KR101317119B1 - 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(1)의 신규한 포스포디에스터라제 타입 4(PDE4) 저해제 및 이의 유사체, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 위치이성질체, 입체이성질체, 다형체, 약제학적 수용가능한 용매화합물 그리고 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 천식, 만성 기관지염, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산성의 육아종, 건선, 루마티스 관절염, 폐혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근의 재관료 손상 및 뇌의 재관료 손상, 만성사구체 신염, 내독소성 쇼크 및 성인 호흡곤란증후군을 포함하는 알레르기성 및 염증성 질환들의 치료에 유용하다.
헤테로사이클릭, 염증, 알레르기성 질환, PDE-4, 천식, COPD

Description

염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한 헤테로사이클릭 화합물{Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 12월 17일에 출원한 인도 가출원 1352/MU/2004, 및 2004년 12월 17일에 출원한 미국 가출원 60/637,232에 대해 우선권을 청구한다. 모든 상기 출원은 그들의 전체로 여기에 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 삼환성 포스포디에스터라제 타입 4(PDE4) 저해제, 및 이의 유사체, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 위치이성질체, 입체이성질체, 다형체, 약제학적 수용가능한 염, 적당한 N-옥사이드, 및 약제학적으로 수용가능한 용매화합물, 이것들을 함유하는 약제학적 조성물, 그리고 천식 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 같은, PDE-Ⅳ 억제에 의해 조절된 상태를 치료하기 위한 그들의 사용에 관한 것이다.
기도 염증은 천식 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 포함하는 다수의 심각한 폐 질환의 특성을 가진다. 기도 폐쇄를 초래하는 일들은 기도 벽의 부종(edema), 염증성 세포의 폐 안으로 침투, 다양한 염증성 매개자의 생성 및 증가된 점액질 생성을 포함한다. 천식 환자들의 기도는 호산구가 가장 주요 성분인 염증성 백혈구에 의해 침투된다. 천식성 반응의 대다수는 폐에 존재하는 다수의 호산구와 상호관계가 있다.
호산구의 축적은 정상적인 개인의 폐에는 매우 적지만 천식 환자의 폐에서는 엄청나게 발견된다. 그것들은 세포들을 용해 및 활성화시키고, 조직을 파괴할 수 있다. 활성화되면, 그것들은 IL-1, IL-3 등의 염증성 사이토카인 및 PAF, LTD4 등의 염증성 매개자 및 부종 및 기관지수축을 일으킬 수 있는 관련된 산소 종들을 합성하고 방출한다. 종양 괴사 인자(TNF-α)는 또한 다수의 자가면역 및 염증성 질환의 병인론과 관련된다고 알려져 있다. 결정적으로, 사이토카인 시그널링 또는 이러한 단백질과 관련된 생합성 경로의 조작은 이러한 질환 상태에서 치료상 이점을 제공할 수 있다. 초기-염증 세포에 있는 TNF-α 생성이 세포내 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)의 증가에 의해 약해진다는 것은 잘 알려져 있다. 이 2차 전달자는 효소의 포스포디에스터라제(PDE) 군(family)에 의해 조절된다. 상기 포스포디에스터라제 효소는 cAMP 및 cGP를 그들의 비활성 5' 형태로 가수분해함으로써 세포 신호 대사에서 통합적인 역할을 한다. 따라서 PDE 효소의 억제는 cAMP 및/또는 cGP 농도를 증가시키고 사이클릭 뉴클레오티드에 의해 조절된 공정들에 영향을 줌으로써 여분의 세포 신호에 대한 세포내 반응을 이용한다. 호산구가 천식에 있어서 중요한 초기염증 대상이 된다고 믿어지기때문에, 호산구에서 PDE 4 유전자 군의 정의는 PDE 4를 천식에 대한 잠재적인 치료 대상으로 한다[Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol . Sci ., 19, 160-164(1998); Barnes, P.J., Trends Pharmacol . Sci., 19, 415-423 (1998)].
포유류의 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제(PDEs)는 그들의 아미노산 서열 및/또는 DNA 서열, 기질 특성 및 약물학적 제제에 대한 민감도에 기초하여 10개 군으로 분류된다 [Soderling, S.H., Bayuga, S.J., 및 Beavo, J.A., Proc . Natl. Acad . Sci., USA, 96,7071-7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. 및 Omori, K., J. Biol . Chem., 274, 18438-18445 (1999)]. 많은 세포 형태들은 하나 이상의 PDE를 표현하고 세포들 사이의 동질효소의 분배는 눈에띄게 다양하다. 따라서 높은 동질효소 선택적인 PDE 억제제의 개발은 다양한 병인론적 과정의 선택적인 조절을 위한 유일한 기회를 제공한다.
포스포디에스터라제 유형 4(PDE4)는 폐에서 염증을 일으키는 세포에서 활성을 규제하는 효소이다. PDE4, a cAMP-특정 및 Ca+2-독립 효소는 비만 세포, 호염구, 호산구, 단핵 세포 및 림프구에서 cAMP의 가수분해에 있어서 핵심 동질효소이다. 염증 세포에서의 cAMP 증가와 기도 평활근 이완 및 매개자 방출 사이의 연관성은 PDE4 억제제의 디자인에 대한 넓은 관심을 초래했다[Trophy,T.J., Am . J. Respir. Crit . Care Med., 157, 351-370 (1998)]. 과량의 또는 조절안된 TNF-α 생성은 골관절염 및 다른 관절염 질환, 폐혈성 쇼크, 외독소 쇼크, 호흡 장애 증후군 및 골 흡수 질환과 같은 다수의 바람직하지않은 생리적 상태를 조절하거나 악화시키는데 관련이 있다. TNF-α는 또한 자가면역 질환들의 발명 및 진행에 참여하기 때문에, PDE4 억제제는 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 크론병에 대한 치료제로서 이용성을 발견할 수 있다. [Nature Medicine, 1, 211-214 (1995) 및 ibid., 244-248].
PDE 4를 선택적으로 억제할 수 있는 드러그의 강한 관심은 몇가지 요인 때문이다. PDE-4의 세포 분배는 중추 신경계 및 면역 체계에 관련된 병인론이 선택적인 PDE-4 억제제로 치료될 수 있다는 것을 제시한다. 또한, 세포내 cAMP 농도의 증가, PDE-4 억제의 명백한 생화학적 중요성은, 그것이 비활성화시키는 신호로서 작용하는 면역-적격 세포에서 잘 특성화되어있다.
최근에 PDE4 군은 4개의 서브타입을 포함하도록 성장한다 - PDE4A 내지 PDE4D, 각각은 코드화된다(British Journal of Pharmacology ; 1999; v.128; p.1393-1398).
이러한 세포들 내에서 증가하는 cAMP 농도들은 세포 활성을 억제를 초래하고, 반대로 TNF-α와 같은 초기염증성 사이토카인의 생성 및 방출을 억제한다. 호산구가 천식의 중요한 초기염증성 대상이기 때문에, 호산구에 있는 PDE-4 유전자의 발현은 PDE-4를 천식에 대한 잠재적인 치료 대상으로서 이끈다.
안타깝게도, 몇몇 PDE-4 억제제들의 유용성은, 메스꺼움 및 구토(중추 신경계에서의 PDE-4의 작용으로 인해) 및 소화관에 있는 체벽 세포에서 PDE-4의 작용으로 인한 위산 분비를 포함하는 그들의 바람직하기않은 부작용 프로파일로 인해 제한된다. Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol . Exp . Ther., 273, 1396-1402 (1995). 가장 최근의 PDE-4 억제제 중 하나인, 롤리프람(RolipramTM)은 그것의 심각한 수용할 수 없는 부작용 프로파일 때문에 임상적인 개발이 취소되었다. Zeller E. 외, Pharmacopsychiatr., 17, 188-190 (1984)은 여기에 참고문헌으로서 전체가 통합되었다. 인체의 임상 실험에서 몇 가지 PDE-4 억제제 분자의 심각한 부작용의 원인은 최근에 명백해졌다.
포유류의 PDE-4 상에 억제제 분자가 결합할 수 있는 두 개의 결합 사이트가 존재한다. 또한 PDE-4는 다른 배치를 나타내는 두 개의 별개의 형태로 존재한다. 그것들은 높은 친화성 롤리프람 결합 사이트 PDE-4H 및 낮은 친화성 롤리프람 결합 사이트 PDE-4L로서 디자인된다[Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol . Pharmaco., 50, 891-899 (1996)]. 소정의 부작용(구토 및 위산 분비)은 PDE-4H의 억제와 관련된 것으로 보이는 반면에, 몇몇 이로운 작용은 PDE-4L 억제와 관련이 있다. 또한 인간의 재조합 PDE-4는 4개의 동질형태 A, B, C 및 D로 존재한다[Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol . Sci., 17, 294-298 (1996)]. A, B 또는 C보다 더 많은 PDE-4D 동질효소 선택성을 가진 화합물이 롤리프람보다 더 적은 부작용을 가진다고 알려져있다[Hughes. B et.al., Br . J. Pharmacol. 1996, 118, 1183-1191]. 따라서, PDE-4 동질효소의 선택적인 억제는 기존의 비-선택적인 PDE-4 억제제의 바람직하지않은 부작용 없이, 천식 및 다른 호흡기 질환과 같은 염증성 질환을 치료하는데 치료상 효율을 가진다.
전세계에 있는 몇몇 연구진들이 매우 선택적인 PDE-4 동질효소 억제제를 발견하기 위해 일하고 있지만, 아직까지 성공이 제한적이었다. 다양한 화합물은 PDE-4 억제를 나타낸다.
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화학식 A인 SmithKline Beecham의 "아리플로(Ariflo)", 화학식 D인 Byk Gulden의 로플루미라스트(Roflumilast) 및 화학식 E인 Bayer의 베이-19-8004(Bay-19-8004)는 인체 임상 실험의 진보된 단계에 이르렀다. 효능있는 PDE-4 억제 활성을 나타내는 다른 화합물은 화학식 B인 Cel ltech의 CDP-840, 화학식 C인 Schering Plough의 D-4418, 화학식 F인 Pfizer의 5CP-220,629, 화학식 G인 Parke Davis의 PD-168787 및 화학식 H인 Wyeth의 필라미나스트(Filaminast)를 포함한다. 하지만, 효율성 및 부작용 문제로 인해, 아리플로, CDP-840 및 베이-19-8004는 천식 치료제로서 임상 실험으로부터 중단되었다. 화학식 C 및 F의 다른 화합물은 현재 1상 임상 실험 중에 있다.
국제 출원 번호. WO 2004/037805 및 WO 2004/089940는 염증성 및 알레르기성 장애들의 치료에 유용한 삼환 화합물을 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 PDE-4를 억제하는 새로운 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것으로:
Figure 112007045360740-pct00009
여기서,
R1, R2 및 R3의 각각 실현치(occurence)는 동일하거나 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐알킬, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클 기, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, -NR5R6, -C(=L)-R5, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -C(O)NR5R6, -S(O)m-R5, -S(O)m-NR5R6, 니트로, -OH, 시아노, 옥소, 포밀, 아세틸, 할로겐, -OR5, -SR5, 또는 프로텍팅 기, 또는 두 개의 R2 또는 두 개의 R3 치환체가 서로 오르쏘일 때, 두 개의 치환체들은 결합되어 3-7 구성 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 고리를 형성하고, 이는 O, NR5 또는 S로부터 선택된 두 개의 헤테로 원자들을 선택적으로 포함할 수 있고;
R5 및 R6　의 각각 실현치는 동일하거나 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐알킬, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 기, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 니트로, 할로, -OH, 시아노, -C(O)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -C(=NRa)- Rb, -C(=NRa)-NRaRb, -C(=S)-NRaRb , -C(=S)-Ra, -N=C(RaRb), -NRaRb, -ORa, -SRa, 또는 프로텍팅 기 또는 R5 및 R6 는 그것들이 부착될 원소와 함께 결합하여 3-7 구성 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 고리를 형성하고, 이는 O, NRa 또는 S로부터 선택된 두 개의 헤테로원자들을 선택적으로 포함할 수 있고;
Ra 및 Rb의 각각 실현치는 동일하거나 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐알킬, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 기, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬, 니트로, -OH, 시아노, 포밀, 아세틸, 할로겐, 프로텍팅 기, -C(O)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb , -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -NRaRb,-ORa, 또는 -SRa이고;
Ar은 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴 고리, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬이고;
L은 O, S 또는 NRa, 여기서 Ra는 전술한 바와 같고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
p는 0 내지 8의 정수이고;
T, U, V 및 W는 T, U, V 및 W 중 적어도 하나가 N, NRa, O 또는 S이며, 여기서 Ra 전술한 바와 같다는 조건을 가진, 각각 독립적으로 C, C=O, N, NRa, O 또는 S이고;
상기 고리에 있는 각각의 점선[----]은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
X는 O, S(O)m 또는 NRb, 여기서 Rb는 전술한 바와 같고;
m의 각각의 실현치는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
Y는 -C(O)NR4-, -NR4SO2-, -SO2NR4- 또는 -NR4C(O)-이고;
R4는 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 히드록실, -ORa (여기서 Ra는 전술한 바와 같음), 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴 고리 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬이고,
또는 이의 유사체, 호변체, 위치이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 다형체, 약제학적으로 수용가능한 염, N-옥사이드, 또는 약제학적으로 수용가능한 용매화합물인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 치환형 알킬, 치환형 알케닐, 치환형 알키닐, 치환형 사이클로알킬, 치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 사이클로알케닐, 치환형 사이클로알케닐알킬, 치환형 아릴알킬, 치환형 아릴, 치환형 헤테로아릴 고리, 치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 사이클릭 고리, 및 치환형 알킬카르보닐에 있는 치환체는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 싸이오 (=S), 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐알킬, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 또는 -ONO2, 여기서 상기 그룹들의 각각에 있는 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐알킬, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, Ar은 선택적으로 치환형 페닐, 선택적으로 치환형 피리딜 또는 선택적으로 치환형 피리딜-N-옥사이드이며, 여기서 하나 이상의 선택적인 치환체는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 트리플루오로알킬, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알콕시카르보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카르보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카르보닐옥시, 치환형 또는 비치환형 아미노 또는 모노 또는 디 치환형 또는 비치환형 알킬아미노인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, Ar이
Figure 112007045360740-pct00010
또는
Figure 112007045360740-pct00011
인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, U 및 V는 둘 다 N이고, T 및 W는 둘 다 C인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, T 및 V는 둘 다 N이고, U 및 W는 둘 다 C인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, T, V 및 W는 C이고, U는 N인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, T, V 및 W는 C이고, U는 NRa인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, T, U 및 W는 C이고, V는 NRa인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, T 및 U는 C이고, V는 NRa이고, W는 -C(=O)인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, T, U, V, 또는 W는 NRa이고, 여기서 Ra는 수소인 것을 특징으로 하는, 화학식 I 또는 전술한 바람직한 구체예들 중 하나에 따른 화합물이다. 더 욱 바람직하게는, T 및 W는 NRa가 아니다.
바람직하게는, T, U, V, 또는 W는 NRa이고, 여기서 Ra는 메틸인 것을 특징으로 하는, 화학식 I 또는 전술한 바람직한 구체예들 중 하나에 따른 화합물이다. 더욱 바람직하게는, T 및 W는 NRa가 아니다.
바람직하게는, T, U, V, 또는 W는 NRa이고, 여기서 Ra는 -COO-t-부틸(tert-부틸옥시 카르보닐)인 것을 특징으로 하는, 화학식 I 또는 전술한 바람직한 구체예들 중 하나에 따른 화합물이다. 더욱 바람직하게는, T 및 W는 NRa가 아니다.
바람직하게는, T, U, V, 또는 W는 NRa이고, 여기서 Ra는 -COOEt인 것을 특징으로 하는, 화학식 I 또는 전술한 바람직한 구체예들 중 하나에 따른 화합물이다. 더욱 바람직하게는, T 및 W는 NRa가 아니다.
바람직하게는, X는 O인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, X는 S(O)m이고, 여기서 m은 0인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, X는 NRb인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, X는 NRb이고, 여기서 Rb는 메틸인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, X는 NRb이고, 여기서 Rb는 사이클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, X는 NRb이고, 여기서 Rb는 벤질인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, X는 NRb이고, 여기서 R1은 치환형 또는 비치환형 알킬인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, R1은 -CH3인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, R1은 -CHF2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, n은 0인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, p는 0인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
바람직하게는, Y는 -C(O)NH-인 것을 특징으로 하는, 화학식 I에 따른 화합물이다.
하나의 바람직한 구체화에 따르면, 상기 화합물은 하기의 화학식을 가지며:
Figure 112007045360740-pct00012
여기서,
U 및 V는 각각 독립적으로 C, N, 또는 NRa(여기서, Ra 상술한 바와 같음)이고, U 및 V 중 적어도 하나가 N 또는 NRa인 조건을 가지며 ;
둘 다의 점선은 이중 결합을 나타내거나 둘 다의 점선은 없으며;
R1, R2 및 R3의 실현치는 동일하거나 다를 수 있고, 전술한 바와 같으며; 그리고
Ar, R4, n, 및 p는 전술한 바와 같고,
또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 한다.
더욱 바람직한 구체화에 따르면, n 및 p는 0이고, R1은 치환형 또는 비치환형 알킬(바람직하게는 CH3 또는 CHF2)이며, R4는 수소이다. 예를 들어, Ra는 -COO-Ra일 수 있고, 여기서 Ra는 치환형 또는 비치환형 알킬이며, 바람직하게는 비치환형 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는, Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 프리딜 또는 선택적으로 치환된 피리딜-N-옥사이드이며, 하나 이상의 선택적인 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 트리플루오로알킬, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알콕시카르보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카르보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카르보닐옥시, 치환형 또는 비치환형 아미노 또는 모노 또는 디 치환형 또는 비치환형 알킬아미노이다. 하나의 구체화에 따르면, Ar은
Figure 112007045360740-pct00013
또는
Figure 112007045360740-pct00014
이다.
다른하나의 바람직한 구체화에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
Figure 112007045360740-pct00015
여기서,
(i) U는 N, V는 N 또는 C이고, 그리고 둘 다의 점선은 이중 결합을 나타내거 나, (ii) U는 NRa (여기서, Ra는 전술한 바와 같음)이고, V는 C이고, 둘 다의 점선이 없으며;
R1, R2 및 R3의 각각의 실현치는 동일하거나 다를 수 있으며 전술한 바와 같고;
Ar, n, 및 p는 전술한 바와 같으며,
또는 약제학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 한다.
더욱 바람직한 구체화에 따르면, n 및 p는 0이고, 그리고 R1은 치환형 또는 비치환형 알킬이다. 예를 들어, Ra는 -COO-Ra일 수 있고, 여기서 Ra는 치환형 또는 비치환형 알킬이고 바람직하게는 비치환형 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는, Ar은 선택적으로 치환형 페닐, 선택적으로 치환형 피리딜 또는 선택적으로 치환형 피리딜-N-옥사이드이며, 하나 이상의 선택적인 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 트리플루오로알킬, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알콕시카르보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카르보닐, 치환형 또는 비치환형 알킬카르보닐옥시, 치환형 또는 비치환형 아미노 또는 모노 또는 디 치환형 또는 비치환형 알킬아미노이다. 하나의 구체화에 따르면, Ar은
Figure 112007045360740-pct00016
또는
Figure 112007045360740-pct00017
이다.
화학식(1)의 화합물들 중 몇몇은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자들을 함유할 수 있다. 화학식(1)의 화합물에 있는 하나 이상의 이러한 비대칭 중심의 존재는 입체이성질체를 산출할 수 있고, 각각의 경우에 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 모든 그러한 입체이성질체 및 라세믹 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물에 확장되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 화학식(1)의 화합물에서 가능한 E 및 Z 위치 이성질체를 함유할 수 있으며, 단일 이성질체 또는 이성질체 둘 다의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른하나의 구체화는 하나 이상의 본 발명에 따른 헤테로사이클릭 화합물 및 약제학적 수용가능한 부형제(약제학적 수용가능한 운반체 또는 희석제)를 함유하는 약제학적 조성물이다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(정제 또는 캡슐 등)일 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 그들이 PDE4 억제제인 것과 같이 TNF-α의 생성을 낮게 조절하거나 억제하며, 따라서 천식, 만성 기관지염, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산성 육아종(eosinophilic granuloma), 건선, 류마티스 관절염, 폐혈 쇼크, 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 심근의 재관료 손상 및 뇌의 재관료 손상, 만성사구체 신염, 내독소성 쇼크 및 성 인 호흡곤란증후군을 포함하는 알레르기성 및 염증성 질환들의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 천식 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는, 바람직하지못한 염증 면역 반응에 의해 특징화되거나 관련된 염증성 질환, 장애 또는 질병, 또는 TNF-α 및 PDE-4의 과도한 분비에 의해 유도되거나 연관된 질환 또는 상태를, 그것을 필요로하는 대상에게 치료상 유효량의 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는 그것을 필요로하는 대상에게 치료상 유효량의 화학식(I) 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써 염증성 상태 또는 면역장애를 치료하는 방법이다. 본 발명의 PDE-4 억제제로 치료될 수 있는 염증성 상태 및 면역 장애들은 천식(asthma), 기관지 천식(bronchial asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 호산성의 육아종(eosinophilic granuloma), 신염(nephritis), 루마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 낭포성 섬유종(cystic fibrosis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크론병(Crohn's disease), 건선(psoraisis), 두드러기(uticaria), 성인용 춘계 결막염(adult vernal cojunctivitis), 신생아 호흡 곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 루마티스양 척추염(rhematoid spondylitis), 골관절염(osteoarthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 자궁염(utelitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 장염(inflammatory bowel conditions), 궤양성 대장염(ulcerative coalitis), 습진(eczema), 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및 만성 염증(chronic inflammation)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 염증성 상태는 알레르기성 염증 상태를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 염증 상태 또는 면역 장애는 폐, 관절, 눈, 장, 피부 및 심장의 염증 상태 또는 면역 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 염증 상태는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다
본 발명의 또 다른하나의 구체화는 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 기관(organ) 또는 조직(tissue)에 전달함으로써 영향을 받은 기관 또는 조직에서 염증을 약화시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 필요로하는 대상에게 투여함으로써 중추 신경계의 질환을 치료하는 방법이다.
바람직하게는, 상기 중추 신경계의 질환은 우울증, 건망증(amnesia), 치매(dimentia), 알츠하이머 질환, 심장 마비, 쇼크 또는 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는, 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 필요로하는 대상에게 투여함으로써 인슐린 저항성 당뇨병을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 화학식(1)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물의 제조공정에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 측쇄형(branched) 탄화수소 사슬 라디칼 (단지 탄소 및 수소 원자의)을 가리키며, 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등의 단일 결합에 의한 분자의 나머지에 부착된다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 기이며, 이는 예를 들어, 에테닐(ethenyl), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등의 2 내지 약 10 탄소 원자들을 갖는 직선형 또는 측쇄형 또는 측쇄형 사슬이 될 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 2 내지 약 12 범위의 탄소 원자들을 갖는 직선형 또는 측쇄형 사슬 탄화수소의(hydrocarbyl) 라디칼(바람직하게는, 2 내지 약 10 범위의 탄소 원자들을 갖는 라디칼), 예를 들어 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부트닐(butnyl) 등을 가리킨다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지에 대한 산소 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 그러한 기들의 대표적인 실시예는 -OCH3, -OC2H5 등이다.
용어 "알킬카르보닐"은 분자의 나머지에 카르보닐 결합을 통해 전술한 바와 같이 부착된 알킬 기를 가리킨다. 그러한 기들의 비-제한적인 예는 -C(O)CH3, 및 -C(O)C2H5를 포함한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 분자의 나머지에 카르보닐 결합을 통해 전술한 바와 같이 부착된 알콕시 기를 가리킨다. 그러한 기들의 비-제한적인 예는 -C(O)-OCH3, 및 -C(O)-OC2H5을 포함한다.
용어 "알킬카르보닐옥시"는 분자의 나머지에 산소 결합을 통해 전술한 바와 같이 부착된 알킬카르보닐 기를 가리킨다. 그러한 기들의 비-제한적인 예는 -O-C(O)CH3, 및 -O-C(O)C2H5를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 분자의 나머지에 아미노 결합을 통해 전술한 바와 같이 부착된 알킬 기를 가리킨다. 그러한 기들의 비-제한적인 예는 -NH2CH3, -NH(CH3)2, 및 -N(CH3)3 를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12 탄소 원자들의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 기의 비-제한적인 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 기의 비-제한적인 실시예는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸(adamantyl) 및 노르보닐(norbornyl) 기, 브릿지된(bridged) 사이클릭 기 또는 스파이로바이사이클릭(spirobicyclic) 기, 예를 들어 스파이로(4,4)논-2-일을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸 등의 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬 기로부터 어떠한 탄소에서 주된 구조에 부착될, 알킬기에 직접 부착된 3 내지 약 8 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다.
용어 "사이클로알케닐"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 등의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 3 내지 약 8의 탄소 원자들을 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다.
