JP6353530B2 - キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許出願第61/839,130号(2013年6月25日出願)の優先権の利益を主張し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に、キナーゼ阻害剤として有用な[例えば、ブルトンチロシンキナーゼ(Btk)および他のTecファミリーキナーゼ(例えば、Itkなど)の変調が挙げられる]、カルバゾールカルボキサミド化合物に関する。本明細書では、カルバゾールカルボキサミド化合物、そのような化合物を含む組成物、並びにそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、キナーゼ[例えばBtkおよび他のTecファミリーキナーゼ(例えば、Itk)]の調節に関連する症状の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも1つ含む医薬組成物、および哺乳類におけるキナーゼ[Btkおよび他のTecファミリーキナーゼ(例えば、Itkなど)が含まれる]の活性を阻害する方法に関連する。
[式中、
Qは、
R1は、−C(CH3)2OH、−NHC(=O)C(CH3)3、−N(CH3)2または−CH2Rdであり;
R2は、Clまたは−CH3であり;
R3は、H、Fまたは−CH3であり;
Raは、Hまたは−CH3であり;
Rbは、H、F、Clまたは−OCH3であり;
Rcは、HまたはFであり;および
Rdは、−OH、−OCH3、−NHC(=O)CH3または
である、式(IIA)の化合物である。
から選択される式(II)の化合物またはその塩を提供する。
である、式(IIIA)の化合物である。またこの実施形態にも含まれるものは、R3がHである化合物である。
から選択される式(III)の化合物またはその塩を提供する。
(式中、R2およびR3は、第1態様に規定されている)
の構造を有する。この実施形態に含まれるものは、R2が−CH3である式(Va)の化合物である。この実施形態に含まれるものは、R3がHである式(Va)の化合物である。
から選択される式(I)の化合物またはその塩を提供する。
の化合物は、2つの立体配置の軸:三環式カルバゾール基およびフェニル基の間の結合(a);ならびに対称的な複素環ジオン基Qおよびフェニル基の間の結合(b)を有する。表示したaおよびbの単結合により連結された環上の置換基の非対称的性質のため、および立体障害により生じるこれらの結合の周りの制約された回転のために、式(I)の化合物は回転異性体を形成することができる。回転障壁エネルギーが十分に高いならば、結合(a)および/または結合(b)についての束縛回転は、異なる化合物として分離されるアトロプ異性体を単離し得る程度に十分遅い速度で起こる。このため、式(I)の化合物は、4つの回転異性体を形成することが可能であり、これを特定の条件下で、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより、個々のアトロプ異性体へと分離することができる。溶液中では、式(I)の化合物は、4つのジアステレオマー混合物、または2対のジアステレオマー混合物あるいは単一のアトロプ異性体として提供され得る。
により示され、分離できることが判った。しかし、周囲温度およびそれ以上では、個々の回転異性体の1つを含有する溶液は、立体配置の軸(a)の周りにラセミ化を受けて、アトロプ異性体の混合物を、例えば数時間かけて、形成することが判った。立体配置の軸(b)周りの束縛回転により形成した安定な回転異性体は単離され、周囲温度および生理学的温度で溶液中において安定であることが判った。
である、式(III−2)の化合物である。またこの実施形態に含まれるものは、R3がHである化合物である。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH(2003)
に記載されている。
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節する(Btkの調節も含まれる)。本発明の化合物によって調節され得るキナーゼ活性の他の種類には、Tecファミリー化合物(例えば、BMX、Btk、ITK、TXKおよびTec、並びにそれの変異体)が含まれるが、これに限定されるものではない。
式(I)の化合物は、スキーム1に示される方法を用いて製造され得る。置換されたカルバゾールカルボキサミド1(ここで、Yは適切な基、例えばBr、Clまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ;好ましくはBrである)は、化学文献において公知の方法を用いて、対応するボロネートエステル2(R'=アルキル、または双方R'基は一緒になって環、例えば4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランまたは5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナンを形成する)に変換され得る(例えば、Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813(2001)およびその中の引用文献を参照されたい)。かかる方法の例は、適切な溶媒中で、塩基(例えば、酢酸カリウム)および適切な触媒(例えば、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド)の存在下において、1と4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)または5,5,5',5'−テトラメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)との反応である。
スキーム1に示されたaおよびbの単結合により連結された芳香環の非対称的性質を理由に、また立体障害を原因とするこれらの結合について制限された回転を理由に、式(I)の化合物は、アトロプ異性体の特性として知られるキラリティーを提示する。こうして、特定の条件下、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにおいて、4つのジアステレオマー(2つのキラル結合のため)は、クロマトグラムにて4つの異なるピークとして観察され得る。結合bについての束縛回転は、通常の室温で安定である別々のアトロプ異性体を異なる化合物として単離できる程度に十分遅い速度で起こる。しかし、結合に関する束縛回転は、分離された場合に、これらのアトロプ異性体が室温にて迅速に相互転換して、結合に関して分離されたアトロプ異性体が、別々の安定な化合物として貯蔵できないような速度で起こり得る可能性がある。従って、式(I)の化合物は、4つのジアステレオマー混合物または安定な対のジアステレオマーとして単離され得る;ここで、一対は、結合bについて(R)配置を有するが、結合aについて(R)および(S)配置の混合物であり、もう一方の対は、結合bについて(S)配置を有するが、結合aについて(R)および(S)配置の混合物である。
式(I)の特定の化合物9の合成のための別法は、スキーム4に示される。4つのジアステレオマー混合物または2つの相互変換するジアステレオマー混合物のいずれかとして、式(I)の化合物8を、適切な溶媒中で(例えば、DMFまたはTHF)、好適な塩基(例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下にて、アルキル化剤(例えば、ヨードメタンまたは三重水素ヨードメタン)で処理して、式(I)の化合物9(式中、Raは、使用したアルキル化剤から得られるアルキル基である)を得ることができる。
カルボン酸12は、化学文献において公知の方法を用いて、カルボキサミド13に変換され得る;例えば、12を、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理して、その後アンモニアで処理することにより酸塩化物に変換し得るか、または12を、アンモニアの存在下でカップリング試薬、例えば、カルボジイミドまたはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールと反応させて処理することにより酸塩化物に変換し得る。テトラヒドロカルバゾール13を、カルバゾール14に変換することは、化学文献において公知の方法を用いて、例えば13を、適切な溶媒中で、酸化剤、例えば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノンを用いて処理することにより実施され得る。
化合物20は、適宜、上記と同じ方法を用いて、対応するボロネートエステル21へと変換され得る(これは、スキーム2の化合物5の例である)。また化合物19も、適宜、18を20に変換するために記述した方法と類似した方法により、対応する化合物21に変換され得る。
中間体26は、1を2に変換するために前記した方法を用いて(上記スキーム1の説明を参照されたい)、対応するボロネートエステル27(これは、スキーム2の中間体化合物5の例である)へと適宜変換され得る。別法として、化合物25は、前記方法を用いて対応するボロネートエステル28へと変換され、その後試薬(例えば、カルボニルジイミダゾール)と共に加熱することにより、28を27に変換され得る。
スキーム1の化合物3(式中、Zは、置換ピリミジン−1,3−ジオン部分を示す)の製造は、Cao, J. et al.(Synthetic Commun., 39:205(2009))により報告された一般方法に従って、スキーム10に示した方法を用いて達成され得る。化合物32は、p−メトキシベンジルアミン、メチルアクリレートおよびフェニル 過ブロモセレノイトを混合して、製造され得る。この物質を、アニリン16(スキーム6を参照されたい)から得られる適切なアリールイソシアネート33(これは、化学文献に公知の方法を用いて調製され得る)と反応させて、置換ジヒドロピリミジン−1,3−ジオン34を得ることができる。この化合物を、酸化剤(例えば、過酸化水素)で処理することにより、置換ピリミジン−1,3−ジオンの34を得ることができる。p−メトキシベンジル基の除去は、化学文献に報告された多くの方法を用いて、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸(Wu, F. et al., J. Org. Chem., 69:9307(2004)により報告された)の混合物で処理することにより達成され得る。得られるピリミジン−1,3−ジオン35を、Jacobsen, M.F. et al.(J. Org. Chem., 71:9183(2006))に記述された条件を用いて、アリールボロン酸と反応させて、スキーム1の中間体化合物3である36を得ることもできる。
本発明の化合物、および本発明の化合物の製造において使用される中間体の製造は、以下の実施例および関連方法に示された方法を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例において製造された実在の化合物は、本発明の化合物がいかにして製造され得るかを示すことを意図するものであり、これらに限定することを意味しない。これらの実施例において使用される開始物質および試薬は、本明細書に記述された方法により製造されない場合、一般的には、購入されるか、あるいは化学文献に報告されるか、または化学文献に記述された方法を用いて製造され得る。本発明は、以下の実施例においてさらに明確にされる。実施例は例示のみを目的として提供されるということが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
中間体1A:2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド
密封した反応バイアル内でジオキサン中(20mL)の8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(2.00g,11.0mmol)および3−ブロモ−2−メチルアニリン(4.11g,22.1mmol)の溶液を、110℃で4日間加熱した。冷却混合物を、10% K2CO3水溶液で処理して、室温にて30分間攪拌した。混合溶液を、DCMで3回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、灰色固体(2.50g)を得た。母液を濃縮して、残留物を、再度エーテルで磨砕して、灰色固体(230mg)を得た。2つの固体を合わせて、2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド(2.73g,78%収率)を灰色固体として得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+.
キシレン(50mL)中の8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(3.00g,16.6mmol)の懸濁液を、3−ブロモ−2−メチルアニリン(3.08g,16.6mmol)で処理して、還流加熱した。6時間後に、混合溶液を、終夜室温に冷却した。得られる懸濁液を、ヘキサンで希釈して、沈殿物を濾取して、ヘキサンで濯ぎ、風乾させて、2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド(4.50g,84%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.69(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.32(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.73-6.64(m, 1H), 5.69(br. s., 2H), 2.44(s, 3H).
