BRPI0517211B1 - Composto, composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Atmaram Laxmikant Gharat
Balasubramanian Gopalan
Neelima Khairatkar-Joshi
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Glenmark Pharmaceuticals S.A.
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Abstract

composto heterocíclico, composição farmacêutica, seu uso e processo para a preparação de um composto heterocíclico. a presente invenção refere-se a inibidores de fosfodiesterase do tipo 4 (pde4) novos de fórmula (1) (1) e análogos, tautômeros, enantiômeros, diasterômeros, regioisômeros, estereoisômeros, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis, n-óxidos apropriados, solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticas contendo os mesmos que são úteis no tratamento de dienças alérgicas e inflamatórias, incluindo asma, bronquite crônica, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofílico, psoriase, artrite reumatóide, choque séptico, colite ulcerativa, doença de crohn, lesão de reperfusão do miocárdio, e lesão de reperfusão cerebral, glomerulonefrite crônica, choque endotóxico e síndrome de angústia respiratória do adulto.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a inibidores triciclicos de fosfodiesterase do tipo 4 novos e seus análogos, tautômeros, enantiômeros, diasterômeros, regioisômeros, estereoisômeros, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos apropriados, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e seu uso para tratar condições mediadas por inibição de PDE-IV, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[002] A inflamação das vias aéreas caracteriza diversas doenças pulmonares severas, incluindo a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Eventos que levam à obstrução das vias aéreas incluem edema das paredes das vias aéreas, infiltração de células inflamatórias no pulmão, produção de diversos mediadores inflamatórios e aumento na produção de muco. As vias aéreas de pacientes asmáticos são infiltradas por leucócitos inflamatórios, cujos eosinófilos são o componente mais proeminente. A extensão das reações asmáticas correlaciona-se com o número de eosinófilos presentes nos pulmões.
[003] O acúmulo de eosinófilos é encontrado de surpreendente nos pulmões de pacientes asmáticos, embora haja um número muito pequeno nos pulmões de indivíduos normais. Eles são capazes de lisar e ativar células e destruir tecidos. Quando ativados, sintetizam e liberam citocinas inflamatórias, tais como IL-1, IL-3 e TNF-oc e mediadores inflamatórios tais como PAF, LTD4 e espécies de oxigênio relacionadas que podem produzir edema e broncoconstrição.
[004] O fator de necrose tumoral (TNF-oc) é também conhecido por estar envolvido na patogênese de divesas doenças autoimunes e inflamatórias. Conseqüentemente, a manipulação das vias biossintéticas e sinalizadoras de citocinas associadas a essas proteinas pode prover beneficio terapêutico naqueles estados patológicos. Ficou bem demonstrado que a produção de TNF-oc em células pró- inflamatórias torna-se atenuada por uma elevação de 3 '-5 monofosfato de adenosina (cAMP) intracelular ciclica. Esse segundo mensageiro é regulado pela familia de enzimas fosfodiesterase (PDE). As enzimas fosfodiesterase desempenham um papel integral nos mecanismos de sinalização de células hidrolisando cAMP e cGP em suas formas 5' inativas. A inibição de enzimas PDE resulta assim numa elevação de niveis de cAMP e/ou cGP e altera as respostas intracelulares a sinais extracelulares, afetando os processos mediados por nucleotideos ciclicos. Como se acredita que os eosinófilos sejam um alvo pró-inflamatório critico para a asma, a identificação da expressão da familia gênica PDE 4 em eosinófilos levou ao PDE 4 como um alvo terapêutico em potencial para a asma [Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol.Sci.,19,160-164(1998); Barnes, P.J.,Trends Pharmacol.Sci., 19,415-423 (1998)].
[005] As fosfodiesterase nucleotideo ciclico de mamifero (PDEs) são classificadas em dez familias com base em suas seqüências de aminoácidos e/ou seqüência de DNA, especificidade e sensibilidade de substrato a agentes farmacológicos [Soderling, S.H., Bayuga, S.J., e Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96,7071-7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., luasa, K. , Takebayashi, Si, Okamura, K. e Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445 (1999)] . Muitos tipos de células expressam mais de um PDE e a distribuição de isoenzimas entre as células varia de forma notável. Portanto, o desenvolvimento de inibidores de PDE de isoenzima altamente seletivos oferece uma oportunidade inédita para a manipulação seletiva de diversos processos fisiopatológicos.
[006] A fosfodiesterase do tipo 4 (PDE4) é uma enzima que regula as atividades nas células que levam à inflamação nos pulmões. PDE4, uma enzima cAMP-especifica e Ca+2- independente, é uma isozima chave na hidrólise de cAMP em mastócitos, basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos. A associação entre a elevação de cAMP em células inflamatórias com relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas e inibição de liberação de mediador tem levado a um interesse difundido na criação de inibidores de PDE4 [Trophy,T.J., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351-370 (1998)]. A produção excessiva ou não regulada de TNF-oc tem sido implicada na mediação ou exacerbação de diversas condições fisiológicas indesejáveis, tais como osteoartrite e outras condições artriticas, choque séptico, choque endotóxico, sindrome de angústia respiratória e doenças de reabsorção óssea. Uma vez que o TNF-oc também participa da manifestação e evolução de doenças autoimumes, os inibidores de PDE4 podem encontrar utilidade como agentes terapêuticos na artrite reumatóide, esclerose múltipla e doença de Crohn. [Nature Medicine, 1, 211-214 (1995) and ibid., 244-248].
[007] O forte interesse em fármacos capazes de inibição seletiva de PDE4 se deve a diversos fatores. A distribuição tecidual de PDE-4 sugere que as patologias relacionadas aos sistemas nervoso central e imune poderiam ser tratadas com inibidores seletivos de PDE-4. Além disso, um aumento na concentração intracelular de cAMP, a óbvia conseqüência bioquimica de inibição de PDE-4, tem sido bem caracterizado em células imuno-competentes onde atua como um sinal de desativação.
[008] Recentemente, a familia PDE4 cresceu abrangendo quatro subtipos - PDE4A a PDE4D, cada qual codificado por um gene distinto (British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p.1393-1398).
[009] Foi demonstrado que o aumento de niveis de cAMP no interior dessas células resulta em supressão de ativação celular, o que por sua vez inibe a produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-OC. Já que se acredita que os eosinóficos são um alvo pró-inflamatório critico para a asma, a identificação da expressão da familia gênica PDE-4 em eosinófilos levou ao PDE-4 como um alvo terapêutico potencial para a asma.
[010] Infelizmente, a aplicabilidade de diversos inibidores de PDE-4, é limitada devido a seu perfil de efeitos colaterais indesejáveis que incluem náuseas e vômitos (devido à ação sobre o PDE-4 no sistema nervoso central) e secreção de ácido gástrico devido à ação do PDE-4 em células parietais no intestino. Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273,1396-1402 (1995). Um dos primeiros inibidores de PDE-4, Rolipram™ foi retirado do desenvolvimento clinico devido a seu perfil de efeitos colaterais severos e inaceitáveis. Zeller E.et al., Pharmacopsychiatr., 17, 188-190(1984) aqui incorporado por referência em sua totalidade. A causa de efeitos colaterais severos de diversas moléculas de inibidor PDE-4 em experimentos clinicos humanos tornou-se evidente recentemente.
[011] Existem dois sitios de ligação em PDE-4 de mamifero aos quais as moléculas de inibidor podem se ligar. Da mesma forma, o PDE-4 existe em duas formas distintas que representam conformações diferentes. São designados PDE-4H com sitio de ligação de alta afinidade ao Rolipram e PDE-4L com sitio de ligação de baixa afinidade ao Rolipram [Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol.Pharmaco., 50, 891-899 (1996)]. Demonstrou- se que certos efeitos colaterais (vômito e secreção de ácido gástrico) estão associados à inibição de PDE-4L. Também descobriu-se que o PDE-4 humano recombinante existe em 4 isoformas A, B, C e D [Muller, T.,Engels, P.,Fozard, J.R., Trends Pharmacol.Sei., 17, 294-298(1996)]. Os compostos que possuem mais seletividade à isoenzima PDE-4D sobre as isoenzimas A, B ou C demonstraram ter menor número de efeitos colaterais do que o Rolipram [Hughes, B et.al., Br.J.Pharmacol. 1996, 118, 1183-1191]. Portanto, os inibidores seletivos de isozimas PDE-4 possuem eficácia terapêutica no tratamento de doenças inflamatórias, tais como asma e outras doenças respiratórias, sem os efeitos colaterais indesejáveis dos inibidores de PDE-4 não-seletivos anteriores.
[012] Embora diversos grupos de pesquisas em todo o mundo estejam trabalhando para encontrar inibidores de isozima PDE- 4 altamente seletivos, até agora o êxito tem sido limitado. Diversos compostos demonstraram inibição de PDE-4.
Figure img0001
[013] O "Ariflo" da SmithKline Beecham da fórmula A, o Roflumilast da Byk Gulden de fórmula D, e o Bay-19-8004 da Bayer de fórmula E atingiram um estágio avançado em experimentos clinicos humanos. Outros compostos que demonstraram potente atividade inibidora de PDE-4 incluem o CDP-840 da Celltech de fórmula B, o D-4418 da Schering Plough de fórmula C, o 5CP-220.629 da Pfizer de fórmula F, o PD- 168787 da Parke Davis de fórmula Geo Filaminast da Wyeth de fórmula H. Porém, acredita-se que devido à problemas de eficácia e efeitos colaterais, o Ariflo, CDP-840 e Bay-19- 8004 foram descontinuados dos experimentos clinicos como tratamento para a asma. Outros compostos de fórmulas C e F estão atualmente passando pela fase 1 de experimentos clinicos.
[014] As publicações internacionais Nos. WO 2004/037805 e WO 2004/089940 descrevem compostos triciclicos úteis no tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[015] A presente invenção refere-se a compostos heterociclicos novos que inibem PDE-4 tendo a fórmula abaixo:
Figure img0002
onde:
[016] cada ocorrência de R , R e R pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogênio, alquila substituido ou não substituido, alquenila substituido ou não substituido, alquinila substituido ou não substituido, cicloalquila substituido ou não substituido, cicloalquilalquila substituido ou não substituido, cicloalquenila substituido ou não substituido, cicloalquenilalquila substituido ou não substituido, arila substituido ou não substituido, arilalquila substituido ou não substituido, heteroarila substituido ou não substituido, heteroarilalquila substituido ou não substituido, grupo heterociclico substituido ou não substituido, heterociclilalquila substituido ou não substituido, -NR5R6, - C (=L) - R5, -C (O)-R5 , -C(O)O-R5, -C(O)NR5R6, -S(O)m-R5, -S(O)m- NR5R6, nitro, -OH, ciano, oxo, formila, acetila, halogênio, - OR5, -SR5, ou um grupo protetor, ou quando dois substituintes R2 ou dois substituintes R3 são orto entre si, os dois substituintes podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído de 3-7 membros, que podem opcionalmente incluir até dois heteroátomos selecionados de 0, NR5 ou S;
[017] cada ocorrência de R5 e R6 pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, cicloalquenilalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, nitro, halo, -OH, ciano, -C (0)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb, -S(O)m-Ra, - S(0)m—NRaRb, -C (=NRa)-Rb,-C (=NRa)-NRaRb, -C ( = S) -NRaRb, -C( = S)- Ra, —N=C (RaRb) , -NRaRb, -0Ra, -SRa, ou um grupo protetor ou R5 e R6 podem ser unidos juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel cíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído de 3-7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos selecionados de 0, NRa ou S;
[018] cada ocorrência de Ra e Rb pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, cicloalquenilalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquila substituído ou não substituído, nitro, - OH, ciano, formila, acetila, halogênio, um grupo protetor, - C (0)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra, -S (0) m-NRaRb, NRaRb, —0Ra, ou -SRa;
[019] Ar é arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, anel heteroarila substituído ou não substituído, ou heteroarilalquila substituído ou não substituído;
[020] L é 0, S ou NRa, onde Ra é conforme acima definido;
[021] n é um número inteiro de 0 a 2;
[022] P é um número inteiro de 0 a 8;
[023] T, U, V e W são, cada qual, independentemente C, C=O, N, NRa, 0 ou S, com a condição de que pelo menos um de T, U, V e W s e j am N, NRa, 0 ou s, onde Ra é conforme definido acima;
[024] cada linha pontilhada [ ] no anel representa uma ligação dupla opcional;
[025] X é 0, S(0)m ou NRb, onde Rb é conforme acima definido;
[026] cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2;
[027] Y é -C(O)NR4-, -NR4SO2-, -SO2NR4- OU -NR4C (0)-;
[028] R4 é hidrogênio, alquila substituido ou não substituido, hidroxila, -ORa (onde Ra é definido acima), cicloalquila substituido ou não substituido, cicloalquilalquila substituido ou não substituido, arila substituido ou não substituido, arilalquila substituido ou não substituido, anel heterociclico substituido ou não substituido, heterocicloalquila substituido ou não substituido, anel heteroarila substituido ou não substituido ou heteroarilalquila substituido ou não substituido, ou um análogo, tautômero, regioisômero, esteroisômero, enantiômero, diastereômero, polimorfo, sal farmaceuticamente aceitável, N- óxido, ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[029] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I onde os substituintes no alquila substituido, alquenila substituido, alquinila substituido, cicloalquila substituido, cicloalquilalquila substituido, cicloalquenila substituido,cicloalquenilalquila substituido, arilalquila substituido, arila substituido, anel heteroarila substituido, heteroarilalquila substituido, anel heterociclilalquila substituido, anel ciclico substituido, e alquilcarbonila substituido podem ser iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, carboxila, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquila substituido ou não substituido, alcoxi substituido ou não substituido, alquenila substituido ou não substituido, alquinila substituido ou não substituido, arila substituido ou não substituido, arilalquila substituido ou não substituido, cicloalquila substituido ou não substituido, cicloalquilalquila substituido ou não substituido, cicloalquenila substituido ou não substituido, cicloalquenilalquila substituido ou não substituido, amino substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não substituído, - COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C (0) 0NRxRy, -NRxC0NRyRz, - N(Rx)S0Ry, —N (Rx) SO2Ry, - (=N-N (Rx) Ry) , -NRxC(0)0Ry, -NRxRy, - NRXC (0) Ry—, -NRxC(S)Ry -NRXC (S) NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, - 0Rx, -ORXC (0) NRyRz, -ORXC (0) 0Ry-, -0C (0) Rx, -0C(0)NRxRy, RxNRyC(0)Rz, -Rx0Ry, -RxC(O)ORy, -RXC (0) NRyRz, -RXC (0) Ry, RXOC (0) Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, ou -0N02, onde Rx, Ry e Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, cicloalquenilalquila substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído ou anel heterocíclico substituído ou não substituído.
[030] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I onde Ar é fenila opcionalmente substituído, piridila opcionalmente substituído ou piridil-N-óxido opcionalmente substituído, onde o um ou mais substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes e são  independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, carboxila, trifluoroalquila, alquila substituido ou não substituido, alcoxi substituido ou não substituido, alcoxicarbonila substituido ou não substituido, alquilcarbonila substituido ou não substituido, alquilcarboniloxi substituido ou não substituido, amino substituido ou não substituido ou mono ou di alquilamino substituido ou não substituido.
[031] Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, onde Ar é
Figure img0003
ou
Figure img0004
Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, onde U e V são ambos N e T e W são ambos C.
[032] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde T e V são ambos N e U e W são ambos C.
[033] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde T, V e W são C e U é N.
[034] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde T, V e W são C e U é NRa.
[035] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde T, U e W são C e V é NRa.
[036] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde T e U são C, V é NRa, e W é C(=O) .
[037] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das concretizações preferidas anteriormente mencionadas, onde T, U, V ou W é NRa, onde Ra é hidrogênio. Mais preferivelmente, T e W não são NRa.
[038] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das concretizações preferidas anteriormente mencionadas, onde T, U, V ou W é NRa, onde Ra é metila. Mais preferivelmente, T e W não são NRa.
[039] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das concretizações preferidas anteriormente mencionadas, onde T, U, V ou W é NRa, onde Ra é COO-t-butila (ter-butiloxi carbonila). Mais preferivelmente, T e W não são NRa.
[040] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das concretizações preferidas anteriormente mencionadas, onde T, U, V ou W é NRa, onde Ra é COOEt. Mais preferivelmente, T e W não são NRa.
[041] Preferido ainda é um Fórmula I, onde X é 0. composto, de acordo com a
[042] Preferido ainda é um Fórmula I, onde X é S(O)m onde m composto, é 0. de acordo com a
[043] Preferido ainda é um Fórmula I, onde X é NRb. composto, de acordo com a
[044] Preferido ainda é um Fórmula I, onde X é NRb, onde Rb composto, é metila. de acordo com a
[045] Preferido ainda é um Fórmula I, onde X é NRb, onde Rb composto, de acordo com é ciclopropilmetila. a
[046] Preferido ainda é um Fórmula I, onde X é NRb, onde Rb composto, é benzila. de acordo com a
[047] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde R1 é alquila substituído ou não substituído.
[048] Preferido ainda é um Fórmula I, onde R1 é -CH3. composto, de acordo com a Fórmula I, onde R1 é -CH3.
[049] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula i onde R1 é -CHF2.
[050] I , onde R1 é Preferido -CHF2. ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde n é 0.
[051] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde p é 0.
[052] Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, onde Y é -C(O)NH-.
[053] De acordo com uma concretização preferida, o composto possui a fórmula
Figure img0005
[054] onde U e V são, cada qual, independentemente C, N ou NRa (onde Ra é conforme acima definido), com a condição de que pelo menos um de U e V seja N ou NRa;
[055] ambas as linhas pontilhadas representam ligações duplas ou ambas as linhas pontilhadas estão ausentes;
[056] cada ocorrência de R1, R2 e R3 pode ser igual ou diferente e são conforme acima definido; e
[057] Ar, R4, n e p são conforme acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[058] De acordo com uma concretização preferida, n e p são 0, R1 é alquila substituído ou não substituído (preferivelmente CH3 ou CHF2) e R4 é hidrogênio. Ra pode ser, por exemplo, -COO-Ra , onde Ra é um alquila substituído ou não substituído, e preferivelmente um alquila Ci-Cg não substituído. Preferivelmente, Ar é um fenila opcionalmente substituído, piridila opcionalmente substituído ou piridil-N- óxido opcionalmente substituído, onde o um ou mais substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes e serem independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, carboxila, trifluoroalquila, alquila substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alcoxicarbonila substituído ou não substituído, alquilcarbonila substituído ou não substituído, alquilcarboniloxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, mono ou di alquilamino substituído ou não substituído. De acordo com uma concretização, Ar é
Figure img0006
ou
Figure img0007
[059] De acordo com outra concretização preferida, o composto possui a formula
Figure img0008
[060] onde
[061] qualquer de (i) U é N, V é N ou C, e ambas as linhas pontilhadas representam ligações duplas, ou (ii) U é NRa (onde Ra é conforme acima definido) , V é C e ambas as linhas pontilhadas estão ausentes;
[062] cada ocorrência de R , R e R podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definido acima; e
[063] Ar, n e p são conforme acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[064] De acordo com uma concretização mais preferida, n e p são 0, e R1 é alquila substituído ou não substituído. Ra pode ser, por exemplo, -COO-Ra , onde Ra é um alquila substituído ou não substituído e preferivelmente um alquila Ci-Ce não substituído. Preferivelmente, Ar é um fenila opcionalmente substituído, piridila opcionalmente substituído ou piridil-N-óxido opcionalmente substituído, onde o um ou mais substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes e são independentemente hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, nitro, carboxila, trifluoroalquila, alquila substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alcoxicarbonila substituído ou não substituído, alquilcarbonila substituído ou não substituído, alquilcarboniloxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, mono ou di alquilamino substituído ou não substituído. De acordo com uma concretização, Ar é
Figure img0009
ou
Figure img0010
[065] Será apreciado que alguns dos compostos de fórmula (1) podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos. A presença de um ou mais desses centros assimétricos nos compostos de fórmula (1) pode produzir estereoisômeros e, em cada caso, a invenção deve ser entendida como abrangendo todos tais estereoisômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas. A invenção pode também conter isômeros geométricos E e Z, sempre que possivel nos compostos de fórmula (1) que inclui o isômero único ou misturas de ambos isômeros.
[066] Outra concretização da invenção é uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos heterociclicos da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável). A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, uma forma de dosagem unitária (tal como um comprimido ou cápsula).
[067] Os compostos de fórmula (1) regulam para baixo ("down-regulation") ou inibem a produção de TNF-oc já que são inibidores de PDE4 e, portanto, são úteis no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias incluindo asma, bronquite crônica, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofilico, granuloma, psoriase, artrite reumatóide, choque séptico, diabete, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crônica, choque endotóxico e sindrome da angústia respiratória no adulto. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de asma e de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[068] Outra concretização da invenção consiste ainda num método para tratar uma doença, distúrbio ou condição inflamatória caracterizado por ou associado com uma resposta imune inflamatória indesejável, ou uma doença ou condição induzida por ou associada com uma secreção excessiva de TNF- oc e PDE-4 num individuo necessitado do mesmo, mediante administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[069] Outra concretização da invenção consiste num método para tratar uma condição inflamatória ou um distúrbio imune num individuo necessitado do mesmo mediante a administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica da presente invenção. Condições inflamatórias e distúrbios imunes que podem ser tratados com os inibidores de PDE-4 da presente invenção incluem, porém não se restringem a asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, granuloma eosinofilico, artrite reumatóide, fibrose cistica, bronquite crônica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase, urticaria, conjuntivite vernal no adulto, sindrome da angústia respiratória, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveite, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica e inflamação crônica. Condições inflamatórias preferidas incluem, porém não se restringem a condições alérgicas inflamatórias.
[070] Preferidas ainda são as condições inflamatórias e distúrbios imunes selecionados de condições inflamatórias e distúrbios imunes dos pulmões, articulações, olhos, intestinos, pele e coração.
[071] Preferidas ainda são as condições inflamatórias selecionadas do grupo consistindo de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[072] Outra concretização da invenção consiste ainda num método para reduzir inflamação num órgão ou tecido afetado, mediante administração no órgão ou tecido de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[073] Outra concretização da invenção consiste num método para tratar uma doença do sistema nervoso central num individuo necessitado mediante administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE- 4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[074] Doenças preferidas do sistema nervoso central incluem, porém não se restringem a depressão, amnésia, demência, mal de Alzheimer, insuficiência cardiaca, choque e doença cerebrovascular.
[075] Outra concretização da invenção consiste num método para tratar diabete insulino-dependente num individuo necessitado mediante administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[076] A presente invenção também refere-se a processos para a preparação dos compostos heterocíclicos novos de fórmula (1) conforme acima definidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[077] O termo "alquila"refere-se a um radical de cadeia hidrocarbônica linear ou ramificada, consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, e tendo de um a oito átomos de carbono, e que é ligado ao restante da molécula através de ligação simples, como por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletil(isopropila) , n-butila, n-pentila e 1,1-dimetiletila (t-butila).
[078] O termo "alquenila"refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono- carbono e que pode ser uma cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, como por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenil(alila), iso-propenila, 2- metil-l-propenila, 1-butenila e 2-butenila.
[079] O termo "alquinila"refere-se a um radical hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo na faixa de 2 a cerca de 12 átomos de carbono (sendo atualmente preferidos os radicais que possuem na faixa de cerca de 2 a 10 átomos de carbono), como por exemplo, etinila, propinila, e butinila.
[080] O termo "alcoxi"refere-se a um grupo alquila, conforme acima definido, ligado através de uma ligação oxigênio ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -OCH3 e -OC2H5.
[081] O termo "alquilcarbonila"refere-se a um grupo alquila, conforme acima definido, ligado através de uma ligação carbonila ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -C(0)CH3 e -C(0)C2Hs.
[082] 0 termo "alcoxicarbonila"refere-se a um grupo alcoxi, conforme acima definido, ligado através de uma ligação carbonila ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -C(0)-OCH3 e -C(0)-0C2Hs.
[083] 0 termo "alquilcarboniloxi"refere-se a um grupo alquilcarbonila, conforme acima definido, ligado através de uma ligação oxigênio ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -0-C(0)CH3 e -0-C(0)C2Hs.
[084] 0 termo "alquilamino"refere-se a um grupo alquila, conforme acima definido, ligado através de uma ligação amino ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -NH2CH3, -NH(CH3)2 e -N (CH3)3.
[085] 0 termo "cicloalquila"refere-se a um sistema de anel não-aromático mono ou multiciclico de 3 a cerca de 12 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Exemplos não restritivos de grupos cicloalquila multiciclicos incluem grupos perhidronaftila, adamantila e norbornila, grupos ciclicos ligados em ponte ou grupos espirobiciclicos, como por exemplo, espiro(4,4)non-2-ila.