용어 "사이클로알케닐알킬"은 알킬 기에 직접 부착된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 상기 알킬 기로부터 어떠한 탄소의 주된 구조에 부착하여 안정한 구조를 형성하는, 약 3 내지 8의 탄소 원자들의 범위에 함유하는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리키는 것이다. 그러한 기들의 비-제한적인 실시예는 사이클로페닐메틸, 사이클로부테닐에틸, 및 사이클로펜테닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐 등과 같은 6 내지 14 범위의 탄소 원자들을 갖는 방향족 라디칼을 가리킨다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 기, 예를 들어, -CH2C6H5, -C2H5C6H5 등에 직접 결합된 전술한 바와 같은 아릴 기를 가리킨다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5의 헤테로원자들로 이루어진 안정한 3- 내지 15 원자 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템일 수 있고, 퓨즈된(fused), 브릿지된 또는 스파이로(spiro) 고리 시스템일 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼에 있는 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자들은 여러 가지 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4분화(quarternized)될 수 있고; 상기 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화될 수 있다(즉, 헤테로방향족 또는 헤테로아릴). 그러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 아제티딘일(azetidinyl), 아크리딘일(acridinyl), 벤조디옥솔일(benzodioxolyl), 벤조디옥산일(benzodioxanyl), 벤조퓨른일(benzofurnyl), 카바졸일(carbazolyl), 시노린일(cinnolinyl), 디옥소란일(dioxolanyl), 인돌리진일(indolizinyl), 나프티리딘일(naphthyridinyl), 퍼하이드로아제핀일(perhydroazepinyl), 페나진일(phenazinyl), 펜노싸이아진일(phenothiazinyl), 펜옥사진일(phenoxazinyl), 프탈라진일(phthalazinyl), 피리딜(pyridyl), 프테리딘일(pteridinyl), 퓨린일(purinyl), 퀴나졸린일(quinazolinyl), 퀴녹살린일(quinoxalinyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 테트라조일(tetrazoyl), 이미다졸일(imidazolyl), 테트라하이드로이소퀴놀일(tetrahydroisouinolyl), 피페리딘일(piperidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 2-옥소피페라진일(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리딘일(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리딘일(2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제핀일(2-oxoazepinyl), 아제핀일(azepinyl), 피롤일(pyrrolyl), 4-피페리돈일(piperidonyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥사졸린일(oxazolinyl), 옥사솔리딘일(oxasolidinyl), 트리아졸일(triazolyl), 인단일(indanyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 이속사졸리디닐(isoxasolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 싸이아졸린일(thiazolinyl), 싸이아졸리딘일(thiazolidinyl), 이소싸이아졸일(isothiazolyl), 퀴누클리딘일(quinuclidinyl), 이소싸이아졸딘일(isothiazolidinyl), 인돌일(indolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 인돌린일(indolinyl), 이소인돌린일(isoindolinyl), 옥타하이드로인돌일(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌일(octahydroisoindolyl), 퀴놀일(quinolyl), 이소퀴놀일(isoquinolyl), 데카하이드로이소퀴놀일(decahydroisoquinolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 싸이아디아졸일(Thiadiazolyl), 벤조피란일(benzopyranyl), 벤조싸이아졸일(benzothiazolyl), 벤조옥사졸일(benzooxazolyl), 퓨릴(furyl), 테트라하이드로퓨르틸(tetrahydrofurtyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 씨엔일(thienyl), 벤조씨엔일(benzothienyl), 싸이아모르폴린일(thiamorpholinyl), 싸이아모르폴린일 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 싸이아모르폴린일 설폰(thiamorpholinyl sulfone), 디옥사포스포란일(dioxaphospholanyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 크로만일(chromanyl), 이소크로만일(isochromanyl) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 상기 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 전술된 바와 같이 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리를 가리킨다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬 기로부터 어떠한 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클일"은 전술된 바와 같이 헤테로사이클릭 고리를 가리킨다. 상기 헤테로사이클일 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클일알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리를 가리킨다. 상기 헤테로사이클일알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬기에 있는 어떠한 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.
용어 "사이클릭 고리"는 3-10 탄소 원자들을 함유하는 사이클릭 고리를 가리킨다.
용어 "프로텍팅 그룹" 또는 "PG"는 반응할 화합물에서 다른 작용기들을 허용하는 동시에 특정한 작용성(functionality)을 방해 또는 보고하는 치환기를 가리킨다. 예를 들어, "아미노-프로텍팅 그룹"은 화합물에서 아미노 작용성을 방해 또는 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적당한 아미노-프로텍팅 그룹들은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오래닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 마찬가지로, "하이드록시-프로텍팅 그룹"은 하이드록시 작용성을 방해 또는 보호하는 하이드록시기의 치환기를 가리킨다. 적당한 하이드록시-프로텍팅 그룹은 아세틸 및 실릴(silyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "카르복시-프로텍팅 그룹"은 카르복시 작용성을 방해 또는 보호하는 카르복시기의 치환체를 가리킨다. 적당한 카르복시-프로텍팅 그룹은 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 프로텍팅 그룹 및 이의 이용에 대해서는, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 라디칼을 가리킨다.
특별히 다르지 않다면, 여기에서 사용된 용어 "치환형"은 하기의 치환체들 중 어느 하나 또는 어느 조합과의 치환을 가리킨다: 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 싸이오(=S), 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리, 치환형 또는 비치환형 구아니딘, COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, 및 -ONO2, 여기서 Rx, Ry 및 Rz은 수소, 치환형 또는 비치환형 알킬, 치환형 또는 비치환형 알콕시, 치환형 또는 비치환형 알케닐, 치환형 또는 비치환형 알키닐, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 아릴알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알킬, 치환형 또는 비치환형 사이클로알케닐, 치환형 또는 비치환형 아미노, 치환형 또는 비치환형 아릴, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴, 치환형 헤테로사이클일알킬 고리, 치환형 또는 비치환형 헤테로아릴알킬, 또는 치환형 또는 비치환형 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 구체화에 따르면, 전술한 "치환형" 기들에서 치환기는 다른 치환형일 수는 없다. 예를 들어, "치환형 알킬"에서 치환기가 "치환형 아릴"일 때, "치환형 아릴"에서 치환기는 "치환형 알케닐"이 될 수 없다
본 발명의 부분을 형성하는 약제학적으로 수용가능한 염은, 무기 염기들(Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn)로부터 유도된 염, 유기 염기들(N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 디사이클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트리알킬아민, 및 티아민 등)의 염, 천연 아미노산(글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 노르루신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌, 및 세린 등)의 염, 비-천연 아미노산(D-이성질체 또는 치환형 아미노산 등)의 염, 구아니딘의 염, 치환형 구아니딘(여기서 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로부터 선택됨)의 염, 암모늄 염, 치환형 암모늄 염, 및 알루미늄 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 수용가능한 염들은 황산염(sulphates), 질산염(nitrates), 인산염(phosphates), 과염소산염(perchlorates), 붕산염(borates), 수소할라이드(hydrohalides), 아세트산염(acetates)(트리풀루오로아세테이트 등), 타르타르산염(tartrates), 말레인산염(maleates), 구연산염(citrates), 푸마르산염(fumarates), 숙신산염(succinates), 팔미르산염(palmoates), 메탄설폰산염(methanesulphonates), 벤조산염(benzoates), 살리실산염(salicylates), 벤젠설폰산염(benzenesulfonates), 아스코르브산염(ascorbates), 글리세로인산염(glycerophosphates), 및 케토글루타르산염(ketoglutarate) 등의 산 첨가 염(적절한)을 포함한다. 또 다른 약제학적으로 수용가능한 염들은, 알킬 할라이드 또는 알킬 황산염(MeI 또는 (Me)2SO4 등)을 가진 본 발명의 화합물의 4차 암모늄 염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 약제학적으로 수용가능한 염들은, 염산염(hydrochloride), 말레인산염, 메탄설폰산염, 옥살산염, 숙신산염, 2-옥소글루타르산염, 벤조산염, 살리실산염, 벤젠설폰산염, 및 나프탈렌-1,5-디설폰산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 수용가능한 용매화합물(solvates)은 수화물(hydrates) 및 다른 결정화 용매(알코올 등)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 표준화된 저 분자량의 용매와 용매화합물을 형성할 수 있다.
상태(state), 장애(disorder) 또는 건강이상(condition)의 "치료(treating)" 또는 "치료법(treatment)"는:
(1) 상태, 장애 또는 건강이상으로 괴롭거나 쉽게 걸릴 수 있으나, 상태, 장애 또는 건강이상의 임상적 또는 잠재성의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 검체에서 진보되는 상태, 장애 또는 건강이상의 하나 또는 그 건강이상의 임상적 증상들의 출현을 예방 또는 지연시키는 것;
(2) 상태, 장애 또는 건강이상을 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 잠재성의 증상의 진보를 억제하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질병을 경감시키는 것, 즉, 상태, 장애 또는 건강이상 또는 적어도 하나의 그들의 임상적 또는 잠재성의 증상들의 퇴화를 야기시키는 것을 포함한다.
치료받은 검체에 대한 이점은 통계학적으로 의미가 있거나 검체 또는 의사에게 적어도 인지될 수 있다.
용어 "검체(subject)"는 포유동물(특히 인간) 및 가축(domestic animals)(예를 들어, 고양이 및 개를 포함하는 가족의 애완동물) 등의 다른 동물 및 비-가축(야생동물)을 포함한다.
"치료상 유효량"은 상태, 장애 또는 건강이상을 치료하기 위해 검체에 투여되었을 때 치료 효과를 내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료상 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 심각성 및 치료받을 검체의 나이, 체중, 신체적 조건 및 반응성에 의존하여 다양해질 것이다.
치료상 유효량의 활성 성분을 숙주 내의 특정 위치에 "전달하는 것"은 특정 위치에서 활성 성분의 치료상 유효한 혈중 농도를 야기하는 것을 의미한다. 이것은, 예를 들어 숙주 세포로 활성 성분의 국소적 또는 체계적인 투여에 의해 수행될 수 있다.
만성 염증의 전형적인 증상은 홍반, 체온 상승, 부종, 및 영향받은 부분의 통증, 및 영향받은 기관의 기능 상실이다.
특정한 상태와 관련된 염증의 증상 및 징후는:
● 류마티스 관절염 - 관련된 관절의 통증, 부종, 온기 및 압통; 일반적인 경직 및 아침 경직;
● 인슐린-의존성 당뇨병 - 인슐린염; 이 상태는 망막증, 신경장해, 신증; 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 및 뇌혈관 질환을 포함하는, 염증 성분을 가진 다양한 합병증을 초래한다;
● 자가면역 갑상선염 - 허약, 변비, 호흡곤란, 얼굴, 손 및 발의 팽창, 말초 부종, 지맥;
● 다발성 경화증 - 경련, 흐릿한 시야, 현기증, 사지 허약, 지적 이상;
● 포도막 망막염(uveoretinitis) - 감소된 야간 시야, 말초 시야의 감소;
● 홍반성 낭창 - 관절 통증, 발진, 광선과민증, 열, 근육통, 손과 발의 팽창, 비정상적인 소변검사(혈뇨, 원주뇨, 단백뇨), 사구체 신염, 인지 기능장애, 관 혈전증, 심막염;
● 경피증 - 레이노 병; 손, 팔, 다리 및 얼굴의 부음; 표피 두꺼워짐; 손가락 및 무릎의 통증, 부음 및 경직, 위장관 기능장애, 제한성 폐질환; 심낭염; 신부전;
● 류마티스 척추염, 골관절염, 폐혈성 관절염 및 다발성관절염 등의 염증 성분을 갖는 다른 관절염 상태 - 열, 통증, 부음, 압통;
● 뇌막염, 알츠하이머 병, AIDS 치매 뇌염과 같은 다른 염증성 뇌 장애 - 광선공포증, 인지 기능장애, 기억력 감퇴;
● 각막염과 같은 다른 염증성 눈 염증 - 시력 감퇴;
● 습진, 다른 피부염(예를 들어, 아토피, 접촉), 건선, UV 광선에 의한 화상(태양 광선 및 유사한 UV 소스)과 같은 염증성 피부 장애 - 홍진, 통증, 스케일링, 부음, 압통;
● 클론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환 - 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 열, 관절염;
● 천식 - 호흡곤란, 헐떡임;
● 알레르기성 비염과 같은 다른 알레르기성 장애 - 재채기, 가려움, 콧물;
● 마비를 수반하는 뇌 손상과 같은 급성 외상과 관련된 상태 - 감각 손실, 운동성 손실, 지각 손실;
● 심근 허혈로 인한 심장 조직 손상 - 통증, 호흡곤란;
● 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 폐 손상 - 호흡곤란, 과호흡증후군, 저하된 산소화, 폐 침윤;
● 폐혈증, 폐혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군과 같은 감염을 수반하는 염증 - 열, 호흡 곤란, 심계항진, 저혈압, 백혈구 증가;
● 신염(예를 들어, 사구체 신염) 같은 특정 기관 또는 조직과 관련된 다른 염증성 상태 - 요량 감소증, 비정상적인 소변검사;
● 맹장염 - 열, 통증, 압통, 백혈구 증가;
● 통풍 - 관련된 관절의 통증, 압통, 부음 및 홍진, 장액 및/또는 소변의 요산의 증가;
● 방광염 - 배통증 및 압통, 열, 메스꺼움, 백혈구 증가;
● 만성 폐쇄성 폐 질환 - 호흡곤란, 헐떡임;
● 울혈성 심부전 - 호흡곤란, 수포음, 말초 부종;
● 유형 II 당뇨병 - 심장혈관의, 시각상의, 신장의, 그리고 말초 혈관의 질환, 폐 섬유종을 포함하는 종말 기관 합병증 - 과호흡 증후군, 호흡곤란, 저하된 산소화;
● 동맥경화증 및 재협착과 같은 혈관 질환 - 통증, 감각저하, 맥박 감소, 기능저하 및 이식 거부에 따른 동종면역 - 통증, 압통, 열.
잠재성의(Subclinical) 증상들은 염증에 대한 진단상의 제한표시 없이 임상적인 증상들의 발현을 진행할 수 있는 증상을 포함한다. 잠재성 증상들의 한 분류는 기관 또는 초기염증성 임파 세포의 조직에 있는 전이 또는 축적, 기관 또는 조직에 특정한 병인 또는 항원을 인지하는 활성화된 초기염증성 임파 세포의 국소적 또는 말초적으로 존재와 같은 면역학적 증상들이다. 임파 세포의 활성화는 당업계의 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 성인의 치료에 있어서 1일당 약 0.05 내지 약 1000 ㎎의 투여량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 ㎎의 투여량이 사용될 수 있다. 가장 바람직한 투여량은 1일당 약 0.5 내지 약 250 ㎎이다. 환자를 위한 치료법을 선택함에 있어서, 더 높은 투여량으로 시작하는 것이 종종 필요하고, 상태를 조절하여 투여량을 줄인다. 정확한 투여량은 투여 방법, 바람직한 치료법, 투여된 형태, 치료받을 대상 및 그 대상의 체중, 및 내과의사 또는 담당 수의사의 판단 및 경험에 의존한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 수용가능한 운반체와 함께 약 0.05 내지 약 1000 ㎎의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량 형태로 조제된다.
일반적으로, 구강, 비강, 폐 또는 피부를 통한 투여에 적당한 투여량 형태는 약제학적으로 수용가능한 운반체 또는 희석제와 함께 혼합된 약 0.05 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 250 ㎎의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물들 중 몇몇을 하기에 특정화하였으나 이에 한정되는 것은 아니다;
1. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드
2. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-카르복스아미드
3. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드
4. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드
5. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드 소듐
6. 2-에틸-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-2,5-디카르복실레이트
7. 5-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
8. N5-(3,5-디클로로-4-피리딜)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
9. 에틸 9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트
10. tert-부틸 9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
11. tert-부틸 9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
12. tert-부틸-9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-5-사이클로프로필 메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
13. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 하이드로클로라이드
14. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 하이드로클로라이드
15. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-2,5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌
16. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-2-메틸-5-벤질-1,3,4,5 -테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌
17. tert-부틸-9-(4-피리딘일카르바모일)-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
18. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드 소듐
19. N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드
20. N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
21. N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드 하이드로클로라이드
22. N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,9-디메틸-8-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르보린-5-카르복스아미드
23. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드
24. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로매톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드 소듐
25. 3,5-디클로로-4-(6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-일카르복스아미도)-1-피리디늄올레이트
26. 3,5-디클로로-4-(6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-일카르복스아미도)-1-피리디늄올레이트
27. 3,5-디클로로-4-(6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-일카르복스아미도)-1-피리디늄올레이트 소듐
28. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시-3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드
29. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드
30. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시-3-부틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트
31. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시-3-사이클로펜틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트
및 이의 약제학적 수용가능한 염들(상기 화합물이 그것의 유리 염기로서 기술될 때) 또는 유리 염기 및 이의 약제학적 수용가능한 염들(상기 화합물이 염으로서 기술될 때).
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법
화학식(I)의 화합물들은 하기의 공정들에 의해 제조될 수 있다. 하기 화학식에서 사용될 때, 기호 Ar, T, U, V, W, X, Y, R1, R2, 및 R3은 달리 지시가 없으면 화학식(1)과 관련하여 전술된 그러한 기들을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, T 및 W는 C이고, U 및 V는 N이고, 고리에 있는 점선[----]은 이중 결합을 나타내며, p=0, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3, 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)에 따른 화합물은 일반적인 합성 반응식 I에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반 반응식 I:
Figure 112007045360740-pct00018
상기 반응식에서, 적절히 치환된 방향족 화합물(10)은 2-클로로아세토아세톤과 예를 들어, 염기(소듐 하이드록사이드 등)의 존재하에서 반응하여 화학식(11)의 중간체를 얻고, 그 다음 예를 들어, 산성 조건(폴리포스포릭산(PPA) 또는 메탄 설폰산 등)하에서 고리화되어 화학식(12)의 중간체를 얻을 수 있다. 상기 화학식(12)의 중간체는 예를 들어 디클로로메틸 메틸 에테르와 주석 클로라이드의 존재하에서 포밀화되어 화학식(13)의 중간체를 합성할 수 있다. 화학식(13)의 중간체는 그 다음 예를 들어, 소듐 클로라이드 또는 과망간산칼륨과 같은 산화제로 카르복실산으로 산화되어 화학식(14)의 중간체를 합성할 수 있다. 상기 화학식(14)의 중간체는 그 다음 에스테르화하여 화학식(15)의 중간체를 줄 수 있다. 상기 화학식(15)의 중간체는 라디칼 브롬화 후, 예를 들어 알카리성 DMSO로 산화에 의한 화학식(16)의 중간체를 통해 화학식(17)의 중간체로 전환될 수 있다. 그렇게 형성된 중간체(17)는 하이드라진 하이드레이트와 반응하여 화학식(18)의 중간체를 얻을 수 있고, 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 화학식(19)의 중간체로 방향족화할 수 있다. 화학식(19)의 중간체는 화학식(21)의 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 팔라듐 촉매 수소화와 같은 탈염소화(화학식(20)의 중간체를 생성함), 염기 가수분해는 화학식(21)의 중간체를 줄 것이다. 최종 화합물(1)은 화학식(21) 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, T는 C이고, W는 C=O이고, V는 NRa이고, 고리에서 V 및 W 사이에 있는 점선[----]은 없고, 남아있는 점선은 이중 결합을 나타내며, p=0, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3, 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물은 일반적인 반응식 Ia에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 Ia :
Figure 112007045360740-pct00019
상기의 반응식에서, 중간체(17a)를 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 화학식(18a)의 중간체를 얻을 수 있다. 그 다음 중간체(18a)를 화학식 Ra-G(여기서 G는 리빙 그룹임)의 화합물과 반응시켜 화학식(19a)의 중간체를 얻는다. 화학식(19a)의 중간체를 가수분해하여 화학식(20a)의 중간체를 준다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(20a)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, T는 C이고, W는 C=O이고, U는 N이고, V는 NRa이고, 고리에서 V 및 W 사이에 있는 점선[----]은 없고, 남아있는 점선은 이중 결합을 나타내며, p=0, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3, 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물은 일반적인 반응식 Ib에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 Ib :
Figure 112007045360740-pct00020
상기 반응식에서, 중간체(17a)를 일반적인 화학식 NH2-NHRa와 반응시켜 화학식(19a)을 얻을 수 있다. 그 다음 화학식(19a)의 중간체는 가수분해되어 화학식(20a)의 중간체를 줄 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(20a)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, T 및 V는 N이고, U 및 W는 C이고,고리에 있는 점선은 이중 결합을 나타내며, p=0 또는 1이고, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3, 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 반응식 Ⅱ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅱ:
Figure 112007045360740-pct00021
상기 반응식 Ⅱ에서, 적절히 치환된 방향족 알데히드(22)는 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재하에서 에틸브로모아세테이트와 반응시킴으로써 화학식(23)의 중간체로 전환될 수 있다. 그 다음 상기 화학식(23) 중간체의 포밀 기는 표준화된 알데히드-옥심을 사용하여 시아노기로 전환되고, 화학식(24)의 중간체를 통해 니트릴 공정으로 화학식(25)의 중간체를 얻을 수 있다. 포름아미드 또는 아세트아미드와 같은 적당한 아미드의 존재하에서 고리화는 화학식(26)의 중간체를 줄 수 있다. 상기 화학식(26)의 중간체는 화학식(28)의 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식(26)의 중간체를 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 화학식(27)의 중간체를 주며, Pd/C의 존재하에서 수소화 등에 의해 화학식(28)의 중간체를 줄 수 있다. 그 다음 중간체(28)를 예를 들어 아세트산에서 브롬을 사용하여 브롬화시켜 화학식(29)의 중간체를 얻을 수 있고, 예를 들어 DMF에서 구리 시아나이드를 사용하여 브롬을 시아나이드로 치환시켜 화학식(30)의 중간체를 얻을 수 있다. 황산 등의 가수분해는 화학식(31)의 카르복실산 중간체를 얻는다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(31)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, 고리에 있는 점선은 이중 결합을 나타내며, Ar, T, U, V, W, X, R1, R2, R3, 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 합성 반응식 Ⅲ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅲ:
Figure 112007045360740-pct00022
상기 일반적인 반응식 Ⅲ에서, 중간체(34)는 예를 들어, DMF에서 탄산 칼륨과 같은 적당한 염기하에서 화학식(32)의 화합물(Z1은 Br 또는 I, Z2는 F 또는 Cl)과 화학식(33)의 화합물(FG는 알킬, 포밀, 아세틸, 시아노 또는 에트테르)을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 그 다음 화학식(34)의 중간체는 예를 들어, 촉매 팔라듐 또는 니켈 염을 사용하여 화학식(35)의 중간체로 고리화할 수 있다. 화학식(35)의 중간체에 있는 작용기(FG)를 카르복실산(FG가 알킬, 포밀 또는 아세틸이면 그것은 카르복실산으로 산화될 수 있고, 또는 FG가 시아노 또는 에스테르이면 카르복실산으로 가수분해될 수 있음)으로 전환시켜, 화학식(36)의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(36)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, 고리에 있는 T와 U 사이 및 V와 W 사이에 있는 점선[----]은 없고, 중심 고리에 있는 점선은 이중 결합을 나타내며, Ar, T, U, V, W, X, R1, R2 및 R3는 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 합성 반응식 Ⅳ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅳ
Figure 112007045360740-pct00023
상기 반응식에서, 화학식(39)의 중간체는 예를 들어 DMF에서 탄산 칼륨과 같은 적당한 염기 조건하에서 화학식(37)의 적절히 치환된 또는 비치환된 중간체를 화학식(38)의 적절히 치환된 아릴 중간체와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 중간체(39)는 예를 들어, 폴리포스포릭산 또는 메탄설폰산과 같은 표준화된 산성 조건하에서 고리화되어 화학식(40)의 중간체를 줄 수 있고, 또한 예를 들어 루이스 산의 존재하에서 디클로로메틸메틸 에테르와 같은 표준화된 문헌의 방법을 사용하여 포밀화시켜 화학식(41)의 중간체를 줄 수 있다. 그 다음 화학식(41) 중간체의 포밀 기를 카르복실산으로 산화시켜 화학식(42)의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(36)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, U는 N이고, T, V, 및 W는 C이고, 고리에 있는 점선[----]은 이중 결합을 나타내며, p=0 또는 1이고, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 반응식 Ⅴ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅴ:
Figure 112007045360740-pct00024
상기 반응식 Ⅴ에서, 중간체(43)는 예를 들어 탄산 칼륨과 같은 적당한 염기의 존재하에서 화학식(38)의 중간체와 프로파질 브로마이드를 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 화학식(43)의 중간체를 세슘 플로라이드의 존재하에서 고리화하여 중간체(44)를 얻을 수 있다. 중간체(45)는 주석(Ⅳ) 클로라이드의 존재하에서 디클로로메틸메틸 에테르로 중간체(44)를 포밀화시켜 형성될 수 있다. 중간체(45)는 산화제(예를 들어, 소듐 클로라이트, 과망간산 칼륨, 또는 과산화수소)로 산화시키고, 에스테르화시켜 화학식(46)의 중간체를 얻을 수 있는데, 여기서 R7은 비치환형 또는 치환형 알킬, 비치환형 또는 치환형 아릴, 또는 치환형 또는 치환형 아릴알킬이다. 화학식(48)의 중간체는 NBS 등으로 화학식(46)을 브롬화시켜 화학식(47)의 중간체를 얻고, 소듐 카보네이트 등과 같은 염기의 존재하에서 디메틸설폭사이드 등으로 산화적인 탈브롬화시켜 얻을 수 있다. 중간체(48)는 피페리딘 등의 염기의 존재하에서 말론산 등을 사용하여 화학식(49)의 중간체로 전환될 수 있다. 화학식(50)의 아지도 중간체는 예를 들어 에틸 클로로포메이트로 중간체(49)를 처리하고, 그 다음 소듐 아자이드로 처리하여 얻어질 수 있다. 상기 아지도 중간체(50)는 예를 들어 180℃ 이상의 온도에서 고리화하여 화학식(51)의 중간체를 제공한다. 중간체(51)는 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드로 처리시켜 전환되어 화학식(52)의 중간체를 형성할 수 있다. 상기 중간체(52)를 예를 들어 Pd/C 또는 레니 니켈로 환원적인 탈염소화시켜 중간체(53)를 준다. 상기 화학식(53)의 중간체를 예를 들어 소듐 하이드록사이드 등의 염기의 존재하에서 가수분해시키는 것은 화학식(54)의 중간체를 제공한다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(54)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, V는 NRa이고, T, U 및 W는 C이고, 고리에 있는 T와 U사이 그리고 V와 W사이의 점선[----]은 없고, 남아있는 점선은 결합을 나타내며, p=0 또는 1이고, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 반응식 Ⅵ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅵ:
Figure 112007045360740-pct00025
