CN104640865B - 作为激酶抑制剂的二氢吡咯烷子基-嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐；在本文中有进一步描述。本发明进一步提供了包含这些化合物的药物组合物，以及包含这些化合物与治疗联合剂组合或使用的组合，以及这些化合物和组合物的治疗用途。它们可用于治疗与ERK1和/或ERK2活化相关的疾病例如癌症，并且特别是用于对Raf和/或MEK抑制性癌症治疗具有抗性的MAPK途径依赖性癌症。

Description

作为激酶抑制剂的二氢吡咯烷子基-嘧啶
背景
蛋白激酶参与调节大多数细胞功能(包括存活和增殖)的非常复杂的信号级联。这些信号传导途径已被大量的研究，特别是在细胞功能失调引起的障碍情况下，例如癌症。胞外信号调节激酶(ERKs)是一类涉及传送细胞外信号到细胞和亚细胞器的信号传导激酶。ERK1和ERK2(ERK1/2)是在促细胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径中的激酶，并且分别被称为P42和P44。ERK1和ERK2相对大量地存在于细胞中(每个细胞～107个分子)，并且参与调节大范围的活动。事实上，已知ERK1/2级联的失调会导致多种疾病，包括神经变性疾病、发育疾病、糖尿病和癌症。Wortzel和Seger， Genes & Cancer，2:195-209(2011)，2011年5月9日在线公开。
ERK1/2在癌症中的作用是被特别关注的，因为在ERK1/2信号级联中活化其上游的突变被认为是所有癌症半数以上的原因。同上。此外，过度的ERK1/2活性也在癌症中被发现，其中上游组件没有突变，这表明ERK1/2信号即使是在没有突变活化的癌症中也在致癌作用中起作用。ERK途径也显示出控制肿瘤细胞的迁移和侵袭，并且因此与转移有关。参见A.von Thun等人，ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments bysuppressing expression of Rab17 and Liprin-β2，J.Cell Sciences，在线公开日期为2012年2月10日。另外，已经报道了在培养中使用shRNA杀死的黑素瘤细胞使得ERK1或ERK2沉默，并且使得黑素瘤细胞对BRAF抑制剂更敏感。J.Qin等人，J.Translational Med.10:15(2012)。已经报道作为ERK抑制剂的吲唑衍生物作为治疗剂用于治疗癌症。WO2012/118850、WO2012/030685、WO2007/070398、WO2008/153858。具有吡唑稠合到吡咯烷环上的某些二环系统在本领域也是已知的，参见例如WO2006/072831、WO2012/065935，并且已经被报道抑制其它激酶。然而，仍然需要新的抑制ERK1和/或ERK2的治疗剂来 治疗与不期望水平的ERK1/2活性相关的障碍，特别是在癌症中，其中MAPK途径的其它地方的突变促进对其它途径酶抑制剂(包括Raf和MEK抑制剂)的抗性。本发明提供了抑制ERK1、ERK2或优选二者(双重抑制剂)的新的稠合的吡咯烷化合物，其用于治疗与ERK1和/或ERK2活化相关的疾病例如癌症，并且特别用于显示出对Raf和/或MEK抑制性癌症治疗具有抗性的MAPK途径依赖性癌症。
发明概述
一方面，本发明提供了式(I)化合物:
或其可药用盐，其中：
R1是H、COOR’或任选取代的C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，其中每个R’独立地是H或C1-4烷基；
R2是H或任选取代的C1-4烷基；
或者R1和R2一起可以任选形成3-6元环烷基环，或含有N、O或S作为环成员的3-6元杂环，其中每个任选被取代；
每个R3和R4独立地是H或任选被至多3个基团取代的C1-4烷基，或者R3和R4一起可以形成任选被至多3个基团取代的C3-5环烷基；
X是键或NR5；
R5是H或任选取代的选自C1-4烷基、5-6元杂环和5-6元杂芳基的基团；
W是任选取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环、芳基和5-10元杂芳基的基团；
Y是NR6，其中R6是H或任选取代的C1-4烷基；
L是键或任选取代的C3-7环烷基或C4-7杂环；
L2是选自键、-(CR3R4)1-2-、-SO2-和-SO2-CR3R4-的二价连接体；
Z是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的5-10元芳基、芳基-(C1-4)烷 基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中用于每个任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基的任选取代基选自卤素、氧代、CN、羟基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、C1-4卤代烷基、-S(O)q(C1-4)烷基、-S(O)q(C1-4)卤代烷基、-S(O)q(C3-6)环烷基、-S(O)qAr、-OAr，
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，
其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是C1-4烷基；
并且用于每个芳基和杂芳基环的任选取代基独立地选自C1-4烷基和-(CH2)m-T，其中每个T选自氨基、卤素、CN、羟基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、-S(O)p(C1-4)烷基、-S(O)p(C1-4)卤代烷基、Ar、-S(O)pAr、-OAr、COOR”、CONR”2、-NR”C(O)R”和-NR”C(O)OR”，其中每个R”独立地是H或C1-4烷基，
其中m每次出现时独立地是0、1或2；
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，
其中环烷基、苯基或杂环可被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是C1-4烷基；
每个p独立地是0、1或2；
每个q独立地是0、1或2；并且
每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的基团取代的苯基；
包括这些化合物的可药用盐。这些化合物是ERK1和/或ERK2抑制剂，优选双重抑制剂，并且因此可用于治疗与过度或不希望水平的ERK1/2活性有关的病症。一些式(I)和(IA)的化合物也抑制RSK(90kD核糖体S6激酶)家族中的激酶，例如RSK1和RSK2和RSK3，它们是ERK/MAPK信号级联的下游效应器。这些下游效应器的抑制可以有助于这些化合物用于治疗与过度或不希望水平的MAPK途径活性相关的癌症的有用性。该化合物特别可用于治疗对具有抗癌活性的Raf和/或MEK抑制剂显示出抗性的MAPK途径依赖性癌症。
另一方面，本发明提供了包含式(I)或(IA)的化合物与至少一种可药用载体或赋形剂混合的药物组合物，其任选与两种或多种可药用载体或赋形剂混合。
另一方面，本发明提供了治疗特征在于ERK1和ERK2中的一种或两种活性过度或为不希望水平的病症的方法，其包括给需要该治疗的个体施用有效量的本文描述的式(I)和(IA)或其任何亚式的化合物，或者包含此类化合物的药物组合物。个体可以是哺乳动物，并且优选人。可被本文描述的化合物和方法治疗的病症包括多种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌以及本文提及的其它病症。在一些实施方案中，个体患有对通过抑制Raf和/或MEK发挥作用的抗癌化合物显示出抗性的癌症，或者具有一个或多个与对Raf和/或MEK抑制剂的抗性相关的突变的癌症。
本文描述的药物组合物和方法还可以与共治疗剂一起应用或配制；例如式I和IA的化合物可以与B-RAF抑制剂和本文进一步描述的其它治疗剂一起应用或配制。
另一方面，本发明提供了制备式I化合物以及可用于制备本发明化合物的关键中间体化合物的方法。
一方面，本发明提供了式(I)化合物和本文描述的式(I)的亚式，以及这些化合物的可药用盐，及其所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素富集的变体(包括氘取代)。本发明化合物还包含式I或IA的化合物(或其亚式)及其盐的多晶型物。除非上下文另有说明， 否则对如上多用的式I或IA化合物的引用包括本文描述的那些化合物的亚式和式。
详述
除非上下文另有明确规定或明确表示，否则应用以下定义：
本文所用的术语“卤素”(或卤代)是指氟、溴、氯或碘，特别是当在非芳族碳原子上时为氟或氯，并且当在芳族碳上时为氟、氯和溴。卤素取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单、多或全卤代的。
本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另外提供，否则烷基是指具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。通常，烷基具有1-6个碳原子。“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的基团。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
取代的烷基是包含一个或多个取代基代替氢的烷基，例如1个、2个或3个取代基，直到未取代的烷基上的氢的数目。在典型的实施方案中，除非另有规定，否则取代的烷基具有至多3个取代基代替氢原子。除非另有规定，否则适用于烷基的取代基可以选自卤素、CN、氧代(＝O)、羟基、氨基、-OR、-NR2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NR2、-COOR、-CONR2、-NRC(O)R、-C(O)R、-NRSO2R、-OC(O)NR2、-NRC(O)NR2，其中每个R独立地选自H、C1-C4卤代烷基，并且C1-C4烷基任选被至多3个选自氧代、-CN、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe和-NMe2的基团取代，并且其中在相同或相邻共价连接原子上的两个R基团可以任选一起环化形成含有至多2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环；该杂环可以与两个在一起的R基团具有相同的取代基。优选用于烷基的取代基包括F、Cl、CN、氧代、羟基、氨基和C1-4烷氧基。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子，并且两个开放化合价与其它结构连接的二价烷基。除非另外提供，否则亚烷基是指具有1至6个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。取代的亚烷基是含有1个或多个，例如1个、2个或3个取代基的亚烷基；除非另有规定，否则适合的并且优选的取代基选自上述用于烷基的适合的并且优选的取代基。
本文所用的“酰基”是指通式为R-C(＝O)-的基团，其中R是烃基(仅由碳和氢组成，除非被描述为取代的)，其可以被上述用于烷基的适合的并且优选的取代基取代，通常任选被苯基、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，除非另有描述。“酰基氨基“是指通式R-C(＝O)-NH-的相应基团。
本文所用的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其被1个或多个本文定义的卤素基团取代。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或多卤代烷基包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基上具有1个碘、溴、氯或氟。氯和氟优选在烷基或环烷基上。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有2个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。通常，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子都被卤素原子代替的烷基，例如三氟甲基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。通常，除非另有规定，否则烷氧基具有11-10或1-6个碳，并且优选1-4个碳原子。
取代的烷氧基是在烷氧基的烷基部分含有1个或多个，例如1个、2个或3个取代基的烷氧基。除非另有规定，否则适合的取代基选自上述用 于烷基的取代基。
类似地，其它基团例如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰基氧基(sulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”中的每个烷基部分的含义应当与上述“烷基”定义中所述的含义相同。当以这种方式使用时，除非另有说明，否则烷基通常是1-4个碳的烷基，并且没有被除被提及的组件外的基团进一步取代。当该烷基被取代或任选取代时，适合的取代基是上面提及的用于烷基的那些适合的并且优选的取代基。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上所定义。卤代烷氧基的代表性的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的3-12个碳原子的非芳族单环、二环、三环或螺环烃基：该环烷基可以是不饱和的，并且可以与另外的环稠合，所述的另外的环可以是饱和的、不饱和的或芳族的、杂环或杂芳族的，条件是连接到所关注分子式上的环烷基的环原子在非芳族碳环中。除非另有规定，否则环烷基是指具有3至7个环碳原子的环状烃基。除非另有规定，否则优选环烷基是具有3-7个环原子的饱和单环。
取代的环烷基是被1个或2个或3个或更多个取代基、至多被未取代基团上氢原子数目的取代基取代的环烷基。通常，取代的环烷基具有1-4或1-2个取代基。除非另有规定，否则适合的取代基独立地选自C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫烷基、C2-C4-链烯基氧基、C2-C4-炔基氧基、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个前述的烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被1个或更多基团取代，所述的基团在每次出现时独立地选自本文对于“烷基”列出的取代基。优选的取代基包括C1-C4烷基和上述对于 烷基的适合并且优选的取代基。
示例性的单环“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的多环“环烷基”包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
类似地，其它基团如“环烷基氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”的每个环烷基部分应具有与上述“环烷基”定义所描述的相同的含义。当用于这些术语时，环烷基通常是单环3-7碳环，即未取代的或被1-2个基团取代。当被取代时，这些取代基通常选自C1-C4烷基和上面列出的对于环烷基的适合并且优选的那些。
本文所用的术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基是具有6-20个碳原子、通常是6-10个碳原子的单环、二环或三环芳基，例如苯基或萘基，优选苯基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以为单芳族环或稠合在一起的多芳族环的芳族基团。非限制性的实例包括苯基、萘基和四氢萘基，条件是四氢萘基通过四氢萘基芳族环的碳连接到所关注式上。
取代的芳基是被1-5个(例如1或2或3个)独立地选自羟基、卤素、硫羟基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-硫烷基、C2-C4-链烯基氧基、C2-C4-炔基氧基、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基的取代基取代的芳基，其中每个上述的烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被1个或多个在每次出现时独立地选自以上列出的对于烷基的适合并且优选的取代基的基团取代。
类似地，其它基团如“芳基氧基”、“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”、“芳基氧基羰基烷基”的每个芳基部分应具有与上述“芳基”定义相同的含义。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”是指饱和或部分饱和但不是芳族的环状基团，并且是单环或多环(在多环的情况中，特别是二环、三环或螺环)；并且具有3至16、更优选5至10个环原子并且最优选具有5至7个环原子的单环；其中1个或更多、优选1至4个、特别是1或2个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子(因此剩余的环原子是碳)。优选地，杂环基具有1或2个杂原子作为环原子，并且优选杂原子不直接彼此相连。二环或多环杂环的结合环(即连接到所关注式上的环)通常具有4至12个、特别是5至7个环原子。杂环基可以稠合至芳族环或其它环上，条件是其在非芳族杂环原子处连接到所关注式的上。杂环基可以通过杂原子(通常为氮)或杂环基团的碳原子连接到所关注式上。杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环，并且仅多环杂环基的1个环需要含有杂原子作为环成员。除非另有规定，优选的杂环基是具有5-7个环原子的单环，其1或2个是选自N、O和S的杂原子。杂环的实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、高哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧杂硫杂环已烷、硫代吗啉等。
