JP7089596B2 - 肝がんの治療及び予防のための７位置換スルホンイミドイルプリノン化合物及び誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、肝がんの治療及び／又は予防（における使用）のためのｉｎ ｖｉｖｏでＴｏｌｌ様受容体アゴニスト活性を有する新規のスルホンイミドイルプリノン誘導体に関する。
肝がんは、５番目に多いがんの形態である。毎年約７５０，０００の症例が診断され、一年で約７００，０００人がこの疾患により死亡しており、これは世界のがんによる死亡のうち３番目に多い原因である（Ｆｅｒｌａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １２７：２８９３－２９１７（２０１０））。米国では、原発性肝がんの発生率が上昇しており、局所的疾患の検出及び治療においていくらかの進歩はあるものの、後期肝がんの５年生存率は依然として１０％をはるかに下回っている（Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｃａｎｃｅｒ－ Ｓｏｃｉｅｔｙ． ２０１２． Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ａｍｐ；Ｆｉｇｕｒｅｓ ２０１２． Ａｔｌａｎｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ）。
肝がんのための確立された治療には、肝臓の腫瘍を含む部分の外科的切除（肝部分切除術）、肝臓移植、肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）、ラジオ波焼灼療法（ＲＦＡ）又は冷凍切除といった種々の方法によるｉｎ ｓｉｔｕでの腫瘍破壊、及びソラフェニブの投与が含まれる。後期肝臓患者のための治療選択肢は限られている。したがって、肝がんの有効な治療は依然として満たされていない大きな医学的ニーズである。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007089596000001
［式中、Ｒ１からＲ３は後述の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、広い範囲の保存された病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を検出する。それは、病原体の浸潤と、それに続く自然免疫応答の開始を感知するという重要な役割を果たす。ヒトのＴＬＲファミリーには、１０の既知のメンバーが存在し、それらは、細胞外ロイシン－リッチドメインと、保存されたＴｏｌｌ／インターロイキン（ＩＬ）－１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含む細胞質側末端とを特徴とするＩ型膜貫通タンパク質である。このファミリーのうち、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、エンドソームの内部に位置している。
ＴＬＲ７は、特異的な小分子リガンド（即ち、ＴＬＲ７アゴニスト）又はその天然リガンド（即ち、一本鎖ＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ）に結合することにより活性化しうる。ｓｓＲＮＡのＴＬＲ７への結合に続いて、二量体化した形態にある受容体は、構造的変化を受け、その後ミエロイド分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を含む、その細胞質ドメインにおけるアダプタータンパク質の動員をもたらすと考えられる。ＭｙＤ８８経路を介した受容体シグナル伝達カスケードの開始に続いて、インターフェロン制御因子７（ＩＲＦ－７）及び核内因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）といった細胞質転写因子が活性化される。これら転写因子は、次いで核内移行し、種々の遺伝子、例えば、ＩＦＮ－α及び他の抗ウイルス性サイトカイン遺伝子の転写を開始する。
国際公開第２０１７７２６６２号は、ＨＥＲ２陽性がんの治療のためのＴＬＲ７アゴニスト－抗ＨＥＲ２ コンジュゲートに関する。Ｈｏｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１２、２２７－２２８は、ＴＬＲ７アゴニストを用いたがん治療に関する。しかしながら、これまでのところ、がんの治療のために全身的に使用されているＴＬＲ７アゴニストはない。局所的ＴＬＲ７アゴニストのイミキモドが、乳がんを有する患者において皮膚転移の免疫介在性の拒絶反応を誘導することが知られているのみである（Ａｄａｍｓ ｓ．，Ｋｏｚｈａｙａ Ｌ．， Ｍａｒｔｉｎｉｕｋ Ｆ．， Ｍｅｎｇ Ｔ．Ｃ．， Ｃｈｉｒｉｂｏｇａ Ｌ．， Ｌｉｅｂｅｓ Ｌ．， Ｈｏｃｈｍａｎ Ｔ．， Ｓｈｕｍａｎ Ｎ．， Ａｘｅｌｒｏｄ Ｄ．， Ｓｐｅｙｅｒ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２；１８：６７４８-６７５７）。
本発明は、肝がんの治療又は予防（防止）における使用のための、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト活性を有する一連の新規の６－アミノ－２－スルホンイミドイル－９－置換－７－置換－プリン－８－オン化合物と、それらのプロドラッグとに関する。
ここに記載される強力で安全なＴＬＲ７アゴニストプロドラッグが、単独で又は他の薬剤との組み合わせで、肝がんの治療に有効であることが分かった。
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト活性を有する一連の新規６－アミノ－２－スルホンイミドイル－９－置換－７－置換－プリン－８－オン化合物と、それらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、サイトカイン／ケモカイン放出を誘導するこのような化合物の生理活性、ＴＬＲ７受容体といったＴｏｌｌ様受容体を活性化することによるＳＥＡＰレベルの上昇、ヒト肝細胞の存在下におけるプロドラッグの親化合物への代謝変換、並びに、このような化合物とこれら化合物及びそれらのプロドラッグを含むその薬学的組成物との、肝がんを治療又は予防するための治療的又は予防的使用を提供する。本発明は、優れた活性を有する化合物も提供する。加えて、式（Ｉ）の化合物は、良好な溶解度及びＰＫプロファイルも示す。
本発明は、肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 0007089596000002
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーに関し；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外される。
これらプロドラッグ化合物は、肝臓において活性化される（それらの活性形態に変換される）ため、肝がんの治療のために特に有用である。それらは、ｉｎ ｖｉｖｏでは肝がんの細胞モデルにおいて（単独で、又は抗ＰＤ１／ＰＤ１抗体若しくは抗血管新生剤との組み合わせで）、及びｉｎ ｖｉｔｒｏでは肝がん細胞に対して（末梢血細胞及び／又は因子の活性化により）有益な抗腫瘍効果を示す。
本発明は、肝がんの治療又は予防のための医薬、肝がんの治療又は予防のための本発明による化合物に基づく医薬の製造のためのそれらの使用にも関する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、肝がんの治療又は予防、特に肝細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、肺芽細胞腫、肝臓癌、肝血管肉腫、又は転移性肝がんの治療又は予防に有用である。
別途定義しない限り、ここで使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
用語「Ｃ１－６アルキル」は、１から６、特に１から４の炭素原子、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを含む、飽和した、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル及びｎ－プロピルである。
用語「Ｃ１－６アルコキシ」は、式Ｃ１－６アルキル－Ｏ－の基を意味する。Ｃ１－６アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。特定の「Ｃ１－６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。より特定のＣ１－６アルコキシ基はエトキシである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、ここでは互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１から５の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である３から１０の環原子からなる、一価の飽和又は部分不飽和の単環系又は二環系を指す。特定の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２又は３の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から７の環原子からなる、一価の飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルフォリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。単環式飽和ヘテロシクリルは、さらに、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシカルボニルより独立して選択される一つから三つの置換基で置換されうる。置換された単環式飽和ヘテロシクリルの例は、４－メチルピペラジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、フルオロ（メチル）ピロリジニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル及びオキサアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル及びジヒドロピラニルである。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせで、基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
用語「Ｃ１－６アルキルカルボニル」は基Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで「Ｃ１－６アルキル」は上記に規定された通りである。特定の「Ｃ１－６アルキルカルボニル」基はアセチルである。
用語「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の二つの立体異性体を意味する。
用語「ジアステレオマー」は、二つ以上のキラリティの中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性及び反応性を有する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン（ｍａｌｏｎｅｉｃ）酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成された、薬学的に許容される塩を意味する。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基と共に形成される、薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類の塩が含まれる。
一般式 （Ｉ）の化合物、及び一又は複数のキラル中心を含むそれらのプロドラッグは、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学活性単一異性体のうちのいずれかでありうる。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。特に、結晶化により分離することのできるジアステレオマー塩は、例えばＤ－若しくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファ－スルホン酸といった光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。
用語「プロドラッグ」は、所望の薬理効果を生むために、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば投与後対象による生体液又は酵素により化合物の薬理的に活性な形態へと代謝される、化合物の形態又は誘導体を意味する。プロドラッグは、例えば“Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ”，ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，２００４，Ｃｈａｐｔｅｒ ８ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｐｐ．４９７－５５８に記載されている。
「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内での代謝を通して生成される薬理的に活性な生成物を意味することを意図している。体内に入った後、大部分の薬物は、それらの物理特性及び生物学的効果を変化させうる化学反応のための基質となる。通常本発明の化合物の極性に影響を与えるこれら代謝変換は、薬物が体内に分配され、体から排泄される方式を変化させる。しかしながら、場合によっては、薬物の代謝は、治療効果に必要である。
「治療的に有効な量（治療的有効量）」という用語は、対象に投与されたとき、ここに記載される（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要因に応じて変化するだろう。
用語「薬学的組成物」は、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）に薬学的に許容される添加物と共に投与される、治療有効量の活性医薬成分を含む混合物又は溶液を意味する。
ＴＬＲ７アゴニスト及びプロドラッグ
本発明は、肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）：
Figure 0007089596000003
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである；か又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーに関し；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外される。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｉｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン若しくはＣ１－６アルキルで置換されており；
Ｒ３は、アゼチジニル；
Ｃ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；
ピペリジニルで置換されたピペリジニル；
ピロリジニル；又は
－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｉｉｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はエチル又はプロピルであり；
Ｒ２は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；
４－メチルピペラジニル；
ピペリジニルピペリジニル；
ピロリジニル；又は
－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル又はメトキシエチルであり；
Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｉｉｉ－１）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はエチル又はプロピルであり；
Ｒ２は、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；
４－メチルピペラジニル；
ピペリジニルピペリジニル；
ピロリジニル；又は
－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル又はメトキシエチルであり；
Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｉｖ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、Ｒ３は、アゼチジニル、４－メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ビス（メトキシエチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ブチル（メチル）アミノ、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソブチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルメチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、イソブチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（エチル）アミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（プロピル）アミノ、メトキシプロピル（メチル）アミノ、プロピル（エチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｖ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はエチルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｖｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されたベンジルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｖｉｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｖｉｉ－１）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｖｉｉｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ブロモベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｖｉｉｉ－１）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、クロロベンジル又はフルオロベンジルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｉｘ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ３は－ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１－６アルキルであり、Ｒ５はＣ１－６アルキルである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｘ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、プロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである］の化合物である。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｘｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、ハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されており；
Ｒ３は－ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１－６アルキルであり、Ｒ５はＣ１－６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｘｉｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２は、メチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルであり；
Ｒ３は、プロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる一実施態様は、（ｘｉｉ－１）肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２は、メチルベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルであり；
Ｒ３は、プロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、（ｘｉｉｉ）肝がんの治療又は予防における使用のための、以下に挙げる式（Ｉ）の特定の化合物：
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピぺリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート；
エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル カーボネート；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、（ｘｉｖ）肝がんの治療又は予防における使用のための、以下に挙げる式（Ｉ）のより特定の化合物：
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、（ｘｖ）肝がんの治療又は予防における使用のための、以下に挙げる式（Ｉ）のより特定の化合物：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、試験され、以下の参照化合物と比較された。肝疾患を治療するためのＴＬＲ７アゴニストの発見及び開発に注力している最も成功したバイオ医薬品会社として、Ｇｉｌｅａｄは、第ＩＩ相試験に入ったＧＳ－９６２０といった主要化合物を含む、最も進歩したＴＬＲ７アゴニストのパイプラインを有している。米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号において実施例４９として開示されたＧｉｌｅａｄの化合物ＧＳ－９６２０、ＪＰ１９９９－１９３２８２に開示された化合物Ｓ－２及び化合物Ｓ－３はすべて、本出願において参照化合物として選択された：
Figure 0007089596000004
合成
本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製されうる。これら化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム及び実施例において提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１からＲ１４は、別途指示がない限り上記に定義した通りである。さらに、別途明記しない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
スキーム１
Figure 0007089596000005
式ＶＩの化合物は、アミノマロノニトリルｐ－トルエンスルホネートでのイソシアネートＶＩＩの環化により調製される。次いでビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）Ｖが、ＮａＯＨ又はＫＯＨといった無機塩基の存在下において、式ＶＩの化合物とベンゾイルイソチオシアネートとの反応により合成される。Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３といった塩基の存在下におけるハロゲン化アルキルでのビシクルＶのアルキル化により、式ＩＶの化合物が得られる。式ＩＩＩの化合物は、メタクロロ過安息香酸、尿素－過酸化水素付加物及びＨＩＯ４といった酸化剤での式ＩＶの化合物の酸化により調製される。式ＩＩの化合物は、酸に含まれるアジ化ナトリウムといったイミネーション（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）試薬での式ＩＩＩの化合物のイミネーション（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）により得られ、前記酸は、例えば、イートン試薬又はＰＰＡである。式Ｉの化合物は、ピリジンとトリエチルアミン、ピリジンとＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰとトリエチルアミン、又はＤＭＡＰとＤＩＰＥＡといった混合塩基の存在下において、式ＩＩの化合物と塩化カルバモイルとの反応により得られる。
スキーム２
Figure 0007089596000006
式ＩＩの化合物は、スキーム２として調製することもできる。
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物とＲ２ＮＨ２の反応により調製される。ＡｃＯＨ中の亜鉛又は鉄の粉末といった還元剤を用いた化合物Ｘの還元により、式ＩＸの化合物が得られる。ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル及びトリホスゲンといった環化剤での式ＩＸの化合物の環化により、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。式ＩＶａの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物をＰＭＢＮＨ２で処理することにより調製される。式ＩＩＩの化合物は、ＣＦ３ＣＯＯＨなどの酸での式ＩＶａの化合物の脱保護と、それに続くメタクロロ過安息香酸、尿素－過酸化水素付加物及びＨＩＯ４といった酸化剤での酸化により調製される。式ＩＩの化合物は、酸に含まれるアジ化ナトリウムといったイミネーション（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）試薬での式ＩＩＩの化合物のイミネーションにより得られ、前記酸は、例えば、イートン試薬又はＰＰＡである。
さらに、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスが記載され、このプロセスは：
混合塩基の存在下での、式（ＩＩ）
Figure 0007089596000007
の化合物と、塩化カルバモイルとの反応を含み；
ここでＲ１とＲ２は上記に定義される通りである。
上記工程では、混合塩基は、例えば、ピリジンとトリエチルアミン、ピリジンとＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰとトリエチルアミン、又はＤＭＡＰとＤＩＰＥＡとすることができる。
上記プロセスに従って製造されるとき、肝がんの治療又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
薬学的組成物及び投与
別の実施態様は、肝がんの治療又は予防における使用のための、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は添加物を含む薬学的組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法を提供する。一実施例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、即ち、用いる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体と混合することによりガレヌス（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投与形態に製剤化されうる。製剤のｐＨは主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までの範囲である。一実施例では、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。この化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されうる。
組成物は、医学行動規範と一致した様式で製剤化され、用量化され、投与される。この観点において考慮すべき要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者が知る他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって左右されることになり、それは、ＴＬＲ７受容体を活性化させてＩＮＦ－α及び他のサイトカインの生成をもたらすために必要な最小量であり、限定されないが、Ｂ及び／又はＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療又は予防のために使用することができる。
一実施例では、１回の投与当たり非経口投与での本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ、或いは約０．１から３０ｍｇ／ｋｇであり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様では、錠剤及びカプセルといった経口単位投与形態は、好ましくは、約２０から約１０００ｍｇの本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、必要に応じて局所治療、病巣内投与を含む任意の適切な方法により投与されうる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ジェル、乳液、パッチなどで投与されうる。このような組成物には、薬学的調製物において便利な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤が含まれる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物とを混合することにより調製される。適切な担体及び添加剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；及び Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細な記載がある。製剤はまた、薬剤（即ち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（即ち、医薬）の製造を補助するための一又は複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含みうる。
適切な経口投与形態の一例は、約３０から９０ｍｇの無水ラクトース、約５から４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５から３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１から１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した約２０ｍｇから１０００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末成分を最初に混ぜ合わせ、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、例えばリン酸緩衝液などの適切な緩衝液中に例えば２０から１０００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。この溶液を、不純物及び混入物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過してもよい。
したがって、一実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む薬学的組成物を含む。
さらなる実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、薬学的に許容される担体又は添加物と共に含む薬学的組成物を含む。
別の実施態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む薬学的組成物を含む。
適応症及び治療法
本発明は、肝がんの治療又は予防を必要とする患者において肝がんを治療するため又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、肝がんは、肝細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、肺芽細胞腫、肝臓癌、肝血管肉腫、又は転移性肝がんである。いくつかの実施態様では、肝がんは、難治性のがんである。
用語「がん」及び「がん性」は、制御されない細胞成長／増殖を典型的な特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指す又は説明する。肝がんの例には、限定されないが、肝細胞癌、ヘパトーマ、肺芽細胞腫、胆管癌、肺芽細胞腫、肝臓癌、肉腫、リンパ腫及び肝血管肉腫が含まれる。種々の実施態様において、肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、中期、進行期、又は末期でありうる。肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、転移性又は非転移性でありうる。肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、切除可能又は切除不能でありうる。肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、単一の腫瘍、複数の腫瘍、又は（門脈又は肝静脈への）浸潤性の増殖パターンを有する不明な点の多い腫瘍を含みうる。肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、線維性層板状、偽腺性（腺様増殖症）、多形性（巨細胞）、又は明細胞のパターンを含みうる。肝がん（例えば、ＨＣＣ）は十分に分化した形態を含むことができ、腫瘍細胞は、肝細胞に似ており、柵状織、索、及び巣を形成する、及び／又は細胞質に胆汁色素を含む。肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、不十分な分化形態を含むことができ、悪性上皮細胞は、非凝集性、多形性、未分化、及び／又は巨大である。いくつかの実施態様では、肝がん（例えば、ＨＣＣ）は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、肝硬変、又は２型糖尿病に関連付けられる。用語「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連付けられる障害を指す。一実施態様では、細胞増殖性疾患はがんである。
本発明の一実施態様では、ここに記載される化合物（とその薬学的組成物及び医薬）は、高い肝がん発生リスクを有する患者の肝がんの予防／防止において使用される。
本発明の好ましい一実施態様では、ここに記載される化合物は、主に肝臓で活性薬物に変換されるプロドラッグとして特に有用である。本発明の一実施態様は、肝がんの治療における使用のための、ここに記載されるプロドラッグ化合物であり、この化合物は式（Ｉ）
Figure 0007089596000008
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである；か又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
のプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外され、
式Ｉのプロドラッグ化合物は、ヒトの肝臓において式ＩＩ
Figure 0007089596000009
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記に規定される通りである］の活性薬物に変換される。
ヒトの肝臓ミクロソーム使用した例示的変換率は、実施例５０に示される。また、実施例６１は、肝臓をプロドラッグのその活性形態への変換の主要部位として示している。
本発明の好ましい一実施態様は、ここに記載される（プロドラッグ）化合物であり、この化合物は、肝酵素ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９によるその活性形態への変換を受ける。本発明の好ましい一実施態様は、ここに記載される（プロドラッグ）化合物であり、この化合物は、ヒト肝細胞においてタンパク質１ｍｇ当たり≧１０ｎｍｏｌ／分の、及びヒトエンテロサイトにおいてタンパク質１ｍｇ当たり≦２ｎｍｏｌ／分の（ヒト肝細胞及びヒトエンテロサイトを使用する適切なアッセイにおいて測定した場合）、活性化合物への変換率を示す。
併用治療
本発明の一態様は、式Ｉの化合物を用いた肝がん患者の複合治療（併用治療）である。
驚くべきことに、本発明者らは、式Ｉの化合物の併用療法及び抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸治療は、肝臓腫瘍に高度に有効であることを発見した。
したがって本発明の一態様は、式（Ｉ）
Figure 0007089596000010
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである；か又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
の化合物（又はそのような化合物を含む医薬若しくは薬学的組成物）、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外される、
ａ）アンタゴニストＰＤ１又はＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた肝がんの治療
又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた肝がん患者の治療
のための化合物（又はそのような化合物を含む医薬若しくは薬学的組成物）、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明の一実施態様は、肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
Figure 0007089596000011
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
の化合物（又は医薬若しくはこのような化合物を含む薬学的組成物）、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外され、
アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体が共投与される（治療はアンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる）。
本発明の一実施態様は、肝がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）
Figure 0007089596000012
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
の化合物；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであって；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外される、
化合物；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用であり、
アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体が共投与される（治療はアンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる）。
本発明の別の実施態様では、アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法に使用される式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピぺリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート；
エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル カーボネート；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー
より選択される。
本発明の別の実施態様では、アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法に使用される式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー
