H),4.46(m,1H),4.25(m,1H),3.97(s,1H),3.58(m,1H),2.85(m,1H),2.41(m,3H),2.21(m,2H),2.02(m,4H),1.69(m,4H).19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.49；C29H33F3N5O2的MS计算值(M+H+)540.25，实测值540.3。
实施例12
4-丙烯酰基-6-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4- 二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
按照中间体27步骤A的方法，通过用丙烯酸替代2-甲基异烟酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.03–7.97(m,1H),7.97–7.90(m,1H),7.59–7.47(m,1H),7.42–7.32(m,1H),7.32–7.23(m,1H),6.99–6.72(m,1H),6.41–6.19(m,1H),5.95–5.82(m,1H),5.82–5.70(m,1H),4.83–4.72(m,2H),4.58–4.31(m,4H),4.25–4.06(m,2H),2.65(s,3H),1.48–1.39(m,9H)；C27H32ClN6O4的MS计算值(M+H+)539.21，实测值539.2。
实施例13
N-(1-(1-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-2-甲基异烟酰胺
用2,2,2-三氟乙酸在CH2Cl2(4mL)中的1:1溶液处理实施例12(150mg,0.278mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，并搅拌90分钟。在减压下除去挥发物，将残余物在CH2Cl2和饱和的Na2CO3水溶液之间分配，分离各层，并用CH2Cl2(2x)萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(实施例13)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.60–7.47(m,1H),7.31(s,1H),7.30-7.21(m,1H),6.83(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.31(d,J＝16.7Hz,1H),6.17-5.85(m,1H),5.78(dd,J＝10.5,34.2Hz,1H),4.79-4.39(m,1H),4.37-4.12(m,1H),4.12-3.56(m,1H),3.55-3.34(m,1H),3.25-2.97(m,3H),2.96-2.82(m,1H),2.65(s,3H)；C22H24ClN6O2的MS计算值(M+H+)439.16，实测值439.2。
实施例14
N-(1-(1-乙酰基-4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺
在室温下，用乙酸酐(0.01mL,0.103mmol)处理实施例13(30mg,0.068mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(17mg,0.137mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.024mL,0.137mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液，并搅拌5分钟。然后，将反应物直接加入到RediSep干装载机柱筒中，并通过柱色谱(在CH2Cl2中的9:1:0.175M CH2Cl2/MeOH/NH3，0-50％)纯化，得到标题化合物(实施例14)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53–8.41(m,1H),7.96–7.88(m,1H),7.88–7.77(m,1H),7.50–7.36(m,1H),7.31–7.13(m,2H),6.91–6.60(m,1H),6.30–6.08(m,1H),5.87–5.72(m,1H),5.72–5.65(m,1H),4.43–4.24(m,4H),4.24–3.94(m,2H),3.64–3.48(m,2H),2.55(s,3H),2.12–1.99(m,3H)；C24H26ClN6O3的MS计算值(M+H+)481.17，实测值481.2。
实施例15
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺
按照与实施例9类似的方法制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CD2Cl2)：7.64-7.54(m,2H),7.16-7.09(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.64-6.54(m,1H),6.34-6.21(m,1H),5.65-5.46(m,2H),4.81-4.69(m,1H),4.62-4.45(m,1H),4.35-4.19(m,1H),4.14-4.03(b m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.46-3.23(m,1H),2.92-2.80(b m,2H),2.75-2.63(m,1H),2.55(s,3H),2.47(s,4H),2.18-1.81(m,4H),1.70-1.35(m,6H)。C30H38ClN6O3的MS计算值(M+H+)565.26，实测值565.3。
实施例16
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺
在0℃下，用(E)-4-氯丁-2-烯酰氯(136mg,0.98mmol)处理I-27(游离碱,340mg,0.89mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL,1.15mmol)在THF(15mL)中的混合物，并在0℃下搅拌10分钟，此时通过LC/MS确定反应完成(C24H26Cl2N5O2的MS计算值(M+H+)486.14，实测值486.1)。用DMA(2mL)稀释七分之一的反应混合物(2.2mL)，用二异丙基乙胺(0.16mL,0.91mmol)处理，接着用二环丙基胺盐酸盐(101.4mg,0.76mmol)处理，并进行微波照射(100℃，45分钟)。加入更多二异丙基乙胺(0.16mL,0.91mmol)和二环丙基胺盐酸盐(101.4mg,0.76mmol)，并使该混合物进一步再进行微波照射(100℃，45分钟)。然后，使该混合物穿过HPLC-过滤器，并通过HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.67-8.38(m,1H),8.06-7.62(m,2H),7.46-7.06(m,3H),7.01-6.78(m,1H),6.62-6.22(m,1H),5.73-5.41(m,1H),4.81-4.63(m,0.5H),4.54-4.39(m,0.5H),4.39-4.21(m,0.6H),4.19-4.00(m,0.5H),3.98-3.88(m,0.4H),3.86-3.69(m,0.5H),3.68-3.50(m,0.6H),3.49-3.35(m,1H),3.32-3.27(m,0.4H),3.25-3.20(m,1H),2.84-2.63(m,1H),2.53(s,3H),2.17-1.80(m,4H),1.63-1.29(m,4H),0.41-0.14(m,8H)。C30H36ClN6O2的MS计算值(M+H+)547.25，实测值∶547.20。
实施例17
按照如上述实施例中对于实施例4-16所述的类似方法，使用适当的起始原料制备下述化合物。
实施例18
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酸
在室温下，搅拌实施例17-109(50mg,0.1mmol)和LiOH·H2O(12mg,0.25mmol)在1:1THF/H2O(6mL)中的溶液14小时(通过TLC监测反应完成)。用水稀释该混合物，用柠檬酸水溶液调节至pH 3.5，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备TLC(在CH2Cl2中的10％MeOH)纯化粗物质，得到标题化合物(实施例18)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.08(s,1H),8.48(d,J＝7.3Hz,2H),8.18(s,1H),7.93-7.87(m,3H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.96-6.79(m,1H),6.22-6.13(m,1H),5.77-5.61(m,1H),4.85-72(m,1H),4.63-4.55(m,1H),4.40-4.20(m,1H),4.18-4.07(m,0.5H),3.75-3.68(m,0.5H),3.27-3.21(m,1H),2.88-2.68(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.71-1.59(m,1H)；C24H22F3N4O4的MS计算值(M+H+)487.15，实测值487.3。
实施例19
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-甲酰胺
向实施例18(50mg,0.1mmol)和NH4Cl(7mg,0.11mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入羟基苯并三唑(15mg,0.11mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21mg,0.11mmol)，并在室温下搅拌该混合物14小时(通过TLC监测反应完成)。用水稀释该混合物，并用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱(在CH2Cl2中的10％MeOH)纯化粗物质，得到标题化合物(实施例19)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：13.0(br s,1H),8.47(d,J＝7.2Hz,2H),8.06-7.73(m,6H),7.35(s,1H),6.92-6.79(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.75-5.60(m,1H),4.81-4.60(m,2H),4.29-4.10(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.17-1.94(m,3H),1.65(s,2H)；C24H23F3N5O3的MS计算值(M+H+)486.17，实测值486.3。
实施例20
1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并 [d]咪唑-7-甲酸
按照与实施例19类似的方法，用实施例17-95代替实施例17-109，制备标题化合物(实施例20)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝11.0Hz,1H),8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(dd,J＝7.8,14.9Hz,1H),7.62(dd,J＝4.0,10.7Hz,2H),7.55–7.41(m,1H),7.33-7.26(m,1H),6.84–6.56(m,1H),6.50–6.37(m,1H),5.84–5.66(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.70–3.28(m,1H),3.01(d,J＝11.6,1H),2.30-2.00(m,4H),1.48-1.37(m,2H)。C25H24F3N4O4的MS计算值(M+H+)501.17，实测值501.2。
实施例21
方法A∶使用由306泵、806测压模块、119UV/Vis检测器、215自动采样器馏分收集器和UniPoint v3.30或Trilution v2.1软件组成的Gilson纯化系统，使外消旋物或对映体富集的化合物的样品进行用等度洗脱的手性色谱分离。收集洗脱峰，并相应地进行再分析。
方法B∶使用具有SuperChrom v.5.3软件的Thar Technologies SFCPrep 80系统，使外消旋物或对映体富集的化合物的样品进行用等度洗脱的手性色谱分离。收集洗脱峰，并相应地进行再分析。