取代的杂环基是被1-5个(例如1或2或3个)独立地选自上述对于环烷基的取代基的取代基所取代的杂环基。特别地，当S作为这些基团中的环原子存在时，可以被1或2个“氧代”基团取代。
类似地，其它基团如“杂环基氧基”、“杂环基氧基烷基”、“杂环基氧基羰基”的每个杂环部分应具有如上“杂环基”定义的相同含义。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-14元单环或二环或三环芳族环系，具有1至8个杂原子作为环成员；所述杂原子选自N、O和S。通常，杂芳基是含有至多4个杂原子、其中不多于1个是氧或硫的5-10元环系(例如5-6元单环或8-10元二环基团)或5-6元单环。通常的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，1-或2-四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-，4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，四唑基和三嗪基。技术人员具有足够的知识选择碳原子和杂原子的适合组合，以提供稳定的杂芳基和杂环基；这些通用术语并不旨在涵盖不同于已知适用于药物化合物的那些的组合。
术语“杂芳基”还包括其中杂芳族环稠合至1个或多个芳基、环烷基或杂环基环上的基团，其中连接到所关注式上的残基或点在杂芳族环上。非限制性的实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、4-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基，2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4] 三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
取代的杂芳基是含有1个或多个取代基，典型的为1-3个或1-2个选自上述对于芳基的适合取代基的取代基的杂芳基。适合的并且优选的取代基包括描述为对于芳基适合的或优选的那些。
类似地，其它基团如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”的每个杂芳基部分应具有与上述“杂芳基”定义相同的含义。
本发明的多个列举的实施方案如本文所述。应当认识到，在每个实施方案中描述的特征可以与其它描述的特征组合，以提供本发明的进一步的实施方案。本文所述的式I的具体化合物是本发明每个优选的实施方案。
本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型的任一种，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性”是指与其镜像配对具有非可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配对上可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为非重叠的镜像的立体异构体对。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog‘R-S’系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。一些本文描述 的化合物含有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。
取决于对原料和合成方法的选择，这些化合物可以以可能的异构体之一或作为其混合物的形式存在，例如为纯的旋光异构体，或作为异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋体混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术来拆分。
如果该化合物含有双键，除非指定，否则双键上的取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基或杂环基，则环上的两个基团可以具有顺式或反式构型，并且包括所有的这些相对构型，除非另有说明。还意欲包括所有阻转和互变异构形式。
在很多情况下，本发明化合物能够凭借氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在形成酸和/或碱盐。本文所用的术语“盐(salt)”或“盐(salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明的化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不希望的盐。
可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、己二酸盐、铝、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、氯化物/盐酸盐、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、依地酸盐、依地酸钙、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、乙基磺酸盐、乙二胺、富马酸盐、粘酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucate))、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐(hexyl resorcinate)、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟基萘甲酸盐(昔萘酸盐)、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、锂、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟 萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、三苯基乙酸盐和三氟乙酸盐。另外的适合的盐的目录可以例如在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第20版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION,AND USE，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。
可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成，并且可以具有无机或有机抗衡离子。
用于此类碱盐的无机抗衡离子包括例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，抗衡离子选自钠、钾、铵、具有1至4个C1-C8烷基的烷基铵、钙、锂、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺、碱性离子交换树脂等。适合的有机胺包括异丙基胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以如下制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质例如醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、 乙醇、异丙醇或乙腈是理想的。
本文给出的任意通式还旨在表示未标记形式(即化合物，其中所有的原子以天然同位素丰度存在，而不是同位素富集的)，或者其还可以包括该化合物的同位素富集的或标记的形式。同位素富集的或标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，不同的是该化合物的至少一个原子被具有不同于天然存在的原子量或原子量分布的原子量或质量数的原子代替。可以引入到富集的或标记的本发明化合物中的同位素的实例包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘，例如分别为2H、3H、11C、 13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括多种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H和14C的那些，或者其中非放射性同位素例如2H和13C以显著高于这些同位素的天然丰度的水平存在的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(用 14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)或用于患者的放射性治疗中。特别是，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或者通过与下列实施例和制备例相似的方法使用适合的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是指定的氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘 掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO，以及与非富集溶剂的溶剂化物。
本发明化合物，即含有能够用作氢键供体和/或受体的基团的式(I)化合物能够与适合的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成方法制备。这些方法包括研磨、加热、共升华、共熔，或在溶液中将式(I)化合物在结晶条件下与共晶形成剂接触并且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括在WO2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶。
本文所用的术语“可药用赋形剂”包括本领域技术人员已知的与活性成分一起在药物组合物中使用的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂，抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等(参见例如REMINGTON'S PHARMACEUTICALSCIENCES,第18版，Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的使用是预期的。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述的生物学或医学响应例如酶或蛋白质活性的减少或抑制，或改善症状，减轻病症，减缓或延迟疾病的进展，或预防疾病等。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量当施用给个体时，其有效(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)通过激酶如ERK1/2介导的或(ii)与激酶如ERK1/2相关的病症或障碍或疾病，或(2)降低或抑制激酶如ERK1/2的活性，或(3)降低或抑制激酶例如ERK1/2的表达。
术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分降低或抑制激酶例如ERK1/2的活性，或至少部分降低或抑制激酶例如ERK1/2的表达的本发明化合物的量。
本文所用的“个体”是指动物。通常，所述动物是哺乳动物。个体还 指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在特别的实施方案中，个体是人。在优选的实施方案中，个体是被诊断为需要治疗本文所述的病症的个体。
本文所用的术语“抑制”是指降低或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或病症，在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种物理参数，包括不能被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，治疗”是指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另外的实施方案中，“治疗”是指阻止或延缓疾病或障碍的发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这类治疗，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(特别是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富集的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量的(R)-或(S)-构型；即对于旋光活性化合物而言，通常优选应用一种对映异构体来基本排除另外的对映异构体。如果可能的话，在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以 顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体或互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。“基本上纯的”或“基本上不含其它异构体”在本文中表示按重量计该产品相对于优选异构体的量含有小于5％并且优选小于2％的其它异构体。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分级结晶将异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将所得终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分级结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性固定相进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
此外，本发明化合物，包括它们的盐，也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以是固有地或是通过设计形成与可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明欲涵盖溶剂化和未溶剂化两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这种溶剂分子是那些在制药领域中常用的，其已知对于受试者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物包括其盐、水合物和溶剂化物，可以是固有地或是通过设计形成多晶型物。
下面列举的实施方案代表了本发明的所选择的方面。
实施方案1.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是H、COOR’或任选取代的C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，其中每个R’独立地是H或C1-4烷基；
R2是H或任选取代的C1-4烷基；
或者R1和R2一起可以任选形成3-6元环烷基环，或含有N、O或S作为环成员的3-6元杂环，其各自任选被取代；
每个R3和R4独立地是H或任选被至多3个基团取代的C1-4烷基，或者R3和R4一起可以形成任选被至多3个基团取代的C3-5环烷基；
X是键或NR5；
R5是H或任选取代的选自C1-4烷基、5-6元杂环和5-6元杂芳基的基团；
W是任选取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环、芳基和5-10元杂芳基的基团；
Y是NR6，其中R6是H或任选取代的C1-4烷基；
L是键或任选取代的C3-7环烷基或C4-7杂环；
L2是选自键、-(CR3R4)1-2-、-SO2-和-SO2-CR3R4-的二价连接体；
Z是任选取代的C1-6烷基或任选取代的5-10元芳基、芳基-(C1-4)烷基、杂芳基、环烷基或杂环；
其中用于每个任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环的任选取代基选自卤素、氧代、CN、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、C1-4卤代烷基、-S(O)q(C1-4)烷基、-S(O)q(C1-4)卤代烷基、-S(O)q(C3-6)环烷基、-S(O)qAr和-OAr，
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以 环化形成3-6元环烷基环、苯环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是C1-4烷基；
并且用于每个芳基和杂芳基环的任选取代基独立地选自C1-4烷基和-(CH2)m-T，其中每个T选自氨基、卤素、CN、羟基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、-S(O)p(C1-4)烷基、-S(O)p(C1-4)卤代烷基、Ar、-S(O)pAr、-OAr、COOR”、CONR”2、-NR”C(O)R”和-NR”C(O)OR”，其中每个R”独立地是H或C1-4烷基，
其中m在每次出现时独立地是0、1或2；
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环、苯环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是C1-4烷基；
每个p独立地是0、1或2；
每个q独立地是0、1或2；并且
每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的基团取代的苯基。
