ES2612885T3

ES2612885T3 - Dihidro-pirrolidino-pirimidinas como inhibidoras de cinasa

Info

Publication number: ES2612885T3
Application number: ES13771007.5T
Authority: ES
Inventors: Michael Patrick Dillon; Mika Lindvall; Daniel Poon; Savithri Ramurthy; Vivek RAUNIYAR; Cynthia Shafer; Sharadha Subramanian; Huw Tanner
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2012-09-19
Filing date: 2013-09-17
Publication date: 2017-05-19
Anticipated expiration: 2033-09-17
Also published as: EA201590600A1; US9546173B2; MX2015003535A; AU2013318283A1; EP2897961A1; CA2882410A1; BR112015005982A2; WO2014047020A1; CN104640865A; JP2015529248A; KR20150056550A; US20150274733A1; IN2015DN01328A; JP6186440B2; EP2897961B1; CN104640865B

Abstract

Un compuesto de la fórmula (IA):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H, COOR', o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, en donde cada R' es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, con la condición de que R1 y R2 no son ambos H; o R1 y R2 tomados juntos pueden formar opcionalmente un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene N, O o S como un miembro del anillo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Y es NR6, en donde R6 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o R6 y L tomados junto con el átomo de nitrógeno (N) con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de N, O y S como un miembro del anillo, y está sustituido con -L2-Z y hasta dos grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; L es un enlace o un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, o anillo heterocíclico de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos; L2 es un enlazador divalente seleccionado a partir de un enlace, -(CR3R4)1-2-, -SO2-, y -SO2-CR3R4-; cada R3 y R4 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta tres grupos, o R3 y R4 tomados juntos pueden formar un cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta tres grupos, en donde los hasta tres grupos que sustituyen R3, R4, o R3 y R4 tomados juntos para formar un cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, se seleccionan a partir de Me, Et, CF3, F, Cl, hidroxilo, metoxilo, oxo, amino, metil-amino y dimetil-amino; Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un arilo de 5 a 10 miembros, aril-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, cicloalquilo, o anillo heterocíclico opcionalmente sustituidos; o cuando Y es NR6, Z es opcionalmente tomado junto con R6 para formar un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con hasta dos grupos seleccionados a partir de Me, Et, CF3, F, Cl, hidroxilo, metoxilo, oxo, amino, metil-amino y dimetil-amino; X es un enlace o NR5; R5 es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocíclico de 5 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; W es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocíclico de 4 a 7 miembros, arilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde los sustituyentes opcionales para cada alquilo alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituidos, se seleccionan a partir de halógeno, oxo, CN, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, acilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, COOR o CONR 2, en donde cada R es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(O)qalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -S(O)qhaloalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), - S(O)qcicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), -S(O)qAr, y -OAr, y dos de estos sustituyentes sobre el mismo átomo o sobre átomos directamente conectados adyacentes pueden ciclarse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo de fenilo, o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el cicloalquilo, fenilo o anillo heterocíclico puede estar sustituido por hasta tres grupos seleccionados a partir de halógeno, CN, hidroxilo, oxo (excepto que no sobre el fenilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, --O-G, -COOG, y -C(O)-G, en donde cada G es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y los sustituyentes opcionales para cada anillo de arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -(CH2)m-T, en donde cada T se selecciona a partir de amino, halógeno, CN, hidroxilo, amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- amino, dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, acilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 7 miembros sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y oxo, heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno, -S(O)palquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -S(O)phaloalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -S(O)pcicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), Ar, -S(O)pAr, -OAr, COOR", CONR"2, --NR"C(O)R", y -NR"C(O)OR", en donde cada R" es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde m es independientemente en cada presentación 0, 1 o 2; y dos de estos sustituyentes sobre el mismo átomo o sobre átomos directamente conectados adyacentes pueden ciclarse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo de fenilo, o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el cicloalquilo, fenilo o anillo heterocíclico puede estar sustituido por hasta tres grupos seleccionados a partir de halógeno, CN, hidroxilo, oxo (excepto que no sobre el fenilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, --O-G, -COOG, y -C(O)-G, en donde cada G es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada p es independientemente 0, 1 o 2; cada q es independientemente 0, 1 o 2; y cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados a partir de halógeno, CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Description

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y PG es un grupo protector de nitrógeno seleccionado a partir de acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, y benciloxi-carbonilo.

Típicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados a continuación. Los compuestos mostrados en las realizaciones 30 a 36 son todos útiles para 5 la preparación de los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula (I) y de la realización 1 descrita anteriormente. Los métodos relacionados son conocidos en la materia, véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO2005/121130, y se puede utilizar para una guía sobre las condiciones de reacción para algunos de estos pasos, incluso cuando los métodos en la referencia no proporcionen los compuestos de la presente invención sin mayor modificación como se sugiere en la presente o como es entendido por un

10 practicante de una experiencia ordinaria.

El Esquema 1 ilustra un proceso que se puede utilizar para hacer una amplia variedad de los compuestos de la fórmula I empezando con una dialquil-cetona:

Esquema 1. Proceso general para la síntesis de los compuestos de la fórmula I.

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o guanidina para proporcionar un compuesto con un grupo Q deseado. En los Ejemplos de la presente, se utiliza alquil-isotiouronio para producir los intermediarios en donde Q es un grupo tioalquilo, y se utiliza un heteroaril-guanidinio para producir los intermediarios en donde Q es Het-NH-(Het representa un grupo heteroarilo deseado).

5 Se puede utilizar cualquier grupo protector (PG) de nitrógeno (N) adecuado, de modo que las condiciones de desprotección se puedan seleccionar para ser compatibles con diversas sustituciones de Q; la selección de estos grupos protectores está bien dentro del nivel de una experiencia ordinaria en este campo. Las amidas activadas (tricloro-acetamida, trifluoro-acetamida) y los carbamatos, tales como carbamato de terbutilo o de bencilo, son particularmente útiles como los grupos protectores en este proceso.