상기 반응식 Ⅵ에서, 중간체(55)는 예를 들어, 탄산 칼륨과 같은 적당한 염기의 존재하에서 4-클로로에틸아세토아세테이트와 화학식(38)의 중간체를 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 중간체(55)는 폴리포스포릭산 또는 황산의 존재하에서 고리화되어 화학식(56)의 중간체를 줄 수 있다. 이 중간체는 예를 들어 암모니아(메탄올 들에서)를 사용하여 화학식(57)의 아미드 중간체로 전환될 수 있다. 아미드 중간체(57)를 THF에 있는 보란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 환원시키는 것은 화학식(58)의 아민 중간체를 제공한다. 화학식(60)의 중간체는 예를 들어 에틸 클로로포메이트로 아민 중간체(58)를 처리함으로써 화학식(59)의 중간체를 얻고, 이어서 포름알데히드 및 p-톨루엔설폰산 등의 산 촉매의 존재하에서 고리화함으로써 얻어질 수 있다. 중간체(60)를 예를 들어 주석(Ⅳ) 클로라이드의 존재하에서 디클로로메틸메틸 에테르와 같은 표준화된 조건을 사용하여 포밀화시켜 화학식(61)의 중간체를 얻을 수 있다. 중간체(61)를 소듐 클로라이트, 과망간산 칼륨 또는 과산화수소와 같은 산화제로 산화시켜 화학식(62)의 중간체를 형성할 수 있다. 상기 중간체(62)의 에틸 카바메이트 부분은 예를 들어 염기성 가수분해에 의해 t-부틸 카바메이트로 전환되고, 이어서 예를 들어 BOC-무수화물로 처리하여 화학식(63)의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(63)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, 중간체(58)는 일반적인 반응식 ⅥA에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 ⅥA:
Figure 112007045360740-pct00026
상기 반응식 ⅥA에서, 중간체(64)를 예를 들어 암모늄 아세테이트 존재하에서 시아노아세트산으로 처리하는 것은 니트릴 중간체(65)를 제공할 수 있고, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란, 또는 Pd/C 수소화와 같은 환원제로 환원시켜 아미노 중간체(58)를 제공할 수 있다. 그 다음 중간체(58)는 반응식 VI에 기재된 공정에 의해 화학식(1)의 화합물로 전환될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, U는 -NRa이고, T=V=W는 C이고, 고리에 있는 T와 U사이 그리고 V와 W사이의 점선[----]은 없고, 남아있는 점선은 결합을 나타내며, p=0 또는 1이고, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 반응식 Ⅶ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅶ:
Figure 112007045360740-pct00027
상기 반응식 Ⅶ에서, 화학식(22)의 방향족 알데히드 중간체를 예를 들어 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 에틸브로모아세테이트로 처리하는 것은 화학식(66)의 중간체를 제공할 수 있고, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란, 또는 Pd/C와 같은 환원제로 환원시켜 화학식(67)의 알코올 중간체를 제공할 수 있다. 그 다음 중간체(67)는 그것을 트리에틸아민에 있는 메탄설포닐 클로라이드 또는 싸이오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리하고, 이어서 소듐 시아나이드와 시안화제로 처리함으로써 화학식(68)의 클로라이드 중간체를 통해 화학식(69)의 니트릴 중간체로 전환시켰다. 상기 니트릴 중간체(69)는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란, 또는 Pd/C 수소화와 같은 환원제를 사용하여 화학식(70)의 아미노 중간체로 또 환원될 수 있다. 화학식(72)의 삼환 중간체는 화학식(70)의 아민 중간체를, 예를 들어 에틸 클로로포메이트로 처리함으로써 화학식(71)의 중간체를 형성하고, 이를 예를 들어 포름알데히드 및 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에서 고리화하여 얻어질 수 있다. 중간체(72)는 예를 들어 주석(Ⅳ) 클로라이드의 존재하에서 디클로로메틸메틸 에테르와 같은 표준화된 조건을 사용하여 포밀화시킴으로써 화학식(73)의 중간체를 얻을 수 있다. 중간체(73)를 소듐 클로라이트, 과망간산 칼륨, 또는 과산화수소와 같은 산화제로 산화시켜 화학식(74)의 산 중간체를 형성할 수 있다. 중간체(74)의 에틸 카바메이트 부분을, 예를 들어 염기성 가수분해에 의해 t-부틸 카바메이트로 전환시키고, BOC-무수화물로 처리하여 화학식(75)의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(75)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, V는 -NRa이고, W는 -C(=O)이고, T 및 U는 C이고, 고리에 있는 T와 U사이 그리고 V와 W사이의 점선[----]은 없고, 남아있는 점선은 이중 결합을 나타내며, p=0 또는 1이고, 그리고 Ar, X, R1, R2, R3 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 반응식 Ⅷ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅷ:
Figure 112007045360740-pct00028
상기 반응식 Ⅷ에서, 화학식(76)의 중간체는 화학식(77)의 중간체와 반응하여 화학식(78)의 중간체를 제공할 수 있고, 이를 산 촉매화된 고리화에 의해 화학식(79)의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식(79)의 중간체를 염기(예를 들어, 소듐 하이드라이드 또는 탄산 칼륨)의 존재하에서 G는 리빙 그룹인 것을 특징으로 하는 화학식 Ra-G(예를 들어, Ra-G는 알킬 할라이드(예를 들어, 요오드메탄, 에틸 브로마이드 등))과 반응시켜 화학식(80)의 중간체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하에서 중간체(80)의 가수분해는 화학식(81)의 산 중간체를 제공한다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(81)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 -CONR4, U는 -NRa, S(O)m 또는 O이고, T, V 및 W는 C이고, 고리에 있는 T와 U사이 그리고 V와 W사이의 점선[----]은 없고, 남아있는 점선은 이중 결합을 나타내며, p=0이고, X는 NRb이고, 그리고 Ar, R1, R2, R3, Rb 및 n은 일반적인 설명에서 기술된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 반응식 Ⅸ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
일반적인 반응식 Ⅸ:
Figure 112007045360740-pct00029
상기 반응식 Ⅸ에서, 화학식(82)의 중간체는 화학식(77)의 중간체의 환원에 의해 얻어질 수 있는데, 여기서 R7은 비치환형 또는 치환형 알킬, 비치환형 또는 치환형 아릴 또는 치환형 또는 치환형 아릴알킬이다. 그 다음 중간체(82)는 화학식(83)(여기서, U = NRa, S(O)m 또는 O)의 중간체로 처리되어 피셔-인돌 고리화를 겪어 화학식(84)의 중간체를 제공한다. 염기(소듐 하이드라이드 또는 탄산칼륨)의 존재하에서 중간체(84)와 G가 리빙 그룹인 것을 특징으로 하는 화학식 Rb-G(예를 들어, Rb-G는 알킬 할라이드(예를 들어, 요오드메탄, 에틸 브로마이드 등)일 수 있음)의 반응은 화학식(85)의 중간체를 제공한다. 예를 들어, 소듐 하이드록시와 같은 염기의 존재하에서 중간체(85)의 가수분해는 화학식(86)의 산 중간체를 제공한다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(86)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 SO2NR4이고, Ar, T, U, V, W, X, R1, R2 및 R3는 일반적인 설명에서 기술된 바와 같고, 고리에 있는 점선[----]은 이중 결합을 나타내며, p=0이고, n은 0 내지 2인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 바람직한 화합물은 일반적인 합성 반응식 Ⅹ에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 Ⅹ
Figure 112007045360740-pct00030
상기 반응식 Ⅹ에서, T, U ,V, W, R1, R2, R3, n 및 p가 전술한 바와 동일한 것을 특징으로 하는 화학식(87)의 중간체는 예를 들어 클로로설폰산을 사용하여 화학식(88)의 중간체로 전환될 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(88)의 중간체의 산 할라이드 또는 혼합된 무수물 또는 활성 에스테르와 화학식 ArNHR4의 적당한 아민을, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른하나의 구체화에서, Y는 NR4SO2 또는 -NR4CO이고, Ar, T, U, V, W, X, R1, R2 및 R3는 일반적인 설명에서 기술된 바와 같고, 고리에 있는 점선[----]은 이중 결합을 나타내며, p=0이고, n은 0 내지 2인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물은 반응식 XI에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 XI
Figure 112007045360740-pct00031
상기 반응식 XI에서, T, U, V, W, R1, R2, R3, n 및 p가 전술한 바와 같이 동일한 것을 특징으로 하는 화학식(87)의 중간체를, 예를 들어 HNO3/H2SO4과 같은 질산화 혼합물로 처리하여 화학식(89)의 중간체로 전환시킬 수 있다. 그 다음 화학식(89)의 중간체를 적절한 환원제(H2/ Pd/C 또는 레니-Ni/ NH2NH2 등)로 환원시켜 화학식(90)의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식(1)의 최종 화합물은 화학식(90)의 중간체와 화학식 ArSO2Cl 또는 ArCOCl의 적당한 중간체를, 예를 들어 문헌에 알려진 바와 같은 표준화된 염기 조건(예를 들어, DMF에서 소듐 하이드라이드 또는 THF에서 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.
전술한 반응식들에 의해 얻어진 화학식(1)의 바람직한 화합물은 그 다음 그들의 염 및/또는 N-옥사이드로 전환될 수 있고, 원한다면 얻어진 화학식(1)에 따른 화합물의 염은 유리 화합물로 전환된다. N-산화는 당업계 알려진 방법, 예를 들어 실온에서 디클로로메탄에 있는 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 물질들은 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어 진공하에서 용매를 증류시키고, 얻어진 잔여물을 적당한 용매로부터 재결정하거나, 그것을 적절한 지지 물질 상에서 컬럼 크로마토그래피 등의 통상적인 정제방법 중 하나에 의해 분리하고 정제될 수 있다.
염들은 상기 유리 화합물을 적당한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화된 탄화수소, 또는 바람직한 산 또는 염기를 함유하는, 또는 그것에 바람직한 산 또는 염기를 부가한 저분자량 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소프로판올)에서 용해시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 염들은 여과하고, 재침전시키고, 첨가 염을 위한 비-용매로 침전키키거나 또는 용매를 증발시킴으로써 얻을 수 있다. 얻어진 염들은 염기화 또는 산성화에 의해 다시 염들로 전환될 수 있는 유리 화합물로 전환될 수 있다.
사용될 수 있는 염소화된 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등으로부터 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 방향족 용매는 벤젠 및 톨루엔으로부터 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소 프로판올, tert-부탄올 등으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 전술한 공정들에서 제조된 화합물은 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용한 재결정화 , 또는 알루미나 또는 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피 및 헥산, 페트롤륨 에테르(펫 에테르), 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매로 컬럼을 용리시키는 것과 같은 알려진 기술에 의해 순수한 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 화학식(1)의 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건하에서, 예를 들어, 재결정화를 위해 공통적으로 사용된 다른 용매들 또는 그들의 혼합물을 사용; 결정화 동안 매우 빠른 내지 매우 느린 냉각의 다른 온도, 다양한 냉각 방법으로 화학식(1)의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 다형체는 또한 점차적인 또는 빠른 냉각에 의해 상기 화합물을 가열 또는 융해시킴으로써 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 또는 다른 기술에 의해 측정될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식(1)의 화합물(유도체, 유사체, 호변체, 입체이성질체, 다형체, 거울상 이성질체, 및 부분이성질체) 및 이의 약제학적 수용가능한 염들을 약제학적 수용가능한 운반체 또는 희석제와 같은 약제학적 수용가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 및 현탁액 등과 같은 투여량 단위 형태일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 적당한 고체 또는 액체 운반체 또는 희석제를 함유할 수 있거나, 주입가능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위한 적합한 살균 매체일 수 있다. 경구 투여를 위해, 화학식(1)의 화합물은 적당한 고체, 액체 운반체 또는 희석제와 혼합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등일 수 있다. 원한다면, 약제학적 조성물은 향신료, 감미료, 부형제 등의 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 화학식(1)의 화합물은 살균한 수용성 또는 유기적 매체와 혼합되어 주입가능한 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 예를 들어, 물-용해가능한 약제학적 수용가능한 산 첨가 염들 또는 화학식(1)의 화합물의 염기를 가진 염뿐만 아니라 참기름 또는 땅콩 오일의 용액, 수용성 프로필렌 글리콜 등이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주입가능한 용액들은 정맥내로, 복강내로, 피하로, 또는 근육내로 투여될 수 있다.
상기 화합물은 또한 기도 내에 적용될 때 흡입에 의해 투입될 수 있다. 예를 들어, 화학식(1)의 화합물은 압력하에서 에어로졸 형태로 호흡기 흡입에 의해 전달될 수 있다. 분자의 대부분에 있어서 5 ㎛ 이하의 극미립자 크기를 달성하기 위해서, 락토즈, 글루코스, 더 높은 지방산, 디옥틸설포숙신산의 소듐 염으로, 또는 가장 바람직하게는 카르복시메틸 셀루로즈로 균질화된 후에 화학식(1)의 화합물을 미분화하는 것이 바람직하다. 흡입 제형을 위해, 에어로졸은 활성 성분을 조제하기 위한 기체 또는 액체 추진제와 혼합될 수 있다. 흡입기 또는 분무기 또는 네뷸라이져(nebulizer)가 사용될 수 있다. 상기 장치들은 알려져 있다. 예를 들어, Newman 외, Thorax, 1985, 40:61-676 및 Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92 참고, 둘 다는 전체로 참고문헌으로서 여기에 통합된다. 버드 네뷸라이저가 또한 사용될 수 있다. 또한 미국 특허 번호. 제6,402,733호; 제6,273,086호; 및 제6,228,346호 참조, 모두 여기에 참고문헌으로서 통합된다. 흡입을 위한 구조(1)의 화합물은 미분화된 입자를 가진 드라이 파우더의 형태로 제형되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 또한 여기에 참고문헌으로서 전체가 통합된 미국 특허 제6,131,566호에 기재된 방법을 사용하여 측정된 투여 흡입기에서 사용될 수 있다.
화학식(1)의 화합물 외에도, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 알려진 치료제를 함유하거나 공동-투여될 수 있다.
치료 방법
본 발명에 따른 약학적 조성물은 알레르기성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 그들이 PDE4 억제제인 것과 같이 TNF-α의 생성을 낮게 조절하거나 억제하며, 따라서 천식, 만성 기관지염, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산성 육아종(eosinophilic granuloma), 건선, 류마티스 관절염, 폐혈 쇼크, 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 심근의 재관료 손상 및 뇌의 재관료 손상, 만성사구체 신염, 내독소성 쇼크 및 성인 호흡곤란증후군을 포함하는 알레르기성 및 염증성 질환들의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 천식 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는, 바람직하지못한 염증 면역 반응에 의해 특징화되거나 관련된 염증성 질환, 장애 또는 상태, 또는 TNF-α 및 PDE-4의 과도한 분비에 의해 유도되거나 연관된 질환 또는 상태를, 그것을 필요로하는 대상에게 치료상 유효량의 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는 그것을 필요로하는 대상에게 치료상 유효량의 화학식(I) 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써 염증성 상태 또는 면역장애를 치료하는 방법이다. 본 발명의 PDE-4 억제제로 치료될 수 있는 염증성 상태 및 면역 장애들은 천식, 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염, 호산성의 육아종, 신염, 루마티스 관절염, 낭포성 섬유종, 만성 기관지염, 다발성 경화증, 크론병, 건선, 두드러기, 성인용 춘계 결막염, 신생아 호흡 곤란 증후군, 루마티스양 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 자궁염, 알레르기성 결막염, 장염, 궤양성 대장염, 습진, 아토피성 피부염 및 만성 염증을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 염증성 상태는 알레르기성 염증 상태를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 염증 상태 또는 면역 장애는 폐, 관절, 눈, 장, 피부 및 심장의 염증 상태 또는 면역 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 염증 상태는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다
본 발명의 또 다른하나의 구체화는 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 기관 또는 조직에 전달함으로써 영향을 받은 기관 또는 조직에서 염증을 약화시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 필요로하는 대상에게 투여함으로써 중추 신경계의 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 상기 중추 신경계의 질환은 우울증, 건망증, 치매, 알츠하이머 질환, 심장 마비, 쇼크 또는 뇌혈관 질환을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른하나의 구체화는, 본 발명에 따른 PDE-4 억제제 또는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 필요로하는 대상에게 투여함으로써 인슐린 저항성 당뇨병을 치료하는 방법이다.
하기의 실시예들은 특성상 실예가되는 것일 뿐 본 발명의 실질적인 영역을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00032
단계 1: 에틸 2-(2- 메톡시페녹시 )-3- 옥소부타노에이트 :
벤젠(300 ㎖)에서 구아이콜(20.0g, 186.9 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(8.9g, 224.4mmol)의 혼합물을 3-4 시간동안 환류시킨다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2-클로로 에틸 아세토아세테이트(37g, 224.4mmol)를 한방울씩 떨어뜨려 부가한다. 상기 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 부가하고, 희석 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출한다. 혼합된 유기 상은 물(3x100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨다. 유기 추출물을 농축시킨 후, 그대로의 물질을 10% 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 옅은 노란색 오일로서 15.0g의 순수한 생성물을 얻었다.
IR (KBr): 3067, 2983, 2942, 2839, 1750, 1730, 1660, 1593, 1500, 1457, 1259, 1206, 1178, 1114, 1092, 1026, 750 cm-1.
1H nmr (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.022 (s, 1H), 6.84-7.08 (m, 4H).
단계 2: 에틸 7- 메톡시 -3- 메틸벤조[b]퓨란 -2- 카르복실레이트.
에틸 2-(2-메톡시페녹시)-3-옥소부타노에이트(12.0g, 47.8mmol)를 80 내지 90℃에서 교반하면서 폴리포스포릭산을 부가하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 물질에 얼음(250g)을 넣었다. 유기 물질은 디클로로 메탄(3x 100㎖)에 의해 추출하였다. 상기 혼합된 유기 상을 물(3x100 ㎖)로 씻어주고 소금물(100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 유기 부피를 농축시킨 후, 갈색 고체(8.5g)를 얻었다.
IR (KBr): 3078, 3061, 3002, 2978, 2931, 2908, 1719, 1586, 1500, 1397, 1384, 1306, 1280, 1182, 1164, 1150, 1047, 1020, 853, 789, 741 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 7.12 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz).
단계 3: 에틸 4- 포밀 -7- 메톡시 -3- 메틸벤조[b]퓨란 -2- 카르복실레이트
디클로로메탄(50㎖)에 에틸 7-메톡시-3-메틸벤조[b]퓨란-2-카르복실레이트(5.0g, 21.3mmol)가 있는 용액을 -10 내지 0℃로 냉각시켰다. -10 내지 0℃에서 상기 반응 혼합물에 주석(Ⅳ) 클로라이드(11.3g, 42.7mmol)를 부가하였다. 그 다음 동일한 온도에서 디클로로메틸 메틸 에테르(3.6g, 31.95mmol)를 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 반응 혼합물에 물(200 ㎖)을 넣고 디클로로메탄을 진공하에서 증류시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 상기 고체를 10% 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 옅은 노란색 고체로서 3.3g의 순수한 생성물을 얻었다.
IR (KBr): 3051, 2986, 2968, 2937, 2866, 1707, 1680, 1609, 1573, 1463, 1367, 1337, 1287, 1294, 1264, 1166, 1083, 1045, 938, 783 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.7Hz), 10.23 (s, 1H).
단계 4: 2- 에톡시카르보닐 -7- 메톡시 -3- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실산
아세톤(30㎖)에 에틸 4-포밀-7-메톡시-3-메틸벤조[b]퓨란-2-카르복실레이트(3.0g, 11.4mmol)가 있는 용액을 10 내지 20℃로 냉각시켰다. 10 내지 20℃에서 상기 반응 혼합물에 설팜산(1.55g, 17.1mmol)을 한번에 부가하였다. 그 다음 물(10㎖)에 소듐 클로라이트(1.6g, 17.1mmol)가 있는 용액을 동일한 온도에서 부가하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 부가하였다. 아세톤을 진공하에서 증류시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 노란색을 띠는 고체(3.0g)를 얻었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.7Hz), 12.9 (s, 1H).
단계 5: 2-에틸-4- 메틸 -7- 메톡시 -3- 메틸벤조[b]퓨란 -2,4- 디카르복실레이트.
N,N-디메틸 포름아미드(30 ㎖)에서 2-에톡시카르보닐-7-메톡시-3-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복실산(3.0g, 10.79mmol) 및 탄산 칼륨(7.4, 54.0mmol)의 혼합물을 80 내지 90℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 그 다음 80 내지 90℃에서 반응 혼합물에 디메틸 설페이트(4.06g, 32.3mmol)를 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 노란색을 띠는 고체(2.8g)를 얻었다.
IR (KBr): 2978, 2937, 1702, 1615, 1573, 1441, 1432, 1342, 1297, 1266, 1240, 1177, 1129, 1083, 1043, 1012, 930, 850, 781 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.4Hz).
단계 6: 2-에틸-4- 메틸 -3- 브로모메틸 -7- 메톡시벤조[b]퓨란 -2,4- 디카르복실레 이트
사염화탄소(30 ㎖)에서 2-에틸-4-메틸-7-메톡시-3-메틸벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트(2.80g, 9.5mmol), n-브로모 석신이미드(2.04g, 1.1mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.45g, 1.9mmol)의 혼합물을 80 내지 90℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 부가하였다. 유기 물질을 디클로로메탄(3x50 ㎖)에 의해 추출하였다. 혼합된 유기 상을 물(3x50 ㎖), 소금물(100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 유기 부피를 농축시킨 후, 3.2g의 갈색을 띠는 고체를 얻었다.
IR (KBr): 3076, 2984, 2957, 2852, 1727, 1711, 1617, 1574, 1426, 1373, 1272, 1297, 1228, 1193, 1142, 1023, 920, 774, 657 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.46 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.4Hz).
단계 7: 2-에틸-4- 메틸 3- 포밀 -7- 메틸벤조[b]퓨란 -2,4- 디카르복실레이트
디메틸 설폭사이드(20 ㎖)에서 요오드 칼륨(1.71g, 10.3 mmol) 및 탄산 나트륨(1.82g, 17.2mmol)의 혼합물을 질소 하에서 80 내지 90℃까지 가열하였다. 그 다음 동일한 온도에서 2-에틸-4-메틸-3-브로모메틸-7-메톡시벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트(3.2g, 8.6 mmol)를 반응 혼합물에 한번에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 물(200 ㎖)을 부가하였다. 유기 물질을 디클로로메탄(3x100 ㎖)에 의해 추출하였다. 상기 혼합된 유기 상을 물(3x100 ㎖), 소금물(100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 유기 부피를 농축시킨 후, 그대로의 물질을 20% 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 옅은 노란색 고체로서 568mg의 순수한 생성물을 얻었다.
IR (KBr): 2986, 2960, 1721, 1706, 1615, 1581, 1515, 1434, 1375, 1339, 1280, 1231, 1194, 1178, 1026, 920, 778 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.4Hz), 10.51 (s, 1H).
단계 8: 메틸(6- 메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조[4,5]퓨로 [2,3-d]피리다진)-9-카 르복실레이 트
에탄올(20㎖)에 2-에틸 4-메틸 3-포밀-7-메틸벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트(568mg, 1.8mmol)가 있는 용액에, 실온에서 히드라진 하이드라이드(185mg, 3.7mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3-4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 부가하고 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 상기 고체를 오븐에서 건조시켰다. 흰색을 띠는 고체(397mg)가 얻어졌다.
IR (KBr): 3168, 3078, 3006, 2951, 2909, 2347, 1698, 1591, 1281, 1028, 981, 921 cm -1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.10 (s, 1H), 13.51 (s, 1H).
단계 9: 메틸 (4- 클로로 -6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 )-9- 카르복실레이트
포스포러스 옥시클로라이드(10 ㎖)에 메틸 6-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로ㅂ벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(396mg, 1.44 mmol)가 있는 현탁액을 120-130℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 넣었다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 노란색을 띠는 고체(390mg)를 얻었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4Hz), 10.35 (s, 1H).
단계 10: 메틸 (6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 )-9- 카르복실레이트
메탄올(30 ㎖)에 메틸 4-클로로-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(390mg, 1.33 mmol), 촉매양의 수용성 암모니아 및 10% Pd/C (180mg)이 있는 현탁액을 실온에서 30 psi 수소압에서 수소화시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 실라이트 베드를 통해 여과하였다. 상기 베드를 메탄올(3x10㎖)로 씻어주었다. 상기 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 210 mg의 노란색 고체를 얻었다.
IR (KBr): 3113, 2950, 2852, 1711, 1624, 1588, 1438, 1301, 1298, 1117, 1021, 979, 842 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 7.57 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.22 d, 1H, J = 8.4Hz), 10.01 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
단계 11: 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실산
메탄올(20 ㎖)에 있는 메틸 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(210mg, 0.81mmol) 및 소듐 하이드록사이드(65mg, 1.64mmol)의 혼합물을 3-4시간동안 60 내지 70℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 200mg의 담황색 고체를 얻었다.
IR (KBr): 3064, 2943, 2848, 2522, 1696, 1595, 1455, 1277, 1289, 1120, 997 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (s, 3H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.19 d, 1H, J = 8.4Hz), 9.98 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
단계 12: 4- 니트로페닐 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레 이트:
디클로로메탄(300 ㎖)에 있는 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실산(200mg, 0.819mmol), 4-N,N-디메틸 아미노 피리딘(29mg, 0.24mmol), p-니트로 페놀(170mg, 1.22mmol) 및 EDCI(233mg, 1.22mmol)의 혼합물을 6-7시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 190mg의 담황색 고체를 얻었다.
IR (KBr): 3109, 2940, 2858, 2346, 1740, 1591, 1517, 1352, 1270, 1217, 1117, 1130, 1013, 975 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (s, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.44 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 8.4Hz), 10.04 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
단계 13: N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다 진-9- 카르복스아미드
디메틸 포름아미드(300 ㎖)에 4-니트로페닐 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(70mg, 0.19mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(46mg, 0.28mmol)이 있는 현탁액을 질소하에서 -10 내지 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음 동일한 온도에서 질소하에서 소듐 하이드라이드(15mg, 0.38mmol)를 한꺼번에 넣었다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조하였다. 상기 고체를 20% 아세톤 in 클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회색이 도는 고체로서 18 mg의 순수한 생성물이 얻어졌다.
IR (KBr): 3195, 3045, 3028, 2937, 2842, 2344, 1655, 1596, 1490, 1303, 1286, 1122, 1024, 981, 812 cm -1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 3H), 7.65 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.26 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.84 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
실시예 2
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘-9- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00033
단계 1: 에틸 2-(2- 포밀 -6- 메톡시페녹시 )아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 있는 o-바닐린(5.0g, 32.9 mmol), 에틸 브로모아세테이트(8.24g, 49.3mmol) 및 탄산 칼륨(9.1g, 65.8mmol)의 혼합물을 3-4시간동안 80 내지 90℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 건조시키고, 오븐에서 건조하였다. 옅은 노란색 고체로서 8.5g의 순수한 생성물을 얻었다.
m.p: 65.5-68℃.