实施方案I还包括式(I)化合物，其中R1和R2不都是H。
在本发明的某些情况中，实施方案I的化合物包括式(IA)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是H、COOR’或任选取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或 C3-6环烷基，其中每个R’独立地是H或C1-4烷基；
R2是H或任选取代的C1-4烷基，条件是R1和R2不都是H；
或者R1和R2一起可以任选形成3-6元环烷基环，或含有N，O或S作为环成员的3-6元杂环，其各自任选被取代；
Y是NR6，其中R6是H或任选取代的C1-4烷基；或者R6和L与它们连接的N一起形成5-7元杂环基，其任选含有另外的选自N、O和S作为环成员的杂原子，并且被-L2-Z和至多两个选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二-(C1-4烷基)氨基的基团取代；
L是键或任选取代的C3-7环烷基、C5-6杂芳基或C4-7杂环；
L2是选自键、-(CR3R4)1-2-、-SO2-和-SO2-CR3R4-的二价连接体；
每个R3和R4独立地是H或任选被至多3个基团取代的C1-4烷基，或者R3和R4一起可以形成任选被至多3个基团取代的C3-5环烷基，其中取代的R3、R4或者R3和R4一起形成C3-5环烷基的至多3个基团选自Me、Et、CF3、F、Cl、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基；
Z是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的5-10元芳基、芳基-(C1-4)烷基、杂芳基、环烷基或杂环；或者当Y是NR6时，Z任选与R6一起形成5-6元杂环，所述的5-6元杂环可以被至多两个选自Me、Et、CF3、F、Cl、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基团取代；
X是键或NR5；
R5是H或任选取代的选自C1-4烷基、5-6元杂环和5-6元杂芳基的基团；
W是任选取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环、芳基和5-10元杂芳基的基团；
其中用于每个任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基的任选取代基选自卤素、氧代、CN、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、COOR#或CONR# 2，其中每个R#独立地是H或C1-4烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、C1-4卤代烷基、-S(O)q(C1-4)烷基、-S(O)q(C1-4)卤代烷基、-S(O)q(C3-6)环烷基、-S(O)qAr和-OAr，
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是C1-4烷基；
并且用于每个任选取代的芳基和杂芳基环的任选取代基独立地选自C1-4烷基和-(CH2)m-T，其中每个T选自氨基、F、Cl、Br、I、CN、羟基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、被1-2个选自C1-4烷基和氧代的基团取代的4-7元杂环基、被1-2个选自C1-4烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基、-S(O)p(C1-4)烷基、-S(O)p(C1-4)卤代烷基、-S(O)p(C3-7)环烷基、Ar、-S(O)pAr、-OAr、COOR”、CONR”2、-NR”C(O)R”和-NR”C(O)OR”，其中每个R”独立地是H或C1-4烷基，
其中m在每次出现时独立地是0、1或2；
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是C1-4烷基；
每个p独立地是0、1或2；
每个q独立地是0、1或2；并且
每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的基团取代的苯基。
下面编号的实施方案适合地是指式(I)和(IA)的每个。
2.实施方案1的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自是甲基。在可选择的实施方案中，R1是Me并且R2是Et，或者R1和R2一起形成环丙基或环丁基环。
3.实施方案1或实施方案2的化合物，其中X是NH，或其可药用盐。在这些实施方案中，W有时是苯基、环己基或四氢吡喃基(例如4-四氢吡 喃基)，并且可以被1-2个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的基团取代。
4.实施方案1-3任一项的化合物，其中Y是NH，或其可药用盐。
5.实施方案1-4任一项的化合物或其可药用盐，L2是-(CR3R4)1-2-或-SO2-。在优选的实施方案中，L2是CHR3、CH2或SO2，特别是当L是环烷基或杂环时。
当L是键时，L2通常是CR3R4。
6.实施方案1-5任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是CR3R4，其中R4是H。在该实施方案中，R3通常是甲基、羟基甲基、氨基甲基或二甲基氨基甲基。
7.实施方案1-5任一项的化合物，其中L是任选取代的C3-7环烷基或C4-7杂环。在这些实施方案中，L2通常是SO2或CH2。仍然在这些实施方案中，Y和L2通常连接到由L表示的环的相同的碳原子上。
8.实施方案1-7任一项的化合物，其中L是环丙烷环或哌啶环。当L是哌啶环时，其通常在哌啶环的3位连接到Y上，并且L通常在哌啶环的N上连接。
9.实施方案1-8任一项的化合物，其中Z是任选取代的苯基、环己基或吡啶基环。
10.实施方案1-8任一项的化合物，其中Z是任选取代的哌啶或四氢吡喃环。
11.实施方案1-10任一项的化合物，其中W任选被至多3个选自卤素、R、CN、-(CH2)0-2NR’2、-OR’、-SO2R、-SO2Ph的基团取代，并且当W不是芳族时还包括氧代(＝O)；
其中每个R独立地是C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4卤代烷基；每个R’独立地是H或C1-4烷基，并且连接到相同原子上的两个R’可以任选环化形成5-6元杂环基；并且Ph表示任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的苯基。在这些实施方案中，W通常是苯基，四氢吡喃基或环己基。
12.实施方案1-11任一项的化合物，其中用于Z的任选取代基选自卤 素、R、CN、-(CH2)0-2NR’2、-OR’、-SO2R和-SO2Ph，并且当Z不是芳族时可以是氧代(＝O)；
其中每个R独立地是C-(CH2)0-2NR’2、烷基、C3-6环烷基或C-(CH2)0-2NR’2、卤代烷基；每个R’独立地是H或C1-4烷基，并且连接到相同原子上的R’可以任选环化形成5-6元杂环基；并且Ph表示任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的苯基。
13.实施方案1-9任一项的化合物或其可药用盐，其具有式II:
其中R3是Me、Et、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2或-CH2OH；
R4是H或Me，
或者R3和R4一起形成环丙烷环；
q是0、1或2；并且
每个R10独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4酰基氨基、CONH2和CONH(C1-4)烷基。
14.实施方案1-13任一项的化合物或其可药用盐，其中W是任选取代的5-6元杂芳基或杂环。
15.实施方案14的化合物，其中W是四氢吡喃基或吡啶基。4-四氢吡喃基有时是优选的。
16.实施方案1-11任一项的化合物或其可药用盐，其中W是任选取代的苯基或5-6元环烷基环。
17.实施方案1-12任一项的化合物，其具有下式：
其中R10表示1个或2个选自卤素、氧基、COOR、CONR2、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷氧基和被至多3个卤素、羟基、甲氧基和/或甲基磺酰基取代的C1-4烷基的任选取代基，其中每个R独立地是H或C1-4烷基。
18.实施方案17的化合物，其中L2是-SO2-或CH2。在这些实施方案中，Z有时是被至多3个选自卤素、甲基、甲氧基和甲基磺酰基的基团取代的苯基。
19.选自表1中的化合物的化合物及其可药用盐。优选的是表1中ERK2IC50小于1微摩尔的化合物，并且特别是ERK2IC50小于100纳摩尔的那些。
20.包含实施方案1-19中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该组合物含有至少两种可药用赋形剂。
21.治疗癌症的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的实施方案1-9任一项的化合物；或实施方案20的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自下列的疾病：腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖器癌、胶质母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞瘤、头和颈癌、肾癌、肺癌例如小细胞或非小细胞肺癌、白血病例如AML或CML、多发性骨髓瘤、淋巴样障碍、皮肤癌包括黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌。
22.实施方案21的方法，其进一步包括给个体施用第二种治疗剂。适合的共治疗剂在本文中有描述，并且包括抗癌化合物、镇痛剂和抗炎化合物。
23.实施方案1至19任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物或用 于制备药物。
24.实施方案23的化合物或其可药用盐，其用作药物用于(或用于制备药物用于)治疗选自黑素瘤、乳癌、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌的障碍或疾病。
25.实施方案1至19任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下列的障碍或疾病：腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖器癌、胶质母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞瘤、头和颈癌、肾癌、肺癌例如小细胞或非小细胞肺癌、白血病例如AML或CML、多发性骨髓瘤、淋巴样障碍、皮肤癌包括黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌。
26.实施方案20的药物组合物，其进一步包含共治疗剂。一些适合的共治疗剂在下文列出。
27.实施方案26的药物组合物，其中共治疗剂选自抗癌剂、镇痛剂和抗炎剂。
28.治疗癌症的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的实施方案1-19任一项的化合物或实施方案20或26-27任一项的药物组合物。
29.实施方案1-19任一项的化合物，其用于制备药物，所述的药物可以是用于治疗病症例如腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖器癌、胶质母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞瘤、头和颈癌、肾癌、肺癌例如小细胞或非小细胞肺癌、白血病例如AML或CML、多发性骨髓瘤、淋巴样障碍、皮肤癌包括黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌或甲状腺癌的药物。
30.制备如实施方案1所述的式I化合物的方法，其包括提供具有该式的化合物：
其中G是-OR14或-NR14R15，其中R14和R15各自独立地是C1-4烷基，或者R14和R15与NR14R15中的N一起形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和硫代吗啉的5-6元杂环；其中R11和R12各自是H或C1-4烷基，或者R11和R12一起形成环丙基或环丁基环；
并且将该化合物与式Q-C(＝NH)-NH2的胍衍生物或其盐接触，形成具有该式的化合物：
其中Q是R16-S-或R17-NH-,
其中R16是C1-4烷基，并且R17是任选取代的苯基、杂芳基或杂环；并且R*是H或C1-4烷基。PG表示氮保护基，并且可以是C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基或苄基氧基羰基。
31.实施方案30的方法，其进一步包括提供下式化合物：
其中R11、R12和R*如实施方案30所定义，并且PG是氮保护基；
将该化合物与甲酰化试剂接触形成下式化合物
其中G是C1-4烷氧基或二(C1-4)烷基氨基。
32.制备如实施方案1中所述式I化合物的方法，其包括提供下式化合物：
其中Q是R16-S-，其中R11、R12和R16各自独立地是C1-4烷基，或者R11和R12一起形成环丙基或环丁基环；
并且酰化环状胺，以形成下式化合物：
其中LG是离去基团，例如卤素；
或下式化合物：
其中R13和R14各自独立地是H或任选取代的C1-4烷基；
q是0、1或2；
L是键或任选取代的C3-7环烷基或C3-4杂环；
并且
Z是任选取代的C1-4烷基或任选取代的5-6元芳基、芳基-(C1-4)烷基、杂芳基、环烷基或杂环。
33.实施方案32的方法，其进一步包括氧化基团-SR16以形成-SO2R16的步骤。
34.下式化合物：
其中R11、R12和R13各自独立地是C1-4烷基，
PG是氮保护基；
Q是R16-S(O)0-2-或W-X-，其中R16是C1-4烷基；
X是键或NR5，其中R5是H或C1-4烷基；并且
W是基团，其选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环和5-6元杂芳基，其任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代。
35.下式化合物：
其中R11和R12各自独立地是C1-4烷基；
Q是R16-S-或W-X-，其中R16是C1-4烷基；
X是键或NR5，其中R5是H或C1-4烷基；并且
W是基团，其选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环和5-6元杂芳基，其任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代。
36.下式化合物：
其中G是-OR14或-NR14R15，
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地是C1-4烷基，
或者R14和R15与NR14R15中的N一起可以形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和硫代吗啉的5-6元杂环；
并且PG是选自C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基和苄基氧基羰基的氮保护基。
通常，式(I)化合物可以根据下文所提供的流程图来制备。在实施方案30-36中所示的化合物都可用于制备上述式(I)和实施方案1范围内的优选化合物。相关的方法是本领域已知的，参见例如WO2005/121130，并且即使是该文献中的方法在没有如本文建议的进一步的修饰或没有被普通技术人员理解的情况下不能提供本发明化合物，该方法也可以用于指导这些步骤中的某些的反应条件。
流程图1示例了可以用于从二烷基酮开始制备多种式I化合物的方法：
流程图1.合成式I化合物的通用方法
本领域技术人员应当理解的是，特别的试剂、条件和保护基在此仅仅是代表性的，并且除了改变R1和R2基团外，该流程图的变通实施方案可以被用于得到具有其它基团代替上面描述的四氢吡喃环和特别的酰胺的广 泛范围的化合物。例如，多种甲酰化剂可以用来代替DMF-DMA：参见例如G.A.Olah等人，Chem.Reviews，87(4)，671-686(1987)。
该流程图示例了高度通用的中间体的合成和随后的反应：
其中R’和R”是C1-C4烷基，并且PG表示适合的氮保护基，例如-COOR*，其中R*是C1-C6烷基(特别是Me、Et、iPr、tBu)，芳基或芳基烷基，例如苄基。因此，该中间体是本发明的另一方面，其可用来制备本文所示的式I化合物。在具有式INT-1的这些化合物中，R1是H、CN、COOR’、CONR’2或任选取代的C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，其中每个R’独立地是H或C1-4烷基；R2是H、CN或任选取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起可以任选形成3-6元环烷基环或含有N，O或S作为环成员的3-6元杂环，其各自任选如式(I)化合物所描述的被取代。
多种W-X-基团可以应用SNAr化学引入来代替(INT-1)的活化的烷基磺酰基(R’-SO2-)，从而提供得到其中X是NH或NMe的多种式I化合物，例如，并得到通过环氮原子连接的杂环基，例如哌啶、吡咯烷、吗啉等。类似地，例如通过除去PG基团，并且如上所示的制备氨基甲酰氯，可使用多种N、O和S亲核试剂引入多种-YL-L2-Z或-Y-L-(CR3R4)n-Z取代基，其中Y是例如NH或NMe。
流程图2示例了式I化合物的合成，其中R1或R2是CN；该化合物可以进一步用于制备本发明化合物，其中R1或R2是酯、羧酸酯、酰胺或被NH2或烷氧基取代的甲基，以及甲酰基和链烯基和炔基。多种甲酰化剂可以在第二步骤中使用；参见例如G.A.Olah等人，Chem.Reviews，87(4)，671-686(1987)。
流程图2.