10 Un método alternativo para hacer el intermediario de pirimidinilo versátil para esta síntesis evita la formación del anillo de pirimidina isomérica, mediante la conservación del grupo éster durante el paso de formilación:

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(sólo isómero de pirimidina)

El material de partida para esto se puede hacer mediante una condensación de Claisen, sin descarboxilación.

15 Mediante la conservación del éster, la regioquímica de la formilación se controló completamente, eliminando la formación de la pirimidina isomérica: de otra manera, la secuencia es la misma, como anteriormente. El éster se puede hidrolizar fácilmente, y se puede remover mediante la descarboxilación después de la ciclación para formar el anillo de pirimidina, antes, después de, o de una manera concurrente con, la desprotección, dependiendo en gran parte de la selección del grupo protector PG.

20 Utilizando este intermediario versátil, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la desprotección de la amina y descarboxilación, seguida por N-acilación, para instalar el grupo que contiene Z antes de instalar el grupo W-X-. De una manera alternativa, el grupo W-X-se puede unir primero, mediante el reemplazo de Q utilizando la química de SNAr, y posteriormente se puede hacer la desprotección, descarboxilación y N-acilación.

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Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este campo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un 30 vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de

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farmacéutica que comprenda este compuesto a un sujeto que necesite dicho tratamiento. El compuesto se puede administrar mediante cualquier método adecuado, tal como aquéllos descritos en la presente, y la administración se puede repetir a intervalos seleccionados por un médico tratante. La invención, por consiguiente, proporciona un compuesto de las fórmulas I y IA o de cualquier subgénero de las mismas, como se describe en la presente, para usarse para el tratamiento de una condición mediada por, o asociada con, niveles excesivos o indeseados de actividad de ERK1/2, incluyendo aquéllos mencionados anteriormente.

Por consiguiente, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de cualquiera de las realizaciones de estos compuestos descritos en la presente, para la elaboración de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que se pueda tratar mediante la inhibición de ERK1 y/o ERK2. En otra realización, la enfermedad es un cáncer, por ejemplo, un cáncer seleccionado a partir de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada.

La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 0.1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 10 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos,

o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o de la enfermedad o de la gravedad de la misma que sea tratada. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.

Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, convenientemente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10-3 molar y 10 9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 0.1 y 50 miligramos/kilogramo.

La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los métodos in vitro e in vivo descritos en la presente, y mediante los métodos convencionales conocidos en la técnica.

El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después de, uno o más co-agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los co-agentes.

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos otro co-agente terapéutico como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, tal como cáncer. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula (I), y uno o más co-agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I), y el otro co-agente terapéuticos en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos un co-agente terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una realización, el kit comprende elementos para contener por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete tipo blíster, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.

El kit de la invención se puede utilizar para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención

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típicamente comprende instrucciones para su administración.

En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro co-agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por los mismos o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico, se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro co-agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición, en donde el co-agente se administra con un compuesto de la fórmula (I).

La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro co-agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el otro co-agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro co-agente terapéutico. La invención también proporciona otro co-agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el otro co-agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el paciente es uno tratado anteriormente o subsiguientemente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de un co-agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por ERK1 y/o ERK2, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).

En una realización, el otro agente terapéutico (co-agente terapéutico) es un compuesto útil para el tratamiento de un cáncer, y es típicamente un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de cuando menos un tipo de cáncer. Los co-agentes terapéuticos adecuados incluyen erlotinib, bortezomib, fulvestrant, sunitib, mesilato de Imatinib, letrozol, finasunato, platinas, tales como oxaliplatina, carboplatina, y cisplatina, finasunato, fluorouracilo, rapamicina, leucovorina, lapatinib, lonafamib, sorafenib, gefitinib, camptotecina, topotecano, briostatina, adezelesina, antraciclina, carzelesina, bizelesina, dolastatina, auristatinas, duocarmicina, eleuterobina, taxoles, tales como paclitaxel o docetaxel, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona

o prednisolona, otros agentes alquilantes, tales como mecloretamina, clorambucil, e ifosfamida, antimetabolitos, tales como azatioprina o mercaptopurina, otros inhibidores de microtúbulos (alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina, así como taxanos), podofilotoxinas (etoposida, teniposida, etoposida fosfato, y epipodofilotoxinas), inhibidores de topoisomerasa, otras citotoxinas, tales como actinomicina, daunorrubicina, valrubicina, idarrubicina, edrecolomab, epirrubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina, así como otros anticuerpos contra el cáncer (cetuximab, bevacizumab, ibritumomab, abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alacizumab, alemtuzumab, anatumomab, apolizumab, bavituximab, belimumab, bivatuzumab mertansina, blinatumomab, brentuximab, vedotina, cantuzumab, mertansina, catumazomab, cetuximab, citatuzumab, bogatox, cixutumumab, clivatuzumab, tetraxetano, conatumumab, dacetuzumab, daclizumab, detumomab, ecromeximab, edrecolomab, elotuzumab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, figitumumab, fresolimumab, galiximab, gembatumumab, vedotina, gemtuzumab, ibritumomab, tiuxetano, inotuzumab, ozogamicina, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lucatumumab, lumilisimab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, mitumomab, nacolomab, tafenatox, naptumomab, estafenatox, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, olaratumab, oportuzumab, monatox, oregovomab, panitumumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, ramucirumab, rilotumumab, robatumumab, rituximab, sibrotuzumab, tacatuzumab tetraxetano, taplitumomab, paptox, tenatumomab, ticilimumab, tigatuzumab, tositumomab o 131Itositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tuocotuzumab, celmoleucina, veltuzumab, visilizumab, volocixumab, votumumab, zalutumumab, zanolimumab, IGN-101, MDX-010,ABX-EGR, EMD72000, ior-t1, MDX-220, MRA, H-11 scFv, huJ591, triGem, triAb, R3, MT-201, G-250, ACA-125, Onyvax-105, CD:-960,Cea-Vac, BrevaRex AR54, IMC-1C11, GlioMab-H, ING-1, anti-LCG MAbs, MT-103, KSB-303, Therex, KW2871, anti-HMI.24, Anti-PTHrP, Anticuerpo 2C4, SGN-30, TRAIL-RI MAb, anticuerpo de cáncer de próstata, H22xKir, ABX-Mai, Imuterano, Monofarm-C), y conjugados de anticuerpo-fármaco, los cuales comprenden cualquiera