通过重复上述方法A或B中描述的手性分离，得到下述实施例。在没有证实绝对构型的情况下，将实施例7A和7B；8A和8B；9A和9B；和10A和10B中洗脱的化合物分别随意地指定为峰1和2。本领域技术人员可以使用任何已知的方法来确定对映异构体的绝对立体化学。
分析
EGFR生物化学分析
IC 50 测定：通过HTRF方法进行所有的EGFR生物化学分析。EGFR(L858R/T790M)酶购自Carna(GST-a.a.669-1210)。底物肽生物素-TK-肽购自Cis-Bio。反应混合物包含在反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.1,10mM MgCl2,0.01％BSA,1mM TCEP和0.1mM Na3VO4)中的1μM的肽底物、10μM的ATP和0.036nM的EGFR(L858R/T790M)，最终体积为10μL。在室温下，在白色ProxiPlateTM 384-孔Plus板(PerkinElmer)上进行所有反应，并在60分钟时用5μL的0.2M EDTA淬灭。加入5μL的检测试剂(每孔2.5ng的PT66K和0.05μg的SAXL)，并在室温下培养各板1小时，然后在EnVision读数器中读数。将化合物稀释到分析混合物(最终DMSO 0.5％)中，并且在如上所述分析条件下，通过12-点(50至0.000282μM)抑制曲线一式两份地测定IC50值。对于没有预培养的情况，将化合物加入到包含ATP和肽的分析溶液中，并通过加入酶开始反应。对于预培养的情况，将化合物加入到包含酶和肽的分析溶液中，并在室温下预培养期望的时期，然后通过加入ATP开始反应。
在工程化的NIH/3T3细胞系中的EGFR靶调节
组织培养：将表达人类EGFR(WT,L858R和L858R/T790M)的NIH/3T3细胞系(从DFCI的Matthew Meyerson's Lab获得)保持在补充有100μg/ml青霉素/链霉素(Hyclone#SV30010)和2μg/ml嘌呤霉素的10％FBS/DMEM中。用0.05％胰蛋白酶/EDTA(Hyclone#SH30236.01)收集细胞，再悬浮在不含嘌呤霉素的5％FBS/DMEM Pen/Strep中，并在50μl培养基中以9,000个细胞/孔铺板在具有透明底部的384-孔黑板(Greiner#789068G)中。使细胞在37℃、5％CO2湿润的组织培养培养箱中培养过夜。通过在384-孔复合板(Greiner#789201L)中将10μM储备溶液1:3连续稀释在DMSO中制备12点测试化合物曲线。通过使用50nl Pin Head装置(Perkin Elmer)将连续稀释的化合物转移到含有细胞的板中，并将细胞放回培养箱中3小时。利用50ng/mL的EGF(Preprotech#AF-100-15)仅诱导表达EGFR WT的细胞5分钟，之后裂解。除去培养基，并将细胞裂解在25μl含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(1％Triton X-100,20mM Tris,pH 7.5,1mM EDTA,1mM EGTA,150mM NaCl,1X完全混合抑制剂(Roche#11697498001)、1X磷酸酶抑制剂混合物II组和III组(Sigma#P5726和#P0044))中。在4℃下以最大速度并在顶部具有箔片条件下将各板振摇5分钟。将来自各孔的5μl的等分试样转移到ProxiPlateTM 384-孔Plus板(PE#6008289)中。在顶部利用箔密封各板，并在-80℃下冷冻并在需要时解冻。
AlphaLISA：将冷冻的等分试样解冻，并短暂离心。将所有抗体和珠粒稀释在1X AlphaLISA HiBlock缓冲液(PE#AL004C)中。在室温下，将生物素化的抗磷酸-EGFR(Y1068)(Cell Signaling#4031)与裂解产物一起培养1小时(最终浓度1nM)。加入山羊抗-总EGFR(R&D Systems#AF231)，并使其在室温下平衡1小时(最终浓度1nM)。然后，使10μl的混合珠粒(AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒(PE#6760002S)和AlphaLISA抗-山羊IgG受体珠粒(PE#AL107C))平衡1.5小时，之后在EnVision平板读数器上使用AlphaScreen内置设置读数。
数据分析：将未处理的(L858R和L858R/T790M)或EGF诱导的(WT)细胞设定为100％最大反应。对于阴性对照，使用10μM HKI-272将数据标准化为最大反应的0％。利用这些参数，使用非线性曲线拟合分析计算每个细胞系中针对每个化合物的IC50。
H1975、H3255和HCC827细胞系中EGFR靶调节
组织培养：将细胞保持在补充有100μg/ml青霉素/链霉素(Hyclone#SH30236.01)的10％FBS/RPMI中。利用0.25％胰蛋白酶/EDTA(Hyclone#SH30042.1)收集细胞，再悬浮在5％FBS/DMEM Pen/Strep中，并且在50ul的培养基中以10,000细胞/孔铺板在具有透明底部的384-孔黑板(Greiner#789068G)中。使细胞在37℃、5％CO2湿润的组织培养培养箱中培养过夜。通过在384-孔复合板(Greiner#789201L)中将10μM储备溶液1:3连续稀释在DMSO中制备12点测试化合物曲线。通过使用50nl Pin Head装置(PerkinElmer)将连续稀释的化合物转移到含有细胞的板中，并将细胞放回培养箱中3小时。
磷酸化-EGFR(Y1173)靶调节分析：使用Bio-Tek ELx 405SelectTM板洗涤器将培养基减少为20ul。利用20ul的含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的2X裂解缓冲液(2％Triton X-100,40mM Tris,pH 7.5,2mM EDTA,2mM EGTA,300mM NaCl,2X完全混合抑制剂(Roche#11697498001)、2X磷酸酶抑制剂混合物II组和III组(Sigma#P5726和#P0044))裂解细胞。在4℃下振摇各板20分钟。将来自各孔的25ul的等分试样转移到pEGFR(Y1173)ELISA板用于分析。