より選択される。
本発明の別の実施態様では、アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法に使用される特定の式（Ｉ）の化合物は：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである。
一実施態様において、式Ｉの化合物とアンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との共投与（又は併用療法若しくは併用治療）は同時に行われる。一実施態様において、式Ｉの化合物とアンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との共投与（又は併用療法若しくは併用治療）は連続して行われる。
用語「～との組み合わせで投与」又は「共投与」，「共投与する」、「併用療法」、「～との組み合わせでの治療」、又は「「併用治療」は、ここに記載される式Ｉの化合物と、ここに記載されるアンタゴニストＰＤ１又はＰＤ－Ｌ１抗体との、例えば別個の製剤／用法としての（又は単一の製剤／用法としての）投与を指す。共投与は、同時であっても又は任意の順序で逐次的であってもよく、両方（又はすべて）の活性剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間がある。共投与は、同時又は逐次的（例えば連続的注入による静脈内注射（ｉ．ｖ．））である。一実施態様では、共投与は、同時である。一実施態様では、共投与は、逐次的である。共投与は、同時又は逐次的（例えば連続的注入による静脈内注射（ｉ．ｖ．））である。
それぞれの化合物の量又は併用量が研究者、獣医、医師又はその他の臨床家が求める組織、系、動物若しくはヒトの生物学的又は医学的奏功を引き出すであろう量である、「治療的有効量」（又は単に「有効量」）で抗体が患者に投与されることは自明である。
共投与の量及び共投与のタイミングは、治療される患者のタイプ（人種、性別、年齢、体重など）及び状態、並びに治療される疾患又は状態の重症度に依存する。前記式Ｉの化合物及び前記抗体は、一度に又は一連の治療にわたって、例えば同日又は翌日に、患者に対して適切に共投与される。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２経路：
Ｔ細胞活性化を調節する重要なネガティブ共刺激シグナルは、プログラム死－１受容体（ＰＤ－１）（ＣＤ２７９）、そのリガンド結合パートナーＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４；配列番号１３）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）によって提供される。ＰＤ－１の負の調節の役割は、自己免疫を生じさせる傾向のあるＰＤ－１のノックアウト（Ｐｄｃｄ１－／－）によって明らかになった。Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １１：１４１－５１（１９９９）；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９１：３１９－２２（２００１）。ＰＤ－１は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４に関連しているが、ホモ二量体化を可能にする、膜に近いシステインを欠いている。ＰＤ－１の細胞質ドメインは、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ、Ｖ／ＩｘＹｘｘＬ／Ｖ）を含む。ＰＤ－１はＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２にのみ結合する。Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９２：１－９（２０００）；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ５：１３６５－１３６９（１９９９）；Ｌａｔｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２：２６１－２６８（２００１）；Ｔｓｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９３：８３９－８４６（２００１）。
ＰＤ－１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、活性化された単球及び樹状細胞（ＤＣ）上に発現しうる。ＰＤ－１は、活性化されているが刺激されてはいないヒトＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び骨髄によって発現される。これは、ＣＤ２８とＣＴＬＡ－４のより制限された発現とは対照的である。Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８：７７３－８０（１９９６）；Ｂｏｅｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ８０：３５３２－４０（２００６）。活性化されたヒトＴ細胞からクローニングされた少なくとも４つのＰＤ－１変異体が存在し、それには（ｉ）エクソン２、（ｉｉ）エクソン３、（ｉｉｉ）エクソン２及び３又は（ｉｖ）エクソン２～４を欠く転写が含まれる。Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２３５：１０９－１６（２００５）。ＰＤ－１デルタｅｘ３を例外として、すべての変異体は、休止末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において完全長ＰＤ－１と同様のレベルで発現する。すべての変異体の発現は、ヒトＴ細胞の活性化に際し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８によって顕著に誘導される。ＰＤ－１デルタｅｘ３変異体は、膜貫通ドメインを欠き、自己免疫において重要な役割を果たす可溶型 ＣＴＬＡ－４に類似している。Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４２３：５０６－１１（２００３）。この変異体は、関節リウマチ患者の骨液及び漿液中において濃縮される。Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７７：８８４４－５０（２００６）。
二つのＰＤ－１リガンドは、発現パターンを異にしている。ＰＤ－Ｌ１は、マウスＴ及びＢ細胞、ＣＤ、マクロファージ、間葉系幹細胞及び骨髄由来のマスト細胞上に恒常的に発現する。Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６９：５５３８－４５（２００２）。ＰＤ－Ｌ１は、広い範囲の非造血細胞（例えば、角膜細胞、肺細胞、血管上皮細胞、肝臓非実質細胞、間葉系幹細胞、膵島、胎盤のシンシチウム栄養芽層、ケラチノサイト等）上に発現し［Ｋｅｉｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２６：６７７－７０４（２００８）］、活性化後複数の細胞型で上方制御される。Ｉ型及びＩＩ型双方のインターフェロンＩＦＮがＰＤ－Ｌ１を上方制御する。Ｅｐｐｉｈｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９：１３３－４５（２００２）；Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． １５５：１７２－８２（２００４）。細胞株におけるＰＤ－Ｌ１の発現は、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ６及びＭＥＫが抑制されると低下する。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１０：２９６－３０４（２００７）。ＪＡＫ２は、ＰＤ－Ｌ１誘導にも関与している。Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ５８０：７５５－６２（２００６）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１０：２９６－３０４（２００７）。ホスファチジルイノシトール ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及びＡｋｔシグナル伝達を修飾する細胞ホスファターゼであるホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）の欠失又は抑制は、がんにおける転写後ＰＤ－Ｌ１発現を増加させた。Ｐａｒｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． １３：８４／－８８（２００７）。
ＰＤ－Ｌ２の発現は、ＰＤ－Ｌ１より制限されている。ＰＤ－Ｌ２は、ＤＣ、マクロファージ、及び骨髄由来のマスト細胞上に誘導的に発現される。ＰＤ－Ｌ２はまた、静止腹膜Ｂ１細胞の約半分から三分の二も発現するが、従来のＢ２Ｂ細胞上には発現しない。Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３７：２４０５－１０（２００７）。ＰＤ－Ｌ２＋Ｂ１細胞は、ホスファチジルコリンに結合し、細菌抗原に対する自然免疫応答にとって重要でありうる。ＩＦＮ－ガンマによるＰＤ－Ｌ２の誘導は、部分的にＮＦ－κＢに依存する。Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３３：２７０６－１６（２００３）。ＰＤ－Ｌ２は、ＧＭ－ＣＦ、ＩＬ－４及びＩＦＮ－ガンマにより単球及びマクロファージにも誘導されうる。Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６９：５５３８－４５（２００２）；Ｌｏｋｅ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ １００：５３３６－４１（２００３）。
ＰＤ－１シグナル伝達は典型的には、細胞増殖よりサイトカイン生成に大きな影響を有し、ＩＦＮ－ガンマ、ＴＮＦ－アルファ及びＩＬ－２生成に大きな影響を有する。ＰＤ－１が媒介する抑制性シグナル伝達も、ＴＣＲシグナル伝達の強度に依存しており、低レベルのＴＣＲ刺激でより大きな阻害が送達される。このような低減は、ＣＤ２８による共刺激により［Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９２：１０２７－３４（２０００）］又はＩＬ－２の存在により［Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３２：６３４－４３（２００２）］克服されうる。
ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２によるシグナル伝達が二方向性であるという証拠が蓄積されている。即ち、ＴＣＲ又はＢＣＲシグナル伝達の調節に加えて、シグナル伝達は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２を発現する細胞に戻るようにも送達される。ワルデンシュトレームガンマグロブリン血症患者から単離された、天然ヒト抗ＰＤ－Ｌ２抗体を用いた樹状細胞の治療は、ＭＨＣ ＩＩ又はＢ７共刺激分子を上方制御しなかったが、このような細胞は、より多量の炎症誘発性サイトカイン、特にＴＮＦ－アルファ及びＩＬ－６を生成し、Ｔ細胞の増殖を刺激した。Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９６：１３９３－９８（２００２）。また、この抗体でのマウスの治療は、（１）移植されたｂ１６メラノーマに対する耐性を高め、かつ、腫瘍特異的ＣＴＬを急速に誘導し；Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：１８３０－３８（２００３）；Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６４：４９６５－７２（２００４）；Ｈｅｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３７：１８２７－３５（２００７）；（２）アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて気道炎症性疾患の発症を阻止した；Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７３：１３６０－６５（２００４）；Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：６６８－７４（２００５）。
樹状細胞（「ＤＣ」）への逆シグナル伝達のさらなるエビデンスは、可溶性ＰＤ－１と共に培養された骨髄由来のＤＣの研究により得られたものである（Ｉｇ定常領域に融合させたＰＤ－１ ＥＣドメイン－「ｓ－ＰＤ－１」）。Ｋｕｉｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３６：２４７２－８２（２００６）。このｓＰＤ－１は、抗ＰＤ－１の投与により可逆的にＤＣ活性化を阻害し、ＩＬ－１０の生成を増大させた。
加えて、複数の研究は、ＰＤ－１とは無関係な、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の受容体を示している。Ｂ７．１は、既にＰＤ－Ｌ１の結合パートナーとして同定されている。Ｂｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２７：１１１－２２（２００７）。化学的架橋の研究は、ＰＤ－Ｌ１及びＢ７．１がそれらのＩｇＶ様ドメインを介して相互作用しうることを示唆している。Ｂ７．１：ＰＤ－Ｌ１相互作用は、阻害シグナルをＴ細胞中に誘導することができる。Ｂ７．１によるＣＤ４＋Ｔ細胞上でのＰＤ－Ｌ１のライゲーション又はＰＤ－Ｌ１によるＣＤ４＋Ｔ細胞上でのＢ７．１のライゲーションは、阻害シグナルを送達する。ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４を欠くＴ細胞は、抗ＣＤ３陽性Ｂ７．１コーティングビーズで刺激されたとき、増殖及びサイトカイン生成の低減を示す。Ｂ７．１のすべての受容体（即ち、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－Ｌ１）を欠くＴ細胞では、Ｔ細胞増殖とサイトカイン生成は、もはや抗ＣＤ３陽性Ｂ７．１コーティングビーズによって阻害されない。これは、Ｂ７．１がＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４の非存在下でＴ細胞上のＰＤ－Ｌ１により特異的に作用することを示している。同様に、ＰＤ－１を欠くＴ細胞は、抗ＣＤ３陽性ＰＤ－Ｌ１コーティングビーズの存在下で刺激されたとき、増殖とサイトカイン生成の低減を示したが、これは、Ｔ細胞上でのＢ７．１に対するＰＤ－Ｌ１ライゲーションの抑制効果を実証するものである。Ｔ細胞がＰＤ－Ｌ１のすべての既知の受容体を欠くとき（即ちＰＤ－１とＢ７．１がない）、Ｔ細胞増殖は、抗ＣＤ３陽性ＰＤ－Ｌ１コーディングビーズによっても、もはや減少しなかった。したがって、ＰＤ－Ｌ１は、Ｂ７．１又はＰＤ－１により、Ｔ細胞に対し抑制効果を発揮することができる。
Ｂ７．１とＰＤ－Ｌ１の直接的相互作用は、共刺激に対する現行の理解が不十分であり、Ｔ細胞上におけるこれら分子の発現に対する重要性を過小評価していることを示唆する。ＰＤ－Ｌ１－／－ Ｔ細胞の研究は、Ｔ細胞上のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞サイトカイン生成を下方制御できることを示す。Ｌａｔｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０１：１０６９１－９６（２００４）。ＰＤ－Ｌ１とＢ７．１の両方がＴ細胞、Ｂ細胞、ＤＣ及びマクロファージに発現されることから、これら細胞型においてＢ７．１とＰＤ－Ｌ１とが方向性相互作用を有している可能性がある。加えて、非造血細胞上のＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞上のＢ７．１並びにＰＤ－１と相互作用することができ、それらの調節にＰＤ－Ｌ１が関与しているかという疑問を投げかけている。Ｂ７．１：ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害効果の一つの可能な説明は、Ｔ細胞ＰＤ－Ｌ１が、ＣＤ２８との相互作用からＡＰＣ Ｂ７．１を捕捉又は分離させうるということである。
結果として、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１、Ｂ７．１又はこれらの両方と相互作用することをブロックすることにより、ＰＤ－Ｌ１がネガティブな共刺激シグナルをＴ細胞及び他の抗原提示細胞に送ることを防ぐことを含むＰＤ－Ｌ１によるシグナル伝達の拮抗作用は、感染症（例えば、急性及び慢性）に対する免疫性及び腫瘍免疫を亢進させると思われる。
一つの例示的ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブである。他のアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ及びアベルマブである。
別の実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１相互作用は、アンタゴニストＰＤ１抗体であるペンブロリズマブ若しくはニボルマブのようなアンタゴニスト抗ＰＤ－１抗体、又はＰＤ１－０１０３－０３１２の可変重鎖及び軽鎖ドメインを含む抗ＰＤ１抗体によりブロックすることができる。
用語「ヒトＰＤ－Ｌ１」は、ヒトタンパク質ＰＤ－Ｌ１（配列番号１３、典型的にはＰＤ－１シグナル伝達）を指す。ここで使用される「ヒトＰＤ－Ｌ１への結合」又は「ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合」又は「ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する」又は「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」又は「アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体」は、ＫＤ値１．０×１０－８モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０－９モル／ｌ以下の結合親和性でヒトＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ－ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。したがって、ここで使用される「ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗体」は、ＫＤ １．０×１０－８ｍｏｌ／ｌ以下（一実施態様では１．０×１０－８ｍｏｌ／ｌ－１．０×１０－１３ｍｏｌ／ｌ）、一実施態様ではＫＤ １．０ｘ１０－９ｍｏｌ／ｌ以下（一実施態様では１．０×１０－９ｍｏｌ／ｌ－１．０×１０－１３ｍｏｌ／ｌ）の結合親和性でヒトＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。
用語「ヒトＰＤ１」は、ヒトタンパク質ＰＤ１（配列番号１４、典型的にはＰＤ－１シグナル伝達）を指す。ここで使用される「ヒトＰＤ１への結合」又は「ヒトＰＤ１に特異的に結合」又は「ヒトＰＤ１に結合する」又は「抗ＰＤ１抗体」又は「アンタゴニストＰＤ１抗体」は、ＫＤ値１．０×１０－８モル／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値１．０ｘ１０－９モル／ｌ以下の結合親和性でヒトＰＤ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴法（スウェーデン、ウプサラのＧＥ－ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））などの標準的な結合アッセイで決定される。したがって、ここで使用される「ヒトＰＤ１に結合する抗体」は、ＫＤ １．０×１０－８ｍｏｌ／ｌ以下（一実施態様では１．０×１０－８ｍｏｌ／ｌ－１．０×１０－１３ｍｏｌ／ｌ）、一実施態様ではＫＤ １．０ｘ１０－９ｍｏｌ／ｌ以下（一実施態様では１．０×１０－９ｍｏｌ／ｌ－１．０×１０－１３ｍｏｌ／ｌ）の結合親和性でヒトＰＤ１抗原に特異的に結合する抗体を指す。
本明細書において使用される「可変ドメイン」（軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）、重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）は、抗原への抗体の結合に直接関与する軽鎖及び重鎖の各対を意味する。可変ヒト軽鎖及び重鎖のドメインは同じ一般構造を有し、各ドメインは、三つの「超可変領域」（又は相補性決定領域、ＣＤＲ）によって接続された、配列が広く保存されている四つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。フレームワーク領域は、β－シートコンフォメーションをとり、ＣＤＲは、β－シート構造を接続するループを形成しうる。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域によりその三次元構造に保持され、他方の鎖のＣＤＲと共に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３領域は、本発明による抗体の結合特異性／親和性において特に重要な役割を果たし、したがって本発明のさらなる目的を提供する。
本出願内で使用される用語「定常領域」は、抗体の、可変領域以外のドメインの和を意味する。定常領域は、抗原の結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能を呈する。抗体は、その重鎖定常領域のアミノ酸配列に応じて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭのクラスに分類され、これらのうちのいくつかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２といったサブクラスにさらに分類されうる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。五つすべての抗体クラスに見出すことのできる軽鎖定常領域は、κ（カッパ）及びλ（ラムダ）と呼ばれる。
本出願において使用される用語「ヒト起源由来の定常領域」又は「ヒト定常領域」は、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ 及び／又は定常軽鎖カッパ若しくはラムダ領域のヒト抗体の定常重鎖領域を意味する。このような定常領域は、当技術分野において周知であり、例えばＫａｂａｔ， Ｅ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ ｅｄ．， Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１）に記載がある（例えばＪｏｈｎｓｏｎ、Ｇ．， ａｎｄ Ｗｕ、Ｔ．Ｔ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２８（２０００）２１４－２１８；Ｋａｂａｔ， Ｅ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７２（１９７５）２７８５－２７８８も参照のこと）。本出願では、位置及び変異の番号付けのために、Ｋａｂａｔ， Ｅ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ ｅｄ．， Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１）によるＥＵ番号付け系（ＥＵ Ｉｎｄｅｘ）が使用されており、これを「ＫａｂａｔのＥＵ Ｉｎｄｅｘによる番号付け」と呼ぶ。
一実施態様では、ここに記載される併用療法に使用されるヒトＰＤ１に結合するアゴニスト抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブであり、ここに記載される以下のＶＨ及びＶＬ配列を含むことを特徴とする：
表：
Figure 0007089596000013
本発明の好ましい一実施態様では、ここに記載される併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；若しくは
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；（好ましい一実施態様では６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）；
から選択され、
併用療法に使用されるアンタゴニストＰＤ１抗体はニボルマブ又はペンブロリズマブである。
一実施態様では、ここに記載される併用療法に使用されるヒトＰＤ１に結合するアゴニスト抗ＰＤ１抗体は、単一又は多特異性のアンタゴニストＰＤ１抗体であり、ここに記載される以下の重鎖可変ドメインＶＨ及び軽鎖可変ドメインＶＬ配列を含む：
表：
Figure 0007089596000014
好ましくは、ＰＤ１－０１０３－０３１２の重鎖可変ドメインＶＨ及び軽鎖可変ドメインＶＬ配列に基づくこのような抗ＰＤ１抗体は、ＩｇＧ１サブタイプの重鎖定常領域（例えば配列番号１６又は配列番号１７、やがてさらなる変異も有する、以下の二重特異性実施態様参照）及びヒトカッパ軽鎖定常領域（例えば配列番号１５）を含む。
一実施態様では、ＰＤ１－０１０３－０３１２の重鎖可変ドメインＶＨ及び軽鎖可変ドメインＶＬ配列に基づくこのような抗ＰＤ１抗体は、例えば二重特異性であり、ｉ）この二重特異性抗体は、変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（ＫａｂａｔのＥＵ Ｉｎｄｅｘによる番号付け）を含むヒトＩｇＧ１サブクラスの定常重鎖領域を含み；ｉｉ））定常重鎖領域において、Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗの変異は一方のＣＨ３ドメインに含まれ、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖの変異は他方のＣＨ３ドメインに含まれる（ＫａｂａｔのＥＵ Ｉｎｄｅｘによる番号付け）。
本発明の別の好ましい実施態様では、ここに記載される併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；若しくは
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；（好ましい一実施態様では６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）；
より選択され、
併用療法に使用されるアンタゴニストＰＤ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインＶＨと、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインＶＬとを含む。
一実施態様では、ここに記載される併用療法において使用されるヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ここに記載される以下のＶＨ及びＶＬ配列を含むことを特徴とするアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである。
表：
Figure 0007089596000015
本発明の別の好ましい実施態様では、ここに記載される併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；又は
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；（好ましい一実施態様では６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）
より選択され；
併用療法において使用されるアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ（好ましい一実施態様ではアテゾリズマブ）である。
本発明の別の態様は、抗血管新生剤との組み合わせで上記式Ｉの化合物を用いた肝がん患者の複合治療（併用治療）である。抗血管新生剤は、式Ｉの化合物のみと又は式Ｉの化合物と抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸治療との併用療法と共投与することができる。ここで使用される抗血管新生剤には（限定されないが）、例えば、ソラフェニブ（４－｛４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド；ＮｅｘａｖａｒＴＭ）、レゴラフェニブ（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド－Ｈｙｄｒａｔ；ＳｔｉｖａｒｇａＴＭ）、及びスニチニブ（Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）－メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド；スーテントＴＭ）のような、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、及び他の血管新生増殖因子の細胞内受容体ドメインに競合的に結合する小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）が含まれ、さらには、例えばベバシズマブ（アバスチンＴＭ）のような抗ＶＥＧＦ又は抗ＶＥＧＦ受容体抗体も含まれる。
本発明の好ましい一実施態様では、ここに記載される抗血管新生剤を用いた併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピぺリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート；
エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル カーボネート；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー
より選択され；
併用療法に使用される抗血管新生剤は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブ（好ましくはソラフェニブ又はベバシズマブ）である。
本発明の好ましい一実施態様では、ここに記載される抗血管新生剤との併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；若しくは
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；（好ましい一実施態様では６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）
より選択され；
併用療法に使用される抗血管新生剤は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブ（好ましくはソラフェニブ又はベバシズマブ）である。
本発明の好ましい一実施態様では、アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体とここに記載される抗血管新生剤とを用いた併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピぺリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート；
エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル カーボネート；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー
より選択され；
ｉ）アンタゴニストＰＤ１抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブであるか、又は配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬであり；
ｉｉ）アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ若しくはデュルバルマブ若しくはアベルマブ（好ましい一実施態様ではアテゾリズマブ）であり、
併用療法に使用される抗血管新生剤は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブ（好ましくはソラフェニブ又はベバシズマブ）である。
本発明の好ましい一実施態様では、アンタゴニストＰＤ１又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体とここに記載される抗血管新生剤との併用療法に使用される式Ｉの化合物は、以下：
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；又は
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；（好ましい一実施態様では６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）
より選択され；
ｉ）アンタゴニストＰＤ１抗体は、ニボルマブ若しくはペンブロリズマブであるか、又は配列番号５の重鎖可変ドメインＶＨ及び配列番号６の軽鎖可変ドメインＶＬを含み；
ｉｉ）アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ若しくはデュルバルマブ若しくはアベルマブ（好ましい一実施態様ではアテゾリズマブ）であり、
併用療法に使用される抗血管新生剤は、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブ（好ましくはソラフェニブ又はベバシズマブ）である。
本発明の特定の実施態様には以下が含まれる。
１．肝がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）
Figure 0007089596000016
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである；か又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー（又はその薬学的組成物若しくは医薬）であって；
但し、
６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外される、
化合物。
２．Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン若しくはＣ１－６アルキルで置換されており；
Ｒ３は、アゼチジニル；
Ｃ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；
ピペリジニルで置換されたピペリジニル；
ピロリジニル；又は
－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである、
実施態様１に記載の使用のための化合物。
３．Ｒ１はエチル又はプロピルであり；
Ｒ２は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルであり；
Ｒ３は、アゼチジニル；
４－メチルピペラジニル；
ピペリジニルピペリジニル；
ピロリジニル；又は
－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル又はメトキシエチルであり；
Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである、
実施態様１又は２に記載の使用のための化合物。
４．Ｒ３は、アゼチジニル、４－メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ビス（メトキシエチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ブチル（メチル）アミノ、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソブチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルメチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、イソブチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（エチル）アミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（プロピル）アミノ、メトキシプロピル（メチル）アミノ、プロピル（エチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノである、
実施態様３に記載の使用のための化合物。
５．Ｒ１がエチルである、実施態様１から４のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
６．Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されたベンジルである、実施態様１又は２に記載の使用のための化合物。
７．Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルである、実施態様２から６のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
８．Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルである、実施態様７に記載の使用のための化合物。
９．Ｒ３が－ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１－６アルキルであり、Ｒ５はＣ１－６アルキルである、実施態様１又は２に記載の使用のための化合物。
１０．Ｒ３がプロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、実施態様９に記載の使用のための化合物。
１１．Ｒ１がＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２がベンジルであり、前記ベンジルがハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されており；
Ｒ３が－ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１－６アルキルであり、Ｒ５はＣ１－６アルキルである、
実施態様１、２、６及び９のいずれか一つに記載の使用のための化合物。
１２．Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２がメチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルであり；
Ｒ３がプロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、
実施態様１１に記載の使用のための化合物。
１３．
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピぺリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート；
エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート；
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル カーボネート；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
より選択される、肝がんの治療又は予防における使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
１４．
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド
より選択される、実施態様１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
１４．６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、実施態様１３に記載の使用のための化合物。
１６．肝がんが肝細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、肺芽細胞腫、肝臓癌、肝血管肉腫、又は転移性肝がんである、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の使用のための化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
１７．肝がんが肝細胞癌である、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の使用のための化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
１８．肝がんの治療又は予防における使用のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物又は医薬。