THF(100mL)中の2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド(5.70g,17.6mmol)の溶液を、室温にてビス(トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)(6.28g,21.2mmol)で処理して、15分間攪拌した。混合溶液を、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で注意深く処理して、ガスの発生が止むまで室温にて攪拌した。有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(6g,97%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 349, 351(M+H)+.
8−フルオロ−1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
中間体2A:3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
DMF(25mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.80g,13.8mmol)の溶液を、Cs2CO3(13.44g,41.2mmol)で処理した。懸濁液を、室温にて攪拌して、ヨードメタン(4.30mL,68.7mmol)を滴加して(迅速に)、すばやく室温にて1時間攪拌した。混合物を、EtOAcおよび水(200mL)で希釈した。有機相を分離して、水およびブラインで順に洗い、次いで乾燥させて、濃縮して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.80g,96%収率)を、褐色ガラス状の固体として得た。質量スペクトル m/z 363, 365(M+H)+.
ジオキサン(65mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.8g,13.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.36g,17.2mmol)、酢酸カリウム(3.89g,39.6mmol)およびPdCl2(dppf)DCM付加物(0.540g,0.661mmol)の混合溶液を、2時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合溶液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液をEtOAcで希釈して、水で洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(80g)でのカラムクロマトグラフィーに供し、EtOAc−ヘキサン(20〜50%のグラジエント)で溶出して、8−フルオロ−1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.61g,85%収率)を、白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.14-8.08(m, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 3.88(d, J=7.9 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
8−フルオロ−1−メチル−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、および
8−フルオロ−1−メチル−3−(R)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
ラセミ体8−フルオロ−1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体2]の試料を、下記のとおりキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:(R,R)-WHELK-O(登録商標)1(5 x 50 cm, 10 μm);移動相:CO2−MeOH(76:24),100バール,40℃で290mL/分;試料調整:DCM−IPA(6:4)中で100mg/mL;注入量:10.0mL。カラムから溶出する第1のピークにより、(S)異性体の8−フルオロ−1−メチル−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体3]を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.14-8.08(m, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 3.88(d, J=7.9 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチル(d3)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
DMF(2.25mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体1](203mg,0.581mmol)およびCs2CO3(379mg,1.16mmol)の混合溶液を、ヨードメタン−d3(0.054mL,0.872mmol)で処理して、混合溶液を、室温にて1.5時間攪拌した。混合溶液を、水(約20mL)で希釈して、得られる物質を磨砕して、室温にて攪拌して、懸濁した固体を形成させた。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、真空下にて乾燥させて、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチル(d3)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(189.5mg,90%収率)を、オフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 366, 368(M+H)+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d3)δ 7.93(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.79-7.69(m, 2H), 7.39-7.25(m, 3H), 2.12(s, 3H).
THF(20mL)中の2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−メトキシベンズアミド(302mg,0.901mmol)およびトリホスゲン(321mg,1.08mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。混合溶液を、飽和NaHCO3水溶液を用いて注意深く処理して、ガスの発生が止むまで攪拌した。混合溶液を、DCMで2回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(339mg)を得た。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
THF(20mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(535mg,1.48mmol)、ヨードメタン(0.185mL,2.96mmol)およびCs2CO3(965mg,2.96mmol)の混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、DCMに溶解して、飽和NaHCO3水溶液および水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーに供して、EtOAc−ヘキサン(0〜100%のグラジエント)で溶出して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−メトキシ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(442mg)を得た。質量スペクトル m/z 375, 377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.90(dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.22(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.23(s, 3H).
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
中間体7A:2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−フルオロベンズアミド
トルエン(40mL)中の3−ブロモ−2−メチルアニリン(1.50g,8.06mmol)および6−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(1.46g,8.06mmol)の混合溶液を、氷水浴にて冷却して、2M トリメチルアルミニウム/トルエン(10.1mL,20.2mmol)を用いて数回に分けて処理した。混合溶液を、室温で30分間攪拌して、次いで70℃で終夜加熱した。混合溶液を、0℃に冷却して、1M HCl水溶液で注意深く処理して、EtOActで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和NaHCO3水溶液および水を用いて連続的に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(120g)でのカラムクロマトグラフィーに供して、EtOAc−ヘキサン(5〜40%のグラジエント)で溶出して、2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−フルオロベンズアミド(0.893g,87%純度,30%収率)を得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+.1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 7.54(1 H, dd, J=8.03, 0.99 Hz), 7.48(1 H, dd, J=9.68, 3.08 Hz), 7.33(1 H, d, J=7.26 Hz), 7.16(1 H, t, J=7.92 Hz), 7.04-7.12(1 H, m), 6.83(1 H, dd, J=9.02, 4.62 Hz), 2.39(3 H, s).
THF(30mL)中の2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−フルオロベンズアミド(0.893g,2.76mmol)およびトリホスゲン(0.984g,3.32mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。混合溶液を、飽和NaHCO3水溶液を用いて慎重に処理して、ガスの発生が止むまで攪拌した。混合溶液を、DCMで抽出した。有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCMで磨砕して、白色固体を得て、濾過により単離した。濾液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g)に供して、EtOAc−ヘキサン(0〜80%のグラジエント)を用いて溶出して、更なる固体を得た。2つの固体を合わせて、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(845mg,87%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 349, 351(M+H)+.
THF(20mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(742mg,2.13mmol)、ヨードメタン(0.159mL,2.55mmol)およびCs2CO3(1.04g,3.19mmol)の混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、DCMに溶解して、飽和NaHCO3水溶液および水を用いて連続的に洗い、乾燥させて、濃縮して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(742mg,96%収率)を得た。質量スペクトル m/z 363, 365(M+H)+.
(Z)−4−((3−ブロモ−2−クロロフェニル)イミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン
中間体8A:N−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)ベンズアミド
0℃で、3−ブロモ−2−クロロアニリン[米国特許第8,242,260号に記述した方法に従って製造した](240mg,1.16mmol)およびトルエン(10mL)の混合溶液を、2M トリメチルアルミニウム/トルエン(0.99mL,1.98mmol)中でゆっくりと滴加した。混合溶液を、室温まで昇温させて、15分攪拌した。トルエン(4mL)中の1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(300mg,1.52mmol)の部分的懸濁液を、ゆっくりと加えた。得られる混合溶液を、50℃で4時間加熱して、0℃に冷却して、ガスの発生がもはや観察されなくなるまで、1M HCl水溶液を滴加して処理した。混合溶液を、室温へ温めながら2時間攪拌して、その後EtOAcで抽出した。有機相を、NaHCO3およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜30%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(80g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)ベンズアミドを黄色の固体(110mg,28%収率)として得た。質量スペクトル m/z 339(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.00(s, 1H), 7.78(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.38(ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68-6.61(m, 1H), 2.79(d, J=5.1 Hz, 3H).
THF(15mL)中のN−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−(メチルアミノ)ベンズアミド(150mg,0.442mmol)の溶液を、0℃に冷却して、トリホスゲン(197mg,0.663mmol)で処理した。混合溶液を、室温にて1時間攪拌して、次いで0℃に冷却して、ガスの発生が止むまで水で処理した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、EtOAcに溶解して、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜50%のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Z)−4−((3−ブロモ−2−クロロフェニル)イミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン(130mg,81%収率)を肌色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.33(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.61(m, 1H), 7.41(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.28(m, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 7.07-7.01(m, 1H), 3.55(s, 3H).
3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
中間体9A:2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−フルオロベンズアミド
トリホスゲン(453mg,1.53mmol)を、アミノ−N−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−フルオロベンズアミド(350mg,1.02mmol)/THF(10mL)の溶液に、0℃で一度に加えた。混合溶液を、室温にて1時間攪拌して、次いで0℃に冷却して、ガスの発生が観察されなくなるまで水で処理した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、EtOAcに溶解して、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜50%のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲル(24g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(320mg,85%収率)を黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 369(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.54(br. s., 1H), 7.97(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J=6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.8, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.24(td, J=8.0, 4.8 Hz, 1H).
ヨードメタン(0.102mL,1.623mmol)を、3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(300mg,0.812mmol)、DMF(5mL)およびCs2CO3(529mg,1.62mmol)の混合溶液にゆっくりと加えた。混合溶液を、2時間室温にて攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜30%のグラジエント)により溶出するシリカゲル(24g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(280mg,90%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトルm/z 383(M+H)+.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.09(dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.71(m, 1H), 7.49(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.29-7.22(m, 2H), 3.88(s, 1.5 H), 3.86(s, 1.5H).
THF(2mL)中のジイソプロピルアミン(0.385mL,2.70mmol)の攪拌溶液を、0℃で、1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン(1.69mL,2.70mmol)を用いて処理した。混合溶液を、15分間攪拌して、次いで−78℃にてシリンジを介して、THF(5mL)中の3−メトキシ−2−ピコリン(0.133g,1.08mmol)および炭酸ジエチル(0.262mL,2.16mmol)の攪拌溶液を5分かけて加えた。45分以上攪拌した後に、冷却浴を外して、室温にて終夜、攪拌し続けた。混合溶液を、飽和NH4Cl水溶液で処理して、EtOAcで希釈した。有機相を、分離して、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、50% EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセテート(0.17g,81%収率)を油状物として得た。質量スペクトル m/z 196(M+H)+.
THF(2.5mL)中のエチル 2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセテート(0.17g,0.871mmol)の攪拌した溶液を、室温にて、3M NaOH水溶液(0.581mL,1.74mmol)で処理した。7時間後に、混合溶液を、濃縮して、THFを除去して、水性残留物を、ドライアイスで凍結させて、凍結乾燥して、ナトリウム 2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセテートを白色固体として得た。定量的収量が考えられ、この物質を更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 168(M+H)+.