[086] 0 termo "cicloalquilalquila"refere-se a um radical contendo anel ciclico contendo na faixa de 3 a cerca de 8 átomos de carbono diretamente ligados a um grupo alquila que são então ligados à estrutura principal em qualquer carbono do grupo alquila que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem ciclopropilmetila, ciclobutiletila e ciclopentiletila.
[087] 0 termo "cicloalquenila"refere-se a um radical contendo anel ciclico contendo na faixa de 3 a cerca de 8 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, tal como ciclopropenila, ciclobutenila e ciclopentenila.
[088] O termo "cicloalquenilalquila"refere-se a um radical contendo anel ciclico contendo na faixa de cerca de 3 a 8 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono diretamente ligada a um grupo alquila que é então ligada à estrutura principal em qualquer carbono do grupo alquila que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem ciclopropenilmetila, ciclobuteniletila, e ciclopenteniletila.
[089] O termo "arila"refere-se a um radical aromático tendo na faixa de 6 a 14 átomos de carbono, tais como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila e bifenila.
[090] O termo "arilalquila"refere-se a um grupo arila, conforme acima definido, diretamente ligado a um grupo alquila, conforme acima definido, como por exemplo, -CH2C6H5 e -C2H5C6H5.
[091] O termo "anel heterociclico"refere-se a um radical de anel estável de 3 a 15 membros que consiste de átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para fins da presente invenção, o radical de anel heterociclico pode ser um sistema de anel monociclico, biciclico ou triciclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos, ligados em ponte ou espiro, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical de anel heterociclico pode ser opcionalmente oxidado a vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical de anel pode ser parcial ou totalmente saturado (ou seja, heteroaromático). Exemplos de tais radicais de anel heterociclico incluem, porém não se restringem a azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzofuranila, carbazolila, cinolinila, dioxolanila, indolizinila, naftiridinila, perhidroazepinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, piridila, pteridinila, purinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazoila, imidazolila, tetrahidroisoinolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolidinila, 2-oxoazepinila, azepinila, pirrolila, 4- piperidonila, pirrolidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxasolidinila, triazolila, indanila, isoxazolila, isoxasolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, quinolila, isoquinolila, decahidroisoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzooxazolila, furila, tetrahidrofurila, tetrahidropiranila, tienila, benzotienila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanila, oxadiazolila, cromanila e isocromanila. 0 radical de anel heterociclico pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável.
[092] O termo "heteroarila"refere-se a um radical de anel heterociclico aromático. O radical de anel heteroarila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável.
[093] O termo "heteroarilalquila"refere-se a um radical de anel heteroarila, conforme acima definido, diretamente ligado a um grupo alquila. O radical heteroarilalquila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono de grupo alquila que resulte na criação de uma estrutura estável.
[094] O termo "heterociclila"refere-se a um radical de anel heterociclico, conforme acima definido. O radical de anel heterociclila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável.
[095] O termo "heterociclilalquila"refere-se a um radical de anel heterociclico, conforme acima definido, diretamente ligado a um grupo alquila. O radical heterociclilalquila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulte na criação de uma estrutura estável.
[096] O termo "anel ciclico"refere-se a um anel ciclico contendo de 3-10 átomos de carbono.
[097] O termo "grupo protetor" ou "PG"refere-se a um substituinte que é empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade especifica, enquanto outros grupos funcionais no composto podem permanecer reativos. Por exemplo, um "grupo protetor amino"é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos protetores amino apropriados incluem, porém não se restringem a acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9- fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). De forma similar, um "grupo protetor hidroxi"refere-se a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos protetores hidroxi apropriados incluem, porém não se restringem a acetila, benzila, tetrahidropiranila e silila. Um "grupo protetor carboxi"refere-se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos protetores carboxi apropriados incluem, porém não se restringem a -CH2CH2SO2Ph, cianoetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 2-(p- toluenossulfonil)etila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2- (difenilfosfino)-etila, e nitroetila. Para uma descrição geral de grupos protetores e seu uso, vide T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[098] O termo "halogênio" refere-se a um radical de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[099] Salvo se especificado de outra forma, o termo "substituído" aqui utilizado refere-se à substituição com qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes substituintes: hidroxi, halogênio, carboxila, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquila substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, cicloalquenilalquila substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído, anel heterociclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquila substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não substituído, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, C(O)NRxRy, —C (0) ONRxRy, -NRxC0NRyRz, -N(Rx)SORy, -N (Rx) SO2RY, - (=N-N (Rx) Ry) , -NRxC(0)0Ry, -NRxRy, -NRxC(0)Ry-, -NRxC(S)Ry, - NRXC (S) NRyRz, -S0NRxRy-, -S02NRxRy-, -0Rx, -ORXC (0) NRyRz, ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, -0C(0)NRxRy, -RxNRyC (0) Rz, -Rx0Ry, RXC (0) 0Ry, —RXC (0) NRyRz, -RxC(O)Ry, -RXOC (0) Ry, -SRX, -SORX, - SO2RX, OU —0N02, onde Rx, Ry e Rz são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenila substituído ou não substituído, alquinila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, arilalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, cicloalquenila substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, anel heterociclilalquila substituído ou não substituído, heteroarilalquila substituído ou não substituído ou anel heterociclico substituído ou não substituído. De acordo com uma concretização, os substituintes nos grupos "substituídos" anteriormente citados não podem ser adicionalmente substituídos. Por exemplo, quando o substituinte no "alquila substituído" é "arila substituído", o substituinte no "arila substituído" não pode ser "alquenila substituído".
[100] Sais farmaceuticamente aceitáveis que fazem parte da invenção incluem sais derivados de bases inorgânicas (tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn) , sais de bases orgânicas (tais como N,N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, benzilamina, trialquilamina, tiamina e similares), sais de bases quirais (tais como alquilfenilamina, glicinol, fenil glicinol e similares), sais de aminoácidos naturais (tais como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteina, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina e similares); sais de aminoácidos não naturais (tais como D-isômeros ou aminoácidos substituídos), sais de guanidina, sais de guanidina substituída (onde os substituintes são selecionados de nitro, amino, alquila, alquenila ou alquinila), sais de amónio ou sais de amónio substituido e sais de aluminio. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido (quando apropriados) tais como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, benzoatos, salicilatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se restringem a sais de amónio quaternário, dos compostos da presente invenção com haletos de alquila ou sulfatos de alquila (tais como Mel e (Me)2SO4) . Solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou compreendem outros solventes de cristalização, tais como álcoois.
[101] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos e outros solventes de cristalização (tais como álcoóis). Os compostos da presente invenção podem formar solvatos com solventes de baixo peso molecular através dos métodos conhecidos no estado da técnica.
[102] O termo "tratar" ou "tratamento" de um estado, distúrbio ou condição inclui (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clinicos do estado, distúrbio ou condição num individuo que possa ser acometido por ou estar predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas que ainda não experimente nem manifeste sintomas clinicos ou subclinicos do estado, distúrbio ou condição; (2) inibir o estado, distúrbio ou condição, ou seja, impedir ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos de um sintoma clinico ou subclinico da mesma; ou (3) atenuar a doença, ou seja, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou de pelo menos um de seus sintomas clinicos ou subclinicos.
[103] O beneficio para um individuo a ser tratado é ou estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível ao individuo ou ao médico.
[104] O termo "individuo" inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, tais como animais domésticos (ex: animais de estimação, inclusive cães e gatos) animais não domésticos (tal como vida selvagem).
[105] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um individuo para tratar um estado, distúrbio ou condição, é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade, e da idade, peso, condição fisica, e responsividade do individuo a ser tratado.
[106] "Administrar" uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo num local especifico num hospedeiro significa causar uma concentração sangüinea terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo no local especifico. Isso pode ser realizado, por exemplo, através de administração local ou sistêmica do ingrediente ativo no hospedeiro.
[107] Os sintomas clássicos de inflamação aguda são vermelhidão, temperatura elevada, inchaço e dor na área afetada, e perda de função do órgão afetado.
[108] Sintomas e sinais de inflamação associados com condições especificas incluem: - artrite reumatóide - dor, inchaço, calor e sensibilidade local anormal das articulações envolvidas; rigidez generalizada e matinal; diabete melito insulino-dependente - insulite; essa condição pode levar a uma variedade de complicações com componente inflamatório, inclusive retinopatia, neuropatia, nefropatia, doença de artéria coronária, doença vascular periférica, e doença cerebrovascular; - tireoidite autoimune - fraqueza, constipação, dispnéia, inchaço no rosto, mãos e pés, edema periférico, bradicardia;
[109] - esclerose múltipla - espasticidade, visão borrada, vertigem, fraqueza nos membros, parestesias; - uveoretinite - visão noturna reduzida, perda da visão periférica; - lupus eritematoso - dor nas articulações, erupção cutânea, fotosensibilidade, febre, dor muscular, inchaço das mãos e pés, urinálise anormal (hematúria, cilindrúria, proteinúria), glomerulonefrite, disfunção cognitiva, trombose de vasos, pericardite; ~ escleroderma - doença de Raynaud: inchaço das mãos, braços, pernas e rosto; espessamento da pele; dor, inchaço e rigidez dos dedos e joelhos, disfunção gastrointestinal, doença pulmonar restritiva; pericardite; insuficiência renal; - outras condições artriticas com componente inflamatório, tal como espondilite reumatóide, osteortrite, artrite séptica e poliartrite- febre, dor, inchaço, sensibilidade anormal ao toque; outros distúrbios cerebrais inflamatórios, tais como meningite, mal de Alzheimer, demência causada por AIDS, encefalite - fotofobia, disfunção cognitiva, perda de memória; outras inflamações oftálmicas inflamatórias, tal como retinite - acuidade visual reduzida; - distúrbios inflamatórios da pele, tais como eczema, outras dermatites (ex: atópica, de contato), psoriase, queimaduras induzidas por radiação UV (raios solares e fontes UV similares)-eritema, dor, descamação, inchaço, sensibilidade anormal ao toque; - doença intestinal inflamatória, tal como doença de Crohn, colite ulcerativa - dor, diarréia, constipação, sangramento retal, febre, artrite; - asma - dispnéia, chiados; - outros distúrbios alérgicos, tais como rinite alérgica - espirros, coceira, coriza nasal; condições associadas com trauma agudo tal como lesão cerebral após AVC - perda sensorial, perda motora, perda cognitiva; - lesão no tecido coronário devido à isquemia do miocárdio - dor, dispnéia; - lesão pulmonar tal como a que ocorre na sindrome de angústia respiratória no adulto - dispnéia, hiperventilação, oxigenação reduzida, infiltrados pulmonares; - inflamação acompanhando infecção, tal como sepse, choque séptico, sindrome do choque tóxico - febre, insuficiência respiratória, taquicardia, hipotensão, leucocitose; - outras condições inflamatórias associadas com órgãos ou tecidos específicos, tais como nefrite (ex: glomerulonefrite)-oligúria, urinálise anormal; - apêndice inflamado - febre, dor, sensibilidade anornal ao toque, leucocitose; - gota - dor, sensibilidade anormal ao toque, inchaço e eritema da articulação envolvida, ácido úrico sérico e/ou urinário elevado; - inflamação da vesicula biliar - dor abdominal e sensibilidade anormal ao toque, febre, náusea, leucocitose; - doença pulmonar obstrutiva crônica - dispnéia, chiados; - insuficiência cardiaca congestiva - dispnéia, estertores, edema periférico; - diabete tipo II - complicações em órgãos terminais, incluindo cardiovasculares, oculares, renais e doença vascular periférica, fibrose pulmonar - hiperventilação, dispnéia, oxigenação reduzida; - doença vascular, tais como aterosclerose e restenose - dor, perda de sensibilidade, pulsação diminuida, perda de função e aloimunidade levando à rejeição de transplante - dor, sensibilidade anormal ao toque, febre.
[110] Sintomas subclinicos incluem, sem limitação, marcadores diagnósticos para inflamação, cujo aparecimento pode preceder a manifestação de sintomas clinicos. Uma classe de sintomas subclinicos são os sintomas imunológicos, tais como a invasão ou acúmulo, num órgão ou tecido, de células linfóides pró-inflamatórias ou a presença localmente ou perifericamente de células linfóides pró-inflamatórias ativadas que reconhecem um patógeno ou um antigeno especifico ao órgão ou tecido. A ativação de células linfóides pode ser medida através de técnicas conhecidas no estado da técnica.
[111] Os compostos da invenção são eficazes numa ampla gama de dosagens. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, podem ser usadas dosagens de 0,05 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, por dia. Uma dosagem mais preferida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg por dia. Ao escolher um esquema para pacientes, com freqüência pode ser necessário iniciar com uma dosagem mais alta e quando a condição estiver sob controle, reduzir a dosagem. A dosagem exata dependerá do modo de administração, da terapia desejada, da forma de administração, do individuo a ser tratado e do peso corporal do individuo a ser tratado, e da preferência e experiência do médico ou do veterinário encarregado do caso.
[112] Geralmente, os compostos da presente invenção são dispensados numa dosagem unitária compreendendo de cerca de 0,05 a cerca de 1000 mg de ingrediente ativo, juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável.
[113] Geralmente, as formas de dosagem adequadas para administração oral, nasal, pulmonar e transdérmica compreendem de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg dos compostos misturados com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[114] Alguns dos compostos representantivos, de acordo com a presente invenção são especificados abaixo, mas não devem ser interpretados como se limitando a: 1. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxamida; 2. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidino-9-carboxamida; 3. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3, 2- c]piridino-9-carboxamida; 4. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida; 5. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida de sódio; 6. 2,5-dicarboxilato de 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno [2,3-c] piridina; 7. 2-carboxilato de 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8- metoxi-1,2,3,4 tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridina; 8. Cloridrato de N5-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5] tieno[2,3-c] piridino-5- carboxamida; 9 . 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro benzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-2-carboxilato de etila; 10. 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil- 1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila; 11. 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil- 1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila; 12. . 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5- ciclopropil metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2- carboxilato de ter-butila; 13. Cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6- metoxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; 14. Cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6- metoxi-5-benzil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; 15. N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2,5-metil- 1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; 16. N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2-metil-5- benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; 17. . 9-(4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila; 18. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxamida de sódio 19. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro [l]benzofuro [2,3-c]piridino-5- carboxamida; 20. Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [2,3-c] piridino-5- carboxamida; 21. Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [3,2-c] piridino-9-carboxamida; 22. . N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8-metoxi-l-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-β-carbolino-5-carboxamida; 23. N9(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida 24. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-(6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida de sódio 25. 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]- c]piridazino-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato 26. 3,5-diclor0-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato 27. 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3, 2- c]piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato sódico 28. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil-4- oxo-3,4-dihidro benzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida 29. N9-(3,5-diclor0-4-piridi1)-3- (4-clorofenil)-6- difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxamida 30. 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3- d]piridazina 31. 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxi-3-ciclopenti1-4-oxo-3,4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (quando o composto é descrito como sua base livre) ou a base livre e outros sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (quando o composto é descrito como um sal).
Métodos de Preparação
[115] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados através dos processos seguintes. Os simbolos Ar, T, U, V, W, X, Y, R , R e R quando utilizados nas formulas abaixo devem ser entendidos como representando os grupos descritos acima em relação à fórmula (1), salvo se indicado de outra forma.
[116] Numa concretização, os compostos de fórmula (1) onde Y é -CONR4, T e W são C, U e V são N, as linhas pontilhadas [ ] no anel indicam ligações duplas, p=0, e Ar,  e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral I.
[117] Esquema Geral I
Figure img0011
[118] No esquema acima, um composto aromático apropriadamente substituido (10) pode ser reagido com 2- cloroacetoacetato, por exemplo, na presença de uma base (tal como hidróxido de sódio e similares) para obter o intermediário da fórmula (11) que pode então ser ciclizado, por exemplo, sob condições ácidas (tal como ácido polifosfórico (PPA) ou ácido metanossulfônico e similares), para obter o intermediário da fórmula (12). O intermediário da fórmula (12) pode então ser formilado, por exemplo, com diclorometil metil éter na presença de cloreto de estanho, ao intermediário da fórmula (13). 0 intermediário da fórmula (13) pode então ser oxidado ao intermediário de ácido carboxilico da fórmula (14), por exemplo, com agentes oxidantes, tais como clorito de sódio ou permanganate de potássio. 0 intermediário da fórmula (14) pode então ser esterificado para dar o intermediário da fórmula (15) . 0 intermediário da fórmula (15) pode então ser convertido no intermediário da fórmula (17) através do intermediário da fórmula (16) utilizando bromação de radical seguida de oxidação, por exemplo, com DMSO alcalino. 0 intermediário (17) assim formado pode então ser reagido com hidrato de hidrazina para obter o intermediário da fórmula (18) que pode ser aromatizado utilizando métodos conhecidos no estado da técnica tal como oxicloreto de fósforo para dar o intermediário da fórmula (19). 0 intermediário da fórmula (19) é convertido no intermediário da fórmula (21) . Por exemplo, a descloração, tal como sob hidrogenação catalisada com paládio (que produz o intermediário da fórmula (20) ) seguido de hidrólise básica dará o intermediário da fórmula (21). Os compostos finais (1) podem ser preparados reagindo- se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (21) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF).
[119] Em outra concretização, os compostos da fórmula (1) onde Y é -CONR4, T é C, W é C=O, U é N, V é NRa, a linha pontilhada [ ] entre V e W no anel está ausente, as linhas pontilhadas restantes representam ligações duplas, p=0, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral Ia.
[120] Esquema Ia:
Figure img0012
[121] No esquema acima, o intermediário (17a) pode ser reagido com hidrato de hidrazina para obter o intermediário da fórmula (18a). O intermediário (18a) pode então ser reagido com um composto de fórmula Ra-G (onde G é um grupo de saida) para dar o intermediário da fórmula (19a) . O intermediário da fórmula (19a) pode ser hidrolisado para dar o intermediário da fórmula (20a) . O composto final da fórmula (1) pode ser preparado reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou éster ativo do intermediário da fórmula (20a) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THE).
[122] Em outra concretização ainda, os compostos de fórmula (1) onde Y é -CONR4, T é C, W é C=O, U é N, V é NRa, a linha pontilhada [ ] entre V e W no anel está ausente, as linhas pontilhadas restantes representam ligações duplas, 12 3a p=0, e Ar, X, R , R , R , R e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral Ib.
[123] Esquema Ib:
Figure img0013
[124] No esquema acima, o intermediário (17a) pode ser reagido com um intermediário de fórmula geral NH2-NHRa para obter o intermediário da fórmula (19a). 0 intermediário da fórmula (19a) pode então ser hidrolisado para dar o intermediário da fórmula (20a) . Os compostos finais da fórmula (10 podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou éster ativo do intermediário da fórmula (20a) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF).
[125] Em outra concretização ainda, os compostos desejados da fórmula (1) onde Y é -CONR4, T e V são N, U e W são C, as linhas pontilhadas [ ] no anel indicam ligações duplas, p=0 ou 1, e Ar, X, R1, R2, R3 e n são conforme rito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral II
[126] Esquema Geral II:
Figure img0014
[127] No esquema geral acima II, um aldeído aromático apropriadamente substituído (22) pode ser convertido no intermediário da fórmula (23), tal como reagindo-o com bromoacetato de etila na presença de uma base tal como carbonato de potássio e similares. O grupo formila do intermediário de fórmula (23) pode então ser convertido no grupo ciano utilizando-se aldeido padrão a oxima para nitrilar o processo através de um intermediário de fórmula (24) para obter o intermediário da fórmula (25) . A ciclização, por exemplo, na presença de uma amida apropriada, tal como formamida ou acetamida, pode dar o intermediário da fórmula (26). O intermediário da fórmula (26) pode ser convertido no intermediário da fórmula (28) . Por exemplo, o tratamento do intermediário da fórmula (26) com oxicloreto de fósforo para dar o intermediário da fórmula (27) seguido de descloração, tal como sob hidrogenação na presença de paládio sobre carbono, pode dar o intermediário da fórmula (28) . 0 intermediário (28) pode então ser bromado, por exemplo, utilizando bromo em ácido acético, para dar o intermediário da fórmula (29) seguido de deslocamento do bromo com cianeto, por exemplo, utilizando cianeto de cobre em DMF, para dar o intermediário da fórmula (30) . A hidrólise, tal como com ácido sulfúrico, produz o intermediário de ácido carboxilico da fórmula (31) . Os compostos finais da fórmula (1) são preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou éster ativo do intermediário da fórmula (31) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tal como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[128] Em outra concretização ainda, os compostos desejados da fórmula (1) onde Y é -CONR4, as linhas pontilhadas [ ] no anel indicam ligações duplas e Ar, T, U, V, W, X, R , R , e R são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral III.
[129] Esquema Geral III:
Figure img0015
Figure img0016
[130] No esquema geral acima III, o intermediário (34) pode ser obtido reagindo-se o composto da fórmula (32) (onde Zi é Br ou I e Z2 é F ou Cl) com o composto de fórmula (33) (onde FG é alquila, formila, acetila, ciano ou éster), por exemplo, sob condições básicas apropriadas tal como carbonato de potássio em DMF. O intermediário de fórmula (34) pode então ser ciclizado ao intermediário de fórmula (35) por exemplo, utilizando paládio catalitico ou sais de niquel. O grupo funcional (FG) no intermediário da fórmula (35) pode então ser convertido no ácido carboxilico (se FG for alquila, formila ou acetila então ele pode ser oxidado ou se FG for ciano ou éster então ele pode ser hidrolisado ao ácido carboxilico) para obter o intermediário da fórmula (36) . Os compostos finais da fórmula (1) pode então ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (36) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições básicas padrão tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[131] Em outra concretização, os compostos desejados da fórmula (1) onde Y é -CONR4, as linhas pontilhadas [ ] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada no anel central representa uma ligação dupla, e Ar, T, U, V, W, X, R1, R2 e R3 são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral IV.
[132] Esquema Geral IV
Figure img0017
[133] No esquema acima, o intermediário de fórmula (39) pode ser sintetizado reagindo-se o intermediário apropriadamente substituído ou não substituído da fórmula (37) (onde Z é um halogênio) com um intermediário de arila apropriadamente substituído de fórmula (38), por exemplo, sob condições básicas apropriadas tal como carbonato de potássio em DMF. 0 intermediário (39) pode ser ciclizado, por exemplo, sob condições ácidas padrão tal como com ácido polifosfórico ou ácido metanossulfônico, para dar o intermediário da fórmula (40) que pode ser ainda formilado, por exemplo, utilizando-se os métodos da literatura padrão, tal como diclorometilmetil éter na presença de um ácido de Lewis (tal como cloreto de estanho) para dar o intermediário da fórmula (41) . O grupo formila do intermediário da fórmula (41) pode então ser oxidado a um ácido carboxilico para obter o intermediário da fórmula (42). Os compostos finais da fórmula (1) podem então ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da formula (42) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[134] Em outra concretização, os compostos desejados da fórmula (1) onde Y é -CONR4, U é N, T, V e W são C, as linhas pontilhadas [ ] no anel indicam ligações duplas, p=0 ou 1, e Ar, X, R , R , R e n sao conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral V.
[135] Esquema Geral V:
Figure img0018
[136] No esquema V acima, o intermediário (43) pode ser sintetizado reagindo-se o intermediário de fórmula (38) e brometo de propargila, por exemplo, na presença de uma base apropriada tal como carbonato de potássio. 0 intermediário da fórmula (43) pode se submetido à ciclização, tal como na presença de fluoreto de césio, para dar o intermediário (44). 0 intermediário (45) pode ser formado através de formilação do intermediário (44), tal como com diclorometilmetil éter na presença de cloreto de estanho (IV) . 0 intermediário (45) pode ser oxidado, tal como com um agente oxidante (ex: clorito de sódio, permanganate de potássio, ou peróxido de hidrogênio) , seguido de esterificação para dar o intermediário da fórmula (46), onde R7 é alquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, ou arilalquila substituído ou não substituído. 0 intermediário da fórmula (48) pode ainda ser obtido através de bromação do intermediário da fórmula (46) , tal como com NBS, para dar o intermediário da fórmula (47), seguido de desbromação oxidativa, tal como com dimetilsulfóxido na presença de uma base, tal como carbonato de sódio. 0 intermediário (48) pode ser convertido no intermediário da fórmula (49), tal como com ácido malônico na presença de uma base, tal como piperidina. 0 intermediário de azido da fórmula (50) pode então ser obtido através do tratamento do intermediário (49), por exemplo, com cloroformiato de etila seguido de azida sódica. O intermediário de azido (50) pode ser ciclizado, por exemplo, a uma temperatura de 180°C ou mais, para prover o intermediário da fórmula (51). O intermediário (51) pode ser convertido, por exemplo, mediante tratamento com oxicloreto de fósforo, para formar o intermediário de fórmula (52) . A descloração redutiva do intermediário (52), por exemplo, com Pd/C ou niquel de Raney, provê o intermediário (53). A hidrólise do intermediário da fórmula (53) , por exemplo, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio e similar, provê o intermediário da fórmula (54). Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (54) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão, tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similar).
