DE60317918T2 - Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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Aftab Dawoodbhai Lakdawala
Raghu Ram Anupindi
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Glenmark Pharmaceuticals Ltd
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen, deren Analoga, deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Stereoisomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren N-Oxide, deren pharmazeutisch zulässige Solvate sowie deren pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Phosphodiesterase-Typ 4 (PDE-4)-Inhibitoren der Formel (1A), deren Analoga, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomeren, deren Regioisomere, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren N-Oxide, deren pharmazeutisch zulässige Solvate sowie die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die neuen tricyclischen Verbindungen weisen die allgemeine Formel (1A) auf
    Figure 00010001
    worin gilt:
    R1, R2 und R3 sind, gleich oder verschieden, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 und aus Schutzgruppen, oder wenn 2 Substituenten R2 in ortho-Stellung zueinander vorliegen, können diese zur Bildung eines gesättigten oder ungesättigten cyclischen Rings verbunden sein, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, NR1 oder S, enthalten kann;
    P stellt Sauerstoff oder Schwefel dar;
    n stellt 0 bis 4 dar;
    Ar ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl;
    bevorzugt ist Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, ausgewählt aus 4-Pyridyl, 3-Pyridyl und 2-Pyridyl, oder gegebenenfalls substituiertes Pyridyl-N-oxid, ausgewählt aus 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Pyridyl-N-oxid und 2-Pyridyl-N-oxid, worin die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten (einer oder mehrere), gleich oder verschieden, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Trifluoralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Amino oder aus mono- oder disubstituiertem oder unsubstituiertem Alkylamino;
    X ist Sauerstoff, S(O)m oder NR5;
    R5 stellt Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 sowie Schutzgruppen dar;
    m ist 0, 1 oder 2;
    Y ist -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 oder -NR4C(O);
    R4 ist Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl;
    wobei auch deren Analoga, deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Stereoisomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren N-Oxide, deren pharmazeutisch zulässige Solvate sowie deren pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen sind, die diese enthalten.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (1):
    Figure 00040001
    worin gilt:
    R1, R2, R3 sind, gleich oder verschieden, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 und aus Schutzgruppen, oder wenn 2 Substituenten R2 in ortho-Stellung zueinander vorliegen, können diese zur Bildung eines gesättigten oder ungesättigten cyclischen Rings verbunden sein, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus
    O, NR1 oder S, enthalten kann;
    P stellt Sauerstoff oder Schwefel dar;
    n stellt O bis 4 dar;
    Ar ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl;
    bevorzugt ist Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, ausgewählt aus 4-Pyridyl, 3-Pyridyl und 2-Pyridyl, oder gegebenenfalls substituiertes Pyridyl-N-oxid, ausgewählt aus 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Pyridyl-N-oxid und 2-Pyridyl-N-oxid, worin die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten (einer oder mehrere), gleich oder verschieden, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Trifluoralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Amino oder aus mono- oder disubstituiertem oder unsubstituiertem Alkylamino;
    X ist Sauerstoff, S(O)m oder NR5;
    R5 stellt Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 sowie Schutzgruppen dar;
    m ist 0, 1 oder 2;
    Y ist -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 oder -NR4C(O);
    R4 ist Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl;
    wobei auch deren Analoga, deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Stereoisomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren N-Oxide, deren pharmazeutisch zulässige Solvate sowie deren pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen sind, die diese enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten neuen heterocyclischen Verbindungen der oben definierten Formel (1A). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1A) regulieren insbesondere die Produktion von TNF-α herunter oder inhibieren sie, da sie PDE-4-Inhibitoren sind und darstellen, und deshalb eignen sie sich zur Behandlung einer Vielzahl allergischer und entzündlicher Krankheiten, einschließlich Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Urticaria (Nesselfieber), allergischer Rhinitis, allergerischer Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis, eosinophiler Granuloma, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, septischem Schock, ulcerativer (eiternder) Colitis, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzungen des Herzmuskels und des Gehirns, chronischer Glomerulonephritis, endotoxischem Schock und von Atemnotsyndrom bei Erwachsenen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich ganz besonders zur Behandlung von Asthma.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Luftwegsentzündungen kennzeichnen eine Anzahl ernsthafter Lungenkrankheiten, einschließlich Asthma und chronischer zerstörerischer Lungenkrankheit (chronic obstructive pulmonary disease = COPD). Krankheitsabläufe, die zu einer Zerstörung der Luftwege führen, schließen Ödeme der Luftwegswände, Infiltration entzündlicher Zellen in die Lunge, Produktion verschiedener Entzündungsmediatoren und erhöhte Schleimbildung ein. Die Luftwege von Asthma-Patienten sind durch entzündliche Leukozyten infiltriert, von denen das Eosinophil die prominenteste Komponente darstellt. Die Größe asthmatischer Reaktionen korreliert mit der in den Lungen vorhandenen Anzahl von Eosinophilen.