１９．肝がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、実施態様１から１４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
２０．実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、肝がんの治療又は予防のための方法。
２１．
ａ）アンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせでの肝がんの治療又は予防、又は
ｂ）アンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせでの肝がん患者の治療
における使用のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物、又はそのような化合物を含む薬学的組成物若しくは医薬。
２２．治療がアンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる、肝がんの治療又は予防における使用のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物、又はそのような化合物を含む薬学的組成物若しくは医薬。
２３．治療が、アンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる、肝がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
２４．治療がアンタゴニストＰＤ１抗体と組み合わせられる、実施態様２１から２３のいずれか一つに記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
２５．アンタゴニストＰＤ１抗体がニボルマブ又はペンプロリズマブである、実施態様２４に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
２６．化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、実施態様２４に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
２７．アゴニストＰＤ１抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＶＨと、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＶＬとを含む、実施態様２３に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
２８．化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、実施態様２７に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
２９．治療がアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる、実施態様２１から２３のいずれか一つに記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
３０．併用療法に使用されるアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブ（好ましい一実施態様ではアテゾリズマブ）である、実施態様２９に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
３１．化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、実施態様３０に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
３２．併用療法にさらに抗血管新生剤が使用される、実施態様２１から３１のいずれか一つに記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
３３．併用療法に、さらに、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブより選択された抗血管新生剤が使用される（好ましい一実施態様では抗血管新生剤はソラフェニブである；好ましい一実施態様では抗血管新生剤はベバシズマブである）、実施態様２１から３１のいずれか一つに記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
３４．
ａ）抗血管新生剤との組み合わせでの肝がんの治療又は予防、又は
ｂ）抗血管新生剤との組み合わせでの肝がん患者の治療
における使用のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物、又はそのような化合物を含む薬学的組成物若しくは医薬。
３５．治療が抗血管新生剤と組み合わせられる、肝がんの治療又は予防における使用のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物、又はそのような化合物を含む薬学的組成物若しくは医薬。
３６．治療が、抗血管新生剤と組み合わせられる、肝がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、実施態様１から１５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３７．抗血管新生剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブより選択される（好ましい一実施態様では抗血管新生剤はソラフェニブである；好ましい一実施態様では抗血管新生剤はベバシズマブである）、実施態様３４から３６のいずれか一つに記載の化合物、組成物又は使用。
３８．化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、実施態様３７に記載の化合物、組成物、医薬又は使用。
３９．上に記載の発明。
アミノ酸配列の説明
配列番号１ 抗ＰＤ１抗体ニボルマブの重鎖可変ドメイン
配列番号２ 抗ＰＤ１抗体ニボルマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号３ 抗ＰＤ１抗体ペンブロリズマブの重鎖可変ドメイン
配列番号４ 抗ＰＤ１抗体ペンブロリズマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号５ 抗ＰＤ１抗体ＰＤ１－０１０３－０３１２の重鎖可変ドメイン
配列番号６ 抗ＰＤ１抗体ＰＤ１－０１０３－０３１２の軽鎖可変ドメイン
配列番号７ 抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの重鎖可変ドメイン
配列番号８ 抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号９ 抗ＰＤ－Ｌ１抗体デュルバルマブの重鎖可変ドメイン
配列番号１０ 抗ＰＤ－Ｌ１抗体デュルバルマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号１１ 抗ＰＤ－Ｌ１抗体アベルマブの重鎖可変ドメイン
配列番号１２ 抗ＰＤ－Ｌ１抗体アベルマブの軽鎖可変ドメイン
配列番号１３ 例示的ヒトＰＤ－Ｌ１
配列番号１４ 例示的ヒトＰＤ１
配列番号１５ ヒトカッパ軽鎖定常領域
配列番号１６ ＩｇＧ１由来のヒト重鎖定常領域
配列番号１７Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇで変異したＩｇＧ１由来のヒト重鎖定常領域
本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態とソラフェニブとの組み合わせにより、肝細胞癌のｉＡＳＴマウスモデルに腫瘍を有さないマウス２匹が得られた。１Ａは、腫瘍負荷に対する化合物４１－Ａとソラフェニブとの相乗効果を示し（腫瘍を有さないマウス）、１Ｂは、処置後の、肝臓と腫瘍の合計重量を示す。 本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグの形態を用いた処置は、肝細胞癌のｉＡＳＴマウスモデルにおいて腫瘍細胞にＰＤ－Ｌ１発現を誘導する。２Ａは、ＣＤ４５＋ 総免疫細胞浸潤を、２Ｂは、ＣＤ４５－上のＰＤ－Ｌ１を、２Ｃは、ＣＤ１１ｂ－ リンパ細胞を、２ＤはＣＤ１１ｂ＋骨髄細胞を示している。 本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態、ソラフェニブ及び抗ＰＤ－１の三つの組み合わせは、生存期間中央値の上昇をもたらす。 本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態を用いた処置は、肝細胞癌の移植Ｈｅｐ５５．１ｃマウスモデルに腫瘍の進行静止をもたらす。 本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態と抗ＰＤ－１抗体との組み合わせは、肝細胞癌のＨｅｐ５５．１ｃマウスモデルの生存率に有益にはたらく。 肝細胞癌における、化合物４２－Ａ（６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）の、単独での及び抗ＰＤ－１との組み合わせでのｉｎ ｖｉｖｏの有効性を示している。 本発明の化合物の活性形態を用いた処置は、肝細胞癌及び胆管癌を起源とする細胞株における腫瘍細胞の増殖亢進を誘導しない。化合物４１ｃ－Ｂ。 本発明の化合物の活性形態を用いた処置は、肝細胞癌及び胆管癌を起源とする細胞株における腫瘍細胞の増殖亢進を誘導しない。化合物４１ｃ－Ａ。 本発明の化合物（化合物４１ｃ－Ｂ）の活性形態を用いた処置時に末梢血中に放出される因子は、腫瘍細胞株における増殖を阻害する。細胞株Ｈｅｐ３Ｂ、ＳＮＵ４４９、ＨＬＦ、ＪＨＨ２、Ｈｕｈ７、ＯＺ、ＪＨＨ１、ＨｅｐＧ２。 本発明の化合物（化合物４１ｃ－Ｂ）の活性形態を用いた処置時に末梢血中に放出される因子は、腫瘍細胞株における増殖を阻害する。細胞株ＪＨＨ４、ＨＬＥ、ＪＨＨ６、ＪＨＨ５、ＳｋＨｅｐ１、ＥＧＩ１。 本発明の化合物（化合物４１ｃ－Ａ）の活性形態を用いた処置時に末梢血中に放出される因子は、腫瘍細胞株における増殖を阻害する。 実施例４１－Ｂの単結晶Ｘ線回折を示す。 実施例４２－Ａの単結晶Ｘ線回折を示す。 実施例４３－Ｂの単結晶Ｘ線回折を示す。
本発明は以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
略記
ａｑ．：水性
ＢＳＡ：Ｎ、Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール
ＤＩＥＰＡ：Ｎ、Ｎ－ジエチルプロピルアミン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥＣ５０：そのアゴニストについて最大限可能な応答の５０％を生じさせるアゴニストのモル濃度
ＥＤＣ：Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：エチルアセテート
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ｈｒ（ｓ）：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ｍ－ＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸
ＭＴＥＢ：メチルｔｅｒｔ－ブチル エーテル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＱＯＤ：一日おき
ＱＷ：週一回
ＲＴ又はｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｖ／Ｖ：容積比
一般実験条件
中間体及び最終化合物は、以下の機器：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ－フラッシュクロマトグラフィー機器のうちの一つを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０A、粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１－６７－４、粒径：４７－６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ社のＺＣＸ、孔：２００－３００又は３００－４００。
中間体及び最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して取得した。標準のＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（運転時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中、０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸。
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中、０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：通常親質量を示すイオンのみが報告され、別途指定のない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンである（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得された。
空気感受性の試薬に関与するすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施された。別途断りのない限り、試薬は、供給業者が受領したものをそれ以上精製せずに使用した。
調製実施例
中間体の調製
中間体ＡＡ
Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000017
０℃のＤＣＭ（７０ｍＬ）中、Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１１．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）との混合物に対し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（８．１１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られたＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（７．２ｇ、中間体ＡＡ）を、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＢ
Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000018
中間体ＡＢは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりに２－メトキシ－Ｎ－メチル－エタンアミンを使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（８ｇ、中間体ＡＢ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＣ
Ｎ－エチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000019
中間体ＡＣは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにＮ－エチルプロパン－１－アミンを使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。Ｎ－エチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（１２．６ｇ、中間体ＡＣ）が黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＤ
Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）塩化カルバモイル
Figure 0007089596000020
中間体ＡＤは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにＮ－エチル－２－メトキシエタンアミンを使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなＮ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）塩化カルバモイル（２．５ｇ、中間体ＡＤ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＥ
Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000021
中間体ＡＥは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにＮ－エチルブタン－１－アミン（５ｇ）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなＮ－ブチル－Ｎ－エチル－塩化カルバモイル（６．３ｇ、中間体ＡＥ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＦ
Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000022
中間体ＡＦは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにＮ－（２－メトキシエチル）プロパン－１－アミン（２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなＮ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（２．５ｇ、中間体ＡＦ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＧ
Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）塩化カルバモイル
Figure 0007089596000023
中間体ＡＧは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにビス（２－メトキシエチル）アミン（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードな生成物Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）塩化カルバモイル（２．６ｇ、中間体ＡＧ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＨ
アゼチジン－１－カルボニル クロリド
Figure 0007089596000024
中間体ＡＨは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミン及び重炭酸ナトリウム（２当量）の代わりに塩酸アゼチジン（１０．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３当量）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなアゼチジン－１－カルボニル クロリド（１．５ｇ、中間体ＡＨ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＩ
Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000025
中間体ＡＩは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにＮ－メチルプロパン－２－アミン（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（８．６ｇ、中間体ＡＩ）が黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＬ
Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000026
中間体ＡＬは、Ｎ－メチルプロパン－１－アミンの代わりにＮ－２－ジメチルプロパン－１－アミン（４．８ｇ）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなＮ－イソブチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（８．１ｇ、中間体ＡＬ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＰ
エチル ２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］アセテート
Figure 0007089596000027
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、トリホスゲン（７２８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩（１．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）とピリジン（１ｍＬ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物はオレンジ色になって黄色の沈殿物が現れ、次いで室温まで温度を上昇させた。１時間の撹拌後、水性ＨＣｌ（０．１Ｎ、２５ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で２回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してクルードなエチル ２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］アセテート（２．０ｇ、中間体ＡＰ）を明黄色のオイルとして得た。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＲ
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト
Figure 0007089596000028
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）プロパノエイト（化合物ＡＲ－１）の調製
Figure 0007089596000029
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル アクリレート（３ｇ）の溶液に対し、メチルアミン 塩酸塩（４．７４ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２１．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を－４５℃で加えた。次いで反応物の温度を－１０℃まで上昇させた。反応混合物を同じ温度で２．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で４回洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）プロパノエイト（３．５ｇ、化合物ＡＲ－１）を明黄色のオイルとして得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト（中間体ＡＲ）の調製
Figure 0007089596000030
中間体ＡＲは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）プロパノエイト（３．４ｇ、化合物ＡＲ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなｔｅｒｔ－ブチル ３－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト（３．５ｇ、中間体ＡＲ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＳ
エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト
Figure 0007089596000031
工程１：エチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエイト 塩酸塩（化合物ＡＳ－１）の調製
Figure 0007089596000032
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパン酸（１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＳＯＣｌ２（１．５０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間滴下した。反応混合物を、２５℃で１５．５時間撹拌し、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。エチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエイト 塩酸塩（１．８ｇ、化合物ＡＳ－１）が黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程２：エチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエイト（化合物ＡＳ－２）の調製
Figure 0007089596000033
ＥＡ（１０ｍＬ）中、エチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエイト 塩酸塩（１．８ｇ、化合物ＡＳ－１）の溶液を、１０重量％の水性ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に調整した。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。エチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエイト（６２０ｍｇ、化合物ＡＳ－２）が黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
工程３：エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト（中間体ＡＳ）の調製
Figure 0007089596000034
中間体ＡＳは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにエチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエイト（２６０ｍｇ、化合物ＡＳ－２）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト（２００ｍｇ、中間体ＡＳ）が黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＴ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート
Figure 0007089596000035
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート（化合物ＡＴ－１）の調製
Figure 0007089596000036
２－メチルプロペン（２５ｇ、４４６ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中にバブリングした。次いで２－メチルプロペン溶液を、ジオキサン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタン酸 塩酸塩（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（３．６８ｇ、２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間シールド管内で撹拌した。反応溶液を、氷冷ＫＯＨ水溶液（水中、８．４ｇ（３０ｍＬ））に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。混合有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート（化合物ＡＴ－１）を明黄色のオイルとして得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（中間体ＡＴ）の調製
Figure 0007089596000037
中間体ＡＴは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート（３００ｍｇ、化合物ＡＴ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（３５０ｍｇ、中間体ＡＴ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＵ
イソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート
Figure 0007089596000038
工程１：イソプロピル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート 塩酸塩（化合物ＡＵ－１）の調製
Figure 0007089596000039
ｉ－ＰｒＯＨ（７．８ｇ、１０ｍＬ）中、（Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタン酸 塩酸塩（０．５ｇ）の溶液に対し、塩化チオニル（６５５ｍｇ、４０２μＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を、撹拌し、１６時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）で塩化し、濃縮して、イソプロピル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート 塩酸塩（５１０ｍｇ、化合物ＡＵ－１）を白色の固体として得た。
工程２：イソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（中間体ＡＵ）の調製
Figure 0007089596000040
中間体ＡＵは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにイソプロピル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート 塩酸塩（５００ｍｇ、化合物ＡＵ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなイソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（６５０ｍｇ、中間体ＡＵ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＶ
エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル－ブタノエート
Figure 0007089596000041
工程１：エチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート 塩酸塩（化合物ＡＶ－１）の調製
Figure 0007089596000042
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタン酸（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化チオニル（２．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を、撹拌し、１６時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１Ｍ）中に溶解し、濃縮してエチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート 塩酸塩（１．９ｇ、化合物ＡＶ－１）を白色の固体として得た。
工程２：エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル－ブタノエート（中間体ＡＶ）の調製
Figure 0007089596000043
中間体ＡＶは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにエチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート 塩酸塩（５００ｍｇ、化合物ＡＶ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル－ブタノエート（６００ｍｇ、中間体ＡＶ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＷ
エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート
Figure 0007089596000044
工程１：エチル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート 塩酸塩（化合物ＡＷ－１）の調製
Figure 0007089596000045
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタン酸（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化チオニル（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を、還流で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）で塩化し、濃縮して、エチル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート 塩酸塩（１．８ｇ、化合物ＡＷ－１）を白色の固体として得た。
工程２：エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（中間体ＡＷ）の調製
Figure 0007089596000046
中間体ＡＷは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにエチル（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノエート 塩酸塩（６１０ｍｇ、ＡＷ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（２８０ｍｇ、中間体ＡＷ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＸ
エチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト
Figure 0007089596000047
中間体ＡＸは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりに（Ｓ）－エチル－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパノエイトを使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（２００ｍｇ、中間体ＡＸ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＹ
イソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト
Figure 0007089596000048
中間体ＡＹは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにイソプロピル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）－３－フェニル－プロパノエイト（１９０ｍｇ）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなイソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（２２０ｍｇ、中間体ＡＹ）が明褐色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＡＺ
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパノエイト
Figure 0007089596000049
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）－３－フェニル－プロパノエイト（化合物ＡＺ－１）の調製
Figure 0007089596000050
２－メチルプロペン（２５ｇ、４４６ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）にバブリングした。次いで２－メチルプロペン溶液を、ジオキサン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン酸（５００ｍｇ）及びＨ２ＳＯ４（３．６８ｇ、２ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間、シールド管内で撹拌した。反応混合物を、氷冷ＫＯＨ水溶液（水中、８．４ｇ（３０ｍＬ））に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）－３－フェニル－プロパノエイト（７１０ｍｇ、化合物ＡＺ－１）を明黄色のオイルとして得た。
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）－３－フェニルプロパノエイト（中間体ＡＺ）の調製
Figure 0007089596000051
中間体ＡＺは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）－３－フェニル－プロパノエイト（化合物ＡＺ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（３６０ｍｇ、中間体ＡＺ）が明黄色のオイルとして得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＡ
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル
Figure 0007089596000052
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＡ－１）の調製
Figure 0007089596000053
ピリジン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１．１３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、無水酢酸（３．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（２５ｍＬ）とに分けた。有機層を、分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．２８ｇ、化合物ＢＡ－１）を黄色のオイルとして得た。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド 塩酸塩（化合物ＢＡ－２）の調製
Figure 0007089596000054
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中１ＮのＨＣｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．１ｇ、化合物ＢＡ－１）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで混合物を濾過した。収集した固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回洗浄し、真空中で乾燥させてクルードなＮ－メチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド 塩酸塩（４６０ｍｇ、化合物ＢＡ－２）を白色の固体として得た。
工程３：Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（中間体ＢＡ）の調製
Figure 0007089596000055
中間体ＢＡは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにＮ－メチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド 塩酸塩（２００ｍｇ、化合物ＢＡ－２）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなＮ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（３００ｍｇ、中間体ＢＡ）が得られ、それ以上精製されることなく次の工程に使用された。
中間体ＢＢ
メチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000056
工程１：メチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（化合物ＢＢ－１）の調製