本发明进一步包括本发明方法的任何变通实施方案，其中在其任何阶段可获得的中间产物被用作材料并且进行剩余的步骤，或者其中材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯材料的形式使用。
另一方面，本发明提供了特别适合用于制备式I和IA化合物的中间体和方法。式I和IA化合物可以通过以下通用路线由通用的嘧啶子基-吡咯烷中间体制备：
如本文所示，原料容易地通过Claisen缩合，接着水解和脱羧化制备。酮-吡咯烷的亚甲基化通常涉及用甲酰化试剂例如二甲基甲酰胺或者如上 所示的二烷基甲酰胺与DMF的二-叔丁氧基缩醛的缩醛处理。该反应可以在热条件来实现，并且其可以由Lewis酸或脱水剂例如POCl3在Vilsmeier反应条件(G＝-NMe2)下催化。一旦进行甲酰化反应，烯胺酮(enaminone)可以与脒或胍类反应，以提供具有所希望的Q基团的化合物。在本文的实例中，烷基异硫脲被用于制备中间体，其中Q为烷硫基，杂芳基胍 (guanidinium)被用于制备中间体，其中Q是Het-NH-(Het表示希望的杂芳基)。
任何适合的N-保护基团(PG)都可以使用，因此脱保护条件可以选择为与Q的多种取代相容；选择这样的保护基在本领域普通技术人员的水平内。活化的酰胺(三氯乙酰胺、三氟乙酰胺)和氨基甲酸酯例如氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸苄基酯在该方法中作为保护基是特别有用的。
制备用于该合成的通用嘧啶基中间体的可选择的方法避免了异构的嘧啶环的形成，通过在甲酰化步骤过程中保留酯基实现：
为此的原料可以通过没有脱羧化的Claisen缩合来制备。通过保留所述酯，甲酰化的区域化学完全被控制，消除了异构的嘧啶的形成：另外的顺序与上述是相同的。所述酯可以容易地被水解并且环化后通过脱羧被除去以形成嘧啶环，其在脱保护之前、之后或同时进行，其在很大程度上取决于保护基PG的选择。
使用这种通用的中间体，式I化合物可以通过胺的脱保护和脱羧，随后在设置W-X-基团前通过N-酰化设置含Z-基团来制备。或者，W-X-基团可以首先通过使用SNAr化学替换Q来连接，而脱保护、脱羧和N-酰化可以在之后进行。
本发明化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常公知的方法彼此转化。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体的药物组合物。所述药物组合物可以被配制用于特别的施用途径，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液或乳剂)制备。所述药物组合物可以进行常规的制药操作，例如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是包含活性成分和一种或多种载体，或者一种或多种下列赋形剂的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还可以包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
选择适合的胶囊用于包囊，并且选择适合的赋形剂用于将式I化合物配制成口服剂型在技术人员普通水平内。可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包含如下形式的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或者通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂存在，或者作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂存在。
一些可注射的组合物是水性等张溶液剂或混悬剂，并且栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的工具。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。此类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性使用。因此，它们特别适合用于局部，包括本领域公知的化妆品、制剂。例如可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适合的抛射剂的情况下递送。
本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并且储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适合的配方药盒中。适合包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如它们调节或抑制ERK1和/或ERK2的活性，如在以下部分提供的试验数据所示的，并且因此适用于如本文所述的治疗或用作研究化学品，例如作为工具化合物进一步理解EKR1/2抑制或生物化学途径(MAPK)抑制的作用。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式(I)化合物或在本文描述的式(I)范围内的任意实施方案在治疗或用于制备药物中的用途。在进一步的实施方案中，治疗或药物用于可以通过抑制ERK1和/或ERK2来治疗的疾病。在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗癌症，包括但 不限于本文提及的那些。
在一些实施方案中，该化合物与一种或多种共治疗剂组合使用。适合的共治疗剂包括抗癌剂、镇痛剂、抗炎剂等。在一些实施方案中，组合物包括作用于RAF通路的共治疗剂，例如B-RAF抑制剂或C-Raf抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗疾病的方法，所述疾病可通过抑制ERK1和/或ERK2治疗，该方法包括施用治疗有效量的式(I)或(IA)化合物或本文所述的任何本发明的实施方案。在进一步的实施方案中，所述疾病选自上述列出的适合的病症。所述方法通常包括给需要该治疗的个体施用有效量的本文描述的化合物或包含此类化合物的药物组合物。所述化合物可以通过任何适合的方法例如本文所述的那些来施用，并且施用可以由治疗医生选择间隔重复。因此，本发明提供了如本文所述的式I和IA化合物或其任何亚式，其用于治疗由ERK1/2活性过量或不希望的水平介导或与之相关的病症，包括以上提及的那些。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式(I)化合物或本文描述的该化合物的任何实施方案在制备药物中的用途。在进一步的实施方案中，所述药物用于治疗通过抑制ERK1和/或ERK2可治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，例如适合地选自以上列出的癌症。
对于50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以是约0.1-1000mg活性成分，或约10-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约1-50mg的活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通医师、临床医师或兽医可以容易地确定每种活性成分预防、治疗或抑制所述障碍或疾病进程所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、非肠道、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约0.1-50mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过本文描述的体外和体内方法以及通过本领域已知的常规方法来评估。
本发明化合物可以与一种或多种共治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与共活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它共治疗剂作为组合制剂的产品，用于同时、分开或顺序治疗应用。在一个实施方案中，所述治疗是治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症，例如癌症。作为组合制剂提供的产品包含含有在同一药物组合物中的式(I)化合物和一种或多种共治疗剂的组合物，或者分开形式的式(I)化合物和其它共治疗剂，例如药盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种共治疗剂的药物组合物。任选地，所述药物组合物可以包含如上所述的可药用载体中。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例是例如通常用于包装片剂、胶囊剂等所用的泡罩包装。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂量形式，例如口服和非肠道形式，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它共治疗剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症中的用途，其中药物被制备用来与另外的治疗剂一起施用。本发 明还提供了另外的共治疗剂在治疗疾病或病症中的用途，其中共剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症的方法中的所用的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用来与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症的方法中所用的另外的共治疗剂，其中所述的另外的共治疗剂被制备用来与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症的方法中所用的式(I)化合物，其中式(I)化合物与另外的共治疗剂一起施用。本发明还提供了治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症的方法中的另外的共治疗剂，其中所述的另外的共治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症中的用途，其中患者是被另外的治疗剂在先或随后治疗(例如在24小时内)治疗的患者。本发明还提供了共治疗剂在治疗由ERK1和/或ERK2介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者已用式(I)化合物在先治疗(例如在24小时内)。
在一个实施方案中，其它的治疗剂(共治疗剂)是可用于治疗癌症的化合物，并且通常是FDA批准用于治疗至少一种类型的癌症的药物。适合的共治疗剂包括：厄洛替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、氟维司群(fulvestrant)、舒尼替尼(sunitib)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、来曲唑(letrozole)、finasunate、铂例如奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和顺铂(cisplatin)、finasunate、氟尿嘧啶(fluorouracil)、雷帕霉素(rapamycin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、拉帕替尼(lapatinib)、lonafamib、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、喜树碱(capmtothecin)、托泊替康(topotecan)、苔藓抑素(bryostatin)、adezelesin、蒽环霉素(anthracyclin)、卡折来新(carzelesin)、比折来新(bizelesin)、多拉司他汀(dolastatin)、auristatins、倍癌霉素(duocarmycin)、eleutherobin、紫杉醇例如紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)、环磷酰胺(cyclophasphamide)、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone)、其它烷化剂例如氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)和异环磷酰胺(ifosfamide)、抗代谢物例如硫唑嘌呤(azathioprine)或巯基嘌呤(mercaptopurine)、其它微管抑制剂(长春花生物碱例如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)和长春地辛(vindesine)以及紫杉烷类)、鬼臼毒素类(依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、依托泊苷磷酸盐(etoposidephosphate)和表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins))、拓扑异构酶抑制剂、其它细胞毒素例如放线菌素(actinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、依决洛单抗(edrecolomab)、表柔比星(epirubicin)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)以及其它抗癌抗体(西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐单抗(bevacizumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、alacizumab、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝利单抗(belimumab)、bivatuzumab mertansine、blinatumomab、brentuximab vedotin、cantuzumab mertansine、catumazomab、西妥昔单抗(cetuximab)、citatuzumab bogatox、西妥木单抗(cixutumumab)、clivatuzumab tetraxetan、conatumumab、dacetuzumab、达珠单抗(daclizumab)、地莫单抗(detumomab)、依美昔单抗(ecromeximab)、依决洛单抗(edrecolomab)、elotuzumab、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、伊瑞珠单抗(etaracizumab)、farletuzumab、figitumumab、fresolimumab、加利昔单抗(galiximab)、gembatumumab vedotin、吉姆单抗(gemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、英妥木单抗(intetumumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、依拉木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、lumilisimab、mapatumumab、马妥珠单抗(matuzumab)、milatuzumab、米妥莫单抗(mitumomab)、他那可单抗(nacolomab tafenatox)、他那莫单抗(naptumomabestafenatox)、 necitumumab、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、olaratumab、oportuzumab monatox、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、培图莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥莫单抗(pintumomab)、普托木单抗(pritumumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、rilotumumab、robatumumab、利妥昔单抗(rituximab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、替他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、帕他普莫单抗(taplitumomab paptox)、tenatumomab、替奇木单抗(ticilimumab)、替加珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)或131I-托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、tremelimumab、tuocotuzumabcelmoleukin、维妥珠单抗(veltuzumab)、维西珠单抗(visilizumab)、volocixumab、伏妥莫单抗(votumumab)、扎妥木单抗(zalutumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、IGN-101、MDX-010、ABX-EGR、EMD72000、ior-t1、MDX-220、MRA、H-11 scFv、huJ591、TriGem、TriAb、R3、MT-201、G-250、ACA-125、Onyvax-105、CD:-960、Cea-Vac、BrevaRex AR54、IMC-1C11、GlioMab-H、ING-1、抗-LCG MAbs、MT-103、KSB-303、Therex、KW2871、抗HMI.24、抗-PTHrP、2C4抗体、SGN-30、TRAIL-RIMAb、前列腺癌抗体、H22xKi-r、ABX-Mai、Imuteran、Monopharm-C)，以及包含任何上述药物的抗体-药物复合物(特别是auristatins MMAE和MMAF、美登木素生物碱(maytansinoids)例如DM-1、刺孢霉素(calicheamycins)或多种细胞毒素)。
式I化合物可以通过下述方法制备。该流程图提供了制备式I化合物的通用方法，并且实施例提供了具体指导，从其中普通技术人员可以制备其它的式I化合物。
以下实施例旨在说明本发明，而不应被解释为对其进行限制。温度均以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下、通常在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。如果没有指定，色谱分离使用商购可获得等级的硅胶。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，包括质谱性质、HPLC保留时间，以及在某些情况下通过微量分析和光谱特性，例如MS、IR、NMR。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952，METHODS OF ORGANIC SYNTHESIS，THIEME，第21卷)。另外，本发明化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法考虑以下实施例来制备。
化合物和/或中间体通过高效液相色谱(HPLC)，使用带有2695分离模块(Milford，MA)的Waters Millennium色谱系统来表征。分析柱是反相Phenomenex Luna C18-5μ，4.6×50mm，购自Alltech(Deerfield，IL)。使用梯度洗脱(流速2.5mL/分钟)，通常开始用5％乙腈/95％水，并且逐渐到100％乙腈，历经10分钟。所有溶剂含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过紫外光(UV)吸收在220或254nm检测化合物。HPLC溶剂来自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。
在Waters系统(Waters Acquity UPLC和Waters SQD质谱仪检测器；柱：Phenomenex Kinetex 2.6um C18，柱尺寸4.6×50mm；柱温50℃。梯度：2-98％在水中的乙腈，含有0.1％TFA，历经1.5分钟；流速1.2mL/分钟(或极性梯度1-30％，历经1.3分钟，非极性梯度55-98％，历经1.3分钟)上进行质谱分析；质谱分子量扫描范围150-850；或150-1900。锥电压20V。所有质量都以质子化的母离子的质量报告。对所选化合物进行核磁共振(NMR)分析，使用Varian 400MHz NMR(Palo Alto，CA)。光谱参考是TMS或已知化学位移的溶剂。
本文所用的缩略语具有其在本领域中通常的含义，除非在下面的列表中说明或定义的：
ACN 乙腈
ATP 腺苷5’-三磷酸
BINAP 外消旋2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联苯
BOC 叔丁基羧基
br 宽峰
BSA 牛血清白蛋白
d 双峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DIEA 二乙基异丙基胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,4-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱
h 小时
HBTU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷
酸盐(1-)3-氧化物
HOBt 1-羟基-7-杂氮苯并三唑
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱和质谱
MeOH 甲醇
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
MW 微波
m 多重峰
mL 毫升
m/z 质荷比
NMP N-甲基吡咯烷酮
ppm 百万分之几
PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐
rac 外消旋
rt 室温
s 单峰
t 三峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Tris·HCl 氨基三(羟基甲基)甲烷盐酸盐
方法1.