IR (KBr): 2997, 2978, 2948, 2914, 1756, 1693, 1587,1482, 1399, 1380, 1260, 1233, 1173, 1055, 908, 780, 746 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 10.51 (s, 1H).
단계 2a : 에틸 2-(2- 시아노 -6- 메톡시페녹시 )아세테이트
에탄올(30㎖)에 있는 소듐 바이카보네이트(4.47g, 53.2mmol) 및 히드록실 아 민 하이드로클로라이드(2.96g, 42.6mmol)의 혼합물에, 에탄올(50㎖)에 에틸 2-(2-포밀-6-메톡시페녹시)아세테이트(8.40g, 35.5mmol)가 있는 현탁액을 실온에서 교반하면서 부가하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 넣고 희석 HCl로 산성화시키고 에탄올은 증기하에서 증류시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 옅은 노란색 고체(7.8g)를 얻었다.
m.p. 79-81℃.
IR(KBr):3256, 2990, 1752, 1582, 1478, 1254, 1224,1197,1179, 1060, 966, 783,744 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.50 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
단계 2b
디클로로메탄(30㎖)에 디메틸 아미노 피리딘(3.73g, 30.65mmol)이 있는 용액을 -10 내지 0℃까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 -10 내지 0℃에서 질소하에서 싸이오닐 클로라이드(7.95g, 67.39mmol)를 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 그 다음 동일한 온도에서 질소 하에서 디클로로메탄(50㎖)에 옥심(단계 2a로부터)(7.75g, 30.63mmol)이 있는 용액을 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 15분 후, 디클로로메탄(50㎖)에 디메틸 아미노 피리딘(5.6g, 45.93mmol)이 있는 용액을 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 반응 혼합물에 물(200 ㎖)을 부가하고 포화된 소듐 바이카보 네이트 용액으로 염기화시켰다. 유기 물질을 디클로로메탄(3x150 ㎖)에 의해 추출시켰다. 혼합된 유기 상들을 물(3x150 ㎖), 소금물(100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 유기 부피를 농축시킨 후, 7.0g의 갈색 고체를 얻었다.
m.p. 61-62℃.
IR (KBr): 3082, 2971, 2943, 2843, 2236, 1752, 1579, 1476, 1442, 1381, 1307, 1284, 1263, 1189, 1090, 1071, 1053, 1019, 787, 751 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.91 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz).
단계 3: 6- 메톡시 -3,4- 디히드로벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘-4-온
에틸 2-(2-시아노-6-메톡시페녹시)아세테이트(6.95g, 29.5mmol)를 12-14시간 동안 180-200℃에서 포름아미드(35㎖)에서 가열하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 부가하였다. 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 노란색 고체(3.50g)를 얻었다.
m.p. 279-282℃.
IR (KBr): 3060, 2970, 2951, 1701, 1604, 1447, 1424, 1311, 1272, 1243, 1207, 1178, 1124, 1065, 994, 900, 801, 764, 728 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.24 (s, 1H), 12.99 (brs, 1H).
단계 4: 4- 클로로 -6- 메톡시젠보[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘
포스포러스 옥시클로라이드(30 ㎖)에 6-메톡시-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-4-온(3.45g, 1.44 mmol)이 있는 현탁액을 120 내지 130℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 노란색 고체(3.25g)를 얻었다.
m.p. 174.5-176℃.
IR (KBr): 2936, 1638, 1596, 1587, 1543, 1381, 1278, 1134, 1058, 931, 764 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (s, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 9.02 (s, 1H).
단계 5: 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘
메탄올(40 ㎖)에 4-클로로-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘(3.2g, 13.63 mmol), 촉매량의 수용성 암모니아 및 10% Pd/C(680mg)이 있는 현탁액에 실온에서 30 psi 수소압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실라이트 베드를 통해 여과 하였다. 베드를 메탄올(3x10㎖)로 씻어주었다. 상기 여과물을 진공하에서 농축시켜 2.9g의 노란색 고체를 얻었다.
m.p.140-142℃.
IR (KBr): 2923, 1637, 1597, 1584, 1561, 1396, 1293, 1277, 1180, 1098, 1032, 910, 840, 756 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 9. 24 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
단계 6: 9- 브로모 -6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘
빙초산에 있는 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘(2.0g, 10.0 mmol), 및 철(0.042g, 0.82mmol)의 혼합물을 80 내지 90℃까지 가열하였다. 그 다음 동일한 온도에서 상기 반응 혼합물에 브롬(3.2g, 20.0 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여, 물로 씻어주고 오븐에서 건조시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 오븐에서 건조시켰다. 노란색 고체(2.25g)를 얻었다.
옅은 노란색 고체.
m.p. 194-196℃.
IR (KBr): 3056, 2935, 1631, 1586, 1558, 1500, 1455, 1402, 1384, 1286, 1262, 1213, 1093, 1032, 893, 828, 791 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.32 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).
단계 7: 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘-9-일 시아나이드
N-메틸피롤리딘(10 ㎖)에 있는 9-브로모-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘(1.30g, 4.66 mmol), 및 구리(I) 시아나이드(0.625g, 6.989mmol) 혼합물을 3-4시간동안 180 내지 190℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 FeCl3(0.625g)의 수용액으로 멈추고, 물(50㎖)을 부가하고 유기 상을 디클로로메탄(6x50㎖)에 의해 추출하였다. 혼합된 유기 상들을 물(3x100 ㎖), 소금물(100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 유기 부피를 농축시킨 후, 그대로의 물질을 5% 에틸 아세테이트 in 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 옅은 노란색 고체로서 0.807g의 순수한 생성물을 얻었다.
m.p.- 268℃ 이상에서 분해.
IR (KBr): 3104, 3019, 2943, 2226, 1628, 1395, 1293, 1190, 1028, 904, 825 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (s, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.38 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
단계 8: 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘-9- 카르복실산
50% 황산(5㎖ H2SO4 + 5㎖ 물)에 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-일 시아나이드(600mg, 2.66mmol)가 있는 용액을 140 내지 150℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 0 내지 10℃냉각시켰다. 0 내지 10℃에서 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 상기 고체를 10% 아세톤 in 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 흰색 고체(400mg)를 얻었다.
m.p.- 280℃ 이상에서 분해.
IR (KBr): 3067, 2918, 2710, 2639, 2517, 1697, 1627, 1579, 1554, 1442, 1384, 1294, 1255, 1123, 1026, 898, 769 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (s, 3H), 7.55 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 13.5 (brs, 1H).
단계 9: 4- 니트로페닐 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘-9- 카르복실레 이트
싸이오닐 클로라이드(5㎖)에 있는 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-카르복실산(100mg, 0.409mmol) 및 촉매량의 DMF 혼합물을 3-4시간동안 환류시켰다. 싸이오닐 클로라이드를 진공하에서 증류시켰다. 실온에서 질소 분위기 하에서 농축된 물질에, 테트라히드로퓨란(5㎖)을 넣었다. 실온에서 질소하에서 테트라히드로퓨란(5㎖)에 p-니트로페놀(85mg, 0.613mmol)이 있는 용액을 부가하였다. 트리에틸아민(82mg, 0.818mmol)을 질소하에서 실온에서 부가하였다. 실온에서 물을 반응 혼합물에 부가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 10% 에틸 아세테이트 in 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고체(96mg)를 얻었다.
m.p.- 260℃ 이상에서 분해.
IR (KBr): 2925, 1727, 1627, 1592, 1518, 1392, 1351, 1291, 1265, 1229, 1124, 1024, 900, 873, 806 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (s, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
단계 10: N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-d]피리미딘-9- 카르복스아미드
디메틸 포름아미드(10 ㎖)에 4-니트로페닐 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-카르복실레이트(90mg, 0.27mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(66mg, 0.411mmol)이 있는 현탁액을 질소하에서 -10 내지 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음 동일한 온도에서 한꺼번에 하이드라이드(21mg, 0.54mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물 을 0-10℃까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 희석 HCl로 산성화하였다. 상기 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 상기 고체를 20% 에틸 아세테이트 in 클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회색 고체로서 25 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
m.p.- 260℃ 이상에서 분해.
IR (KBr): 3171, 3097, 2919, 2849, 1680, 1622, 1597, 1508, 1400, 1282, 1119, 1022, 903, 806 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (s, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8.4Hz), 9.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 3
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00034
단계 1: 1- 메톡시 -2-(2- 프로페닐옥시 ) 벤젠
DMF (100㎖)에 구아이아콜(10.0g, 80.55 mmol) 및 프로파질 브로마이드(11.5 g, 96.66 mmol)가 잘 교반된 용액에 무수 K2CO3(22.0 g, 161.2 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 3-4 시간동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 물(250 ㎖)로 희석시켰다. 그 다음 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 층들을 물(2x100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 오일로서 생성물(13.0 g) 얻었다.
IR (Neat): 3438, 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291, 1107, 1001, 957, 825, 758 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.95 (m, 4H).
단계 2: 7- 메톡시 -2- 메틸벤조[b]퓨란
N,N-디에틸 아닐린(130 ㎖)에서 1-메톡시-2-(2-프로페닐옥시)벤젠(step 1로부터)(13.0 g, 80.24 mmol)이 잘 교반된 용액에 세슘 플로라이드(15.85 g, 104 mmol)를 넣고 4-5시간 동안 215 내지 220℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 10% 수용성 HCl 용액(1.0 리터)을 부가하고 에틸 아세테이트(300 ㎖)를 넣었다. 그 다음 상기 혼합물을 실라이트 베드를 통해 여과하였다. 상기 유기 층을 분리하여 물(2x100 ㎖)로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 오일로서 그대로의 생성물(11.0g)을 얻었다. 그 다 음 용리제로서 에테르: 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 옅은 노란색 오일로서 생성물(4.6 g)을 얻었다.
IR (Neat): 3440, 2952, 1725, 1627, 1599, 1421, 1285, 1118, 1005, 951, 818, 748 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.47 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (m, 3H).
단계 3: 7- 메톡시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복스알데히드
DCM (70.0 ㎖)에 7-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란(단계 2로부터)(6.5 g, 40.07 mmol)이 잘 교반된 용액에 주석 염화물(17.7 g, 68.26 mmol)을 넣고 -10 내지 0℃에서 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르(4.6g, 40.07 mmol)를 천천히 부가하고 1-2시간 동안 교반시켰다. 얼음 물(100 ㎖)을 세게 교반하면서 넣고, 유기 층을 분리하여 물 (2x50 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 그대로의 생성물(7.0 g)을 얻었다. 상기 그대로의 생성물을 용리제로서 페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 노란색 오일로서 생성물(2.3 g)을 얻었다.
m.p. 167-170℃.
IR (Neat): 3468, 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.00 (s, 1H).
단계 4: 7- 메톡시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실산
아세톤(40.0 ㎖)에 7-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복스알데히드(단계 3으로부터)(4.0 g, 21.05 mmol)에 물(10.0 ㎖)에 설팜산(2.4 g, 25.26 mmol)이 있는 용액을 부가하고, 5 내지 10℃에서 소듐 클로라이트(2.8 g, 31.57 mmol)의 용액을 부가하였다. 얼음물(250 ㎖)을 반응 혼합물에 넣고, 분리된 생성물을 여과하고 60 내지 70℃에서 건조시켜 흰색 고체로서 중간체-4(3.2 g)를 얻었다.
m.p. 228-233℃.
IR (Neat) 3400, 1681, 1577, 1449, 1227, 1185, 1096, 966 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.47 (d, 3H, J = 9.6Hz), 3.98 (s, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.66 (bs, 1H).
단계 5: 메틸 -7- 메톡시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실레이트
아세톤(740.0 ㎖)에 7-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복실산(단계 4로부터)(4.5 g, 24.21 mmol) 및 가루화된 탄산 칼륨(7.5g, 54.61 mmol)이 잘 용해된 현탁액에 디메틸 설페이트(4.1 g, 32.76 mmol)를 부가하고 2-3 시간동안 환류시켰다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 그것에 물(500 ㎖)을 부가하였다. 분리된 유기 물질을 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x100 ㎖)로 세척하고무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 점성의 오일로서 생성물(4.0 g)을 얻었다.
m.p. 127-129℃.
IR (Neat): 3435, 1625, 1511, 1434, 1281, 1129, 1096, 940, 772 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.48 (d, 3H, J = 9.6Hz), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
단계 6: 메틸 -2- 브로모메틸 -7- 메톡시벤조[b]퓨란 -4- 카르복실레이트
사염화 탄소(60.0 ㎖)에 AIBN(40.0 mg, 1.0%) 및 N-브로모 석신이미드(3.4 g, 19.05 mmol)가 잘 교반된 환류 용액에 메틸-7-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복실레이트(단계 5로부터)(4.0 g, 18.16 mmol)를 부가하고 2-3 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 갈색 오일로서 생성물(3.1 g)을 얻었다. 얻어진 생성물을 다른 정제없이 곧장 다음 단계로 보냈다.
단계 7: 메틸 -2- 포밀 -7- 메톡시벤조[b]퓨란 -4- 카르복실레이트
디메틸 설폭사이드(30.0 ㎖)에 메틸-2-브로모메틸-7-메톡시벤조[b]퓨란-4-카르르복실레이트(단계 6으로부터)(3.1 g, 10.36 mmol)이 잘 교반된 용액에 90 내지 95℃에서 가루화된 소듐 카보네이트(1.64 g, 15.55 mmol)를 넣고 2-3 시간동안 교 반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(300 ㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x50㎖)로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 점성 오일로서 생성물(2.9 g)을 얻었다. 용리액으로서 클로로포름: 에틸 아세테이트 (95:5)를 사용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 2.2 g의 순수한 생성물을 얻었다.
m.p. 139-142℃.
IR (Neat): 3429, 1711, 1688, 1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020, 973, 831, 737 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.92 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
단계 8: (Z)-3-(7- 메톡시 -4- 메틸옥시카르보닐벤조[b]퓨란 -2-일)-2- 프로페노익산 .
톨루엔(50.0 ㎖)에 메틸-2-포밀-7-메톡시벤조[b]퓨란-4-카르복실레이트(단계 7로부터)(2.0 g, 8.53 mmol)가 잘 교반된 용액에 말론산(1.33 g, 12.80 mmol) 및 피페리딘(0.5 ㎖)을 부가하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 3-4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온가지 냉각시키고 10% 수용성 HCl 용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2x100 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 옅은 노란 고체 (1.8 g)를 얻었다.
m.p. 175-178 ℃.
IR (Neat): 3435, 1716, 1630, 1509, 1404, 1335, 1289, 1215, 1145, 1031, 951, 757 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 6.50 (s, 1H, J = 15.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.75 (bs, 1H).
단계 9: 메틸 -2-[(Z)-2- 아지도카르보닐 )-1- 에테닐 ]-7- 메톡시벤조[b]퓨란 -4-카르복실레이트
디클로로메탄(15 ㎖)에 (Z)-3-(7-메톡시-4-메틸옥시카르보닐벤조[b]퓨란-2-일)-2-프로페논산(단계 8로부터)(1.6 g, 5.79 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 ㎖)이 잘 교반된 용액에 -10℃에서 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 에틸 클로로포메이트(940 mg, 8.68 mmol)가 있는 용액을 부가하고 2-3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50.0 ㎖)을 부가하고; 유기 층을 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 오일성 잔여물로서 중간체-9(1.5 g)를 얻었다. 아세톤(15.0 ㎖)에 상기 잔여물(1.5 g, 4.31 mmol)이 잘 교반된 용액에 물(5.0 ㎖)에 있는 소듐 아자이드(1.0 g, 15.38 mmol)를 5-10℃에서 넣어주고 2-3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물(100㎖)로 희석시키고 여과하여 노란색 고체로서 아지도 중간체(1.3 g)를 얻었다.
단계 10: 메틸 -1-히드록시-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실 레이트
디페닐 에테르(25.0 ㎖)에 트리-n-부틸 아민(2.0 ㎖)이 잘 교반된 환류 용액에, 디페닐 에테르(50.0 ㎖)에 메틸-2-[(Z)-2-아지도카르보닐)-1-에테닐]-7-메톡시벤조[b]퓨란-4-카르복실레이트(단계 9로부터)(1.3 g)이 있는 용액을 부가하고 1-1.5 시간동안 환류시켰다. 진공하에서 과량의 디페닐 에테르를 제거하고 얻어진 나머지를 페트롤륨 에테르(3x25 ㎖)로 적정하여 노란색 고체로서 중간체-11(1.1 g)을 얻었다.
m.p.205-207℃.
IR (Neat): 3434, 1715, 1661, 1516, 1433, 1287, 1215, 1117, 1014, 755 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 11.57 (bs, 1H).
단계 11: 메틸 -1- 클로로 -6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실레 이트
메틸-1-히드록시-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(단계 10으로부터)(1.1 g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(25 ㎖)의 용액을 15-16 시간동안 환류시켰다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공하에서 제거하였다. 얻어진 나머지를 물(10.0 ㎖)로 희석시키고, 고체 소듐 카보네이트로 알카리화하였 다. 분리된 고체를 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 갈색 고체로서 그대로의 중간체-12(1.0 g)를 얻었다. 용리제로서 클로로포름:에틸 아세테이트(9:1)를 사용한 실리카 겔에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체로서 순수한 중간체-12(350 mg)를 얻었다.
m.p.195-197℃.
IR (cm-1): 1718, 1668, 1507, 1421, 1271, 1223, 1109, 1001, 756 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 5.4 Hz).
단계 12: 메틸 -6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실레이트
메틸-1-클로로-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(단계 11로부터)(330 mg), 10% Pd/C(50 mg), 트리에틸 아민(2.0 ㎖) 및 DMF(10.0 ㎖)의 혼합물을 Parr 장치에서 50-55 psi 수소 가스로 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 잔여물을 용리제로서 클로로포름:아세톤(8:2)을 사용한 실리카 겔에 의해 정제하여 옅은 노란 고체로서 중간체-13 (200 mg)을 얻었다.
m.p. 210-213℃.
IR (Neat): 1718, 1672, 1518, 1431, 1272, 1218, 1113, 1011, 755 cm-1
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.00 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.94 (s, 1H).
단계 13: 6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실산
메틸-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(단계 12로부터) (200 mg, 0.77 mmol), 메탄올(5.0 ㎖) 및 소듐 하이드록사이드(160 mg, 3.88 mmol)의 혼합물을 2-3 시간동안 환류시켰다. 과량의 메탄올은 감압하에서 제거하고; 잔여물을 물로(5.0 ㎖) 희석시켜 아세트산으로 pH 5-6로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시켜 회색 고체로서 중간체-14(130 mg)를 얻었다.
m.p. > 260℃.
IR (Neat): 3433, 2075, 1634, 1288, 1219, 1115, 1017, 771 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.19 (s, 3H), 7.41 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 10.12 (s, 1H), 12.8 (bs, 1H).
단계 14: 4- 니트로페닐 -6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실레이트
DMF (3.0 ㎖)에 있는 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실산(단계 13으로부터)(65 mg, 0.178 mmol), p-니트로페놀(37 mg, 0.267), EDCI (51 mg, 0.267mmol), 4,4-디메틸 아미노 피리딘(2.0 mg, 0.017mmol) 혼합물을 70-75℃ 로 4-5 시간동안 가열하였다. 진공하에서 용매 제거 후에 얻어진 잔여물을 물(5.0 ㎖)로 적정하여 노란색 고체로서 중간체-15(55 mg)를 얻었다.
m.p. > 250℃.
IR (cm-1): 3433, 2075, 1634, 1534, 1318, 1276, 1223, 1109, 1013, 776 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.14 (s, 3H), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.41 (m, 3H), 8.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.87 (s, 1H).
단계 15: N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9-카 르복스아미 드
DMF(2.0 ㎖)에 4-니트로페닐-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(단계 14로부터)(55 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(50 mg, 0.30 mmol)이 잘 교반된 용액에 -5℃에서 소듐 하이드라이드(미네랄 오일에 60% 분산됨)(18 mg, 0.45 mmol)를 넣고 30-40분간 교반하였다. 감압하에서 과량의 DMF를 제거하고, 잔여물을 물(5 ㎖)로 희석시키고 아세트산으로 pH 5-6까지 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 씻어주고 건조시켜 회색 고체로서 생성물(27 mg)을 얻었다.
m.p. > 260℃.
IR (Neat): 3434, 1657, 1631, 1559, 1494, 1394, 1287, 1179, 1097, 892, 771 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.11 (s, 3H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.82 (s, 2H), 9.67 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).
실시예 4
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00035
단계 1: 2- 에톡시카르보닐 -7-히드록시-3- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실산
2-에틸-4-메틸-7-메톡시-3-메틸벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트(실시예 1의 단계 5로부터)(13.0 g), 소듐 p-싸이오크레솔레이트(20.26g, 1.5 당량) 및 헥사메틸포스포릭산 트리아미드(24.80 g, 1.5 equiv.)의 용액에 2-6 시간동안 질소하에서 환류 온도에서 드라이 톨루엔에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉 각시키고, 물을 부가하여 수용성 층을 디클로로메탄으로 씻어주었다. 수용성 층을 10 내지 15℃에서 농축된 염산으로 산성화시켰다. 상기 침전된 생성물을 여과하여 건조시켰다.
m.p. - 270℃ 이상.
단계 2: 2,4- 디에틸 -7-히드록시-3- 메틸벤조[b]퓨란 -2,4- 디카르복실레이트
에탄올에 2-에톡시카르보닐-7-히드록시-3-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복실산(단계 1로부터)(13 g), 농축 H2SO4이 있는 용액을 환류 온도까지 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 물(500 ㎖)을 부가하고 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 그대로의 고체를 용리제로서 20% 에틸 아세테이트 in 클로로포름을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 6.5 g의 담황색 고체를 얻었다.
m.p. - 195-197℃.
단계 3: 2,4- 디에틸 -7- 디플루오로메톡시 -3- 메틸벤조[b]퓨란 -2,4- 디카르복실 레이트
N,N-디메틸 포름아미드(70 ㎖)에 있는 2,4-디에틸-7-히드록시-3-메틸벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트(단계 2로부터)(6.50 g) 및 탄산 칼륨(7.2 g)의 혼합물을 80 내지 90℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 그 다음 클로로디플루오로메탄을 80 내지 90℃에서 반응 혼합물 안으로 버블화하였다. 반응의 진행은 TLC로 측정하 였다. 마지막에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 부가하고 희석 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 40-45℃에서 오븐에서 건조시켰다. 담황색 고체(6.5 g)를 얻었다.
m.p.- 74-78℃.
단계 4: 디에틸 3- 브로모메틸 -7- 디플루오로메톡시벤조[ b ]퓨란 -2,4- 디카르복 실레이트
이 화합물은 실시예 1의 단계 6에 기재된 방법에 의해 2,4-디에틸-7-디플루오로메톡시-3-메틸벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p.- 78-84℃.
IR (KBr):- 3080, 2987, 2929, 1719, 1623, 1578, 1508, 1421, 1378, 3131, 1271, 1226, 1155, 1104, 1049, 966, 778, 746 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.38 (t, 6H), 4.44 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
단계 5: 디에틸 7- 디플루오로메톡시 -3- 포밀벤조[b]퓨란 -2,4- 디카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 단계 7에 기재된 방법에 의해 디에틸 3-브로모메틸-7-디플루오로메톡시벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p.- 71-74℃.
IR (KBr):- 3386, 2992, 2887, 1726, 1701, 1621, 1587, 1513, 1380, 1300, 1284, 1224, 1187, 1084, 1053, 959, 779, 732 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.29 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.55 (s, 1H).
단계 6: 에틸 6- 디플루오로메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조[4,5]퓨로 [2,3- d ]피리다진- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 단계 8에 기재된 방법과 같이 디에틸 7-디플루오로메톡시-3-포밀벤조[b]퓨란-2,4-디카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p.- 210-214℃.
IR (KBr):- 3171, 2984, 1720, 1673, 1593, 1477, 1374, 1286, 1198, 1095, 1041, 891, 757 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.4 (t, 3H), 4.47 (q, 2H),　 7.64 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.09 (s, 1H), 13.6 (s, 1H).
단계 7: 에틸 4- 클로로 -6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3- d ] 피리다진 -9-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 단계 9에 기재된 방법에서와 같이 에틸 6-디플루오 로메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p.- 185-188℃.
IR (KBr):- 3098, 2994, 1715, 1635, 1593, 1578, 1427, 1383, 1337, 1283, 1162, 1140, 1090, 945, 846, 790 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.44 (t, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.69 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.35 (s, 1H).
단계 8: 에틸 6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3- d ] 피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 단계 10에 기재된 방법과 같이 에틸 4-클로로-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p.- 148-152℃.
IR (KBr):- 3051, 2993, 1718, 1633, 1596, 1447, 1405, 1283, 1201, 1121, 1081, 981, 792 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.44 (t, 3H), 4.54 (q, 2H),　 7.66 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.09 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
단계 9: 6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3- d ] 피리다진 -9- 카르복실산 .
이 화합물은 실시예 1의 단계 11에 기재된 방법에 의해 에틸 6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p.- 270℃ 이상.
IR (KBr):- 3046, 2927, 2789, 2497, 1874, 1710, 1630, 1596, 1455, 1280, 1134, 1081, 982, 783, 735 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.65 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.08 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
단계 10: 4- 니트로페닐 6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9-카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1의 단계 12에 기재된 방법에 의해 6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실산으로부터 합성되었다.
IR (KBr):- 3109, 3067, 2928, 1749, 1616, 1590, 1348, 1273, 1199, 1164, 1136, 1070, 972, 883, 861, 744 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.75 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 8.7 Hz),10.14 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
단계 11: N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6-디플루오로메톡시벤조[4,5] 퓨 로[ 2,3-d]피리다진 -9- 카르복스아미드
이 화합물은 실시예 1의 단계 13에 기재된 방법에 의해 4-니트로페닐 6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트로부터 합성되었다.
m.p. - 270℃ 이상.
IR (KBr):- 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599, 1555, 1495, 1289, 11291082, 982, 855, 810 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.65 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.84 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
실시예 5
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다 진-9- 카르복스아미드 소듐 염
Figure 112007045360740-pct00036
THF에 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-카르복스아미드(실시예 4)(70 mg, 0.19 mmol)가 있는 현탁액에, 질소하 에서 동일한 온도에서 소듐 하이드라이드(15 mg, 0.38 mmol)를 한꺼번에 넣었다. 반응의 진행은 IR로 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다.