磷酸化-EGFR(Y1173)ELISA：在50mM碳酸盐/碳酸氢盐pH 9.5缓冲液中，用5ug/ml抗EGFR俘获抗体(R&D Systems#AF231)涂覆固体白色高结合ELISA板(Greiner#781074)过夜。在室温下，利用PBS中的1％BSA(Sigma#A7030)封闭各板1小时。利用Bio-Tek ELx405SelectTM，使用4个循环的100ul TBS-T(20mM Tris,137mM NaCl,0.05％吐温-20)/孔进行洗涤步骤。排出培养基，并且将细胞裂解在40ul含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(1％Triton X-100,20mM Tris,pH 7.5,1mM EDTA,1mM EGTA,150mM NaCl,1X完全混合抑制剂(Roche#11697498001)、1X磷酸酶抑制剂混合物II组和III组(Sigma#P5726和#P0044))中。使裂解在冰上进行20分钟。将25ul等分试样加入到封闭的ELISA板的每孔中，并在4℃下培养过夜，同时轻轻振摇。加入在0.2％BSA/TBS-T中的1:500抗磷酸化EGFR(Cell Signaling#4407)，并在室温下培养1小时。在洗涤之后，加入在0.2％BSA/TBS-T中的1:2,000抗兔-HRP(Cell Signaling#7074)，并在室温下培养1小时。利用SuperSignal ELISA Pico底物(ThermoScientific#37069)进行化学发光检测。在EnVision平板读数器上，使用内置UltraLUM设置读取信号。
数据分析：将用EGF处理的对照细胞设定为100％最大反应。对于阴性对照，使用10uM CHV999将数据标准化至最大反应的0％。利用这些参数，使用非线性曲线拟合分析计算每个细胞系中每种化合物的IC50。
HEKn(EGFR-WT)细胞系中EGFR靶调节
组织培养：将人类新生儿上皮角质形成细胞(Invitrogen#C-001-5C)保持在补充有生长因子(Invitrogen#S-001-5)的EpiLife培养基(Invitrogen#M-EPI-500-CA)中。采用0.05％胰蛋白酶/EDTA(Hyclone#SH30236.01)收集细胞，并用5％FBS/EpiLife培养基淬灭。以50ul的EpiLife培养基(不含生长因子)中7500个细胞的密度将细胞铺板在384-孔固体黑色组织培养板(Greiner#789168G)的每个孔中，并在37℃、5％CO2下在润湿的组织培养培养箱中培养过夜。通过在384-孔复合板(Greiner#789201L)中将10uM储备溶液1:3连续稀释在DMSO中制备12点测试混合物曲线。通过使用50nlPin Head装置(Perkin Elmer)将连续稀释的化合物转移到含有细胞的板中，并将细胞放回培养箱中3小时。在组织培养培养箱中利用10ng/mL的EGF(Preprotech#AF-100-15)进行EGFR自磷酸化作用的刺激5分钟。
磷酸化-EGFR(Y1173)ELISA：在50mM碳酸盐/碳酸氢盐pH 9.5缓冲液中，用5ug/ml抗EGFR俘获抗体(R&D Systems#AF231)涂覆固体白色高结合ELISA板(Greiner#781074)过夜。在室温下，利用PBS中的1％BSA(Sigma#A7030)封闭各板1小时。利用Bio-Tek ELx405SelectTM，使用4个循环的100ul TBS-T(20mM Tris,137mM NaCl,0.05％吐温-20)/孔进行洗涤步骤。排出培养基，并且将细胞溶解在40ul含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(1％Triton X-100,20mM Tris,pH 7.5,1mM EDTA,1mMEGTA,150mM NaCl,1X完全混合抑制剂(Roche#11697498001)、1X磷酸酶抑制剂混合物II组和III组(Sigma#P5726和#P0044))中。使裂解在冰上进行20分钟。将25ul等分试样加入到封闭的ELISA板的每孔中，并在4℃下培养过夜，同时轻轻振摇。加入在0.2％BSA/TBS-T中的1:500抗磷酸化-EGFR(Cell Signaling#4407)，并在室温下培养1小时。在洗涤之后，加入在0.2％BSA/TBS-T中的1:2,000抗兔-HRP(Cell Signaling#7074)，并在室温下培养1小时。利用SuperSignal ELISA Pico底物(ThermoScientific#37069)进行化学发光检测。在EnVision平板读数器上，使用内置UltraLUM设置读取信号。
数据分析：将用EGF处理的对照细胞设定为100％最大反应。对于阴性对照，使用10uM CHV999将数据标准化至最大反应的0％。利用这些参数，使用非线性曲线拟合分析计算每个细胞系中每种化合物的IC50。
HaCaT(EGFR-WT)细胞系中EGFR靶调节
组织培养：将HaCaT细胞保持在补充有100μg/ml青霉素/链霉素(Hyclone#SH30236.01)的10％FBS/RPMI中。利用0.25％胰蛋白酶/EDTA(Hyclone#SH30042.1)收集细胞，再悬浮在5％FBS/DMEM Pen/Strep中，并且在50ul的培养基中以10,000细胞/孔铺板在具有透明底部的384-孔黑板(Greiner#789068G)中。使细胞在37℃、5％CO2湿润的组织培养培养箱中培养过夜。通过在384-孔复合板(Greiner#789201L)中将10μM储备溶液1:3连续稀释在DMSO中制备12点测试化合物曲线。通过使用50nl PinHead装置(Perkin Elmer)将连续稀释的化合物转移到含有细胞的板中，并将细胞放回培养箱中3小时。在组织培养培养箱中，利用10ng/mL EGF(Preprotech#AF-100-15，在2％FBS/PBS中制备的)进行EGFR自磷酸化作用的刺激5分钟。