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Paso 10. (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]

pirimidin-6(7H)-carboxamida (10)

Un matraz secado con flama se cargó con fosgeno (0.048 mililitros [al 15 % en peso en tolueno], 0.092

5 milimoles, 1.1 equivalentes), y dicloro-metano (DCM) (0.5 mililitros), y la solución se enfrió hasta 0°C. En seguida se agregó DIEA (0.029 mililitros, 0.167 milimoles, 2.0 equivalentes). Esto fue seguido por la adición de 5,5-dimetil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-2-amina (20.7 miligramos,

0.083 milimoles, 1.0 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (0.5 mililitros). Después de 5 minutos, se agregó nuevamente fosgeno (0.048 mililitros [al 15 % en peso en tolueno], 0.092 milimoles, 1.1 equivalentes), y 10 entonces, después de 3 minutos, la LCMS indicó la formación del intermediario de cloruro de carbamoílo deseado MH+ = 311.2, Rt = 0.68. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua, y el producto se extrajo con dicloro-metano (DCM), y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el intermediario crudo, el cual se disolvió en dicloro-metano (DCM) (1.0 mililitros). A esta solución a temperatura ambiente, se le agregó DIEA (0.044 mililitros, 0.250

15 milimoles, 3.0 equivalentes), y entonces (S)-2-amino-2-fenil-etanol (17.2 miligramos, 0.125 milimoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. A la mañana siguiente, la LCMS indicó la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante LC de preparación en fase inversa, para proporcionar 15.8 miligramos del producto deseado de la (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)

20 carboxamida 10 como el aducto de ácido trifluoro-acético (TFA). MH+ = 412.2, Rt = 0.58. 1 H-RMN δ (ppm)

8.11 (s, 1H), 7.20 -7.35 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.81 -4.91 (m, 1H), 4.56 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.84 -4.04 (m, 3H), 3.60 -3.78 (m, 2H), 3.35 -3.54 (m, 2H), 1.88 (d, J = 10.17 Hz, 2H), 1.46 -1.70 (m, 8H).

Método 2.

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25 Ejemplo 2

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Ejemplo 4

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5-etil-5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6,7(7H)-dicarboxilato de 6-bencil7-metilo (28).

El 5-etil-5-metil-2-(metil-sulfonil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6,7(7H)-dicarboxilato de 6-bencil-7-metilo (521.3 5 miligramos, 1.203 milimoles, 1.0 equivalentes) se disolvió en una mezcla de DMF (4 mililitros) y 2-Propanol

(0.500 mililitros). En seguida se agregó tetrahidro-2H-piran-4-amina (608 miligramos, 6.01 milimoles, 5.0 equivalentes), y la mezcla se calentó a 95°C. Después de 3 horas, la LCMS indicó la conversión completa hasta el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), se

10 filtró, y se concentró, para dar un rendimiento cuantitativo del producto crudo deseado del 5-etil-5-metil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6,7(7H)-dicarboxilato de 6-bencil-7-metilo 28 como un jarabe incoloro, el cual se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación. MH+ = 454.5, Rt =

0.93.

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15 5-etil-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-2-amina (29).

6-bencilo 7-metilo 5-etil-5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6,7(7H)dicarboxilato (547 miligramos, 1.203 milimoles) se suspendió en HCl 6N (40 mililitros), y se calentó a 100°C . Después de 3 horas, se observó la desprotección completa y la descarboxilación. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con éter y entonces la capa acuosa ácida se basificó to

20 pH10 (Na2CO3), y entonces se extrajo con dicloro-metano (DCM). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron al vacío, para dar 266 miligramos el producto deseado 5-etil5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-2-amina 29 como un sólido color café amarillento. MH+ = 263.3, Rt = 0.38.

H

imagen51HH

25 (S)-5-etil-N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida (30).

imagen52

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imagen56

imagen57

imagen58O

imagen59O

imagen60 imagen61N

N

DMF-DMA

imagen62 imagen63N Ph

N Ph

imagen64NCBz

O

SN

imagen65

80 °C, 1h

OO

imagen66O KOAc, DMF,

CO2Me

CO2Me 80 °C, 2 h

53 54

imagen67NH2

O

N

Oxone

O

imagen68 imagen69N Ph

N

imagen70Nimagen71Ph O

DMF, rt O imagen72

imagen736 N HCl

O

HN N

imagen74

O

imagen75

O

SN iPrOH/DMF CO2Me

100 °C, 5 h

CO2Me

80 °C

55

imagen76

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O

56

imagen79OH

imagen80Nimagen81O

N

NH

N

H2N

COCl2

imagen82O

HN N

imagen83N

imagen84Cl

HN N

imagen85N

imagen86OH

DIEA, DCM

imagen87HN

imagen88

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HN N

imagen90

O 57

imagen91

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O

58

O

imagen93

imagen94

imagen95

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imagen97

N-ciclobutiliden-2-metil-propan-2-sulfinamida (48).