IR (KBr):- 3101, 2928, 1633, 1581, 1551, 1533, 1446, 1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.50 (t, 1H, J = 73.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.26 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 6
2-에틸-5-(4- 니트로페닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[4,5]씨엔오 [2,3- c ]피리딘-2,5- 디카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00037
단계 1: 에틸 4-(2- 메톡시페닐설파닐 )-3- 옥소부탄올에이트
DMF(50 ㎖)에 2-메톡시싸이올(5.0 g, 3.57 mmol)이 있는 용액에, 탄산 칼륨(6.29 g, 4.28 mmol), 4-클로로에틸아세토아세테이트(6.44 g, 3.39 mmol)을 넣고 12시간동안 실온에서 교반했다. 상기 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 넣고 에틸 아세 테이트(3 x 125 ㎖)로 추출했다. 혼합된 에틸 아세테이트 층들을 물(2 x 50 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 노란색 고체로서 생성물(6.0 g)을 얻었다.
IR (KBr) 3061, 3070, 2905, 2838, 1725, 1628, 1595, 1570, 1408, 1309, 1263, 1176, 1027, 941, 839 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.06 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.21 (d, 1H).
단계 2: 에틸 2-(7- 메톡시벤젠[ b ]싸이오펜 -3-일)아세테이트
에틸 4-(2-메톡시페닐설파닐)-3-옥소부탄올에이트(단계 1로부터)(5 g, 1.86 mmol)를 교반하면서 80 내지 90℃에서 폴리포스포릭 산에 부가하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 반응 물질에 얼음(250 g)을 넣었다. 유기 물질은 디클로로메탄(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기 상들을 물(3 x 100 ㎖), 소금물(100 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 유기 부피를 농축시킨 후, 펫 에테르: 에틸 아세테이트(3 %)를 사용한 실리카 컬럼에서 정제하여 노란 고체의 순수한 생성물(2.0g)을 얻었다.
IR (KBr) 3091, 3070, 2979, 2937, 2838, 1728, 1686, 1570, 1533, 1475, 1368, 1307, 1263, 1176, 1151, 1027, 941, 839, 784, 716 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.08(q, 2H, J = 9.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.58 (s, 1H).
단계 3: 2-(7- 메톡시벤젠[ b ]싸이오펜 -3-일) 아세트아미드
에틸 2-(7-메톡시벤젠[b]싸이오펜-3-일)아세테이트(단계 2로부터)(2.0 g, 8.0 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 암모니아(10 ㎖)로 포화된 에틸렌 글리콜을 놓고 실온에서 48시간동안 교반시켰다. 메탄올은 진공하에서 증발되고, 물(50 ㎖)을 상기 혼합물에 부가하여 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층들을 물(2 x 50 ㎖)로 씻어주고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 긴종하에서 농축시켜 펜탄(2 x 25 ㎖)으로 씻어서 회색 고체(1.2 g)를 얻었다.
IR (KBr) 3377, 3188, 2998, 2948, 2832, 1658, 1624, 1566, 1534, 1474, 1458, 1415, 1395, 1280, 1258, 1220, 1054, 935, 878, 778, 651. cm-1
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.30 (s broad, 2H).
단계 4: 2-(7- 메톡시벤젠[ b ]싸이오펜 -3-일) 에틸아민
2-(7-메톡시벤젠[b]싸이오펜-3-일)아세트아미드(단계 3으로부터)(1.0 g, 4.52 mmol)를 THF(20 ㎖)에 용해시키고 80℃로 가열하였다. 가열하면서 THF(0.89 ㎖, 9.04mmol)에 있는 보레인을 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 3시간동안 교반시켰다. 희석 염산(1.0 ㎖)으로 산성화시키고 감압하에서 THF를 증발시키고 그 다음에 소듐 하이드록사이드(2 ㎖)로 염기화하여 디에틸 에테르(3 x10 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 에테르의 층들을 물(2 x 50 ㎖)로 씻어주고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에서 농축시켜, 염산으로 포화된 에틸 아세테이트를 넣어 침전된 고체를 여과하여 노란색 고체로서 생성물(600 mg)을 얻었다.
IR (KBr) 3390, 3090, 2961, 2934, 2838, 1658, 1595, 1570, 1522, 1503, 1474, 1440, 1365, 1265, 1137, 1108, 1089, 1053, 1041, 934, 843.cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.02 (s broad, 2H).
단계 5: 에틸 2-(7- 메톡시벤젠[ b ]싸이오펜 -3-일) 에틸카르바메이트
2-(7-메톡시벤젠[b]싸이오펜-3-일)에틸아민(단계 4로부터)(0.5 g, 1.94 mmol)을 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 에틸클로로포메이트(6.29 g, 4.28 mmol) 및 트리에틸아민(0.5 ㎖)을 넣고 실온에서 2.0 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 넣고 침전된 고체를 여과하여 흰색 고체(0.520 g)로서 생성물을 얻었다.
IR (KBr) 3295, 3049, 2979, 2952, 2934, 2938, 1675, 1570, 1531, 1476, 1440, 1365, 1314, 1288, 1183, 1052, 960, 839, 786, 732 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6.0 Hz),3.94 (s, 3H), 3.99(q, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.26 (s broad, 1H), 7.37(d, 1H, , J = 6.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 9.0 Hz).
단계 6: 에틸 8- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤젠[4,5]씨엔오 [2,3- c ]피리딘-2-카 르복실레이 트
에틸 2-(7-메톡시벤젠[b]싸이오펜-3-일)에틸카르바메이트(단계 5로부터)(0.30 g, 1.31 mmol)를 톨루엔(3 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 파라-포름알데히드(0.055 g, 1.84 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(0.011 g, 0.06 mmol)을 넣고 10분간120℃에서 교반하였다. 상기 반응물에 물(25 ㎖)을 넣고 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층들을 물(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 흰색 고체(0.180 g)를 얻었다.
IR (KBr) 3070, 2999, 2979, 2796, 1673, 1584, 1555, 1458, 1432, 1337, 1223, 1122, 1044, 1002, 936, 922, 884, 808, 775, 732 cm-1 ,
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz),3.94 (s, 3H), 4.08(q, 2H),4.69(s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.15(d, 1H, , J = 6.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 9.0 Hz).
단계 7: 에틸 5- 포밀 -8- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[4,5]씨엔오 [2,3- c ]피리딘- 카르복실레이트
에틸 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트(단계 6으로부터)(0.18g, 0.62 mmol)를 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 주석 클로라이드(0.122 ㎖, 1.05 mmol) 및 디클로로메틸 메틸에테르(0.07 ㎖, 0.07 mmol)를 한방울씩 떨어뜨려 넣고 2시간동안 냉각시키면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(25 ㎖)을 부가하고 디클로로메탄(2 x 25 ㎖)으로 추출했다. 혼합된 유기 층들을 물(2x50㎖)로 씻어주고, 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 고체로서 생성물(0.170 g)을 얻었다.
IR (KBr) 3308, 3070, 2999, 2979, 2934, 2834, 1673, 1690, 1555, 1481, 1458, 1435, 1379, 1350, 1333, 1299, 1268, 1238, 1090, 1029, 921, 807 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.12(q, 2H), 4.77(s, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.99(d, 1H, J = 9.0 Hz), 10.39 (s, 1H).
단계 7: 2- 에톡시카르보닐 -8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5] 씨엔 오[ 2,3- c ]피리딘 -5- 카르복실산
아세톤(5 ㎖)에 에틸 5-포밀-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔 오[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트(단계 6으로부터)(0.150 g, 0.470 mmol)가 있는 용액을 10 내지 20℃로 냉각시켰다. 10 내지 20℃에서 설팜산(0.056 g, 0.587 mmol)을 반응 혼합물에 한꺼번에 부가하였다. 그 다음 물(3㎖)에 소듐 클로라이드(0.052 g, 0.707mmol)가 있는 용액을 동일한 온도에서 한방울씩 떨어뜨려 부가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에 물(15 ㎖)을 반응 혼합물에 부가하였다. 감압하에서 아세톤을 증류시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 노란색 고체(0.110 g)를 얻었다.
IR (KBr) 3450, 3070, 2934, 2999, 2896, 2739, 1675, 1555, 1534, 1432, 1420, 1392, 1375, 1224, 1212, 1150, 1134, 1094, 996, 885 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 2.84(t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.15(q, 2H), 4.80(s, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.01(d, 1H, J = 9.0 Hz).
단계 8: 2-에틸-5-(4- 니트로페닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[ 2,3- c ]피리딘 -2,5- 디카르복실레이트
디클로로메탄(5 ㎖)에 있는 2-에톡시카르보닐-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-5-카르복실산(단계 7로부터)(150 mg, 0.446 mmol), 4-N,N-디메틸 아미노 피리딘(5 mg, 0.044 mmol), p-니트로 페놀(74 mg, 0.535 mmol) 및 EDCI(120 mg, 0.535 mmol)의 혼합물을 실온에서 6-7 시간동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에 서 농축시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 물(25 ㎖)을 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조하였다. 그리고 펫 에테르: 아세톤 (10 %)으로 정제하여 담황색 고체로서 순수한 생성물 60 mg을 얻었다.
IR (KBr) 3435, 3115, 3078, 2984, 2939, 2842, 1735, 1704, 1591, 1566, 1488, 1461, 1347, 1385, 129, 1235, 1162, 1110, 1067, 1029, 907, 816, 786 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 2.90(t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.15(q, 2H), 4.80(s, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz),7.67 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.14(d, 1H, J = 9.0 Hz) 8.36 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
단계 9: 2-에틸-5-(4- 니트로페닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[ 2,3- c ]피리딘 -2,5- 디카르복실레이트
디메틸 포름아미드(5 ㎖)에 2-에틸-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-2,5-디카르복실레이트(단계 8로부터)(100 mg, 0.218 mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(60 mg, 0.371mmol)이 있는 현탁액을 질소하에서 -10 내지 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 질소하에서 동일한 온도에서 소듐 하이드라이드(13 mg, 0.328 mmol)를 한꺼번에 부가했다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. 상기 반응물에 0-10℃에서 물(25 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 희석 HCl로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 상기 고체를 이소프로판올에 의해 정제하여 순수한 생성물80 mg을 얻었다. m.p. - 270℃ 이상에서 분해.
IR (KBr): 3205, 2982, 1672, 1556, 1497, 1485, 1338, 1287, 1259, 1181, 1122, 1087, 1030, 946, 879 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 2.74(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.05(q, 2H), 4.71(s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz),7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.73(s, 2H) 10.80(s, 1H).
실시예 7
tert -부틸 5-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카르바모일 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5] 씨엔오 [2,3- c ]피리딘-2- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00038
단계 1: 2- tert - 부틸옥시카르보닐 -8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[ 2,3- c ]피리딘 -5- 키르복실산
2-에톡시카르보닐-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-5-카르복실산(실시예 6의 단계 7로부터)(700 mg)을 에탄올성 포타슘 하이드록사이드(10 ㎖)에 현탁시키고 물(2.5㎖)을 부가한 후 12시간동안 80℃에서 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고 톨루엔에서 증발시켰다. 염산으로 포화된 에 틸 아세테이트(10 ㎖)를 반응 혼합물에 부가하고, 침전된 고체를 여과하여 오븐에서 건조시켜 순수한 염산염(600 mg)을 얻었다. 상기 염산염(600 mg), 트리에틸아민(0.5 ㎖), BOC-무수화물(478 mg,)을 디클로로메탄(5 ㎖)에서 12시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 물(25 ㎖)을 반응 혼합물에 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 그리고 클로로포름: 에틸 아세테이트(2 %)로 정제하여 담황색 고체로서 순수한 생성물 310 mg을 얻었다.
IR (KBr) 3430, 3011, 2953, 1690, 1550, 1473, 1463, 1392, 1363, 1257, 1243, 1190, 1043, 1011, 999, 875 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (s, 9H), 2.95 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 4.01(t, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
단계 2: 2-( tert -부틸)-5-(4- 니트로페닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5] 씨엔오 [2,3- c ]피리딘-2,5- 디카르복실레이트
출발물질(SM)(90 mg, 0.247mmol), 4-N,N-디메틸 아미노 피리딘(3 mg, 0.024mmol), p-니트로 페놀(41 mg, 0.297 mmol) 및 EDCI(57 mg, 0.297 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(5 ㎖)에서 6-7 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 물(5 ㎖)을 반응 혼합물에 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 그리고 클로로포름:에틸 아세테이트(10%)로 정제하여 담황색 고체로서 순수한 생성물 110 mg을 얻었다.
IR (KBr) 3015, 2939, 2851, 1652, 1534, 1474, 1421, 1361, 1352, 1281, 1263, 1164, 1142, 1056, 1092, 1005, 848 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (s, 9H), 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.05 (t, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz) 8.2 (d , 2H, J = 9.0 Hz).
단계 3: tert -부틸 5-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카르바모일 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5] 씨엔오 [2,3- c ]피리딘-2- 카르복실레이트
디메틸포름아미드(5 ㎖)에 2-(tert-부틸)-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-2,5-디카르복실레이트(단계 2로부터)(110 mg, 0.250mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(69 mg, 0.427mmol)이 있는 현탁액을 질소하에서 -10 내지 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 동일한 온도에서 질소하에서 소듐 하이드라이드(15 mg, 0.377mmol)를 한꺼번에 부가하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 0 내지 10℃에서 물(25 ㎖)을 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 클로로포름: 에틸 아세테이트(10%)에 의해 정제하여 담황색 고체의 순수한 생성물 90 mg을 얻었다.
IR (KBr): 3435, 3012, 2929, 2853, 1666, 1553, 1480, 1423, 1366, 1280, 1252, 1164, 1092, 1025, 868 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2(s, 9H), 2.89(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.02(t, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.05(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.69(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.78(s, 2H), 10.84(s, 1H).
실시예 8
N 5 (3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5] 씨엔 오[ 2,3- c ]피리딘 -5- 카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007045360740-pct00039
Tert-부틸 5-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5]씨엔오[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 7)(40 mg, mmol)를 염산으로 포화된 에틸 아세테이트(5 ㎖)에서 현탁시키고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에서 증발시키고 디에틸 에테르로 씻어주고 오븐에서 건조시켜 순수한 염 20 mg을 얻었다.
IR (KBr) 3020, 2928, 1634, 1554, 1503, 1482, 1441, 1393, 1251, 1215, 1097, 1075, 757 cm-1;
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (t, 2H), 3.31(t, 2H), 4.04(t, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.12(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.76(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.79(s, 2H), 9.45(s broad, 2H), 10.91(s, 1H).
실시예 9
에틸 9-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카르바모일 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로벤조[4,5] 퓨로 [3,2-c]피리딘-2- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00040
단계 1: 에틸 7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -2- 카르복실레이트 :
이소바닐린(10.0 g, 65.72 mmol)을 DMF(100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산 칼륨(22.7 g, 164.3 mmol)을 넣고, 에틸브로모아세테이트(16.46 g, 98.58 mmol)를 부가하고 6시간동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실라이트 베드에서 여과하였다. 여과물을 로타베이퍼에서 증발시켜 물(250 ㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(50㎖ x 4)로 추출했다. 유기 층을 물(25 ㎖ x 3), 소금물(25 ㎖)로 씻어 주고 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켜 노란 고체로서 생성물 11.0 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (t, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 6.91 (d, 1H, J= 6.9Hz), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.52 ( s, 1H).
IR (KBr): 3128, 2984, 1714, 1578, 1494, 1324, 1297, 1193, 1090, 942, 732 cm-1 .
단계 2: (7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -2-일)메탄올
에틸 7-메톡시-1-벤조퓨란-2-카르복실레이트(단계 1로부터)(1.0 g, 4.54 mmol)를 THF(25 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.344 g, 9.09 mmol)를 0℃에서 나누어서 부가하고 2시간동안 교반하였다. 반응을 얼음으로 멈추고 여과하여 상기 여과물을 소듐 설페이트로 건조하고 로타베이퍼에서 농축시켜 옅은 노란 짙은 액체로서 생성물 600 mg을 얻었다.
1H nmr (CDCl3): δ 3.98 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 7.11-7.17 ( m, 2H).
IR (KBr): 3392, 2941, 2840, 1735, 1606, 1622, 1588, 1493, 1436, 1284, 1095, 972, 932, 731 cm-1 .
단계 3: 2-( 클로로메틸 )-7- 메톡시 -1- 벤조퓨란
(7-메톡시-1-벤조퓨란-2-일)메탄올(단계 2로부터)(1.5 g, 8.42 mmol)을 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(1.7g, 16.85mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(1.44 g, 16.85 mmol)를 0℃에서 부가하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(25㎖ x 3)로 추출했다. 유기 층을 물(10 ㎖ x 2), 소금물(15 ㎖)로 씻어주고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켜 옅은 노란색 짙은 액체로서 생성물 1.5g을 얻었다.
1H nmr (CDCl3): δ 4.01 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H).
IR (KBr): 3113, 2963, 2713, 1621, 1601, 1435, 1359, 1270, 1173, 1060, 975, 819 cm-1.
단계 4 : (7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -2-일) 아세토니트릴 :
2-(클로로메틸)-7-메톡시-1-벤조퓨란(단계 3으로부터)(1.0 g, 3.92 mmol)을 DMF(20 ㎖)에서 용해시키고 소듐 시아나이드(190 mg, 3.92 mmol)를 0℃에서 부가하고 반응을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 물(100 ㎖)로 희석시킴으로써 멈추고 에틸 아세테이트(25 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(20 ㎖ x 2), 소금물(15 ㎖)로 씻어주고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켜 갈색 짙은 액체 생성물 1.0 g을 얻었다. 화합물을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 5% 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르로 용리하였다. 수득률 = 500mg (노란 고체).
1H nmr (CDCl3): δ 3.93 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.13-7.18 (m, 2H).
IR (KBr): 3020, 2923, 2258, 1622, 1607, 1508, 1494, 1436, 1311, 1272, 1214, 1095, 755 cm-1.
단계 5: 2-(7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -2-일) 에탄아민
(7-메톡시-1-벤조-2-일)아세토니트릴(단계 4로부터)(500 mg, 2.67 mmol)을 메탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 이것에 농축. HCl(0.038 g, 1.068 mmol) 및 10% Pd/C(250 mg)을 부가하고 6시간동안 40psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 실라이트를 통해 여과시키고 소듐 설페이트로 건조시켜 농축하여 갈색 짙은 액체로서 생성물 500 mg을 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): δ 2.93 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 6.46 (s,1H), 6.70 (d, 1H, J = 6.9Hz), 7.10-7.15 (m, 2H).
IR (KBr): 3429, 2985, 2450, 1623, 1492, 1438, 1284, 1269, 1202, 1183, 1096, 934,731 cm-1.
단계 6: 에틸 2-(7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -2-일) 에틸카르바메이트
2-(7-메톡시-1-벤조퓨란-2-일)에탄아민(단계 5로부터)(100 mg, 0.523 mmol)을 THF(4 ㎖)에서 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(0.211 g, 2.09 mmol) 및 에틸 클로로포메이트(0.085 g, 0.784 mmol)를 0℃에서 놓고 그 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 잔여물을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 5% 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르로 용리시켜 노란 짙은 액체의 생성물 30mg을 얻었다.
1H nmr (CDCl3): δ 1.22 (t, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.79 (brs,1H), 6.47 (s, 1H), 6.76 ( d, 1H, J = 6.9Hz), 7.08-7.15 (m, 2H).
단계 7: 2- 에톡시카르보닐 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로[1]벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘:
에틸 2-(7-메톡시-1-벤조퓨란-2-일)에틸카르바메이트(단계 6으로부터)(50 mg, 0.190 mmol)을 톨루엔(5 ㎖)에 용해시켰다. 이것에 파라 포름알데히드(17mg, 0.570 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(2.5 mg)을 부가하고 2시간동안 공비증류시켰다. 톨루엔을 증발시키고 잔여물을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 10% 아세톤 in 페트롤륨 에테르로 용리시켰다. 순수한 화합물의 수율은 20mg (흰색 고체)였다.
1H nmr (CDCl3): δ 1.3 (t, 3H), 2.89 (s, 2H), 3.87 (brs, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (brs, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.15 (t, 1H).
IR (KBr) : 3392, 2931, 1698, 1622, 1495, 1435, 1333, 1268, 1226, 1115, 1084, 1014, 775 cm-1.
단계 8: 2- 에톡시카르보닐 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로[1]벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르바알데히드 :
2-에톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘(단계 7로부터)(0.420 g, 1.52 mmol)를 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시켰다. 이것에 주석 클로라이드(0.675 g, 2.59 mmol)를 넣고 -10℃에서 디클로로메틸메틸에테르(0.17 g, 1.52 mmol)를 부가하고 30분간 교반하였다. 부서진 얼음을 부음으로써 반응을 멈추고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(10 ㎖ x 2), 소금물로 씻어주고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔여물을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 10% 에틸아세테이트 in 페트롤륨 에테르로 용리시켜 흰색 고체로서 생성물 170mg을 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): δ 1.3 (t, 3H), 2.92 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 4.09(s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.95 ( s, 2H), 6.88 (d,1H, J = 8.4Hz), 7.68 ( d, 1H, J = 8.4Hz), 9.96 (s, 1H).
단계 9: 2- 에톡시카르보닐 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로[1]벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실산
2-에톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르바알데히드(단계 8로부터)(170 mg, 0.559 mmol)을 아세톤(10 ㎖): 물(2.5㎖)에서 용해시켰다. 이 용액에 설팜산(81.0 mg, 0.838 mmol)을 부가하고 그 다음 반 응을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 10℃ 아래로 온도를 유지하기 위해서 물(2.5 ㎖)에 소듐 클로라이트(85 mg, 0.950 mmol)가 있는 용액을 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 2시간동안 더 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 멈추고 침전물을 여과하여 건조시켜 생성물로서 흰색 고체 120 mg을 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): δ 1.3 (t, 3H), 2.93 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.93 (brs, 2H), 6.82 (d,1H, J = 8.4Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.7Hz).
단계 10: 4- 니트로페닐 (2- 에톡시카르보닐 -6- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘)-9- 카르복실레이트
2-에톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실산(단계 9로부터)(100 mg, 0.338 mmol), p-니트로페놀(94 mg, 677mmol), EDCI (0.161mg, 0.845 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.067mmol)를 THF(5 ㎖)에 넣고 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(10 ㎖)로 희석시키고 얻어진 침전물을 여과하여 건조시켜 흰색 고체의 생성물 80mg을 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): δ 1.25 (brs, 3H), 2.94 (brs, 2H), 3.85 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.89 (brs, 2H), 6.86 (d,1H, J = 8.4Hz), 7.43( d, 2H, J = 9.0Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.0Hz), 8.35 (d, 2H, J = 8.7Hz).
단계 11: 에틸 9-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카바모일 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트 라히드로벤조[ 4,5]퓨로 [3,2-c]피리딘-2- 카르복실레이트
DMF(2.5㎖)에 있는 4-니트로페닐 (2-에톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘)-9-카르복실레이트(단계 10으로부터)(80 mg, 0.192 mmol)를, DMF(2.5 ㎖)에 있는 소듐 하이드라이드(27 mg, 0.576 mmol) 및 3,5-디클로로-4-아미노피리딘(37 mg, 0.230 mmol)을 함유하는 플라스크에 -10℃에서 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 1시간동안 교반하였다. 반응은 얼음으로 멈추고, 물(30㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(10㎖ x 3)로 추출했다. 유기 층을 물(10㎖), 소금물(10㎖)로 씻어주고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켜 흰색 고체로서 50 mg의 생성물을 얻었다. 화합물을 디에틸 에테르로 씻어주었다. 순수한 화합물의 수율 =35 mg (흰색 고체).
1H-nmr (CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.92 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 4.12 (s,3H), 4.15 (q, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.61( s, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.6 (brs, 1H).
IR (KB℃r): 3019, 2849, 2400, 1683,1579, 1477, 1402, 1304, 1215, 1120, 928, 767 cm-1.
mp: >250℃에서 녹는 화합물.
실시예 10
tert -부틸 9-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카바모일 )-6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테 트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -2- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00041
단계 1: 메틸 3-(2- 클로로히드라진오 )-4- 메톡시벤조에이트
80 ㎖ 농축. HCl에 메틸 4-메톡시-3-아미노-벤조에이트(0.044mol) 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 20 ㎖ 물에 소듐 나이트라이트(0.044mol)가 있는 용액을 -30℃(용기 온도)에서 30분에 걸쳐 부가하였다. 40 ㎖ 농축. HCl에 주석 클로라이드(0.088 mol)가 있는 용액을 -20℃ 아래의 온도로 유지하면서 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 1시간동안 교반을 계속하였다(그것은 매우 두꺼운 물질을 형성한다). 적당히 냉각시키면서 반응을 400 ㎖(20 % NaOH)로 멈추고 디에틸 에테르(200 x 3 ㎖)로 추출했다. 물(100 ㎖)로 씻어준 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키도 40℃ 미만에서 농축시켰다. 그대로의 물질을 50 ㎖ 디에틸 에티르에 넣고 HCl 포화되 에틸 아세테이트로 산성화시켜 진공하에서 건조된 하이드라진 염산염(60%)을 얻었다.
1H-nmr (DMSO-d6): δ 10.06 (3H, bs, exchanged with D2O), 7.90 (1H, bs), 7.65 ( 1H, dd, J = 8.4Hz, J = 1.8Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12 ( 1H, d, J = 8.4Hz), 3.92 (3H, s), 3.8 (3H, s).
단계 2: 2- tert -부틸 9- 메틸 6- 메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -2,9- 디카르복실레이트
에탄올(20 ㎖)에서 메틸 3-(2-클로로하이드로진오)-4-메톡시벤조에이트(단계 1로부터)(0.0042 mol) 및 N-Boc-4-피페리돈(0.0063 mol)을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축시키고 20% 에틸 아세테이트 in 페트롤륨 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리했다.