实施例1
步骤1. 3-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(1)
将3-氨基-3-甲基-丁酸(10.0g，85mmol，1.0当量)装入到RB-烧瓶中。然后，在室温缓慢加入TMSCl(18.6g，171mmol，2.0当量)。接着，缓慢加入MeOH(85mL)，并且使混合物搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明所希望甲酯加合物形成。将反应混合物真空浓缩并且将残留物在高真空放置2小时，直到其被固化。将产物1(3-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐)用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝132.4，Rt＝0.24
步骤2. 3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯(2)
将3-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐，1(11.2g，85mmol，1.0当量)悬浮于ACN/THF(90mL/25mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙基胺(43.5g，340mmol，4.0当量)。将产生的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入溴乙酸甲酯(14.8g，94mmol，1.1当量)，并且使混合物温至室温。20小时后，LCMS表明形成了希望的产物。将反应混合物浓缩，并且将残留物与EtOAc研磨并且过滤。滤饼用EtOAc清洗，并且蒸发滤液。将获得的残留物再次与EtOAc研磨，然后过滤，并且将滤液浓缩，得到希望的产物3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯2，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝204.2，Rt＝0.27
步骤3. 3-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯(3)。
将3-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯2，(17.2g，85mmol，1.0当量)悬浮于THF(95mL)和饱和NaHCO3(95mL)的混合物中，并且将产生的浆液冷却到0℃。滴加氯甲酸苄基酯(21.8g，128mmol，1.5当量)，并且使反应温至室温并且搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明形成了希望的产物。MH+＝338，Rt＝0.92。将反应混合物真空浓缩，并且将残留物在EtOAc和水之间分配。分离水层并且用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，并且将残留物通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到17.4g希望的产物3-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯3。MH+＝338，Rt＝0.92
步骤4. 5,5-二甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(4)
在-10℃向KOtBu(3.98g，35.5mmol，1.35当量)的甲苯(74mL)混悬液中加入在甲苯(80mL)中的3-((苄基氧基羰基)(甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯3，并且使反应温至室温并且搅拌3小时。LCMS显示原料消耗并且形成了希望的产物。将反应混合物中和至pH7并且分离有机层。将有机层经无水MgSO4干燥，并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到3.67g希望的产物，5,5-二甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯4。MH+＝306.2，Rt＝0.88
步骤5. (Z)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5-二甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(5)
将5,5-二甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(6.2g，20.3mmol，1.0当量)溶于DMF-DMA(44.5g，373mmol，18.3当量)，并且将混合物加热至80℃达1小时，LCMS显示形成希望的烯胺酮。将混合物浓 缩，并且将残留物(Z)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5-二甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯5本身用于下面的步骤。MH+＝361.6，Rt＝0.81
步骤6. 5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(6)
将来自步骤5的残留物(20.3mmol，100％理论产量)溶于DMF(45mL)，并且向溶液中加入KOAc(5.99g，61.1mmol，3.0当量)，然后加入S-甲基-异硫脲硫酸盐(7.34g，20.36mmol，1.5当量)，并且将混合物在90℃加热2小时。LCMS表明形成所希望的产物。将反应混合物冷却至室温，并且用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并且经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到4.6g希望的产物5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯6，为黄色浆液。MH+＝388.1，Rt＝1.03
步骤7. 5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(7)
将5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(4.56g，11.6mmol，1.0当量)溶于DMF(31mL)，并且在室温向溶液中加入过硫酸氢钾制剂(18.1g，29.4mmol，2.5当量)。将不均匀的混合物搅拌3小时，LCMS显示了原料完全消耗和形成了希望的产物。用水稀释混合物，并且用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物用水洗涤并且经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到无色浆液。将残留物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc/庚烷)，得到4.8g希望的产物5,5-二甲基-2-(甲 基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯7，为胶状无色浆液，静置后固化。MH+＝420.2，Rt＝0.85
步骤8. 5,5-二甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(8)
将5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(3.31g，7.81mmol，1.0当量)溶于iPrOH/DMF(30mL/5mL)，并且一次性加入4-氨基四氢吡喃(3.99g，39.4mmol，5.0当量)。将产生的混合物加热至80℃过夜。第二天早上，反应混合物的LCMS显示形成了希望的产物。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释并且水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩得到浆液。将残留物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc/庚烷)，得到2.3g希望的产物5,5-二甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯8，其为胶状无色浆液。
MH+＝441.3，Rt＝0.89。
步骤9. 5,5-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(9)
将5,5-二甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(2.3g，5.22mmol)悬浮于6N HCl(100mL)中，并且将混合物在100℃加热5小时。在该阶段的LCMS显示CBz基团 的完全脱保护以及甲酯的脱羧。将反应混合物冷却到室温，并且用醚洗涤，并且将水层用固体Na2CO3碱化至pH 8，并且产物用EtOAc萃取并且经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到1.28g希望的产物5,5-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺9，为黄色固体。MH+＝249.2，Rt＝0.55
步骤10. (S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(10)
向火焰干燥的烧瓶中装入光气(0.048mL[15wt％，在甲苯中]，0.092mmol，1.1当量)和DCM(0.5mL)，并且将溶液冷却到0℃。接着加入DIEA(0.029mL，0.167mmol，2.0当量)。然后加入在DCM(0.5mL)中的5,5-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(20.7mg，0.083mmol，1.0当量)。5分钟后，再次加入光气(0.048mL[15wt％，在甲苯中]，0.092mmol，1.1当量)，然后再3分钟后，LCMS表明形成希望的氨基甲酰基氯中间体的生成MH+＝311.2，Rt＝0.68。加入水将反应混合物猝灭，并且产物用DCM萃取，并且合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗的中间体，将其溶于DCM(1.0mL)。室温向该溶液中添加DIEA(0.044mL，0.250mmol，3.0当量)，然后加入(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(17.2mg，0.125mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明形成希望的产物。将反应混合物真空浓缩，并且将残留物通过反相制备LC纯化，得到15.8mg希望的产物(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺10，为TFA加合物。MH+＝412.2，Rt＝0.58。1H-NMRδ(ppm)8.11(s，1H)，7.20-7.35(m，4H)，7.14(d，J＝7.04Hz，1H)，4.81-4.91(m，1H)，4.56(d，J＝1.96Hz，2H)，3.84-4.04(m，3H)，3.60-3.78(m， 2H)，3.35-3.54(m，2H)，1.88(d，J＝10.17Hz，2H)，1.46-1.70(m，8H)。
方法2.
实施例2
5,5-二甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(12)
向装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的RB烧瓶中装入(Z)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-5,5-二甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯5(1.36g，3.78mmol，1.0当量)、1-(2-甲基吡啶-4-基)胍三氟乙酸盐11(2.85g，10.78mmol，2.85当量)、醋酸钾(1.85g，18.8mmol，5.0当量)和DMF(10mL)。将非均匀的反应混合物在90℃加热过夜。第二天早上，LCMS表明形成了希望的产物并且5完全消耗。将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并且经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，并且将残留物通过硅胶色谱(0-20％EtOAc)纯化，得到431mg希望的 产物5,5-二甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(12)。LCMS MH+＝448.3，Rt＝0.773。
5,5-二甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(13)。
将5,5-二甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(12)(431mg，0.98mmol)悬浮于6N HCl中，并且将混合物在100℃加热3小时，CBz基团完全脱保护，并且观察到脱羧。将反应混合物冷却到室温，并且用醚洗涤，并且水层用固体Na2CO3碱化至pH 10，并且用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到103mg希望的产物5,5-二甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺13，为棕色浆液。LCMSMH+＝256.1，Rt＝0.293。
(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(14)。
向火焰干燥的烧瓶中装入光气(0.130mL[15wt％，在甲苯中]，0.168mmol，1.1当量)和DCM(0.5mL)，并且将溶液冷却到0℃。接着加入DIEA(0.059mL，0.336mmol，2.0当量)。然后加入在DCM(0.5mL)中的5,5-二甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(42.9mg，0.168mmol，1.0当量)。5分钟后，再次加入光气(0.130mL[15wt％，在甲 苯中]，0.168mmol，1.1当量)，然后在3分钟后，LCMS表明所希望的氨甲酰氯中间体形成。加入水猝灭反应混合物，并且产物用DCM萃取，并且将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗的中间体，将其溶于DCM(1.0mL)。在室温向该溶液中加入DIEA(0.088mL，0.504mmol，3.0当量)，然后加入(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(46.1mg，0.336mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌过夜。第二天早上，LCMS显示形成成希望的产物。将反应混合物真空浓缩，并且将残留物通过反相制备LC纯化，提供15.8mg希望的产物(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺14，为TFA加合物。MH+＝419.3，Rt＝0.577。
方法3.后期SNAr
实施例3
5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸苄基酯(15)
将5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯7(5.106g，13.18mmol，1.0当量)悬浮于二烷(13.2mL)中，并且加入NaOH(5.0M)(52.7mL，264mmol，20.0当量)。将混合物在110℃加热3小时。在该阶段，加入饱和的NH4Cl，并且产物用MTBE萃取。干燥(MgSO4)有机萃取物并且过滤并且浓缩，得到3.396g的5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸苄基酯15，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝330.2，Rt＝0.87。
5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸苄基酯(16)
将5,5-二甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸苄基酯15(3.39g，10.31mmol，1.0当量)溶于DMF(28mL)，并且向溶液中加入过硫酸氢钾制剂(15.84g，25.8mmol，2.5当量)，并且将非均匀的混合物在室温搅拌过夜。第二天早上，LCMS显示形成希望的产物。用水稀释反应混合物，并且产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc/庚烷)，得到3.47g希望的产物5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸苄基酯16，为胶状浆液。MH+＝362.2，Rt＝0.87。
5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶(17)
将5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸苄基酯16(1.20g，3.32mmol，1.0当量)溶于无水乙腈(16.6mL)并且冷却至0℃。一次性加入TMSI(2.66g，13.3mmol，4.0当量)，并且1小时后，通过LCMS确认反应已完成。加入甲醇猝灭反应，并且真空下抽空。将棕色油状物悬浮于3N HCl中，并且用醚洗涤，然后用固体NaHCO3碱化至pH7，然后用固体Na2CO3至pH 10。向该水溶液中加入NaHCO3至饱和，然后将水层用EtOAC萃取4次。合并有机萃取物，并且经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到562.3mg希望的产物5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶17，为白色固体。MH+＝228.1，Rt＝0.20。
(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(18)。
将在甲苯中的光气(15％)(1.908mL，2.72mmol，1.1当量)装入到100mL RBF中。在其中加入二氯甲烷(2.0mL)，并且将溶液冷却到0℃。向该溶液中加入DIEA(1.296mL，7.42mmol，2.5当量)，然后加入5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶17(562mg，2.473mmol，1.0当量)的3mL二氯甲烷溶液。5分钟后，加入在甲苯中的光气(15％)(1.908mL，2.72mmol，1.1当量)，并且此时，LCMS表明氨基甲酰基氯的完全形成。用水猝灭混合物，并且用二氯甲烷萃取，并且合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且过滤，并且真空浓缩。向该粗的氨基甲酰基氯中加入二氯甲烷(5.0mL)，然后加入DIEA(1.29mL，7.42mmol，3.0当量)， 然后加入(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(678mg，4.95mmol，2.0当量)，并且使混合物在室温搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明形成希望的产物。依次加入水和饱和的NaHCO3，并且产物用二氯甲烷萃取。分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且残留物通过快速色谱纯化(0-7％DCM/MeOH)，提供955mg希望的产物(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺18，为类白色固体。将30mg样品通过制备LC再次纯化作为TFA盐用于分析样品。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.23(t，J＝7.63Hz，2H)，7.11-7.18(m，1H)，4.84(s，3H)，3.62-3.77(m，2H)，3.29(s，3H)，1.75(s，3H)，1.66-1.71(m，3H)。