En un matraz secado con flama equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo, se cargaron terbutil-sulfinamida racémica (8.65 gramos, 71.3 milimoles, 1.0 equivalentes), ciclobutanona (6.40 mililitros, 86 5 milimoles, 1.2 equivalentes), y THF (50 mililitros), y entonces se agregó etóxido de titanio(IV) (45.3 mililitros, 143mmol, 2.0 equivalentes), y la mezcla se calentó a 70°C durante la noche. A la mañana siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (100 mililitros), y la pasta acuosa se diluyó con EtOAc (300 mililitros). La pasta acuosa se filtró y se lavó con EtOAc (200 mililitros), y el filtrado se cargó en un embudo de separación, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y se filtró y se concentró al vacío, y el 10 producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 20 % de EtOAc/heptanos), para

imagen98

imagen99

imagen100

imagen101

imagen102

En un frasco equipado con una barra de agitación se cargó el 9 (30.0 miligramos, 0.121 milimoles, 1.0 equivalentes), y dicloro-metano (1.0 mililitros). A la solución se le agregó trietil-amina (0.025 mililitros, 0.180 milimoles, 1.5 equivalentes), seguida por isocianato de bencilo (0.015 mililitros, 0.121 milimoles, 1.0

5 equivalentes), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se concentró al vacío, para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó directamente mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el producto deseado como el aducto de ácido trifluoro-acético (TFA). MH+ = 382.3, Rt = 0.65.

Ejemplo 9

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5

10

15

20

25

30

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4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terbutil-2-metilo (61).

El 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terbutil-2-metilo (60) (8.00 gramos, 32.6 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (17 mililitros), y entonces se agregaron ImH (imidazol, 4.44 gramos, 65.2 milimoles), seguido por TBSCl (7.37 gramos, 48.9 milimoles) en este orden. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, y el residuo se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación. Rendimiento cuantitativo asumido. MH-100+ = 260.2, Rt = 0.47 y 0.49.

4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (62).

El 4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terbutil-2-metilo (11.72 gramos, 32.6 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (82 mililitros), y se enfrió a 0°C. A la solución se le agregó LiBH4 (22.82 mililitros, 45.6 milimoles) por goteo, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente, la mezcla de reacción se apagó con la adición por goteo de agua, y el producto se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 40 % de EtOAc/heptanos), para proporcionar el producto deseado en un rendimiento cuantitativo. MH-56+ = 276.5, Rt = 1.11.

4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-(((metil-sulfonil)-oxi)-metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (63).

El 4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (10.81 gramos, 32.6 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (DCM) (66 mililitros), y se enfrió a -10°C. Entonces se agregó trietilamina (9.09 mililitros, 65.2 milimoles), y finalmente se agregó MsCl (3.30 mililitros, 42.4 milimoles), y la mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente, la mezcla de reacción se apagó con agua, y se extrajo con dicloro-metano (DCM), y la capa orgánica se lavó con HCl 1N y entonces con NaHCO3 saturado, y luego se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, para dar 13.1 gramos del producto, el cual se utilizó como tal para la siguiente reacción. MH-56+ = 354.2, Rt = 1.15.

3-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (64).

El 4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-(((metil-sulfonil)-oxi)-metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (11.28 gramos,

27.5 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (100 mililitros), y entonces se agregó súper-hidruro (82.5 mililitros, 82.5 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se apagó con agua,

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imagen109

S-sulfato de metilisotio-uronio, KOAc oxona

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(Z)-N-(ciclopropil-metilen)-2-metil-propan-2-sulfinamida (73).

En un matraz secado con flama, equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo, se cargaron terbutil-sulfinamida racémica (5.01 gramos, 41.4 milimoles), ciclopropan-carbaldehído (2.9 gramos,

5 41.4 milimoles), y entonces tetrahidrofurano (THF) (83 mililitros), y la mezcla se agitó a 40°C. A la mañana siguiente, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (100 mililitros), y la pasta acuosa se diluyó con EtOAc (300 mililitros). La pasta acuosa se filtró y se lavó con EtOAc (200 mililitros), y el filtrado se cargó en un embudo de separación y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró y se concentró al vacío, y el producto crudo se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación. MH+ = 174, Rt

10 = 0.64.

5-ciclopropil-5-(1,1-dimetil-etil-sulfinamido)-3-oxopentanoato de metilo (74).

El NaHMDS (102 mililitros, 102 milimoles) se enfrió hasta -78°C, y entonces se agregó por goteo acetato de metilo (8.09 mililitros, 102 milimoles), y la solución se agitó durante 1 hora a -78°C. Entonces, se agregó (Z)N-(ciclopropil-metilen)-2-metil-propan-2-sulfinamida (3.52 gramos, 20.31 milimoles) disuelta en 15 tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), y la mezcla se agitó a -20°C durante 3 horas, después de lo cual, la LCMS indicó la formación del producto deseado como una mezcla de diaestereómeros, LCMS MH+ = 290,

0.65 como el mayor y 0.60 como el menor. La reacción se diluyó con NH4Cl saturado, y se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 saturado y luego con salmuera, y se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el residuo, el cual se purificó mediante cromatografía

20 por evaporación instantánea (del 0 al 100 % de EtOAc/ heptanos), para proporcionar 2.45 gramos del producto deseado. MH+ = 290.1, Rt = 0.60, 0.65.

5-ciclopropil-2-diazo-5-(1,1-dimetil-etil-sulfinamido)-3-oxopentanoato de metilo (75),

El 5-ciclopropil-5-(1,1-dimetil-etil-sulfinamido)-3-oxopentanoato de metilo (2.451 gramos, 8.47 milimoles) se disolvió en acetonitrilo (ACN) (acetonitrilo, 42 mililitros), y entonces se agregó trietil-amina (3.54 mililitros, 25.4

milimoles), seguida por ácido 4-(azido-sulfonil)-benzoico (2.117 gramos, 9.32 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y entonces se apagó con NaCl saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto diazoico crudo, que se utilizó en el siguiente paso como tal. MH+ = 360.7, Rt =

5 0.74.

Empleando estos métodos, se prepararon los compuestos de la invención, incluyendo aquéllos de la siguiente Tabla. Cada compuesto de la Tabla es una realización preferida de la invención. Los números de los compuestos en la Tabla no corresponden a la numeración utilizada en los Ejemplos anteriores, pero el método de síntesis empleado para la mayoría de los compuestos se muestra en la Tabla.