Figure 0007089596000057
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１０ｇ）の溶液に対し、クロロギ酸メチル（１．９２ｇ）を、－７０℃で１時間滴下した。混合物を、２５℃で１５時間撹拌し、次いで濾過し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、濃縮して黄色の残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製することで、メチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２ｇ、化合物ＢＢ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：メチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＢ）の調製
Figure 0007089596000058
中間体ＢＢは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにメチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２．０ｇ、化合物ＢＢ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなメチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２．２ｇ、中間体ＢＢ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＣ
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000059
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（化合物ＢＣ－１）の調製
Figure 0007089596000060
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４０．４ｇ）の溶液に対し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ（１０ｇ、１０．６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（６．８ｇ、化合物ＢＣ－１）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＣ）の調製
Figure 0007089596000061
中間体ＢＣは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１．１５ｇ、化合物ＢＣ－１）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードなｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．３ｇ、中間体ＢＣ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＤ
エチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000062
工程１：エチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（化合物ＢＤ－１）の調製
Figure 0007089596000063
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１０ｇ）の溶液に対し、クロロギ酸エチル（２．５８ｇ）を、－７０℃で１時間滴下した。反応混合物を、２５℃で１５時間撹拌し、次いで濾過し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて、真空中で濃縮した。黄色の残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２ｇ、化合物ＢＤ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：エチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＤ）の調製
Figure 0007089596000064
中間体ＢＤは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにエチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（化合物ＢＤ－１）を使用して、中間体ＡＡと同様に調製された。クルードなエチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２．２ｇ、中間体ＢＤ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＥ
２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000065
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＥ－１）の調製
Figure 0007089596000066
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ）に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ、１５９．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２０ｇ、化合物ＢＥ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＥ－２）の調製
Figure 0007089596000067
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８８０ｍｇ、化合物ＢＥ－１）及びＥｔ３Ｎ（１ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（９０３ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を－１０℃で１時間で滴下した。反応混合物を、２５℃で１５時間撹拌し、次いで濾過し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、濃縮して、２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（２ｇ、化合物ＢＥ－２）を無色のオイルとして得た。
工程３：２－（メチルアミノ）エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート 塩酸塩（化合物ＢＥ－３）の調製
Figure 0007089596000068
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（１ｇ、化合物ＢＥ－２）の溶液に対し、ＨＣｌ／ＥＡ（４０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、２５℃に温め、さらに１５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して２－（メチルアミノ）エチル－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート 塩酸塩（４００ｍｇ、化合物ＢＥ－３）を無色のオイルとして得た。
工程４：２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＥ）の調製
Figure 0007089596000069
中間体ＢＥは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりに２－（メチルアミノ）エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート 塩酸塩（３７４ｍｇ、化合物ＢＥ－３）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードな２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（３３０ｍｇ、中間体ＢＥ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＦ
２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007089596000070
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＦ－１）の調製
Figure 0007089596000071
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ、１５９．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製することでｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２０ｇ、化合物ＢＦ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物ＢＦ－２）の調製
Figure 0007089596000072
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、化合物ＢＦ－１）及びＥｔ３Ｎ（５７８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ピロリジン－１－カルボニル クロリド（４５８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間滴下し、次いで２５℃で１５．５時間撹拌した。濾過後、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、化合物ＢＦ－２）を無色のオイルとして得た。
工程３：２－（メチルアミノ）エチル ピロリジン－１－カルボキシレート 塩酸塩（化合物ＢＦ－３）の調製
Figure 0007089596000073
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、化合物ＢＦ－２）を、ＥＡ（１２．３ｍＬ、１Ｍ）中のＨＣｌに加え、混合物を０℃で０．５時間、次いで２５℃でさらに１５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して２－（メチルアミノ）エチル ピロリジン－１－カルボキシレート 塩酸塩（３００ｍｇ、化合物ＢＦ－３）を無色のオイルとして得た。
工程４：２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＦ）の調製
Figure 0007089596000074
中間体ＢＦは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりに２－（メチルアミノ）エチル ピロリジン－１－カルボキシレート 塩酸塩（２９９ｍｇ、化合物ＢＦ－３）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードな２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、中間体ＢＦ）が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＧ
２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート
Figure 0007089596000075
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＧ－１）の調製
Figure 0007089596000076
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ、１５９．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２０ｇ、化合物ＢＧ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシエチル］カルバメート（化合物ＢＧ－２）の調製
Figure 0007089596000077
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２６５ｍｇ、化合物ＢＧ－１）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（４１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間滴下した。反応混合物を、２５℃で１５．５時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシエチル］カルバメート（３８０ｍｇ、化合物ＢＧ－２）を無色のオイルとして得た。
工程３：２－（メチルアミノ）エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート 塩酸塩（化合物ＢＧ－３）の調製
Figure 0007089596000078
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシエチル］カルバメート（３８０ｍｇ、化合物ＢＧ－２）調製を、ＥＡ中ＨＣｌ（１３．７ｍＬ、１Ｍ）に加えた。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃でさらに１５．５時間撹拌し、濃縮して、２－（メチルアミノ）エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート 塩酸塩（３００ｍｇ、化合物ＢＧ－３）を無色のオイルとして得た。
工程４：２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート（中間体ＢＧ）の調製
Figure 0007089596000079
中間体ＢＧは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりに２－（メチルアミノ）エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート 塩酸塩（３３０ｍｇ、化合物ＢＧ－３）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート（３００ｍｇ、中間体ＢＧ）が得られ、これを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＨ
２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート
Figure 0007089596000080
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＨ－１）の調製
Figure 0007089596000081
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（３４．８７ｇ、１５９．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２０ｇ、化合物ＢＨ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（化合物ＢＨ－２）の調製
Figure 0007089596000082
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、化合物ＢＨ－１）及びＥｔ３Ｎ（５７８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル クロリド（２４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間滴下し、２５℃で１５．５時間撹拌した。濾過後、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、濃縮して２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（３１３ｍｇ、化合物ＢＨ－２）を無色のオイルとして得た。
工程３：２－（メチルアミノ）エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート 塩酸塩（化合物ＢＨ－３）の調製
Figure 0007089596000083
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（４３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、化合物ＢＨ－２）を、ＥＡ中のＨＣｌ（１７ｍＬ、１Ｍ）に加えた。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃でさらに１５．５時間撹拌し、濃縮して、２－（メチルアミノ）エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート 塩酸塩（２３０ｍｇ、化合物ＢＨ－３）を無色のオイルとして得た。
工程４：２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（中間体ＢＨ）の調製
Figure 0007089596000084
中間体ＢＨは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりに２－（メチルアミノ）エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート 塩酸塩（２７４ｍｇ、化合物ＢＨ－３）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製した。クルードな２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（２５０ｍｇ、中間体ＢＨ）が得られ、これを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
中間体ＢＩ
２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル エチル 炭酸塩
Figure 0007089596000085
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物ＢＩ－１）の調製
Figure 0007089596000086
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２－（メチルアミノ）エタノール（１ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ２Ｏ（３．４９ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して、クルードな生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１．６ｇ、化合物ＢＩ－１）を無色のオイルとして得た。
工程２：２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル メチル カーボネート（化合物ＢＩ－２）の調製
Figure 0007089596000087
ＥＡ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１ｇ、化合物ＢＩ－１）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）及びピリジン（１．１５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、クロロギ酸メチル（１．２１ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。混合物を、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、５％クエン酸及びブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させ、濃縮して、２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル メチル カーボネート（１．２２ｇ、化合物ＢＩ－２）を無色のオイルとして得た。
工程３：エチル ２－（メチルアミノ）エチル 炭酸塩酸塩（化合物ＢＩ－３）の調製
Figure 0007089596000088
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル メチル カーボネート（１．２２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、化合物ＢＩ－２）を、ＥＡ中のＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、０℃で０．５時間、及び２５℃でさらに１５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮してエチル ２－（メチルアミノ）エチル 炭酸塩酸塩（１．０６ｇ、化合物ＢＩ－３）を得た。
工程４：２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル エチル 炭酸塩（中間体ＢＩ）の調製
Figure 0007089596000089
中間体ＢＩは、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート 塩酸塩の代わりにエチル ２－（メチルアミノ）エチル 炭酸塩酸塩（１５０ｍｇ、中間体ＢＩ－３）を使用して、中間体ＡＰと同様に調製された。クルードな２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル エチル 炭酸塩（１４５ｍｇ、中間体ＢＩ）が得られ、これを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
調製実施例
実施例１
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000090
方法Ａ：
工程１：４－アミノ－３－ベンジル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物１ａ）の調製
Figure 0007089596000091
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアミノマロノニトリル ｐ－トルエンスルホネート（２５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ａ１１１９－２５Ｇ）の溶液に対し、ベンジルイソシアネート（１３．２ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。ＲＴで２４時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分けた。分離した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、１Ｎ）で２回抽出した。混合した水酸化ナトリウム溶液層を、１０重量％硫酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２－イソプロポキシプロパン中で粉砕し、次いで懸濁液を濾過して４－アミノ－３－ベンジル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（１５ｇ、化合物１ａ）を黄色の固体として得た。生成物は、それ以上精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１５．
工程２：６－アミノ－９－ベンジル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｂ）の調製
Figure 0007089596000092
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中、４－アミノ－３－ベンジル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、化合物１ａ）の溶液に対し、ベンゾイルイソチオシアネート（２８．６ｇ、１７５．１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ａ１１５９６－１００Ｇ）を滴下した。ＲＴで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で粉砕し、得られた沈殿物を濾過により収集した。
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中、得られた沈殿物の溶液に対し、水酸化ナトリウム（７０ｍＬ、２Ｎ）を加えた。混合物を、５０時間還流させ、次いで１０重量％の硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過により収集してクルードな６－アミノ－９－ベンジル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（８．１ｇ、化合物１ｂ）を黄色の固体として得た。生成物は、それ以上精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７４．
工程３：６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－プロピルスルファニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の調製
Figure 0007089596000093
ＤＭＦ中、６－アミノ－９－ベンジル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（５．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、化合物１ｂ）の溶液に対し、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、１－ブロモプロパン（２．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ、カタログ番号：Ｂ０６３８－５００Ｇ）を、直前の溶液にゆっくりと加えた。ＲＴで１２時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで１０重量％の硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。これを、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－プロピルスルファニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（４．８ｇ、化合物１ｃ）を白色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．
工程４：６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の調製
Figure 0007089596000094
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）中、化合物６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－プロピルスルファニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（２．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、化合物１ｃ）の懸濁液に対し、３－クロロ過安息香酸（２．１５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、純度７０％、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：２７３０３１－１００Ｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、反応混合物の容積を真空中で約５０ｍＬに減少させた。その結果得られた沈殿物を、濾過により収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（１．０ｇ、化合物１ｄ）を白色の固体として得た。生成物は、それ以上精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．ＥＳＩ＋［（ｍ＋Ｈ）＋］：３３２．
工程５：６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の調製
Figure 0007089596000095
イートン試薬（４０ｍＬ、五酸化リン、メタンスルホン酸中７．５重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：３８０８１４－１００ＭＬ）中、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（１．５２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、化合物１ｄ）の溶液に対し、アジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物をＲＴに冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。反応混合物をｎ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによる精製に供し、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（１．２ｇ、化合物１ｅ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２６－７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５－１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝．５３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４７．
キラルＨＰＬＣによる化合物１ｅの分離により、化合物１ｅ－Ａ（低速溶出、５００ｍｇ）及び化合物１ｅ－Ｂ（高速溶出、４９０ｍｇ）を白色の固体として得た。（分離条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－３カラムでメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２）
化合物１ｅ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２１－７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１ｅ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：１０．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２３－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．３１－３．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（実施例１）の調製
Figure 0007089596000096
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（３００ｍｇ、化合物１ｅ）、ピリジン（３２９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（５６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＡ）をＲＴで加えた。混合物を、ＲＴで１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより濃縮して６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（１０８ｍｇ、実施例１）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４５－７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．０１－０．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにイソプロパノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる実施例１の化合物の分離によって、白色の固体として実施例１－Ａ（低速溶出、５０ｍｇ）及び実施例１－Ｂ（高速溶出、４０ｍｇ）が得られた。
実施例１－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４４－７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．００－０．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．
実施例１－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４５－７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１０－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７７－１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．０２－０．６７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．
方法Ｂ：６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）を調製するための代替的方法
Figure 0007089596000097
工程１：Ｎ－ベンジル－６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－ピリミジン－４－アミン（化合物１ｆ）の調製
Figure 0007089596000098
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニルピリミジン（１５０．０ｇ、５５９．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８．５ｇ、８３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（６０．０ｇ、５５９．５ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加えた。付加後、混合物を２５℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（１Ｌ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で３回及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、Ｎ－ベンジル－６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－ピリミジン－４－アミン（１８０．０ｇ、化合物１ｆ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３９．１．
工程２：Ｎ４－ベンジル－６－クロロ－２－プロピルスルファニル－ピリミジン－４，５－ジアミン（化合物１ｇ）の調製
Figure 0007089596000099
ＴＨＦ（３．０Ｌ）中、Ｎ－ベンジル－６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－ピリミジン－４－アミン（１８０ｇ、化合物１ｆ）及びＨＯＡｃ（３１９ｇ、５．３１ｍｏｌ）の溶液に対し、Ｚｎ（１７４ｇ、２．６６ｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと加えた。付加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）で塩基性にし、ＥＡ（４００ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＮ４－ベンジル－６－クロロ－２－プロピルスルファニル－ピリミジン－４，５－ジアミン（１２５ｇ、化合物１ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０９．１．
工程３：９－ベンジル－６－クロロ－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｈ）の調製
Figure 0007089596000100
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、Ｎ－ベンジル－６－クロロ－２－（プロピルスルファニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（７２．０ｇ、２３３．１ｍｍｏｌ、化合物１ｇ）及びＣＤＩ（７５．２ｇ、２３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で２回及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、白色の固体として９－ベンジル－６－クロロ－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（５８．０ｇ、化合物１ｈ）として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３５．１．
工程４：９－ベンジル－６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｉ）の調製
Figure 0007089596000101
ｎ－ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）中、９－ベンジル－６－クロロ－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（５８．０ｇ、化合物１ｈ）及びＰＭＢＮＨ２（５４．７ｇ、３９８．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄することで、９－ベンジル－６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（７５ｇ、化合物１ｉ）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．２．
工程５：６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の調製
Figure 0007089596000102
ＴＦＡ（２００ｍＬ）中、９－ベンジル－６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（８７．０ｇ、化合物１ｉ）を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で塩基性にした。その結果得られた沈殿物を、濾過により収集し、（ＰＥ／ＤＣＭ＝２：１、４００ｍＬ）で洗浄することで、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３８．０ｇ、化合物１ｃ）を白色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．１．
工程６：６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の調製
Figure 0007089596000103
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｍ－ＣＰＢＡ（２２．９８ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３５．０ｇ、化合物１ｃ）の懸濁液を０℃で滴下した。付加後、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄することで、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３５．１ｇ、化合物１ｄ）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３２．１．
工程７：６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の調製
Figure 0007089596000104