MH+＝391.2，Rt＝0.59。
(S)-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(19)。
在微波小瓶中装入(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺18(30mg，0.077mmol，1.0当量)，然后装入DMF(0.4mL)。向获得的溶液中加入甲基环丙基胺(32mg，0.450mmol，6.0当量)，然后加入DIEA(107μL，0.615mmol，8.0当量)，并且将混合物在高吸收条件下在130℃辐射(irridated)40分钟。LCMS表明原料完全消耗。用DMSO稀释反应混合物，并且产物用制备LC纯化，其提供希望的产物(S)-2-((环丙基甲基)氨基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺19，为TFA加合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.10-7.17(m，1H)，4.83(dd，J＝5.28，7.63Hz，1H)，4.58(d，J＝1.96Hz，2H)，3.59-3.79(m，2H)，1.64(s，3H)，1.58(s，3H)，0.97-1.14(m，1H)，0.37-0.54(m，2H)，0.12-0.29(m，2H)。MH+＝391.2，Rt＝0.59。MH+＝382.3， Rt＝0.62。
方法4.孪位-二甲基取代基的变通实施方案
实施例4
(Z)-N-(丁-2-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(20)。
向火焰干燥的配有搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中装入外消旋-叔丁基亚磺酰胺(8.40g，69.3mmol，1.0当量)、甲基乙基酮(7.45mL，83mmol，1.2当量)，然后装入THF(50mL)，接着装入Ti(OEt)4，并且将混合物在70℃加热过夜。第二天早上，将反应混合物倾倒至盐水(100mL)上，并且浆液用EtOAc(300mL)稀释。过滤浆液，并且用EtOAc(200mL)洗涤，并且将滤液装入到分液漏斗中，并且分离有机层。将有机层经MgSO4干燥并且过滤，并且真空浓缩，并且粗产物通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到6.9g标题化合物(Z)-N-(丁-2-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺20
MH+＝176.6，Rt＝0.60。
3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基戊酸甲酯(21)。
向圆底烧瓶中装入N,N-二异丙基胺(15.22mL，87mmol，2.2当量)和THF(198mL)，并且将溶液冷却到0℃。缓慢加入丁基锂(52.0mL，83mmol，2.1当量)，并且将混合物在0℃搅拌30分钟并且冷却至-78℃。加入在THF(20mL)中的乙酸甲酯(6.31mL，79mmol，2.0当量)，并且将混合物搅拌30分钟。30分钟后，加入在THF(15mL)中的(Z)-N-(丁-2-亚基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(6.95g，39.6mmol，1.0当量)，并且将混合物在-78℃搅拌2.5小时。LCMS表明原料消耗和希望的产物形成。加入饱和的NH4Cl，并且使反应温至室温并且搅拌20分钟。加入水，然后加入EtOAc。分离双相层，并且水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到7.28g希望的产物3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基戊酸甲酯21，为油状物。MH+＝250.3，Rt＝0.72。
3-氨基-3-甲基戊酸甲酯盐酸盐(22)。
将3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-甲基戊酸甲酯(7.28g，29.2mmol)溶于二烷(29.2mL)，然后滴加在二烷中的4.0M盐酸(17mL，68.0mmol)。1小时后，反应确认已完成。在该阶段，蒸发二烷，并且将残留物溶于3N HCl并且用醚洗涤两次。水层用Na2CO3碱化并且用NaCl饱和，然后用DCM萃取。分离DCM层，然后加入在二烷中的4N HCl(15mL)，并且蒸发溶剂，得到3-氨基-3-甲基戊酸甲酯盐酸盐。残留物用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝146.2，Rt＝0.43。
3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯(23)。
将3-氨基-3-甲基戊酸甲酯盐酸盐(4.67g，25.7mmol，1.0当量)悬浮于ACN/THF(36mL/3.6mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙基胺(22.45mL，129mmol，5.0当量)。将产生的溶液冷却到0℃。向该溶液加入溴乙酸甲酯(4.33g，28.3mmol，1.0当量)，并且使混合物温至室温并且搅拌。20小时后，浓缩反应混合物，并且将残留物与EtOAc研磨并且过滤。真空浓缩滤液，并且残留物3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯23本身用于下面的步骤。MH+＝218.2，Rt＝0.51。
3-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯(24)
将3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯(5.58g，25.7mmol，1.0当量)溶于THF(体积：30mL，比例：1.000)和NaHCO3(饱和)(体积：30.0mL，比例：1.000)并且冷却至0℃。加入氯甲酸苄基酯(5.79mL，38.6mmol，1.5当量)，并且使混合物温至室温并且搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明形成了希望的产物。浓缩反应混合物并且用EtOAc萃取，并且干燥(MgSO4)有机层，然后过滤并且真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到3.8g希望的产物3-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯24。MNa+＝374.2，Rt＝0.92。
5-乙基-5-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(25)。
在-10℃向叔丁醇钾(1.638g，14.60mmol，1.3当量)的甲苯(50mL)混悬液中加入3-(((苄基氧基)羰基)(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-3-甲基戊酸甲酯(3.8g，10.81mmol，1.0当量)的甲苯(30mL)溶液。将混合物在-10℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。LCMS表明形成了希望的产物。将反应混合物倾倒在冰水上，并且使用AcOH中和至pH＝4。用EtOAc萃取水层，并且干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且真空浓缩，得到残留物，将其用硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到2.044g希望的产物5-乙基-5-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯25。
MH+＝320.2，Rt＝0.94。
5-乙基-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(26)。
将5-乙基-5-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(2.094g，6.56mmol)溶于DMF-DMA(23.44g，197mmol)，并且将混合物加热至85℃达3小时。然后，浓缩混合物，并且将残留物溶于DMF(体积：18.73mL)，并且加入乙酸钾(1.931g，19.67mmol，3.0当量)，然后加入S-甲基异硫脲 硫酸盐(2.74g，9.84mmol，1.5当量)。将混合物加热至90℃达2小时。2小时后LCMS表明原料完全转化。然后，将反应混合物冷却到室温，然后用EtOAc稀释。加入水，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤两次，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，并且将残留物通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，提供1.270g希望的产物5-乙基-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯26，为胶状浆液。MH+＝402.2，Rt＝1.08。
5-乙基-5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(27)。
将5-乙基-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(1.270g，3.16mmol，1.0当量)溶于DMF(10.54mL)，并且在室温一次性加入过硫酸氢钾制剂(4.86g，7.91mmol，2.5当量)。将反应混合物搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明形成了希望的产物。反应混合物用EtOAc稀释，并且通过硅藻土过滤，并且滤液用水洗涤。水洗液用EtOAc萃取，并且合并的有机萃取物用水洗涤两次。分离有机层并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩得到残留物，将其通过硅胶色谱纯化(0-80％EtOAc/庚烷)，得到842mg 5-乙基-5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯27，为希望的产物。
MH+＝434.2，Rt＝0.90。
5-乙基-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(28)。
将5-乙基-5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(521.3mg，1.203mmol，1.0当量)溶于DMF(4mL)和2-丙醇(0.500mL)的混合物。接着加入四氢-2H-吡喃-4-胺(608mg，6.01mmol，5.0当量)，并且将混合物加热至95℃。3小时后，LCMS表明希望产物的完全转化。将反应混合物冷却到室温，并且用EtOAc稀释，并且有机层用水洗涤三次。分离有机层并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到定量产率的希望产物5-乙基-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯28，为无色浆液，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝454.5，Rt＝0.93。
5-乙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(29)。
将5-乙基-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6,7(7H)-二甲酸6-苄基7-甲基酯(547mg，1.203mmol)悬浮于6N HCl(40mL)中并且加热至100℃。3小时后，观察到完全脱保护和脱羧。使反应混合物冷却到室温并且用醚萃取，然后将酸性水层碱化至pH 10(Na2CO3)，然后用DCM萃取。合并有机萃取物并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到266mg希望的产物5-乙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二 氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺29，为黄棕色固体。MH+＝263.3，Rt＝0.38。
(S)-5-乙基-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(30)。
将光气(15％，在甲苯中)(32.7μL，0.311mmol，1.1当量)加入到DCM(体积：3mL)中，并且将烧瓶冷却到0℃。向混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(91μL，0.518mmol，2.0当量)，然后在5分钟后，加入5-乙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(68mg，0.259mmol)的DCM(3mL)溶液。5分钟后，加入光气(15％，在甲苯中)(32.7μL，0.311mmol)，然后在5分钟后，认为反应已完成。加入水，并且氨基甲酰氯中间体用DCM萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，将其溶于DCM(体积：5.00mL)，并且加入N,N-二异丙基乙基胺(136μL，0.778mmol，3.0当量)，然后加入(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(71.1mg，0.518mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌过夜，并且第二天早上，LCMS表明原料完全消耗。蒸发溶剂，并且将残留物溶于DMSO(3mL)，并且产物通过反相HPLC纯化，得到可分离的非对映异构体，其非极性表示为(S)-5-乙基-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺30，冻干后获得19.6mg量的TFA加合物。
MH+＝426.4，Rt＝0.60。
(R)-5-乙基-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(31)。
上述分离的极性级分得到(R)-5-乙基-N-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(8.1mg)，在冻干后为TFA盐。
MH+＝426.4，Rt＝0.62。
方法5.
实施例5
(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(32)。
将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(10g，40.8mmol，1.0当量)悬浮于DCM(体积：408mL)中，并且一次性加入Dess-Martin过碘烷(20.75g，48.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水和DCM稀释并且过滤。分离有机层，并且用水洗涤两次并且干 燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到9.92g希望的产物(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯32，其静置后固化。[M-C4H9+]＝188.1，Rt＝0.65。
2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,6(7H)-二甲酸6-叔丁基5-甲基酯(33)。
将(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(9.37g，38.5mmol，1.0当量)溶于DME(体积：300mL)，并且加入1-叔丁氧基-N,N,N’,N’-四甲基甲二胺(13.43g，77mmol，2.0当量)。将混合物加热至80℃达3小时。蒸发溶剂，并且将残留物悬浮于DMF(60mL)，并且加入乙酸钾(11.34g，116mmol，3.0当量)，然后加入S-甲基异硫脲硫酸盐(16.03g，57.8mmol，1.5当量)。将反应混合物在90℃搅拌过夜，然后冷却到室温，并且用EtOAc和水(1:1)稀释。水层用EtOAc萃取两次，然后合并有机萃取物，并且用水洗涤两次。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到产物，其用醚/庚烷重结晶，得到9.04g希望的产物2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,6(7H)-二甲酸6-叔丁基5-甲基酯33，其为白色无定形固体。MH+＝326.2，Rt＝0.88。
5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,6(7H)-二甲酸6-叔丁基5-甲基酯(34)。
将N,N-二异丙基胺(6.04mL，34.6mmol，1.25当量)溶于THF(100mL)并且冷却至0℃。接着加入正丁基锂(19.89mL，31.8mmol，1.1)，并且将混合物搅拌30分钟。在该阶段，将反应混合物冷却到-78℃，并且加入2-(甲 硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,6(7H)-二甲酸6-叔丁基5-甲基酯(9.004g，27.7mmol，1.0当量)溶于THF(30mL)。将混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(5.19mL，83mmol，3.0当量)。然后，使反应混合物逐渐变至0℃并且搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl猝灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到希望的产物5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,6(7H)-二甲酸6-叔丁基5-甲基酯34。MH+＝341.3，Rt＝0.93。
6-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸(35)。
将5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,6(7H)-二甲酸6-叔丁基5-甲基酯(1.499g，4.42mmol，1.0当量)溶于THF(20mL)和水(10mL)，然后加入氢氧化锂(1.058g，44.2mmol，10.0当量)，并且将混合物加热至80℃达2小时，然后在40℃过夜。经过一段时间后，反应混合物显示完全转化为希望的产物。蒸发溶剂，并且水层用NH4Cl(饱和)中和，并且用EtOAc萃取两次。干燥(MgSO4)合并的有机溶剂，过滤并且真空浓缩，得到粗产物6-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸35，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝326.2，Rt＝0.79。
方法6.