DMF(4.0mL)中のナトリウム 2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセテート(0.166g,0.871mmol)、3−ブロモ−2−メチルアニリン(0.118mL,0.958mmol)、DIEA(0.608mL,3.48mmol)およびHATU(0.397g,1.045mmol)の混合溶液を、室温にて攪拌した。1時間後に、混合溶液をEtOAcで希釈して、10% LiCl水溶液、次いでブラインを用いて2回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセトアミド(0.213g,73%収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 335, 337(M+H)+.
トルエン(2mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセトアミド(0.136g,0.406mmol)およびCDI(0.263g,1.62mmol)の混合溶液を、110℃で加熱した。4時間後に、混合溶液を、冷却して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、40% EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル(24g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(0.0729g,50%収率)を、黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−メトキシ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン
この中間体を、中間体10について記述した一般的な合成経路に従って4−メトキシ−2−メチルピリジンから製造した。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−7−メトキシ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン
この中間体を、中間体10について記述した一般的な合成経路に従って3−メトキシ−6−ピコリンから合成した。質量スペクトル m/z 361, 363(M+H)+.
5−クロロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(ラセミ体)
中間体13A:ジエチル 2−(3−クロロピリジン−2−イル)マロネート
DMSO(42mL)中の3−クロロ−2−フルオロピリジン(5.00g,38.0mmol)、ジエチルマロネート(14.61g,91mmol)およびCs2CO3(29.7g,91mmol)の混合溶液を、100℃で7時間加熱した。終夜室温にて攪拌した後に、混合溶液をEtOAcで希釈して、水の後にブラインで2回洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、さらなる精製をせずに粗製ジエチル 2−(3−クロロピリジン−2−イル)マロネートを無色油状物として得た。質量スペクトル m/z 272(M+H)+.
DMSO(40mL)中のジエチル 2−(3−クロロピリジン−2−イル)マロネート(10.32g,38mmol)、塩化ナトリウム(5.55g,95mmol)および水(3.4mL,190mmol)の混合溶液を、145℃で8時間加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、水の後に2回洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、粗エチル 2−(3−クロロピリジン−2−イル)アセテートを得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 200(M+H)+.
THF(76mL)中のエチル 2−(3−クロロピリジン−2−イル)アセテート(7.59g,38mmol)の溶液を、室温にて、3M NaOH水溶液(25.3mL,76mmol)で処理した。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、濃縮して、THFを除去した。水性残留物を、ドライアイスで凍結させて、凍結乾燥させて、ナトリウム 2−(3−クロロピリジン−2−イル)アセテートをオフホワイトの固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 172,(M+H)+.
DMF(127mL)中のナトリウム 2−(3−クロロピリジン−2−イル)アセテート(7.39g,38mmol)、3−ブロモ−2−メチルアニリン(4.7mL,38.4mmol)、DIEA(13.3mL,76mmol)およびHATU(14.59g,38.4mmol)の混合溶液を、室温にて攪拌した。90分後に、混合溶液をEtOAcで希釈して、10% LiCl、次いでブラインで2回洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、少量へと濃縮した。溶液を、先のバッチ由来の結晶を種晶として用い、終夜静置させて、沈殿物を得て、これを濾取して、50% EtOAc−ヘキサンを用いて洗い、白色固体を得た。濾液を濃縮して、同じように3回再結晶化して、更なる固体を得る。固体を合わせて、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド(11.43g,89%収率)を、白色固体として得た。質量スペクトル m/z 339, 341(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 9.76(br. s., 1H), 8.52(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.92(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.06(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 2.39(s, 3H).
DMSO(5mL)およびジオキサン(25mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド(4.0g,11.8mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.29g,13.0mmol)の混合溶液を、7分間アルゴンでバブリングして、その後酢酸カリウム(2.89g,29.4mmol)を加えた。アルゴンによるバブリングを、7分間続けて、その後PdCl2(dppf)DCM付加物(0.481g,0.589mmol)を加えた。混合溶液を、90℃で7時間加熱した。冷却した混合溶液を、EtOAcで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAcから再結晶化して、白色固体を得た。母液を濃縮して、残留物を、EtOAcから再結晶化した。2つの固体を合わせて、2−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミド(3.88g,85%収率)を、白色固体として得た。質量スペクトル m/z 387, 389(M+H)+.
トルエン(2mL)中の2−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミド(0.192g,0.497mmol)およびCDI(0.322g,1.99mmol)の混合溶液を、110℃で加熱した。5時間後に、冷却した混合溶液をEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体5−クロロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(0.133g,65%収率)を、黄褐色固体として得た。質量スペクトル m/z 413(M+H)+.
5−クロロ−2−(R)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(I−14)、および
5−クロロ−2−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(I−15)
ラセミ体5−クロロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体13]の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:WHELK-O(登録商標)RR(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:200mL/分,100バール,35℃にてCO2−MeOH(55:45);試料調整:MeCN−DCM(1:4)中で96mg/mL;注入量:5mL。カラムから溶出する第1のピークにより、5−クロロ−2−(R)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体14]を得た。このカラムから溶出する第2のピークにより、5−クロロ−2−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体15]を得た。エナンチオマー双方についての質量スペクトルおよび1H NMRは、中間体13に関するものと同じであった。
4−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン
中間体16A:N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
1,2−ジクロロエタン(70mL)中の3−ブロモ−2−メチルアニリン(2.36mL,19.1mmol)、ピリジン−2−イル−酢酸 塩酸塩(3.32g,19.1mmol)、EDC(5.50g,28.7mmol)、HOBT(0.146g,0.956mmol)およびDIEA(13.4mL,76mmol)の混合溶液を、室温にて3時間攪拌した。混合溶液を、DCMで希釈して、水で2回洗った。水層を合わせて、DCMで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、体積を低下させて、その後ヘキサンで希釈した。沈殿した結晶を、濾過により回収した。濾液を濃縮して、DCM−ヘキサンから再結晶化して、追加の固体を得た。2つのバッチの固体を合わせて、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(4.78g,82%収率)を褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 305, 307(M+H)+.
1,2−ジクロロエタン(8.0mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.5g,1.64mmol)および1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス−(テトラフルオロボーレート)[SELECTFLUOR(登録商標)](0.871g,2.46mmol)の混合溶液を、90℃で終夜加熱した。追加のSELECTFLUOR(登録商標)(300mg)を加えて、混合溶液を終夜60℃で加熱した。1/3量のSELECTFLUOR(登録商標)(150mg)を加えて、加熱をさらに3時間継続させた。混合溶液を冷却して、EtOAcおよび水との相間に分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンで溶出する(35%、次いで50%)シリカゲル(80g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.177g,33%収率)を、淡褐色の固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.84(br. s., 1H), 8.67(dt, J=4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91-7.79(m, 2H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.35(m, 2H), 7.08(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.08-5.93(m, 1H), 2.41(s, 3H).
DMSO(0.6mL)およびジオキサン(3.0mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.122g,0.378mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.105g,0.415mmol)および酢酸カリウム(0.093g,0.944mmol)の混合溶液を、5分間窒素によりバブリングして、次いでPdCl2(dppf)DCM付加物(0.015g,0.019mmol)を加えた。更に5分間窒素でバブリングした後に、混合溶液を、90℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、水で2回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーに供し、EtOAc−ヘキサン(30%、次いで50%)で溶出して、2−フルオロ−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.11g,79%収率)を、淡く色づいた油状物として得た。質量スペクトル m/z 371(M+H)+.
トルエン(3.0mL)中の2−フルオロ−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.155g,0.419mmol)およびCDI(0.272g,1.675mmol)の混合溶液を、110℃で6時間攪拌した。混合溶液を冷却して、EtOAcと水の層間に分配して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、残留物を、EtOAc−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(43.1mg,26%収率)を黄色の固体として得る。質量スペクトル m/z 397(M+H)+.
6−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−5H−チアゾール[3,2−c]ピリミジン−5,7(6H)−ジオン
中間体17A:N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アセトアミド
DMF(15mL)中の3−ブロモ−2−メチルアニリン(0.764mL,6.20mmol)、1,3−チアゾール−2−イル酢酸(0.74g,5.17mmol)およびDIEA(1.63mL,9.30mmol)の混合溶液を、HATU(2.36g,6.20mmol)で処理した。終夜攪拌した後に、混合溶液を、EtOAcで希釈して、10% LiCl水溶液に続いてブラインで2回洗い、水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、EtOAc−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.681g,42%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 9.84-9.65(m, 1H), 7.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 2.38(s, 3H).
DMSO(1.6mL)およびジオキサン(8mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.53g,1.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.476g,1.87mmol)および酢酸カリウム(0.418g,4.26mmol)の混合溶液を、5分間窒素によりバブリングして、続いてPdCl2(dppf)DCM付加物(0.070g,0.085mmol)を加えた。更に5分間窒素を用いてバブリングした後に、混合溶液を、90℃で7時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、50% EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.45g,74%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 359(M+H)+.
トルエン(6.5mL)中のN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.45g,1.26mmol)およびCDI(0.815g,5.02mmol)の混合溶液を、110℃で2時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcと水との層間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、70% EtOAc−ヘキサンで溶出して、6−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−5H−チアゾール[3,2−c]ピリミジン−5,7(6H)−ジオンを、褐色の固体(34%収率)として得た。質量スペクトル m/z 385(M+H)+.
5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(ラセミ体)
中間体18A:ジエチル 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)マロネート
DMSO(19mL)中の2,3−ジフルオロピリジン(2.00g,17.4mmol)、Cs2CO3(13.59g,41.7mmol)およびジエチルマロネート(6.68g,41.7mmol)の混合溶液を、100℃で4.5時間加熱した。混合溶液を、氷上に注ぎ、EtOAcで希釈して、有機相を分離して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(順に10%、20%および30%)で溶出するシリカゲル(80g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)マロネート(2.68g,60%収率)を淡く色づいた油状物として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.42(dt, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.43(ddd, J=9.4, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.30(dt, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.09(d, J=1.1 Hz, 1H), 4.30(q, J=7.0 Hz, 4H), 1.33-1.26(m, 6H).