磷酸化-EGFR(Y1173)ELISA：在50mM碳酸盐/碳酸氢盐pH 9.5缓冲液中，用5ug/ml抗EGFR俘获抗体(R&D Systems#AF231)涂覆固体白色高结合ELISA板(Greiner#781074)过夜。在室温下，利用PBS中的1％BSA(Sigma#A7030)封闭各板1小时。利用Bio-Tek ELx405SelectTM，使用4个循环的100ul TBS-T(20mM Tris,137mM NaCl,0.05％吐温-20)/孔进行洗涤步骤。排出培养基，并且将细胞裂解在40ul含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(1％Triton X-100,20mM Tris,pH 7.5,1mM EDTA,1mM EGTA,150mM NaCl,1X完全混合抑制剂(Roche#11697498001)、1X磷酸酶抑制剂混合物II组和III组(Sigma#P5726和#P0044))中。使裂解在冰上进行20分钟。将25ul等分试样加入到封闭的ELISA板的每孔中，并在4℃下培养过夜，同时轻轻振摇。加入在0.2％BSA/TBS-T中的1:500抗磷酸化-EGFR(Cell Signaling#4407)，并在室温下培养1小时。在洗涤之后，加入在0.2％BSA/TBS-T中的1:2,000抗兔-HRP(Cell Signaling#7074)，并在室温下培养1小时。利用SuperSignal ELISA Pico底物(ThermoScientific#37069)进行化学发光检测。在EnVision平板读数器上，使用内置UltraLUM设置读取信号。
数据分析：将用EGF处理的对照细胞设定为100％最大反应。对于阴性对照，使用10uM CHV999将数据标准化至最大反应的0％。利用这些参数，使用非线性曲线拟合分析计算每个细胞系中每种化合物的IC50。
生物学结果
表1列出了从如上所述EGFR生物化学分析获得的IC50测定值。在表1中，A和B列分别代表在不进行或进行90分钟预培养的情况下从EGFR(L858R/T790M)获得的IC50测定值。本发明的代表性化合物显示在＜1nM至10μM的范围内、更特别是在＜1nM至1μM的范围内的抑制IC50。表1
*A列-不进行预培养的EGFR(L858R/T790M)
**B列-进行90分钟预培养的EGFR(L858R/T790M)
表2列出了从工程化的NIH/3T3细胞系中的EGFR靶调节获得的IC50测定值。本发明的化合物显示针对L858R/T790M和L858R的抑制IC50在1nM至10μM的范围内，更特别是在1nM至1μM的范围内。此外，本发明的化合物显示对于NIH3T3EGFR WT细胞系的抑制IC50在1nM至10μM的范围内，且在某些情况下在1nM至>10μM的范围内。
表2
表3列出了在H1975(EGFR L858/T790M)、H3255(EGFR L858R)、HCC827(Del E746-A750)、HEKn(EGFR WT)和HaCaT(EGFR WT)细胞系中从EGFR靶调节获得的IC50测定值。本发明的化合物显示在1nM至10μM的范围内、更特别是在1nM至1μM的范围内的抑制IC50。此外，本发明的化合物显示对于HEKn(EGFR WT)和/或HaCaT(EGFR WT)细胞系的抑制IC50在0.01μM至10μM的范围内，且在某些情况下在0.01μM至>10μM的范围内。
表3
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅仅用于示例说明的目的，在其启示下的各种改良或变化将呈现至本领域技术人员，并包括在本申请的范围和界限以及随附的权利要求的范围之内。将本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文用于所有目的。

Claims (24)

1.具有式(1)的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐∶
其中环A为6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-12元单环或二环杂环基；
环B为苯基；包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；或包含1-2个选自N、O和S的杂原子且任选地地被氧代取代的5-6元杂环基；
E为NH或CH2；
R1、R1’和R2独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；苯基，包含1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被氧代取代的5-6元杂环基；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1-P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中R1或R2中每个苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被1-3个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的基团取代；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起可以形成包含1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R7取代的4-7元环；
R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R6a和R6b独立地为羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-12元单环或二环杂环基；
Z为或其中Y为O或NR19；
R8为
R9和R10独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k和R11l独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R12和R13独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R14和R15独立地为氢、C1-6烷基、-L1-R23、-(CRaRb)2-3-Rc或–L2-Rd；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R16和R17独立地为氢或C1-6烷基；或R16和R17与其所连接的碳一起可以形成C3-6环烷基；
X1和X2独立地为键或C1-6烷基；
X3为C1-6烷基；
X4为C2-6烷基；
R19为氢、C1-6烷基、COR20、COOR20、CONR20R21或S(O)2R20；
R20为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或环烷基；
R21为氢或C1-6烷基；或R20和R21与NR20R21中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R22基团取代的4-7元环；