10 Tabla 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

1: imagen114 412.2 0.58
1

2: imagen115 446.2 0.67 1

3: N N N HN O HN O N 383.3 0.42 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

4: imagen116 460.2 0.56 1

5: imagen117 483.3 0.55 1

6: imagen118 375.3 0.45 1

7: N N N HN O HN O (R) N H 375.4 0.44 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

8: imagen119 483.3 0.50 1

9: imagen120 408.3 0.74 1

10: imagen121 460.2 0.56 1

11: imagen122 446.3 0.47 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

12: imagen123 398.3 0.57 1

13: imagen124 434.2 0.77 1

14: imagen125 390.3 0.58 1

15: imagen126 390.3 0.54 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

16: imagen127 390.3 0.51 1

17: imagen128 418.3 0.67 1

18: imagen129 376.4 0.49 1

19: imagen130 418.3 0.67 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

20: imagen131 400.2 0.67 1

21: imagen132 416.2 0.73 1

22: imagen133 430.2 0.78 1

23: N N N HN O HN (R) O 396.3 0.69 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

24: imagen134 400.2 0.67 1

25: imagen135 412.3 0.62 1

26: imagen136 450.2 0.81 1

27: imagen137 396.3 0.75 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

28: imagen138 416.2 0.75 1

29: imagen139 416.2 0.74 1

30: imagen140 439.2 0.62 1

31: imagen141 368.3 0.56 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

32: imagen142 411.3 0.55 1

33: imagen143 362.3 0.68 1

34: imagen144 399.3 0.45 1

35: imagen145 417.2 0.60 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

36: imagen146 408.3 0.73 1

37: imagen147 346.3 0.61 1

38: imagen148 424.3 0.66 1

39: imagen149 424.3 0.66 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

40: imagen150 396.3 0.74 1

41: imagen151 533.3 0.74 1

42: imagen152 515.3 0.74 1

44: imagen153 452.3 0.67 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

45: imagen154 419.3 0.57 2

46: imagen155 382.3 0.65 8

47: N N N HN O O HN 388.3 0.78 8

49: N N N HN O NH O 306.2 0.43 8

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

50: imagen156 320.2 0.49 8

51: imagen157 334.3 0.43 8

52: imagen158 422.3 0.83 2

53: imagen159 382.3 0.63 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

54: imagen160 418.3 0.79 3

55: imagen161 398.3 0.52 3

56: imagen162 413.3 0.51 3

57: imagen163 386.4 0.56 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

58: imagen164 381.3 0.58 3

59: imagen165 398.3 0.51 3

60: imagen166 426.3 0.54 3

61: imagen167 425.3 0.50 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

62: imagen168 426.3 0.56 3

63: imagen169 439.3 0.57 3

64: imagen170 439.3 0.57 3

65: imagen171 455.3 0.64 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

66: imagen172 455.3 0.63 3

67: imagen173 440.3 0.64 3

68: imagen174 451.3 0.56 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

69: imagen175 imagen176 425.3 0.55 3

70: imagen177 imagen178 446.2 0.58 3

71: N NHN N N N HN O (S) OH 408.3 0.60 3

72: N NHN O N O HN (S) OH 426.3 0.66 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

73: imagen179 426.3 0.63 3

74: imagen180 370.3 0.60 3

75: imagen181 412.3 0.60 3

76: imagen182 428.3 0.79 7

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

77: imagen183 imagen184 424.3 0.62 7

78: N NHN O N O HN Cl 430.3 0.76 4

79: imagen185 imagen186 426.4 0.60 4

80: imagen187 imagen188 426.3 0.62 4

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

81: imagen189 435.3 0.65 3

82: imagen190 439.3 0.55 3

83: imagen191 439.3 0.56 3

84: imagen192 439.4 0.56 3

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

85: imagen193 425.3 0.52 3

86: imagen194 410.4 0.73 3

87: imagen195 462.3 0.65 1

88: imagen196 425.3 0.50 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

89: imagen197 483.3 0.77 1

90: imagen198 398.7 0.57 6

91: imagen199 412.7 0.61 6

92: imagen200 412.7 0.62 6

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

96: imagen201 408.3 0.75 7

99: imagen202 478.3 0.75 7

100: imagen203 439.3 0.53 1

101: imagen204 453.4 0.56 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

102: imagen205 540.4 0.53 1

103: imagen206 556.4 0.59 1

104: imagen207 485.3 0.62 1

105: imagen208 466.4 0.68 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

106: imagen209 499.2 0.65 1

107: imagen210 478.3 0.60 1

108: imagen211 460.3 0.55 1

109: imagen212 494.2 0.65 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

110: imagen213 imagen214 imagen215 488.3 0.66 1

111: N NHN O N O HN S O O 474.3 0.60 1

112: N NHN O N O HN S O O 460.3 0.59 1

113: imagen216 imagen217 imagen218 529.3 0.78 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

114: imagen219 529.3 0.78 1

115: imagen220 492.3 0.65 1

116: imagen221 492.3 0.63 1

117: imagen222 490.3 0.51 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

118: imagen223 imagen224 549.3 0.83 1

119: imagen225 imagen226 549.3 0.83 1

120: imagen227 imagen228 400.3 0.69 1

121: N NHN O N O HN F F F 450.3 0.82 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

122: imagen229 407.3 0.64 1

123: imagen230 462.2 0.79 1

124: imagen231 434.3 0.78 1

125: imagen232 412.3 0.67 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

126: imagen233 450.2 0.84 1

127: imagen234 426.4 0.65 1

128: imagen235 430.3 0.60 1

129: imagen236 396.4 0.74 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

130: imagen237 486.3 0.62 1

131: imagen238 474.3 0.59 1

132: imagen239 482.2 0.86 1

133: imagen240 474.3 0.59 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

134: imagen241 498.2 0.68 1

135: imagen242 407.3 0.63 1

136: imagen243 421.4 0.67 1

137: imagen244 514.3 0.78 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

138: imagen245 426.3 0.62 1

139: imagen246 474.3 0.58 1

146: imagen247 469.4 0.56 1

147: imagen248 513.4 0.52 1

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

148: imagen249

149: imagen250

150: imagen251

151: imagen252

152: imagen253

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

153: imagen254

154: imagen255

155: imagen256

156: imagen257

157: imagen258

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

158: imagen259

159: imagen260

160: imagen261

161: imagen262

152: imagen263

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

163: imagen264

164: imagen265

165: imagen266

166: imagen267

167: imagen268

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

168: imagen269

169: imagen270

170: imagen271 416.2 0.73 9

171: imagen272 442.2 0.78 10

Comp. No.: Estructura M+H Obs. Tiempo Ret. (min) Método de Síntesis

172: imagen273 442.2 0.79 10

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 12. Métodos de la Prueba Biológica