DMSO(15mL)中のジエチル 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)マロネート(2.68g,10.5mmol)、塩化ナトリウム(0.675g,11.6mmol)および水(0.378mL,21.0mmol)の混合溶液を、145℃で4.5時間加熱した。混合溶液を、冷却して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、エチル 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)アセテート(1.9g,99%収率)を、淡く色づいた油状物として得た。質量スペクトル m/z 184(M+H)+.
THF(26mL)中のエチル 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)アセテート(1.90g,10.4mmol)の攪拌した溶液を、3M NaOH水溶液(6.9mL,20.7mmol)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濃縮して、THFを除去して、残留する水溶液を凍結させて、凍結乾燥して、ナトリウム 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)アセテートを白色固体として得て、更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 156(M+H)+.
DMF(30mL)中のナトリウム 2−(3−フルオロピリジン−2−イル)アセテート(1.85g,10.4mmol)、3−ブロモ−2−メチルアニリン(1.4mL,11.4mmol)、DIEA(5.4mL,31.1mmol)およびHATU(4.73g,12.4mmol)の混合溶液を、室温にて1.25時間攪拌した。混合溶液をEtOAcで希釈して、10%のLiCl水溶液、次いでブラインを用いて2回洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、熱EtOAcで溶解して、冷却して、得られる白色固体を濾取して、60% EtOAc−ヘキサンで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、同じ方法を用いて2回再結晶化した。最終の濾液濃縮物由来の残留物を、EtOAc−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得て、これを再結晶化したバッチと合わせて、N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)アセトアミド(2.029g,61%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 323, 325(M+H)+.
ジオキサン(40mL)中のN−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)アセトアミド(4.2g,13.6mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.80g,14.9mmol)の混合溶液を、窒素を用いて10分間バブリングした。酢酸カリウム(3.33g,34.0mmol)を、混合溶液に加えて、更に5分間バブリングを続けて、PdCl2(dppf)DCM付加物(0.555g,0.679mmol)を加えた。混合溶液を、終夜100℃で加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCM−メチルt−ブチルエーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミド(3.80g,76%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 370(M+H)+.
トルエン(97mL)中の2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミド(9.01g,24.3mmol)およびCDI(15.78g,97mmol)の混合溶液を、120℃で7時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(20〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(220g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(6.26g,65%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.11(dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.94(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.35(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.85-6.76(m, 1H), 6.35(td, J=7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(単一のエナンチオマー)
ラセミ体の5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体18](7.50g)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD-H(5 x 25 cm, 5 μm);移動相:280mL/分,100バール,40℃にてCO2−MeOH(76:24);試料調整:DCM−MeOH(1:1)中で62.5mg/mL;注入量:0.83mL.
双方のエナンチオマーについての質量スペクトルおよび1H NMRは、中間体18と同じ方法であった。
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
中間体21A:メチル 3−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−(フェニルセラニル)プロパノエート
DCM(116mL)中のフェニル過ブロモセレノイト(5.54g,23.5mmol)および亜鉛(II)クロリド(1.27g,9.29mmol)の懸濁液を、メチルアクリレート(2.1mL,23.2mmol)で処理した。混合溶液を、室温で30分間攪拌して、(4−メトキシフェニル)メタンアミン(6.4mL,48.8mmol)で処理して、粘性懸濁液を形成させる。16時間攪拌した後に、沈殿物を、濾去して、EtOAcで洗い、濾液を合わせて濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜50%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(120g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−(フェニルセラニル)プロパノエート(3.68g,42%収率)を淡褐色油として得た。質量スペクトル m/z 380(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.53-7.49(m, 2H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88-6.82(m, 2H), 3.89(dd, J=8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.55(s, 3H), 2.93-2.78(m, 2H).
氷水浴中で冷却したトルエン(27mL)中のトリホスゲン(2.25g,7.58mmol)の溶液を、トルエン(5.4mL)中の3−ブロモ−2−メチルアニリン(3.00g,16.1mmol)およびDIEA(5.6mL,32.2mmol)の溶液を用いてゆっくりと処理した。得られる懸濁液を、室温で2時間攪拌した。沈殿物を濾去して、EtOAcで洗った。濾液を合わせて、EtOAcで希釈して、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、1−ブロモ−3−イソシアナト−2−メチルベンゼン(3.68g,98%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.49(dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.31(dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.15(td, J=8.0, 0.7 Hz, 1H), 2.38(s, 3H).
DMF(49mL)中のメチル 3−((4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(フェニルセラニル)プロパノエート(3.68g,9.73mmol)、1−ブロモ−3−イソシアナト−2−メチルベンゼン(2.27g,10.7mmol)およびK2CO3(0.672g,4.86mmol)の混合溶液を、65℃で5時間加熱した。混合溶液を冷却して、水とEtOAcとの層間に分配した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(5.43g)を、淡褐色固体として得た。質量スペクトル m/z 557, 559, 561(M+H)+.
THF(97mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(5.43g,9.73mmol)の溶液を、30%過酸化水素水溶液(5.0mL,48.6mmol)で処理して、混合溶液を30分間室温にて攪拌した。水を加えて、混合溶液を、EtOAcで抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(220g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc−ヘキサン(25〜70%のグラジエント)で溶出して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.10g,54%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 401, 403(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.22(m, 2H), 6.96-6.91(m, 2H), 5.86(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.89(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.02(s, 3H).
TFA(5.5mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.87g,2.17mmol)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸(0.55mL)で処理して、混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ゆっくりと氷上に注ぎ入れて、室温へ温めながら攪拌した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させて、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.62g,96%収率)を紫色の固体として得た。質量スペクトル m/z 281, 283(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.36(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.67(dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.60(dd, J=7.7, 5.9 Hz, 1H), 7.27-7.21(m, 2H), 5.72(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 2.07(s, 3H).
乾燥DCM(25mL)中の銅(II)アセテート(0.543g,2.99mmol)、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.42g,1.49mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.418g,2.99mmol)および活性化したモレキュラー・シーブ(750mg)の攪拌した懸濁液を、ピリジン(0.363mL,4.48mmol)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、DCMで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体を、DCMおよびTHFで洗った。濾液を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(20〜40%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.36g,43%収率)を黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 375, 377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.51(m, 2H), 7.40-7.22(m, 4H), 5.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 3H).
4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
中間体22A:エチル 3−ヒドロキシ−5−メチルベンゾエート
EtOH(100mL)中の3−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸(Turner et al., J. Org. Chem., 24:1952(1959)の方法に従って製造した;2.50g,16.4mmol)の溶液を、硫酸(5mL,94mmol)で処理して、加熱して、油状浴で還流した。18時間後に、溶液を、室温に冷却した。溶液を濃縮して、体積を減少させて(20〜30mL)、水(100〜150mL)で希釈した。攪拌および磨砕時に固体となったガム状物が沈殿した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、真空乾燥させて、エチル 3−ヒドロキシ−5−メチルベンゾエート(2.63g,89%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 181(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.46(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.39(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.41(t, J=7.2 Hz, 3H).
EtOH(50mL)中のエチル 3−ヒドロキシ−5−メチルベンゾエート(2.63g,14.6mmol)の溶液を、Parr圧力ビン内で5% ロジウム/アルミニウム(0.5g)と合わせて、水素雰囲気下にて(60 psig)、室温で攪拌した。21.5時間後に、容器を空にして、窒素により充填した。混合溶液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をEtOHで洗浄した。濾液を合わせて、真空濃縮して、エチル 3−ヒドロキシ−5−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(2.64g,97%収率)を無色油状液体物として得た。質量スペクトル m/z 187(M+H)+, 169(M+H-H2O)+.
アセトン(45mL)中のエチル 3−ヒドロキシ−5−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(2.64g,14.2mmol)の溶液を、氷水浴上で攪拌し、30分以上黄色の呈色が持続するまでジョーンズ試薬(4.25mL,14.9mmol)を用いて滴加処理した。混合溶液を、次いでイソプロパノール(約2mL)で処理して、黄色が消失するまで氷上で攪拌すると、混合溶液は青緑色のスラリーとなった。上清を、CELITE(登録商標)を通してデキャンタした。スラッジを、ほぼ粉状の固体となるまで新しいアセトンで数回磨砕して、このアセトン洗液を用いて、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を合わせて、洗液を濃縮した。残留物を、エーテルに溶解して、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、エチル 3−メチル−5−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(2.275g,87%収率;ジアステレオマーの混合物,約95:5の比率)を、ほぼ無色の油状液体として得た。1H NMR(主要な異性体)(400 MHz, クロロホルム-d)δ 4.18(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.72(tt, J=12.7, 4.0 Hz, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.50(dd, J=13.1, 1.0 Hz, 1H), 2.45-2.36(m, 1H), 2.16(dtt, J=13.3, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.07-1.97(m, 1H), 1.97-1.82(m, 1H), 1.57-1.42(m, 1H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4 Hz, 3H).
酢酸(10mL)中の4−ブロモ−2−ヒドラジン安息香酸塩酸塩[米国特許第8,084,620号, 中間体46−1に記述した方法に従って製造した](605mg,2.26mmol)の懸濁液を、エチル 3−メチル−5−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(500mg,2.71mmol)で処理して、混合溶液を、100〜105℃で加熱した。6時間後に、温度を95℃に低下させて、攪拌を終夜継続させた。22時間後に、全量の混合溶液を、室温に冷却して、大部分の溶媒を真空除去した。残留物を、EtOAc中で攪拌して、混合溶液を濾過して、少量の沈殿物を除去した。濾液を、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗製5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(ジアステレオマー混合物)(860mg)を暗褐色ガムとして得た。質量スペクトル m/z 380, 382(M+H)+.