イートン試薬（１７０．０ｍＬ、メタンスルホン酸中７．５重量％）中、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３４．０ｇ、化合物１ｄ）の溶液に対し、ＮａＮ３（１５．３４ｇ、２５３．９７ｍｍｏｌ）を６０℃でゆっくりと加えた。次いで、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。結果として得られた反応混合物を、２５℃に冷却し、氷冷のＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）に注ぎ、ｎ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）で４回抽出し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（１０ｇ、化合物１ｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２６－７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５－１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４７．
実施例２
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000105
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（中間体ＡＢ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（１２０ｍｇ、実施例２）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝４、１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８－３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる実施例２の化合物の分離によって、白色の固体として実施例２－Ａ（高速溶出、３３ｍｇ）及び実施例２－Ｂ（低速溶出、４６ｍｇ）が得られた。
実施例２－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝４、１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８－３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．
実施例２－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８－３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．
実施例３
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000106
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－エチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＣ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（５１ｍｇ、実施例３）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３－３．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４６－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．００－１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．８１－０．９５（ｍ，５Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７４．
実施例４
６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン
Figure 0007089596000107
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに（１，４’－ビピぺリジン）－１’－カルボニル クロリドを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン（５５ｍｇ、実施例４）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３－３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．４５－１．３３（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４１．２．
実施例５
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000108
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）塩化カルバモイル（中間体ＡＤ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（３４ｍｇ、実施例５）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２３－１．０７（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７６．３．
実施例６
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000109
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－ブチル－Ｎ－エチル－塩化カルバモイル（中間体ＡＥ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（５１ｍｇ、実施例６）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３－３．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４６－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３０－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．００－１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．８１－０．９５（ｍ，５Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７４．
実施例７
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000110
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）塩化カルバモイル（中間体ＡＦ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（３５ｍｇ、実施例７）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．２７（ｍ，５Ｈ）、３．２３－３．０２（ｍ，３Ｈ）、１．６６－１．３８（ｍ，４Ｈ）、０．９６－０．７０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９０．５．
実施例８
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000111
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにビス（２－メトキシエチル）カルバミン酸クロリド（中間体ＡＧ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（３５ｍｇ、実施例８）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．５２－３．２７（ｍ，１１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０６．
実施例９
６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン
Figure 0007089596000112
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにアゼチジン－１－カルボニル クロリド（中間体ＡＨ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン（１２０ｍｇ、実施例９）が白色の粉末として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．０２－７．４３（ｍ，７Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８－４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０．
実施例１０
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000113
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（中間体ＡＩ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（９７ｍｇ、実施例１０）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３８－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．９５（ｍ，３Ｈ）、１．５８－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．
実施例１１
６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン
Figure 0007089596000114
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに４－メチルピペラジン－１－カルボニル クロリドを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン（５９．５ｍｇ、実施例１１）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．５８－３．４９（ｍ，６Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．６６－１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．９５－０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７３．
実施例１２
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000115
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、施例１、方法Ａ、工程６同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（９２．２ｍｇ、実施例１２）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２３－７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｓ．，２Ｈ）、４．９３－５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、３．３０－３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０２－３．１０（ｍ，３Ｈ）、１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９８－０．８２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７６．３．
実施例１３
６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000116
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－イソブチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（中間体ＡＬ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（６４ｍｇ、実施例１３）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２５－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、１．８７－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．７５－０．９９（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．
実施例１４
エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート
Figure 0007089596000117
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル ２－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）アセテート（中間体ＡＰ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート（３８ｍｇ、実施例１４）が明黄色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０４－４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３－３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）、１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９０．
実施例１５
エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト
Figure 0007089596000118
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル ３－（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエイトを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト（３５ｍｇ、実施例１５）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．０５（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０４．
実施例１６
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト
Figure 0007089596000119
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル ３－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト（中間体ＡＲ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト（６０ｍｇ、実施例１６）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３２．
実施例１７
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト
Figure 0007089596000120
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］プロパノエイト（中間体ＡＳ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト（３４．１ｍｇ、実施例１７）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２２－７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９３－５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９６－４．２９（ｍ，３Ｈ）、３．３０－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５５－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９－１．２９（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０４．２．
実施例１８
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート
Figure 0007089596000121
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（中間体ＡＴ）して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（２２ｍｇ、実施例１８）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０５－４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７５－１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，８Ｈ）、１．３３－１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９９－０．８２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５７４．３．
実施例１９
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート
Figure 0007089596000122
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにイソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（中間体ＡＵ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（４３ｍｇ、実施例１９）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０５－４．９４（ｍ，３Ｈ）、４．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７７－１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２５－１．１６（ｍ，６Ｈ）、０．９９－０．８３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６０．３．
実施例２０
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート
Figure 0007089596000123
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル－ブタノエート（中間体ＡＶ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート（５１．５ｍｇ、実施例２０）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２３－７．５１（ｍ，５Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９７－４．２６（ｍ，３Ｈ）、３．３４－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．１３－１．２９（ｍ，３Ｈ）、０．８８－１．１０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ＋］：５３２．２．
実施例２１
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート
Figure 0007089596000124
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（中間体ＡＷ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（１７．３ｍｇ、実施例２１）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２６－７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９１－５．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０６－４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．３４－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５４－１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７－１．０１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４６．３．
実施例２２
エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト
Figure 0007089596000125
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（中間体ＡＸ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（３０ｍｇ、実施例２２）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４２－７．１６（ｍ，１０Ｈ）、４．９７（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５－３．１５（ｍ，６Ｈ）、３．１０－２．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７１－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．１８（ｍ，４Ｈ）、０．９７－０．８５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８０．
実施例２３
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト
Figure 0007089596000126
標題化合物が、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにイソプロピル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（中間体ＡＹ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（２２ｍｇ、実施例２３）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３５－７．０１（ｍ，１０Ｈ）、５．０２－４．８９（ｍ，３Ｈ）、３．３７－３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．０２－３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１０－２．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６６－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．１１（ｍ，８Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５９４．
実施例２４
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト
Figure 0007089596000127
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（中間体ＡＺ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト（３４ｍｇ、実施例２４）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４２－７．１６（ｍ，１０Ｈ）、５．０３－４．９０（ｍ，３Ｈ）、３．６８－３．２４（ｍ，５Ｈ）、３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．９９－０．８５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：６０８．３．
実施例２５
Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000128
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにＮ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（中間体ＢＡ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（２６．１ｍｇ、実施例２５）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｂｒ、２Ｈ）、５．０４－４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．１２－３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，１Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．９７－０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０３．２．
実施例２６
メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000129
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにメチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＢ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６５ｍｇ、実施例２６）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．２９－７．４９（ｍ，５Ｈ）、５．６３－５．９２（ｍ，２Ｈ）、５．０３－５．１７（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．１３－３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．９６－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１２、６．９６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１９．２．
実施例２７
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000130
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＣ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３２ｍｇ、実施例２７）が白色の粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６２．
実施例２８
エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000131
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりにエチル Ｎ－［２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＤ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８７ｍｇ、実施例２８）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．２９－７．５３（ｍ，５Ｈ）、５．６５－５．９０（ｍ，２Ｈ）、５．０２－５．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３８－４．２１（ｍ，９Ｈ）、３．１４－３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、１．７６－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２２－１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３３．２．
実施例２９
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 0007089596000132
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＥ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート（１９ｍｇ、化合物２９）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２５－７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．０６－４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．５９－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．０７－３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０５－１．４７（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０－０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５６１．２．
実施例３０
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007089596000133
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＦ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｍｇ、実施例３０）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２６－７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．０１－４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２９－３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．０３－３．１７（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．８４（ｍ，６Ｈ）、０．９０－０．９６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４５．２．
実施例３１
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート
Figure 0007089596000134
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート（中間体ＢＧ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート（３．７ｍｇ、実施例３１）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．２２－７．４８（ｍ，５Ｈ）、５．０９－５．２２（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３８－３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６１－１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．２２－１．４１（ｍ，３Ｈ）、０．８８－１．１３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４７．２．
実施例３２
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート
Figure 0007089596000135
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（中間体ＢＨ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート（２１．７ｍｇ、実施例３２）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２５－７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．０８－４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｂｒ、１Ｈ）、３．３３－３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．０１－３．２４（ｍ，７Ｈ）、１．５５－１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．８６－１．０５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４７．２．
実施例３３
２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル 炭酸塩
Figure 0007089596000136
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに２－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］エチル エチル 炭酸塩（中間体ＢＩ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル 炭酸塩（４６ｍｇ、実施例３３）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８２－０．９９（ｍ，３Ｈ）、１．０２－１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．５６－１．７６（ｍ，２Ｈ）、３．０５－３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．３５－３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８－４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、６．７６－７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．４５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２０．
実施例３４－Ａ及び実施例３４－Ｂ
６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000137
工程１：４－アミノ－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物３４ａ）の調製
Figure 0007089596000138
化合物３４ａは、ベンジルイソシアネートの代わりに４－クロロベンジルイソシアネートを使用して、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に調製された。４－アミノ－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（８．０ｇ、化合物３４ａ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４９．
工程２：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｂ）の調製
Figure 0007089596000139
化合物３４ｂは、４－アミノ－３－フェニルメチル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４－アミノ－３－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物３４ａ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（６．４ｇ、化合物３４ｂ）が黄色の固体として得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０８．
工程３：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｃ）の調製
Figure 0007089596000140
化合物３４ｃは、６－アミノ－９－フェニルメチル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｂ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｂ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（８００ｍｇ、化合物３４ｃ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５０．
工程４：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｄ）の調製
Figure 0007089596000141
化合物３４ｄは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｃ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（１５０ｍｇ、化合物３４ｄ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６６．
工程５：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｅ）、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン及び６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｅ－Ａ及び化合物３４ｅ－Ｂ）の調製
Figure 0007089596000142
Figure 0007089596000143
化合物３４ｅは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－プロピルスルフィニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｄ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（２５０ｍｇ、化合物３４ｅ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３２－７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．２５－３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８１．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＪ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる化合物３４ｅの化合物の分離によって、白色の固体として化合物３４ｅ－Ａ（高速溶出、１１０ｍｇ）及び化合物３４ｅ－Ｂ（低速溶出、１００ｍｇ）が得られた。
化合物３４ｅ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３３－７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２６－３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８１．
化合物３４ｅ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３３－７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２６－３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８１．