Producción de Proteína ERK2 Activada:

La proteína ERK2 activada se generó en células de insecto mediante la coexpresión con una forma constitutivamente activa de MEK1. La proteína ERK2 se expresó y se purificó como una proteína marcada con nHis-PreScission-ERK2, y entonces se procesó proteolíticamente hasta obtener la proteína de tipo silvestre de longitud completa. La proteína ERK2 resultante fue una mezcla de estados de fosforilación. La proteína ERK2 doblemente fosforilada se purificó a partir de la mezcla mediante la separación de columna mono-Q.

Ensayo de Cinasa ERK2 Activada:

Se determinó la potencia del compuesto contra la ERK2 activada utilizando un ensayo de cinasa que midió la fosforilación catalizada por ERK2 del substrato peptídico de ERKtida biotinilada ([Biotina] -AHA-K-R-E-L-V-EP-L-T-P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R-[NH2], la secuencia del péptido derivada a partir del receptor de EGF: SEQ ID NO: 1). El ensayo se llevó a cabo en HEPES 50 mM [pH de 7.5], MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al

0.01 %, albúmina de suero bovino (BSA) al 0.05 % utilizando ERK2 0.25 nM, péptido de ERKtida 200 nM, y ATP 35 µM (todas concentraciones son finales en la reacción) en un volumen total de 10.25 microlitros. Se utilizó una serie de dilución de medio-log de 16 puntos de los compuestos en una concentración final 41x para generar las curvas de IC50. La serie de dilución del compuesto se preparó en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 100 %. La ERK2 se incubó previamente con los compuestos durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de un cóctel de sustrato del péptido de ERKtida y ATP, y se dejó proceder durante 2 a 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante la adición de 10 microlitros de un regulador de paro 2x consistente en Tris-Cl 100 mM [pH de 7.5], EDTA 25 mM, Tween 20 al

0.01 %, 10 microgramos/mililitro de Perlas Aceptoras de Proteína A AlphaScreen, 10 microgramos/ mililitro de Perlas Donadoras de Estreptavidina (PerkinElmer, Waltham, MA), y 1.4 microgramos/ mililitro de anticuerpo Receptor de Fosfo-EGF (Thr669) (Número de Catálogo 3056, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Las reacciones terminadas se leyeron, después de la incubación durante la noche en la oscuridad, en un lector de placas EnVision Multilabel (PerkinElmer, Waltham, MA), con las longitudes de onda de excitación y emisión ajustadas a 680 nanómetros y 570 nanómetros, respectivamente. Los valores IC50 se determinaron utilizando un ajuste de cuatro parámetros. La Tabla 2 proporciona los datos de la prueba biológica para los compuestos de la Tabla 1 producidos empleando este método de ensayo.

La Tabla 2 proporciona los datos de la prueba biológica para los compuestos de la Tabla 1 producidos empleando los métodos de prueba anteriores.

Tabla 2

imagen274

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

1: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.014

2: (S)-N-(1-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.004

3: 5,5-dimetil-N-(piridin-3-il-metil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.894

4: 5,5-dimetil-N-(3-(metil-sulfonil)-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.018

5: (S)-N-(1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 15.497

6: (S)-5,5-dimetil-N-(piperidin-3-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 2.338

7: (R)-5,5-dimetil-N-(piperidin-3-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 15.347

8: (R)-N-(1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.082

9: 5,5-dimetil-N-((1R)-2-fenil-ciclopropil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.023

10: (S)-2-((1,1-dióxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.722

11: (S)-2-((4,4-difluoro-ciclohexil)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.146

12: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.375

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

13: N-(3-cloro-5-fluoro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.008

14: 5,5-dimetil-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-metil)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.328

15: 5,5-dimetil-N-((tetrahidro-2H-piran-3-il)-metil)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.842

16: 5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-metil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.362

17: (S)-N-(1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.067

18: 5,5-dimetil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 2.386

19: N-(3,5-difluoro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.021

20: N-(3-fluoro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.016

21: N-(3-cloro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.006

22: (R)-N-(1-(3-cloro-fenil)-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.002

23: (R)-5,5-dimetil-N-(1-fenil-etil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.014

24: N-(4-fluoro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.022

25: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-3il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.193

26: 5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(2,2,2-trifluoro-1fenil-etil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.125

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

27: N-bencil-N,5,5-trimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.202

28: N-(4-cloro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.010

29: N-(2-cloro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.159

30: N-(benzo-[d]-tiazol-2-il-metil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.049

31: (S)-2-(ciclopropil-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.317

32: (S)-N-(2-amino-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.014

33: (R)-5,5-dimetil-N-(3-metil-butan-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.596

34: 5,5-dimetil-N-((2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-metil)-2-((tetrahidro2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 5.440

35: N-((5-cloro-piridin-2-il)-metil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.106

36: 5,5-dimetil-N-(1-fenil-ciclopropil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.017

37: N-(ciclopropil-metil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.541

38: N-((1S,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.516

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

39: N-((1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida <25

40: (S)-5,5-dimetil-N-(1-fenil-etil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.799

41: (R)-N-(1-((2-fluoro-fenil)-sulfonil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.013

42: (R)-5,5-dimetil-N-(1-(fenil-sulfonil)-piperidin-3-il)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.027

44: 5,5-dimetil-N-(4-fenil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 2.734