[137] Em outra concretização ainda, os compostos desejados da fórmula (1) onde Y é -CONR4, V é -NRa, T, U, e W são C, as linhas pontilhadas [ ] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante representa uma ligação, p=0 ou 1, e Ar, X, R , R , R , R e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral VI.
[138] Esquema Geral VI:
Figure img0019
[139] No esquema VI acima, o intermediário (55) pode ser sintetizado reagindo-se o intermediário de fórmula (38) com acetoacetato de 4-cloroetila, por exemplo, na presença de uma base apropriada tal como carbonato de potássio. 0 intermediário (55) pode ser ciclizado, tal como na presença de ácido polifosfórico ou ácido sulfúrico, para dar o intermediário da fórmula (56) . Esse intermediário pode ser convertido no intermediário de amida da fórmula (57), por exemplo, com amónia (tal como em metanol) . A redução de intermediário de amida (57) utilizando agentes redutores tal como borano em THF ou hidreto de litio aluminio provê o intermediário de amina da fórmula (58) . 0 intermediário da fórmula (60) pode ser obtido tratando-se o intermediário de amina (58), por exemplo, com cloroformiato de etila, para formar o intermediário de formula (59) seguido de ciclização, por exemplo, na presença de formaldeido e um catalisador de ácido tal como ácido p-toluenossulfônico. O intermediário (60) pode ser formilado, por exemplo, utilizando condições padrão tal como diclorometilmetil éter na presença de cloreto de estanho (IV) para obter o intermediário da fórmula (61). O intermediário (61) pode ser oxidado, por exemplo, com um agente oxidante tal como clorito de sódio, permanganate de potássio ou peróxido de hidrogênio, para formar o intermediário de fórmula (62). A porção carbamato de etila do intermediário (62) pode ser convertida em carbamato de t- butila, por exemplo, através de hidrólise básica seguida de tratamento, por exemplo, com BOC-anidrido para obter o intermediário da fórmula (63). Os compostos finais de fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (63) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tal como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[140] Em outra concretização ainda, o intermediário (58) pode ser sintetizado conforme descrito no esquema geral VIA.
[141] Esquema Geral VIA:
Figure img0020
[142] No esquema acima VIA, o tratamento do intermediário (64), por exemplo, com ácido cianoacético na presença de acetato de amónio pode prover o intermediário de nitrila (65) que na redução com um agente redutor, tal como o hidreto de litio aluminio, borano ou hidrogenação com Pd/C, pode prover o intermediário de amino (58) . O intermediário (58) pode então ser convertido em compostos de fórmula (1) através do processo descrito no esquema VI.
[143] Em outra concretização ainda, os compostos desejados de fórmula (1) onde Y é -CONR4, U é -NRa, T =V=W é C, as linhas pontilhadas [ ] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante é uma ligação, p=0 ou 1, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral VII.
[144] Esquema Geral VII:
Figure img0021
[145] No esquema VII acima, o tratamento do intermediário de aldeido aromático de fórmula (22)por exemplo, com bromoacetato de etila na presença de uma base tal como carbonato de potássio, pode prover o intermediário da formula (66) que na redução com um agente de litio aluminio, borano ou intermediário de álcool de fórmula (67) pode então ser convertido em intermediário de nitrila de fórmula (69) através do intermediário de cloreto de formula [68] através de seu tratamento com um agente clorante, tal como cloreto de metilssulfonila em trietilamina ou cloreto de tionila, seguido de tratamento com um agente cianizante, tal como cianeto de sódio. O intermediário de nitrila (69) pode ser ainda reduzido ao intermediário de amino de fórmula (70) com um agente redutor, tal como hidreto de litio aluminio, borano ou hidrogenação com Pd/C. O intermediário triciclico de fórmula (72) pode ser obtido tratando-se o intermediário de amina de fórmula (70) por exemplo, com cloroformiato de etila, para formar o intermediário de fórmula (71) seguido de ciclização, por exemplo, na presença de formaldeido e de um catalisador de ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico. O intermediário (72) pode se formilado, por exemplo utilizando condições padrão tal como diclorometilmetil éter na presença de cloreto de estanho (IV) para obter o intermediário de fórmula (73) . O intermediário (73) pode ser oxidado com um agente oxidante, tal como clorito de sódio, permanganate de potássio ou peróxido de hidrogênio, para formar o intermediário ácido de fórmula (74) . A porção carbamato de etila do intermediário (74) pode ser convertida em carbamato de t-butila, por exemplo, através de hidrólise básica seguida de tratamento com BOC-anidrido para obter o intermediário de fórmula (75) . Os compostos finais de fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário de fórmula (75) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tal como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[146] Em outra concretização ainda, os compostos desejados de fórmula (1) onde Y é -CONR4, V é -NRa, W é - C(=0), T e U são C, as linhas pontilhadas [ ] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante representa uma ligação dupla, p=0 ou 1, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral VIII.
[147] Esquema Geral VIII:
Figure img0022
[148] No esquema VIII acima, o intermediário de fórmula (76) quando reagido com o intermediário da fórmula (77) pode prover o intermediário de fórmula (78) , que na ciclização catalisada com ácido pode prover o intermediário de fórmula (79). Reagindo-se o intermediário (79) com o intermediário da fórmula Ra-G, onde G é um grupo de saida (por exemplo Ra-G pode ser um haleto de alquila(ex: iodometano, brometo de etila e similares)) na presença de uma base (tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio) forma o intermediário de fórmula (80). A hidrólise do intermediário (80), por exemplo, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, provê o intermediário ácido de fórmula (81) . Os compostos finais de fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário (81) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[149] Em outra concretização ainda, os compostos desejados de fórmula (1) onde Y é -CONR4, U é -NRa, S(0)m ou 0, T, V e W são C, as linhas pontilhadas [ ] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante representa uma ligação dupla, p=0, X é NRb e Ar, R1, R , R , R e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral IX.
[150] Esquema Geral IX:
Figure img0023
[151] No esquema IX acima, o intermediário de fórmula (82) pode ser obtido através de redução do intermediário de fórmula (77), onde R7 é alquila substituido ou não substituido, arila substituido ou não substituido ou arilalquila substituido ou não substituido. 0 intermediário (82) pode então ser tratado com o intermediário de fórmula (83) (onde U = NRa, S(0)m ou 0) que será submetido à ciclização Fischer-indol para prover o intermediário de fórmula (84) . A reação do intermediário (84) com um intermediário de fórmula Rb-G onde G é um grupo de saida (por exemplo Rb-G pode ser um haleto de alquila (ex: iodometano, brometo de etila e similares) ) na presença de uma base (tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio) para prover o intermediário de fórmula (85) . A hidrólise do intermediário (85), por exemplo, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, provê o intermediário ácido de fórmula (86) . Os compostos finais de fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário (86) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[152] Em outra concretização ainda, os compostos desejados de fórmula (1) onde Y é SO2NR4 e Ar, T, U, V, W, X, R , R e R são conforme descrito na descrição geral, as linhas pontilhadas [ ] nos anéis representam ligações duplas, p=0 e n=0-2, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral abaixo.
[153] Esquema X
Figure img0024
[154] No esquema X acima, o intermediário de fórmula (87), onde T, U, V, W, R1, R2, R3, n e p são os mesmos conforme definido acima, pode ser convertido no intermediário de fórmula (88), por exemplo com ácido clorossulfônico. Os compostos finais de fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o intermediário de fórmula (88) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando condições básicas padrão, tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[155] Em outra concretização ainda, os compostos de fórmula (1) onde Y é -NR4SO2 ou -NR4CO e A, T, U, V, W, X, R1, R e R são conforme descritos na descrição geral, as linhas pontilhadas [ ] nos anéis representam ligações duplas, p=0, e n=0-2, podem ser sintetizados utilizando o processo descrito no esquema XI.
[156] Esquema XI
Figure img0025
[157] No esquema XI acima, o intermediário de fórmula (87), onde T, U, V, W, R1, R2, R3, n e p são os mesmos conforme acima definido, pode ser convertido no intermediário de fórmula (89) através do tratamento com uma mistura nitratante tal como por exemplo HNO3/H2SO4. O intermediário da fórmula (89) pode então ser reduzido com um agente redutor apropriado (tal como H2/ Pd/C ou Raney-Ni/ NH2NH2) para prover o intermediário de fórmula (90). Os compostos finais de fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o intermediário da fórmula (90) com um intermediário apropriado da fórmula ArSO2Cl ou ArCoCl por exemplo, utilizando condições básicas padrão, tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e similares).
[158] Os compostos desejados de fórmula (1) obtidos através de qualquer um dos esquemas anteriormente mencionados, podem então ser convertidos em seus sais e/ou N- óxidos e, se desejado, os sais dos compostos da fórmula (1) obtidos são então convertidos nos compostos livres. A N- oxidação pode ser conduzida de qualquer forma conhecida no estado da técnica, por exemplo, com auxilio de ácido m- cloroperoxibenzóico em diclorometano à temperatura ambiente.
[159] As substâncias, de acordo com a invenção, podem ser isoladas e purificadas através de qualquer método conhecido no estado da técnica, como por exemplo, destilando-se o solvente em vácuo e recristalizando-se o residuo obtido de um solvente apropriado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação costumeiros, tal como cromatografia de coluna sobre um material de suporte apropriado.
[160] Os sais podem ser obtidos dissolvendo-se o composto livre num solvente apropriado, como por exemplo, num hidrocarboneto clorado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular (ex: etanol, isopropanol) que contenha o ácido ou base desejada, ou ao qual o ácido ou base seja então adicionado. Os sais podem ser obtidos filtrando-se, reprecipitando-se, precipitando-se com um não-solvente para o sal de adição ou evaporando-se o solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos através de basificação ou acidificação nos compostos livres que, por sua vez, podem ser convertidos em sais.
[161] 0 solvente clorado, que pode ser empregado, pode ser selecionado de diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e similares. Os solventes aromáticos que podem ser empregados, podem ser selecionados de benzeno e tolueno. Os solventes alcoólicos que podem ser empregados podem ser selecionados de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, ter-butanol e similares.
[162] Em geral, os compostos preparados nos processos descritos acima, podem ser obtidos na forma pura utilizando- se técnicas conhecidas tais como cristalização, utilizando-se solventes tais como pentano, dietil éter, isopropil éter, clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, acetona, metanol, etanol, isopropanol, água e suas combinações, ou cromatografia de coluna utilizando alumina ou silica gel e eluindo-se a coluna com solventes tais como hexano, éter de petróleo (pet.éter), clorofórmio, acetato de etila, acetona, metanol ou suas combinações.
[163] Diversos polimorfos de um composto de fórmula (1) que fazem parte da presente invenção podem ser preparados através de cristalização de composto de fórmula (1) sob condições diferentes. Por exemplo, utilizando solventes diferentes comumente utilizados ou suas misturas para recristalização; cristalizações a temperaturas diferentes, diversos modos de resfriamento, variando de resfriamento muito rápido a muito lento durante as cristalizações. Os polimorfos também podem ser obtidos aquecendo-se ou fundindo- se o composto seguido de resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada através de espectroscopia NMR por sonda, espectroscopia IR, calorimetria diferencial exploratória, difração de raio X pulverulento ou outras técnicas.
Composições Farmacêuticas
[164] A presente invenção também provê composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (1) incluindo derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, enantiômeros e diasterômeros) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis) (e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[165] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas como formas unitárias de dosagem, tais como comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções e suspensões e similares. As composições farmacêuticas podem conter portadores ou diluentes sólidos ou liquidos apropriados, ou estar em meios estéreis apropriados para formar soluções ou suspensões injetáveis. Para administração oral, os compostos da fórmula (1) podem ser combinados com um portador ou diluente sólido, liquido apropriado para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões ou similares. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais tais como aromatizantes, adoçantes, excipientes e similares. Para administração parenteral, os compostos da fórmula (1) podem ser combinados com meios estéreis aquosos ou orgânicos para formar soluções ou suspensões injetáveis. Por exemplo, as soluções em óleo de gergelim ou amendoim, propilenoglicol aquoso e similares podem ser usadas, bem como as soluções aquosas de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e solúveis em água ou sais com uma base dos compostos de fórmula (1). As soluções injetáveis preparadas desta forma podem então ser administradas por via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular.
[166] Os compostos podem também ser administrados através de inalação quando se pretende a aplicação no trato respiratório. Por exemplo, o composto de Fórmula (1) pode ser administrado através de inalação respiratória na forma de um aerossol sob pressão. É preferido micronizar o composto de fórmula (1) após o mesmo ter sido homogeneizado, por exemplo, em lactose, glicose, ácidos graxos superiores, sal sódico de ácido dioctilssulfosuccinico ou, o mais preferivelmente, em carboximetil celulose, para obter um tamanho de microparticula de 5 |im ou menos para a maioria das particulas. Para a formulação para inalação, o aerossol pode ser misturado com um gás ou um propelente liquido para dispensar a substância ativa. Um inalador ou atomizador ou nebulizador pode ser usado. Tais dispositivos são conhecidos. Vide, por exemplo, Newman et al. , Thorax, 1985, 40:61-676 e Berenberg, M.J.. Asthma USA, 1985, 22:87-92, ambos aqui incorporados por referência em sua totalidade. Um nebulizador Bird também pode ser usado. Vide também as patentes americanas Nos. 6.402.733; 6.273.086 e 6.228.346, aqui incorporadas por referência em sua totalidade. O composto da estrutura (1) para inalação é preferivelmente formulado na forma de um pó seco com particulas micronizadas. Os compostos da invenção podem também ser usados num inalador dosimetrado utilizando os métodos descritos na patente americana 6.131.566, aqui incorporada por referência em sua totalidade. Além dos compostos da fórmula (1), as composições farmacêuticas da presente invenção podem também conter ou ser co-administradas com um ou mais agentes terapêuticos conhecidos.
Métodos de Tratamento
[167] As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem ser usadas para o tratamento de distúrbios alérgicos.
[168] Os compostos de fórmula (1) regulam para baixo ou inibem a produção de TNF-oc já que são inibidores de PDE4, sendo, portanto, úteis no tratamento de uma variedade de doenças alérgicas e inflamatórias incluindo asma, bronquite crônica, dermatite atópica, urticaria, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinofilico, psoriase, artrite reumatóide, choque séptico, diabete, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e do cérebro, glomerulonefrite crônica, choque endotóxico e sindrome da angústia respiratória no adulto. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de asma e de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[169] Outra concretização da invenção consiste ainda num método para tratar uma doença, distúrbio ou condição inflamatória caracterizada por ou associada com uma resposta imune inflamatória indesejável, ou uma doença ou condição induzida por ou associada com uma secreção excessiva de TNF- oc e PDE-4 num individuo necessitado, mediante a administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[170] Outra concretização da invenção consiste ainda num método para tratar uma condição inflamatória ou um distúrbio imune num individuo necessitado, mediante a administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica da presente invenção. Condições inflamatórias e distúrbios imunes que podem ser tratados com os inibidores de PDE-4 da presente invenção incluem, porém não se restringem a asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, granuloma eosinofilico, nefrite, artrite reumatóide, fibrose cistica, bronquite crônica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase, urticaria, conjuntivite vernal no adulto, sindrome de angústia respiratória, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveite, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica e inflamação crônica. Condições inflamatórias preferidas incluem, porém não se restringem a condições alérgicas inflamatórias.
[171] Preferidas ainda são as condições inflamatórias e distúrbios imunes selecionados de condições inflamatórias e distúrbios imunes dos pulmões, articulações, olhos, intestinos, pele ou coração.
[172] Preferidas ainda são as condições inflamatórias selecionadas de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[173] Outra concretização da invenção consiste ainda num método para reduzir inflamação num órgão ou tecido afetado, administrando-se ao órgão ou tecido uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[174] Outra concretização da invenção consiste ainda num método para tratar uma doença do sistema nervoso central num indivíduo necessitado, administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[175] Doenças do sistema nervoso central tratáveis com os compostos da presente invenção incluem, porém não se restringem a depressão, amnésia, demência, mal de Alzheimer, insuficiência cardíaca, choque e doença cerebrovascular.
[176] Outra concretização da invenção consiste num método para tratar diabete insulino-resistente num indivíduo necessitado, administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.
[177] Os exemplos seguintes são ilustrativos por natureza e não pretendem restringir de forma alguma o real escopo da invenção.
Exemplo 1
[178] N9-(3,5-dícloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo [2,3-d]piridazino-9-carboxamida
Figure img0026
[179] Etapa 1: 2-(2-metoxifenoxi)-3-oxobutanoato de etila
[180] Uma mistura de guaiacol (20,0g, 186,9 mmol) e hidróxido de sódio (8,9g, 224,4 mmol) em benzeno (300 ml) foi refluxada durante 3-4 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e 2-cloro acetoacetato de etila (37g, 224,4 mml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura de reação, acidificada com HC1 diluido, e extraida com acetato de etila (3x100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o extrato orgânico, a massa bruta foi purificada através de cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila a 10% em éter de petróleo. 15,0g e o produto puro foi obtido na forma de um óleo amarelo- pálido .
[181] IR (KBr): 3067, 2983, 2942, 2839, 1750, 1730, 1660, 1593, 1500, 1457, 1259, 1206, 1178, 1114, 1092, 1026, 750cm-1
[182] XH nmr (300 MHz, CDC13) δ 1,26 (t, 3H) , 2,43 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 5,022 (s, 1H), 6,84-7,08 (m, 4H) .
[183] Etapa 2: 7-metoxi-3-metilbenzo[b]furano-2- carboxilato de etila.
[184] 2-(2-metoxifenoxi)-3-oxobutanoato de etila (12,0g, 47,8 mmol) foi adicionado ao ácido fosfórico a 80-90°C sob agitação. Concluida a reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e gelo (250g) foi adicionado à massa de reação. A massa orgânica foi extraida através de diclorometano (3xl00ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3xl00ml) seguido de salmoura (100 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, obteve-se um sólido de cor marrom (8,5g).
[185] IR (KBr): 3078, 3061, 3002, 2978, 2931, 2908, 1719, 1586, 1500, 1397, 1384, 1306, 1280, 1182, 1164, 1150, 1047, 1020, 853, 789, 741 cm -1'
[186] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 1,34 (t, 3H) , 2,53 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,36 (q, 2H) , 7,12 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz) .
[187] Etapa 3: 4-formil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furano-2- carboxilato de etila
[188] A solução de 7-metoxi-3-metilbenzo[b]furano-2- carboxilato de etila (5,0g, 21,3mmol) em diclorometano (50 ml) foi resfriada até -10-0°C. Cloreto de estanho (IV) (11,3g, 42,7 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura de reação a -10-0°C. Em seguida adicionou-se diclorometil metil éter (3,6g, 31,95 mml) gota a gota à mesma temperatura. Água 9200 ml) foi adicionada à mistura de reação e diclorometano destilado sob vácuo. O sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando acetato de etila a 10% em éter de petróleo. 3,3g de produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo-pálido.
[189] IR (KBr): 3051, 2986, 2968, 2937, 2866, 1707, 1680, 1609, 1573, 1463, 1367, 1337, 1287, 1294, 1264, 1166, 1083, 1045, 938, 783 cm -1'
[190] 1H nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 1,60 (t, 3H) , 2,83 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,40 (q, 2H) , 7,33 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,7Hz), 10,23 (s, 1H).
[191] Etapa 4: Ácido 2-etoxicarbonil-7-metoxi-3- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico
[192] A solução de 4-formil-7-metoxi-3- metilbenzo[b]furano-2-carboxilato de etila(3,0g, ll,4mmol) em acetona (30ml) foi resfriada até 10-20°C. Ácido sulfâmico (l,55g, 17,1 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura de reação a 10-20°C. A solução de clorito de sódio (l,6gz 17,1 mmol) em água (10 ml) foi então adicionada gota a gota à mesma temperatura. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação. Acetona foi destilada sob vácuo. 0 sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. Obteve-se um sólido de cor amarela (3,0g).
[193] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (t, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,38 (q, 2H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7Hz), 12,9 (s, 1H) .
[194] Etapa 5: 2,4-dicarboxilato de 2-etil-4-metil-7- metoxi-3-metilbenzo[b]furano.
[195] Uma mistura de ácido 2-etoxicarbonil-7-metoxi-3- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico (3,0g, 10,79mmol) e carbonato de potássio (7,4, 54,0mmol) em N,N-dimetil formamida (30 ml) foi aquecida até temp, de refluxo a 80- 90°C. Em seguida, adicionou-se dimetil sulfato (4,06g, 32,3 mmol) gota a gota à mistura de reação a 80-90°C. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente. Água (300 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HCL diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. Obteve-se um sólido de cor amarela (2,8g).
[196] IR (KBr): 2978, 2937, 1702, 1615, 1573, 1441, 1432, 1342, 1297, 1266, 1240, 1177, 1129, 1083, 1043, 1012, 930, 850, 781 cm -1'
[197] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (t, 3H) , 2,65 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,4Hz).
[198] Etapa 6: 2,4-dicarboxilato de 2-etil-4-metil-3- bromometil-7-metoxibenzo[b]furano
[199] Uma mistura de 2,4- dicarboxilato de 2-etil-4- metil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furano (2,80g, 9,5mmol), n- bromo succinimida (2,04g, l,lmmol) e peróxido de benzofla (0,45g, l,9mmol) em tetracloreto de carbono (30 ml) foi aquecida até temperatura de refluxo a 80-90°C. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação. A massa orgânica foi extraida com diclorometano (3x50ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x50 ml) seguido de salmoura (100 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, 3,2g de um sólido de cor marrom foi obtido.
[200] IR (KBr): 3076, 2984, 2957, 2852, 1727, 1711, 1617, 1574, 1426, 1373, 1272, 1297, 1228, 1193, 1142, 1023, 920, 774, 657 cm -1'
[201] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (t, 3H) , 3,91 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,46 (q, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 7,28 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,4Hz).
[202] Etapa 7: 2,4-dicarboxilato de 2-etil-4-metil 3- formil-7-metilbenzo[b]furano
[203] Uma mistura de iodeto de potássio (l,71g, 10,3 mmol), e carbonato de sódio (l,82g, 17,2mmol) em dimetil sulfóxido (20 ml) foi aquecida até 80-90°C sob nitrogênio. Então 2,4-dicarboxilato de 2-etil-4-metil-3-bromometil-7- metoxibenzo[b]furano (3,2g, 8,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação imediatamente à mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e água (200 ml) foi adicionada à mistura de reação. A massa orgânica foi extraida com diclorometano (3xl00ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 ml) seguido de salmoura (lOOml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico sob vácuo, a massa bruta foi purificada através de cromatografia de coluna utilizando-se acetato de etila a 20% em éter de petróleo. 568 mg de produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo- pálido .
[204] IR (KBr): 2986, 2960, 1721, 1706, 1615, 1581, 1515, 1434, 1375, 1339, 1280, 1231, 1194, 1178, 1026, 920, 778 cm -i,
[205] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (t, 3H) , 3,80 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,42 (q, 2H) , 7,31 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4Hz), 10,51 (s, 1H).
[206] Etapa 8: (6-metoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo [2,3-d]piridazino)-9-carboxilato de metila
[207] A uma solução de 2,4-dicarboxilato de 2-etil 4- metil 3-formil-7-metilbenzo[b]furano (568mg, l,8mmol) em etanol (20ml), hidrato de hidrazina (185mg, 3,7mmol)foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3-4 horas. Água (100ml) foi adicionada à mistura de reação e o sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. O sólido foi secado em estufa. Um sólido de cor branca (397 mg) foi obtido.
[208] IR (KBr): 3168, 3078, 3006, 2951, 2909, 2347, 1698, 1591, 1281, 1028, 981, 921 cm -1'
[209] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H) , 4,10 (s, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,19 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,10 (s, 1H), 13,51 (s, 1H) .
[210] Etapa 9: (4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino)-9-carboxilato de metila
[211] Uma suspensão de 6-metoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de metila (396mg, 1,44 mmol) em oxicloreto fosforoso (10 ml) foi aquecida até temperatura de refluxo a 120-130°C. A mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (100 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. Um sólido de cor amarela (390 mg) foi obtido.
[212] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H) , 4,14 (s, 3H) , 7,61 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,4Hz), 10,35 (s, 1H) .
[213] Etapa 10: (6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino) -9-carboxilato de metila
[214] Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo [2,3-d]piridazino-9-carboxilato de metila (390mg, 1,33 mmol), uma quantidade catalitica de amónia aquosa e paládio a 10% sobre carbono (180 mg) em metanol (30 ml) foi hidrogenada a uma pressão de hidrogênio de 30 psi à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi filtrada em leito de celite. O leito foi lavado com metanol (3xl0ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. 210mg de um sólido de cor amarela foi obtido.
[215] IR (KBr): 3113, 2950, 2852, 1711, 1624, 1588, 1438, 1301, 1298, 1117, 1021, 979, 842 cm -1'
[216] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 4,04 (s, 3H) , 4,13 (s, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,22 d, 1H, J = 8,4Hz), 10,01 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) .