工程６：６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド（実施例３４－Ａ及び実施例３４－Ｂ）
Figure 0007089596000144
実施例３４－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物３４ｅ－Ａ及びＮ－ブチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。
実施例３４－Ａ（１６０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３７－７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．２８－３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、１．４９－１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１５－１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８９－０．９４（ｍ，５Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９４．
実施例３４－Ｂ（１６７ｍｇ）は、化合物３４ｅ－Ａの代わりに化合物３４ｅ－Ｂを使用して、実施例３４－Ａと同様に調製された。
実施例３４－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３６－７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．２８－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、１．５０－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．１５－１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８９－０．９４（ｍ，５Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９４．
実施例３５
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000145
標題化合物は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｅ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド（６０ｍｇ、実施例３５）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４０（ｓ，４Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．３４－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、１．５８－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６６．
実施例３６－Ａ及び実施例３６－Ｂ
６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000146
工程１：６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－Ｎ－（ｐ－トリルメチル）ピリミジン－４－アミン（化合物３６ａ）の調製
Figure 0007089596000147
化合物３６ａは、フェニルメタンアミンの代わりにｐ－トリルメチルアミンを使用して実施例１、方法Ｂ、工程１と同様に調製された。６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－Ｎ－（ｐ－トリルメチル）ピリミジン－４－アミン（３．９ｇ、化合物３６ａ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５３．
工程２：６－クロロ－２－プロピルスルファニル－Ｎ４－（ｐ－トリルメチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（化合物３６Ｂ）の調製
Figure 0007089596000148
化合物３６ｂは、Ｎ－ベンジル－６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－ピリミジン－４－アミン（化合物１ｆ）の代わりに６－クロロ－５－ニトロ－２－プロピルスルファニル－Ｎ－（ｐ－トリルメチル）ピリミジン－４－アミン（化合物３６ａ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程２と同様に調製された。６－クロロ－２－プロピルスルファニル－Ｎ４－（ｐ－トリルメチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（２．２ｇ、化合物３６ｂ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２３．
工程３：６－クロロ－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６Ｃ）の調製
Figure 0007089596000149
化合物３６ｃは、Ｎ－ベンジル－６－クロロ－２－（プロピルスルファニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（化合物１ｇ）の代わりに６－クロロ－２－プロピルスルファニル－Ｎ４－（ｐ－トリルメチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（化合物３６ｂ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程３と同様に調製された。６－クロロ－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（２．２ｇ、化合物３６ｃ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４９．
工程４：６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６Ｄ）の調製
Figure 0007089596000150
化合物３６ｄは、９－ベンジル－６－クロロ－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｈ）の代わりに６－クロロ－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６ｃ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程４と同様に調製された。６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（２．０ｇ、化合物３６ｄ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５０．
工程５：６－アミノ－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６Ｅ）の調製
Figure 0007089596000151
化合物３６ｅは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｉ）の代わりに６－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６ｄ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程５と同様に調製された。６－アミノ－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（１．０ｇ、化合物３６ｅ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．
工程６：６－アミノ－２－プロピルスルフィニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６Ｆ）の調製
Figure 0007089596000152
化合物３６ｆは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－プロピルスルファニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の代わりに６－アミノ－２－プロピルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６ｅ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－２－プロピルスルフィニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（２２０ｍｇ、化合物３６ｆ）が白色の固体として得られた。
ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４５．
工程７：６－アミノ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６Ｇ）の調製
Figure 0007089596000153
化合物３６ｇは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の代わりに６－アミノ－２－プロピルスルフィニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６ｆ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程７と同様に調製された。６－アミノ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（１２７ｍｇ、化合物３６ｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．３４－３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６１．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムに３０％のイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる化合物３６ｇの分離によって、化合物３６ｇ－Ａ（高速溶出、５０ｍｇ）及び化合物３６ｇ－Ｂ（低速溶出、４９ｍｇ）が、白色の固体として得られた。
化合物３６ｇ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６１．
化合物３６ｇ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６１．
工程８：６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例３６－Ａ及び実施例３６－Ｂ）の調製
Figure 0007089596000154
実施例３６－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物３６ｇ－Ａを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。実施例３６－Ａ（１０８ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．３３－３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５２－１．７３（ｍ，４Ｈ）、０．７５－０．９７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．
実施例３６－Ｂは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物３６ｇ－Ｂを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。実施例３６－Ｂ（１２５ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．３３－３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５２－１．７３（ｍ，４Ｈ）、０．７５－０．９７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．
実施例３７－Ａ及び実施例３７－Ｂ
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン及び６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン
Figure 0007089596000155
実施例３７－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物３６ｇ－Ａ及びピロリジン－１－カルボニル クロリドを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。
実施例３７－Ａ（３９０ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．３１－７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６５－３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５８．２．
実施例３７－Ｂ（１２５ｍｇ）は、化合物３６ｇ－Ａの代わりに化合物３６ｇ－Ｂを使用して、実施例３７－Ａと同様に調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２８－７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６５－３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９３－１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５８．３．
実施例３８－Ａ及び実施例３８－Ｂ
６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000156
実施例３８－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物３６ｇ－Ａ及びＮ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル（中間体ＡＢ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。
実施例３８－Ａ（５７．８ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９－６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．６２ －３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．０９－３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７６．３．
実施例３８－Ｂ（４６．６ｍｇ）は、化合物３６ｇ－Ａの代わりに化合物３６ｇ－Ｂを使用して、実施例３８－Ａと同様に調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９－６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．６２ －３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．０９－３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７６．３．
実施例３９
６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000157
標題化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）及び６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりにＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイル及び６－アミノ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６ｇ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（１４１．８ｍｇ、実施例３９）が明黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１０－２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．１０（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．１．
実施例４０
６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000158
標題化合物は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに６－アミノ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３６ｇ）及びＮ－ブチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（３２ｍｇ、実施例４０）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２８－７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１０－２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．９７－０．７４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７４．３
実施例４１－Ａ及び実施例４１－Ｂ
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４１－Ａ）及び６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４１－Ｂ）
Figure 0007089596000159
工程１：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－エチルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４１ａ）の調製
Figure 0007089596000160
化合物４１ａは、ブロモプロパン及び６－アミノ－９－フェニルメチル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｂ）の代わりにヨードエタン及び６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物３４ｂ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－エチルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（２．５ｇ、化合物４１ａ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３６．
工程２：６－アミノ－９－（４－クロロベンジル）－２－エチルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４１ｂ）の調製
Figure 0007089596000161
化合物４１ｂは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－エチルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４１ａ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に調製された。６－アミノ－９－（４－クロロベンジル）－２－エチルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（１．９４ｇ、化合物４１ｂ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５２．
工程３：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４１ｃ）の調製
Figure 0007089596000162
化合物４１ｃは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－メチルスルフィニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の代わりに６－アミノ－９－（４－クロロベンジル）－２－エチルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４１ｂ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（２１７ｍｇ、実施例４１ｃ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６７．０．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる化合物４１ｃの化合物の分離によって、化合物４１ｃ－Ａ（高速溶出、３１．８ｍｇ）及び化合物４１ｃ－Ｂ（低速溶出、１０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
Figure 0007089596000163
化合物４１ｃ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６７．０．
Figure 0007089596000164
化合物４１ｃ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６７．０．
工程４：６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４１－Ａ）及び６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４１－Ｂ）
Figure 0007089596000165
実施例４１－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４１ｃ－Ｂを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４１－Ａ、７８ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３９－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０９－２．９９（ｍ，３Ｈ）、１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５－０．６６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６６．１．
実施例４１－Ｂ（１２５ｍｇ）は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４１ｃ－Ａを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４１－Ｂ、３８ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，３Ｈ）、１．６９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．１２（ｍ，３Ｈ）、０．９３－０．７３（ｍ，３Ｈ）．（ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６６．２．
実施例４１－Ｂの立体化学が、図１に示される単結晶Ｘ線回折により決定された。
実施例４２－Ａ及び実施例４２－Ｂ
６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４２－Ａ）及び６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４２－Ｂ）
Figure 0007089596000166
実施例４２－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４１ｃ－Ａ及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４２－Ａ、４０ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２０－１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５２．２．
実施例４２－Ｂは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４１ｃ－Ｂ及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４２－Ｂ、３８ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４３－７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．０９－２．９７（ｍ，３Ｈ）、１．２３－１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５２．２．
実施例４２－Ａの立体化学が、図２に示される単結晶Ｘ線回折により決定された。
実施例４３－Ａ及び実施例４３－Ｂ
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４３－Ａ）及び６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４３－Ｂ）
Figure 0007089596000167
工程１：４－アミノ－２－オキソ－３－（ｐ－トリルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物４３ａ）の調製
Figure 0007089596000168
化合物４３ａは、ベンジルイソシアネートの代わりに４－メチルベンジルイソシアネートを使用して、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に調製された。４－アミノ－２－オキソ－３－（ｐ－トリルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（２６．６ｇ、化合物４３ａ）が、灰色の固体として得られ、それ以上精製せずに次の工程に直接使用された。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．２．
工程２：６－アミノ－９－（ｐ－トリルメチル）－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｂ）の調製
Figure 0007089596000169
化合物４３ｂは、４－アミノ－３－ベンジル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４－アミノ－２－オキソ－３－（ｐ－トリルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物４３ａ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に調製された。６－アミノ－９－（ｐ－トリルメチル）－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（２０．０ｇ、化合物４３ｂ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８８．
工程３：６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｃ）の調製
Figure 0007089596000170
化合物４３ｃは、６－アミノ－９－ベンジル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｂ）及びブロモプロパンの代わりに６－アミノ－９－（ｐ－トリルメチル）－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｂ）及びヨードエタンを使用して、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に調製された。６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（１３ｇ、化合物４３ｃ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．
工程４：６－アミノ－２－エチルスルフィニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｄ）の調製
Figure 0007089596000171
化合物４３ｄは、６－アミノ－９－ベンジル－２－メチルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の代わりに６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｃ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に調製された。６－アミノ－２－エチルスルフィニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン６（３．５ｇ、化合物４３ｄ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３２．
工程５：６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｅ）の調製
Figure 0007089596000172
化合物４３ｅは、６－アミノ－９－ベンジル－２－メチルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の代わりに６－アミノ－２－エチルスルフィニル－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４３ｄ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に調製された。６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）－７Ｈ－プリン－８－オン（５３０ｍｇ、化合物４３ｅ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．３６－３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４７．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる化合物４３ｅの化合物の分離によって、化合物４３ｅ－Ａ（高速溶出、５６．８ｍｇ）及び化合物４３ｅ－Ｂ（低速溶出、５６．７ｍｇ）が白色の固体として得られた。
Figure 0007089596000173
化合物４３ｅ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４７．
Figure 0007089596000174
化合物４３ｅ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４７．
工程６：６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４３－Ａ）及び６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４３－Ｂ）の調製
Figure 0007089596000175
実施例４３－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４３ｅ－Ａを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４３－Ａ、５８．１ｍｇ、高速溶出、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラム上で５％から４０％のイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０３－４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、３．６１－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．１１－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７２－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７－０．６５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．
実施例４３－Ｂは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに化合物４３ｅ－Ｂを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４３－Ｂ、４０．１ｍｇ、低速溶出、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラム上で５％から４０％のイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２）が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０３－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、３．４９－３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．０８－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．７０－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．３．
実施例４３－Ｂの立体化学が、図３に示される単結晶Ｘ線回折により決定された。
実施例４４－Ａ及び実施例４４－Ｂ
６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４４－Ａ）及び６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４４－Ｂ）
Figure 0007089596000176
実施例４４－Ａは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４３ｅ－Ｂ及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４４－Ａ、７３．１ｍｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．０６－３．００（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２９－１．０４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３２．
実施例４４－Ｂは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに化合物４３ｅ－Ａ及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド（実施例４４－Ｂ、４６．７ｍｇ）が白色の固体として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５０－３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．１０－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２７－１．１０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３２．
実施例４５－Ａ及び実施例４５－Ｂ
６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000177
工程１：４－アミノ－３－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物４５ａ）の調製
Figure 0007089596000178
化合物４５ａは、ベンジルイソシアネートの代わりに４－フルオロベンジルイソシアネートを使用して、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に調製された。４－アミノ－３－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（４８ｇ、化合物４５ａ）が明黄色の固体として得られ、それ以上精製せずに次の工程に直接使用された。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３３．
工程２：６－アミノ－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｂ）の調製
Figure 0007089596000179
化合物４５ｂは、４－アミノ－３－フェニルメチル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４－アミノ－３－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物４５ａ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３２．０ｇ、化合物４５ｂ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９２．
工程３：６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｃ）の調製
Figure 0007089596000180
化合物４５ｃは、６－アミノ－９－ベンジル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｂ）及びブロモプロパンの代わりに６－アミノ－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｂ）及びヨードエタンを使用して、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に調製された。６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（５．６ｇ、化合物４５ｃ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２０．
工程５：６－アミノ－２－エチルスルフィニル－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｄ）の調製
Figure 0007089596000181
化合物４５ｄは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の代わりに６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｃ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程４と同様に調製された。６－アミノ－２－エチルスルフィニル－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（４．８ｇ、化合物４５ｄ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３２．
工程６：６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｅ）の調製
Figure 0007089596000182
化合物４５ｅは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の代わりに６－アミノ－２－エチルスルフィニル－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｄ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程５と同様に調製された。６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（２．９ｇ、化合物４５ｅ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる化合物４５ｅの化合物の分離によって、化合物４５ｅ－Ａ（高速溶出、８５．４ｍｇ）及び化合物４５ｅ－Ｂ（低速溶出、３６．４ｍｇ）が白色の固体として得られた。
化合物４５ｅ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．
化合物４５ｅ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．