THF(15mL)中の粗製5−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(860mg)の溶液を、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(369mg,2.71mmol)およびEDC(520mg,2.71mmol)で処理して、懸濁液を室温にて攪拌した。2時間後に、混合溶液を、約2分間無水アンモニアでバブリングして、粘性橙色のスラリーを形成させた。2.5時間後に、さらに混合溶液を、水およびEtOAcで希釈して、層を分離した。水相を、再度EtOAcで抽出して、有機層を合わせて、1M NaOH水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲル(80g)でのカラムクロマトグラフィーに供して、EtOAc−ヘキサン(25〜100%のグラジエント)で溶出して、純粋ではないエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)(265mg,31%収率)を黄褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 379, 381(M+H)+.
THF(7mL)中の純粋でないエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシレート(250mg,0.659mmol)の溶液を、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベン超音波処理ゾキノン(329mg,1.45mmol)で処理して、60℃の油浴上で加熱した。2.4時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、EtOAcで希釈した。混合溶液を濾過して、沈殿物をEtOAcで濯いで、真空下にて乾燥させて、非常に微細な白色固体(71.6mg)を得た。濾液を、飽和NaHCO3水溶液、次いでブラインで4回洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、EtOAcおよびMeOHの混合液中で超音波処理した。沈殿物を、濾過取して、EtOAcで洗い、乾燥させて、淡黄色固体(50.5mg)を得た。この濾液を、シリカゲル(12g)のカラムクロマトグラフィーに供して、EtOAc−ヘキサン(25〜100%のグラジエント)で溶出して、固体を得て、これを最少量のEtOAc中で超音波処理した。沈殿物を、濾過により回収して、最少量のEtOAcで濯ぎ、乾燥させて、淡黄色固体(5.2mg)を得た。3つの単離した固体を合わせて、エチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−4−メチル−9H−カルバゾール−2−カルボキシレート(127mg,51%収率)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 375, 377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.17(s, 1H), 8.42(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.25(br. s., 1H), 7.88(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62(br. s., 1H), 7.59(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.36(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.20(s, 3H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H).
THF(2.5mL)中のエチル 5−ブロモ−8−カルバモイル−4−メチル−9H−カルバゾール−2−カルボキシレート(120mg,0.320mmol)の懸濁液を、−78℃で攪拌して、約2.5分間かけて1.6 M メチルリチウム/エーテル(0.800mL,1.28mmol)を用いて滴加処理した。0.5時間以内に、混合溶液は黄色の固形塊となった。添加が完了してから45分後に、THF(1mL)を加えて、混合溶液を十分に温めて(0℃以下のまま)、部分的に混合して、次いで−78℃に再度冷却した。添加が完了してから90分後に、混合溶液を、飽和NH4Cl水溶液(2mL)および少量の水で処理して、しっかりと攪拌しながら室温に昇温させた。混合溶液を、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーに供して、EtOAc−ヘキサン(40〜100%のグラジエント)で溶出して、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(96.3mg,83%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 343, 345(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.73(s, 1H), 8.19(br. s., 1H), 7.82-7.73(m, 2H), 7.54(br. s., 1H), 7.45(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=0.9 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 3.14(s, 3H), 1.50(s, 6H).
4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
中間体22を製造するために使用した方法の後に、3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸を、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドに変換した。質量スペクトル m/z 343, 345(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.86(s, 1H), 8.38-8.26(m, 2H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67(br. s., 1H), 7.44(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.09(s, 1H), 2.81(s, 3H), 1.63(s, 6H).
8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(I−24)、および
8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(R)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(I−24A)
中間体24B:8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(RS)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
ジオキサン(40mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチル(d3)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体5](3.00g,8.19mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.70g,10.7mmol)および酢酸カリウム(2.41g,24.6mmol)の混合溶液を、約2分間超音波処理しながらアルゴンにてバブリングし、次いでPdCl2(dppf)DCM付加物(0.335g,0.410mmol)で処理した。混合溶液を、90℃で15.75時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜40%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(330g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(RS)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(3.23g,95%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 414(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.14-8.07(m, 1H), 7.93(dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.27-7.19(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(RS)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体24B]の試料を、下記に従って超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:WHELK-O(登録商標)R,R(3 x 25 cm, 5μm);移動相:200mL/分,100バール,30℃にてCO2−MeOH(70:30);試料調整:MeOH中で3.7mg/mL;注入量:4.17mL。カラムから溶出する第1のピークにより、S−エナンチオマーの8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体24]を白色固体として得た。このカラムから溶出する第2のピークにより、Rエナンチオマーの8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(R)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体24A]を白色固体として得た。エナンチオマー双方についての質量スペクトルおよび1H NMRは、中間体24Bと同じものであった。
中間体24C:8−フルオロ−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
ジオキサン(20mL)およびDMSO(4mL)中の3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体1](0.349g,1.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.305g,1.20mmol)、PdCl2(dppf)DCM付加物(0.041g,0.050mmol)および酢酸カリウム(0.245g,2.50mmol)の攪拌した混合液を、5分間窒素によりバブリングして、次いで90℃で終夜加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、EtOAcと水との層間に分配した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、20% EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8−フルオロ−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(0.326g,82%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.78(s, 1H), 7.80(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.56(m, 1H), 7.45-7.35(m, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.29-7.16(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.33(s, 12H).
8−フルオロ−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体24C]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD-H(5 x 25 cm, 5 μm);移動相:300mL/分でCO2−MeOH(70:30),100バール,40℃;試料調整:DCM−MeOH(44:56)中で103mg/mL;注入量:5.0mL。このカラムから溶出する第2のピークにより、Sエナンチオマーの8−フルオロ−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを白色固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.19(s, 1H), 7.99(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95(dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46(ddd, J=9.8, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.36(s, 12H).
THF(100mL)中の8−フルオロ−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体24D](5.42g,13.7mmol)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、Cs2CO3(6.24g,19.2mmol)、次いでヨードメタン−d3(1.02mL,16.4mmol)を用いて処理し、混合溶液を室温にて16.25時間攪拌した。混合溶液を濾過して、固体をEtOAcで濯ぎ、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮して、8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(5.538g,98%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 414(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.11(dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.93(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48(ddd, J=13.9, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(s, 12H).
4−ブロモ−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
THF(10mL)中の4−ブロモ−7−(ヒドロキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,実施例30−02に記述した方法に従って製造した](0.5g,1.57mmol)の懸濁液を攪拌して、塩化チオニル(0.252mL,3.45mmol)を用いて滴加処理して、混合溶液を室温にて1時間攪拌した。この混合溶液を、MeOH(0.2mL)で処理して、溶媒および過剰な塩化チオニルを、真空下にて除去した。残留物を、MeOH(10mL)に溶解して、ナトリウムメトキシド(0.423g,7.83mmol)を加えた。混合溶液を室温にて終夜攪拌した。混合溶液をEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(0〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ブロモ−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(119mg,23%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 333, 335(M+H)+.
4−(3−(8−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)
製造物1A:4−(3−(8−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(3mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(43.4mg,0.110mmol)[中間体4]、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(32mg,0.092mmol)[中間体1]、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.3mg,4.58μmol)および炭酸カリウム(38.0mg,0.275mmol)の混合溶液を、バイアル内で密封して、90℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、DCM−MeOH−NH4OH(90:9:1〜97:2.7:0.3のグラジエント)により溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(8−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(6mg,13%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 519(M+H-H2O)+.
1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d/ MeOH-d4)δ 7.70(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.55-7.47(m, 2H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.38(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.14(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.10(dd, J=10.9, 7.9 Hz, 1H), 1.89(s, 3H), 1.61(dd, J=10.2, 3.2 Hz, 6H).
19F NMR(376 MHz, DMSO-d6)δ -129.97(s, 1F), -130.02(s, 1F).
4−(3−(8−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(1.2g)の試料を、下記に従うキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD-H(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:145mL/分,100バール,40℃にてCO2−(1:1MeOH−アセトニトリル)(45:55);試料調整:DMSO−MeOH(1:1)中で50mg/mL;注入量:3.5mL。
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)
製造物3A:4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
トルエン(27mL)およびEtOH(9mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って製造した](827mg,2.38mmol)、8−フルオロ−1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体2](850mg,2.07mmol)、2M リン酸三カリウム水溶液(3.11mL,6.22mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(120mg,0.104mmol)の混合溶液を、窒素下にて終夜還流加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、EtOAcで希釈して、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(330g)でのカラムクロマトグラフィーに供して、DCM−MeOH−NH4OH(90:9:1〜97:2.7:0.3のグラジエント)で溶出して、4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(860mg,74%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 533(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.56(s, 1H), 8.15(dd, J=9.8, 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.64(m, 2H), 7.54-7.42(m, 3H), 7.36(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 3H), 7.18-7.11(m, 1H), 6.02(br. s., 2H), 3.91(dd, J=7.9, 2.9 Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 1.85(d, J=4.0 Hz, 1H), 1.67(d, J=1.3 Hz, 6H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.04-7.93(m, 2H), 7.84(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.74(ddd, J=14.4, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 3H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.12-7.05(m, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.99(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.75(t, J=8.4 Hz, 3H), 1.76(s, 3H), 1.50-1.45(m, 6H).
DMF(2mL)中の4−(3−(8−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)[製造物1A](20mg,0.037mmol)、ヨードメタン(DMF中の35mg/mL溶液(0.15mL);5.29mg,0.037mmol)およびCs2CO3(12.1mg,0.037mmol)の混合溶液を、室温にて17時間攪拌した。混合溶液をEtOAcで希釈して、有機性物質を、水および10%LiCl水溶液で順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1〜97:2.7:0.3のグラジエント)で溶出するシリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(19mg,93%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 533(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.56(s, 1H), 8.14(dd, J=9.6, 8.5 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.35(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.22(m, 3H), 7.14(dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 3.90(dd, J=7.9, 2.9 Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 1.66(d, J=1.3 Hz, 6H).