[217] Etapa 11: Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxilico
[218] Uma mistura de 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxilato de metila (210mg, 0,81mmol) hidróxido de sódio (65mg, l,64mmol) em metanol (20 ml) foi aquecida até temperatura de refluxo a 60-70°C durante 3-4 hrs. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se então água (50 ml) à mistura de reação que foi acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. 200mg de um sólido de cor amarelada foram obtidos.
[219] IR (KBr): 3064, 2943, 2848, 2522, 1696, 1595, 1455, 1277, 1289, 1120, 997 cm -1'
[220] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (s, 3H) , 7,53 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,19 d, 1H, J = 8,4Hz), 9,98 (s, 1H) , 10,47 (s, 1H) .
[221] Etapa 12: 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina:
[222] Uma mistura de ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxilico(200mg, 0,819mmol), 4-N,N-dimetil amino piridina (29mg, 0,24mmol), p-nitro fenol (170mg, l,22mmol) e EDCI (233mg, l,22mmol) em diclorometano (300 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6-7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. 190mg de um sólido de cor amarelada foi obtido.
[223] IR (KBr): 3109, 2940, 2858, 2346, 1740, 1591, 1517, 1352, 1270, 1217, 1117, 1130, 1013, 975 cm -1'
[224] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,18 (s, 3H) , 7,63 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,44 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,4Hz), 10,04 (s, 1H) , 10,31 (s, 1H) .
[225] Etapa 13: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida
[226] Uma suspensão de 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina (70mg, 0,19mmol) e 4- amino-3,5-dicloro piridina (46mg, 0,28mmol) em dimetil formamida (300 ml) foi resfriada até -10-0°C sob nitrogênio. Então hidreto de sódio (15mg, 0,38mmol)foi adicionado imediatamente à mesma temperatura sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (300ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando acetona a 20% em clorofórmio. 18 mg de produto puro foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado.
[227] IR (KBr): 3195, 3045, 3028, 2937, 2842, 2344, 1655, 1596, 1490, 1303, 1286, 1122, 1024, 981, 812 cm -1'
[228] nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 4,15 (s, 3H) , 7,65 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,84 (s, 2H) , 9,99 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
Exemplo 2
[229] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5] furo [3,2-d]pirimidino-9-carboxamida
Figure img0027
[230] Etapa 1: 2-(2-formil-6-metoxifenoxi)acetato de etila
[231] Uma mistura de o-vanilina (5,0g, 32,9 mmol), bromoacetato de etila (8,24g, 49,3mmol) e carbonato de potássio (9,lg, 65,8mmol) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi aquecida até 80-90°C durante 3-4 hrs. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente. Água (300 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O sólido obtido foi filtrado, secado por sucção e secado em estufa. 8,5g de produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo pálido.
[232] m.p: 65, 5-68°C.
[233] IR (KBr): 2997, 2978, 2948, 2914, 1756, 1693, 1587,1482, 1399, 1380, 1260, 1233, 1173, 1055, 908, 780, 746 cm -1'
[234] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (t, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,88 (s, 1H) , 7,31 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz) , 10,51 (s, 1H) .
[235] Etapa 2a : 2-(2-ciano-6-metoxifenoxi)acetato de etila
[236] À mistura de bicarbonato de sódio (4,47g, 53,2mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,96g, 42,6mmol) em etanol (30ml), suspensão de 2-(2-formil-6-metoxifenoxi)acetato de etila (8,40g, 35,5mmol) em etanol (50ml) foi adicionada à temperatura ambiente sob agitação. Água (100ml) foi adicionada à mistura de reação, acidificada com HC1 diluido e etanol foi destilado sob vácuo. O sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. Obteve-se um sólido amarelo-pálido.
[237] m.p. 79-81°C.
[238] IR(KBr):3256, 2990, 1752, 1582, 1478, 1254, 1224,1197,1179, 1060, 966, 783,744 cm-1'
[239] 1H nmr (300 MHz, DMSO-ds) δ 1,20 (t, 3H) , 3,81 (s, 3H), 4,15 (q, 2H) , 4,70 (s, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,50 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
[240] Etapa 2b
[241] A solução de dimetil amino piridina (3,73g, 30,65mmol) em diclorometano (30ml) foi resfriada até -10-0°C. Cloreto de tionila (7,95g, 67,39mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a -10-0°C sob nitrogênio. Então, a solução de oxima (da etapa 2a) (7,75g, 30,63mmol) em diclorometano (50ml) foi adicionada gota a gota à mesma temperatura sob nitrogênio. Após 15 minutos, uma solução de dimetilamino piridina (5,6g, 45,93mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada gota a gota. Água (200 ml) foi adicionada à mistura de reação e basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A massa orgânica foi extraida com diclorometano (3xl50ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3xl50ml) seguido de salmoura (lOOml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, 7,0g de um sólido de cor marrom foi obtido.
[242] m.p. 61-62°C.
[243] IR (KBr): 3082, 2971, 2943, 2843, 2236, 1752, 1579, 1476, 1442, 1381, 1307, 1284, 1263, 1189, 1090, 1071, 1053, 1019, 787, 751 cm -1'
[244] nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (t, 3H) , 3,84 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 4,91 (s, 1H) , 7,23 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz) .
[245] Etapa 3: 6-metoxi-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidino-4-ona
[246] 2-(2-ciano-6-metoxifenoxi)acetato de etila (6,95g, 29,5mmol) foi aquecido em formamida (35ml) a 180-200°C por 12-14 hrs. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente. Água (100ml) foi adicionada à mistura de reação. O sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. Obteve-se um sólido de cor amarela (3,50g).
[247] m.p. 279-282°C.
[248] IR (KBr): 3060, 2970, 2951, 1701, 1604, 1447, 1424, 1311, 1272, 1243, 1207, 1178, 1124, 1065, 994, 900, 801, 764, 728 cm -1'
[249] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,01 (s, 3H) , 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,24 (s, 1H) , 12,99 (brs, 1H) .
[250] Etapa 4: 4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[3, 2- d]pirimidina
[251] Uma suspensão de 6-metoxi-3,4-dihidrobenzo[4,5] furo[3,2-d]pirimidino-4-ona (3,45g, 1,44 mmol) em oxicloreto fosforoso (30 ml) foi aquecida até temperatura de refluxo a 120-130°C. A mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (lOOml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0- 10°C. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. Obteve-se um sólido de cor amarela (3,25 g).
[252] m.p. 174,5-176°C.
[253] IR (KBr): 2936, 1638, 1596, 1587, 1543, 1381, 1278, 1134, 1058, 931, 764 cm -1'
[254] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,06 (s, 3H) , 7,65 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 9,02 (s, 1H) .
[255] Etapa 5: 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina
[256] Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxibenzo[4,5] furo[3,2-d]pirimidina (3,2g, 13,63 mmol), quantidade catalitica de amónia aquosa e paládio a 10% sobre carbono (680 mg) em metanol (40 ml) foi hidrogenada a uma pressão de hidrogênio de 30psi à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite. 0 leito foi lavado com metanol (3xl0ml). 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 2,9g de um sólido de cor amarela foi obtido.
[257] m.p.140-142°C.
[258] IR (KBr): 2923, 1637, 1597, 1584, 1561, 1396, 1293, 1277, 1180, 1098, 1032, 910, 840, 756 cm -1'
[259] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H) , 7,50 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 9, 24 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) .
[260] Etapa 6: 9-bromo-6-metoxibenzo[4,5]furo[3, 2- d]pirimidina
[261] Uma mistura de 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina (2,0g, 10,0 mmol), e ferro (0,042g, 0,82mmol) em ácido acético glacial foi aquecida até 80-90°C. Então bromo (3,2g, 20,0mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação à mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e água (lOOml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e secado em estufa. Obteve-se um sólido de cor amarela (2,25g).
[262] m.p. 194-196°C.
[263] IR (KBr): 3056, 2935, 1631, 1586, 1558, 1500, 1455, 1402, 1384, 1286, 1262, 1213, 1093, 1032, 893, 828, 791 cm -1'
[264] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 4,03 (s, 3H) , 7,40 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,32 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) .
[265] Etapa 7: Cianeto de 6-metoxibenzo[4,5]furo [3,2- d]pirimidin-9-ila
[266] Uma mistura de 9-bromo-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina (1,30g, 4,66 mmol), e cianeto de cobre (I) (0,625g, 6,989mmol) em N-metilpirrolidona (10 ml)foi aquecida até 180-190°C durante 3-4 hrs. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi rapidamente resfriada com solução aquosa de FeCl3 (0,625g), água (50 ml) foi adicionada e a massa orgânica extraida com diclorometano (6x50ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3xl00ml) seguido de salmoura (lOOml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, a massa bruta foi purificada através de cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila a 5% em clorofórmio. 0, 807g de produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo-pálido.
[267] m.p.- decompõe-se acima de 268°C.
[268] IR (KBr): 3104, 3019, 2943, 2226, 1628, 1395, 1293, 1190, 1028, 904, 825 cm -1'
[269] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (s, 3H) , 7,62 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,38 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) .
[270] Etapa 8: Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidino-9-carboxilico
[271] Uma solução de cianeto de 6- metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidin-9-ila (600mg, 2,66mmol) em ácido sulfúrico a 50% (5ml H2SO4 + 5ml água) foi aquecida até temperatura de refluxo a 140-150°C. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (lOOml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetona a 10% em clorofórmio. Obteve-se um sólido de cor branca (400mg).
[272] m.p.- decompõe-se acima de 280°C.
[273] IR (KBr): 3067, 2918, 2710, 2639, 2517, 1697, 1627, 1579, 1554, 1442, 1384, 1294, 1255, 1123, 1026, 898, 769 cm -i,
[274] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 4,13 (s, 3H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,27 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 13,5 (brs, 1H) .
[275] Etapa 9: 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina
[276] Uma mistura de ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidino-9-carboxilico (lOOmg, 0,409mmol) e quantidade catalitica de DMF em cloreto de tionila (5ml) foi refluxada durante 3-4 horas. Cloreto de tionila foi destilado sob vácuo. A massa concentrada, adicionou-se tetrahidrofurano (5ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente. Uma solução de p-nitrofenol (85mg, 0,613mmol) em tetrahidrofurano (5ml) foi adicionada à mistura de reação sob nitrogênio à temperatura ambiente. Trietilamina (82mg, 0,818mmol) foi adicionada à temperatura ambiente sob nitrogênio. Água foi adicionada à mistura de reação à temperatura ambiente. O sólido obtido foi filtrado e purificado através de cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila a 10% em clorofórmio. Obteve-se um sólido de cor amarelada (96 mg).
[277] m.p.- decompõe-se acima de 260°C.
[278] IR (KBr): 2925, 1727, 1627, 1592, 1518, 1392, 1351, 1291, 1265, 1229, 1124, 1024, 900, 873, 806 cm -1'
[279] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,16 (s, 3H) , 7,30 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,7Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,42 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,32 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) .
[280] Etapa 10: N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo [4,5]furo[3, 2-d]pirimidino-9-carboxamida
[281] Uma suspensão de 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina (90mg, 0,27mmol) e 4- amino-3,5-dicloro piridina (66mg, 0,411mmol) em dimetil formamida (10 ml) foi resfriada até -10-0°C sob nitrogênio. Então hidreto de sódio (21mg, 0,54mmol)foi adicionado imediatamente à mesma temperatura, sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (300 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando acetato de etila a 20% em clorofórmio. Obteve-se 25mg de produto puro na forma de um sólido esbranquiçado.
[282] m.p.- decompõe-se acima de 260°C.
[283] IR (KBr): 3171, 3097, 2919, 2849, 1680, 1622, 1597, 1508, 1400, 1282, 1119, 1022, 903, 806 cm -1'
[284] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,16 (s, 3H) , 7,71 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,37 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H) , 13, 19 (s, 1H) .
Exemplo 3
[285] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5] furo [3,2-c]piridino-9-carboxamida
Figure img0028
[286] Etapa 1: l-metoxi-2-(2-propeniloxi) benzeno
[287] A uma solução bem misturada de guaiacol (10,Og, 80,55 mmol) e brometo de propargila (11,5 g, 96,66 mmol) em DMF (100mL) adicionou-se K2CO3 anidro (22,0 g, 161,2 mmol)e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3-4 horas. A mistura foi então filtrada para remover o material inorgânico. O filtrado foi concentrado sob vácuo e diluido com água (250 ml) . Foi então extraido com acetato de etila (3xl00ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2xl00ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (13, 0g) na forma de óleo marrom.
[288] IR (puro) : 3438, 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291, 1107, 1001, 957, 825, 758 cm-1'
[289] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : 2,49 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (m, 4H) .
[290] Etapa 2: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano
[291] A uma solução bem misturada de l-metoxi-2-(2- propeniloxi) benzeno (da etapa 1) (13,0 g, 80,24 mmol) em N,N-dietil anilina (130 mL)adicionou-se fluoreto de césio (15,85 g, 104 mmol) e a mistura foi aquecida até 215-220°C durante 4-5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e solução aquosa de HC1 a 10% (1,0 litro) foi adicionada seguida de adição de acetato de etila (300ml). A mistura foi filtrada em leito de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com água (2xl00ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto bruto (11,0g) na forma de um óleo marrom escuro que foi purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo:acetato de etila (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo-pálido (4,6g) .
[292] IR (puro) : 3440, 2952, 1725, 1627, 1599, 1421, 1285, 1118, 1005, 951, 818, 748 cm'1'
[293] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : 2,47 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,36 (s, 1H) , 7,06 (m, 3H) .
[294] Etapa 3: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano-4- carboxaldeído
[295] A uma solução bem misturada de 7-metoxi-2- metilbenzo[b]furano (da etapa 2) (6,5 g, 40,07 mmol)em DCM (70,0 mL) adicionou-se cloreto estanoso (17,7 g, 68,26 mmol) seguido de lenta adição de 1, 1- diclorometil metil éter (4,6g, 40,07 mmol) a -10- 0°C com agitação durante l-2hs. Água gelada (100ml) foi adicionada com agitação vigorosa, a camada orgânica foi separada e lavada com água (2x50ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente deu o produto bruto (7,0g). O produto bruto foi purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo: acetato de etila (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo-pálido (2,3g).
[296] m.p. 167-170 °C.
[297] IR (Puro) : 3468, 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm"1'
[298] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 2,50 (s, 3H) , 4,03(s, 3H), 7,09 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H, J =8,4 Hz), 10,00 (s, 1H).
[299] Etapa 4: Ácido 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano-4- carboxilico
[300] A uma solução bem misturada de 7-metoxi-2- metilbenzo[b]furano-4-carboxaldeido (da etapa 3) (4,0 g, 21,05 mmol) em acetona (40,0 mL)adicionou-se uma solução de ácido sulfâmico(2,4 g, 25,26 mmol) em água (10,0 mL) seguido de adição de uma solução de clorito de sódio (2,8 g, 31,57 mmol) a 5-10°C. Água gelada (250 ml) foi adicionada à mistura de reação e o produto separado foi filtrado e secado a 60- 70°C para dar o intermediário 4 (3,2g) na forma de sólido branco.
[301] m.p. 228-233 °C.
[302] IR (Puro) 3400, 1681, 1577, 1449, 1227, 1185, 1096, 966 cm-1'
[303] XH nmr (300 MHz, dδ-DMSO) δ 2,47 (d, 3H, J = 9,6Hz), 3,98 (s, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 12,66 (bs, 1H).
[304] Etapa 5: 4-carboxilato de metil-7-metoxi-2- metilbenzo[b]furano
[305] A uma suspensão bem misturada de ácido 7-metoxi-2- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico (da etapa 4) (4,5 g, 24,21 mmol)e carbonato de potássio em pó (7,5g, 54,61 mmol) em acetona (740,0 mL) adicionou-se sulfato de dimetila (4,1 g, 32,76 mmol) refluxado durante 2-3 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e água (500 ml) foi adicionada. 0 material orgânico separado foi extraido com acetato de etila (3xl00ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água ( (2xl00ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o produto (4,0g) na forma de um óleo viscoso marrom.
[306] m.p. 127-129 °C.
[307] IR (Puro) : 3435, 1625, 1511, 1434, 1281, 1129, 1096, 940, 772 cm"1'
[308] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,48 (d, 3H, J = 9,6Hz), 3,86 (s, 3H), 3,99 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
[309] Etapa 6: 4-carboxilato de metil-2-bromometil-7- metoxibenzo[b]furano
[310] A uma solução refluxante bem misturada de AIBN (40,0 mg, 1,0%) e N-bromo succinimida (3,4 g, 19,05 mmol) em tetracloreto de carbono (60,0 ml) adicionou-se 4-carboxilato de metil-7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano (da etapa 5) (4,0 g, 18,16 mmol) e refluxado durante 2-3 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada em leito de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o produto (3, lg) na forma de óleo marrom. O produto obtido foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[311] Etapa 7: 4-carboxilato de metil-2-formil-7- metoxibenzo[b]furano
[312] A uma solução bem misturada de 4-carboxilato de metil-2-bromometil-7-metoxibenzo[b]furano (etapa 6) (3,1 g, 10,36 mmol) em dimetil sulfóxido (30,0 mL) adicionou-se carbonato de sódio em pó (1,64 g, 15,55 mmol) a 90-95oC e agitou-se durante 2-3 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluida com água (300 ml) e extraida com acetato de etila (3x100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente deu o produto bruto (2,9g) na forma de um óleo marrom viscoso. A purificação através de coluna de silica gel utilizando clorofórmio:acetato de etila (95:5) como um eluente deu 2,2g de produto puro.
[313] m.p. 139-142 °C.
[314] IR (Puro) : 3429, 1711, 1688, 1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020, 973, 831, 737 cm-1'
[315] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,92 (s, 3H) , 4,06 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8, 24 (s, 1H) , 9, 94 (s, 1H) .
[316] Etapa 8: Ácido (Z)-3-(7-metoxi-4- metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propendico.
[317] A uma solução bem agitada de 4-carboxilato de metil-2-formil-7-metoxibenzo[b]furano (da etapa 7) (2,0 g, 8,53 mmol) em tolueno (50,0 mL) adicionou-se ácido malônico (1,33 g, 12,80 mmol) e Piperidina (0,5 ml) . A mistura de reação foi então refluxada durante 3-4 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, acidificada com solução aquosa de HC1 a 10% e extraida com acetato de etila (2xl00ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2xl00ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o produto (l,8g) na forma de sólido amarelo-claro.
[318] m.p. 175-178 °C.
[319] IR (Puro) : 3435, 1716, 1630, 1509, 1404, 1335, 1289, 1215, 1145, 1031, 951, 757 cm’1'
[320] 1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,88 (s, 3H) , 4,04 (s, 1H), 6,50 (s, 1H, J = 15,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 12,75 (bs, 1H).
[321] Etapa 9: 4-carboxilato de metil-2-[(Z)-2- azidocarbonil)-1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furano
[322] A uma solução bem misturada de ácido (Z)—3—(7— metoxi-4-metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenóico(da etapa 8) (1,6 g, 5,79 mmol) e trietilamina (l,0ml) em diclorometano(15 ml) adicionou-se uma solução de cloroformiato de etila (940 mg, 8,68 mmol) em diclorometano (5,0 mL) a -10°C e agitou-se durante 2-3 horas. Água (50,0ml) foi adicionada à mistura de reação; a fase orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o intermediário 9 na forma de residue oleoso (l,5g). A uma solução bem misturada desse residuo (l,5g, 4,31 mmol) em acetona (15,0ml) adicionou-se uma solução de azida sódica (l,0g, 15,38 mmol) em água (5,0 ml) a 5-10°C e agitou-se durante 2-3 horas. A mistura de reação foi diluida com água gelada (100 ml) e filtrada para dar o intermediário de azido na forma de um sólido amarelo (l,3g).
[323] Etapa 10: 9-carboxilato de metil-l-hidroxi-6- Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[324] A uma solução refluxante bem misturada de tri-n- butilamina (2,0 ml) em difenil éter (25,0 ml) adicionou-se uma solução de 4-carboxilato de metil-2-[(Z)-2- azidocarbonil)-1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furano (da etapa 9) (1,3 g) em difenil éter (50,0 ml) e refluxou-se durante 1-1,5 horas. O excesso de difenil éter foi removido sob vácuo e o residuo obtido foi triturado com éter de petróleo (3x25ml) para dar o intermediário 11 na forma de um sólido amarelo d, Íg) .
[325] m.p.205-207°C
[326] IR (Puro) : 3434, 1715, 1661, 1516, 1433, 1287, 1215, 1117, 1014, 755 cm'1'
[327] nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,81 (s, 3H) , 4,01 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 11,57 (bs, 1H).
[328] Etapa 11: 9-carboxilato de metil-l-cloro-6- Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[329] Uma solução de 9-carboxilato de metil-l-hidroxi-6- Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (da etapa 10) (1,1 g) e oxicloreto fosforoso (25 ml) foi refluxada durante 15-16 horas. O excesso de oxicloreto fosforoso foi removido sob vácuo. O residue obtido foi diluido com água (10,0ml) e tornado alcalino com carbonato de sódio sólido. O sólido separado foi filtrado, lavado com água e secado para obter o intermediário bruto 12 (l,0g) na forma de sólido marrom. A purificação através de coluna de silica gel utilizando clorofórmio:acetato de etila (9:1) como eluente deu o intermediário puro 12 (350 mg) na forma de um sólido amarelo- claro .
[330] m.p.195-197 °C.
[331] IR (cm-1) : 1718, 1668, 1507, 1421, 1271, 1223, 1109, 1001, 756 cm-1'
[332] nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,89 (s, 3H) , 4,06 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,4 Hz).
[333] Etapa 12: 9-carboxilato de metil-6- Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[334] Uma mistura de 9-carboxilato de metil-l-cloro-6- Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (da etapa 11) (330 mg), paládio a 10% sobre carbono (50 mg), trietilamina (2,0 mL) e DMF (10,0 mL)foi hidrogenada num aparelho Parr a 50-55 psi de gás de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo. O residue obtido foi purificado através de coluna de silica gel utilizando clorofórmio: acetona (8:2) com eluente para dar o intermediário 13 (200 mg) na forma de um sólido amarelo- claro .
[335] m.p. 210-213°C.
[336] IR (Puro) : 1718, 1672, 1518, 1431, 1272, 1218, 1113, 1011, 755 cm-1
[337] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 4,00 (s, 3H) , 4,09 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9,94 (s, 1H) .
[338] Etapa 13: Ácido 6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridino-9-carboxilico
[339] Uma mistura de 9-carboxilato de metil-6- Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (da etapa 12) (200 mg, 0,77 mmol), metanol (5,0 mL) e hidróxido de sódio (160 mg, 3,88 mmol)foi refluxada durante 2-3 horas. O excesso de metanol foi removido sob pressão reduzida; o residuo foi diluido com água (5,0ml) e acidificado até pH 5-6 com ácido acético. O sólido obtido foi filtrado e secado para dar o intermediário 14 (130 mg) na forma de um sólido esbranquiçado.
[340] m.p. > 260°C.
[341] IR (Puro) : 3433, 2075, 1634, 1288, 1219, 1115, 1017, 771 cm'1'
[342] TH nmr (300 MHz, dδ-DMSO) : δ 4,19 (s, 3H) , 7,41 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 10,12 (s, 1H) , 12,8 (bs, 1H) .
[343] Etapa 14: 9-carboxilato de 4-Nitrofenil-6- metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[344] Uma mistura de ácido 6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2- c] piridino-9-carboxilico (da etapa 13) (65 mg, 0,178 mmol), p-nitrofenol (37 mg, 0,267), EDCI (51 mg, 0,267mmol), 4,4- dimetilamino piridina (2,0 mg, 0,017mmol) em DMF (3,0 mL) foi aquecida até 70-75°C por 4-5 horas. O residuo obtido após remoção de solvente sob vácuo foi triturado com água (5,0 ml) para dar o intermediário 15 (55 mg) na forma de um sólido amarelo.
[345] m.p. > 250°C.
[346] IR (cm-1) : 3433, 2075, 1634, 1534, 1318, 1276, 1223, 1109, 1013, 776 cm-1'
[347] XH nmr (300 MHz, dg-DMSO) : δ 4,14 (s, 3H) , 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,41 (m, 3H) , 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9,87 (s, 1H) .
[348] Etapa 15: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo [4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida
[349] A uma solução bem agitada de 9-carboxilato de 4- nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (da etapa 14) (55 mg, 0,15 mmol) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (50 mg, 0,30 mmol) em DMF (2,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral) (18 mg, 0,45 mmol) a -5°C e agitou-se durante 30-40 minutos. O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida, o residuo obtido foi diluido com água (5 ml) e acidificado até pH 5-6 com ácido acético. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado para dar o produto (27 mg) na forma de um sólido esbranquiçado.
[350] m.p. > 260°C.