  • Eine dramatische Anhäufung von Eosinophilen wird in den Lungen von Asthma-Patienten vorgefunden, wobei jene in den Lungen normaler Individuen nur in sehr geringer Zahl vorkommen. Sie sind dazu befähigt, Zellen zu lysieren und aktivieren und Gewebe zu zerstören. Bei Aktivierung synthetisieren sie entzündliche Zytokine wie IL-1, IL-3, TNF-α und Entzündungsmediatoren wie PAF, LTD4 und verwandte Sauerstoffspezies, die Ödeme und Bronchokonstriktion erzeugen können, und setzen diese frei. Tumornektrosefaktor (TNF-α) war auch dafür bekannt, eine Rolle bei der Pathogenese einer Anzahl von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten zu spielen. Infolgedessen kann eine Manipulation der Zytokinsignalisierung oder von Biosynthesewegen im Zusammenhang mit diesen Proteinen einen therapeutischen Nutzen für diese Krankheitszustände zeigen und ergeben. Es ist ganz gut belegt worden, dass eine TNF-α-Produktion in Pro-Entzündungszellen durch eine Erhöhung von intrazellulärem cyclischen Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP) abgeschwächt wird. Dieser Zweitbotschafter wird durch die Phosphodiesterase (PDE)-Familie von Enzymen reguliert. Die Phosphodiesterase-Enzyme spielen eine integrale Rolle in Zell-Signalisiermechanismen durch Hydrolyse von cAMP und cGP zu deren inaktive 5'-Formen. Eine Inhibierung von PDE-Enzymen führt somit zu einer Erhöhung der cAMP- und/oder cGP-Spiegel und verändert intrazelluläre Reaktionen auf extrazelluläre Signale durch Beeinflussung der durch cyclische Nucleotide mediierten Prozesse. Da Eosinophile als kritisches Pro-Entzündungsziel für Asthma angesehen werden, führte die Identifikation der Exprimierung der PDE-4-Gen-Familie in Eosinophilen zu PDE-4 als potentielles therapeutisches Ziel für Asthma [Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci. 19, 160–164 (1998); Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci. 19, 415-423 (1998), die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.]
  • Die cyclischen Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) von Säugetieren werden in 10 Familien auf der Basis von deren Aminosäuresequenzen und/oder DNA-Sequenz, Substratspezifität und deren Empfindlichkeit gegenüber pharmakologischen Mitteln eingeteilt [Soderling, S.H., Bayuga, S.J. und Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96, 7071-7076 (1999); Fujishige, K., Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. und Omori, K., J. Biol. Chem. 274, 18438–18445 (1999), die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden]. Viele Zelltypen exprimieren mehr als 1 PDE, und die Verteilung von Isoenzymen zwischen den Zellen schwankt deutlich. Daher liefert die Entwicklung hoch Isoenzym-selektiver PDE-Inhibitoren eine einzigartige Gelegenheit zur selektiven Manipulation verschiedener pathophysiologischer Prozesse.