4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(532mg,0.966mmol)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:Lux Cel-4(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:85mL/分でCO2−MeOH(60:40);試料調整:MeOH−アセトン(9:1)中で6.7mg/mL;注入量:3mL。
8−フルオロ−1−メチル−3−(S)(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体3](13.00g,31.7mmol)、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号の中間体73−2に記述された方法に従って製造し、またMeOHから再結晶化](10.00g,28.8mmol)、Cs2CO3(18.77g,57.6mmol)、THF(120mL)および水(30mL)の懸濁液を、5分間窒素によりバブリングして、その後PdCl2(dppf)DCM付加物(1.11g,1.44mmol)で処理した。混合溶液を、40℃で24時間加熱して、次いで室温へ冷却した。混合溶液を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、固体をEtOAcで洗った。濾液を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、DCMとEtOAcのグラジエントを用いて溶出するシリカゲル(330g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。アセトンからの再結晶により、4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)(6.80g,86%収率)を、結晶性固体として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.00(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.95(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.72(dd, J=14.3, 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 4.99(s, 1H), 3.74(dd, J=11.9, 8.1 Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.46(s, 3H).
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)
製造物4A:4−(3−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
トルエン(1.2mL)およびEtOH(0.4mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](53.8mg,0.137mmol)、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチル(d3)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体5](50mg,0.137mmol)およびK2CO3(56.6mg,0.410mmol)の混合溶液を、約5分間アルゴンでバブリングした(超音波処理しながら1分間)。この混合溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.9mg,6.83μmol)で処理して、16.25時間90℃で加熱して、室温へ冷却した。混合溶液を、濃縮して、残留物をMeOH中で超音波処理して、濾過して、5つの注入物にて分取HPLC(PHENOMENEX(登録商標)Axia C18 30 x 100 mm,10〜100%アセトニトリル−水(0.1% トリフルオロ酢酸を含有する),10分,30mL/分,254nm)により精製した。適切な画分を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で処理して、懸濁水溶液へと真空濃縮した。沈殿物を、濾取して、水で洗い、真空乾燥させて、4−(3−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(24.3mg,31%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 536(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.17(br. s., 1H), 8.04-7.92(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.79-7.67(m, 1H), 7.55-7.42(m, 3H), 7.40-7.29(m, 2H), 7.13-6.97(m, 3H), 4.99(s, 1H), 1.76(s, 3H), 1.53-1.42(2s, 6H).
4−(3−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(86mg)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:Lux Cel-4(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:85mL/分にてCO2−MeOH(60:40);試料調整:MeOH−MeCN中で1.3mg/mL;注入量:3mL。カラムから溶出するピーク3および4を、一緒に合わせて、濃縮して、4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)(27mg)を白色固体として得た。質量スペクトルおよびNMRは、4つのジアステレオマー混合物のものと同じであった。
4−(2−クロロ−3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](50mg,0.127mmol)、3−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体9](48.6mg,0.127mmol)、EtOH(1mL)、トルエン(1mL)および2M Na2CO3水溶液(0.21mL,0.418mmol)の混合溶液を、5分間窒素によりバブリングして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11.7mg,10.2μmol)で処理した。混合溶液を、90℃で16時間加熱して、室温に冷却して、EtOAcと水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、1%トリエチルアミンを含有するMeOH−DCM(0〜5%のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる物質を、分取HPLC(PHENOMENEX(登録商標)Axia C18 30 x 100 mm)を用いて更に精製して、MeCN−水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)(20〜100%のグラジエント,10分,30mL/分)で処理した。適切な画分を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で処理して、濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮して、4−(2−クロロ−3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(6mg,8%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 571(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 0.55(s, 1H), 8.13(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.78-7.38(m, 6H), 7.20-7.08(m, 1H), 3.90(s, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 1.65(s, 6H). 19F NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 121.34 ppm.
4−(2−クロロ−3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](140mg,0.356mmol)、(Z)−4−((3−ブロモ−2−クロロフェニル)イミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン[中間体8](100mg,0.274mmol)、K2CO3(151mg,1.09mmol)、トルエン(3mL)およびEtOH(3mL)の混合溶液を、5分間窒素によりバブリングして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(32mg,0.027mmol)で処理した。混合溶液を、90℃で加熱して、次いで室温に冷却して、濃縮した。残留物を、水とEtOAcとの層間に分配して、水相をEtOAcで3回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、MeOH−DCM(0.5%NH4OHを含有する)(0〜10%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(80g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。これを、MeCN−水(TFAを含有)で溶出する分取HPLC(30〜100%のグラジエント)により更に精製した。生成物を含む画分を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で処理して、濃縮した。水性残留物を、EtOAcで3回抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥し、濃縮して、4−(2−クロロ−3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(50mg,32%収率)を、オフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 535, 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40(s, 1H), 8.20-8.16(m, 1H), 8.16(d, J=1.3 Hz, 0.5H), 8.12-8.08(m, 0.5H), 7.98(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90-7.86(m, 0.5H), 7.85-7.82(m, 1.5H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.48(br. s., 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 7.13-6.99(m, 3H), 4.99(s, 0.5H), 4.99(s, 0.5H), 3.61(s, 1.5H), 3.59(s, 1.5H), 1.47(m, 6H).
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(8−メトキシ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(2mL)および水(0.5mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](42mg,0.107mmol)、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−メトキシ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体6](40mg,0.107mmol)、PdCl2(dppf)DCM付加物(8.7mg,10.7μmol)およびCs2CO3(70mg,0.213mmol)の混合溶液を、圧力用反応バイアル内で70℃にて加熱した。2時間後に、別の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(20mg,0.051mmol)を加えて、加熱を6時間以上継続した。混合溶液を、室温に冷却して、濾過して、濾液の有機相を、分離して、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(8−メトキシ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(54mg,85%収率)を得た。質量スペクトル m/z 545(M-H2O+H)+, 585(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.55(s, 1H), 7.95(ddd, J=10.2, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.38(dd, J=17.4, 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 4H), 7.10(dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 3.96(d, J=0.9 Hz, 3H), 3.92(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.88(s, 3H), 1.66(d, J=1.8 Hz, 6H).
4−(3−(6−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(2mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](40mg,0.101mmol)、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体7](37mg,0.101mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.9mg,5.07μmol)および2M リン酸三カリウム水溶液(0.101mL,0.203mmol)の混合溶液を、110℃で10時間加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、有機相を分離して、濃縮した。残留物を、MeOH−水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)(5〜95%のグラジエント,20mL/分)で溶出する分取HPLC(Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 μm)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、MeCN−水(10mM 酢酸アンモニウムを含有)(5〜95%のグラジエント,20mL/分)で溶出する分取HPLCにより更に精製した(Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5μm)。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、4−(3−(6−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(15mg,27%収率)を得た。質量スペクトル m/z 533(M-H2O+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 11.42(1 H, s), 8.19(1 H, br. s.), 8.00(1 H, d, J=7.43 Hz), 7.74-7.90(3 H, m), 7.62(1 H, dd, J=9.41, 4.46 Hz), 7.43-7.53(3 H, m), 7.36(1 H, d, J=5.95 Hz), 6.98-7.11(3 H, m), 3.57-3.64(3 H, m), 1.74(3 H, s), 1.43-1.51(6 H, m).
4−(3−(3−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(5.0mL)および水(1.3mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](100mg,0.254mmol),3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体21](100mg,0.266mmol)、Cs2CO3(165mg,0.507mmol)およびPdCl2(dppf)DCM付加物(20.7mg,0.025mmol)の混合溶液を、45℃で17時間加熱した。加熱を、80℃に2時間、次いで85℃に18時間、加熱時間を延ばした。混合溶液を、冷却して、濃縮して、DMF−MeOHに溶解して、分取HPLCにより精製した。適切な分画物を合わせて、固体NaHCO3で処理して、懸濁水溶液へと濃縮した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させた。濾液を濃縮して、更なる沈殿物を得て、これを濾取し、水で洗い、乾燥させた。2つの沈殿物を合わせて、4−(3−(3−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(59mg,41%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 545(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.98(dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 7.91(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=10.1 Hz, 1H), 7.58(ddd, J=9.1, 4.9, 2.3 Hz, 2H), 7.51-7.40(m, 3H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.99(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.92-6.82(m, 1H), 5.98(dd, J=16.1, 7.9 Hz, 1H), 4.98-4.90(m, 1H), 1.79(d, J=4.0 Hz, 3H), 1.49-1.36(m, 6H).
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(7−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
DMF(1.5mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](26.4mg,0.067mmol)、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−7−メトキシ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体12](22mg,0.061mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.076mL,0.152mmol)の混合溶液を、アルゴンにて5分間バブリングして、その後PdCl2(dppf)DCM付加物(2.5mg,3.05μmol)で処理した。30秒以上アルゴンによるバブリング後に、バイアルを密封して、混合溶液を90℃で4時間攪拌した。混合溶液を冷却して、EtOAcと水との層間に分配して、有機層をブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(順に85%、95%および100%)で溶出するシリカゲル(24g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(7−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(11.6mg,34%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 531(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.53(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.45-7.33(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.15(dd, J=13.4, 7.9 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 1H), 6.91-6.87(m, 1H), 5.84(d, J=2.2 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.55(s, 6H).
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(6−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(1.5mL)および水(0.375mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](48mg,0.122mmol)、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−メトキシ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体11](40mg,0.111mmol)およびCs2CO3(72mg,0.221mmol)の混合溶液を、アルゴンにて3分間バブリングして、次いでPdCl2(dppf)DCM付加物(4.5mg,5.54μmol)で処理した。アルゴンによるバブリングを1分間継続させて、次いで混合溶液を45℃で加熱した。3.5時間の後に、混合溶液を、冷却して、EtOAcで希釈して、順に水およびブラインで洗い、水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(24g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAcで溶出して、純粋でない物質を得た。残留物を、分取HPLCにより更に精製した。適切な画分を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、合わせて、EtOAcで抽出した。有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(6−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(17.7mg,28%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル 549(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.53(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.28(dd, J=19.4, 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.41(dd, J=3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.13(dd, J=10.3, 7.7 Hz, 1H), 6.19(ddd, J=8.0, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 6.06(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.67(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.90-3.89(m, 3H), 1.89-1.88(m, 3H), 1.65-1.62(m, 6H).