[351] IR (Puro) : 3434, 1657, 1631, 1559, 1494, 1394, 1287, 1179, 1097, 892, 771 cm-1'
[352] TH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 4,11 (s, 3H) , 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,82 (s, 2H) , 9,67 (s, 1H) , 10,93 (s, 1H) .
Exemplo 4
[353] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida
Figure img0029
[354] Etapa 1: Ácido 2-etoxicarbonil-7-hidroxi-3- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico
[355] A solução de 2,4-dicarboxilato de 2-etil-4-metil-7- metoxi-3-metilbenzo[b]furano (da etapa 5 do exemplo 1) (13,0 g) , p-tiocresolato de sódio (20, 26g, 1,5 equiv.) e ácido hexametilfósfórico triamida (24,80 g, 1,5 equiv.)foi aquecida em tolueno seco a uma temperatura de refluxo sob nitrogênio durante 2-6 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, água foi adicionada e a camada aquosa lavada com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada a 10-15°C com ácido clorídrico concentrado. O produto precipitado foi filtrado e secado.
[356] m.p. - acima de 270°C
[357] Etapa 2: 2,4-dicarboxilato de 2,4-Dietil-7-hidroxi- 3-metilbenzo[b]furano
[358] A solução de ácido 2-etoxicarbonil-7-hidroxi-3- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico (da etapa 1) (13 g) , H2SO4 conc. em etanol foi aquecida até temperatura de refluxo. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então água (500 ml) foi adicionada à mistura de reação e o precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido bruto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila a 20% em clorofórmio como eluente. Obteve-se 6,5g de um sólido de cor amarelada.
[359] m.p. - 195-197°C.
[360] Etapa 3: 2,4-dicarboxilato de 2,4-Dietil-7- difluorometoxi-3-metilbenzo[b]furano
[361] Uma mistura de 2,4-dicarboxilato de 2,4-Dietil-7- hidroxi-3-metilbenzo[b]furano (da etapa 2) (6,50 g) e carbonato de potássio (7,2g) em N,N-dimetil formamida (70 ml) foi aquecida até temperatura de refluxo a 80-90°C. Então, gás de clorodifluorometano foi borbulhado na mistura de reação a 80-90°C. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente. Então água (300 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com ácido clorídrico diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa a 40-45 °C. Obteve-se um sólido de cor amarelada (6,5g.
[362] m.p.- 74-78°C.
[363] Etapa 4: 3-bromometil-7-difluorometoxibenzo[b] furano-2,4- dicarboxilato de dietila
[364] Esse composto foi sintetizado de 2,4-dicarboxilato de 2,4-dietil-7-difluorometoxi-3-metilbenzo[b]furano através do procedimento descrito na etapa 6 do exemplo 1.
[365] m.p.- 78-84°C.
[366] IR (KBr) :- 3080, 2987, 2929, 1719, 1623, 1578, 1508, 1421, 1378, 3131, 1271, 1226, 1155, 1104, 1049, 966, 77 8, 74 6 cm-1'
[367] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,38 (t, 6H) , 4,44 (m, 4H), 5,37 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
[368] Etapa 5: 7-difluorometoxi-3-formillbenzo[b]furano- 2, 4- dicarboxilato de dietila
[369] Esse composto foi sintetizado de 3-bromometil-7- difluorometoxibenzo[b]furano-2,4- dicarboxilato de dietila através do procedimento descrito na etapa 7 do exemplo 1.
[370] m.p.- 71-74°C.
[371] IR (KBr) 3386, 2992, 2887, 1726, 1701, 1621, 1587, 1513, 1380, 1300, 1284, 1224, 1187, 1084, 1053, 959, 779, 732 cm-1'
[372] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,29 (t, 3H) , 1,37 (t, 3H), 4,31 (q, 2H), 4,46 (q, 2H) , 7,56 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 10, 55 (s, 1H) .
[373] Etapa 6: 6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila
[374] Esse composto foi sintetizado de 7-difluorometoxi- 3-formillbenzo[b]furano-2,4-dicarboxilato de dietila de acordo com o procedimento descrito na etapa 8 do exemplo 1.
[375] m.p.- 210-214°C.
[376] IR (KBr) :- 3171, 2984, 1720, 1673, 1593, 1477, 1374, 1286, 1198, 1095, 1041, 891, 757 cm-1'
[377] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 1,4 (t, 3H) , 4,47 (q, 2H) , 7,64 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,09 (s, 1H) , 13,6 (s, 1H) .
[378] Etapa 7: 4-cloro-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo [2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila
[379] Esse composto foi sintetizado de 6—difluorometoxi— 4-OXO-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo [2,3-d]piridazino-9- carboxilato de etila através do procedimento descrito na etapa 9 do exemplo 1.
[380] m.p.- 185-188°C.
[381] IR (KBr) 3098, 2994, 1715, 1635, 1593, 1578, 1427, 1383, 1337, 1283, 1162, 1140, 1090, 945, 846, 790 cm-1'
[382] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,44 (t, 3H) , 4,54 (q, 2H), 7,69 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 10,35 (s, 1H) .
[383] Etapa 8: 6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxilato de etila
[384] Este composto foi sintetizado de 4-cloro-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila de acordo com o procedimento descrito na etapa 10 do
exemplo 1.
[385] m.p.- 148-152°C.
[386] IR (KBr) :- 3051, 2993, 1718, 1633, 1596, 1447, 1405, 1283, 1201, 1121, 1081, 981, 792 cm-1'
[387] 1H nmr (300 MHz, DMSO-ds):- δ 1,44 (t, 3H) , 4,54 (q, 2H), 7,66 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,09 (s, 1H) , 10,41 (s, 1H) .
[388] Etapa 9: Ácido 6-Difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxilico.
[389] Esse composto foi sintetizado de 6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila através do procedimento descrito na etapa 11 do
exemplo 1.
[390] m.p.- acima de 270°C.
[391] IR (KBr) :- 3046, 2927, 2789, 2497, 1874, 1710, 1630, 1596, 1455, 1280, 1134, 1081, 982, 783, 735 cm-1'
[392] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 7,65 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,08 (s, 1H), 10,47 (s, 1H).
[393] Etapa 10: 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- difluorometoxibenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazina
[394] Esse composto foi sintetizado de ácido 6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilico através do procedimento descrito na etapa 12 do exemplo 1.
[395] IR (KBr):- 3109, 3067, 2928, 1749, 1616, 1590, 1348, 1273, 1199, 1164, 1136, 1070, 972, 883, 861, 744 cm-1'
[396] XH nmr (300 MHz, DMSO-dg):- δ 7,75 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 8,7 Hz),10,14 (s, 1H) , 10,31 (s, 1H) .
[397] Etapa 11: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida
[398] Este composto foi sintetizado de 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6-difluorometoxibenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino através do procedimento descrito na etapa 13 do exemplo 1.
[399] m.p. - acima 270°C.
[400] IR (KBr):- 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599, 1555, 1495, 1289, 11291082, 982, 855, 810 cm-1'
[401] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7,65 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,84 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).
Exemplo 5
[402] Sal sódico de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida
Figure img0030
[403] À suspensão de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida (exemplo 4) (70 mg, 0,19 mmol) em THF, hidreto de sódio (15 mg, 0,38 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura sob nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através de IR. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo.
[404] IR (KBr)3101, 2928, 1633, 1581, 1551, 1533, 1446, 1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm-1'
[405] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 7,50 (t, 1H, J = 73,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,26 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
Exemplo 6
[406] 2,5-dicarboxilato de 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridina
Figure img0031
[407] Etapa 1: 4-(2-metoxifenilsulfanil)-3-oxobutanoato de etila
[408] A uma solução de 2-Metoxitiol (5,0 g, 3,57 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se carbonato de potássio (6,29 g, 4,28 mmol), acetoacetato de 4-cloroetila (6,44 g, 3,39 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12,0 horas. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraida com acetato de etila (3 x 125 ml) . As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água (2x50 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto na forma de um sólido amarelo (6,0g).
[409] IR (KBr) 3061, 3070, 2905, 2838, 1725, 1628, 1595, 1570, 1408, 1309, 1263, 1176, 1027, 941, 839 cm-1;
[410] XH nmr (300 MHz, DMSO-dg) δ 1,1 (t, 3H) , 3,75 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,96 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,21 (d, 1H) .
[411] Etapa 2: 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)acetate de etila
[412] 4-(2-metoxifenilsulfanil)-3-oxobutanoato de etila (da etapa 1) (5 g, 1,86 mmol) foi adicionado a ácido polifosfórico a 80-90°C sob agitação. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Concluida a reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e gelo (250g) foi adicionado à massa de reação. A massa orgânica foi extraida com diclorometano (3xl00ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3xl00ml) seguido de salmoura (lOOml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, a purificação foi efetuada sobre uma coluna de silica em éter de petróleo: acetato de etila (3%) para obter um produto puro na forma de um sólido amarelo (2,0g).
[413] IR (KBr) 3091, 3070, 2979, 2937, 2838, 1728, 1686, 1570, 1533, 1475, 1368, 1307, 1263, 1176, 1151, 1027, 941, 839, 784, 716 cm-1;
[414] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 1, 1 (t, 3H) , 3,91 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,08(q, 2H, J = 9,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,58 (s, 1H) .
[415] Etapa 3: 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)acetamida
[416] 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)acetato de etila (da etapa 2) (2,0 g, 8,0 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e à solução adicionou-se etileno glicol saturado com amónia (10 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 48,0 horas. O metanol foi evaporado sob vácuo. Água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraida com acetato de etila (3x2 5 ml) . As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água (2x50 ml) , secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto que foi lavado com pentano (2x25 ml) para obter um sólido esbranquiçado (l,2g).
[417] IR (KBr) 3377, 3188, 2998, 2948, 2832, 1658, 1624, 1566, 1534, 1474, 1458, 1415, 1395, 1280, 1258, 1220, 1054, 935, 878, 778, 651, cm-1
[418] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,30 (s amplo, 2H).
[419] Etapa 4: 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilamina
[420] 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)acetamida (da etapa 3) (1,0 g, 4,52 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml) e aquecido até 80°C sob aquecimento, borano em THF (0,89 ml, 9,04 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado durante 3 horas. Acidificado com ácido cloridrico diluido (1,0 ml) o THF foi evaporado sob vácuo e então basificado com solução de hidróxido de sódio (2 ml) e extraido com dietil éter (3x10 ml) . As camadas etéreas combinadas foram lavadas com água (2x50 ml) , secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto; adicionou-se acetato de etila saturado com ácido cloridrico e o sólido precipitado foi filtrado na forma de um sólido amarelo (600 mg) .
[421] IR (KBr) 3390, 3090, 2961, 2934, 2838, 1658, 1595, 1570, 1522, 1503, 1474, 1440, 1365, 1265, 1137, 1108, 1089, 1053, 1041, 934, 843,cm-1;
[422] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 (s, 4H) , 3,95 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 8,02 (s amplo, 2H).
[423] Etapa 5: 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3- il)etilcarbamato de etila
[424] 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilamina (da etapa 4) (0,5 g, 1,94 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e à solução adicionou-se cloroformiato de etila (6,29 g, 4,28 mmol) e trietilamina(0,5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi filtrado para dar o produto na forma de um sólido branco (0, 520g).
[425] IR (KBr) 3295, 3049, 2979, 2952, 2934, 2938, 1675, 1570, 1531, 1476, 1440, 1365, 1314, 1288, 1183, 1052, 960, 839, 786, 732 cm-1;
[426] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (t, 3H) , 2,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz),3,94 (s, 3H) , 3, 99 (q, 2H) , 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (s amplo, 1H) , 7,37(d, 1H, , J = 6,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 9,0 Hz).
[427] Etapa 6: 8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5] tieno[2,3-c]piridino-2-carboxilato de etila
[428] 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilcarbamato de etila (da etapa 5) (0,30 g, 1,31 mmol) foi dissolvido em tolueno (3 ml) e à solução adicionou-se para-formaldeido (0,055 g, 1,84 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,011 g, 0,06 mmol) e agitou-se a temperaturas de 120°C durante 10 minutos. Água (25 ml) foi adicionada à mistura de reação que foi extraida em acetato de etila (2x25 ml) . As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água (2x50 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto na forma de um sólido branco (0, 180g) .
[429] IR (KBr) 3070, 2999, 2979, 2796, 1673, 1584, 1555, 1458, 1432, 1337, 1223, 1122, 1044, 1002, 936, 922, 884, 808, 775, 732 cm-1
[430] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 1, 1 (t, 3H) , 2,80 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz),3,94 (s, 3H) , 4,08(q, 2H),4,69(s, 2H) , 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15(d, 1H, , J = 6,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 9,0 Hz).
[431] Etapa 7: 5-formil-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5] tieno[2,3-c]piridino-2-carboxilato de etila
[432] 8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3- c]piridino-2-carboxilato de etila (da etapa 6) (0,18g, 0,62 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e resfriado até 0°C. À solução adicionou-se cloreto estânico (0,122 ml, 1,05 mmol) e diclorometil metil éter (0,07 ml, 0,07 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado sob resfriamento durante 2 horas. Água (25 ml) foi adicionada à mistura de reação que foi extraída em diclorometano (2x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 ml) , secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto na forma de sólido (0,170g).
[433] IR (KBr) 3308, 3070, 2999, 2979, 2934, 2834, 1673, 1690, 1555, 1481, 1458, 1435, 1379, 1350, 1333, 1299, 1268, 1238, 1090, 1029, 921, 807 cm-1;
[434] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) δ 1, 1 (t, 3H) , 3,14 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 4,12(q, 2H) , 4,77(s, 2H) , 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,99(d, 1H, J = 9,0 Hz), 10,39 (s, 1H) .
[435] Etapa 7: Ácido 2-etoxicarbonil-8-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridino-5-carboxílico
[436] A solução de 5-formil-8-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridino-2-carboxilato de etila (da etapa 6) (0,150 g, 0, 470 mmol) em acetona (5 ml) foi resfriada a 10-20°C. Ácido sulfâmico (0,056 g, 0,587 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura de reação a 10- 20°C. Então, uma solução de clorito de sódio (0,052 g, 0,707mmol) em água (3ml) foi adicionada gota a gota à mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, água (15 ml) foi adicionada à mistura de reação. Acetona foi destilada sob vácuo. O sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. Obteve-se um sólido de cor amarela (0,110g).
[437] IR (KBr) 3450, 3070, 2934, 2999, 2896, 2739, 1675, 1555, 1534, 1432, 1420, 1392, 1375, 1224, 1212, 1150, 1134, 1094, 996, 885 cm-1;
[438] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (t, 3H) , 2,84(t, 2H) , 3,67 (t, 2H), 4,10 (s, 3H) , 4,15(q, 2H) , 4,80(s, 2H) , 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01(d, 1H, J = 9,0 Hz).
[439] Etapa 8: 2,5-dicarboxilato de 2-etil-5-(4- nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridina
[440] Uma mistura de ácido 2-etoxicarbonil-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridino-5- carboxilico (da etapa 7) (150 mg, 0,446 mmol), 4-N,N-dimetil amino piridina (5 mg, 0,044 mmol), p-nitro fenol (74 mg, 0, 535 mmol) e EDCI (120 mg, 0, 535 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 6-7 horas. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (25 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa e purificado em éter de petróleo:acetona (10%) para obter um produto puro (60 mg) na forma de um sólido de cor amarelada.
[441] IR (KBr) 3435, 3115, 3078, 2984, 2939, 2842, 1735, 1704, 1591, 1566, 1488, 1461, 1347, 1385, 129, 1235, 1162, 1110, 1067, 1029, 907, 816, 786 cm"1;
[442] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (t, 3H) , 2,90(t, 2H) , 3,67 (t, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 4,15(q, 2H) , 4,80(s, 2H) , 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz),7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8, 14 (d, 1H, J = 9,0 Hz) 8,36 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
[443] Etapa 9: 2,5-dicarboxilato de 2-etil-5-(4- nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridina
[444] Uma suspensão de 2,5-dicarboxilato de 2-etil-5-(4- nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno [2,3- c]piridina (da etapa 8) (100 mg, 0,218 mmol) e 4-amino-3, 5- dicloro piridina (60 mg, 0,371mmol) em dimetil formamida (5 ml) foi resfriada a -10-0°C sob nitrogênio. Então, hidreto de sódio (13 mg, 0,328 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura sob nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (25 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido foi purificado com isopropanol, levando a um produto puro (80 mg) .
[445] m.p. decompõe-se acima de 270°C.
[446] IR (KBr): 3205, 2982, 1672, 1556, 1497, 1485, 1338, 1287, 1259, 1181, 1122, 1087, 1030, 946, 879 cm-1;
[447] nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (t, 3H) , 2,74(t, 2H) , 3,60 (t, 2H), 3,98(s, 3H) , 4,05(q, 2H) , 4,71(s, 2H) , 7,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz),7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,73(s, 2H) 10,80(s, 1H).
Exemplo 7
[448] 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridino-2-
Figure img0032
carboxilato de ter-butila
[449] Etapa 1: Ácido 2-ter-butiloxicarbonil-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridino-5- carboxilico
[450] Ácido 2-Etoxicarbonil-8-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridino-5-carboxilico(da etapa 7 do exemplo 6) (700 mg) foi suspenso em hidróxido de potássio etanólico (10 ml) e água (2,5 ml) foi adicionada e agitada a 80°C durante 12 horas. Etanol foi evaporado sob vácuo e co-evaporado em tolueno. Acetato de etila saturado com ácido cloridrico foi adicionado (10 ml) à mistura de reação e o precipitado sólido foi filtrado e secado em estufa para obter o sal de cloridrato puro (600 mg) . O sal de cloridrato (600 mg), trietilamina (0,5 ml), BOC-anidrido (478 mg) em diclorometano (5 ml) forem agitados à temperatura ambiente durante 12 horas. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (25 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa e purificado com clorofórmio:acetato de etila (2%) para obter o produto puro (310 mg) na forma de um sólido de cor amarelada.
[451] IR (KBr) 3430, 3011, 2953, 1690, 1550, 1473, 1463, 1392, 1363, 1257, 1243, 1190, 1043, 1011, 999, 875 cm-1
[452] XH nmr (300 MHz, DMSO-dê) δl,2 (s, 9H) , 2,95 (t, 2H) , 3,36 (t, 2H), 4,01(t, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 7,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
[453] Etapa 2: 2,5-dicarboxilato de 2-(ter-butila)-5-(4- nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5] tieno [2,3— c] piridina
[454] Uma mistura de SM (90 mg, 0,247mmol), 4-N,N-dimetil amino piridina (3 mg, 0,024mmol), p-nitro fenol (41 mg, 0,297 mmol) e EDCI (57 mg, 0,297 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6-7 horas. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (25 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa e purificado em clorofórmio:acetato de etila (10%) pra obter um produto puro (110 mg)na forma de um sólido de cor amarelada.
[455] IR (KBr) 3015, 2939, 2851, 1652, 1534, 1474, 1421, 1361, 1352, 1281, 1263, 1164, 1142, 1056, 1092, 1005, 848 cm-1;
[456] XH nmr (300 MHz, DMSO-dê) δl,2 (s, 9H) , 2,97 (t, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 4,05 (t, 3H) , 4,78 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz) 8,2 (d , 2H, J = 9,0 Hz) .
[457] Etapa 3: 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridino-2- carboxilato de ter-butila
[458] Uma suspensão de 2,5-dicarboxilato de 2-(ter- butila) -5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [4,5] tieno[2,3-c] piridina (da etapa 2) (110 mg, 0,250mmol) e 4-amino-3,5-dicloro piridina (69 mg, 0,427mmol) em dimetilformamida (5 ml) foi resfriada até -10-0°C sob nitrogênio. Então hidreto de sódio (15 mg, 0,377mmol)foi adicionado imediatamente à mesma temperatura sob nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (25 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa e purificado em clorofórmio:acetato de etila (10%) para obter o produto puro (90mg) na forma de um sólido de cor amarelada.
[459] IR (KBr): 3435, 3012, 2929, 2853, 1666, 1553, 1480, 1423, 1366, 1280, 1252, 1164, 1092, 1025, 868 cm-1;
[460] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) δl,2(s, 9H) , 2,89(t, 2H) , 3, 60(t, 2H), 4,02(t, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 7,05(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,69(d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,78(s, 2H) , 10,84(s, 1H) .
Exemplo 8
[461] Cloridrato de N5 (3, 5-dicloro-4-piridil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridino-5- carboxamida
Figure img0033
[462] 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5] tieno [2,3-c]piridino-2- carboxilato de ter-butila (Exemplo 7) (40 mg, mmol) foi suspenso em acetato de etila saturado com ácido cloridrico (5 ml) agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 acetato de etila foi evaporado sob vácuo e lavado com dietil éter e secado em estufa para obter um sal puro (20 mg).
[463] IR (KBr) 3020, 2928, 1634, 1554, 1503, 1482, 1441, 1393, 1251, 1215, 1097, 1075, 757 cm-1;
[464] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) 53,02 (t, 2H) , 3,31(t, 2H) , 4,04(t, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 7,12(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,76(d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,79(s, 2H) , 9,45(s amplo, 2H) , 10,91 (s, 1H) .
Exemplo 9
[465] 9-(3,5-dicloro-4-piidilcarbamoil)-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-2-carboxilato de etila
Figure img0034
[466] Etapa 1: 7-metoxi-l-benzofurano-2-carboxilato de etila:
[467] Isovanilina (10,0 g, 65,72 mmol) foi dissolvida em DMF (100 ml). A essa solução adicionou-se carbonato de potássio (22,7g, 164,3 mmol) seguido da adição de bromoacetato de etila (16,46 g, 98,58 mmol) e aqueceu-se a 140°C durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite. O filtrado foi evaporado em evaporador rotativo e então diluido com água (250 ml) e extraido com acetato de etila (50ml x 4). A camada orgânica foi lavada com água (25 ml x 3), salmoura (25 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 11,0g do produto na forma de um sólido amarelo.
[468] XH NMR (CDC13) : δ 1,42 (t, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 4,45 (q, 2H), 6,91 (d, 1H, J= 6,9Hz), 7,19-7,27 (m, 2H) , 7,52 ( s, 1H) .
[469] IR (KBr) : 3128, 2984, 1714, 1578, 1494, 1324, 1297, 1193, 1090, 942, 732 cm-1
[470] Etapa 2: (7-metoxi-l-benzofuran-2-il)metanol
[471] 7-metoxi-l-benzofurano-2-carboxilato de etila (da etapa 1) (1,0 g, 4,54 mmol) foi dissolvido em THF (25 ml). A essa solução adicionou-se hidreto de litio aluminio (0,344 g, 9,09 mmol) a 0°C em porções e agitou-se durante 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada com gelo e filtrada e o filtrado secado sobre sulfato de sódio e concentrado em evaporador rotativo para dar 600mg do produto na forma de um liquido espesso amarelo-pálido.
[472] XH nmr (CDC13) : δ 3,98 (s, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H), 6, 75-6, 79 (m, 1H) , 7,11-7,17 ( m, 2H) .
[473] IR (KBr): 3392, 2941, 2840, 1735, 1606, 1622, 1588, 1493, 1436, 1284, 1095, 972, 932, 731 cm-1
[474] Etapa 3: 2-(clorometil)-7-metoxi-l-benzofurano
[475] (7-metoxi-l-benzofuran-2-il)metanol (da etapa 2) (1,5 g, 8,42 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 ml). A essa solução adicionou-se trietilamina (l,7g, 16,85mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,44 g, 16,85 mmol) a 0°C e agitou-se durante 2 horas. A mistura de reação foi diluida com água (10 ml) e extraida com acetato de etila (25 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml x 2), salmoura (15 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar l,5g do produto na forma de um liquido espesso amarelo- pálido .
[476] 1H nmr (CDC13) : δ 4,01 (s, 3H) , 4,71 (s, 2H) , 6,47 (s, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H) , 7,15-7,17 (m, 2H) .
[477] IR (KBr): 3113, 2963, 2713, 1621, 1601, 1435, 1359, 1270, 1173, 1060, 975, 819 cm-1
[478] Etapa 4 : (7-metoxi-l-benzofuran-2-il)acetonitrila
[479] 2-(clorometil) -7-metoxi-l-benzofurano (da etapa 3) (1,0 g, 3,92 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e cianeto de sódio (190 mg, 3,92 mmol) foi adicionado a 0°C e a reação agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi rapidamente resfriada diluindo-se com água (100 ml) e extraida com acetato de etila (25 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml x 2), salmoura (15 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar l,0g de um liquido espesso de cor marrom. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando silica gel malha 100-200 e eluido com acetato de etila-éter de petróleo 5%. Rendimento = 500 mg (sólido amarelo).
[480] XH nmr (CDC13) : δ 3,93 (s, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 6,77 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 6,9Hz), 7,13-7,18 ( m, 2H) .