  • Phosphodiesterase-Typ 4 (PDE-4) ist ein Enzym, das Aktivitäten in Zellen reguliert, die zu Entzündungen in den Lungen führen. PDE-4, ein cAMP-spezifisches und Ca+2-unabhängiges Enzym, stellt ein Schlüssel-Isoenzym bei der Hydrolyse von cAMP in Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, Monozyten und Lymphozyten dar. Der Zusammenhang zwischen der cAMP-Erhöhung in entzündlichen Zellen mit einer Entspannung des Luftwegweichmuskels und einer Inhibierung der Mediatorfreisetzung hat zu einem verbreiteten Interesse an Planung und Entwurf von PDE-4-Inhibitoren geführt [Trophy, T.J., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 351–370 (1998), die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird]. Übermäßige oder uriregulierte TNF-α-Produktion ist in Zusammenhang mit einer Mediierung oder Verschärfung einer Anzahl unerwünschter physiologischer Bedingungen wie von Krankheiten, einschließlich Osteoarthritis und weiterer arthritischer Bedingungen, septischem Schock, endotoxischem Schock, Atemnotsyndrom und von Knochenresorptionskrankheiten, gebracht worden, da TNF-α auch am Einsetzen und Fortschreiten von Autoimmunkrankheiten beteiligt ist, und PDE-4-Inhibitoren können eine nützliche Anwendung als Therapeutika für rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose und Morbus Crohn finden [Nature Medicine 1, 211–214 (1995) sowie 244–248, die hierin unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden].
  • Das starke Interesse an Arzneimitteln mit der Befähigung zur selektiven PDE-4-Inhibierung beruht auf mehreren Faktoren. Die Gewebeverteilung von PDE-4 legt es nahe, dass Pathologien im Zusammenhang mit den zentralen Nerven- und Immunsystemen mit selektiven PDE-4-Inhibitoren behandelt werden könnten. Außerdem ist die Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentration als offensichtliche biochemische Folge einer PDE-4-Inhibierung in immuno-kompetenten Zellen gut charakterisiert worden, wo sie als Deaktivierungssignal wirkt.
  • Erst kürzlich ist die PDE-4-Familie angewachsen, um 4 Subtypen einzuschließen – PDE-4A bis PDE-4D, die jeweils durch ein bestimmtes Gen eincodiert werden (British Journal of Pharmacology; 1999; Bd. 128; S. 1393–1398, die hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird).
  • Es ist belegt worden, dass die Steigerung von cAMP-Spiegeln in diesen Zellen zu einer Zellaktivierungsunterdrückung führt, die ihrerseits wiederum die Produktion und Freisetzung von Pro-Entzündungszytokinen wie von TNF-α inhibiert. Da Eosinophile als ein kritisches Pro-Entzündungstarget für Asthma angesehen wird, führte die Identifikation der Exprimierung der PDE-4-Gen-Familie in Eosinophilen zum PDE-4 als potentiellem therapeutischen Target für Asthma.
  • Die Nützlichkeit mehrerer PDE-4-Inhibitoren ist leider wegen deren unerwünschten Nebenwirkungsprofils eingeschränkt, das Übelkeit und Erbrechen (in der Wirkung auf PDE-4 im Zentralnervensystem) sowie Magensäuresekretion wegen der Wirkung auf PDE-4 in Wandzellen im Magen einschließt [Barnette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273, 1396–1402 (1995), die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen wird]. Einer der ersten PDE-4-Inhibitoren, das RolipramTM, wurde wegen seines ernsten inakzeptablen Nebenwirkungsprofils aus der klinischen Entwicklung zurückgezogen [Zeller E. et al., Pharmacopsychiatr. 17, 188–190 (1984), die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen wird]. Der Grund für die ernsten Nebenwirkungen mehrerer PDE-4-Inhibitormoleküle in klinischen Versuchsreihen am Menschen ist erst kürzlich offen zu Tage getreten.