R7、R18和R22独立地为氧代、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R23独立地为C3-7环烷基、或含有1-3个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的4-10元杂环基；且R23为未取代的或被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-L3-Re或–L4-Rf取代；
Rc和Re独立地为卤素、氰基、羟基、-OR24、-NRR25、-NR-CO2R24、-NR-SO2-R26、-NR-COR26、-NR-C(O)-NRR25、-OC(O)-NRR25或被卤素、C1-6烷氧基、羟基或氰基取代的C1-6烷基；
Rd和Rf独立地为-SO2NRR25、-CONRR25、-C(O)OR24、-SO2R26或C(O)R26；
R24为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23a或–(CRaRb)2-3-N(RaRb)2；
R25为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23b或–(CR2)2-3-N(RaRb)2；
R26为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–L2-R23c或–(CRaRb)1-3-N(RaRb)2；
R23a、R23b和R23c独立地选自R23；
R、Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
L1、L2、L3和L4独立地为键或–(CRaRb)1-3；且
n和m独立地为1-3；且p和q为1-4。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(2)结构：
其中环A为6-10元单环或二环芳基；包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；或包含1-2个选自N、O和S的杂原子且任选地被氧代取代的5-6元杂环基；
R1和R1’独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；
-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-P(O)R6aR6b；未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-X1-C(O)OR3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；或包含1-4个选自N、O和S的杂原子且为未取代的或被C1-6烷基取代的5-6元杂芳基，；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R7基团取代的4-7元环；
R6、R6a和R6b为C1-6烷基；
Z为或条件是当Z为时，Z为4-7元杂环；
Y为O或NR19；
R8为
R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k和R11l为氢；
R12、R13、R16和R17独立地为氢或C1-6烷基；
R14和R15独立地为氢；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未取代的或被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成含有1-2个选自N、O、S和P的杂原子且任选地被1-4个R18基团取代的4-7元环；
R7和R18独立地为氧代、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R19为氢、COR20或COOR20；
R20为C1-6烷基；
p为1；
m和q独立地为1-2；且
环B、X1、X2、X3和X4和n如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)的结构：
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B与其连接的原子一起形成稠合的苯基、吡啶基或哌啶基，其各自为未取代的或被(R2)m取代；且
m和R2如权利要求1或2中所定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基或萘基，其各自为未取代的或被(R1)n和R1’取代；
R1、R1’和n如权利要求1或2中所定义。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(4)结构：
其中W1、W2、W3和W4独立地为CR1或N；且
R1、R1’、R2、R8、Y和m如权利要求1或2中所定义。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(5)结构：
其中W1和W2独立地为CR1或N；且
R1、R1’、R2、R8和m如权利要求1或2中所定义。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R1’独立地为氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；四唑基或吡咯基；
每个X1为键或CH2；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起形成哌啶基；且
R6如权利要求1或2中所定义。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、四唑基、吡咯基、-X1-NR4R5、-X1-OR3、-X1-S(O)0-2R6或者未取代的或被C1-6烷基取代的苯基；
R1’为氢、卤素或C1-6烷基；
R3、R4和R5独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或其中R4和R5与NR4R5中的N一起形成哌啶基；
X1为键或CH2；且