[481] IR (KBr) : 3020, 2923, 2258, 1622, 1607, 1508, 1494, 1436, 1311, 1272, 1214, 1095, 755 cm-1
[482] Etapa 5: 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)etanamina
[483] (7-metoxi-l-benzofuran-2-il)acetonitrila (da etapa 4) (500 mg, 2,67 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml). A este HC1 concentrado (0,038 g, 1,068 mmol) paládio a 10% sobre carbono (250 mg) foi adicionado e mantido para hidrogenação a 40 psi durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite e secada sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 500 mg do produto na forma de um liquido espesso de cor marrom.
[484] 1H-nmr (CDC13) : δ 2,93 (t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H), 6,46 (s,lH), 6,70 (d, 1H, J = 6,9Hz), 7,10-7,15 (m, 2H) .
[485] IR (KBr): 3429, 2985, 2450, 1623, 1492, 1438, 1284, 1269, 1202, 1183, 1096, 934,731 cm-1
[486] Etapa 6: 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2- il)etilcarbamato de etila
[487] 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)etanamina (da etapa 5) (100 mg, 0,523 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml). A esta solução adicionou-se trietilamina (0,211 g, 2,09 mmol) e cloroformiato de etila (0,085 g, 0,784 mmol)foi adicionado a 0°C e então agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. THF foi evaporado e o residuo purificado através de cromatografia de coluna utilizando silica gel malha 100-200 e eluido em acetato de etila-éter de petróleo 5% para obter 30mg de liquido espesso de cor amarela.
[488] XH nmr (CDC13) : δ 1,22 (t, 3H) , 3,01 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,12 (q, 2H) , 4,79 (brs, 1H) , 6,47 (s, 1H), 6,76 ( d, 1H, J = 6,9Hz), 7,08-7,15 (m, 2H) .
[489] Etapa 7: 2-etioxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3, 2-c]piridina:
[490] 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)etilcarbamato de etila (da etapa 6) (50 mg, 0,190 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 ml) , sendo então adicionados para formaldeido (17mg, 0,570 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (2,5 mg) foi adicionado e submetido à destilação azeotrópica durante 2 horas. O tolueno foi evaporado e o residuo purificado através de cromatografia de coluna utilizando silica gel malha 100- 200 e eluido em acetona a 10% em éter de petróleo. O rendimento do composto puro foi de 20 mg (sólido branco).
[491] 1H nmr (CDC13) : δ 1,3 (t, 3H) , 2,89 (s, 2H) , 3,87 (brs, 2H), 4,01 (s, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 4,60 (brs, 2H) , 6,78 (d, 1H, J = 8,1Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,8Hz), 7,15 (t, 1H).
[492] IR (KBr) : 3392, 2931, 1698, 1622, 1495, 1435, 1333, 1268, 1226, 1115, 1084, 1014, 775 cm-1
[493] Etapa 8: 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridino-9-carbaldeido:
[494] 2-etioxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina (da etapa 7) (0,420 g, 1,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 ml) . A esse composto adicionou-se cloreto estânico (0,675 g, 2,59 mmol)seguido de adição de diclorometilmetil éter (0,17 g, 1,52 mmol) a -10°C e agitou-se durante 30 minutos. A reação foi rapidamente resfriada ao ser despejada sobre gelo moido e extraida com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água (10 ml x 2), salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O residuo foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando silica gel malha 100-200 e eluido em acetato de etila a 10% em éter de petróleo para obter 17 0 mg do produto na forma de um sólido branco.
[495] 1H-nmr (CDC13) : δ 1,3 (t, 3H) , 2,92 (brs, 2H) , 3,87 (brs, 2H) , 4,09(s, 3H) , 4,19 (q, 2H) , 4,95 ( s, 2H) , 6,88 (d,1H, J = 8,4Hz), 7,68 ( d, 1H, J = 8,4Hz), 9,96 (s, 1H) .
[496] Etapa 9: Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridino-9-carboxilico
[497] 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridino-9-carbaldeido (da etapa 8) (170 mg, 0,559 mmol) foi dissolvido em acetona (10 ml) : água (2,5 ml) . A esta solução adicionou-se ácido sulfâmico (81,0 mg, 0,838 mmol) e então a reação foi resfriada a 0°C. Então, clorito de sódio (85 mg, 0, 950 mmol) em água (2,5 ml) foi adicionado gota a gota para manter a temperatura abaixo de 10°C e a reação foi ainda agitada durante 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada com água (20 ml) e o precipitado filtrado e secado para dar 120 mg de um sólido branco como produto.
[498] 1H-nmr (CDC13) : δ 1,3 (t, 3H) , 2,93 (brs, 2H) , 3,86 (brs, 2H) , 4,08 (s, 3H) , 4,21 (q, 2H) , 4,93 (brs, 2H) , 6,82 (d,lH, J = 8,4Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,7Hz).
[499] Etapa 10: 9-carboxilato de 4-nitrofenil (2- etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzo furo[3,2- c]piridina)
[500] Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridino-9-carboxilico (da etapa 9) (100 mg, 0,338 mmol ), p-nitrofenol (94 mg, 677mmol), EDCI (0,161mg, 0,845 mmol) e TEA (6,0 mg, 0,067mmol) foram extraidos em THF (5 ml) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluida com água (10 ml) e o precipitado obtido foi filtrado e secado para dar 80 mg de produto na forma de sólido branco.
[501] 1H-nmr (CDC13) : δ 1,25 (brs, 3H) , 2,94 (brs, 2H) , 3,85 (brs, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 4,19 (q, 2H) , 4,89 (brs, 2H) , 6,86 (d,1H, J = 8,4Hz), 7,43( d, 2H, J = 9,0Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0Hz), 8,35 (d, 2H, J = 8,7Hz).
[502] Etapa 11: 9-(3,5-dicloro-4-piidilcarbamoil)-8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidro benzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-2- carboxilato de etila
[503] 9-carboxilato de 4-nitrofenil (2-etoxicarbonil-6- metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina) (da etapa 10) (80 mg, 0,192 mmol) em DMF (2,5ml) foi adicionado gota a gota ao frasco contendo hidreto de sódio (27 mg, 0,576 mmol) e 3,5-dicloro-4-aminopiridina (37 mg, 0,230 mmol) em DMF (2,5 ml) a -10°C e agitou-se durante 1 hora. A reação foi rapidamente resfriada com gelo, diluida com água (30 ml) e extraida com acetato de etila (10 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para obter 50 mg do produto na forma de um sólido branco. O composto foi lavado com dietil éter. Rendimento do composto puro = 35 mg (sólido branco).
[504] xH-ninr (CDC13) : δ 1,25 (t, 3H) , 2,92 (brs, 2H) , 3,86 (brs, 2H) , 4,12 (s,3H), 4,15 (q, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 6,83 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,61( s, 2H) , 7,66 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,6 (brs, 1H).
[505] IR (KBr): 3019, 2849, 2400, 1683,1579, 1477, 1402, 1304, 1215, 1120, 928, 767 cm-1'
[506] mp: O composto funde-se a >250 °C.
Exemplo 10
[507] 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5- metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila
Figure img0035
[508] Etapa 1: 3-(2-clorohidrazino)-4-metoxibenzoato de etila
[509] Uma mistura de 4-metoxi-3-amino-benzoato de metila (0, 044mol) em 80 ml de HC1 concentrado foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, e então a solução de nitrito de sódio (0, 044 mol) em 20 ml de água foi adicionada durante 30 minutos a -30°C (temperatura banho) e agitada durante 30 minutos. Uma solução de cloreto estanoso (0,088 mol) em 40 ml de HC1 conc. foi adicionada gota a gota mantendo-se uma temperatura abaixo de -20°C e a agitação prosseguiu por 1 hora. (formou-se uma massa muito espessa). A reação foi rapidamente resfriada em 400 ml (NaOH a 20%) com resfriamento apropriado e extraida com dietil éter (200 x 3 ml). A camada orgânica foi lavada com água (lOOml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada abaixo de 40°C. A massa bruta foi recolhida em 50 ml de dietil éter e acidificada com HC1 acetato de etila saturado para se obter sal de cloridrato de hidrazina (60%) que foi secado sob vácuo.
[510] 1H-nmr (DMSO-dg) : δ 10,06 (3H, bs, troca com D2O) , 7,90 (1H, bs), 7,65 ( 1H, dd, J = 8,4Hz, J = 1,8Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12 ( 1H, d, J = 8,4Hz), 3,92 (3H, s) , 3, 8 (3H, s) .
[511] Etapa 2: 9-metil-6-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H- pirido[4,3-b] indol-2, 9-dicarboxilato de 2-ter-butila
[512] Uma mistura de 3-(2-clorohidrazino)-4- metoxibenzoato de metila (da etapa 1) (0,0042 mol) e N-Boc-4- piperidona (0,0063 mol) em etanol (20 ml) foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo e o produto foi isolado com cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila a 20% em éter de petróleo.
[513] xH-nmr (CDC13) : δ 11,4(1H, bs, troca com D2O) ,7,63 (1H, d, J = 8,7Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,79 (2H, bs), 3,98 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,64 (2H, t), 2,76 (2H, t), 1,42 (9H, s)
[514] Etapa 3: 9-metil-6-metoxi-5-metil-l, 3,4,5- tetrahidro-2H-pirido [4, 3-b] indol-2, 9-dicarboxilato de 2- ter-butila
[515] A uma solução de 9-metil 6-metoxi-l, 3, 4, 5- tetrahidro-2H-pirido [4, 3-b] indol-2, 9-dicarboxilato de 2- ter-butila (da etapa 2) (0,0027 mol) em N, N-dimetilacetamida (20 ml) a 0°C adicionou-se hidreto de sódio (0,0081mol). Agitou-se durante 30 minutos a 0°C e então iodometano (0,0040 mol) foi adicionado e a agitação prosseguiu por 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada com água e extraida com acetato de etila, lavada com água e então com solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila:éter de petróleo a 10%.
[516] xH-nmr (CDC13) : δ 7,72 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,79 (2H, bs), 3,98 (3H, s) , 3,96 (3H, s) , 3,91 (3H, s), 3,83 (2H, t ), 2,78 (2H, t), 1,49 (9H, s).
[517] Etapa 4: Ácido 2-ter-butiloxicarbonil-6-metoxi-5- metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido [4, 3-b] indol-9- carboxilico
[518] A uma solução de 9-metil -6-metoxi-5-metil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-pirido [4,3-b] indol-2, 9-dicarboxilato de 2- ter-butila (da etapa 3) (0,0026 mol) em metanol (20ml) adicionou-se solução de NaOH 1N (0,010mol)e refluxou-se da noite para o dia. A reação foi então concentrada sob vácuo, diluida com pequena quantidade de água e então lavada com acetato de etila (10x2 ml). A camada aquosa foi neutralizada com solução de HC1 IN até pH 2. O sólido que se precipitou foi filtrado, bem lavado com água e secado.
[519] 1H-nmr (DMSO-d6) : δ 7,86 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,92 (2H, bs), 3,98 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,81 (2H, t), 2,80 (2H, t), 1,49 (9H, s).
[520] Etapa 5: 9-(4-nitrofenil) 6-metoxi-5-metil-l,3, 4,5- tetrahidro-2H-pirido [4, 3-b] indol-9-dicarboxilato de 2-ter- butila
[521] A uma solução de ácido 2-ter-butiloxicarbonil-6- metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido [4,3-b] indol-9- carboxilico (0, 0005 mol) em THF (10 ml) adicionou-se para nitro fenol (0,0011 mol), EDCI (0,0008 mol), DMAP (0,0001 mol) e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi diluida com pequena quantidade de água e precipitada, o sólido amarelo foi filtrado e secado.
[522] 1H-nmr (DMSO-dê) : δ 8,36 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,4 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,60 (2H,d, J = 7,0Hz), 6,84(1H, d, J = 8,4Hz), 4,72 (2H, bs), 4,00 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,66(2H, t), 2,80 (2H, t), 1,38 (9H, s) .
[523] Etapa 6: 9-(3,5-dicloro-4-piridinilcarbamoil)-6- metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2- carboxilato de ter-butila
[524] Uma mistura de 9-(4-nitrofenil) 6-metoxi-5-metil- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido [4, 3-b] indol-9-dicarboxilato de 2-ter-butila (da etapa 5) (0,0006 mol) e 4-amino-3,5- dicloropiridina (0,0007 mol)em DMF seco (10 ml) foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A essa solução adicionou-se hidreto de sódio (0,0018 mol) e agitou-se durante 1 hora. A reação foi rapidamente resfriada em água para se obter a suspensão amarela, HC1 1N foi adicionado lentamente para se obter sólido branco que foi filtrado, lavado com água e secado.
[525] 1H-nmr (DMSO-dê) : δ 10,47 (1H, s, troca com D2O) , 8,75 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,47(2H, bs), 3,96 (3H, s) , 3,89 (3H, s) , 3,68 (2H, t), 2,77 (2H, t), 1,38 (9H, s).
[526] IR (KBr): 2976, 2932, 1697, 1661, 1556, 1568, 1479, 1246, 1167, 1054, 769 cm-1'
[527] Ponto de fusão: 226°C.
Exemplo 11
[528] 9-(3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5- benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila
Figure img0036
[529] Este composto foi sintetizado seguindo-se o processo descrito da etapa 3 à etapa 6 para o exemplo 10, exceto quanto ao uso de brometo de benzila em lugar de iodometano na etapa 3.
[530] 1H-nmr (DMSO-de) : 10,52 (1H, s, troca com D2O) , 8,75 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,25(3H, m) , 6,93 (2H, d, J = 7,2Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,65 (2H, s), 4,50 (2H, bs), 3,86 (3H, s), 3,64(2H, t) , 2,69 (2H, t), 1,36 (9H, s).
[531] IR(KBr): 3218, 2974, 2938, 1682, 1642, 1562, 1454, 1408, 1254, 1165, 1123, 1106, 1009, 727,651 cm-1
[532] Ponto de fusão: 210°C
Exemplo 12
[533] 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5- ciclopropilmetil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2- carboxilato de ter-butila
Figure img0037
[534] Este composto foi sintetizado seguindo-se o processo descrito da etapa 3 à etapa 6 para o exemplo 10, exceto quanto ao uso de brometo de ciclopropilmetila em vez de iodometano na etapa 3.
[535] 1H-nmr (DMSO-de) :□ δ 10,49 (1H, s, troca com D2O) , 8,75 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,52 (2H,bs), 4,25 (2H, d) 4,03(3H,s), 3,82 (2H,t), 2,85(2H, t), 1,25(9H, s),l,02(lH, m) , 0, 387 (2H, d), 0,307 (2H,d).
[536] IR (KBr): 3271, 2974, 2833, 1690, 1651, 1562, 1488, 1407, 1259, 1239, 1169, 1123, 1021, 773 cm-1
[537] Ponto de fusão: 230°C
Exemplo 13
[538] Cloridrato de N9-(3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil)- 6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol
Figure img0038
[539] A uma solução resfriada de 10 ml de acetato de etila saturada com HC1 adicionou-se 9-(3,5-dicloro-4- piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3, 4,5-tetrahidro-lH- pirido[4, 3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila (exemplo 10) (0, 00025 mol) e agitou-se a 0°C durante 2h. A camada de acetato de etila foi decantada e dietil éter adicionado e agitado durante 30 minutos e então a camada de éter decantada, sendo seguido o mesmo procedimento 2-3 vezes para remover o HC1 e então filtrada e secada.
[540] 1H-nmr (DMSO-de):Dδ 1O,5(1H, s, troca com D2O) , 9,12 (2H, bs), 8,73 (2H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,18 (2H, bs), 3, 95 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 3,96 (2H, t) , 3,01 (2H, t) .
[541] IR(KBr): 3266, 2956, 1622, 1657, 1568, 1483, 1451, 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm-1
Exemplo 14
[542] Cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)- 6-metoxi-5-benzi1-1,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol
Figure img0039
[543] Este composto foi sintetizado do exemplo 11 utilizando o processo descrito para o exemplo 13.
[544] 1H-nmr (DMSO-dg) : 10,64 (1H, s, troca com D20) , 9,12 (2H, bs), 8,77 (2H, s), 7,63(1H, d, J = 8,4Hz), 7,26 (3H, m) , 7,01(2H, d, J = 7,2Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1Hz), 5,66 (2H, s) , 4,24 (2H, bs), 3,88 (3H, s) , 3,46(2H, t) , 2,99 (2H, t) .
[545] IR(KBr): 3231, 2935, 1650, 1607, 1566, 1483, 1451, 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm-1'
[546] Ponto de fusão: Decompõe-se acima de 250°C.
Exemplo 15
[547] N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2,5- metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol
Figure img0040
[548] A uma solução de cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4- piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH- pirido[4,3-b]indol (exemplo 13) (0, 0096mmol) em etanol adicionou-se cianoborohidreto de sódio (0,241 mmol) formaldeido (0,241 mmol) e agitou-se durante 15 minutos. Ácido acético foi adicionado para ajustar o pH em 5 e a massa de reação resultante foi agitada durante 5 minutos. A massa de reação foi concentrada sob alto vácuo, sendo adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio e então extraida com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por tritutação em dietil éter.
[549] 1H-nmr (DMSO-dδ) : δ 10,47 (1H, s, troca com D2O) , 8,75 (2H,s), 7,48 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,96(3H,s), 3,89 (3H, s), 3,75 (2H, bs), 2,97(2H, bs), 2,89 (2H, bs), 2,51(3H,s).
[550] IR (KBr): 3232, 2942, 2169, 1657, 1566, 1471, 1402, 252, 1108, 1045, 801, 774 cm"1'
[551] Ponto de fusão: 248°C.
Exemplo 16
[552] N9-(3, 5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2- metil-5-benzil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol
Figure img0041
[553] Este composto foi sintetizado do exemplo 14 utilizando o processo descrito para o exemplo 15.
[554] 1H—nmr (DMSO-dg) : 10,52 (1H, s, troca com D20) , 8,75 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,25 (3H, m) , 6,93 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,65 (2H, s) , 4,80 (3H, s), 3,47 (2H, bs), 2,68 (2H, bs), 2,63 (2H, bs), 2,31 (3H, s) .
[555] IR (KBr): 2922, 2809, 1670, 1577, 1546, 1510, 1410, 1350, 1296, 1112, 894, 804, 706 cm"1
[556] Ponto de fusão: Decompõe-se acima de 250°C.
Exemplo 17
[557] 9-(4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila
Figure img0042
[558] Este composto foi sintetizado de 9-(4-nitrofenil) 6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido [4, 3-b] indol- 9-dicarboxilato de 2-ter-butila (da etapa 5 do exemplo 10) utilizando o processo descrito na etapa 6 do exemplo 10. 4- amino-3,5-dicloropiridina foi substituido por 4- aminopiridina.
Exemplo 18
[559] Sal sódico de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida
Figure img0043
[560] À suspensão de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida (exemplo 1) (70 mg) in THE, hidreto de sódio (15 mg) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura sob nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado por IR. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo.
[561] IR (KBr): 3096, 2968, 2928, 1628, 1583, 1526, 1467, 1450, 1390, 1292, 1202, 1118, 1026, 885, 811 cm -1'
[562] XH nmr (300 MHz, DMSO-dg) δ 4,05 (s, 3H) , 7,39 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,23 (s, 2H) , 9,83 (s, 1H), 10,88 (s, 1H) .
Exemplo 19
[563] N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [2,3-c]piridino-5- carboxamida
Figure img0044
[564] Etapa 1: (7-metoxi-l-benzofuran-3-il) acetonitrila : A solução de 7-metoxi-l-benzofuran-3(2H)-ona (referência) (7,5 g, 0,046 mol), ácido cianoacético (19,55 g, 0,23 mol) e acetato de amónio (7,08 g, 0,092 mol) em xileno foi refluxada por 16-18h utilizando-se aparelho Dean Stark. 0 xileno foi removido sob pressão reduzida. 0 residue marrom escuro foi recolhido em acetato de etila, lavado com água e concentrado. A purificação sobre silica gel produziu (7-metoxi-l- benzofuran-3-il) acetonitrila (30%).
[565] 1H-nmr (CDC13) : δ 3,72 (s, 2H) , 4,023 (s, 3H) , 6, 887 (d, 1H), 7,271-7, 152 (m, 3H) , 7, 679 (s, 1H) .
[566] Etapa 2: Cloridrato de 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3- il)etanamina
[567] À suspensão de hidreto de litio aluminio (580 mg, 0,01 mol) em éter seco, uma solução de (7-metoxi-l- benzofuran-3-il) acetonitrila (da etapa 1) (750 mg, 0,004 mol)foi adicionada gota a gota a 0°C e agitada por meia hora. Adicionou-se uma quantidade minima de água e excesso de clorofórmio e agitou-se da noite para o dia. A camada de clorofórmio foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 residuo foi dissolvido em éter seco e sal de cloridrato (92%) foi preparado mediante adição de acetato de etila saturado com HC1.
[568] 1H-nmr (DMSO-d6) : 2,968 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 3, 087 (t, 2H, J = 7,05 Hz), 3, 926 (s, 3H) , 7,276-7,182 (m, 2H), 8,082 (br, s, 2H, troca com D2O) .
[569] Etapa 3: 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3- il)etilcarbamato de etila
[570] À suspensão de cloridrato de 2-(7-metoxi-l- benzofuran-3-il)etanamina(da etapa 2) (0,432 g, 1,9 mmol) em THF seco,
[571] trietilamina ( 0,769 g, 7,6 mmol)foi adicionada seguido de cloroformiato de etila (0,265 g, 2,4 mmol) e agitou-se por 18 horas. Água foi adicionada à suspensão que foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada sobre coluna de silica gel para dar 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il) etilcarbamato de etila(82%).
[572] 1H-nmr (CDC13):1,23 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,890 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,510 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 4,014 (s, 3H) , 4,118(q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,728 (br s, 1H, troca com D2O) , 6, 823 (d, 1H, J = 5,85 Hz), 7, 165-7,238 (m, 2H) , 7,476 (s, 1H) .
[573] Etapa 4: 8-metoxi-3, 4-dihidro[1]benzofuro[2,3- c]piridino-2(1H)-carboxilato de etila
[574] Uma solução de 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3- il)etilcarbamato de etila (da etapa 4) (0,649 g, 2,5 mmol), paraformaldeido (0,150 g, 5,0 mmol) e ácido 4- toluenossulfônico (0,0475g, 0,125 mmol) foi submetida a Dean Stark por 2-3 hs. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada e a camada orgânica separada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A purificação sobre silica gel produziu 8-metoxi-3,4- dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-2(1H)-carboxilato de etila (96%).
[575] 1H-nmr (CDC13):1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,73 (br S, 2H) , 3,80 (br s, 2H) , 4,01(s, 3H) , 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,65 (br s, 2H) , 6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,162 (t, 1H, J = 7,6 Hz).
[576] Etapa 6: 5-formil-8-metoxi-3, 4- dihidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-2(1H)-carboxilato de etila
[577] A uma solução de 8-metoxi-3,4-dihidro[1 ] benzofuro[2,3-c]piridino-2(1H)-carboxilato de etila (da etapa 5) (0,264 g, 0,96 mmol), em cloreto de metileno,adicionou-se cloreto estânico (0,424 g, 1,6 mmol) e 1,1- diclorometil metil éter (0, 1655 g, 1,4 mmol) a -10 °C. A massa de reação foi diluida com diclorometano, água foi adicionada e a camada orgânica foi completamente lavada com água após separação. A mesma foi concentrada e purificada para dar 5-formil-8- metoxi-3,4-dihidro[1]benzofuro [2,3-c]piridino-2(1H)- carboxilato de etila (97%).
[578] 1H-nmr (CDC13) : 1,34 (m, 3H) , 3,15 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,78 (br s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,70 (br s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,1), 10,04 (s, 1H) .
[579] Etapa 7: Ácido 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxilico
[580] 5-formil-8-metoxi-3,4-dihidro[1]benzofuro[2,3- c]piridino-2(1H)-carboxilato de etila (da etapa 6) (0,310 g, 1,02 mmol) foi extraido numa mistura de água acetona. A essa solução adicionou-se ácido sulfâmico (0,148 g, 1,53 mmol) e clorito de sódio (0,157 g, 1,73 mmol)e agitou-se por meia hora. Após remoção de acetona sob pressão reduzida e diluição com água, produziu-se ácido 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1] benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxilico (41%) que foi filtrado, lavado com água e secado.
[581] 1H-nmr (DMSO-d6) : 1,22 (t, 3H, J = 7,05 Hz), 2,94 (br s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3, 984 (s, 3H) , 4,31 (q, 2H, J = 7,1), 4,62 (br s, 2H) , 7,00 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 12,7-12,8 (br s, 1H, troca com D2O) .