  • Es bestehen 2 Bindungsstellen auf Säuger-PDE-4, an die Inhibitormoleküle binden können. Auch liegt PDE-4 in 2 bestimmten Formen vor, die unterschiedliche Konformationen darstellen. Sie werden als Hochaffinitäts-Rolipram- Bindungsstelle PDE-4H und als Niederaffinitäts-Roliprambindungsstelle PDE-4L bezeichnet [Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco. 50, 891–899 (1996), die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen wird]. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Nebenwirkungen (Erbrechen und Magensäuresekretion) mit einer PDE-4H-Inhibierung zusammenhängen, wogegen einige vorteilhafte Wirkungen mit einer PDE-4L-Inhibierung zusammenhängen. Es wurde ebenfalls herausgefunden, dass menschliche rekombinante PDE-4 in 4 Isoformen A, B, C und D vorliegt [Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sci. 17, 294–298 (1996), die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen wird]. Demzufolge ist bei Verbindungen, die mehr PDE-4D-Isoenzym-Selektivität gegenüber den Isoformen A, B oder C zeigen und ergeben, herausgefunden worden, dass sie weniger Nebenwirkungen als Rolipram aufweisen [Hughes, B. et al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183–1191, die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen wird]. Deshalb würden selektive Inhibitoren von PDE-4-Isoenzymen therapeutische Wirkungen bei Entzündungskrankheiten wie bei Asthma und weiteren Atemwegkrankheiten zeigen und ergeben.
  • Obwohl mehrere Forschungsgruppen überall auf der Welt daran arbeiten, hoch selektive PDE-4-Isozym-Inhibitoren aufzufinden, sind entsprechende Erfolge bisher eingeschränkt geblieben. Verschiedene Verbindungen haben PDE-4-Inhibierung gezeigt und ergeben:
    Figure 00120001
  • „Ariflo” von SmithKline Beecham, das die Formel A aufweist, Roflumilast von Byk Gulden, das die Formel D aufweist, und Bay-19-8004 von Bayer, das die Formel E aufweist, haben eine fortgeschrittene Stufe klinischer Versuchsreihen am Menschen erreicht. Weitere Verbindungen, die eine potente PDE-4-Inhibitoraktivität gezeigt und ergeben haben, schließen CDP-840 von Celltech, das die Formel B aufweist, D-4418 der Formel C, 5CP-220 629 von Pfizer, das die Formel F aufweist, PD-168787 von Parke Davis, das die Formel G aufweist, und Filaminast von Wyeth ein, das die Formel H aufweist. Allerdings wurden erst kürzlich wegen Wirksamkeits- und Nebenwirkungsproblemen Ariflo, CDP-840 und Bay-19-8004 als Behandlung für Asthma von den klinischen Versuchsreihen zurückgezogen. An den weiteren Verbindungen der Formel C und F werden derzeit Phase-1-Klinikversuche durchgeführt.
  • US 4,933,351 beschreibt Benzofuran-2-carboxyamide zur Verwendung als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese mit einer Verbindung der Formel I und einem geeigneten pharmazeutischen Träger:
    Figure 00130001
    worin gilt:
    Z ist eine Bindung oder CR14=CR15;
    X ist O, S, SO oder SO2;
    R2 ist H, OH, C1-20-Alkoxy, einschließlich geradkettiger oder verzweigter Reste, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl oder Tetracycloalkyl;
    Ar1-C1-3-alkoxy;
    NR8Ar1, worin R8 und Ar1 gegebenenfalls zur Bildung eines Heterocyclylrings mit 5 bis 8 Atomen verbunden sind;
    -NR8Het;
    -N(R8)CH2Ar1;
    -N(R13)-N(R13)2, worin R13 unabhängig Wasserstoff, R8, R9, Ar1 oder Het ist;
    -NH-CH=C(Ar1)2
    -O(CH2)nNR8R9, worin N 2 bis 4 ist;
    -Z-Ar1;
    Figure 00130002
    Niederalkyloxy-niederalkoxy, (z. B.