工程７：６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４５）、６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４５－Ａ及び実施例４５－Ｂ）の調製
Figure 0007089596000183
実施例４５は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｅ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（１６２．４ｍｇ、実施例４５）が白色の固体として得られた。
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる実施例４５の化合物の分離によって、実施例４５－Ａ（高速溶出、８５．３ｍｇ）及び実施例４５－Ｂ（低速溶出、５２ｍｇ）が白色の固体として得られた。を
実施例４５－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．４８－３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１０－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６９－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１４（ｍ，３Ｈ）、０．９４－０．７２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５０．
実施例４５－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１－６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．４６－３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．１０－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７６－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１６（ｍ，３Ｈ）、０．９９－０．６９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５０．
実施例４６－Ａ及び実施例４６－Ｂ
６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４６）、６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４６－Ａ及び実施例４６－Ｂ）
Figure 0007089596000184
実施例４６は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに６－アミノ－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｅ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル 塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（５１ｍｇ、実施例４６）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．４７－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２１－１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる実施例４６の化合物の分離によって、実施例４６－Ａ（高速溶出、７２ｍｇ）及び実施例４６－Ｂ（低速溶出、４５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
実施例４６－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．４７－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２１－１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．
実施例４６－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４６－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４７－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２３－１．１９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．
実施例４７－Ａ及び実施例４７－Ｂ
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４７）、６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド
Figure 0007089596000185
工程１：４－アミノ－３－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物４７ａ）の調製
Figure 0007089596000186
化合物４７ａは、ベンジルイソシアネートの代わりに４－ブロモベンジルイソシアネートを使用して、実施例１、方法Ａ、工程１と同様に調製された。４－アミノ－３－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、化合物４７ａ）が黄色の固体として得られ、それ以上精製せずに次の工程に直接使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０－７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９３．
工程２：６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｂ）の調製
Figure 0007089596000187
化合物４７ｂは、４－アミノ－３－フェニルメチル－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物１ａ）の代わりに４－アミノ－３－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－オキソ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（化合物４７ａ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程２と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３００ｍｇ、化合物４７ｂ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５２．
工程３：６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｃ）の調製
Figure 0007089596000188
化合物４７ｃは、６－アミノ－９－ベンジル－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｂ）及びブロモプロパンの代わりに６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－スルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４５ｂ）及びヨードエタンを使用して、実施例１、方法Ａ、工程３と同様に調製された。６－アミノ－２－エチルスルファニル－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－７Ｈ－プリン－８－オン（５．６ｇ、化合物４７ｃ）が黄色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０．
工程４：６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－エチルスルフィニル－７ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｄ）の調製
Figure 0007089596000189
化合物４７ｄは、６－アミノ－９－ベンジル－２－（２－プロピルスルファニル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｃ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－エチルスルファニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｃ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－エチルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（３．２ｇ、化合物４７ｄ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９６．
工程５：６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－７ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｅ）の調製
Figure 0007089596000190
化合物４７ｅは、６－アミノ－９－ベンジル－２－プロピルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｄ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－エチルスルフィニル－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｄ）を使用して、実施例１、方法Ｂ、工程７と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（４．０ｇ、化合物４７ｅ）が白色の固体として得られた。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１１．
Figure 0007089596000191
化合物４７ｅ－Ａ及び化合物４７ｅ－Ｂ
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる化合物４７ｅの化合物の分離によって、化合物４７ｅ－Ａ（高速溶出、１１２ｍｇ）及び化合物４７ｅ－Ｂ（低速溶出、９９ｍｇ）が白色の固体として得られた。
化合物４７ｅ－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５２－７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３１－７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１１．
化合物４７ｅ－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５４－７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３１－７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１１．
工程６：６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４７）、６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（実施例４７－Ａ及び実施例４７－Ｂ）の調製
Figure 0007089596000192
実施例４７は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｅ）を使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（５７０ｍｇ、実施例４７）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ，３Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３－０．７５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１０．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いたキラルＨＰＬＣによる実施例４７の化合物の分離によって、実施例４７－Ａ（高速溶出、２６０ｍｇ）及び実施例４７－Ｂ（低速溶出、２６６ｍｇ）が白色の固体として得られた。
実施例４７－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５６－７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．３３（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２４－１．１６（ｍ，３Ｈ）、０．９３－０．７５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１０．
実施例４７－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５４－７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．３３（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０６－３．０２（ｍ，３Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２０－１．１６（ｍ，３Ｈ）、０．９３－０．７５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１０．
実施例４８－Ａ及び実施例４８－Ｂ
６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４８）、６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド及び６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド（実施例４８－Ａ及び実施例４８－Ｂ）
Figure 0007089596000193
実施例４８は、６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物１ｅ）及びＮ－メチル－Ｎ－プロピル－塩化カルバモイル（中間体ＡＡ）の代わりに６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－７Ｈ－プリン－８－オン（化合物４７ｅ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－塩化カルバモイルを使用して、実施例１、方法Ａ、工程６と同様に調製された。６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド（４６９ｍｇ、実施例４８）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５６－７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．３４（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２２－１．１６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９６．
ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ カラムにメタノール５％－４０％（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２をキラルＨＰＬＣによる実施例４８の化合物の分離によって、白色の固体として実施例４８－Ａ（高速溶出、１９８ｍｇ）及び実施例４８－Ｂ（低速溶出、２０２ｍｇ）が得られた。
実施例４８－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５６－７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．３４（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．１９－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２０－１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９６．
実施例４８－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５６－７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．３４（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５８－３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０５－３．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２６－１．０１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９６．
実施例４９
ＨＥＫ２９３－ｈＴＬＲ－７アッセイにおける化合物及び実施例の活性化
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（Ｃａｔ．＃：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。これら細胞は、ＮＦ－κＢの活性化をモニターすることによりヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、五つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１－結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に配置した。ＳＥＡＰを、ＴＬＲ７リガンドを用いたＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞の刺激を介してＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することにより、導入した。したがってレポーターの発現は、２０時間のヒトＴＬＲ７の刺激時に、ＮＦ－κＢ プロモーターにより制御された。細胞培養上清ＳＥＡＰレポーターの活性を、６４０ｎｍの波長でのＱＵＡＮＴＩーＢｌｕｅＴＭキット（Ｃａｔ．＃：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）と、アルカリホスファターゼの存在下で紫又は青に変化する検出媒体とを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％（Ｖ／Ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、９６ウェルプレートで１８０μＬの容積中２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度で２４時間インキュベートした。次いで、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞を、１％の最終ＤＭＳＯの存在下で、段階希釈した２０μＬの試験化合物と共にインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で２０時間、３７℃でのインキュベーションを実施した。次いで各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉブルー基質溶液と共に３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍの吸収度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流でのＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路が広く受け入れられており、したがって同様のレポーターアッセイもＴＬＲ７アゴニストを評価するために広く使用された（Ｔｓｕｎｅｙａｓｕ Ｋａｉｓｈｏ ａｎｄ Ｔａｋａｓｈｉ Ｔａｎａｋａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ２９、Ｉｓｓｕｅ ７、Ｊｕｌｙ ２００８、Ｐａｇｅｓ ３２９．ｓｃｉ；Ｈｉｒｏａｋｉ Ｈｅｍｍｉ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３、１９６－２００（２００２））。
本発明の化合物及び実施例を、ＨＥＫ２９３－ ｈＴＬＲ－７アッセイにおいて、ここに記載されるそれらのＴＬＲ７アゴニスト活性について試験した。結果を表１に示す。プロドラッグの実施例は、約２．１μＭから約１０００μＭのＥＣ５０を有することが判明し、活性形態の化合物は０．２μＭ未満のＥＣ５０を有することが判明した。計算されたＥＣ５０（プロドラッグ）／ＥＣ５０（活性形態）の比は、３２から約７６００の範囲内であった。
表１．ＨＥＫ２９３－ｈＴＬＲ－７アッセイにおける本発明の実施例及び化合物の活性
Figure 0007089596000194
Figure 0007089596000195
Figure 0007089596000196
実施例５０
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの代謝
式（Ｉ）の化合物であるプロドラッグの、それに対応する活性形態への代謝変換を評価するために試験を行った。式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして提供されると、体内で本発明の活性化合物又はその他化合物に代謝されうる。動物又はヒトの体内でのプロドラッグの代謝変換の度合いを評価するために、しばしばヒトの肝臓ミクロソームが使用される。
材料：
β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、イソクエン酸及びイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含むＮＡＤＰＨ補助因子システムは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。ヒトの肝臓ミクロソーム（Ｃａｔ Ｎｏ． ４５２１１７、Ｌｏｔ Ｎｏ． ３８２９０）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から取得した。マウス肝臓ミクロソーム（Ｃａｔ Ｎｏ． Ｍ１０００、Ｌｏｔ Ｎｏ．１３１００２８）は、Ｘｅｎｏｔｅｃｈから得た。
化合物の希釈標準溶液及びその他の溶液
化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭの保存溶液を作った。１０μＬの保存溶液をアセトニトリル（９９０μＬ）で希釈し、１００μＭの希釈標準溶液を得た。
インキュベーション
１００ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中において、ミクロソームを試験化合物と共に１０分間３７℃でプレインキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を付加して最終インキュベーション容積を２００μＬにすることにより開始させ、３７℃の水浴中で振盪した。インキュベーション混合物は、肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇのミクロソームタンパク質／ｍＬ）、基質（１．０μＭ）、及びＮＡＤＰ（１ｍＭ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（１ ｕｎｉｔ／ｍＬ）、イソクエン酸（６ｍＭ）からなっていた。
分析のための試料の調製
３０分で、６００μＬの冷アセトニトリル（内標準として１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドおよび１００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含む）を付加することにより反応をクエンチした。試料を４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、得られた上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
較正曲線のための試料を以下のように調製した。１００μＬ／ウェルの肝臓ミクロソーム及び９８μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系溶液を９６ウェルプレートに分配する。まず６００μＬのクエンチ溶液を加え、次いで２μＬの標準曲線及びＱＣ希釈標準溶液を加える。
生体分析
化合物をＥＳＩ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＲＭモードのＡＰＩ４０００ ＬＣ－ＭＣ／ＭＣ機器で定量化した。
試験を実施して、ヒトの肝臓ミクロソームの存在下における、プロドラッグ（１μＭ）、実施例１、実施例１－Ａ、実施例１－Ｂ、実施例２、実施例２－Ａ、実施例２－Ｂ、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０、実施例１１、実施例１２、実施例１３、実施例１４、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例２１、実施例２２、実施例２３、実施例２５、実施例２６、実施例２７、実施例２８実施例２９、実施例３０、実施例３１、実施例３２、実施例３３、実施例３４－Ａ、実施例３４－Ｂ、実施例３６－Ａ、実施例３６－Ｂ、実施例３７－Ａ、実施例３７－Ｂ、実施例３８－Ａ、実施例３８－Ｂ、実施例３９、実施例４０、実施例４１、実施例４１－Ａ、実施例４１－Ｂ、実施例４２、実施例４２－Ａ、実施例４２－Ｂ、実施例４３、実施例４３－Ａ、実施例４３－Ｂ、実施例４４、実施例４４－Ａ、実施例４４－Ｂ及び実施例４５－Ａ、実施例４６－Ａ、実施例４６－Ｂ、実施例４７－Ａ、実施例４７－Ｂ、実施例４８－Ａ、実施例４８－Ｂの、対応する活性形態、化合物１ｅ、化合物１ｅ－Ａ、化合物１ｅ－Ｂ、化合物３４ｅ－Ａ、化合物３４ｅ－Ｂ、化合物３６ｇ－Ａ、化合物３６ｇ－Ｂ、化合物３６ｇ、化合物４１ｃ、化合物４１ｃ－Ｂ、化合物４１ｃ－Ａ、化合物４３ｅ、化合物４３ｅ－Ａ、化合物４３ｅ－Ｂ、化合物４５ｅ－Ａ、化合物４５ｅ－Ｂ、化合物４７ｅ－Ａ、及び化合物４７ｅ－Ｂへの代謝変換を評価した。結果をまとめたものを表２に示す。
表２：ヒトの肝臓ミクロソームにおけるプロドラッグの代謝変換
Figure 0007089596000197
Figure 0007089596000198
実施例５１
肝細胞癌の極めて攻撃的なモデルにおける本発明の化合物のプロドラッグ形態（化合物４１－Ａ）とソラフェニブとのｉｎ ｖｉｖｏでの併用有効性（腫瘍のないマウス）
ｉＡＳＴマウスにおいて、Ｃｒｅリコンビナーゼを発現する５ｘ１０８のＩＦＵアデノウイルス（Ａｄ－ＣＭＶ－ｉＣｒｅベクター ｉｎ ｖｉｖｏ用途、Ｖｅｃｔｏｒ Ｂｉｏｌａｂｓ）を、肝細胞特異性のアルブミンプロモーターである、ｌｏｘＰ－ｆｌａｎｋｅｄ停止カセット、及びＳＶ４０大型Ｔ－抗原を発現する遺伝子組み換えマウスに静脈内注入することにより、マウスの腫瘍発生を開始させた（Ｒｕｎｇｅ Ａ、ａｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ７４（２０１４）４１５７－６９）。Ｃｒｅリコンビナーゼは、形質導入された細胞内の停止カセットを切除し、一過性のウイルス性肝炎を引き起こし、８週間以内に多結節性腫瘍発生をもたらす。雌マウスを、ビヒクル（ソラフェニブの場合７．５％ Ｇｅｌａｔｉｎｅ／０．２２％ ＮａＣｌ；若しくは４１－Ａの場合、水中、２％ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（Ａｓｈｌａｎｄ）、０．５％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ、Ｓｉｇｍａ）、０．０９％ メチルパラベン（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ プロピルパラベン（Ｓｉｇｍａ））、又はソラフェニブ中９０ｍｇ／ｋｇ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）で毎日処置するか、又は化合物４１－Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）で週一回、経口経管栄養により、処置した。ビヒクル又はソラフェニブを用いた処置は、７．５週目にアデノウイルス投与をもって、化合物４１－Ａの投与の３日前に開始された。動物を、処置開始後１２日目に屠殺し、肝臓全体と腫瘍の重量を決定した。一群当たりｎ＝１０を、一方向ＡＮＯＶＡ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン６を使用して平均±ＳＥＭの個体点として示されるＴｕｋｅｙ補正とにより分析した。ソラフェニブは単剤療法において極めて有効であったが、本発明の化合物の活性形態（化合物４１－Ａ）との組み合わせではさらに、肝細胞癌のこのような極めて攻撃的なモデルにおいて、肝臓の表面的検査により２／１０の腫瘍なしのマウスが得られた。結果を以下の表及び図１Ａ及び１Ｂに示す。
腫瘍負荷に対する化合物４１－Ａ及びソラフェニブの相乗効果（腫瘍なしのマウス）
Figure 0007089596000199
実施例５２
本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態を用いた処置は肝細胞癌の腫瘍細胞にＰＤ－Ｌ１発現を誘導する
ｉＡＳＴマウス由来の腫瘍を、図１に記載されるように処置した。動物を、処置開始後１２日目に屠殺し、腫瘍をフローサイトメトリーにより分析した。フローサイトメトリーのために、腫瘍を切除し、単一細胞懸濁液を機械的処理及び酵素消化により得た（ＤＮａｓｅ ０．０１％、Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ＩＶ １ｍｇ／ｍｌ）。染色手順を２．４Ｇ２抗体クローン（１：２００希釈、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用したＦｃ受容体ブロックで開始し、以下の抗体（クローン）を使用して白血球浸潤を分析した：ＣＤ４５－ＦＩＴＣ（３０－Ｆ１１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）及びＣＤ１１ｂ－ＢＵＶ７３７（Ｍ１／７０、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａマシン（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して試料を取得し、ＦｌｏｗＪｏバージョン１０（Ｔｒｅｅｓｔａｒ）により分析した。一群当たりｎ＝５を、一方向ＡＮＯＶＡ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン６を使用して平均±ＳＥＭの個体点として示されるＴｕｋｅｙ補正により分析したデータを示す。ｉＡＳＴ腫瘍における絶対免疫細胞浸潤は記載されたいずれの処置によっても変化しなかったが（図２Ａ）、腫瘍のリンパ及び骨髄組成物全体に有意な変化が観察された（図２Ｃ及びＤ）。ここで、これらの変化は明らかに、以前に免疫細胞にも作用することが示された（Ｍａｒｔｉｎ ｄｅｌ Ｃａｍｐｏ、ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９５（２０１５）１９９５－２００５）ソラフェニブにより引き起こされたものであった。しかしながら、４１－Ａの処置は、単剤療法において、並びにソラフェニブとの併用において、腫瘍上にＰＤ－Ｌ１発現を誘導した（図２Ｂ）。
実施例５３
ｉｎ ｖｉｖｏでの４１－Ａ、ソラフェニブ及び抗ＰＤ－１三つの併用は、生存期間中央値を上昇させた。
多結節性腫瘍を、図１に関して記載されるようにｉＡＳＴマウスに誘導した（実施例５１参照）。雌遺伝子組み換えマウスを、７．５週において、ビヒクル（ソラフェニブの場合７．５％ Ｇｅｌａｔｉｎｅ／０．２２％ ＮａＣｌ；若しくは４１－Ａの場合、水中、２％ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（Ａｓｈｌａｎｄ）、０．５％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ、Ｓｉｇｍａ）、０．０９％ メチルパラベン（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ プロピルパラベン（Ｓｉｇｍａ））、又はソラフェニブ中９０ｍｇ／ｋｇ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）を用いるウイルス注入で毎日処置するか、又は化合物４１－Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）で週一回経口経管栄養により処置した。ビヒクル又はソラフェニブを使用した処置を、アデノウイルス投与により、及び化合物４１－Ａ投与の３日前に、７．５週目に開始した。抗マウスＰＤ－１抗体（クローン ＲＰＭ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を、３日毎に２５０μｇ／マウスで腹腔内投与した。全処置期間は２週間（及びソラフェニブの場合３日＋２週）であり、ｉＡＳＴマウスの生存が監視された。マウスは、＞２０％の体重増加、毛皮のしわ、及び／又は不安定な姿勢（ｈａｔｃｈｅｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）といった苦痛の徴候の表示があったときに屠殺した。カプラン・マイヤー曲線は、Ｐａｉｒｗｉｓｅ Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ検定により分析した（表参照）。生存設定では、ソラフェニブ及び４１－Ａはいずれも単剤療法において有効でなかった。抗ＰＤ－１単剤療法では、ＶＥＨコントロールと比較して生存率が有意に低下さえした。ｉＡＳＴマウスの生存期間中央値は、ソラフェニブ及び抗ＰＤ－１抗体の併用群において有意に増強された。しかしながら、４１－Ａとソラフェニブ及び抗ＰＤ－１との三つの併用は、この極めて攻撃的なＨＣＣモデルにおいて、７１日（ＶＥＨ）から１０４日という生存期間中央値の最大且つ有意な延長をもたらした（４１－Ａ＋ＰＤ－１＋ソラフェニブ）。結果を図３及び以下の表に示す。
表：Ｐａｉｒｗｉｓｅ Ｌｏｇ－Ｒａｎｋ Ｔｅｓｔ検定（複数の検定レベル＝０．００１７９）
Figure 0007089596000200
実施例５４
移植された肝細胞癌のＨｅｐ５５．１ｃマウスモデルにおける本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態を用いた処置
雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に対し、５ｘ１０５個のＨｅｐ５５．１ｃ腫瘍細胞株をマトリゲル（マトリゲル基底膜マトリックス、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ＃ ３５４２３４）と一緒に、総体積２０μｌ（１０μｌの細胞懸濁液＋１０μｌのマトリゲル）で肝内に注射した。腫瘍体積を、造影剤Ｅｘｉｔｒｏｎ ６０００（Ｖｉｓｃｏｖｅｒｔ）の単回の静脈内投与により、μＣＴ（ＴｏｍｏＳｃｏｐｅ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｔｗｉｎ、ＣＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ＧｍｂＨ）を使用して、毎週監視した。画像データをＴｏｍｏＳｃｏｐｅソフトウェアにより再構成し、Ｏｓｉｒｉｘソフトウェアを使用して分析した。腫瘍が８０ｍｍ３に達したら、マウスを、経口経管栄養を介してた１０ｍｇ／ｋｇの４１－Ａ化合物又はビヒクル（水中、２％ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（Ａｓｈｌａｎｄ）、０．５％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ、Ｓｉｇｍａ）、０．０９％ メチルパラベン（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ プロピルパラベン（Ｓｉｇｍａ））で毎週処置した。別のアゴニスト免疫刺激剤と比較するため、抗ＣＤ４０抗体（４ｍｇ／ｋｇ；クローンＦＧＫ．４５、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の単回用量を与えた。示されているデータは、一群当たり最少ｎ＝９匹の動物の平均±ＳＥＭである。
化合物４１－Ａを毎週投与した結果、ビヒクル処置と比較して、Ｈｅｐ５５．１ｃ腫瘍保有マウスにおいて腫瘍増殖が阻害された。以前に公開されているように、単回用量の抗ＣＤ４０抗体は、皮下ＭＣ３８腫瘍において腫瘍を根絶することができ、抗ＣＤ４０抗体が肝臓において炎症作用を有することが示されている（Ｈｏｖｅｓ Ｓ、ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，ＤＯＩ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２０１７１４４０；Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ７、２０１８）。しかしながら、Ｈｅｐ５５．１ｃ腫瘍保持マウスにおいて抗ＣＤ４０抗体による有利な処置効果は観察されなかった。結果を図５Ａに示す。
実施例５５
単独及び抗ＰＤ－１との併用での、化合物４２－Ａ（６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド）のｉｎ ｖｉｖｏでの有効性は、肝細胞癌のＨｅｐ５５．１ｃマウスモデルにおいて延命効果をもたらす。
雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に対し、５ｘ１０５個のＨｅｐ５５．１ｃ腫瘍細胞株をマトリゲル（マトリゲル基底膜マトリックス、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ＃ ３５４２３４）と一緒に、総体積２０μｌ（１０μｌの細胞懸濁液＋１０μｌのマトリゲル）で肝内に注射した。スカウト（Ｓｃｏｕｔ）動物を屠殺して、約８０ｍｍ３の腫瘍体積での処置開始の時点を決定した。マウスは、経口経管栄養を介した化合物４２－Ａ １０ｍｇ／ｋｇ若しくはビヒクル（水中、２％ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（Ａｓｈｌａｎｄ）、０．５％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ、Ｓｉｇｍａ）、０．０９％ メチルパラベン（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ プロピルパラベン（Ｓｉｇｍａ））、又は２５０μｇの抗ＰＤ－１抗体（クローン ＲＰＭ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の腹腔内投与、又は化合物４２－Ａ＋抗PD-1の組み合わせで処置した。４２－Ａが毎週投与され（全３回）、同じ日に抗ＰＤ－１抗体処置が開始され。抗体処置を三から四日毎に合計６用量継続した。４２－Ａを用いた単剤療法は、ＶＥＨコントロール及びＰＤ－１単剤療法と比較して、より小さな腫瘍体積をもたらした。４２－Ａ及び抗ＰＤ－１の複合処置でも腫瘍体積が減少し、マウス９匹のうち３匹には腫瘍がなかった。結果を図５Ｂ及び以下の表に示す。
腫瘍負荷に対する化合物４２－Ａと抗ＰＤ－１との併用効果（腫瘍のないマウス）
Figure 0007089596000201
実施例５６
本発明の化合物（化合物４１－Ａ）のプロドラッグ形態 と肝細胞癌の抗ＰＤ－１抗体Ｈｅｐ５５．１ｃマウスモデルとの組み合わせ
雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に対し、５ｘ１０５個のＨｅｐ５５．１ｃ腫瘍細胞株をマトリゲル（マトリゲル基底膜マトリックス、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ＃ ３５４２３４）と一緒に、総体積２０μｌ（１０μｌの細胞懸濁液＋１０μｌのマトリゲル）で肝内に注射した。３週間後、動物を屠殺し、腫瘍を肝臓から切除した。切除した腫瘍を１ｘ１ｍｍ３片に切り分け、雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスの肝臓に移植した。スカウト（Ｓｃｏｕｔ）動物を屠殺して、約８０ｍｍ３の腫瘍体積での処置開始の時点を決定した。マウスは、経口経管栄養を介した、４１－１若しくはビヒクル（水中、２％ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（Ａｓｈｌａｎｄ）、０．５％ Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ、Ｓｉｇｍａ）、０．０９％ メチルパラベン（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ プロピルパラベン（Ｓｉｇｍａ））、又は２５０μｇの抗ＰＤ－１抗体（クローンＲＰＭ１－１４、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）の腹腔内投与、又は４１－１＋抗ＰＤ－１の組み合わせで処置した。４１－Ａは毎週投与され、抗ＰＤ－１抗体処置は、４１－Ａ処置の翌日開始され、三から四日間毎に合計８用量継続された。両剤を用いた処置は、抗ＰＤ－１の最終投与後停止された。４１－Ａを用いた単剤療法は、ビヒクルコントロール（１／１０）と比較して、マウスの延命をもたらした（５／１０）。４１－Ａ及び抗ＰＤ－１の複合処置は、腫瘍断片の移植後９４日目に８／１０が生存しているという、さらに有意なマウスの生存促進をもたらした。