45: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((2-metil-piridin-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.625

46: N-bencil-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.031

47: N-(ciclohexil-metil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.031

49: N,5,5-trimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.988

50: N-etil-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.839

51: N-isopropil-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.938

52: (S)-2-((4-fluoro-fenil)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.107

53: (S)-2-((ciclopropil-metil)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.505

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

54: (S)-2-((3,3-difluoro-ciclobutil)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.727

55: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(((1s,3R)-3-hidroxi-ciclobutil)amino)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.677

56: (S)-2-((2-acetamido-etil)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 3.502

57: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-((2-metoxi-etil)-amino)-5,5-dimetil5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 3.476

58: (S)-2-((2-ciano-etil)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 1.529

59: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(((1r,3S)-3-hidroxi-ciclobutil)-amino)5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.839

60: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(((1r,4S)-4-hidroxi-ciclohexil)amino)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.082

61: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((1-metil-piperidin-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 20.962

62: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(((1s,4R)-4-hidroxi-ciclohexil)amino)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.896

63: 2-(((S)-1-acetil-pirrolidin-3-il)-amino)-N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 3.559

64: 2-(((R)-1-acetil-pirrolidin-3-il)-amino)-N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.740

65: (S)-metilo 3-((6-(((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-carbamoil)-5,5-dimetil6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-2-il)-amino)-pirrolidin-1carboxilato 8.827

66: (R)-3-((6-(((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-carbamoil)-5,5-dimetil-6,7dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-2-il)-amino)-pirrolidin-1carboxilato de metilo 0.030

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

67: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(((1r,4S)-4-metoxi-ciclohexil)amino)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.068

68: 2-((3-acetil-3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-6-il)-amino)-N-((S)-2hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.450

69: (S)-2-((1-acetil-azetidin-3-il)-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 5.575

70: 2-((1,1-dióxido-tetrahidro-tiofen-3-il)-amino)-N-((S)-2-hidroxi-1fenil-etil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.932

71: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 2.547

72: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-(((tetrahidro-2H-piran-2il)-metil)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 5.311

73: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((1-(tetrahidrofuran-2-il)etil)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.315

74: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(isopropil-amino)-5,5-dimetil-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.122

75: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-(((tetrahidrofuran-2-il)metil)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 2.638

76: N-(4-cloro-bencil)-2'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-espiro[ciclobutan-1,5'-pirrolo-[3,4-d]-pirimidina]-6'(7'H)-carboxamida 0.031

77: (S)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)espiro-[ciclobutan-1,5'-pirrolo-[3,4-d]-pirimidina]-6'(7'H)carboxamida 0.013

78: N-(4-cloro-bencil)-5-etil-5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.022

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

79: (S)-5-etil-N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5-metil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.971

80: (R)-5-etil-N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5-metil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.022

81: 2-(((1r,4S)-4-cianociclohexil)-amino)-N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)5,5-dimetil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.114

82: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((1-metil-2-oxo-piperidin4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.208

83: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((1-metil-2-oxo-piperidin4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 1.161

84: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((1-metil-6-oxo-piperidin3-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.164

85: N-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-((6-oxo-piperidin-3-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.053

86: (S)-2-(ciclohexil-amino)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.022

87: 5,5-dimetil-N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.091

88: N-(3-carbamoil-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.011

89: N-((4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il)-metil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.131

90: N-bencil-5-(hidroxi-metil)-5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 4.020

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

91: 5-(hidroxi-metil)-5-metil-N-((R)-1-fenil-etil)-2-((tetrahidro-2H-piran4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.657

92: 5-(hidroxi-metil)-5-metil-N-((R)-1-fenil-etil)-2-((tetrahidro-2H-piran4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 1.529

96: N-fenetil-2'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-espiro-[ciclobutan1,5'-pirrolo-[3,4-d]-pirimidina]-6'(7'H)-carboxamida 0.090

99: N-(1-(2-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-il)-2'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-espiro-[ciclobutan-1,5'-pirrolo-[3,4-d]-pirimidina]-6'(7'H)carboxamida 0.012

100: 5,5-dimetil-N-(3-(metil-carbamoil)-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.045

101: N-(3-(dimetil-carbamoil)-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.492

102: N-(1-(2-fluoro-bencil)-5-(metil-carbamoil)-piperidin-3-il)-5,5dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxamida 2.305

103: N-(1-(3-cloro-bencil)-5-(metil-carbamoil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 9.192

104: N-(1-(3-cloro-bencil)-5-(metil-carbamoil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.037

105: N-(1-(2-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-il)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.039

106: (R)-N-(1-(3-cloro-bencil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida -

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

107: N-(3-fluoro-5-(metil-sulfonil)-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.044

108: 5,5-dimetil-N-(4-(metil-sulfonil)-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.065

109: N-(3-cloro-5-(metil-sulfonil)-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.006

110: 5,5-dimetil-N-(3-(propil-sulfonil)-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.039

111: N-(3-(etil-sulfonil)-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.016

112: 5,5-dimetil-N-(2-(metil-sulfonil)-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.806

113: (R)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(1-(m-tolilsulfonil)-piperidin-3-il)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.045

114: (R)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(1-tosilpiperidin-3-il)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.176

115: (R)-N-(1-(3-fluoro-5-(metil-sulfonil)-fenil)-etil)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.002

116: (S)-N-(1-(3-fluoro-5-(metil-sulfonil)-fenil)-etil)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.457

117: (S)-N-(2-hidroxi-1-(3-(metil-sulfonil)-fenil)-etil)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.007

118: (R)-N-(1-((3-cloro-fenil)-sulfonil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.023

119: (R)-N-(1-((4-cloro-fenil)-sulfonil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin 0.156

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

6(7H)-carboxamida

120: N-(2-fluoro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.158

121: 5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(4-(trifluorometil)-bencil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.010

122: N-(4-ciano-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.038

123: N-(4-bromo-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.007

124: N-(4-cloro-3-fluoro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.006