[582] Etapa 8: 5-carboxilato de 4-nitrofenil 2- (etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzo furo[2,3- c]piridina
[583] Uma solução de ácido 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c] piridino-5-carboxilico (da etapa 7) (0,352 g, 1,1 mmol), 4-nitrofenol (0,229 g, 1,65 mmol), EDCI (0,253 g, 1,32 mmol) e 4-(N,N-dimetil) aminopiridina (0,027 g, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano foi agitada da noite para o dia. Água foi adicionada à RM, extraida com acetato de etila e a camada orgânica foi concentrada após secagem sobre sulfato de sódio anidro. O sólido foi cromatografado sobre silica gel para dar 5- carboxilato de 4-nitrofenil 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina.
[584] 1H-nmr (CDC13) : l, 288(t, 3H, J = 7,2Hz), 3, 086 (br s, 2H), 3, 729(br s, 2H) , 4,114(s, 3H) , 4,194(q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,710 (br s, 2H) , 6, 896 (dd, 2H) , 8,154 (dd, 2H) .
[585] Etapa 9: N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2- (etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetra hidro[1]benzofuro [2,3-c]piridino-5-carboxamida
[586] A uma solução de 4-amino-3,5-dicloro piridina (0,125 g, 0,765 mmol) em DMF seco, hidreto de sódio (0,0162 g, 0,675 mmol) foi adicionado a 0°C seguido de 5-carboxilato de 4-nitrofenil 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina(0,197 g, 0,45 mmol). Água foi adicionada a RM. O sólido filtrado e purificado sobre coluna de silica gel com CHCI3: EtOAc para dar N-(3,5- dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxamida.
[587] xH-nmr (DMSO-d6) : 1,20 (t, 3H, J = 6,9Hz), 2,74 (br s, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 4,095 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,63 (br s, 2H) , 7,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8, 758 (s, 2H) , 10, 639(s, 1H) .
[588] IR (KBr) (cm-1) :- 3344, 3019, 2980, 1696, 1665, 1484, 1261, 1223
Exemplo 20
[589] Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi- 1,2,3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxamida
Figure img0045
[590] Etapa 1: Ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxilico
[591] Ácido 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxílico (1,99 gm, 0,0063 mol) (da Etapa No. 7 do exemplo 19) foi extraído em solução 3N de hidróxido de potássio (1,77g, 0,0315 mol) e refluxado durante 2 horas. Após extração com acetato de etila, dicarbonato de di-ter-butila (2,75 gm, 0,0126 mol) foi adicionado e agitado da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com solvente éter e acidificada com sulfato de potássio. O sólido ácido 2-(ter- butoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3- c]piridino-5-carboxílico(69%) foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo.
[592] 1H-nmr (DMSO-d6) : δ 1,4 (s, 9H) , 2, 926 (br s, 2H) , 3, 595 (t, 2H, J =5,4 Hz), 3, 985 (s, 3H) , 4,576 (s, 2H) , 6,998 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,815 (d, 1H, J= 8,4 Hz) 12,7(br s, 1H, troca com D2O) .
[593] Etapa 2: 5-carboxilato de 4-nitrofenil 2-(ter- butiloxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina
[594] Este composto foi sintetizado de ácido 2-(tert- butoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3- c]piridino-5-carboxílico (da etapa 1) utilizando o processo descrito na etapa 8 do exemplo 19.
[595] Etapa 3: N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(ter- butiloxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [2,3-c]piridino-5-carboxamida
[596] Este composto foi sintetizado de 5-carboxilato de 4-nitrofenil 2-(ter-butiloxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino (da etapa 2) utilizando o processo descrito na etapa 9 do exemplo 19.
[597] 1H-nmr (DMSO-d6) : δ l, 425(s, 9H) , 2,722(s, 2H) , 3, 584 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,01(s, 3H) , 4,588(s, 2H) , 7, 082(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,734(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8, 759(s, 2H) , 10, 639 (s, 1H, troca com D2O) .
[598] Etapa 4: Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4- il)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5- carboxamida
[599] N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(tert- butoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [2,3- c]piridino-5-carboxamida (da etapa 3) (645 mg, 0,0013mol)foi extraido em acetato de etila seco e acetato de etila saturado com HC1 foi adicionado ao mesmo a 0°C. Agitou-se então por uma hora. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida e solvente de éter seco foi adicionado. O sólido de cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridino-5-carboxamida (XIII)foi filtrado, lavado com solvente de éter seco e secado.
[600] XH NMR (CD3OD) : δ 3,040(t, 2H, J = 5,4 Hz), 3, 443(t, 2H, J =5,7 Hz), 3, 984(s, 3H) , 4,393(s, 2H) , 7,005(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,569(s, 2H) .
[601] IR (KBr; cm'1) 3422, 3233, 2722, 1674, 1493, 1289, 1272, 1009.
Exemplo 21
[602] Cloridrato de N-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi- 1,2,3, 4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridino-9-carboxamida
Figure img0046
[603] Etapa 1: Ácido 6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro [3,2-c]piridino-9-carboxilico
[604] Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidro[1] benzofuro[3,2-c]piridino-9-carboxilico (da etapa 9 do exemplo 9) (1,8 g, 6,10 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml). A este KOH (6,8 g, 122,03 mmol) dissolvido adicionou-se lOml de água e a mistura de reação foi refluxada da noite para o dia. A mistura de reação foi concentrada e o residuo diluido com água (25 ml) e neutralizada com (15 ml) de solução saturada de cloreto de amónio. O precipitado obtido foi filtrado e secado sob vácuo. Rendimento =1,6 g (sólido amarelo-pálido).
[605] Etapa 2: Ácido 2-(ter-butoxicarbonil)-6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [3,2-c]piridino-9-carboxilico
[606] Ácido 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2- c]piridino-9-carboxilico (da etapa 1)
[607] (1,6 g, 8,09 mmol) foi dissolvido em NaOH 1M (25 ml). A esta solução adicionou-se dicarbonato de di-ter-butila (2,64 g, 12,14 mmol) e a reação foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraida com éter e a camada aquosa acidificada com hidrogeno sulfato de potássio. O precipitado obtido foi filtrado e secado sob vácuo.
[608] Rendimento = 1, 6g (sólido amarelo pálido)
[609] xH-nmr (DMSO-d6) : δ l,42(s, 9H) , 2,81 (br s, 2H) , 3,7(t, 2H) , 3,95(s, 3H) , 4,74(br, s, 2H) , 6, 9 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75(d, 1H, J = 8,4 Hz).
[610] Etapa 3: 9-carboxilato de 4-nitrofenil 2-(ter- butiloxicarbonil)-6-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina
[611] Este composto foi sintetizado de ácido 2-(ter- butoxicarbonil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3, 2- c]piridino-9-carboxilico (da etapa 2) utilizando o processo descrito na etapa 8 do exemplo 19.
[612] Etapa 4: N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(ter- butiloxicarbonil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [3,2-c]piridino-9-carboxamida
[613] Este composto foi sintetizado de 9-carboxilato de 4-nitrofenil 2- (ter-butiloxicarbonil)-6-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina (da etapa 3) utilizando o processo descrito na etapa 9 do exemplo 19.
[614] 1H-nmr (DMSO-d6) : δ l,39(s, 9H) , 2,84 (br s, 2H) , 3,71(br s, 2H), 4,01(s, 3H) , 4,52(br s, 2H) , 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,77(s, 2H) , 10,67(s, 1H, troca com D2O) .
[615] Etapa 5: Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)- 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridino-9- carboxamida
[616] À suspensão de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(ter- butiloxicarbonil ) -6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [3,2-c]piridino-9-carboxamida (da etapa 4) (600 mg) em dietil éter seco (10 ml ), acetato de etila saturado com HC1 (4 ml) foi adicionado e agitado da noite para o dia. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi agitado em dietil éter seco e filtrado. 0 sólido obtido foi ainda purificado refluxando-se em isopropanol da noite para o dia. Rendimento = 400mg
[617] 1H-nmr (DMSO-dδ) δ: 3, 11 (br s, 2H) , 3,5(br s, 2H) , 4,03(s, 3H) , 4,29(br s, 2H) , 7,16(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,90(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,78(s, 2H) , 9,29(br s, 2H, troca com D20) , 10,78(s, 1H, troca com D20) .
Exemplo 22
[618] N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8-metoxi-l- oxo-1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolino-5-carboxamida
Figure img0047
[619] Etapa 1: Preparação de Hidrazona
Figure img0048
[620] Uma suspensão de 3-carbetoxi-2-piperidona (disponível no comércio) (4,275 g, 25 mmol) em NaOH aq. (1,4 g, 25 mmol, 0,5 N) foi armazenada à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi então acidificada com HC1 6N e adicionada com agitação a 0°C a uma solução fresca de cloreto de benzenodiazônio substituído. (0 último foi preparado da forma usual de 4-metoxi-3-amino-benzoato de metila(4,52g, 25 mmol) em HC1 (125 mmol, 2,7 N) e NaNO2 (1,76g, 25,5 mmol) em água). A mistura de reação teve seu pH ajustado em 3,5 mediante adição de NaOAc (solução em água) seguido de agitação a 0-10°C durante 5h para dar um precipitado. Este foi então filtrado e usado como tal para reação adicional sem purificação.
[621] Etapa 2: 8-metoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-δ- carbolino-5-carboxilato de Metila
[622] Uma solução de hidrazona (da etapa 1) (11,0 g bruta) em etanol ácido foi aquecida até refluxo durante 18 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o residuo purificado através de cromatografia de coluna para dar tetrahidrocarbolina pura com um rendimento de 30 a 40%.
[623] xH-nmr (DMSO-d6) : 3,15 (2H, t, J = 6,6Hz); 3,43 (2H, m) ; 3,83 (3H, s); 3,96 (3H, s); 6,84 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,70 (1H, d, J = 8,1Hz); 7,70 (1H, b) ; 11,90 (1H, b) .
[624] Etapa 3: 8-metoxi-9-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro- δ-carbolino-5-carboxilato de metila
[625] Uma suspensão de 8-metoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro- δ-carbolino-5-carboxilato de metila (da etapa 2) (l,32g, 4,81 mmol), iodometano (0,821g, 57,8 mmol) e K2CO3 (l,77g, 12,83 mmol) em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma quantidade minima de água foi adicionada e o composto extraido em acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre NaSO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto que, na purificação através de cromatografia de coluna deu o derivado de N-metila desejado com 77% rendimento.
[626] 1H-nmr (CDCI3) : 3,30 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,55 (2H, m) ; 3,91 (3H, s); 3,98 (3H, s); 4,44 (3H, s); 5,72 (1H, b) ; 6,67 (1H, d, J = 8,1Hz); 7,74 (1H, d, J = 8,4Hz).
[627] Etapa 4: 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4- tetrahidro-δ-carbolino-5-carboxilato de metila
[628] A uma solução de 8-metoxi-9-metil-l-oxo-l, 2,3,4- tetrahidro-δ-carbolino-5-carboxilato de metila (da etapa 3) (0,1g, 0,347 mmol) e iodometano (0,069g, 0,486 mmol) em DMF seco, NaH (0,01g, 0,416 mmol) foi adicionado imediatamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, água foi adicionada e o composto extraido em acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o derivado de dimetila desejado com rendimento quantitativo.
[629] xH-nmr (CDC13) : 3,14 (3H, s) ; 3,31 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,58 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,90 (3H, s); 3,98 (3H, s); 4,45 (3H, s); 6,66 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,74 (1H, d, J = 8,4Hz) .
[630] Etapa 5: Ácido 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4- tetrahidro-δ-carbolino-5-carboxilico
[631] Uma suspensão de éster (da etapa 4) (1 mmol) em álcool como metanol foi tratada com KOH aquoso (3 mmol) à temperatura ambiente por 1 a 3 dias. A solução incolor obtida foi acidificada e filtrada para dar o ácido desejdo com 70% rendimento.
[632] xH-nmr (DMSO-d6) : 3,00 (3H, s); 3,19 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,57 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,98 (3H, s); 4,47 (3H, s); 6,82 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,66 (1H, d, J = 8,4Hz).
[633] Etapa 6: 5-carboxilato de p-nitrofenil 8-metoxi- 2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-δ-carbolina
[634] Uma solução de ácido 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-δ-carbolino-5-carboxilico (da etapa 5) (1 mmol), p-nitrofenol (1,5 mmol), EDCI (1,5 mmol) e DMAP (0,1 mmol)em THF seco foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma quantidade minima de água foi acrescentada e o p-nitrofeniléster precipitado foi filtrado e lavado com água e secado (50-60%).
[635] xH-nmr (DMSO-d6) : 3,00 (3H, s) ; 3,17 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,55 (2H, t, J = 6,9Hz); 4,03 (3H, s); 4,38 (3H, s); 6,92 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,64 (2H, d, J = 9,0Hz); 8,10 (1H, d, J = 8,4Hz); 8,36 (2H, d, J = 9,3Hz).
[636] Etapa 7: N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8- metoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-δ-carbolino-5-carboxamida
[637] A uma solução de p-nitrofenil éster (da etapa 6) (1 mmol) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (1,2 mmol), NaH (1,2 mmol)foi adicionado imediatamente e a mistura de reação foi agitada durante 18h à temperatura ambiente e então acidificada com poucas gotas de HC1 6N. A amida desejada precipitou-se e foi filtrada e secada (80-90%).
[638] xH-nmr (DMSO-d6) : 2,96 (2H, t, J = 6,9Hz); 2,99 (3H, s); 3,98 (3H, s); 4,36 (3H, s); 6,92 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,53 (1H, d, J = 8,1Hz); 8,75 (2H, s); 10,60 (1H, s).
[639] Fusão acima de 250°C.
[640] IR (Puro) (cm-1): 3020, 1642, 1215, 771.
Exemplo 23
[641] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida
Figure img0049
[642] Etapa 1: l-metoxi-2-(2-propeniloxi) benzeno
[643] A uma solução bem agitada de guaiacol (100,0g/ 0,805 moles) e brometo de propargila (135 g, 0,966 mmoles)em DMF (600 ml) adicionou-se K2CO3 anidro (222,0 g, 1,61 moles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3-4 horas. A mistura foi então filtrada para remover material inorgânico. O filtrado foi concentrado sob vácuo e diluido com água (2,5L) que foi então extraido com acetato de etila (3x1,0L).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x1,0L) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (118,0g) na forma de um óleo marrom.
[644] IR (KBr): 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291, 1107, 1001, 957, 825, 758 cm-1'
[645] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : 2,49 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (m, 4H) .
[646] Etapa 2: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano
[647] A uma solução bem agitada de l-metoxi-2-(2- propeniloxi) benzeno (118,0 g, 0,728 moles) em N,N-dietil anilina (1,0 L) adicionou-se fluoreto de césio (134 g, 0,874 mmoles) e a mistura foi aquecida até 215-220°C por 4-5 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e solução aquosa de HC1 a 10% (3,0 Its) foi adicionada seguido de adição de acetato de etila (2,0L). A mistura foi filtrada em leito de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x1,0 L) e secada sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto bruto (72,0g) na forma de um óleo marrom. Foi então purificado em coluna de silica gel utilizando éter de petróleo:acetato de etila (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo pálido (4,6g).
[648] IR (KBr): 2952, 1725, 1627, 1599, 1421, 1285, 1118, 1005, 951, 818, 748 cm-1'
[649] XH nmr (300 MHz, dg-DMSO) : 2,47 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,36 (s, 1H) , 7,06 (m, 3H) .
[650] Etapa 3: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4- carboxaldeido
[651] A uma solução bem agitada de 7-metoxi-2- metilbenzo[b]furano (72 g, 0,443 moles) em DCM (1,5L) adicionou-se cloreto estanhoso (150,3 g, 0,577moles)seguido de lenta adição de 1,1- diclorometil metil éter (56,1 g, 0,488 moles) a -10- 0°C e agitou-se durante 1-2 horas. Água gelada (l,0L) foi adicionada com vigorosa agitação, a camada orgânica foi separada e lavada com água (2x550 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente deu o produto bruto (68,0g). O produto bruto foi purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo:acetato de etila (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo pálido (52g).
[652] m.p. 167-170 °C.
[653] IR (KBr): 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm-1'
[654] 1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 2,50 (s, 3H) , 4,03(s, 3H), 7,09 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10, 00 (s, 1H) .
[655] Etapa 4: 7-Hidroxi-2-metilbenzo[b]furano-4- carbaldeido
[656] A um solução recentemente preparada de 4-metil benzeno tiolato de sódio (preparada de 42 g de 4-metil benzeno tiol e 14g de hidróxido de sódio) em tolueno (700 ml) adicionou-se 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano-4-carboxaldeido (50,0 g) sob refluxo. Então HMPA (62,0 g) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 4-5 horas. A mistura de reação foi trazida até 50-60°C, água (500 ml) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi acidificada (pH 4,5) . O sólido separado foi filtrado, lavado com água (3x200 ml) e secado para dar um produto sólido amarelo-claro. (44,0 g) .
[657] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,50 (s, 3H) , 7,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9, 99 (s, 1H), 10,98 (bs, 1H) .
[658] Etapa 5: 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furano-4- carboxaldeido
[659] A uma suspensão bem agitada de 7-Hidroxi-2- metilbenzo[b]furano-4-carbaldeido (39,0g, 0,221 moles) em DMF (200 mL) adicionou-se carbonato de potássio em pó (76,0 g, 0, 555 moles) e brometo de ciclopentila (43,0g, 0, 287 moles) e agitou-se a 70-75°C durante 4-5 hs. A mistura de reação foi então resfriada até temperatura ambiente e água (1,5L) foi adicionada. O material orgânico separado foi extraido com acetato de etila (3x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x500 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o produto (55,0g) na forma de um óleo viscoso marrom claro.
[660] IR (KBr): 3432, 1710, 1639, 1501, 1429, 1278, 1122, 1093, 943, 770 cm"1'
[661] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,6-2,02 (m, 8H) , 2,50 (s, 3H) , 5,13 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,99 (s, 1H) .
[662] Etapa 6: Ácido 7-ciclopentiloxi-2- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico
[663] A uma solução bem agitada de 7-ciclopentiloxi-2- metilbenzo[b]furano-4-carboxaldeido (55,0 g, 0,225 moles),ácido sulfâmico (76,0 g, 0,787 moles) em acetona
[664] (600 mL) adicionou-se uma solução de clorito de sódio(51,0 g, 0,562 moles) em água (150 mL) a 0-5oC e agitou- se durante 5-6 horas. Água gelada (l,0L) foi adicionada à mistura de reação; o sólido separado foi filtrado e purificado através da técnica ácido-base para dar 40,0g de produto puro.
[665] IR (KBr): 3300, 1642, 1511, 1423, 1267, 1131, 1009, 958, 770 cm"1'
[666] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1, 6-2,1 (m, 8H) , 2,47 (s, 3H), 5,07(m, 1H) , 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 12,6 (bs, 1H).
[667] Etapa 7: 4-carboxilato de metil-7-ciclopentiloxi-2- metilbenzo[b]furano
[668] A uma suspensão de ácido 7-ciclopentiloxi-2- metilbenzo[b]furano-4-carboxilico (40,0 g, 0,153 moles) e carbonato de potássio (42,0 g, 0,184) em acetona (400 mL)adicionou-se dimetil sulfato (24,0 g, 0,307 moles) e refluxou-se durante 4-5 horas. Acetona (305 ml) foi destilada e a mistura de reação foi resfriada até 5oC, água gelada (500 ml) foi adicionada e o sólido separado foi filtrado, lavado com água (2x100ml) e secado para dar um sólido branco (43,Og).
[669] IR (KBr): 3434, 1715, 1632, 1409, 1445, 1267, 1102, 1001, 938, 770 cm-1'
[670] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1, 6-2,1 (m, 8H) , 2,43 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 5,14 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (s, 1H) .
[671] Etapa 8: 4-carboxilato de metil-7-ciclopentiloxi-2- bromometilbenzo[b]furano
[672] A uma solução refluxante bem agitada de AIBN (500mg) e N-bromosuccinimida (30,5 g, 0,171moles) em tetracloreto de carbono (500 ml) adicionou-se 4-carboxilato de Metil-7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furano (43,0 g, 0,151 moles) e refluxou-se por 2-3 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada em leito de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o produto (3,lg) na forma de um óleo marrom. O produto obtido (50,0g) foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[673] Etapa 9: 4-carboxilato de metil-2-formil-7- ciclopentiloxibenzo[b]furano
[674] A uma solução bem agitada de 4-carboxilato de Metil-7-ciclopentiloxi-2-bromometilbenzo[b]furano (50,0 g, 0,140moles) em dimetil sulfóxido (250,0 mL) adicionou-se carbonato de sódio em pó (22,0 g, 0,21 mmoles) a 105-110°C e agitou-se durante 2-3 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluida com água (2,0L) e extraida com acetato de etila (3x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x500ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente deu o produto bruto (51g) na forma de um óleo viscoso marrom. A purificação através de coluna de silica gel utilizando clorofórmio:acetato de etila 995:5) como eluente deu 21g do produto puro.
[675] IR (KBr): 3429, 1711, 1688, 1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020, 973, 831, 737 cm-1'
[676] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) δ 1, 6-2,1 (m, 8H) , 3,92 (s, 3H), 5,14 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (s, 1H), 9,94 (s, 1H) .
[677] Etapa 10: Ácido (Z)-3-(7-ciclopentiloxi-4- metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenóico.
[678] A uma solução bem agitada de 4-carboxilato de Metil-2-formil-7-ciclopentiloxibenzo[b]furano (21,0 g, 0,0868 moles)em tolueno (250,0 mL) adicionou-se ácido malônico (13,5 g, 0, 1302moles) e piperidina (5,0 ml). A mistura de reação foi então refluxada durante 3-4 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, acidificada com solução de HC1 aquosa a 10% e extraida com acetato de etila (2x250ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2xl00ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o produto (19g) na forma de um sólido amarelo claro.
[679] IR (KBr): 3435, 1716, 1630, 1509, 1404, 1335, 1289, 1215, 1145, 1031, 951, 757 cm-1'
[680] 1H nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 1, 6-2,1 (m, 8H) , 3,88 (s, 3H), 5,13 (m, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,70 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .
[681] Etapa 11: 4-carboxilato de Metil-2-[(Z)-2- azidocarbonil)-1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furano
[682] A uma suspensão de ácido (Z)-3-(7-ciclopentiloxi-4- metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenóico (19,0 g, 0,0575moles) e trietilamina (1,0 mL) em acetona (200 mL)adicionou-se uma solução de cloroformiato de etila (6,9g, 0,0633moles) em acetona (15,0 mL) a -10°C e agitou-se durante 1-2 horas. Uma solução de azida sódica (11,0 g, 0,172moles) em água (30,0 mL) foi adicionada a
[683] -lOoC e agitada durante 1-2 horas. Água gelada (l,0L) foi adicionada, o sólido separado foi filtrado, dissolvido em DCM (200 ml). A camada de DCM foi secada sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu 21,0g de produto na forma de um sólido amarelo claro.
[684] IR (KBr): 3315,1718, 1638, 1512, 1414, 1333, 1282, 1208, 1134, 1029, 956, 758 cm-1'
[685] nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 1, 6-2,1 (m, 8H) , 3,88 (s, 3H), 5,14 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,87 (m, 3H) .
[686] Etapa 12: 9-carboxilato de Metil-l-hidroxi-6- ciclopentiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[687] A uma solução refluxante bem agitada de tri-n-butil amina (5,0 mL, 25% em peso) em difenil éter (50,0 mL)adicionou-se uma solução de 4-carboxilato de Metil-2-[(Z)- 2-azidocarbonil)-1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furano (21,0, 0,0642 moles) em difenil éter (350,0 mL) e refluxou-se durante 3—3horas. O excesso de difenil éter foi removido sob vácuo e o residuo obtido foi triturado com éter de petróleo (3xl00ml) para dar o intermediário 12 na forma de sólido amarelo (16,5g).
[688] IR (KBr): 3434, 1715, 1661, 1516, 1433, 1287, 1215, 1117, 1014, 755 cm-1'
[689] nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 1, 6-2,1 (m, 8H) , 3,87 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 1,27 (bs, 1H).
[690] Etapa 13: 9-carboxilato de Metil-l-cloro-6- hidroxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[691] Uma solução de 9-carboxilato de metil-l-hidroxi-6- ciclopentiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (16,0 g) e oxicloreto fosforoso (320 ml) foi refluxada por 15-16 horas. Oxicloreto fosforoso (300 ml) foi removido sob vácuo. Água (20,0ml) foi adicionada a 60-70°C. Então, após adição de água (200ml), o sólido obtido foi filtrado, lavado com água (2xl00ml) e secado para dar 8,8g de produto na forma de um sólido amarelo.
[692] m.p.195-197 °C.
[693] IR (KBr): 1718, 1668, 1507, 1421, 1271, 1223, 1109, 1001, 756 cm-1'
[694] ΣHnmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,92 (s, 3H) , 7,62 (t, 1H, J = 72,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 11,27 (bs, 1H) .
[695] Etapa 14: 9-carboxilato de Metil-l-cloro-6- difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[696] A uma suspensão de 9-carboxilato de metil-l-cloro- 6-hidroxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (8,8g) e carbonato de potássio anidro em dimetilformamida foi purgado gás mafron durante 2-3 horas a 70-80°C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite; o filtrado obtido foi concentrado sob alto vácuo a um quarto de seu volume. O residue obtido foi diluido com água (100 ml) para dar 8,0 g de produto na forma de um sólido amarelo.