1H-nmr (CDCl3): δ 11.4(1H, bs, exchange with D2O) ,7.63 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.79 (2H, bs), 3.98 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.64 (2H, t), 2.76 (2H, t), 1.42 (9H, s)
단계 3: 2- tert -부틸 9- 메틸 -6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2 H -피리도[ 4, 3- b ]인돌 -2,9- 디카르복실레이트
N, N-디메틸아세트아미드(20 ㎖)에 2-tert-부틸 9-메틸-6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,9-디카르복실레이트(단계 2로부터)(0.0027 mol)가 있는 용액을 0℃에서 소듐 하이드라이드(0.0081mol)를 넣었다. 0℃에서 30분 교반한 후 요오드메탄(0.0040 mol)을 넣고 2시간동안 교반을 계속했다. 반응을 물로 멈추고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 씻어주었다. 그 다음 소금물로 씻어주고 소듐 설페이트로 건조시켰다. 생성물을 10% 에틸 아세테이트: 페트롤륨 에테르를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다.
1H-nmr (CDCl3): δ 7.72 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.79 (2H, bs), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.83 (2H, t ), 2.78 (2H, t), 1.49 (9H, s).
단계 4: 2- tert - 부틸옥시카르보닐 -6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2 H -피 리도[4, 3- b ]인 돌-9- 카르복실산
메탄올(20㎖)에 2-tert-부틸 9-메틸-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2,9-디카르복실레이트(단계 3으로부터)(0.0026 mol)가 있는 용액에 1N NaOH(0.010mol) 용액을 넣고 밤새 환류시켰다.
반응을 진공하에서 농축시키고 소량의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(10 x 2 ㎖)로 세척하였다. 수용성 층은 1N HCl 용액으로 pH 2까지 중성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 물로 잘 씻어주고 건조시켰다.
1H-nmr (DMSO-d6): δ 7.86 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.92 (2H, bs), 3.98 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.81 (2H, t), 2.80 (2H, t), 1.49 (9H, s).
단계 5: 2- tert -부틸 9-(4- 니트로페닐 )-6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2 H - 피리도[4, 3- b ]인돌 -9- 디카르복실레이트
THF(10 ㎖)에 2-tert-부틸옥시카르보닐-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-9-카르복실산(0.0005 mol)이 있는 용액에 파라 니트로 페 놀(0.0011 mol), EDCI (0.0008 mol), DMAP (0.0001 mol)를 넣고, 결과적인 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 소량의 물로 희석시키고 침전된 노란색 고체를 여과하여 건조시켰다.
1H-nmr (DMSO-d6): δ 8.36 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.4 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.60 (2H,d, J = 7.0Hz), 6.84(1H, d, J = 8.4Hz), 4.72 (2H, bs), 4.00 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.66(2H, t), 2.80(2H, t), 1.38(9H, s).
단계 6: tert -부틸 9-(3,5- 디클로로 -4- 피리딘일카르바모일 )-6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5-테트라히드로-1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -2- 카르복실레이트
드라이 DMF(10 ㎖)에 있는 2-tert-부틸 9-(4-니트로페닐) 6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-9-디카르복실레이트(단계 5로부터)(0.0006 mol) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.0007 mol)을 20분간 0℃에서 교반하였다. 상기 용액에 소듐 하이드라이드(0.0018 mol)를 넣고 1시간동안 교반하였다. 반응을 물에서 멈추고 노란색 현탁액을 얻었다, 1N HCl을 천천히 넣어 흰색 고체를 얻고 여과하여 물로 씻고 건조시켰다.
1H-nmr (DMSO-d6): δ 10.47 (1H, s, exchanged with D2O), 8.75 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.47(2H, bs), 3.96 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.68 (2H, t), 2.77 (2H, t), 1.38 (9H, s).
IR (KBr): 2976, 2932, 1697, 1661, 1556, 1568, 1479, 1246, 1167, 1054, 769 cm-1.
녹는점: 226℃.
실시예 11
tert -부틸 9-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카바모일 )-6- 메톡시 -5-벤질-1,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -2- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00042
이 화합물은 단계 3에서 요오드메탄 대신에 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 있어서 단계 2 내지 단계 6에 기재된 공정을 따라 합성되었다.
1H-nmr(DMSO-d6): 10.52 (1H, s, exchanged with D20), 8.75 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.25(3H, m), 6.93 (2H, d, J = 7.2Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.65 (2H, s), 4.50 (2H, bs), 3.86 (3H, s), 3.64(2H, t), 2.69 (2H, t), 1.36 (9H, s).
IR(KBr): 3218, 2974, 2938, 1682, 1642, 1562, 1454, 1408, 1254, 1165, 1123, 1106, 1009, 727,651 cm-1.
녹는점: 210℃
실시예 12
tert -부틸 9-(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카르바모일 )-6- 메톡시 -5- 사이클로프로필메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 -2- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00043
이 화합물은 단계 3에서 요오드메탄 대신에 사이클로프로필메틸브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3 내지 단계 6에 기재된 방법에 의해 합성되었다.
1H-nmr(DMSO-d6): δ 10.49 (1H, s, exchanged with D2O), 8.75 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.52 (2H,bs), 4.25 (2H, d) 4.03(3H,s), 3.82 (2H,t), 2.85(2H, t), 1.25(9H, s),1.02(1H, m), 0.387 (2H, d), 0.307 (2H,d).
IR (KBr): 3271, 2974, 2833, 1690, 1651, 1562, 1488, 1407, 1259, 1239, 1169, 1123, 1021, 773 cm-1.
녹는점: 230℃
실시예 13
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카바모일 )-6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -1 H -피 리도[4,3- b ] 인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007045360740-pct00044
냉각시킨 HCl로 포화된 에틸 아세테이트 용액 10㎖에 tert-부틸 9-(3,5-디클로로-4-피리딘일카르바모일)-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트(실시예 10)(0.00025 mol)을 넣고 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 가만히 따라내고 거기에 디에틸 에테르를 넣고 30분간 교반하였다. 동일한 방법으로 따라낸 에테르 층을 HCl을 제거하기 위해 2-3번 따라내고 여과하여 건조시켰다.
1H-nmr (DMSO-d6): δ 10.5 (1H, s, exchanged with D2O), 9.12 (2H, bs), 8.73 (2H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.18 (2H, bs), 3.95(3H, s), 3.90(3H, s), 3.96 (2H, t), 3.01(2H, t).
IR(KBr): 3266, 2956, 1622, 1657, 1568, 1483, 1451, 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm-1
실시예 14
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카르바모일 )-6- 메톡시 -5-벤질-1,3,4,5- 테트라히드 로-1 H - 피리도[4,3- b ]인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007045360740-pct00045
이 화합물은 실시예 13에 기재된 방법에 의해 실시예 11로부터 합성되었다.
1H--nmr(DMSO-d6): 10.64 (1H, s, exchanged with D20), 9.12 (2H, bs), 8.77 (2H, s), 7.63(1H, d, J = 8.4Hz), 7.26 (3H, m), 7.01(2H, d, J = 7.2Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.66 (2H, s), 4.24 (2H, bs), 3.88 (3H, s), 3.46(2H, t), 2.99 (2H, t).
IR(KBr): 3231, 2935, 1650, 1607, 1566, 1483, 1451, 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm-1.
녹는점: 250℃ 이상에서 분해.
실시예 15
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜카르바모일 )-6- 메톡시 -2,5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -1 H - 피리도[4,3- b ]인돌
Figure 112007045360740-pct00046
에탄올에 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜카르바모일)-6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 하이드로클로라이드(실시예 13)(0.0096mmol)이 있는 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(0.241mmol.), 포름알데하이드(0.241mmol.)를 넣고 15분간 교반하였다. pH를 5로 조정하기 위해서 아세트산을 넣고 결과로얻은 반응 물질을 5시간동안 교반하였다. 반응 물질을 고 진공하에서 농축시키고 소듐 바이카보네이트로 포화된 용액을 부가하고 디클로로메탄으로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 디에틸 에테르에서 적정하여 생성물을 정제하였다.
1H--nmr(DMSO-d6): δ 10.47 (1H, s, exchanged with D2O), 8.75 (2H,s), 7.48 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1Hz), 3.96(3H,s), 3.89 (3H, s), 3.75 (2H, bs), 2.97(2H, bs), 2.89 (2H, bs), 2.51(3H,s).
IR (KBr): 3232, 2942, 2169, 1657, 1566, 1471, 1402, 252, 1108, 1045, 801, 774 cm-1.
녹는점: 248℃.
실시예 16
N9 -(3,5-디클로로-4- 피리딜카르바모일 )-6- 메톡시 -2- 메틸 -5-벤질-1,3,4,5- 테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure 112007045360740-pct00047
이 화합물은 실시예 15에 기재된 방법을 사용하여 실시예 14로부터 합성되었다.
1H--nmr(DMSO-d6): 10.52 (1H, s, exchanged with D20), 8.75 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.25 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.65 (2H, s), 4.80 (3H, s), 3.47 (2H, bs), 2.68 (2H, bs), 2.63 (2H, bs), 2.31 (3H, s).
IR (KBr): 2922, 2809, 1670, 1577, 1546, 1510, 1410, 1350, 1296, 1112, 894, 804, 706 cm-1
녹는점: 250℃ 이상에서 분해.
실시예 17
tert -부틸 9-(4- 피리딘일카르바모일 )-6- 메톡시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라히드로 -1 H -피 리도[4,3- b ] 인돌-2- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00048
이 화합물은 실시예 10의 단계 6에 기재된 방법을 사용하여 2-tert-부틸 9-(4-니트로페닐) 6-메톡시-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4, 3-b]인돌-9-디카르복실레이트(실시예 10의 단계 5로부터)로부터 합성되었다. 4-아미노-3,5-디클로로피리딘이 4-아미노피리딘으로 치환되었다.
실시예 18
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르 복스아미드 소듐 염
Figure 112007045360740-pct00049
THF에 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드(실시예 1)(70 mg)가 있는 현탁액에, 소듐 하이드라이드(15 mg)를 질소하에서 동일한 온도에서 한꺼번에 넣었다. 반응의 진행은 IR에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다.
IR (KBr): 3096, 2968, 2928, 1628, 1583, 1526, 1467, 1450, 1390, 1292, 1202, 1118, 1026, 885, 811 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.23 (s, 2H), 9.83 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 19
N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-( 에톡시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-5- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00050
단계 1: (7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -3-일) 아세토니트릴 : 자일렌에 7-메톡시-1-벤조퓨란-3(2H)-온(기준)(7.5 g, 0.046 mol), 시아노아세트산(19.55 g, 0.23 mol) 및 암모늄 아세테이트(7.08 g, 0.092 mol)가 있는 용액을 16-18 시간동안 딘 스탁 장치(dean stark apparatus)를 사용하여 환류시켰다. 감압하에서 자일렌을 제거하였다. 갈색 검은 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고, 물로 씻어주고 농축시켰다. 실리카 겔에서 정제하여 (7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일)아세토니트릴(30%)을 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): δ 3.72 (s, 2H), 4.023 (s, 3H), 6.887 (d, 1H), 7.271-7.152 (m, 3H), 7.679 (s, 1H).
단계 2: 2-(7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -3-일) 에탄아민 하이드로클로라이드
드라이 에테르에 리튬 알루미늄 하이드라이드(580 mg, 0.01 mol)가 있는 용액에, (7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일) 아세토니트릴(단계 1로부터)(750 mg, 0.004 mol)을 0℃에서 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 30분간 교반하였다. 최소한의 물과 과량의 클로로포름을 넣고, 밤새 교반하였다. 클로로포름 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 드라이 에테르에서 용해시키고 HCl로 포화된 에틸 아세테이트를 부가하여 염산염(92%)을 제조했다.
1H-nmr (DMSO-d 6 ) : 2.968 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 3.087 (t, 2H, J = 7.05 Hz), 3.926 (s, 3H), 7.276-7.182 (m, 2H), 8.082 (br, s, 2H, exchanges with D2O).
단계 3: 에틸 2-(7- 메톡시 -1- 벤조퓨란 -3-일) 에틸카바메이트
드라이 THF에 2-(7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드(단계 2로부터)(0.432 g, 1.9 mmol)가 있는 현탁액에 트리에틸아민(0.769 g, 7.6 mmol)을 넣고, 에틸 클로로포메이트(0.265 g, 2.4 mmol)를 넣고 18시간동안 교반하였다. 그것에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 에틸 2-(7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일) 에틸카바메이트(82%)를 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): 1.23 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.890 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.510 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 4.014 (s, 3H), 4.118(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.728 (br s,1H, exchanges with D2O), 6.823 (d, 1H, J = 5.85 Hz), 7.165-7.238 (m, 2H), 7.476 (s, 1H).
단계 4: 에틸 8- 메톡시 -3,4- 디히드로[1]벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-2(1 H )- 카르복실레이트
에틸 2-(7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일)에틸카바메이트(단계 4로부터)(0.649 g, 2.5 mmol), 파라포름알데히드(0.150 g, 5.0 mmol) 및 4-톨루엔 설폰산(0.0475g, 0.125 mmol) 용액을 2-3 시간동안 딘-스탁하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 부가하고 유기 층을 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔에서 정제하여, 에틸 8-메톡시-3,4-디히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-2(1H)-카르복실레이트(96%)를 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.73 (br S, 2H), 3.80 (br s, 2H), 4.01(s, 3H), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.65 (br s, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.162 (t, 1H, J = 7.6 Hz).
단계 6: 에틸 5- 포밀 -8- 메톡시 -3,4- 디히드로[1]벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-2(1 H )-카 르복실 레이트
메틸렌 클로라이드에 에틸 8-메톡시-3,4-디히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-2(1H)-카르복실레이트(단계 5로부터)(0.264 g, 0.96 mmol)가 있는 용액에, -10℃에서 주석 클로라이드(0.424 g, 1.6 mmol) 및 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르(0.1655 g, 1.4 mmol)를 넣었다. 반응 물질을 디클로로메탄으로 희석시키고, 그것에 물을 넣고 분리 후에 유기 층을 물로 씻어주었다. 농축 및 정제하여 에틸 5-포밀-8-메톡시-3,4-디히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-2(1H)-카르복실레이트(97%)를 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): 1.34 (m, 3H), 3.15 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.78 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.70 (br s, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.1), 10.04 (s, 1H).
단계 7: 2-( 에톡시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤조퓨 로[ 2,3- c ]피리딘 -5- 카르복실산
에틸 5-포밀-8-메톡시-3,4-디히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-2(1H)-카르복실레이트(단계 6으로부터)(0.310 g, 1.02 mmol)을 아세톤 물 혼합물에 넣었다. 이 것에 설팜산(0.148 g, 1.53 mmol) 및 소듐 클로라이트(0.157 g, 1.73 mmol)를 넣고 30분간 교반하였다. 감압하에서 아세톤을 제거하고 물로 희석시킨 후, 여과하고 물로 씻어주고 건조시켜 2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산(41%)을 얻었다.
1H-nmr (DMSO-d 6 ): 1.22 (t, 3H, J = 7.05 Hz), 2.94 (br s, 2H), 3.65 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.984 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J = 7.1), 4.62 (br s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.7-12.8 (br s, 1H, exchanges with D2O).
단계 8: 4- 니트로페닐 2-( 에톡시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[ 1]벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-5- 카르복실레이트
테트라히드로퓨란에 2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산(단계 7로부터)(0.352 g, 1.1 mmol), 4-니트로페놀(0.229 g, 1.65 mmol), EDCI (0.253 g, 1.32 mmol) 및 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘(0.027 g, 0.22 mmol)이 있는 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 상기 고체를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 4-니트로페닐 2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): 1.288(t, 3H, J = 7.2Hz), 3.086 (br s, 2H), 3.729(br s, 2H), 4.114(s, 3H), 4.194(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.710 (br s, 2H), 6.896 (dd, 2H), 8.154 (dd, 2H).
단계 9: N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-( 에톡시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테 트라히 드로[1] 벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-5- 카르복스아미드
DMF에 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(0.125 g, 0.765 mmol)가 있는 용액에, 소듐 하이드라이드(0.0162 g, 0.675 mmol)를 0℃에서 넣고, 4-니트로페닐 2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.197 g, 0.45 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물에 물을 넣었다. 여과된 고체를 CHCl3: EtOAc로 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드를 얻었다.
1H-nmr (DMSO-d 6 ): 1.20 (t, 3H, J = 6.9Hz), 2.74 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.095 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.63 (br s, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.73(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.758 (s, 2H), 10.639(s, 1H).
IR (KBr) (cm-1):- 3344, 3019, 2980, 1696, 1665, 1484, 1261, 1223.
실시예 20
N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-8- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로[1]벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-5- 카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007045360740-pct00051
단계 1: 2-( tert - 부톡시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤조퓨로 [ 2,3- c ]피리딘 -5- 카르복실산
2-(에톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산(1.99 gm, 0.0063 mol)실시예 19의 단계 7로부터)을 3 N의 포타슘 하이드록사이드 용액(1.77 gm, 0.0315 mol)에 넣고 2시간동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.75 gm, 0.0126 mol)를 그것에 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 용매 에테르로 추출하여 포타슘 퍼설페이트로 산성화시켰다. 고체 2-(tert-부톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산(69%)을 여과하여, 물로 씻어주고 진공하에서 건조시켰다.
1H-nmr (DMSO-d 6 ): δ 1.4 (s, 9H), 2.926 (br s, 2H), 3.595 (t, 2H, J =5.4 Hz), 3.985 (s, 3H), 4.576 (s, 2H), 6.998 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.815 (d, 1H, J= 8.4 Hz) 12.7(br s, 1H, exchanges with D2O).
단계 2: 4- 니트로페닐 2-( tert - 부틸옥시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[ 1]벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-5- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 19의 단계 8에 기재된 방법을 사용하여 2-(tert-부톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산단계 1로부터)로부터 합성되었다.
단계 3: N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-( tert - 부틸옥시카르보닐 )-8- 메톡시 -1,2,3,4-테 트라히 드로[1] 벤조퓨로 [2,3- c ]피리딘-5- 카르복스아미드
이 화합물은 실시예 19의 단계 9에 기재된 방법을 사용하여 4-니트로페닐 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(단계 2로부터)로부터 합성하였다.
1H-nmr (DMSO-d 6 ): δ 1.425(s, 9H), 2.722(s, 2H), 3.584(t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.01(s, 3H), 4.588(s, 2H), 7.082(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.734(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.759(s, 2H), 10.639 (s, 1H, exchanges with D2O).
단계 4: N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-8- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤 조퓨로[ 2,3- c ]피리딘 -5- 카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드(단계 3으로부터)(645 mg, 0.0013mol)을 드라이 에틸 아세테이트에 넣고, 그것에 HCl로 포화된 에틸 아세테이트를 0℃에서 부가하였다. 그 다음 1시간동안 교반하였다. 감압하에서 에틸 아세테 이트를 제거하고 드라이 용매 에테르를 그것에 넣었다. 고체 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드(XIII)를 여과하고, 드라이 용매 에테르로 씻어주고 건조했다.
1H NMR (CD3OD): δ 3.040(t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.443(t, 2H, J =5.7 Hz), 3.984(s, 3H), 4.393(s, 2H), 7.005(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.569(s, 2H).
IR (KBr; cm-1) 3422, 3233, 2722, 1674, 1493, 1289, 1272, 1009.
실시예 21
N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로[1]벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure 112007045360740-pct00052
단계 1: 6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로[1]벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실산
2-에톡시카르보닐-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘- 9-카르복실산(실시예 9의 단계 9로부터)(1.8 g, 6.10 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 이것에 10㎖ 물에 용해된 KOH(6.8 g, 122.03 mmol)를 넣고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 나머지를 물(25 ㎖)로 희석시키고포화된 암모늄 클로라이드 용액(15 ㎖)으로 중성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 수율 =1.6 g (옅은 노란 고체).
단계 2: 2-( tert - 부톡시카르보닐 )-6- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤조퓨 로[ 3,2- c ]피리딘 -9- 카르복실산
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실산 (단계 1로부터)(1.6 g, 8.09 mmol)을 1M NaOH(25 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.64 g, 12.14 mmol)를 부가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하여 수용성 층을 포타슘 하이드로젠 설페이트로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 수율 =1.6g (옅은 노란 고체)
1H-nmr (DMSO-d 6 ): δ 1.42(s, 9H), 2.81(br s, 2H), 3.7(t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.74(br, s, 2H), 6.9(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75(d, 1H, J = 8.4 Hz).
단계 3: 4- 니트로페닐 2-( tert - 부틸옥시카르보닐 )-6- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[ 1]벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 19의 단계 8에 기재된 방법을 사용하여 2-(tert-부톡시옥시카르보닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복 실산(단계 2로부터)으로부터 합성되었다.
단계 4: N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-( tert - 부틸옥시카르보닐 )-6- 메톡시 -1,2,3,4-테 트라히 드로[1] 벤조퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복스아미드
이 화합물은 실시예 19의 단계 9에 기재된 방법을 사용하여 4-니트로페닐 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(단계 3으로부터)로부터 합성되었다.
1H-nmr (DMSO-d 6 ): δ 1.39(s, 9H), 2.84(br s, 2H), 3.71(br s, 2H), 4.01(s, 3H), 4.52(br s, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.77(s, 2H), 10.67(s, 1H, exchanges with D2O).
단계 5: N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-6- 메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로[1] 벤 조퓨로[ 3,2- c ]피리딘 -9- 카르복스아미드 하이드로클로라이드
드라이 디에틸 에테르(10 ㎖)에 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드(단계 4로부터)(600 mg)가 있는 현탁액에, HCl(4 ㎖)로 포화된 에틸 아세테이트를 부가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 얻어진 잔여물을 드라이 디에틸 에테르에서 교반하고 여과하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올에서 밤새 환류시킴으로써 더욱 정제하였다. 수율 = 400mg
1H-nmr (DMSO-d 6 ): δ 3.11(br s, 2H), 3.5(br s, 2H), 4.03(s, 3H), 4.29(br s, 2H), 7.16(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.90(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.78(s, 2H), 9.29(br s, 2H, exchanges with D2O), 10.78(s, 1H, exchanges with D2O).
실시예 22
N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2,9-디메틸-8- 메톡시 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -β- 카르보린 -5- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00053
단계 1: 히드라존 제조
Figure 112007045360740-pct00054
수용성 NaOH (1.4 g, 25 mmol, 0.5 N)에 3-카르베톡시-2-피페리돈(시판됨)(4.275 g, 25 mmol)가 있는 현탁액을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 6N HCl로 산성화시키고 0℃에서 치환형 벤젠디아조늄 클로라이드의 용액에 부가하고 교반하였다. (나중에 통상의 방법으로 HCl(125 mmol, 2.7 N) 및 NaNO2(1.76g, 25.5 mmol) in 물에서 메틸 4-메톡시-3-아미노-벤조에이트(4.52g, 25 mmol)로부터 제조되었다). 반응 혼합물을 NaOAc(수용액)를 부가하여 pH 3.5로 조정하고 5시간동안 0 내지 10℃에서 교반하여, 침전물을 얻었다. 그 다음 이것을 여과하여 정제없 이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 메틸 8- 메톡시 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -β- 카르보린 -5- 카르복실레이트
산성 에탄올에 히드라존(단계 1로부터)(11.0 g crude)이 있는 용액을 18시간동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음 용매를 감압하에서 제거하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 테트라히드로카르보린을 30 내지 40% 수율로 얻었다.
1H-nmr (DMSO-d 6): 3.15 (2H, t, J = 6.6Hz); 3.43 (2H, m); 3.83 (3H, s); 3.96 (3H, s); 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.70 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.70 (1H, b); 11.90 (1H, b).
단계 3: 메틸 8- 메톡시 -9- 메틸 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -β- 카르보린 -5-카르복실레이트
DMF에 메틸 8-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르보린-5-카르복실레이트(단계 2로부터)(1.32g, 4.81 mmol), 요오드메탄(0.821g, 57.8 mmol) 및 K2CO3 (1.77g, 12.83 mmol)가 있는 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 최소량의 물을 넣고 상기 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 무수 NaSO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 그대로의 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 바람직한 N-메틸 유도체를 77% 수율로 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): 3.30 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.55 (2H, m); 3.91 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.44 (3H, s); 5.72 (1H, b); 6.67 (1H, d, J = 8.1Hz); 7.74 (1H, d, J = 8.4Hz).
단계 4: 메틸 8- 메톡시 -2,9-디메틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -β- 카르보린 -5- 카르복실레이트
드라이 DMF에 메틸 8-메톡시-9-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르보린-5-카르복실레이트(단계 3으로부터)(0.1g, 0.347 mmol) 및 요오드메탄(0.069g, 0.486 mmol)이 있는 용액에, NaH(0.01g, 0.416 mmol)를 0℃에서 한꺼번에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 물을 넣고 상기 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 바람직한 디메틸유도체를 정량적인 수율로 얻었다.
1H-nmr (CDCl3): 3.14 (3H, s); 3.31 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.58 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.90 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.45 (3H, s); 6.66 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.74 (1H, d, J = 8.4Hz).
단계 5: 8- 메톡시 -2,9-디메틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -β- 카르보린 -5-카르복실산
메탄올과 같은 알코올에 있는 에스테르(단계 4로부터)의 현탁액을 수용성 KOH (3 mmol)로 실온에서 1 내지 3일간 처리하였다. 얻어진 맑은 용액을 산성화시 키고 여과하여 바람직한 산을 70% 수율로 얻었다.
1H-nmr (DMSO-d 6): 3.00 (3H, s); 3.19 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.57 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.98 (3H, s); 4.47 (3H, s); 6.82 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.66 (1H, d, J = 8.4Hz).
단계 6: p- 니트로페닐 8- 메톡시 -2,9-디메틸-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -β-카 르보린 -5- 카르복실레이트
드라이 THF에 8-메톡시-2,9-디메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르보린-5-카르복실산(단계 5로부터)(1 mmol), p-니트로페놀(1.5 mmol), EDCI (1.5 mmol) 및 DMAP(0.1 mmol)이 있는 용액을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 최소한의 물을 넣고 침전된 p-니트로페닐에스터를 여과하여 물로 씻어주고 건조시켰다.
1H-nmr (DMSO-d 6): 3.00 (3H, s); 3.17 (2H, t, J = 6.9Hz); 3.55 (2H, t, J = 6.9Hz); 4.03 (3H, s); 4.38 (3H, s); 6.92 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.64 (2H, d, J = 9.0Hz); 8.10 (1H, d, J = 8.4Hz); 8.36 (2H, d, J = 9.3Hz).