125: N-(4-metoxi-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.056

126: N-(3,4-dicloro-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.001

127: (S)-N-(2-hidroxi-1-(m-tolil)-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.016

128: (S)-N-(1-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.009

129: 5,5-dimetil-N-(4-metil-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.021

130: N-(3-(ciclopropil-sulfonil)-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H 0.071

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida

131: (R)-5,5-dimetil-N-(1-(3-(metil-sulfonil)-fenil)-etil)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.009

132: 5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(4-((trifluorometil)-tio)-bencil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.011

133: 5,5-dimetil-N-(4-fenoxi-bencil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.011

134: 5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(4-((trifluorometil)-sulfinil)-bencil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.039

135: N-(3-ciano-bencil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.038

136: (R)-N-(1-(4-ciano-fenil)-etil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.021

137: 5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-N-(4-((trifluorometil)-sulfonil)-bencil)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.019

138: (R)-N-(3-hidroxi-1-fenil-propil)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.073

139: (R)-5,5-dimetil-N-(1-(4-(metil-sulfonil)-fenil)-etil)-2-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.032

146: (R)-N-(1-(2-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-il)-5,5-dimetil-2-((tetrahidro2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida 0.014

147: N-(1-(2-fluoro-bencil)-5-(hidroxi-metil)-piperidin-3-il)-5,5-dimetil-2((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-carboxamida 0.214

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

148: (S)-N-(2-(dimetil-amino)-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.448

149: (5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)il)(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-metanona 37.7

150: (R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 22.9

151: (5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-il)(4metil-piperazin-1-il)-metanona 5.57

152: N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 29.14

153: 5,5-dimetil-N-(1-metil-azetidin-3-il)-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 125

154: (2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)(5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-il)-metanona 3.03

155: N-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.969

156: (R)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-N-(1-fenil-etil)-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.117

157: N-(2-(dimetil-amino)-etil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 25

158: 5,5-dimetil-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 41.1

159: N-((1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 19.6

160: 5,5-dimetil-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil)-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 36.6

161: N-((1R,2R)-2-(dimetil-amino)-ciclohexil)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 125

Comp. No.: Nombre ERK2 IC50 (µM)

162: 5,5-dimetil-N-(oxazol-4-il-metil)-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxamida 16.2

163: 5,5-dimetil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 83.5

164: N-(2-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxamida 18.4

165: 5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 18.9

166: N-(2-((dimetil-amino)-metil)-bencil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 44.8

167: (S)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 125

168: (R)-N-(2-(dimetil-amino)-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 125

169: (S)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-N-(1-fenil-etil)-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxamida 35.3

170: N-((R)-1-(3-cloro-fenil)-etil)-5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida (72) 0.00154

171: N-((R)-1-(3-cloro-fenil)-etil)-5-ciclopropil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.343

172: N-((R)-1-(3-cloro-fenil)-etil)-5-ciclopropil-2-((tetrahidro-2H-piran-4il)-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.146

La siguiente Tabla 3 enlista los compuestos que se probaron para determinar la inhibición de RSK; los valores IC50 están en unidades micromolares, y se refieren a la inhibición de RSK1 y RSK2, respectivamente. Cuando se hicieron mediciones múltiples, se reporta cada valor.

Tabla 3.Actividad in vitro sobre RSK1 y RSK2.

Comp. No.: Nombre del Compuesto RSK1 IC50 RSK2 IC50

Comp. No.: Nombre del Compuesto RSK1 IC50 RSK2 IC50

148: (S)-N-(2-(dimetil-amino)-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.094 0.096 0.086 0.461 0.112

149: (5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-il)(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-metanona - 0.611

150: (R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 0.903 0.906

151: (5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin6(7H)-il)(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 1.6125 1.17

152: N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 1.226 1.36

153: 5,5-dimetil-N-(1-metil-azetidin-3-il)-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 1.37

154: (2-bencil-4-metil-piperazin-1-il)(5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-il)-metanona - 1.64

155: N-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 1.91

156: (R)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-N-(1-fenil-etil)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 3.60 2.57

157: N-(2-(dimetil-amino)-etil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 3.85

158: 5,5-dimetil-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 3.88

159: N-((1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 5.65

160: 5,5-dimetil-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil)-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 5.65

Comp. No.: Nombre del Compuesto RSK1 IC50 RSK2 IC50

161: N-((1R,2R)-2-(dimetil-amino)-ciclohexil)-5,5-dimetil-2(fenil-amino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)carboxamida - 8.20

162: 5,5-dimetil-N-(oxazol-4-il-metil)-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 8.21

163: 5,5-dimetil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-2-(fenil-amino)-5Hpirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 13.96

164: N-(2-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 13.97

165: 5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 15.19

166: N-(2-((dimetil-amino)-metil)-bencil)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - 16.27

167: (S)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida >25 17.52

168: (R)-N-(2-(dimetil-amino)-1-fenil-etil)-5,5-dimetil-2-(fenilamino)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida 17.71 20.20

169: (S)-5,5-dimetil-2-(fenil-amino)-N-(1-fenil-etil)-5H-pirrolo[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxamida - >25

Ejemplo comparativo

Se encontró que los compuestos en donde R1 y R2 son ambos H son mucho menos activos como inhibidores de ERK que los compuestos descritos en la presente que tienen cuando menos un no-hidrógeno en estas posiciones. Por ejemplo, el siguiente compuesto difiere del compuesto No. 23 solamente por la ausencia del grupos metilo en las posiciones correspondientes a R1 y R2.

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Claims

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Compuesto No.

Estructura

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5

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

Estructura

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Compuesto No.

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Compuesto No.

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Compuesto No.

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Compuesto No.

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14.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente

5 aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de adenoma, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cánceres genitourinarios, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, hepatoma, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cánceres de pulmón, tales como cáncer pulmonar microcelular o no microcelular, leucemias, tales como AML o CML, mieloma múltiple, trastornos linfoides,

10 cánceres de piel incluyendo melanoma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, cáncer testicular, y cáncer de tiroides.