实施例6
5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(41)。
在0℃向氢化锂铝(0.345g，9.09mmol，2.3当量)的THF(20mL)悬浮液中加入5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.341g，3.95mmol，1.0当量)的THF(10mL)溶液。将混合物在0℃搅拌90分钟，LCMS表明酯减少和嘧啶减少。一次性加入DDQ(1.076g，4.74mmol，2.3当量)，然后在5分钟后，LCMS表明形成了希望的产物。用饱和Na2CO3猝灭反应混合物，并且用水和DCM稀释。分离有机层，并且用饱和Na2CO3洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，提 供黄橙色残留物，然后将其通过硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)，得到1.15g希望的产物5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯41，为白色固体。MH+＝312.3，Rt＝0.78。
5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(42)。
将5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.1512g，3.70mmol，1.0当量)溶于DMF(20mL)，然后一次性加入过硫酸氢钾制剂(5.68g，9.24mmol，2.5当量)。使反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，并且滤液用EtOAc稀释，用水洗涤两次并且干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到1.083g希望的产物5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯42，其以本身使用而无需进一步纯化。MH+＝344.3，Rt＝0.62。
5-(羟基甲基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(43)。
将5-(羟基甲基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(496mg，1.444mmol，1.0当量)溶于DMF/iPrOH(3mL/3mL)，并且向混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(877mg，8.67mmol，6.0当量)，并且将混合物加热至80℃达5小时，然后在100℃微波中1小时，然后加入N-甲基哌嗪(0.5mL)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后LCMS表明原料消耗。反应混合物用EtOA稀释并且用水洗涤。水层用EtOAc萃取，并且合并的有机层用水洗涤两次，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到无色残留物，将其通过硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到190.5mg希望的产物5-(羟基甲基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯43。MH+＝365.3，Rt＝0.63。
(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲醇(44)。
将5-(羟基甲基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(190.5mg，0.523mmol)溶于二烷(3mL)，接着加入4N HCl(在二烷中)。将反应混合物加热至60℃达1小时，然后真空浓缩，得到希望的产物(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲醇44的盐酸盐，将其本身应用而无需进一步纯化。MH+＝265.3，Rt＝0.30。
N-苄基-5-(羟基甲基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(45)。
将(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)甲醇(45.2mg，0.171mmol，1.0当量)溶于DCM(1.0mL)，并且加入N,N-二异丙基乙基胺(119μL，0.684mmol，4.0当量)。然后加入异氰酸 苄基酯(27.3mg，0.205mmol，1.2当量)。5分钟后，认为反应已完成。蒸发溶剂，并且粗混合物用反相HPLC纯化，得到希望的产物N-苄基-5-(羟基甲基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺45，为TFA加合物。MH+＝398.7，Rt＝0.57。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.18-7.28(m，4H)，7.13(d，J＝6.65Hz，1H)，4.42-4.59(m，2H)，4.23-4.37(m，2H)，4.08(d，J＝11.35Hz，1H)，3.81-4.04(m，3H)，3.69(d，J＝11.35Hz，1H)，3.42(dt，J＝1.76，11.64Hz，2H)，1.87(d，J＝13.30Hz，2H)，1.47-1.63(m，5H)。
实施例7
N-亚环丁基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(48)。
向火焰干燥的配备搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶中装入外消旋-叔丁基亚磺酰胺(8.65g，71.3mmol，1.0当量)，环丁酮(6.40mL，86mmol，1.2当量)和THF(50mL)，然后加入乙醇钛(IV)(45.3mL，143mmol，2.0当量)，并且将混合物在70℃加热过夜。第二天早上，将反应混合物倾倒至盐水(100mL)上，并且浆液用EtOAc(300mL)稀释。过滤浆液并且用EtOAc(200mL)洗涤，并且将滤液装入到分液漏斗中，并且分离有机层。有机层经MgSO4干燥并且过滤，并且真空浓缩，并且将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到N-亚环丁基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺48，为无色油状物。MH+＝174.2，Rt＝0.55。
2-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)环丁基)乙酸甲酯(49)。
向火焰干燥的烧瓶中装入N,N-二异丙基胺(20.84mL，119mmol，2.2当量)和THF(体积：180mL)，并且将溶液冷却到0℃。缓慢加入丁基锂(71.2mL，114mmol，2.1当量)，并且混合物在0℃搅拌30分钟并且冷却至-78℃。加入在THF(20mL)中的乙酸甲酯(8.64mL，108mmol，2.0当量)，并且将混合物搅拌30分钟。30分钟后，加入在THF(15mL)中的N-亚环丁基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺48(9.4g，54.2mmol，1.0当量)，并且在-78℃将混合物搅拌2.5小时。LCMS表明SM消耗并且形成了希望的产物。加入饱和的NH4Cl，并且使反应温到室温，并且搅拌20分钟。加入水，然后加入EtOAc。分离双相层，并且水层用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且真空浓缩，产生希望的产物2-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)环丁基)乙酸甲酯49，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝248.2，Rt＝0.68。
2-(1-氨基环丁基)乙酸甲酯(50)。
将2-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)环丁基)乙酸甲酯49(13.41g，54.2mmol)悬浮于二烷(30mL)中，并且加入4N HCl(27.1mL，108mmol，2.0当量)。在室温搅拌反应混合物。1小时后，反应完成。在该阶段，蒸发二烷，并且残留物溶于3N HCl，并且用醚洗涤两次。酸性水层用Na2CO3碱化并且用固体NaCl饱和，然后用DCN萃取。分离DCM层，然后加入在二烷(20mL)中的4N HCl，并且蒸发溶剂，得到希望的产物2-(1-氨基环丁基)乙酸甲酯50，为HCl盐，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝144，Rt＝0.38。
2-(1-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)环丁基)乙酸甲酯(51)。
将2-(1-氨基环丁基)乙酸甲酯(8.66g，60.5mmol，1.0当量)悬浮于ACN(36mL)/THF(3.6mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙基胺(42.3mL，242mmol，4.0当量)。将产生的溶液冷却到0℃。向该溶液加入溴乙酸甲酯(6.3mL，63.5mmol，1.1当量)并且使混合物温至室温，并且搅拌20小时，之后将反应混合物浓缩，并且残留物与EtOAc研磨并且过滤。蒸发滤液，并且残留物再次与EtOAc研磨。过滤滤液，并且真空浓缩，得到希望的产物2-(1-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)环丁基)乙酸甲酯51，将其本身用于下面的步骤。MH+＝216.2，Rt＝0.47。
2-(((苄基氧基)羰基)(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环丁基)氨基)乙酸甲酯(52)
将2-(1-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)环丁基)乙酸甲酯51(13.02g，60.5mmol，1.0当量)溶于THF(60mL)和NaHCO3(饱和)(60.0mL)，并且冷却至0℃。加入氯甲酸苄基酯(13.64mL，91mmol，1.5当量)，并且使混合物温至室温，并且搅拌5小时。LCMS表明形成了希望的产物。分离各层，并且水层用EtOAc萃取，并且干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到4.544g2-(((苄基氧基)羰基)(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环丁基)氨基)乙酸甲酯52，为希望的产物。MH+＝350.3，Rt＝0.93。
7-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,6-二甲酸5-苄基6-甲基酯(53)。
在-10℃向叔丁醇钾(1.970g，17.56mmol，1.3当量)的甲苯(50mL)悬浮液中加入2-(((苄基氧基)羰基)(1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环丁基)氨基)乙酸甲酯52(4.544g，13.01mmol，1.0当量)的甲苯(30mL)溶液。将混合物在-10℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。LCMS表明形成了希望的产物。将反应混合物倾倒在冰水上，并且使用AcOH中和至pH＝4。水层用EtOAc萃取，并且干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且真空浓缩，得到残留物，其通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，得到2.55g希望的产物7-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,6-二甲酸5-苄基6-甲基酯53，其为主产物。MH+＝318.2，Rt＝0.93。
2’-(甲硫基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯(54)。
将7-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,6-二甲酸5-苄基6-甲基酯53(2.55g，8.04mmol)溶于DMF-DMA(28.7g，241mmol，30当量)中，并且将混合物加热至85℃达1小时。将反应混合物浓缩，然后用DMF(体积：20.09mL)稀释，接着加入乙酸钾(2.366g，24.11mmol，3.0当量)，然后加入S-甲基异硫脲硫酸盐(3.36g，12.05mmol，1.50当量)。将该混合物在100℃加热。1小时后的LCMS表明原料完全转化。将反应混合物冷却到室温，然后用EtOAc稀释。加入水，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤两次，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，并且残留物通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)，提供1.81g希望的产物2’-(甲硫基)螺 [环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯54，为胶状浆液。MH+＝400.3，Rt＝1.08。
2’-(甲基磺酰基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯(55)。
将2’-(甲硫基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯54(1.8105g，4.53mmol，1.0当量)溶于DMF(15.11mL)，并且在室温一次性加入过硫酸氢钾制剂(6.97g，11.33mmol，2.5当量)。将反应混合物搅拌过夜。第二天早上，LCMS表明形成了希望的产物。反应混合物用EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤，并且滤液用水洗涤。水洗液用EtOAc萃取，并且合并的有机萃取物用水洗涤两次。分离有机层并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到残留物，其通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc，然后20-80％EtOAc)，得到1.66g的2’-(甲基磺酰基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯55，为希望的产物。MH+＝432.2，Rt＝0.89。
2’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯(56)。
将2’-(甲基磺酰基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯55(682.8mg，1.583mmol)溶于DMF(体积：4mL)和2-丙醇(体积：0.500mL)。接着加入四氢-2H-吡喃-4-胺(800mg，7.91mmol，4.0当量)，并且将混合物加热至95℃。3小时后，LCMS表明完全 转化为希望的产物。将反应混合物冷却到室温，并且用EtOAc稀释，并且有机层用水洗涤三次。分离有机层并且干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到希望的产物2’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯56，为无色浆液，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝453.3，Rt＝0.93。
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6’,7’-二氢螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-2’-胺(57)。
将2’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’,7’(7’H)-二甲酸6’-苄基7’-甲基酯56(716mg，1.583mmol)悬浮于6NHCl(40mL)中并且加热至100℃。3小时后，观察到完全脱保护和脱羧。将反应混合物冷却到室温，并且用醚萃取，然后用固体Na2CO3将酸性水层碱化到pH＝10，然后用DCM萃取。合并有机萃取物并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到412mg希望的产物N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6’,7’-二氢螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-2’-胺57，为黄棕色固体。MH+＝261.3，Rt＝0.37。
(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’(7’H)-甲酰胺(58)。
向烧瓶中装入光气(15％，在甲苯中)(32.9μL，0.313mmol，1.1当量)和DCM(体积：3mL，比例：1.000)，并且使烧瓶冷却到0℃。向混合物 中加入N,N-二异丙基乙基胺(91μL，0.521mmol，2.0当量)，然后5分钟后，加入N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6’,7’-二氢螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-2’-胺57(67.8mg，0.260mmol，1.0当量)的DCM(3mL)溶液。5分钟后，加入光气(15％，在甲苯中)(32.9μL，0.313mmol，1.1当量)，然后再5分钟后，通过LCMS确定完全形成了氨基甲酰基氯中间体。加入水，并且氨基甲酰基氯中间体用DCM萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，其溶于DCM(2mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙基胺(136μL，0.781mmol，3.0当量)，之后加入(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(71.5mg，0.521mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌过夜，并且第二天早上，LCMS表明SM完全消耗。蒸发溶剂，并且将残留物溶于DMSO(3mL)，并且分成3小瓶，并且通过反相HPLC纯化，得到希望的产物(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)螺[环丁烷-1,5’-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-6’(7’H)-甲酰胺58，为TFA加合物形式的黄白色无定形固体。MH+＝424.3，Rt＝0.62。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.20-7.34(m，4H)，7.09-7.18(m，1H)，4.88(dd，J＝5.09，7.43Hz，1H)，4.33-4.64(m，2H)，3.85-4.17(m，3H)，3.59-3.79(m，2H)，3.25-3.53(m，4H)，1.78-2.26(m，6H)，1.41-1.65(m，2H)。
实施例8
向配有搅拌棒的小瓶中装入9(30.0mg，0.121mmol，1.0当量)和二氯甲烷(1.0mL)。向溶液中加入三乙胺(0.025mL，0.180mmol，1.5当量)，接着加入异氰酸苄基酯(0.015mL，0.121mmol，1.0当量)，并且使反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到粗产物，其通过反相HPLC直接纯化，得到希望的产物，为TFA加合物。MH+＝382.3，Rt＝0.65。
实施例9
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(61)
将4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(60)(8.00g，32.6mmol) 溶于DMF(17mL)，然后以该顺序加入ImH(咪唑，4.44g，65.2mmol)和TBSCl(7.37g，48.9mmol)。在室温1小时后，用醚稀释反应混合物，并且有机层用水洗涤两次，并且干燥有机层(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，将残留物用于下面的步骤而无需进一步纯化。假设定量的产量。MH-100+＝260.2，Rt＝0.47和0.49。
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62)。
将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(11.72g，32.6mmol)溶于THF(82mL)并且冷却至0℃。向溶液中滴加LiBH4(22.82mL，45.6mmol)，并且使混合物温至室温过夜。第二天早上，滴加水猝灭反应混合物，并且产物用EtOAc萃取，并且干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc/庚烷)，得到定量产率的希望的产物。MH-56+＝276.5，Rt＝1.11。
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(63)。
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.81g，32.6mmol)溶于DCM(66mL)并且冷却至-10℃。然后加入三乙胺(9.09mL，65.2mmol)，最后加入MsCl(3.30mL，42.4mmol)，并且使混合物逐渐温到室温过夜。第二天早上，用水猝灭反应混合物，并且用DCM萃取，并且将有机层用1N HCl洗涤，然后用饱和NaHCO3洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到13.1g产物，将其本身用于下面的反应中。MH-56+＝354.2，Rt＝1.15。
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64)。
将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.28g，27.5mmol)溶于THF(100mL)，然后加入超级氢化物(82.5mL，82.5mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时，并且用水猝灭，并且用EtOAc萃取，并且用饱和NaHCO3洗涤，并且分离有机层并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到定量产率的粗产物残留物， 并且将该残留物本身用于下面的反应中。MH-56+＝260.7，Rt＝1.32，1.33。