実施例５７
本発明の化合物の活性形態（化合物４１ｃ－Ｂ）を用いた処置は、肝細胞癌及び胆管癌を起源とする細胞株における腫瘍細胞の増殖亢進を誘導しない
肝細胞癌及び胆管癌（ＥＧＩ１及びＯＺ）由来の細胞株を、以下の培地において維持及び試験した：Ｈｕｈ７及びＥＧＩ１を、ＤＭＥＭ ４，５ｇ／Ｌ グルコース（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃ ３１９６６－０２１）、１０％ ＦＣＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃ １０５００－０６４ Ｌｏｔ ０７Ｇ３６９０Ｋ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｃａｔ＃ ２５０３００８１）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃ １１３６０－０３９）中において培養した。Ｈｅｐ３Ｂ及びＨｅｐＧ２を、Ｅａｇｌｅｓ ＭＥＭ＋アール液（ＰＡＮ、Ｃａｔ＃ Ｐ０４－０８５１０）、１０％ ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ（ＰＡＮ Ｃａｔ＃ Ｐ０８－３２１００）及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム中において培養した。ＪＨＨ１、ＪＨＨ５、ＪＨＨ６及びＯＺを、Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ（ＰＡＮ Ｃａｔ＃ Ｐ０４－２９０５０）、１０％ ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン中において培養した。ＪＨＨ２を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ、１０％ ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミンを使用して培養した。ＨＬＥを、ＤＭＥＭ ４，５ｇ／Ｌ グルコース、１０％ ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン中において培養した。ＨＬＦを、ＤＭＥＭ ４，５ｇ／Ｌ グルコース、５％ ＦＣＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン中において培養した。ＪＨＨ４を、Ｅａｇｌｅｓ ＭＥＭ＋アール液、１０％ ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン中において培養した。ＳｋＨｅｐ１を、Ｅａｇｌｅｓ ＭＥＭ＋アール液、１０％ ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム中において培養した。ＳＮＵ４４９を、ＲＰＭＩ １６４０（ＰＡＮ Ｃａｔ＃ Ｐ０４－１８０４７）１０％ ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミンを使用して培養した。細胞を、それぞれの培地に、９６ウェル透明平底黒色ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレートｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ ＃３９０４）１ウェル当たり５，０００細胞の密度で一晩播種した。翌日、２７μＭから開始して２７０ｐＭまで対数希釈した４１ｃ－Ｂを追加し、それぞれ７２、１２０及び１４８時間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２染料（２μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｂ２２６１）を使用して完全培地において２０分間染色された核をカウントすることにより、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ及びＨａｒｍｏｎｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して、腫瘍細胞数を決定した。示されているデータは、ＤＭＳＯコントロールと比較した、１つのウェル当たり９つの画像の分析に基づく、３つのウェルの平均＋ＳＤである。
試験した細胞株のうち、示された時点において直接４１ｃ－Ｂを用いた処置時に有意な増殖増加を示したものはなかった。結果を図６Ａに示す。
実施例５８
本発明の化合物の活性形態（化合物４１ｃ－Ａ）投与を用いた処置は、肝細胞癌及び胆管癌を起源とする細胞株における腫瘍細胞の増殖亢進を誘導しない
肝細胞癌及び胆管癌（ＥＧＩ１）由来の細胞株を、以下の培地において維持及び試験した：Ｈｕｈ７及びＥＧＩ１を、ＤＭＥＭ ４，５ｇ／Ｌ グルコース（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ＃ ３１９６６－０２１）、１０％ ＦＣＳ（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃ １０５００－０６４ Ｌｏｔ ０７Ｇ３６９０Ｋ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｃａｔ＃ ２５０３００８１）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃ １１３６０－０３９）中において培養した。Ｈｅｐ３Ｂ及びＨｅｐＧ２を、Ｅａｇｌｅｓ ＭＥＭ＋アール液（ＰＡＮ、Ｃａｔ＃ Ｐ０４－０８５１０）、１０％ ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ（ＰＡＮ Ｃａｔ＃ Ｐ０８－３２１００）及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム中において培養した。ＪＨＨ２を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｅ、１０％ ＦＣＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン中において培養した。ＨＬＦを、ＤＭＥＭ ４，５ｇ／Ｌ グルコース、５％ ＦＣＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミン中において培養した。ＳｋＨｅｐ１を、Ｅａｇｌｅｓ ＭＥＭ＋アール液、１０％ ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム中において培養した。細胞を、それぞれの培地に、９６ウェル透明平底黒色ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレートｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ ＃３９０４）１ウェル当たり５，０００細胞の密度で一晩播種した。翌日、２７μＭから開始して２７０ｐＭまで対数希釈した４１ｃ－Ａを追加し、それぞれ７２時間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２染料（２μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｂ２２６１）を使用して完全培地において２０分間染色された核をカウントすることにより、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ及びＨａｒｍｏｎｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して、腫瘍細胞数を決定した。示されているデータは、ＤＭＳＯコントロールと比較した、１つのウェル当たり９つの画像の分析に基づく、３つのウェルの平均＋ＳＤである。
試験した細胞株のうち、７２時間後に直接４１ｃ－Ａを用いた処置時に有意な増殖増加を示したものはなかった。結果を図６Ｂに示す。
実施例５９
末梢血の存在下における本発明の化合物（化合物４１ｃ－Ｂ）の活性形態を用いた腫瘍細胞の処置は、腫瘍細胞の増殖を阻害する。
３名の異なるドナーのヘパリン添加全血を、ＲＰＭＩ培地（ＰＡＮ Ｃａｔ． ＃ Ｐ０４－１８０４７）＋１０％ ＦＣＳ（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃ １０５００－０６４、ロット０７Ｇ３６９０Ｋ）中において１：１に希釈し、３７℃及び５％ ＣＯ２で２４時間２．７μＭの化合物４１ｃ－Ｂと共にインキュベートした。上清を回収し、６００×ｇで８分間遠心分離し、残った白血球、血小板及び赤血球を除去した。上清を、その後使用するまで－８０℃で貯蔵し、細胞株に付加する前に室温で緩やかに解凍した。細胞株Ｈｕｈ７、ＪＨＨ２、ＨＬＥ、ＨＬＦ、ＪＨＨ４、Ｈｅｐ３Ｂ、ＨｅｐＧ２、ＪＨＨ１、ＥＧＩ１、ＪＨＨ５、ＪＨＨ６、ＯＺ、ＳｋＨｅｐ１、ＳＮＵ４４９を、１００μｌのそれぞれの培地（実施例５７に記載）中に、９６ウェル透明平底黒色ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ ＃３９０４）の１ウェル当たり５，０００細胞の密度で一晩播種した。翌日、１００μｌの全血上清を細胞株に加えた。コントロールとして、４１ｃ－Ｂ化合物を加えていない全血の上清（「付加なし全血」）又はそのままのＲＰＭＩ培地＋ＦＣＳ（「培地ＣＴＲＬ」）を加えた。細胞株を７２時間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（２μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｂ２２６１）を使用して完全培地において２０分間染色された核をカウントすることにより、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ及びＨａｒｍｏｎｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して腫瘍細胞数を決定し、Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ Ｉｏｄｉｎｅ（ＰＩ、１μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｐ４８６４）の追加的検出により生存率を評価した。示されているデータは、１つのウェル当たり９つの画像の分析に基づく、３つのウェルの平均＋ＳＤである。
結果を図７Ａと７Ｂに示す。一部の細胞株（ＳＮＵ４４９、ＪＨＨ２及びＳｋＨｅｐ）では、非刺激全血の上清の追加は、培地コントロールのレベルを上回る増殖を誘導したが、その他の反応は増殖低減であった（ＯＺ、ＪＨＨ１、ＨｅｐＧ２、ＪＨＨ４、ＪＨＨ６、ＪＨＨ５及びＥＧＩ１）。しかしながら、４１ｃ－Ｂと共にインキュベートされた全血由来の上清での処置は、それぞれの「付加なし全血」コントロールと比較して、試験されたすべての事例において細胞数を減少させた。細胞数の減少は、主に増殖の停止に起因しており、細胞株ＪＨＨ２、ＪＨＨ４、ＪＨＨ６、Ｈｅｐ３Ｂ及びＥＧＩ１のみが高度なＰＩ陽性により決定して細胞死に至った（データは示さない）。
実施例６０
本発明の化合物の活性形態（化合物４１ｃ－Ａ）での処置時に末梢血中に放出される因子は、腫瘍細胞株における増殖を阻害する
２名の異なるドナーのヘパリン添加全血を、ＲＰＭＩ培地（ＰＡＮ Ｃａｔ． ＃ Ｐ０４－１８０４７）＋１０％ ＦＣＳ（ＧＩＢＣＯ Ｃａｔ＃ １０５００－０６４、ロット０７Ｇ３６９０Ｋ）中において１：１に希釈し、３７℃及び５％ ＣＯ２で２４時間２．７μＭの化合物４１ｃ－Ａと共にインキュベートした。上清を回収し、６００×ｇで８分間遠心分離し、残った白血球、血小板及び赤血球を除去した。上清を、その後使用するまで－８０℃で貯蔵し、細胞株に付加する前に室温で緩やかに解凍した。細胞株Ｈｕｈ７、ＪＨＨ２、ＨＬＦ、Ｈｅｐ３Ｂ、ＨｅｐＧ２、ＥＧＩ１及びＳｋＨｅｐ１を、１００μｌのそれぞれの培地（図６に記載）中に、９６ウェル透明平底黒色ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ ＃３９０４）の１ウェル当たり５，０００細胞の密度で一晩播種した。翌日、１００μｌの全血上清を細胞株に加えた。コントロールとして、４１ｃ－Ａ化合物を加えていない全血の上清（「付加なし全血」）又はそのままのＲＰＭＩ培地＋ＦＣＳ（「培地ＣＴＲＬ」）を加えた。細胞株を７２時間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（２μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｂ２２６１）を使用して完全培地において２０分間染色された核をカウントすることにより、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒｅｔｔａ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ及びＨａｒｍｏｎｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して腫瘍細胞数を決定し、Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ Ｉｏｄｉｎｅ（ＰＩ、１μｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｐ４８６４）の追加的検出により生存率を評価した。示されているデータは、１つのウェル当たり９つの画像の分析に基づく、３つのウェルの平均＋ＳＤである。
結果を図７Ｃに示す－４１ｃ－Ａと共にインキュベートされた全血由来の上清での処置は、それぞれの「付加なし全血」コントロールと比較して、試験されたすべての事例において細胞数を減少又は安定させた。Ｈｅｐ３Ｂにおいてのみ、ドナー＃５の上清がこの細胞株の増殖を増加させたが、ドナー＃４由来の上清は腫瘍細胞増殖に影響を持たなかった。
実施例６１
雄Ｗｉｓｔｅｒ－Ｈａｎラットにおける単回用量ＰＫ試験
試験化合物の薬物動態を評価するために、雄Ｗｉｓｔｅｒ－Ｈａｎラットにおける単回用量ＰＫを実施した。二群の動物に、それぞれの化合物の経管栄養（ＰＯＥ）を介して投薬した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間の群で、血液試料（約２０μＬ）を経静脈又は別の部位を介して収集した。血液試料を、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝結剤を含む管に入れて５０００ｒｐｍで６分間４℃で遠心分離し、試料から血漿を分離した。遠心分離後、得られた血漿を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ上でプロドラッグ及び活性形態の両方を生体分析するためにクリーンな管に移した。プロドラッグを投与した群では、血漿試料中のプロドラッグの濃度が検出限界を下回った。表８の「試験化合物」を、ｉｎ ｖｉｖｏでの「用量化合物」の代謝物（活性形態）を試験するための内標準として使用した。薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ６．２の非コンパートメントモジュールを使用して計算した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）を実験観察から直接記録した。血漿濃度－時間曲線（ＡＵＣ０－ｔ）下の面積を、最終検出可能濃度まで一次台形公式を使用して計算した。
Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｌａｓｔ は、試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの有効性に関する二つの臨界ＰＫパラメータである。化合物のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｌａｓｔが高いほど、より優れたｉｎ ｖｉｖｏでの有効性がもたらされるであろう。活性形態の及び競合化合物の経口投与に続くＰＫパラメータの結果を表７に示す。プロドラッグのＰＫパラメータは表８に示される。
プロドラッグの経口投与に続き、活性形態を血漿中で観察し、したがって試験した。本発明の例示的なプロドラッグ（実施例４１－Ｂ、４２－Ａ、４２－Ｂ、４３－Ａ、４５－Ａ及び４５－Ｂ）は、驚くべきことに、参照化合物（ＧＳ９６２０、Ｓ－２及びＳ－３）及びすべて活性形態である本発明において言及する化合物（化合物４１ｃ－Ａ、４１ｃ－Ｂ及び４３ｅ－Ａ）と比較して、はるかに改善されたＣｍａｘ（５－１７５倍の増加）及びＡＵＣ０－ｌａｓｔ（２．５－５６倍の増加）を示した。この結果は、ＰＫパラメータにおいて活性形態を凌駕するプロドラッグの予想外の優位性と、それによるｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の向上を明らかに実証した。
表７．５ｍｇ／ｋｇの経口投与後の活性形態の平均血漿濃度及びＰＫパラメータ
Figure 0007089596000202
表８．５ｍｇ／ｋｇの経口投与後のプロドラッグのＰＫパラメータ
Figure 0007089596000203
実施例６２
ＬＹＳＡ溶解度の研究
ＬＹＳＡ研究を使用して、試験化合物の水溶解度を決定する。１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から試料を二つ調製した。遠心分離真空エバポレーターを用いたＤＭＳＯのエバポレーション後、化合物を０．０５Ｍのリン酸バッファー（ｐＨ６．５）に溶解し、一時間撹拌し、二時間振盪した。一晩の後、溶液を、マイクロタイターフィルタープレートを使用して濾過した。次いで濾液及びその１／１０希釈物を、ＨＰＬＣ－ＵＶにより分析した。加えて、四点較正曲線を、１０ｍＭの保存溶液から準備し、化合物の溶解度の決定に使用した。結果はμｇ／ｍＬで示されている。エバポレーション後に溶液中で測定された試料の割合を計算された最大試料量で除したものが８０％を上回った場合、溶解度をこの値より大きいとして報告した。
ＬＹＳＡの結果を表９に示した。種々のプロドラッグに変換されたとき、活性形態の溶解度が驚くべきことに１０から２００倍改善されることが明らかであった。
表９．特定の化合物の溶解度データ
Figure 0007089596000204
Figure 0007089596000205
実施例６３
門脈の研究
本試験の目的は、プロドラッグが腸を通って門脈循環へと吸収されても変化せず残るかどうかを理解し、変換の主要部位を実証することであった。
門脈循環（ＰＶＣ）及び頸動脈カニューレ挿入（ＣＡＣ）のための外科手技
外科手術は、ペントバルビタール／イソフルラン麻酔下で実施した。簡潔には、腹部エリアをベタジン及び７０％イソプロピルアルコールで消毒した後、小規模な腹部正中切開を行った。盲腸を引出し、腸管膜静脈を特定し、約５ｍｍの静脈に単離した。緩い結紮糸を近位に配置し、静脈の遠位端を結紮した。単離された静脈に小規模切開を行い（カテーテルの挿入に十分なだけの）ＰＵカテーテルを適切な長さだけ肝臓に挿入した。緩い結紮糸をカニューレ処置した静脈の周囲に結ぶことにより、カテーテルを適切な位置に固定した。盲腸を腹腔に戻した。右腹壁に穴を開け、カテーテルの端部を自由に通過させた。カテーテルを縫合糸により腹壁に固定した。腹筋の切開を縫合糸で閉じた。肩甲骨エリアにおいて、カテーテルの出口となる小規模な切開を行った。カテーテルを皮下にくぐらせ、肩甲骨切開を通して露出させた。固定した縫合糸を肩甲骨領域に配置した。カテーテルの開存性をチェックし、次いで皮下空間から背側首領域に露出させた。その領域をそっと拭った後、腹腔を縫合した。次いで左頸動脈を、ＰＥ５０カテーテルを挿入することによりカニューレ処置した。露出した両カテーテルを背側首領域に固く結び、固定した。次いで動物をそのケージ内で回復させ、外科手術の少なくとも３日後に試験に使用した。すべてのカテーテルを一日一回ヘパリン食塩水水洗いし、開存性を維持した。
ＰＶＣ／ＣＡＣ二重カニューレ処置ラットにおける経口ＰＫ試験
動物を一晩絶食させ（ｎ＝３）、バイアル経口経管栄養（１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）を投与した。０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間目に門脈と頸動脈のカテーテルから同時に血液試料（６０μＬ）を収集した。すべての血液試料は抗凝結剤として２μＬのＫ２ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）を含むエッペンチューブに移され、湿った氷の上に配置される。次いで、収集から３０分以内に、血液試料は、約４℃、３０００ｇでの遠心分離により血漿用に処理される。血漿試料はポリプロプレンチューブ内に貯蔵され、ドライアイスで急速冷凍され、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで－７０±１０℃に保たれる。
門脈をカニューレ処置したラットにおいて、プロドラッグ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続き、門脈及び頸動脈試料中のプロドラッグ及び活性形態の薬物動態パラメータ（平均±Ｓｄ，ｎ＝ ３）を検出し、分析した。実施例１－Ｂ、４１－Ａ、４１－Ｂ、４２－Ａ及び４３－Ａの試験結果を以下にまとめた。
表１０：門脈をカニューレ処置したラットにおける、実施例４１－Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続く、門脈及び頸動脈試料中の、実施例４１－Ａ及びそれに対応する活性形態である化合物４１ｃ－Ｂの薬物動態パラメータ
Figure 0007089596000206
表１１．門脈をカニューレ処置したラットにおける、実施例４３－Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続く、門脈及び頸動脈試料中の、実施例４３－Ａ及びそれに対応する活性形態である化合物４３ｅ－Ａの薬物動態パラメータ
Figure 0007089596000207
表１２．門脈をカニューレ処置したラットにおける、実施例１－Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続く、門脈及び全身試料中の、実施例１－Ｂ及びそれに対応する活性形態である化合物１ｅ－Ａの薬物動態パラメータ
Figure 0007089596000208
表１３．門脈をカニューレ処置したラットにおける、実施例４２－Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続く、門脈及び頸動脈試料中の、実施例４２－Ａ及びそれに対応する活性形態である化合物４１ｃ－Ａの薬物動態パラメータ
Figure 0007089596000209
表１４．門脈をカニューレ処置したラットにおける、実施例４１－Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与に続く、門脈及び頸動脈試料中の、実施例４１－Ｂ及びそれに対応する活性形態である化合物４１ｃ－Ａの薬物動態パラメータ
Figure 0007089596000210
上記の結果に基づき、頸動脈からの試料採取におけるＡＵＣａｃｔｉｖｅ／ＡＵＣｔｏｔａｌが門脈からの試料採取におけるＡＵＣａｃｔｉｖｅ／ＡＵＣｔｏｔａｌと比較してより高かったことから、プロドラッグの変換の主要部位が腸ではなく肝臓であると結論した。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007089596000211
    ［式中、
    Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン及びＣ１－６アルキルより独立して選択された一つ、二つ、又は三つの置換基で置換されており；
    Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルであるか；又は
    Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリルを形成する］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであって；
    但し、
    ６－アミノ－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（ピぺリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    エチル １－［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
    ６－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（３－フルオロ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    及びこれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは除外される、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、肝がんの治療又は予防における使用のための医薬。
  2. Ｒ１はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２はベンジルであり、前記ベンジルは、無置換であるか又はハロゲン若しくはＣ１－６アルキルで置換されており；
    Ｒ３は、アゼチジニル；
    Ｃ１－６アルキルで置換されたピペラジニル；
    ピペリジニルで置換されたピペリジニル；
    ピロリジニル；又は
    －ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、（Ｃ１－６アルキル）２ＮＣＯＯＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（フェニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（Ｃ１－６アルキル）アミノＣ１－６アルキル又はピロリジニルカルバモイルオキシＣ１－６アルキルである、
    請求項１に記載の医薬。
  3. Ｒ１はエチル又はプロピルであり；
    Ｒ２は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルであり；
    Ｒ３は、アゼチジニル；
    ４－メチルピペラジニル；
    ピペリジニルピペリジニル；
    ピロリジニル；又は
    －ＮＲ４Ｒ５であり、ここで
    Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル又はメトキシエチルであり；
    Ｒ５は、アセチル（メチル）アミノエチル、ブチル、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル（フェニル）エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチルである、
    請求項１又は２に記載の医薬。
  4. Ｒ３が、アゼチジニル、４－メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ビス（メトキシエチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ブチル（メチル）アミノ、ブチル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソブチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルメチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル（メチル）アミノ、エトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、エチル（メチル）アミノ、イソブチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（エチル）アミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メトキシエチル（プロピル）アミノ、メトキシプロピル（メチル）アミノ、プロピル（エチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、プロピル（メチル）カルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソペンチル（メチル）アミノ又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（フェニル）エチル（メチル）アミノである、
    請求項３に記載の医薬。
  5. Ｒ１がエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されたベンジルである、請求項１又は２に記載の医薬。
  7. Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル又はメチルベンジルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の医薬。
  8. Ｒ２が、ブロモベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルである、請求項７に記載の医薬。
  9. Ｒ３が－ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４はＣ１－６アルキルであり、Ｒ５はＣ１－６アルキルである、請求項１又は２に記載の医薬。
  10. Ｒ３がプロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、請求項９に記載の医薬。
  11. Ｒ １がＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ２がベンジルであり、前記ベンジルがハロゲン又はＣ１－６アルキルで置換されており；
    Ｒ３が－ＮＲ４Ｒ５であって、ここでＲ４はＣ１－６アルキルであり、Ｒ５はＣ１－６アルキルである、
    請求項１、２、６及び９のいずれか一項に記載の医薬。
  12. Ｒ１がエチルであり；
    Ｒ２がメチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル又はフルオロベンジルであり；
    Ｒ３がプロピル（メチル）アミノ又はエチル（メチル）アミノである、
    請求項１１に記載の医薬。
  13. ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－［４－（１－ピペリジル）ピぺリジン－１－カルボニル］－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－７－（アゼチジン－１－カルボニル）－９－ベンジル－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－７－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    エチル ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］アセテート；
    エチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
    ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
    エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］プロパノエイト；
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
    イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
    エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－メチル－ブタノエート；
    エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－４－メチル－ペンタノエート；
    エチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
    イソプロピル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］－３－フェニル－プロパノエイト；
    Ｎ－［２－［アセチル（メチル）アミノ］エチル］－６－アミノ－９－ベンジル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    メチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
    ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
    エチル Ｎ－［２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート；
    ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－カルバメート；
    ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル ピロリジン－１－カルボキシレート；
    ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－カルバメート；
    ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバメート；
    ２－［［６－アミノ－９－ベンジル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボニル］－メチル－アミノ］エチル エチル カーボネート；
    ６－アミノ－Ｎ－ブチル－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）－７－（ピロリジン－１－カルボニル）プリン－８－オン；
    ６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｓ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－［Ｓ（Ｒ）－プロピルスルホンイミドイル］－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－８－オキソ－２－（プロピルスルホンイミドイル）－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－９－（ｐ－トリルメチル）プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－Ｎ－プロピル－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、肝がんの治療又は予防における使用のための医薬。
  14. ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－（エチルスルホンイミドイル）－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；及び
    ６－アミノ－９－［（４－ブロモフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｒ）－（エチルスルホンイミドイル）］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、請求項１３に記載の医薬。
  15. ６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミド；
    又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、請求項１３に記載の医薬。
  16. 肝がんが、肝細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、肺芽細胞腫、肝臓癌、肝血管肉腫、又は転移性肝がんである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
  17. 肝がんが肝細胞癌である、請求項１６に記載の医薬。
  18. 請求項１から１５のいずれか一項に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーと、治療的に不活性な担体とを含む、肝がんの治療又は予防における使用のための薬学的組成物。
  19. 肝がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用。
  20. 治療が、アンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる、請求項１９に記載の使用。
  21. ａ）アンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせでの肝がんの治療又は予防
    或いは
    ｂ）アンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせでの肝がん患者の治療
    における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
  22. 治療がアンタゴニストＰＤ１抗体又はアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
  23. 治療がアンタゴニストＰＤ１抗体と組み合わせられる、請求項２１又は２２に記載の医薬。
  24. アンタゴニストＰＤ１抗体がニボルマブ又はペンプロリズマブである、請求項２３に記載の医薬。
  25. 化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、請求項２４に記載の医薬。
  26. アンタゴニストＰＤ１抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインＶＨと、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインＶＬとを含む、請求項２３に記載の医薬。
  27. 化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、請求項２６に記載の医薬。
  28. 治療がアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせられる、請求項２１又は２２に記載の医薬。
  29. アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ又はアベルマブである、請求項２８に記載の医薬。
  30. 化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、請求項２９に記載の医薬。
  31. 組み合わせでの治療にさらに抗血管新生剤が使用される、請求項２１から３０のいずれか一項に記載の医薬。
  32. 抗血管新生剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブより選択される、請求項３１に記載の医薬。
  33. ａ）抗血管新生剤との組み合わせでの肝がんの治療又は予防、
    或いは
    ｂ）抗血管新生剤との組み合わせでの肝がん患者の治療
    における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
  34. 治療が抗血管新生剤と組み合わせられる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
  35. 抗血管新生剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ又はベバシズマブより選択される、請求項３３又は３４に記載の医薬。
  36. 化合物が、６－アミノ－９－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－エチル－２－［Ｓ（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル］－Ｎ－メチル－８－オキソ－プリン－７－カルボキサミドである、請求項３５に記載の医薬。
  37. 肝がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用であって、
    治療が抗血管新生剤と組み合わせられる、使用。
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