R6如权利要求1或2中所定义。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R1’独立地为氢；甲基；叔丁基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氟；氯；氰基；二甲基氨基；甲基磺酰基；二甲基磷酰基；四唑基；吡咯基；未取代的或被甲基取代的苯基；或哌啶基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为氢；氯；甲基；三氟甲基；甲氧基；异丙氧基；氰基；羟基甲基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；甲基磺酰基；甲基羰基；羧基；甲氧基羰基；氨基甲酰基；二甲基氨基甲基；未取代的或被1-2个羟基、卤素或甲氧基取代的吡咯烷基甲基；吗啉代甲基；未取代的或被1-2个卤素或甲氧基取代的氮杂环丁烷基甲基；哌啶基甲基；((4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)甲基)；((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)；(1,1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)；未取代的或被1-2个羟基取代的吡咯烷基羰基；吡咯烷基乙氧基；(1,1-二氧代硫代吗啉代)甲基；或未取代的或被C1-6烷基取代的1,2,4-二唑基；
可选地，R2为–CH2-N(CH3)-C(O)-CH3；-CH2-O-(CH2)2-OCH3；-CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3)；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH；或–C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为
或
其中R14和R15独立地为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；或R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基；其中所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基能够任选地被1-2个卤素、甲氧基或羟基取代；且
R12、R13、R16、R17和q如权利要求1或2中所定义。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(S)-N-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
N-(1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-4-甲酰胺；
N-(7-甲基-1-(1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-丙烯酰基-6-(7-氯-2-(2-甲基异烟酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
N-(1-(1-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-乙酰基-4-丙烯酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
N-(1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基异烟酰胺；
(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
N-(7-氯-1-(1-(4-(二环丙基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺；
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；和
1-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸。
14.药物组合物，其包含权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.组合，其包含权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和化疗剂。
16.一种用于抑制表皮生长因子(EGFR)的方法，其包括向系统或受试者给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)介导的病症的方法，其包括向需要这样的治疗的系统或受试者给药有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-13中任一项的化合物其药学上可接受的盐用于抑制表皮生长因子受体(EGFR)的用途。
19.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)介导的病症的药物中的用途。
20.权利要求1-13中任一项的化合物其药学上可接受的盐用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)介导的病症的用途。
21.权利要求17的方法或权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述EGFR介导的病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、神经胶质瘤和前列腺癌。
22.权利要求16或17的方法，或权利要求18-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述EGFR为突变体EGFR。
23.权利要求22的方法或权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述突变体EGFR包含G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外显子19缺失突变或外显子20插入突变。
24.权利要求23的方法或权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述突变体EGFR进一步包含EGFR T790M、T854A或D761Y抗性突变。
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