4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65)。
将上述的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于THF(80mL)中，并且用TBAF(65.2mL，65.2mmol)处理，并且将混合物在室温搅拌3小时，并且用水猝灭，并且产物用EtOAc萃取两次，并且有机层用水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，并且残留物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAC/庚烷)，提供4.35g希望的产物，为无色浆液。MH+＝202.2，Rt＝0.62。
2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66)。
将4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.35g，21.61mmol)溶于DCM(108mL)和NaHCO3(8.17g，97mmol)，然后加入Dess-Martin过碘烷(13.75g，32.4mmol)，并且在室温搅拌混合物。5小时后加入另外的DMP(10.0g)，并且将混合物搅拌过夜。第二天早上，反应混合物用饱和Na2S2O3猝灭，然后用NaHCO3水溶液，并且在泡腾平息后，反应混合物用DCM萃取，并且干燥(MgSO4)有机层，过滤并且真空浓缩，并且残留物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)，得到希望的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.45(br.s.，1H)3.91(d，J＝19.56Hz，1H)3.65(d，J＝19.56Hz，1H)2.82(dd，J＝18.39，9.00Hz，1H)2.21(d，J＝18.39Hz，1H)1.42-1.55(m，9H)，1.25(d，J＝6.26Hz，3H)。
(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(67)。
将2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.987g，14.99mmol)溶于DMF-DMA(20.07mL，150mmol)，并且将混合物在110℃加热1小时，之后将混合物真空浓缩，得到粗烯胺酮，将其溶于EtOAc，并且用NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤，然后用盐水洗涤，最后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝255.1，Rt＝0.67。
5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(68)。
将(Z)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.99mmol)溶于DMF(30mL)并且加入乙酸钾(4.41g，45.0mmol)，然后 加入S-甲基异硫脲硫酸盐(6.26g，22.49mmol)，并且将混合物在100℃加热4小时，然后冷却到室温。加入水，并且产物用EtOAc萃取。合并有机层，并且用水洗涤三次，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，残留物通过快速色谱纯化(0-30％EtOAc/庚烷)，得到希望的产物。MH+＝282.0，Rt＝0.94。
5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(69)。
将5-甲基-2-(甲硫基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(2.528g，8.98mmol)溶于DMF(29.9mL)，并且一次性加入过硫酸氢钾制剂(13.81，22.46mmol)。将反应混合物搅拌过夜，并且第二天早上，混合物用EtOAc/水稀释，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤三次，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到希望的产物，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝314.0，Rt＝0.71。
5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(70)。
将5-甲基-2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.03g，3.29mmol)溶于NMP(6.0mL)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(2.87mL，16.43mmol)，接着加入四氢-2H-吡喃-4-胺(1.164g，11.50mmol)。将反应混合物密封在微波瓶中，并且在150℃加热60分钟，然后用水稀释，并且用EtOAc萃取，并且将合并的有机萃取物用水洗涤三次，并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗产物，其用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝335.2，Rt＝0.70。
5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(71)。
将上述的5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯溶于MeOH(8mL)，然后加入在二烷中的4N HCl(8mL)，并且将混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到希望的产物，将其溶于DCM，并且用饱和的Na2CO3洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到游离碱加合物，将其应用而无需进一步纯化。MH+＝235.1，Rt＝0.27。
N-((R)-1-(3-氯苯基)乙基)-5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酰胺(72)。
将5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺(125mg，0.534mmol)溶于DCM(1mL)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(280μL，1.601mmol)，接着加入(R)-1-氯-3-(1-异氰酰基乙基)苯(116mg，0.640mmol)。将反应混合物在室温放置30分钟，并且上样至硅胶，并且产物通过快速色谱纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到希望的产物(103.2mg)。MH+＝416.2，Rt＝0.73。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.20(s，1H)7.39(s，1H)7.29(d，J＝5.09Hz，2H)7.17-7.25(m，1H)5.13(q，J＝6.26Hz，1H)4.94(q,J＝7.04Hz，1H)4.47-4.58(m，2H)3.91-4.11(m，3H)3.52(td，J＝11.64，1.76Hz，2H)3.30(dt，J＝3.13，1.57Hz，2H)1.96(d，J＝13.30Hz，2H)1.54-1.67(m，2H)1.49(d，J＝7.04Hz，3H)1.43(d，J＝6.26Hz，3H)。
实施例10
(Z)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(73)。
向火焰干燥的配有搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶中装入外消旋叔丁基亚磺酰胺(5.01g，41.4mmol)、环丙烷甲醛(2.9g，41.4mmol)，然后装入THF(83mL)，并且在40℃搅拌混合物。第二天早上，将反应混合物倾倒至盐水(100mL)上，并且浆液用EtOAc(300mL)稀释。过滤浆液，并且用EtOAc(200mL)洗涤，并且将滤液装入到分液漏斗中，并且分离有机层。将有机层经MgSO4干燥，并且过滤并且真空浓缩，并且粗产物用于下面的步骤而无需进一步纯化。MH+＝174，Rt＝0.64。
5-环丙基-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧戊酸甲酯(74)。
将NaHMDS(102mL，102mmol)冷却到-78℃，然后滴加乙酸甲酯(8.09mL，102mmol)并且将溶液在-78℃搅拌1小时。然后，加入溶于THF(20mL)中的(Z)-N-(环丙基亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(3.52g，20.31mmol)，并且混合物在-20℃搅拌3小时，LCMS表明形成了希望的产物，其为非对映异构体的混合物，LCMS MH+＝290，0.65为主和0.60其次。 将反应用饱和的NH4Cl稀释，并且用EtOAc萃取，并且将有机萃取物用饱和的NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到残留物，将其通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，提供2.45g希望的产物。MH+＝290.1，Rt＝0.60，0.65。
5-环丙基-2-重氮基-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代戊酸甲酯(75),
将5-环丙基-5-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-氧代戊酸甲酯(2.451g，8.47mmol)溶于ACN(乙腈，42mL)，然后加入三乙胺(3.54mL，25.4mmol)，然后加入4-(叠氮基磺酰基)苯甲酸(2.117g，9.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后用饱和的NaCl猝灭，并且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且真空浓缩，得到粗重氮基化合物，将其本身用于下面的步骤。MH+＝360.7，Rt＝0.74。
使用这些方法，制备本发明化合物，包括下表中的那些。表中的每个化合物都是本发明的优选实施方案。表中的化合物编号不对应于在上面的实施例中使用的编号，但用于大多数的化合物的合成方法示于表中。
表1.
实施例12.生物试验方法
活化的ERK2蛋白的制备：
活化的ERK2蛋白通过与MEK1的组成型活性形式共表达在昆虫细胞中产生。ERK2蛋白被表达和纯化为nHis-PreScission-ERK2标记蛋白，然后蛋白水解加工成全长的野生型蛋白质。产生的ERK2蛋白是磷酸化状态的混合物。双磷酸化的ERK2蛋白通过单Q柱分离混合物而纯化。
活化的ERK2激酶分析：
化合物对抗活化的ERK2的效力使用测定生物素化ERKtide肽底物([生物素]-AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R-[NH2]，肽序列来自EGF受体：SEQ ID NO:1)的ERK2催化的磷酸化的激酶分析来测定。该分析在50mM HEPES[pH 7.5]、5mM MgCl2、1mMDTT、0.01％Tween-20、0.05％BSA，使用0.25nM ERK2、200nM ERKtide肽和35μM ATP(所有浓度都是反应最终的)进行，总体积为10.25μL。使用41×终浓度的16点半对数稀释系列的化合物得到IC50曲线。化合物稀释系列在100％DMSO中制备。将ERK2与化合物在环境温度预温育30分钟。反应通过加入ERKtide肽和ATP的底物混合物来激活，并且使得在环境温度进行2-3小时。通过加入10μL由100mM Tris-Cl[pH 7.5]、25mM EDTA、0.01％Tween 20、10μg/mLAlphaScreen蛋白A受体珠、10μg/mL Streptavidin Donor Beads(PerkinElmer，Waltham，MA)和1.4μg/mL phospho-EGF Receptor(Thr669)抗体(Cat # 3056，Cell SignalingTechnology，Danvers，MA)组成的2×终止缓冲液使反应终止。在黑暗中温育过夜后，在EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer，Waltham，MA)上，将激发和发射波长分别设定为680nm和570nm，读取终止的反应。使用四参数拟合来确定IC50值。表2提供了使用上述分析方法得到的表1化合物的生物试验数据。
表2提供了使用上述分析方法得到的表1化合物的生物试验数据。
表2.
下面表3列出了用于试验抑制RSK的化合物；所述IC50值都为微摩尔单位，并且分别指代抑制RSK1和RSK2。其中做了多次测量，每个值都做了报告。
表3.对RSK1和RSK2的体外活性。
比较实施例
已发现，其中R1和R2都为H的化合物作为ERK抑制剂的活性比本文描述的在那些位置具有至少1个非氢的化合物活性低得多。例如，下面的化合物与化合物No.23的区别仅在于在对应R1和R2的位置缺少甲基。
LCMS(M/Z)0.59分钟，368.3
1H NMR(400MHz，(CD3OD))δ8.14(s，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.24(t，J＝7.63Hz，2H)，7.09-7.17(m，1H)，4.92(q，J＝7.04Hz，1H)，4.35-4.59(m，4H)，3.82-4.07(m，3H)，3.45(dt，J＝1.96， 11.54Hz，2H)，1.89(dd，J＝1.96，12.52Hz，2H)，1.45-1.61(m，2H)，1.44(d，J＝7.43Hz,3H)。
该化合物对ERK2呈现为0.36uM的IC50，而化合物23对ERK2的IC50为0.014uM，并且非常相似的单甲基化合物no.170(其在苯环上具有Cl)对ERK2的IC50为0.0015。因此，在R1或R2上具有至少一个非H的取代基极大增强了ERK活性。

Claims (21)

1.式(IA)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是任选取代的C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是H或C1-4烷基；
或者R1和R2一起可以任选形成3-6元环烷基环；
Y是NR6，其中R6是H或C1-4烷基；或者R6和L与它们连接的N一起形成5-7元杂环基，其任选含有另外的选自N、O和S作为环成员的杂原子，并且被-L2-Z和至多两个C1-4烷基取代；
L是键或任选取代的C3-7环烷基或包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的C4-7杂环；
L2是选自键、-(CR3R4)1-2-和-SO2-的二价连接体；
每个R3和R4独立地是H或任选被至多3个基团取代的C1-4烷基，所述的基团选自F、Cl、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基；
Z是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的苯基、包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-10元杂芳基、C3-7环烷基或包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；并且其中Z的任选取代基选自卤素、R、CN、-(CH2)0-2NR’2、-OR’、-SO2R和-SO2Ph，并且当Z不是芳族时可以是氧代；其中每个R独立地是C-(CH2)0-2NR’2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C-(CH2)0-2NR’2、C1-4卤代烷基；每个R’独立地是H或C1-4烷基，并且连接到相同原子上的R’可以任选环化形成包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；并且Ph表示任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的苯基；或者当Y是NR6时，Z任选与R6一起形成包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，所述的5-6元杂环可以被至多两个选自Me、Et、CF3、F、Cl、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基团取代；
X是NR5；
R5是H；
W是任选取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环、苯基和包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-10元杂芳基的基团；
其中用于每个任选取代的烷基、环烷基和杂环基的任选取代基选自卤素、氧代、CN、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基或COOR#，其中每个R#独立地是H或C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基、包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基和-OAr，
并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
并且用于每个任选取代的苯基和杂芳基环的任选取代基独立地选自C1-4烷基和-(CH2)m-T，其中每个T选自氨基、羟基、C1-4烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基、包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基、被1-2个选自C1-4烷基和氧代的基团取代的包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基、被1-2个选自C1-4烷基和卤素的基团取代的包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基、-S(O)p(C1-4)烷基、-S(O)p(C1-4)卤代烷基、-S(O)p(C3-7)环烷基、Ar、-S(O)pAr、-OAr、COOR”、CONR”2、-NR”C(O)R”和-NR”C(O)OR”，其中每个R”独立地是H或C1-4烷基，
其中m在每次出现时独立地是0、1或2；
每个p独立地是0、1或2；并且
每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的基团取代的苯基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，R1和R2各自是甲基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y是NH。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中L2是-(CR3R4)1-2-或-SO2-。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中L2是CR3R4，其中R4是H。
6.权利要求1的化合物，其中L是任选取代的C3-7环烷基或包含1个选自N、O和S的杂原子的C4-7杂环。
7.权利要求1的化合物，其中L是环丙烷环或哌啶环。
8.权利要求1的化合物，其中Z是任选取代的环，其选自苯基、环己基和吡啶基环。
9.权利要求1的化合物，其中Z是任选取代的哌啶或四氢吡喃环。
10.权利要求1的化合物，其中W任选被至多3个选自卤素、R、CN、-(CH2)0-2NR’2、-OR’、-SO2R、-SO2Ph的基团取代，并且当W不是芳族时，还包括氧代；
其中每个R独立地是C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4卤代烷基；每个R’独立地是H或C1-4烷基；并且Ph表示任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的苯基。
11.权利要求1的化合物，其中用于Z的任选取代基选自卤素、R、CN、-OR’、-SO2R和-SO2Ph；
其中每个R独立地是C-(CH2)0-2NR’2、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4卤代烷基；每个R’独立地是H或C1-4烷基；并且Ph表示任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的苯基。
12.权利要求1的化合物或其可药用盐，其具有式II：
其中R3是Me、Et、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2或-CH2OH；
R4是H或Me，
q是0、1或2；并且
每个R10独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、C1-4烷氧基、羟基、氨基、C1-4烷基磺酰基、CONH2和CONH(C1-4)烷基。
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是任选取代的包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基或包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环。
14.权利要求13的化合物，其中W是四氢吡喃基或吡啶基。
15.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中W是任选取代的苯基或5-6元环烷基环。
16.权利要求1的化合物，其具有下式：
其中R10表示1个或2个任选取代基，所述的任选取代基选自卤素、氧基、COOR、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和被至多3个卤素取代的C1-4烷基。
17.权利要求16的化合物，其中L2是-SO2-或CH2。
18.化合物，其选自：
及其可药用盐。
19.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-18任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，其进一步包含共治疗剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中共治疗剂选自抗癌剂、镇痛剂、抗炎剂。
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