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(5−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
DMF(1.5mL)中の7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体4](88mg,0.222mmol)、2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体10](73mg,0.202mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.252mL,0.505mmol)の混合溶液を、室温でアルゴンにて5分間バブリングした。PdCl2(dppf)DCM付加物(8.2mg,10.1μmol)を加えて、窒素でのバブリングを、更に30秒間継続して、混合溶液を90℃で加熱した。4時間後に、冷却した混合溶液をEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色味を帯びた固体を得た。これを、超音波処理に付しながらMeOHで磨砕して、濾取して、乾燥させて、7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(5−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)を、淡黄褐色の固体(29.7mg,25%収率)を得た。質量スペクトル 549(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(s, 1H), 8.15(br. s., 1H), 7.98(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.34(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-6.98(m, 3H), 6.71(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60-6.54(m, 1H), 5.93(s, 1H), 4.97(s, 1H), 3.91(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.48-1.43(m, 6H).
4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(1.5mL)および水(0.375mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した](23.1mg,0.067mmol)、5−クロロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(25mg,0.061mmol)[中間体13]およびCs2CO3(39.5mg,0.121mmol)の混合溶液を、アルゴンにて3分間バブリングした。混合溶液を、PdCl2(dppf)DCM付加物(2.5mg,3.03μmol)で処理して、1分間バブリングを継続した。混合溶液を、45℃で3.5時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗い、水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、MeCN−水(0.1% TFAを含有する)(30〜90%のグラジエント,30mL/分)を用いて溶出する分取HPLCにより精製して(Luna Axia C18 30x100mm, 5 μm)、4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(14mg,39%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル 553(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 10.54(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.30(ddt, J=19.6, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.13(dd, J=12.1, 7.7 Hz, 1H), 6.37(td, J=7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.32(d, J=3.1 Hz, 1H), 1.89(s, 3H), 1.65-1.63(m, 6H).
4−(3−(R)−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(14)および
4−(3−(S)−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(15)
4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)[実施例13]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:第1の通過:カラム:Lux Cellulose-3(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:140mL/分,100バール,35℃にてCO2−MeOH(70:30);試料調整:MeOH中で13mg/mL;注入量:4.5mL;第2の通過:カラム:CHIRALCEL(登録商標) AS(2 x 50 cm, 10 μm);移動相:120mL/分,100バール,35℃にてCO2−MeOH(55:45)。
4−(3−(S)−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)
THF(3.0mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した](0.16g,0.461mmol)、5−クロロ−2−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体15](0.209g,0.507mmol)および3M K3PO4水溶液(0.384mL,1.15mmol)溶液を、アルゴンにて5分間バブリングした。混合溶液を、1,1'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(15mg,23μmol)で処理して、バブリングを30秒継続した。反応容器を密封して、アルゴンによる排気と充填を3サイクル行なった。混合溶液を室温にて終夜攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗い、水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、1/4のスケールで行なった同一の反応由来のものと合わせて、クロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(S)−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)(154mg,48%収率)を黄色の固体として得た。
4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−ピバルアミド−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(2.5mL)および水(0.625mL)中の4−ブロモ−7−ピバルアミド−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,実施例57−51に記述された方法に従って合成した](0.062g,0.160mmol)、5−クロロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体13](0.055g,0.133mmol)およびCs2CO3(0.087g,0.267mmol)の混合溶液を、窒素で2分間バブリングして、次いでPdCl2(dppf)DCM付加物(5.4mg,6.66μmol)で処理した。バブリングを30秒間続けて、次いで混合溶液を、60℃で5時間加熱して、終夜室温にて攪拌した。混合溶液をEtOAcで希釈して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−ピバルアミド−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(38mg,42%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 594(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.42(d, J=9.0 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 8.29-8.22(m, 1H), 8.15(br. s., 1H), 8.09(dd, J=15.5, 1.7 Hz, 1H), 7.96(dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.54-7.36(m, 4H), 7.02(s, 3H), 6.57(dt, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 5.99(d, J=6.2 Hz, 1H), 1.73(d, J=3.1 Hz, 3H), 1.24(d, J=1.1 Hz, 9H).
4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(1.5mL)および水(0.375mL)中の4−ブロモ−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体25](31.1mg,0.093mmol)、5−クロロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体13](35mg,0.085mmol)およびCs2CO3(55.3mg,0.170mmol)の混合溶液を、アルゴンにて3分間バブリングした。混合溶液を、PdCl2(dppf)DCM付加物(3.5mg,4.24μmol)で処理して、バブリングを1分間継続した。混合溶液を、45℃で5時間加熱して、室温へ冷却した。混合溶液を、EtOAcと水との層間に分配して、有機層を、ブラインで洗い、水層を合わせて、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、合わせて、EtOAcで抽出した。有機層を、乾燥させて、濃縮して、残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲル(24g,その後12g)でのカラムクロマトグラフィーにより2回精製して、4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(9.7mg,20%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 539(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.53-11.51(m, 1H), 8.33-8.28(m, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.05-8.00(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 5H), 7.38(dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 6.85(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.61-6.53(m, 2H), 5.97(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.29(s, 3H).
4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
ジオキサン(2.0mL)および水(0.5mL)中の4−ブロモ−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体25](0.05g,0.150mmol)、5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体18](0.065g,0.165mmol)およびCs2CO3(0.098g,0.300mmol)の混合溶液を、アルゴンにて2分間バブリングした。混合溶液を、PdCl2(dppf)DCM付加物(6.1mg,7.50μmol)で処理して、30秒以上アルゴンにてバブリングして、次いで6時間50℃で加熱した。冷却混合溶液を、DCM−MeOHで希釈して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc−ヘキサン(80〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(0.0481g,57%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 523(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.51(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.16-8.06(m, 2H), 8.02(dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.67(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.55-7.42(m, 5H), 7.38(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85(ddd, J=8.2, 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.60-6.52(m, 1H), 5.86(d, J=15.0 Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 3.29(d, J=1.1 Hz, 3H).
4−(3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(1.5mL)および水(0.375mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した](0.034g,0.097mmol)、4−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体16](0.035g,0.088mmol)およびCs2CO3(0.058g,0.177mmol)の混合溶液を、アルゴンにて3分間バブリングした。混合溶液を、PdCl2(dppf)DCM付加物(3.6mg,4.42μmol)で処理して、1分間以上アルゴンでバブリングして、45℃で加熱した。5時間後に、冷却した混合溶液をEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、合わせて、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との層間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、4−(3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(0.0109g,22%収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 537(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.39(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27-8.13(m, 2H), 7.99(dd, J=7.8, 2.3 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.55-7.43(m, 3H), 7.40-7.26(m, 2H), 7.07-6.94(m, 3H), 6.64-6.55(m, 1H), 4.97(d, J=4.8 Hz, 1H), 1.75(d, J=1.3 Hz, 3H), 1.48-1.43(m, 6H).
4−(3−(5,7−ジオキソ−5H−チアゾール[3,2−c]ピリミジン−6(7H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(2.0mL)および水(0.5mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した](0.040g,0.115mmol)、6−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−5H−チアゾール[3,2−c]ピリミジン−5,7(6H)−ジオン[中間体17](0.04g,0.104mmol)およびCs2CO3(0.068g,0.208mmol)の混合溶液を、アルゴンにて3分間バブリングして、次いでPdCl2(dppf)DCM付加物(4.3mg,5.20μmol)で処理した。バブリングを30秒以上続けて、次いで混合溶液を50℃で5時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcと水との層間に分配して、有機層をブラインで洗った。水層を合わせて、EtOAcで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(5,7−ジオキソ−5H−チアゾール[3,2−c]ピリミジン−6(7H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(0.032g,56%収率)を、赤味を帯びた固体として得た。質量スペクトル m/z 525(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.16(br. s., 1H), 7.98(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75-7.64(m, 1H), 7.51-7.39(m, 3H), 7.33(dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.07-6.92(m, 4H), 6.29(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 1.75-1.73(m, 3H), 1.47-1.43(m, 6H).
4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)
THF(2.0mL)および水(0.5mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した](0.048g,0.139mmol)、5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン[中間体18](0.050g,0.126mmol)およびCs2CO3(0.082g,0.252mmol)の混合溶液を、窒素で2分間バブリングした。混合溶液を、PdCl2(dppf)DCM付加物(5.2mg,6.31μmol)で処理して、バブリングを30秒間続けて、バイアルを密封した。混合溶液を、50℃で5時間加熱した。混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、DCMで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)(0.0375g,54%収率)を、黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 537(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38(d, J=4.6 Hz, 1H), 8.21-8.03(m, 2H), 7.98(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.78(m, 1H), 7.54-7.39(m, 3H), 7.35(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.9 Hz, 1H), 7.09-6.92(m, 3H), 6.61-6.50(m, 1H), 5.86(d, J=19.4 Hz, 1H), 4.96(d, J=1.8 Hz, 1H), 1.74(d, J=2.6 Hz, 3H), 1.45(d, J=4.6 Hz, 6H).
4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)
4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4つのジアステレオマー混合物)[実施例21]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:第1の通過:カラム:CHIRALPAK(登録商標) IA(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:150mL/分,100バール,40℃でCO2−MeOH(50:50);試料調整:MeOH−DCM(1:1)中で7mg/mL(DMSOを加えて);注入量:2mL;第2の通過:カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD-H(3 x 25 cm, 5 μm);移動相:120mL/分,100バール,35℃でCO2−MeOH(50:50);試料調整:MeOH−クロロホルム(3:1)中の3.7mg/mL;注入量:4mL.