단계 7: N -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2,9-디메틸-8- 메톡시 -1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-β- 카르보린 -5- 카르복스아미드
p-니트로페닐 에스테르(단계 6으로부터)(1 mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(1.2 mmol)의 용액에, NaH(1.2 mmol)를 한꺼번에 넣고 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 다음 그것을 몇 방울의 6N HCl로 산성화시켰다. 바 람직한 아미드가 침전되고 여과하여 건조시켰다(80-90%).
1H-nmr (DMSO-d 6): 2.96 (2H, t, J = 6.9Hz); 2.99 (3H, s); 3.98 (3H, s); 4.36 (3H, s); 6.92 (1H, d, J = 8.4Hz); 7.53 (1H, d, J = 8.1Hz); 8.75 (2H, s); 10.60 (1H, s).
250℃ 이상에서 녹음.
IR (Neat) (cm-1): 3020, 1642, 1215, 771.
실시예 23
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9-카 르복스아미 드
Figure 112007045360740-pct00055
단계 1: 1- 메톡시 -2-(2- 프로페닐옥시 ) 벤젠
DMF (600㎖)에 구아이아콜(100.0g, 0.805 moles) 및 프로파질 브로마이드(135 g, 0.966 mmoles)가 잘 교반된 용액에 무수 K2CO3(222.0 g, 1.61 moles)를 넣고 반응 혼합물을 3-4시간동안 실온에서 교반시켰다. 그 다음 상기 혼합물을 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 물(2.5 L)로 희석 하였다. 그 다음 그것을 에틸 아세테이트(3x1.0L)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x1.0 L)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 오일로서 생성물(118.0 g)을 얻었다.
IR (KBr): 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291, 1107, 1001, 957, 825, 758 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.49 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.95 (m, 4H).
단계 2: 7- 메톡시 -2- 메틸벤조[b]퓨란
N,N-디에틸 아닐린(1.0 L)에 1-메톡시-2-(2-프로페닐옥시) 벤젠(118.0 g, 0.728 moles)이 잘 교반된 용액에 세슘 플로라이드(134 g, 0.874 mmoles)를 넣고 상기 혼합물을 4-5시간동안 215 내지 220℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 수용성 HCl 용액(3.0 리터)을 부가하고, 에틸 아세테이트(2.0L)를 넣었다. 상기 혼합물을 실라이트 베드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하여 물(2x1.0 L)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일로서 그대로의 생성물(72.0g)을 얻었다. 그것을 용리액으로서 페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트(9:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 옅은 노란색 오일로서 생성물(4.6 g)을 얻었다.
IR (KBr): 2952, 1725, 1627, 1599, 1421, 1285, 1118, 1005, 951, 818, 748 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2.47 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (m, 3H).
단계 3: 7- 메톡시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복스알데히드
DCM(1.5L)에 7-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란(72 g, 0.443 moles)이 잘 교반된 용액에 주석 클로라이드(150.3 g, 0.577moles)를 넣고, -10 내지 0℃에서 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르(56.1 g, 0.488 moles)를 부가하고 1-2시간동안 교반하였다. 얼음 물(1.0 L)을 세게 교반하면서 넣고, 유기 층을 분리하여 물(2x550 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 그대로의 생성물(68.0 g)을 얻었다. 상기 그대로의 생성물을 용리액으로서 페트롤륨 에테르: 에틸 아세테이트 (9:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 옅은 노란 오일로서 생성물(52 g)을 얻었다.
m.p. 167-170℃.
IR (KBr): 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.00 (s, 1H).
단계 4: 7-히드록시-2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카브알데히드
톨루엔(700 ㎖)에 소듐-4-메틸 벤젠 싸이오레이트(42g의 4-메틸 벤젠 싸이올 및 14g의 소듐 하이드록사이드로부터 제조됨)이 있는 새롭게 제조된 용액에 7-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복스알데히드(50.0 g)를 환류하면서 넣었다. 그 다음 HMPA(62.0 g)를 천천히 넣고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4-5 시간동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 가져가서, 물(500 ㎖)을 넣고 층을 분리하였다. 수용성 층을 산성화하였다(pH 4-5). 분리된 고체를 여과하여 물(3x200 ㎖)로 씻어주고 건조시켜 옅은 노란색 고체 생성물(44.0 g)을 얻었다.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.50 (s, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.99 (s, 1H), 10.98 (bs, 1H).
단계 5: 7- 사이클로펜틸옥시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복스알데히드
DMF(200 ㎖)에 7-히드록시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카바알데히드(39.0g, 0.221 moles)가 잘 교반된 용액에 가루화된 탄사 칼륨(76.0 g, 0.555 moles) 및 사이클로펜틸 브로마이드(43.0g, 0.287 moles)를 넣고 70 내지 75℃에서 4-5 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 그것에 물(1.5 L)을 넣었다. 분리된유기 물질을 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x500 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 옅은 갈색 오일로서 생성물(55.0 g)을 얻었다.
IR (KBr): 3432, 1710, 1639, 1501, 1429, 1278, 1122, 1093, 943, 770 cm- 1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.02 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.99 (s, 1H).
단계 6: 7- 사이클로펜틸옥시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실산
아세톤(600 ㎖)에 7-사이클로펜틸옥시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복스알데히드(55.0 g, 0.225 moles), 설팜산(76.0 g, 0.787 moles)이 잘 교반된 용액에 물(150 ㎖)에 소듐 클로라이트(51.0 g, 0.562 moles)가 있는 용액을 0 내지 5℃에서 부가하고 5-6시간동안 교반하였다. 얼음 물(1.0 L)을 반응 혼합물에 부가하고; 분리된 고체를 여과하여 산-염기 기술에 의해 정제하여 40.0g의 순수한 생성물을 얻었다.
IR (KBr): 3300, 1642, 1511, 1423, 1267, 1131, 1009, 958, 770 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.1 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 5.07(m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.95 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.6 (bs, 1H).
단계 7: 메틸 -7- 사이클로펜틸옥시 -2- 메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실레이트
아세톤(400 ㎖)에 7-사이클로펜틸옥시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복실산(40.0 g, 0.153 moles) 및 탄산 칼륨(42.0 g, 0.184)이 있는 현탁액에 디메틸 설페이 트(24.0 g, 0.307 moles)를 넣고 4-5 시간동안 교반시켰다. 아세톤(305 ㎖)을 증류시키고 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 얼음물(500 ㎖)을 넣고 분리된 고체를 여과하여, 물(2x100 ㎖)로 씻어주고 건조하여 회색 고체(43.0g)를 얻었다.
IR (KBr): 3434, 1715, 1632, 1409, 1445, 1267, 1102, 1001, 938, 770 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.1 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s, 1H).
단계 8: 메틸 -7- 사이클로펜틸옥시 -2- 브로모메틸벤조[b]퓨란 -4- 카르복실레이트
사염화탄소(500 ㎖)에 AIBN(500 mg) 및 N-브로모석신이미드(30.5 g, 0.171moles)가 잘 교반된 환류 용액에 메틸-7-사이클로펜틸옥시-2-메틸벤조[b]퓨란-4-카르복실레이트(43.0 g, 0.151 moles)를 넣고 2-3 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실라이트 베드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공하에서 농축시켜 갈색 오일로서 생성물(3.1 g)을 얻었다. 얻어진 생성물(50.0 g)을 다른 정제없이 바로 다음 단계에 사용했다.
단계 9: 메틸 -2- 포밀 -7- 사이클로펜틸옥시벤조[b]퓨란 -4- 카르복실레이트
디메틸 설폭사이드(250.0 ㎖)에 메틸-7-사이클로펜틸옥시-2-브로모메틸벤 조[b]퓨란-4-카르복실레이트(50.0 g, 0.140moles)가 잘 교반된 용액에 가루화된 소듐 카보네이트(2.0 g, 0.21 mmoles)를 105 내지 110℃에서 넣고 2-3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(2.0L)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x500 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x500 ㎖)로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 점성의 오일로서 그대로의 생성물(51 g)을 얻었다. 용리액으로서 클로로포름: 에틸 아세테이트(95:5)를 사용한 실리카 겔 컬럼에 의해 순수한 생성물 21 g을 얻었다.
IR (KBr): 3429, 1711, 1688, 1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020, 973, 831, 737 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.92 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
단계 10: (Z)-3-(7- 사이클로펜틸옥시 -4- 메틸옥시카르보닐벤조[b]퓨란 -2-일)-2-프 로페논 산.
톨루엔(250.0 ㎖)에 메틸-2-포밀-7-사이클로펜틸옥시벤조[b]퓨란-4-카르복실레이트(21.0 g, 0.0868 moles)가 잘 교반된 용액에 말론산(13.5 g, 0.1302moles) 및 피페리딘(5.0 ㎖)을 넣었다. 그 다음에 반응 혼합물을 3-4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수용성 HCl 용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2x250 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물(2x100 ㎖)로 세 척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 옅은 노란색 고체로서 생성물(19 g)을 얻었다.
IR (KBr): 3435, 1716, 1630, 1509, 1404, 1335, 1289, 1215, 1145, 1031, 951, 757 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
단계 11: 메틸 -2-[(Z)-2- 아지도카르보닐 )-1- 에테닐 ]-7- 메톡시벤조[b]퓨란 -4-카르복실레이트
아세톤(200 ㎖)에 (Z)-3-(7-사이클로펜틸옥시-4-메틸옥시카르보닐벤조[b]퓨란-2-일)-2-프로페논산(19.0 g, 0.0575moles) 및 트리에틸 아민(1.0 ㎖)이 있는 현탁액에 -10℃에서 아세톤(15.0 ㎖)에 에틸 클로로포메이트(6.9g, 0.0633moles)가 있는 용액을 넣고 1-2 시간동안 교반하였다. 물(30.0 ㎖)에 소듐 아자이드(11.0 g, 0.172moles)가 있는 용액을 -10℃에서 부가하고 1-2 시간동안 교반하였다. 얼음물(1.0 L)을 넣고, 분리된 고체를 여과하여, DCM(200 ㎖)에서 용해시켰다. DCM 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 옅은 노란 고체로서 생성물 21.0 g을 얻었다.
IR (KBr): 3315,1718, 1638, 1512, 1414, 1333, 1282, 1208, 1134, 1029, 956, 758 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.87 (m, 3H).
단계 12: 메틸 -1-히드록시-6- 사이클로펜틸옥시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9-카 르복실레이 트
디페닐 에테르(50.0 ㎖)에 트리-n-부틸 아민(5.0 ㎖, 25중량%)이 잘 교반된 용액에 디페닐 에테르(350.0 ㎖)에 메틸-2-[(Z)-2-아지도카르보닐)-1-에테닐]-7-메톡시벤조[b]퓨란-4-카르복실레이트(21.0, 0.0642 moles)가 있는 용액을 부가하고, 3-3 시간동안 환류시켰다. 과량의 디페닐 에테르를 진공하에서 제거하고 얻어진 나머지를 페트롤륨 에테르(3x100 ㎖)로 적정하여 노란색 고체로서 중간체-12(16.5 g)를 얻었다.
IR (KBr): 3434, 1715, 1661, 1516, 1433, 1287, 1215, 1117, 1014, 755 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.6-2.1 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 1.27 (bs, 1H).
단계 13: 메틸 -1- 클로로 -6- 히드록시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실 레이트
메틸-1-히드록시-6-사이클로펜틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(16.0 g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(320 ㎖) 용액을 15-16 시간동안 환류시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드(300 ㎖)를 진공하에서 제거하였다. 60 내지 70℃에서 물(20.0 ㎖)을 넣었다. 그 다음 물(200 ㎖)을 부가한 후, 얻어진 고체를 여과하여 물(2x100㎖)로 씻어주고 건조하여 노란 고체로서 생성물 8.8 g을 얻었다.
m.p.195-197℃.
IR (KBr): 1718, 1668, 1507, 1421, 1271, 1223, 1109, 1001, 756 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.92 (s, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 11.27 (bs, 1H).
단계 14: 메틸 -1- 클로로 -6- 디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9-카 르복실레이 트
디메틸포름아미드에 메틸-1-클로로-6-히드록시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(8.8g) 및 무수 탄산 칼륨이 있는 용액에 마프론 가스(mafron gas)를 70-80℃에서 2-3시간동안 주입하였다. 반응 혼합물을 실라이트 베드를 통해 여과시키고; 얻어진 여과물을 고진공하에서 농축시켜 부피를 4분의 1로 줄였다. 얻어진 나머지를 물(100㎖)로 희석시켜 노란색 고체로서 8.0g을 얻었다.
m.p. 210-213℃.
IR (KBr): 1718, 1672, 1518, 1431, 1272, 1218, 1113, 1011, 755 cm-1
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.86 (s, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.1 Hz).
단계 15: 메틸 -6- 디플로오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실레이트
메탄올(100 ㎖) 및 디메틸포름아미드(5.0 ㎖)의 혼합물에 있는 메틸-1-클로로-6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(8.0g), 암모늄 하이드록사이드(2.0 ㎖) 및 10% Pd/C(4.0g)의 혼합물을 5-6 시간동안 40-45 psi의 수소에서 파르 장치에서 수소화하였다. 얻어진 고체 생성물을 여과하여 건조하였다. 수율 = 6.5 g.
IR (KBr): 3433, 2075, 1720, 1634, 1288, 1219, 1115, 1017, 771 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.04 (s, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.78 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.93 (s, 1H).
단계 16: 6- 디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9- 카르복실산
메탄올(60.0 ㎖)에 메틸 -6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트(6.5 g, 0.0221 moles), 소듐 하이드록사이드(4.0g, 0.110 moles) 및 물(10.0 ㎖)이 있는 용액을 1-1.5 시간동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 나머지를 물(50.0 ㎖)로 희석시키고 아세트산으로 산성화하였다. 분리된 고체를 여과하여, 물(2x100㎖)로 세척하고 건조시켜 회색의 생성물 5.5 g을 얻었다.
IR (KBr): 3433, 2075, 1559, 1634, 1289, 1215, 1145, 1031, 757 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.58 (t, 1H, J = 72.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 10.02 (s, 1H).
단계 17: 4- 니트로페닐 6- 디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9-카르복실레이트
DMF(603.0 ㎖)에서 6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실산(5.5g, 0.0197 moles), p-니트로 페놀(4.1g, 0.0295 moles), EDCI (5.7g, 0.295 moles), 4,4-디메틸 아미노 피리딘(250mg, 0.00197 moles) 혼합물을 70 내지 75℃로 4-5 시간동안 가열하였다. 진공하에서 용매 제거 후에 얻어진 잔여물을 물(50.0 ㎖)로 적정하여 노란 고체로서 중간체-18(6.0 mg)을 얻었다.
m.p. > 250℃.
IR (cm-1): 3430, 2082, 1640, 1534, 1351, 1276, 1223, 1109, 1009, 778 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.80 (t, 1H, J =72.0 Hz)7.92 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.41 (m, 3H), 8.73 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.87 (s, 1H).
단계 18: N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6-디플루오로메톡시벤조[4,5] 퓨 로[ 3,2- c ]피리딘 -9- 카르복스아미드
DMF(50.0 ㎖)에 4-니트로페닐 6-디메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르르복실레이트(6.0mg, 0.015 moles) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(4.9 mg, 0.030 moles)이 잘 교반된 용액에 -5℃에서 소듐 하이드라이드(미네랄 오일에 60% 분산됨)(900mg, 0.0225 moles)를 넣고 30-40분간 교반하였다. 과량의 DMF를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔여물을 물(500 ㎖)로 희석시키고 아세트산으로 pH 5-6으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 물로 씻어주고, 건조시켜 그대로의 생성물(5.6g)을 얻었다. 용리제로서 25% 메탄올 in 클로로포름을 사용한 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 회색의 생성물 2.7g을 얻었다.
m.p. > 250℃.
IR (Neat): 3199, 1662, 1556, 1496, 1387, 1281, 1198, 1159, 1049, 999, 813, 778 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (t, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.84 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), 11.17 (s, 1H).
실시예 24
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2- c ]피리딘-9-카 르복스아미 드 소듐
Figure 112007045360740-pct00056
드라이 THF(10.0 ㎖)에 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드(500 mg, 1.178 mmoles)가 잘 교반된 현탁액에 5 내지 10℃에서 소듐 하이드라이드(오일에 60% 분산됨)(45 mg, 1.119 mmoles)를 넣고 30분간 교반하였다. THF는 감압하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 n-펜탄(2x5 ㎖)으로 씻어주고 감압하에서 건조시켜 고체를 얻었다(520mg).
m.p. > 250℃.
IR (Neat): 3394, 1638, 1572, 1535, 1445, 1389, 1270, 1132, 992, 789 cm-1.
1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.47 (t, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.64 (d,1H, J= 5.4 Hz), 10.27 (s, 1H).
실시예 25
3,5- 디클로로 -4-(6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3- d ] 피리다진 -9- 일카르복스아미도 )-1- 피리디늄올레이트
Figure 112007045360740-pct00057
　
단계 1 : 4-아미노-3,5- 디클로로 피리딘-N- 옥사이드 :클로로포름(100 ㎖)에 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(5.0gm, 0.0306 moles)이 있는 용액에 20% 과아세트산 용액(200 ㎖, 0.597 moles)(20% 과아세트산은 보겔의 실용적인 유기 화학, 5판, 페이지 458과 같이 제조되었음)을 넣었다. 반응 혼합물을 48 시간동안 실온에서 교반하고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 요오드 테스트가 사라질 때까지 소듐 설파이트로 멈췄다. 아세트산 뿐만 아니라 클로로포름을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔여물을 용리제로서 5% 메탄올 in 클로로포름을 사용한 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 옅은 노란 고체로서 생성물을 얻었다.
수율: 1.7g
단계 2: 3,5- 디클로로 -4-(6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [2,3- d ] 피리다진 -9-일 카르복시아미 도)-1- 피리디늄올레이트 : DMF(5.0 ㎖)에 4-니트로페닐 6-디플루 오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(100 mg, 0.2481 mmoles), 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘-N-옥사이드(39 mg, 0.2233 mmoles)가 잘 교반된 현탁액에 5-10℃에서 NaH(60%)(4 x 5 mg, 0.4962 mmoles)를 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 내에 실온에서 방치했다.　그 다음 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고 아세트산으로 산성화시켰다. 분리된 고체를 에틸 아세테이트(3x10㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매 제거 후 얻어진 잔여물을 용리제로서 8% 메탄올 in 클로로포름을 사용한 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 회색 고체로서 생성물을 얻었다. 수율: 40mg
m.p. > 250℃
IR (KBr):- 3233, 3065, 1659, 1633, 1602, 1484, 1428, 1343, 1241, 1194, 982, 855, 810 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.41 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.4), 8.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.82 (s, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
　
실시예 26
3,5- 디클로로 -4-(6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-c]피리딘-9- 일카르복스아미도 )-1- 피리디늄올레이트
Figure 112007045360740-pct00058
DMF(5.0 ㎖)에 4-니트로페닐 6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리딘-9-카르복실레이트(330 mg, 0.8243 mmoles), 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘-N-옥사이드(140 mg, 0.7831 mmoles, 실시예 25의 단계 1로부터)가 잘 교반된 현탁액에 NaH(60%)(6x11mg, 1.65 mmoles)를 5 내지 10℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 방치하였다.　그 다음 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고 아세트산으로 산성화하였다. 분리된 고체를 에틸 아세테이트(4x15㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 물로 씻어주고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매 제거 후 얻어진 잔여물을 용리제로서 8% 메탄올 in 클로로포름을 사용한 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 회색 고체로서 생성물을 얻었다. 수율: 180mg
m.p. > 250℃
IR (KBr):- 3436, 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599, 1555, 1495, 1289, 1129, 1082, 982, 855, 810 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.60 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4),　 8.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.80 (s, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
실시예 27
3,5- 디클로로 -4-(6- 디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로 [3,2-c]피리딘-9- 일카르복 스아미도)-1- 피리디늄올레이트 소듐
Figure 112007045360740-pct00059
THF(5.0 ㎖)에 3,5-디클로로-4-(6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-일카르복스아미도)-1-피리디늄올레이트(150 mg, 0.3409 mmoles)가 잘 교반된 용액에 60% 소듐 하이드라이드(14.5 mg, 0.3579 mmoles)를 5 내지 10℃에서 질소 분위기 하에서 부가하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 용매 제거 후 얻어진 노란 고체를 디에틸 에테르로 적정하여, 에테르를 살짝 따라내어 제거하였다. 얻어진 노란 고체를 진공하에서 건조시켰다.
수율: 150 mg.
m.p.: >250℃
IR (KBr):- 3101, 2928, 1633, 1581, 15511533, 1446, 1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.46 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.4),　 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.25 (s, 2H), 8.64 (d, 1H, J = 5.7 Hz),　 10.30 (s, 1H).
실시예 28
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시 -3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00060
단계 Ⅰ: 에틸 6- 디플루오로메톡시 -3-에틸-4-옥소-3,4- 디히드로벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
n,n-디메틸 포름아미드에 에틸 6-디플루오로메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(실시예 4의 단계 6으로부터)(261 mg, 0.803 mmol)이 있는 용액에, 소듐 하이드라이드(33 mg, 0.803 mmol)를 질소하에서 20 내지 30℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 브로마이드(95.4 mg, 0.88 mmol)를 넣었다. 반응의 진행을 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합 물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 0 내지 10℃에서 물(100 ㎖)을 한방울씩 떨어트려 부가하고 희석 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조하였다. 10% 에틸 아세테이트 in 클로로포름을 사용한 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하였다. 흰색 고체(130mg)를 얻었다.
m.p.- 162-164℃.
IR (KBr): 3081, 2962, 2852, 1741, 1615, 1562, 1454, 1386, 1283, 1162, 1140, 1090, 960, 885, 846, 764 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (m, 6H), 4.30 (q, 2H), 4.47 (q, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.07 (s, 1H).
단계 Ⅱ: 6- 디플루오로메톡시 -3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [ 2,3-d]피리다진 -9- 카르복실산 .
메탄올(20 ㎖)에서 에틸 6-디플루오로메톡시-3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(단계 I로부터)(120mg, 0.34mmol) 및 소듐 하이드록사이드(20mg, 0.51mmol) 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고 오븐에서 건조시켰다. 98 mg의 흰색 고체를 얻었다.
m.p.- 235-237℃ 이상.
IR (KBr):- 2982, 2360, 1721, 1652, 1592, 1559, 1388, 1267, 1237, 1195, 1118, 1065, 964, 741, 705 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.35 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.18 (s, 1H).
단계 Ⅲ: 4- 니트로페닐 6- 디플루오로메톡시 -3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
테트라하이드로퓨란(3 ㎖)에서 6-디플루오로메톡시-3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실산(단계 Ⅱ로부터)(90mg, 0.276mmol), 트리에틸아민(41mg, 0.415mmol), p-니트로 페놀(43mg, 0.304mmol) 및 EDCI (79mg, 0.415mmol) 혼합물을 실온에서 16-17 시간동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 87mg의 담황색 고체를 얻었다.
m.p. 140-142℃.
IR (KBr):- 3115, 3081, 2962, 1741, 1668, 1589, 1518, 1499, 1346, 1333, 1266, 1205, 1108, 1051, 960, 858, 804, 745 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.32 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.78 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.00 (s, 1H).
단계 Ⅳ: N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시 -3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복스아미드
디메틸 포름아미드(3 ㎖)에 4-니트로페닐 6-디플루오로메톡시-3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(단계 Ⅲ으로부터)(81mg, 0.18mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(32 mg, 0.19mmol)이 있는 현탁액을 -30 내지 40℃로 질소하에서 냉각시켰다. 그 다음 소듐 하이드라이드(15mg, 0.36mmol)를 질소하에서 동일한 온도에서 한꺼번에 부가하였다. 반응의 진행을 TLC로 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 0 내지 10℃에서 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조하였다. 상기 고체를 20% 아세톤 in 클로로포름을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 178 mg의 순수한 생성물을 회색 고체로서 얻었다.
m.p. - 270℃ 이상.
IR (KBr):- 3117, 2930, 1678, 1600, 1494, 1407, 1262, 1125, 1080, 823 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.37 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.83 (s, 3H), 11.20 (s, 1H).
실시예 29
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-3-(4- 클로로페닐 )-6- 디플루오로메톡시 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복스아미드
Figure 112007045360740-pct00061
단계 Ⅰ: 에틸 3-(4- 클로로페닐 )-6- 디플루오로메톡시 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
에탄올(20㎖)에 에틸 6-디플루오로메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(실시예 4의 단계 6으로부터)(168 mg, 0.4mmol)이 있는 용액에, p-클로로 페닐히드라진 하이드로클로라이드(72 mg, 0.4 mol) 및 소듐 카보네이트(43 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 진공하에서 에탄올을 증류시켰다. 농축된 물질을 아세트산에서 환류 온도로 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 측정하였다. 마지막에, 물을 넣고, 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰다. 상기 고체를 오븐에서 건조하였다. 흰색 고체(160mg)를 얻었다.
m.p. 182-184℃.
IR (KBr): 3064, 2989, 1718, 1688, 1592, 1282, 1149, 1093, 1046, 823 cm- 1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.42 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.72 (m, 6H), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.23 (s, 1H).
단계 Ⅱ: 3-(4- 클로로페닐 )-6- 디플루오로메톡시 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실산 .
메탄올(10 ㎖)에서 에틸 3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(단계 I로부터)(160 mg, 0.36 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(24mg, 0.51mmol) 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 140 mg의 노란 고체를 얻었다.
m.p.- 250℃ 이상.
IR (KBr): 3095, 2641, 1686,1591, 1492, 1283, 1149, 1094, 969, 825 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.72 (m, 6H), 8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.23 (s, 1H).
단계 Ⅲ: 4- 니트로페닐 3-(4- 클로로페닐 )-6- 디플루오로메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로 벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
테트라히드로퓨란(3 ㎖)에서 3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메톡시-4-옥소- 3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실산(단계 Ⅱ로부터)(140 mg, 0.34 mmol), 트리에틸 아민(38 mg, 0.3774 mmol), p-니트로 페놀(52 mg, 0.3774 mmol) 및 EDCI (97mg, 0.51 mmol) 혼합물을 16-17 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 다음 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 넣고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 130mg의 담황색 고체를 얻었다.
m.p.- 149-151℃.