[697] m.p. 210-213°C.
[698] IR (KBr) : 1718, 1672, 1518, 1431, 1272, 1218, 1113, 1011, 755 cm-1
[699] XH nmr (300 MHz, dδ-DMSO) : δ 3,86 (s, 3H) , 7,62 (t, 1H, J = 72,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
[700] Etapa 15: 6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridino-9-carboxilato de metila
[701] Uma mistura de 9-carboxilato de metil-l-cloro-6- difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (8,0g), hidróxido de amónio (2,0 mL) e Pd/C 10% (4,0g) numa mistura de metanol (100 mL) e dimetilf ormamida (5,0 mL) foi hidrogenada num aparelho Parr a 40-45 psi de hidrogênio durante 5-6 horas. O catalisador foi removido por filtração e o residuo obtido foi diluido com água. O produto sólido obtido foi filtrado e secado. Rendimento = 6,5 g.
[702] IR (KBr): 3433, 2075, 1720, 1634, 1288, 1219, 1115, 1017, 771 cm-1'
[703] 1H nmr (300 MHz, dδ-DMSO) : δ 4,04 (s, 3H) , 7,62 (t, 1H, J = 72,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 5,4 Hz) , 9,93 (s, 1H) .
[704] Etapa 16: Ácido 6-Difluorometiloxibenzo [4,5] furo[3,2-c]piridino-9-carboxilico
[705] Uma solução de 9-carboxilato de Metil -6- difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina (6,5 g, 0,0221 moles), hidróxido de sódio (4,0g, 0,110 moles)e água (10,0 ml) em metanol (60,0 ml) foi refluxada durante 1-1,5 horas. Metanol foi removido sob pressão reduzida. O residuo obtido foi diluido com água (50,0ml) e acidificado com ácido acético. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (2xl00ml) e secado para dar 5,5g de produto na forma de um sólido esbranquiçado.
[706] IR (KBr): 3433, 2075, 1559, 1634, 1289, 1215, 1145, 1031, 757 cm-1'
[707] XH nmr (300 MHz, dδ-DMSO) : δ 7,58 (t, 1H, J = 72,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 10,02 (s, 1H) .
[708] Etapa 17: 9-carboxilato de 4-Nitrofenil 6- difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina
[709] Uma mistura de ácido 6-Difluorometiloxibenzo [4,5]furo[3,2-c]piridina (5,5g, 0,0197 moles), p-nitro fenol (4,lg, 0,0295 moles), EDCI (5,7g, 0,295 moles), 4, 4-dimetil amino piridina (250mg, 0,00197 moles) em DMF (603,0 mL) foi aquecida a 70-75°C durante 4-5 horas. O resíduo obtido após remoção de solvente sob vácuo foi triturado com água (50,0ml) para dar o intermediário 18 (6,0mg) na forma de um sólido amarelo.
[710] m.p. > 250°C.
[711] IR (cm-1) : 3430, 2082, 1640, 1534, 1351, 1276, 1223, 1109, 1009, 778 cm-1'
[712] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,80 (t, 1H, J =72,0 Hz)7,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,41 (m, 3H) , 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9, 87 (s, 1H) .
[713] Etapa 18: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo [4,5]furo[3,2-c] piridino-9-carboxamida
[714] A uma solução bem agitada de 9-carboxilato de 4- Nitrofenil 6-difluorometiloxibenzo [4,5]furo[3,2-c]piridina (6,0mg, 0,015 moles) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (4,9 mg, 0,030 moles) em DMF (50,0 mL)adicionou-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral) (900mg, 0,0225 moles) a - 5°C e agitou-se durante 30-40 minutos. O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida, e o residuo obtido foi diluido com água (500 ml) e acidificado até pH 5-6 com ácido acético. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e secado para dar produto bruto (5,6g). A purificação em coluna de silica gel utilizando metanol 25M em clorofórmio como eluente deu 2,7g de produto na forma de um sólido esbranquiçado.
[715] m.p. > 250°C.
[716] IR (Puro) : 3199, 1662, 1556, 1496, 1387, 1281, 1198, 1159, 1049, 999, 813, 778 cm-1'
[717] XH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 7,61 (t, 1H) , 7,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,84 (s, 2H) , 9,63 (s, 1H) , 11,17 (s, 1H) .
Exemplo 24
[718] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxibenzo [4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida de sódio
Figure img0050
[719] A uma suspensão bem agitada de N9-(3,5-dicloro-4- piridil)-6-difluorometoxibenzo [4,5]furo[3,2-c]piridino-9- carboxamida (500 mg, 1,178 mmoles) em THF seco (10,0 mL)adicionou-se hidreto de sódio (60% dispersão em óleo) (45 mg, 1,119 mmoles) a 5-10oC e agitou-se por 30 minutos. THF foi removido sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com n-pentano (2x5ml) e secado sob pressão reduzida (520 mg).
[720] m.p. > 250oC.
[721] IR (Puro): 3394, 1638, 1572, 1535, 1445, 1389, 1270, 1132, 992, 789 cm-1,
[722] 1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,47 (t, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,64 (d,1H, J= 5,4 Hz), 10,27 (s, 1H). Exemplo 25
Figure img0051
[723] 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato
[724] Etapa 1 : N-óxido de 4-amino-3,5-dicloro piridina :
[725] A uma solução de 4-amino-3,5-dicloro piridina (5,0g, 0,0306 moles) em clorofórmio (100 mL) adicionou-se solução de ácido peracético a 20% (200 ml, 0,597 moles) (o ácido peracético a 20% foi preparado de acordo com Vogel's Practical Organic Chemistry, Vol. V, pág. no. 458) . A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, resfriada até 5-10°C e rapidamente resfriada com sulfito de sódio até que o teste mostrasse desaparecimento de iodeto. O clorofórmio, bem como o ácido acético foram removidos sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi purificado sobre coluna de silica gel utilizando metanol a 5% em clorofórmio como eluente para dar o produto na forma de um sólido amarelo claro.
[726] Rendimento: l,7g
[727] Etapa 2: 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato : A uma suspensão bem agitada de 9-carboxilato de 4- nitrofenil 6-difluorometoxibenzo [4,5] furo [2,3-d]piridazina (100 mg, 0,2481 mmoles), N-óxido de 4-amino-3,5-dicloro piridina (39 mg, 0,2233 mmoles) em DMF (5,0 mL) adicionou-se NaH(60%) (4x5 mg, 0,4962 mmoles) a 5-10°C. A mistura de reação foi então deixada chegar à temperatura ambiente em 2,0 horas. A mistura de reação foi então diluida com água (25 ml) e acidificada com ácido acético. O sólido separado foi extraido com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secadas sobre sulfato de sódio anidro. O residuo obtido após remoção de solvente foi purificado sobre coluna de silica gel utilizando metanol a 8% em clorofórmio como eluente para dar o produto na forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento: 40mg
[728] m.p. > 250°C
[729] IR (KBr) :- 3233, 3065, 1659, 1633, 1602, 1484, 1428, 1343, 1241, 1194, 982, 855, 810 cm-1'
[730] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7,41 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,4), 8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,82 (s, 2H) , 10,08 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).
Exemplo 26
[731] 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato
Figure img0052
[732] A uma suspensão bem agitada de 9-carboxilato de 4- nitrofenil 6-difluorometoxibenzo [4,5] furo [2,3-d]piridina (330 mg, 0,8243 mmoles), N-óxido de 4-amino-3,5-dicloro piridina (140 mg, 0,7831 mmoles, da etapa-1,Exemplo 25) em DMF (5,0 mL) adicionou-se NaH (60%) (6xllmg, 1,65 mmoles) a 5-10°C. A mistura de reação foi então deixada chegar à temperatura ambiente em 2,0 horas. A mistura de reação foi então diluida com água (25 ml) e acidificada com ácido acético. O sólido separado foi extraido com acetato de etila (4x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secadas sobre sulfato de sódio anidro. O residue obtido após remoção do solvente foi purificado sobre coluna de silica gel utilizando metanol a 8% em clorofórmio como eluente para dar o produto na forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento: 180mg
[733] m.p. > 250°C
[734] IR (KBr) :- 3436, 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599, 1555, 1495, 1289, 1129, 1082, 982, 855, 810 cm-1'
[735] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7,60 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4), 8,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,80 (s, 2H) , 9, 63 (s, 1H), 10,97 (s, 1H) .
Exemplo 27
[736] 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato de sódio
Figure img0053
[737] A uma suspensão bem agitada de 3,5-dicloro-4-(6- difluorometoxi benzo[4,5]furo[3,2-c]piridin-9-ilcarboxamido)- 1-piridiniomolato (150 mg, 0,3409 mmoles) em THF (5,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 60% (14,5 mg, 0,3579 mmoles) a 5-10°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então agitada durante 2,0 horas à temperatura ambiente para obter uma solução incolor. O sólido amarelo obtido após remoção de solvente foi triturado com dietil éter e o éter foi removido por decantação. O sólido amarelo obtido foi secado sob vácuo.
[738] Rendimento: 150 mg.
[739] m.p.: >250°C
[740] IR (KBr):- 3101, 2928, 1633, 1581, 15511533, 1446, 1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm-1'
[741] TH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz),7,46 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,4), 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,25 (s, 2H) , 8,64 (d, 1H, J = 5,7 Hz) , 10,30 (s, 1H) .
Exemplo 28
[742] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil- 4-oxo-3,4-dihidro benzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9- carboxamida
Figure img0054
[743] Etapa I: 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3, 4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila
[744] A uma solução de 6-difluorometoxi-4-oxo-3, 4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila (da etapa 6 do exemplo 4) (261 mg, 0,803 mmol) em n,n-dimetil formamida, hidreto de sódio (33 mg, 0,803 mmol) foi adicionado a 20-30°C sob nitrogênio. Brometo de etila (95,4 mg, 0,88 mmol) foi adicionado à mistura de reação. 0 progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (100 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C e acidificada com ácido cloridrico diluido. 0 precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. Foi purificado em cromatografia de coluna sobre silica gel utilizando acetato de etila a 10% em clorofórmio. Obteve-se um sólido de cor amarela (130 mg).
[745] m.p.- 162-164°C.
[746] IR (KBr): 3081, 2962, 2852, 1741, 1615, 1562, 1454, 1386, 1283, 1162, 1140, 1090, 960, 885, 846, 764 cm-1'
[747] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,38 (m, 6H) , 4,30 (q, 2H), 4,47 (q, 2H) , 7,63 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,07 (s, 1H) .
[748] Etapa II: Ácido 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxílico.
[749] Uma mistura de 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila (da etapa I) (120mg, 0,34mmol) e hidróxido de sódio (20mg, 0,51mmol) em metanol (20 ml)foi aquecida até temperatura de refluxo. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. 98 mg de um sólido de cor branca foi obtido.
[750] m.p.- acima de 235-237°C.
[751] IR (KBr):- 2982, 2360, 1721, 1652, 1592, 1559, 1388, 1267, 1237, 1195, 1118, 1065, 964, 741, 705 cm"1'
[752] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,35 (t, 3H) , 4,30 (q, 2H) , 7,63 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,18 (s, 1H) .
[753] Etapa III: 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5] furo[2,3- d]piridazina
[754] Uma mistura de ácido 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo- 3, 4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilico (da etapa II) (90mg, 0,276mmol), trietil amina (41mg, 0,415mmol), p-nitro fenol (43mg, 0,304mmol) e EDCI (79mg, 0,415mmol)em tetrahidrofurano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16-17 horas. 0 progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. 0 precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. 87mg de um sólido de cor amarelada foi obtido.
[755] m.p. 140-142°C.
[756] IR (KBr) 3115, 3081, 2962, 1741, 1668, 1589, 1518, 1499, 1346, 1333, 1266, 1205, 1108, 1051, 960, 858, 804, 745 cm"1'
[757] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 1,32 (t, 3H) , 4,30 (q, 2H) , 7,78 (m, 4H) , 8,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 9,00 (s, 1H) .
[758] Etapa IV: N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-dihidro benzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxamida
[759] Uma suspensão de 9-carboxilato de 4-nitrofenil 6- difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5] furo[2,3- d]piridazina (da etapa III) (81mg, 0,18mmol) e 4-amino-3,5- dicloro piridina (32 mg, 0,19mmol) em dimetil formamida (3 ml) foi resfriada até -30-40°C sob nitrogênio. Então, hidreto de sódio (15mg, 0,36mmol)foi adicionado em lotes à mesma temperatura sob nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até 0-10°C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando acetona a 20% em clorofórmio. 178mg de produto puro foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado.
[760] m.p. - acima de 270°C.
[761] IR (KBr) :- 3117, 2930, 1678, 1600, 1494, 1407, 1262, 1125, 1080, 823 cm-1'
[762] ΣHnmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,37 (t, 3H) , 4,28 (q, 2H) , 7,63 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,83 (s, 3H) , 11,20 (s, 1H) .
Exemplo 29
[763] N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-(4-clorofenil)-6- difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxamida
Figure img0055
[764] Etapa I: 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo- 3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila
[765] A uma solução de 6-difluorometoxi-4-oxo-3,4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila (da etapa 6 do exemplo 4) (168 mg, 0,4mmol) em etanol (20ml), cloridrato de p-cloro fenilhidrazina (72 mg, 0,4 mol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,4 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Etanol foi destilado sob vácuo. A massa concentrada foi aquecida até temperatura de refluxo em ácido acético. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, adicionou-se água, o sólido obtido foi filtrado e secado por sucção. O sólido foi secado em estufa. Obteve-se um sólido de cor branca (160 mg).
[766] m.p. 182-184°C.
[767] IR (KBr): 3064, 2989, 1718, 1688, 1592, 1282, 1149, 1093, 1046, 823 cm'1'
[768] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,42 (t, 3H) , 4,50 (q, 2H), 7,72 (m, 6H) , 8,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,23 (s, 1H) .
[769] Etapa II: Ácido 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi- 4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[4,5] furo[2,3-d]piridazino-9- carboxilico.
[770] Uma mistura de 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4- oxo-3, 4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila (da etapa I) (160 mg, 0,36 mmol) e hidróxido de sódio (24mg, 0,51mmol) em metanol (10 ml)foi aquecida até temperatura de refluxo. 0 progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Água (50 ml) foi então adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. 0 precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. 140 mg de um sólido de cor amarela foi obtido.
[771] m.p.- acima de 250°C.
[772] IR (KBr): 3095, 2641, 1686,1591, 1492, 1283, 1149, 1094, 969, 825 cm-1'
[773] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 7,72 (m, 6H) , 8,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,23 (s, 1H).
[774] Etapa III: 9-carboxilato de 4-nitrofenil 3—(4— clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidro benzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina
[775] Uma mistura de ácido 3-(4-clorofenil)-6- difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5] furo[2,3- d]piridazino-9-carboxilico (da etapa II) (140 mg, 0,34 mmol), trietil amina (38 mg, 0,3774 mmol), p-nitro fenol (52 mg, 0,3774 mmol) e EDCI (97mg, 0,51 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml)foi agitada à temperatura ambiente durante 16-17 horas. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. Obteve-se 130mg de um sólido de cor amarelada.
[776] m.p. - 149-151°C.
[777] IR (KBr): 3115, 2963, 1740, 1687, 1592, 1527,1490, 1347, 1273, 1212, 1086, 961, 924, 826 cm-1'
[778] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 7,75 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 10,14 (s, 1H) , 10, 31 (s, 1H) .
[779] Etapa IV: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-(4- clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida
[780] Uma suspensão de 9-carboxilato de 4-nitrofenil 3- (4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-dihidro benzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina (da etapa III) (130 mg, 0,245 mmol) e 4-amino-3,5-dicloro piridina (44 mg, 0,27 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foi resfriada até -30-40°C sob nitrogênio. Então, hidreto de sódio (lOmg, 0,49mmol) foi adicionado em lotes à mesma temperatura sob nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. No final, a mistura de reação foi resfriada até 0-10°C. Água (100 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação a 0-10° C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e secado em estufa. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando acetona a 20% em clorofórmio. 23mg de produto puro foi obtido na forma de um sólido esbranquiçado.
[781] m.p. - acima de 270°C.
[782] IR (KBr): 3204, 3111, 3032, 2972, 1699, 1657, 1599, 1554, 1491, 1282, 1213, 1084, 1057, 921, 835 cm"1'
[783] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 7,65 (m, 5H) , 7,83 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,83 (s, 2H) , 8, 96 (s, 1H), 11,25 (s, 1H) .
Exemplo 30
[784] 9-carboxilato de N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3- d]piridazina
Figure img0056
[785] Etapa I - 6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3, 4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila
[786] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento conforme descrito na etapa 1 do exemplo 28 exceto que o brometo de etila foi substituido com brometo de n-butila.
[787] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0,92 (t, 3H) , 1,38 (m, 5H) , 1,77 (p, 2H), 4,27 (t, 2H) , 4,48 (q, 2H) , 7,64 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,10 (s, 1H) .
[788] Etapa II - Ácido 6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo- 3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazino-9-carboxilico.
[789] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento conforme descrito na etapa II do exemplo 28.
[790] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 0,92 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H) , 1,77 (p, 2H), 4,27 (t, 2H) ,
[791] 7,62 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,16 (s, 1H) .
[792] Etapa III- 9-carboxilato de 4-nitrofenil-6- difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]-furo[2,3- d]piridazina
[793] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento descrito na etapa III do exemplo 28.
[794] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 0,90 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H), 1,75 (p, 2H), 4,26 (t, 2H) ,
[795] 7,77 (m, 4H) , 8,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,98 (s, 1H) .
[796] Etapa IV - 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4- piridil)-6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3, 4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina
[797] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento descrito na etapa IV do exemplo 28.
[798] m.p. - 210-212°C.
[799] IR (KBr) :- 3434, 2929, 1694, 1660, 1494, 1282, 1209, 1124, 1094, 1060, 637, 615 cm-1'
[800] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ):- δ 0,90 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H), 1,75 (p, 2H), 4,25 (t, 2H),
[801] 7,63 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,83 (s,3H), 11,21 (s, 1H).
Exemplo 31
[802] 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxi-3-ciclopenti1-4-oxo-3, 4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina
Figure img0057
[803] Etapa I- 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4- dihidrobenzo[4,5]furo [2,3-d]piridazino-9-carboxilato de etila
[804] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento descrito na etapa 1 do exemplo 28, exceto que o brometo de etila foi substituído com brometo de ciclopentila.
[805] XH nmr (300 MHz, DMSO-dg):- δ 1,40 (t, 3H) , 1,68 (bm, 2H) , 1,86 (bm, 4H) , 2,05 (bm, 2H) , 4,47 (q, 2H) , 5,49 (bm, 1H) , 7,63 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,12 (s, 1H) .
[806] Etapa II - Ácido 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4- oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxilico
[807] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento conforme descrito na etapa II do exemplo 28.
[808] XH nmr (300 MHz, DMSO-dδ) : δ 1,68 (bm, 2H) , 1,91 (bm, 4H) , 2,15 (bm, 2H) , 5,15 (bm, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,59 (s, 1H).
[809] Etapa III- 9-carboxilato de 4-nitrofenil-6- difluorometoxi-3-ciclopenti1-4-oxo-3, 4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina
[810] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento descrito na etapa III do exemplo 28.
[811] 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,66 (bm, 2H) , 1,84 (bm, 4H) , 2,04 (bm, 2H) , 5,49 (bm, 1H) , 7,75 (m, 4H) , 8,41 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,01 (s, 1H) .
[812] Etapa IV - 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4- piridil)- 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4- dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina
[813] Este composto foi sintetizado através do mesmo procedimento descrito na etapa IV do exemplo 28.
[814] m.p. - acima de 250°C.
[815] IR (KBr) :- 3433, 2926, 2363, 2170, 1672, 1490, 1399, 1280, 1200, 1089, 892, 816, 771 cm"1'
[816] XH nmr (300 MHz, DMSO-d6):- δ 1,65 (bm, 2H) , 1,84 (bm, 4H), 2,05 (bm, 2H) , 5,49 (bm, 1H) , 7,62 (t, 1H, J = 72,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,82 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 11,21 (s, 1H).
[817] Estudos In vitro
[818] Inibição de Enzimas Fosfodiesterase (PDE4)
[819] Neste ensaio, a enzima PDE4 converte [3H] cAMP no [ H] 5’-AMP correspondente, na proporção da quantidade de PDE4 presente. O [3H] 5’-AMP foi então quantitativamente convertido em [ H] adenosina livre e fosfato mediante ação de veneno de serpente 5'-nucleotidase. Assim, a quantidade de q [ H] adenosina liberada e proporcional à atividade de PDE4.
[820] O ensaio foi conduzido com modificação do método de Thompson e Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311-316) e Schwartz e Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974; 71; 3844-3848), ambas referências aqui incorporadas por referência em sua totalidade, a 34°. Numa mistura de reação total de 200 ul, a mistura de reação continha 12,5mM de Tris, 5 mM MgClg, 1 pM cAMP (frio) e 3H cAMP (0,1 uCi), (Amersham) . Soluções concentradas dos compostos a serem investigados foram preparadas em DMSO em concentrações tais de forma que o teor de DMSO nas amostras de teste não excedessem 0,05% em volume para evitar que a atividade de PDE4 fosse afetada. As amostras de fármaco foram então adicionadas à mistura de reação (25 |ll/tubo) . 0 ensaio foi iniciado mediante adição de mistura de enzima (75 |11) e a mistura incubada durante 20 minutos a 34°C. A reação foi interrompida fervendo-se os tubos durante 2 minutos a 100°C em banho maria. Após resfriamento a gelo durante 5 minutos e adição de 50 ug/reação de veneno de serpente 5'-nucleotidase de Crotalus atrox (Sigma)a incubação foi conduzida novamente durante 20 minutos a 34°C. O substrato não reagido foi separado de (3H) Adenosina mediante adição de Dowex AG 1-X8 (Biorad Lab), (400 ul)que foi pré-equilibrado (1:1:1) em água e etanol. A mistura de reação foi então completamente misturada, colocada em gelo durante 15 minutos, turbilhonada e centrifugada a 14.000 rpm durante 2 minutos. Após centrifugação, uma amostra de sobrenadante foi colhida e adicionada em placas ópticas de 24 cavidades contendo "Scintillant" (1 ml) e bem misturada. As amostras nas placas foram então determinadas quanto à radioatividade num Contador ("Top Counter") e a atividade de PDE4 avaliada. A enzima PDE4 estava presente em quantidades cujo rendimento era de <30% de hidrólise total de substrato (condições de teste linear).
[821] Os resultados foram expressos como inibição percentual (IC50) em concentrações nM. Os valores IC50 foram determinados a partir das curvas de concentração através de análise de regressão não-linear.
Figure img0058
[831] Embora a invenção tenha sido descrita com referência a concretizações especificas, fica entendido que essas concretizações são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. Fica, portanto, entendido que numerosas modificações poderão ser feitas nas concretizações ilustrativas e que outras disposições poderão ser previstas, sem fugir do escopo e espirito da presente invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.
[832] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações não patentárias citados nesta especificação são aqui incorporados por referência, na mesma extensão como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fosse especifica e individualmente indicado para ser aqui incorporado por referência.

Claims (6)

1. Composto, caracterizadopelo fato de ser selecionado de: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidino-9-carboxamida; 2,5-dicarboxilato de 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno [2,3-c] piridina; 2-carboxilato de 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridina; Cloridrato de N5-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5] tieno[2,3-c] piridino-5-carboxamida; 2-carboxilato de etila 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidro benzo[4,5] furo[3,2-c]piridino; 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila; 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-β-metoxi-5-benzil-l,3,4,5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de ter-butila; 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-ciclopropil metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butila; cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5- metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; Cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5- benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2,5-metil- 1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2-metil-5- benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol; 9-(4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil_lz 3,4,5-tetrahidro- lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butila; N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro [l]benzofuro [2,3-c]piridino-5- carboxamida; cloridrato de N-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro [2,3-c] piridino-5-carboxamida; Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro [3,2-c] piridino-9-carboxamida; N-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8-metoxi-l-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolino-5-carboxamida; 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridin- 9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato; 1. 5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridin- 9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato sódico; N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4- dihidro benzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida; N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi- 4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9- carboxamida; 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi- 3-butil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazina; 9-carboxilato de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi- 3-ciclopentil-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazina; ou urn sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazino-9-carboxamida, N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazino-9-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser N9-(3, 5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazino-9-carboxamida de sódio ou N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxibenzo [4,5] furo[2,3-d] piridazino-9-carboxamida de sódio.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo [3,2- c]piridino-9-carboxamida, N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridino-9-carboxamida de sódio.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-4 ou 5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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