質量スペクトル m/z 519(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11.42-11.36(m, 1H), 8.20-8.06(m, 2H), 7.99(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.54-7.41(m, 3H), 7.35(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.09-6.94(m, 3H), 6.61-6.51(m, 1H), 5.87(d, J=19.6 Hz, 1H), 4.97(s, 1H), 1.75(s, 3H), 1.48-1.42(m, 6H).
実施例15の別の合成方法を用いて、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した]および5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体19]を、黄色の固体として4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)に変換した。
実施例15の別の合成法を用いて、4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[米国特許第8,084,620号,中間体73−2に記述された方法に従って合成した]および5−フルオロ−2−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−1,3(2H)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体20]を、黄色の固体として4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)に変換した。
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
バイアル内のTHF(1.25mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体22](45mg,0.125mmol)、8−フルオロ−1−メチル−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体3](61mg,0.149mmol)および2.0M K3PO4水溶液(0.187mL,0.374mmol)の混合溶液を、超音波水浴内で回転させながらアルゴンにて1分間バブリングした。混合溶液を、1,1'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(5.1mg,6.23μmol)で処理して、バイアルを密封し、45℃で加熱した。15.25時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、アセトニトリル内で超音波処理して、上清を濾過して、MeCN−水(0.1%TFAを含有する(10〜100%のグラジエント)で溶出する分取HPLC(PHENOMENEX(登録商標) Axia C18)により精製した。生成物を含む画分を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、濃縮して、懸濁水溶液を得た。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させて、4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つのジアステレオマーの混合物)(49.4mg,67%収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+.1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.05(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(ddd, J=14.3, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.02(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 2H), 3.85(2d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.92(2s, 3H), 1.76(2s, 3H), 1.61(s, 6H).
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
(単一のジアステレオマー)
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つのジアステレオマーの混合物)[実施例24](42.7mg,0.076mmol)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分割した:カラム:Regis WHELK-O(登録商標) R,R(3 x 25, 5μm);移動相:85mL/分,100バールにてCO2−MeOH(60:40);試料調整:MeCN−MeOH(9:1)中で10.7mg/mL;注入量:0.50mL。このカラムから溶出する第2のピークを濃縮して、単一のジアステレオマー[4−(R)−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドであると考えられる](13.0mg)をオフホワイトの固体として得た。キラル純度が89%であることが分かった。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.04(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.05-6.97(m, 2H), 3.85(d, J=7.9 Hz, 3H), 1.91(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.61(s, 6H).
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)
バイアル内のTHF(1mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体23](30mg,0.083mmol)、8−フルオロ−1−メチル−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体3](40.9mg,0.100mmol)および2.0M K3PO4水溶液(125μL,0.249mmol)の混合溶液を、超音波処理しながらアルゴンにて1分間バブリングした。混合溶液を、1,1'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(3.4mg,4.15μmol)で処理して、管を密封して、45℃で加熱した。15.25時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、MeCN中で超音波処理して、上清を濾過して、MeCN−水(0.1% TFAを含有する(10〜100%のグラジエント))で溶出する分取HPLC (PHENOMENEX(登録商標) Axia C18 30 x 100 mm)により精製した。適切な画分を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で処理して、濃縮して、懸濁水溶液を得る。沈殿物を、濾取して、水で洗い、真空下にて乾燥させて、4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つの相互変換するジアステレオマー混合物)(33mg,70%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.08(dd, J=17.3, 7.6 Hz, 1H), 7.98(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62(dd, J=14.1, 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.50(m, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.23(dd, J=12.5, 8.6 Hz, 1H), 7.11(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.88(dd, J=10.5, 7.8 Hz, 3H), 2.85(s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.71(d, J=2.0 Hz, 6H).
4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)
バイアル内でTHF(1.25mL)中の4−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド[中間体22](45mg,0.125mmol),8−フルオロ−1−メチル(d3)−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体24](62mg,0.149mmol)および2.0M K3PO4水溶液(0.187mL,0.374mmol)の混合溶液を、超音波処理しながらアルゴンで1分間バブリングした。混合溶液を、1,1'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(5.1mg,6.23μmol)で処理して、管を密封して、45℃で加熱した。16.5時間後に、混合溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、MeCN中で超音波処理に付して、濾過し、MeCN−水(0.1% TFAを含有する)(10〜100%のグラジエント)で溶出する分取HPLC(PHENOMENEX(登録商標) Axia C18 30 x 100 mm)により精製した。生成物を含む画分を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で処理して、懸濁水溶液へと濃縮した。沈殿物を、濾過により回収して、水で濯ぎ、真空乾燥して、4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(2つのジアステレオマー混合物)(41.0mg,57%収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 550(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ 8.05(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61(ddd, J=14.3, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.02(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 2H), 1.92(2s, 3H), 1.76(2s, 3H), 1.61(s, 6H).
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
比較例34は、米国特許第8,084,620号に実施例76〜15として開示されており、そこに記載の方法に従って製造された。
7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−メチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−1−カルボキサミド
比較例35は、WO2011/159857に実施例38として開示されており、そこに記載の方法に従って製造された。
ヒト組み換えBtk酵素アッセイ
V底384ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組み換えBtk(1nM、INVITROGEN(登録商標)株式会社)、蛍光標識ペプチド(1.5μM)、ATP(20μM)、およびアッセイ緩衝液[20mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、0.015% Brij 35界面活性剤および4mM DTT/1.6% DMSO溶液]を加えて、最終体積を30μLとした。室温で60分間インキュベートした後、各サンプルにEDTA(45μl、35mM)を加えて反応を終了させた。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化産物の電気泳動分離によって、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper,Hopkinton,MA)で分析した。阻害データを、100%阻害として酵素を欠く対照反応および0%阻害として阻害剤を欠く対照反応と比較して算出した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を算出した。化合物を、DMSO溶液に10mMにて溶解し、11種の濃度で評価した。
RPMI(フェノールレッドを欠く)(インビトロゲン11835−030)および50mMのHEPES(インビトロゲン15630−130)[0.1% BSA(シグマA8577)を含有する]中で2×106細胞/ml密度のラモスRA1B細胞(ATCC CRL−1596)を、1.5容量のカルシウムローディングバッファー(プロベネシド高感度アッセイのためのBDバルクキット、#640177)に加えて、暗所にて室温で1時間インキュベートした。色素染色した(Dye−loaded)細胞を、ペレットとして沈降させ(ベックマンGS−CKR、1200rpm、室温、5分)、室温で、50mM HEPESおよび10%FBSとともに、RPMI(フェノールレッドを欠く)中に再懸濁して、密度を1×106細胞/mlとした。150μl アリコート(150,000/ウェル)を、ポリ−D−リジンでコートされた96ウェルのアッセイプレート(BD354640)に播種し、遠心分離を短時間行なった(ベックマンGS−CKR800rpm、止めることなく5分間)。次いで、0.4% DMSO/RPMI(フェノールレッドを欠く)、HEPES(50mM)、10% FBS中に希釈した化合物希釈物(50μl)をウェルに加えて、プレートを、暗所にて室温で1時間インキュベートした。上記と同様にアッセイプレートを、遠心分離を短時間行なった後に、カルシウムレベルを測定した。
Jak2チロシンキナーゼに対して活性を有する化合物は、臨床試験においてヒト患者の血小板減少症、貧血および好中球減少症の病因となることが観察されている(例えば、Pardanani,A.,Leukemia,26:1449-1451(2012)を参照されたい)。Jak2シグナル伝達は、EPOおよびTPOを介しておこり、各々赤血球および血小板増殖を制御している。従って、Jak2チロシンキナーゼを阻害することにより、臨床における副作用へと至る可能性がある。Jak2チロシンキナーゼの阻害に関連があるオフターゲットの副作用を最小とするために、Jak2チロシンキナーゼよりも改善された選択性を有するBtk阻害剤が望まれている。
全血アッセイにおける、ヒトB細胞上のCD69発現を抑制するBtk阻害化合物の効力は、臨床において有効用量を予測するため、かつ副作用の可能性を最小とするために有用である。全血CD69発現アッセイにおいて活性が高いBtk阻害化合物は、活性が低い化合物よりも、必要な用量は少なく、望ましくない副作用を起こしにくいと考えられる(Uetrecht,Chem. Res. Toxicol.,12:387-395(1999);Nakayama,Drug Metabolism and Disposition,37(9):1970-1977(2009);Sakatis,Chem. Res. Toxicol.(2012))。
Claims (10)
- Raが−CH3 または−CD 3 であり;
RbがF、Clまたは−OCH3であり;および
RcがFである、
請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R2が−CH3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 4−(3−(8−フルオロ−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(1および2);4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(3);4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(4);4−(2−クロロ−3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(5);4−(2−クロロ−3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(6);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(8−メトキシ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(7);4−(3−(6−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(8);4−(3−(3−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(9);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(7−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(10);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(6−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(11);7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(3−(5−メトキシ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(12);4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(13);4−(3−(R)−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(14);4−(3−(S)−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(15);4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−ピバルアミド−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(16);4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(17);4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(18);4−(3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(19);4−(3−(5,7−ジオキソ−5H−チアゾール[3,2−c]ピリミジン−6(7H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(20);4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(21);4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(22および23);4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(24);4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(25);4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−8−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(26);4−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル(d3)−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(27);4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(ヒドロキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(28);7−(ジメチルアミノ)−4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(29);7−(アセトアミドメチル)−4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(30);4−(3−(5−クロロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(ピロリジン−1−イルメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(31);4−(3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソ−1H−ピリド[1,2−c]ピリミジン−2(3H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(メトキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(32);8−フルオロ−4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(33);およびその塩、
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、および医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性の炎症性疾患を治療するための、請求項8記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
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US201361839130P | 2013-06-25 | 2013-06-25 | |
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