IR (KBr): 3115, 2963, 1740, 1687, 1592, 1527,1490, 1347, 1273, 1212, 1086, 961, 924, 826 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.75 (t, 1H, J = 72 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.14 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
단계 Ⅳ : N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-3-(4- 클로로페닐 )-6- 디플루오로메톡시 -4-옥소-3,4- 디히드로벤조[4,5]퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복스아미드
디메틸포름아미드(3 ㎖)에 있는 4-니트로페닐 3-(4-클로로페닐)-6-디플루오로메톡시-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트(단계 III으로부터)(130 mg, 0.245 mmol) 및 4-아미노-3,5-디클로로 피리딘(44 mg, 0.27 mmol) 현탁액을 -30 내지 40℃에서 질소하에서 냉각시켰다. 그 다음 소듐 하이드라이드(10mg, 0.49mmol)를 동일한 온도에서 질소하에서 한꺼번에 부가하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해 측정하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하였다. 물(100 ㎖)을 반응 혼합물에 0 내지 10℃에서 한방울씩 떨어뜨려 부가하고 희석 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 오븐에서 건조시켰다. 상기 고체를 20% 아세톤 in 클로로포름을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 23 mg의 순수한 생성물을 회색 고체로서 얻었다.
m.p. - 270℃ 이상.
IR (KBr): 3204, 3111, 3032, 2972, 1699, 1657, 1599, 1554, 1491, 1282, 1213, 1084, 1057, 921, 835 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7.65 (m, 5H), 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.83 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 11.25 (s, 1H).
실시예 30
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시 -3-부틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00062
단계 I - 에틸 6- 디플루오로메톡시 -3-부틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [ 2,3-d]피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 에틸 브로마이드가 n-부틸 브로마이드에 의해 대체된 것을 제외하고 실시예 28의 단계 I에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.92 (t, 3H), 1.38 (m, 5H), 1.77 (p, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.64 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.10 (s, 1H).
단계 Ⅱ - 6- 디플루오로메톡시 -3-부틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [ 2,3-d]피리다진 -9- 카르복실산 .
이 화합물은 실시예 28의 단계 Ⅱ에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.92 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.77 (p, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.62 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.16 (s, 1H).
단계 Ⅲ - 4- 니트로페닐6 - 디플루오로메톡시 -3-부틸-4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 28의 단계 Ⅲ에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.90 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.77 (m, 4H), 8.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.98 (s, 1H).
단계 Ⅳ - N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시 -3-부틸-4-옥소- 3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 28의 단계 Ⅳ에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
m.p. - 210-212℃.
IR (KBr):- 3434, 2929, 1694, 1660, 1494, 1282, 1209, 1124, 1094, 1060, 637, 615 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0.90 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 4.25 (t, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.83 (s,3H), 11.21 (s, 1H).
실시예 31
N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시 -3- 사이클로펜틸 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
Figure 112007045360740-pct00063
단계 I - 에틸 6- 디플루오로메톡시 -3- 사이클로펜틸 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 에틸 브로마이드를 사이클로펜틸 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 28의 단계 I에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.40 (t, 3H), 1.68 (bm, 2H), 1.86 (bm, 4H), 2.05 (bm, 2H), 4.47 (q, 2H), 5.49 (bm, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 72.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 9.12 (s, 1H).
단계 Ⅱ - 6- 디플루오로메톡시 -3- 사이클로펜틸 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9-- 카르복실산 .
이 화합물은 실시예 28의 단계 Ⅱ에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.68 (bm, 2H), 1.91 (bm, 4H), 2.15 (bm, 2H), 5.15 (bm, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.59 (s, 1H).
단계 Ⅲ - 4- 니트로페닐 -6- 디플루오로메톡시 -3- 사이클로펜틸 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 28의 단계 Ⅲ에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.66 (bm, 2H), 1.84 (bm, 4H), 2.04 (bm, 2H), 5.49 (bm, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.41 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.01 (s, 1H).
단계 Ⅳ - N9 -(3,5- 디클로로 -4- 피리딜 )-6- 디플루오로메톡시 -3- 사이클로펜틸 -4-옥소-3,4-디히드로벤조[4,5] 퓨로 [2,3-d] 피리다진 -9- 카르복실레이트
이 화합물은 실시예 28의 단계 Ⅳ에 기재된 동일한 방법에 의해 합성되었다.
m.p. - 250℃ 이상.
IR (KBr):- 3433, 2926, 2363, 2170, 1672, 1490, 1399, 1280, 1200, 1089, 892, 816, 771 cm-1.
1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1.65 (bm, 2H), 1.84 (bm, 4H), 2.05 (bm, 2H), 5.49 (bm, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 72.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.82 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
생체 밖 연구
포스포디에스터라제 효소( PDE4 )의 억제
이 분석(assay)에서, PDE4 효소는 PDE4가 존재하는 양에 비례하여 [3H] cAMP를 상응하는 [3H] 5'-AMP로 전환시킨다. 그 다음 [3H] 5'-AMP는 뱀 독 5'-뉴클레오티다제의 작용에 의해 프리(free) [3H] 아데노신 및 인산염으로 정량적으로 전환되었다. 따라서, 유리된 [3H] 아데노신의 양은 PDE4 활성에 비례한다.
상기 분석은 톰슨과 애플맨(생화학; 1971; 10; 311-316) 및 슈바르츠 및 파쇼뉴(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844-3848)의 방법을 변형하여 34℃에서 수행되었고, 참고문헌 둘 다는 여기에 전체적으로 통합되었다. 200 ㎕ 전체 반응 혼합물에서, 상기 반응 혼합물은 12.5 mM의 트리스, 5 mM MgCl2, 1 μM cAMP(차가움) 및 3H cAMP(0.1 uCi), (Amersham)을 함유했다. 조사하기 위한 상기 화 합물의 저장 용액을 테스트 샘플에 있는 DMSO 함유량이 0.05부피%를 넘지않아 PDE4 활성에 영향주는 것을 피하도록 하는 농도로 DMSO에서 제조하였다. 그 다음 드러그 샘플을 반응 혼합물에 부가하였다(25 ㎕/tube). 상기 분석은 효소 혼합(75 ㎕)을 부가함으로써 시작되었고, 34℃에서 20분간 배양하였다. 상기 반응은 물 용기에서 100℃에서 2분간 튜브를 끓임으로써 멈췄다. 5분간 얼음으로 냉각하고 반응 당 50 ㎍의 크로타러스 아트록스(시그마)로부터 5'-뉴클레오티다제 뱀 독을 넣은 후, 다시 34℃에서 20분간 배양을 수행했다. 반응되지않은 기질을 물 및 에탄올과 미리 평형을 맞춘(1:1:1) Dowex AG 1-X8 (바이오래드 랩)(400 ㎕)를 부가하여 (3H) 아데노신으로부터 분리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 전체적으로 혼합하고, 15분간 얼음에 놓고, 교반하고, 2분간 14,000 r.p.m.에서 원심분리했다. 원심분리 후, 상청액을 모아서 발광제(1 ㎖)를 함유하는 24 웰 광플레이트에 넣고 잘 섞어주었다. 상기 플레이트에 있는 샘플을 Top Counter로 방사능을 측정하고 PDE4 활성을 평가하였다. 기질(선형 분석 조건)의 <30%의 전체 가수분해 수율을 내는 PDE4 효소가 정량적으로 존재했다.
결과들은 nM 농도로 억제% (IC50)로 표현되었다. IC50 값은 비선형 후퇴 분석에 의한 농도 곡선으로부터 결정되었다.
실시예 번호. IC 50 ( nM ) 실시예 번호. IC 50 ( nM )
01 1.375 15 12.90 % at 1 μM
02 493.8 16 2275
03 0.73 17 33.67 % at 1 μM
04 3.41 18 4.08
05 4.15 19 7.53
06 34.27 % at 1 μM 20 17.45
07 416.2 21 20.45
08 31.75 % at 1 μM 22 34.54 % at 1 μM
09 1.75 23 0.25
10 27.74 % at 1 μM 24 0.02
11 177.3 25 3.99
12 48.79 % at 1 μM 26 2.69
13 20.99 % at 1 μM 27 2.42
14 3526
본 발명이 여기에서 특정한 구체예들을 참고로 기술되었지만, 이러한 구체예들은 본 발명의 원리 및 적용의 단지 실예가되는 것임을 이해해야한다. 따라서, 실예가되는 구체화들에 다수의 변형이 있을 수 있고 첨부된 청구항에서 정의된 본 발명의 정신 및 영역으로부터 벗어나지 않는 한 다른 변경사항이 고안될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 비-특허 출판물은, 각각의 개별적인 특허, 특허 출원, 또는 출판이 특정하게 그리고 개별적으로 참고문헌으로서 여기에 통합된 바와 같은 동일한 범위로 참고문헌으로써 여기에 통합되었다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물:
    Figure 112013007494675-pct00064
    여기서,
    R1은 C1-C8의 알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 C1-C8의 알킬기이고;
    R2는 수소이고;
    R3는 수소이고;
    Ar은 3 내지 15원 헤테로아릴 고리 또는 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 3 내지 15원 헤테로아릴 고리이고;
    n은 2이고;
    p는 1 내지 3의 정수이고;
    T는 C 또는 N이고;
    U는 C 또는 N이고;
    V는 C 또는 N이고;
    W는 C이며;
    다만, T, U, 및 V 중 적어도 하나는 N이고;
    상기 고리에 있는 각각의 점선은 결합을 나타내고;
    X는 O이고;
    Y는 -C(O)NR4이고;
    R4는 수소이고,
    또는 이의 호변체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약제학적으로 수용가능한 염, N-옥사이드, 또는 약제학적으로 수용가능한 용매화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 Ar은 피리딜, 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 피리딜, 필리딜-N-옥사이드, 또는 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 필리딜-N-옥사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 Ar은
    Figure 112013007494675-pct00065
    ,
    Figure 112013007494675-pct00066
    또는
    Figure 112013007494675-pct00067
    .
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, U 및 V는 둘 다 N이고, T 및 W는 둘 다 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, T 및 V는 둘 다 N이고, U 및 W는 둘 다 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, T, V 및 W는 C이고, U는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서, R1은 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 C1-C8의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1은 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1은 -CHF2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서,
    N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드;
    N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리다진-9-카르복스아미드;
    N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드;
    N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드;
    N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드;
    3,5-디클로로-4-(6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-일카르복스아미도)-1-피리디늄오레이트;
    3,5-디클로로-4-(6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-일카르복스아미도)-1-피리디늄오레이트;
    또는 이의 약제학적 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르 복스아미드, N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 화합물은 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드 소듐 또는 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복스아미드 소듐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드, N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화합물은 N9-(3,5-디클로로-4-피리딜)-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복스아미드 소듐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 삭제
  33. 제1항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포함하는, 바람직하지못한 염증 면역 반응에 의해 특징화되거나 관련된, 또는 TNF-α 및 PDE-4의 과도한 분비에 의해 유도되거나 관련된 염증성 질환, 장애 또는 상태 치료용 조성물.
  34. 제1항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포함하는, 염증 상태 또는 면역 장애 치료용 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 염증 상태 또는 면역 장애는 천식(asthma), 기관지 천식(bronchial asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 호산성의 육아종(eosinophilic granuloma), 신염(nephritis), 루마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 낭포성 섬유종(cystic fibrosis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크론병(Crohn's disease), 건선(psoraisis), 두드러기(uticaria), 성인용 춘계 결막염(adult vernal cojunctivitis), 신생아 호흡 곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 루마티스양 척추염(rhematoid spondylitis), 골관절염(osteoarthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 자궁염(utelitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 장염(inflammatory bowel conditions), 궤양성 대장염(ulcerative coalitis), 습진(eczema), 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 또는 만성 염증(chronic inflammation)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 염증 상태 또는 면역 장애는 폐, 관절, 눈, 장, 피부 또는 심장의 염증 상태 또는 면역 장애인 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 염증 상태는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제1항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는, 영향받은 기관 또는 조직에서 염증을 약화시키는 조성물.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. (a) 하기 단계들 중 하나 이상:
    (ⅰ) 화학식(10)의 화합물을
    Figure 112013007494675-pct00068
    화학식(11)의 중간체로 전환시키는 단계
    Figure 112013007494675-pct00069
    ,
    여기서 R1은 C1-C8의 알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 C1-C8의 알킬기이고, R2는 수소이고, X는 O이고, n은 2이다;
    (ⅱ) 상기 화학식(11)의 중간체를 산성 조건 하에서 고리화하여 화학식(12)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00070
    ;
    (ⅲ) 상기 화학식(12)의 중간체를 포밀화시켜 화학식(13)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00071
    ;
    (ⅳ) 상기 화학식(13)의 중간체를 산화시켜 화학식(14)의 카르복실산 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00072
    ;
    (ⅴ) 상기 화학식(14)의 중간체를 에스테르화시켜 화학식(15)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00073
    ;
    (ⅵ) 상기 화학식(15)의 중간체를 브롬화시켜 화학식(16)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00074
    ;
    (ⅶ) 상기 화학식(16)의 중간체를 산화에 의해 전환시켜 화학식(17)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00075
    ;
    (ⅷ) 상기 화학식(17)의 중간체를 화학식(18)의 중간체로 전환시키는 단계
    Figure 112013007494675-pct00076
    ;
    (ⅸ) 상기 화학식(18)의 중간체를 방향족화시켜 화학식(19)의 중간체를 주는 단계
    Figure 112013007494675-pct00077
    ;
    (ⅹ) 상기 화학식(19)의 중간체를 탈염소화시켜 화학식(20)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00078
    ;
    (ⅹi) 상기 화학식(20)의 중간체를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 화학식(21)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00079
    ;
    (b) (ⅰ) 단계 (a)의 생성물을 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물로 전환시키는 단계, 또는
    (ⅱ) 상기 화학식(21)의 중간체를 산 할라이드, 혼합된 무수화물, 또는 활성 에스테르로 전환시키고, 상기 생성물을 화학식 ArNHR4의 아민과 반응시켜 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 선택적으로 이의 염 또는 N-옥사이드로 전환시키는 단계를 포함하며,
    T 및 W는 C를 나타내고, U 및 V는 N을 나타내며, 고리에 있는 각각의 점선[----]은 결합을 나타내고, Y는 -C(O)NR4인 것을 특징으로 하는, 제1항의 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 공정.
  43. (a) 하기의 단계들 중 하나 이상:
    (ⅰ) 화학식(22)의 화합물을
    Figure 112013007494675-pct00080
    화학식(23)의 중간체로 전환시키는 단계
    Figure 112013007494675-pct00081
    ,
    여기서 R1은 C1-C8의 알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 그룹으로 치환된 C1-C8의 알킬기이고, R2는 수소이고, X는 O이고, n은 2이다;
    (ⅱ) 상기 화학식(23)의 중간체의 포밀 기를 시아노 기로 전환시켜 화학식(25)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00082
    ;
    (ⅲ) 상기 화학식(25)의 중간체를 아미드 존재하에서 고리화하여 화학식(26)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00083
    ;
    (ⅳ) 상기 화학식(26)의 중간체를 염소화하여 화학식(27)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00084
    ;
    (ⅴ) 상기 화학식(27)의 중간체를 탈염소화시켜 화학식(28)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00085
    ;
    (ⅵ) 상기 화학식(28)의 중간체를 브롬화시켜 화학식(29)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00086
    ;
    (ⅶ) 상기 화학식(29)의 중간체의 브롬을 시아노 기로 치환시켜 화학식(30)의 중간체를 주는 단계
    Figure 112013007494675-pct00087
    ;
    (ⅷ) 상기 화학식(30)의 중간체를 가수분해시켜 화학식(31)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00088
    ;
    (b) (ⅰ) 단계 (a)의 생성물을 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물로 전환시키는 단계, 또는
    (ⅱ) 화학식(31)의 중간체를 산 할라이드, 혼합된 무수화물, 또는 활성 에스테르로 전환시키고, 상기 생성물을 화학식 ArNHR4의 아민과 반응시켜 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 선택적으로 이의 염 또는 N-옥사이드로 전환시키는 단계를 포함하며,
    T 및 V는 N을 나타내고, U 및 W는 C을 나타내며, 고리에 있는 각각의 점선[----]은 결합을 나타내고, Y는 -C(O)NR4이며, p는 1인 것을 특징으로 하는, 제1항의 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 공정.
  44. (a) 하기의 단계들 중 하나 이상:
    (ⅰ) Z1은 Br 또는 I이고 Z2는 F 또는 Cl인 화학식(32)의 화합물을 FG가 알킬, 포밀, 아세틸, 시아노 또는 에스테르인 화학식(33)의 화합물과 반응시켜,
    Figure 112013007494675-pct00089
    염기성 조건 하에서 화학식(34)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00090
    ;
    (ⅱ) 상기 화학식(34)의 중간체를 고리화시켜 화학식(35)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00091
    ; 또는
    (ⅲ) 상기 화학식(35)의 중간체에서 작용기(FG)를 카르복실산 기로 전환시켜 화학식(36)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00092
    ;
    (b) (ⅰ) 단계 (a)의 생성물을 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물로 전환시키는 단계, 또는
    (ⅱ) 화학식(36)의 중간체를 산 할라이드, 혼합된 무수화물, 또는 활성 에스테르로 전환시키고, 상기 생성물을 화학식 ArNHR4의 아민과 반응시켜 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 선택적으로 이의 염 또는 N-옥사이드로 전환시키는 단계를 포함하며,
    고리에 있는 각각의 점선[----]은 결합을 나타내고, Y는 -C(O)NR4-인 것을 특징으로 하는, 제1항의 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 공정.
  45. 삭제
  46. (a) 하기 단계들 중 하나 이상:
    (ⅰ) 화학식(38)의 중간체를 화학식(43)의 중간체로 전환시키는 단계
    Figure 112013007494675-pct00093
    ;
    (ⅱ) 상기 화학식(43)의 중간체를 고리화하여 화학식(44)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00094
    ;
    (ⅲ) 상기 화학식(44)의 중간체를 포밀화시켜 화학식(45)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00095
    ;
    (ⅳ) 상기 화학식(45)의 중간체를 산화 및 에스테르화시켜 R7이 비치환형 또는 치환형 알킬, 비치환형 또는 치환형 아릴, 또는 치환형 또는 치환형 아릴알킬인 화학식(46)의 중간체를 주는 단계
    Figure 112013007494675-pct00096
    (ⅴ) 상기 화학식(46)의 중간체를 브롬화시켜 화학식(47)의 중간체를 주는 단계
    Figure 112013007494675-pct00097
    ;
    (ⅵ) 상기 화학식(47)의 중간체를 산화적 디브롬화에 의해 전환시켜 화학식(48)의 중간체를 주는 단계
    Figure 112013007494675-pct00098
    ;
    (ⅶ) 상기 화학식(48)의 중간체를 화학식(49)의 중간체로 전환시키는 단계
    Figure 112013007494675-pct00099
    ;
    (ⅷ) 상기 화학식(49)의 중간체를 화학식(50)의 중간체로 전환시키는 단계
    Figure 112013007494675-pct00100
    ;
    (ⅸ) 상기 화학식(50)의 중간체를 180℃ 이상의 온도에서 고리화하여 화학식(51)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00101
    ;
    (ⅹ) 상기 화학식(51)의 중간체를 전환시켜 화학식(52)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00102
    ;
    (ⅹi) 상기 화학식(52)의 중간체를 환원적으로 탈염소화시켜 화학식(53)의 중간체를 얻는 단계
    Figure 112013007494675-pct00103
    ;
    (ⅹⅱ) 상기 화학식(53)의 중간체를 염기의 존재하에서 가수분해시켜 화학식(54)의 중간체를 제공하는 단계
    Figure 112013007494675-pct00104
    ;
    (b) (ⅰ) 단계 (a)의 생성물을 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물로 전환시키는 단계, 또는
    (ⅱ) 상기 화학식(54)의 중간체를 산 할라이드, 혼합된 무수화물, 또는 활성 에스테르로 전환시키고, 상기 생성물을 화학식 ArNHR4의 아민과 반응시켜 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 청구항 1의 화학식 (1)의 헤테로사이클릭 화합물을 선택적으로 이의 염 또는 N-옥사이드로 전환시키는 단계를 포함하며,
    Y는 -C(O)NR4이고, U는 N이고, T, V, 및 W는 C이고, 고리에 있는 각각의 점선[----]은 결합을 나타내고, p는 3인 것을 특징으로 하는, 제1항의 헤테로사이클릭 화합물을 제조하는 공정.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 메틸(4-클로로-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진)-9-카르복실레이트;
    메틸(6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진)-9-카르복실레이트;
    6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실산;
    4-니트로페닐 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트;
    4-클로로-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘;
    6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘;
    9-브로모-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘;
    6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-일 시아나이드;
    6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-카르복실산;
    4-니트로페닐 6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-9-카복실레이트;
    에틸-4-클로로-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트;
    에틸-6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트;
    6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실산;
    4-니트로페닐 6-디플루오로메톡시벤조[4,5]퓨로[2,3-d]피리다진-9-카르복실레이트;
    메틸-1-히드록시-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    메틸-1-클로로-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    메틸-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실산;
    4-니트로페닐-6-메톡시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    메틸-1-히드록시-6-사이클로펜틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    메틸-1-클로로-6-히드록시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    메틸-1-클로로-6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    메틸-6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트;
    6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실산; 또는
    4-니트로페닐 6-디플루오로메틸옥시벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-9-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염.
    Figure 112013007494675-pct00105
  59. 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
    Figure 112013007494675-pct00106
  60. 제58항 또는 제59항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 제58항 또는 제59항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포함하는, 염증 상태 또는 면역 장애 치료용 조성물.
  62. 제58항 또는 제59항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포함하는, 루마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 치료용 조성물.
  63. 제58항 또는 제59항에 따른 화합물의 치료상 유효량을 포함하는, 천식(asthma) 치료용 조성물.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009002657A (es) * 2006-09-11 2009-08-18 Matrix Lab Ltd Derivados dibenzofurano como inhibidores de pde-4 y pde-10.
RU2334514C1 (ru) * 2006-12-01 2008-09-27 Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
WO2008081282A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-10 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of n9-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-6- difluoromethoxybenzo(4,5)furo(3,2-c)pyridine-9-carboxamide and salts thereof
US20110160213A1 (en) * 2007-02-01 2011-06-30 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory and allergic disorders
US8524905B2 (en) 2007-05-22 2013-09-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Processes for preparing 6-(difluoromethoxy)[1]benzofuro[3,2-c]pyridine-9-carbaldehyde, a novel intermediate for the synthesis of PDE IV inhibitors
RU2007139634A (ru) * 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
CA2705947C (en) 2007-11-16 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
CA2707047C (en) 2007-12-12 2017-11-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP5501251B2 (ja) 2008-01-11 2014-05-21 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類
NZ588652A (en) 2008-04-23 2012-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
EA201101397A1 (ru) 2009-04-09 2012-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
BRPI1006608A2 (pt) 2009-04-29 2015-08-25 Medivation Technologies Inc Composto, método para modular um receptor de histamina em um indivíduo, composição farmacêutica, kit e método para tratar um distúrbio cognitivo ou um distúrbio induzido por pelo menos um sintoma associado com a alteração da cognição
CN102480955B (zh) 2009-04-29 2015-08-05 梅迪维新技术公司 吡啶并[4,3-b]吲哚类和使用方法
JP2012532144A (ja) 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8575186B2 (en) 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
PL2585469T3 (pl) * 2010-06-24 2017-07-31 Leo Pharma A/S Benzodioksol lub związki heterocykliczne benzodiazepiny jako inhibitory fosfodiesterazy
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012098495A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
US9067949B2 (en) 2011-01-19 2015-06-30 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
WO2012110946A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising the pde4 enzyme inhibitor revamilast and a disease modifying agent, preferably methotrexate
JP2014505737A (ja) 2011-02-18 2014-03-06 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 糖尿病を処置する化合物および方法
WO2012168907A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising revamilast and montelukast or zafirlukast
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
NZ712180A (en) 2013-03-13 2017-01-27 Flatley Discovery Lab Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
AR096721A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos
EP3013815B1 (en) 2013-06-25 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EA034931B1 (ru) 2014-10-24 2020-04-08 Бристол-Майерс Сквибб Компани Индолкарбоксамидные соединения
MX2017005060A (es) 2014-10-24 2017-07-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos atropisomeros triciclicos.
MX2017005255A (es) 2014-10-24 2017-08-18 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol.
CN106496322A (zh) * 2015-09-07 2017-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 人胰岛素或其类似物的酰化衍生物的制备方法
JP6472428B2 (ja) * 2015-12-09 2019-02-20 財團法人食品工業發展研究所 キサンチンオキシダーゼ活性の阻害におけるβ−カルボリンアルカロイドの使用
CN112898376B (zh) * 2019-12-02 2022-06-24 首都医科大学 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-HGK,其制备,抗肿瘤活性和应用
CN112979667B (zh) * 2019-12-02 2022-04-22 首都医科大学 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The,其合成,活性和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004069831A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
NL7008628A (ko) 1969-06-25 1970-12-29
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
NL7016899A (ko) 1969-12-03 1971-06-07
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
DE3779221D1 (de) * 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
JPS63250378A (ja) * 1987-04-07 1988-10-18 Mitsubishi Kasei Corp インド−ル誘導体
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5602173A (en) 1992-04-02 1997-02-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1995001338A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
RU2152385C1 (ru) 1994-07-27 2000-07-10 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах
CZ292578B6 (cs) * 1995-04-14 2003-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor, inhalační systém
US6514996B2 (en) * 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
DE19616573C2 (de) * 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
KR20000068414A (ko) 1996-09-04 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 그의 치료적 용도
US6177440B1 (en) * 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
JP3530004B2 (ja) * 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
KR100898094B1 (ko) 1998-03-19 2009-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제의 억제제
CA2330623A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Zenan Li 11-aryl-benzo[b]naphtho[2,3-d]furans and 11-aryl-benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
NZ521248A (en) 2000-03-17 2004-04-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
ATE347557T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2002060867A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
US20020128920A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Dilip Chopra System and method for providing lowest costs purchasing
AU2002306687A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003253130A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2522023A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004069831A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation

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