    Figure 00130003
    -CH2OH;
    -(CH2)nAr1, worin n 0 bis 3 ist;
    -(CH2)nCOOR6, worin n 0 bis 6 ist;
    C1-20-Alkyl; Ar1; Het; (CH2)nNR8R9,
    worin n 1 bis 3 oder Het ist;
    Figure 00140001
    und R1, R3, R4, T und V sind unabhängig ausgewählt aus:
    • 1. Wasserstoff;
    • 2. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    • 3. Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    • 4. -(CH2)nM, worin n 0 bis 6 ist, mit der Ausnahme, dass X S und M OR5 sind, worin n 1 bis 5 ist und M ist: a) -OR5; b) Halogen; c) -CF3; d) -SR5; e) Ar1; f) -COOR6; g)
      Figure 00140002
      worin R12 H, C1-6-Alkyl oder Ar1 ist; h) Tetrazol; i)
      Figure 00140003
      i)
      Figure 00140004
      k)
      Figure 00140005
      l)
      Figure 00140006
      m) -NR8R10; n) -NHSO2R10, worin R10 OH, C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkoxy oder Ar ist; o)
      Figure 00150001
      p) -SOR5; q) -CONR8R9; r) -SO2NR8R9; s) -SO2R5; t) -NO2; oder u) -CN;
    oder jeder von 2 Resten von R3, R4, T und V kann zur Bildung eines gesättigten Rings mit 5 bis 6 Ringatomen verbunden sein, wobei die genannten Ringatome 0, 1 oder 2 Atome, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, umfassen und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind;
    jeder Rest R5 ist unabhängig H, C1-6-Alkyl, Benzol, Ar1, Perfluor-C1-4-alkyl, CH2-R11, C1-5-Alkyldimethylamino, Hydroxy-C2-5-alkyl, CH2COOR6 oder CH2CO-R7;
    jeder Rest R6 ist unabhängig H oder C1-6-Alkyl;
    jeder Rest R7 ist unabhängig C1-6-Alkyl, Benzyl, Ar1, NR8R9, NHAr1 oder O-C1-4-Alkyl;
    jeder Rest R8 und R9 ist unabhängig H oder C1-4-Alkyl, oder R8 und R9 können über das N-Atom, an das sie gebunden sind, zur Bildung eines Heterocycloalkylrings mit 5 bis 8 Ringatomen verbunden sein; jedes Het ist unabhängig ein aromatischer Heterocyclylring mit 5 bis 6 Ringatomen, von denen eines oder mehrere aus N, O und S ausgewählt sind;
    jedes Ar1 ist unabhängig 1- oder 2-Naphthyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten am Phenylring unabhängig aus C1-3-Alkyl, J, Br, Cl, F, COOR6, (CH2)n-NR8R9, worin n 0 bis 2 ist, Methylendioxy, C1-3-Alkoxy, OH, CN, NO2, CF3, C1-4-Acyl, NR8R9, S-C1-6-Alkyl, SO-C1-6-Alkyl und aus SO2-C1-6-Alkyl ausgewählt sind; und R14 und R15 sind jeweils unabhängig H und C1-6-Alkyl;
    oder pharmazeutisch zulässige Salze davon.
  • WO 94/08 995 beschreibt heterocyclische kondensierte Benzoesäurederivate als 5-HT4-Rezeptorantagonisten der Formel (I-1) oder pharmazeutisch zulässige Salze davon:
    Figure 00160001
    worin gilt:
    X ist O oder S;
    R1 ist Wasserstoff, Amino, Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino oder C1-6-Alkylthio;
    R3 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Amino; und
    R4 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • WO 94/08 995 beschreibt auch:
    Figure 00160002
    worin gilt:
    X ist O oder S;
    A stellt eine Einfachbindung, -CH2 oder CO dar, oder A ist (CH2)a-E-(CH2)b, worin einer von a und b 0 und der andere 0 oder 1 und E O, S oder NH sind;
    R1 ist Wasserstoff, Amino, Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino oder C1-6-Alkylthio;
    R3 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Amino; und
    R4 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • WO 94/08 995 beschreibt auch:
    Figure 00170001
    worin gilt:
    X ist O oder S;
    A stellt eine Einfachbindung, -CH2- oder CO dar, oder A ist (CH2)a-E-(CH2)b, worin einer von a und b 0 und der andere 0 oder 1 und E O, S oder NH sind;
    f und g sind beide Wasserstoff oder bilden zusammen eine Bindung;
    R1 ist Wasserstoff, Amino, Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino oder C1-6-Alkylthio;
    R3 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Amino; und
    R4 ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • WO 94/08 995 beschreibt auch:
    Figure 00180001
    worin gilt:
    X ist O oder S;
    R1 ist Wasserstoff, Amino, Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Nitro, Amino oder C1-6-Alkylthio;
    R3 ist Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Amino; und
    R4' und R4'' sind unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • In den Formeln (I-1) bis (I-4) gilt einschließlich:
    Y ist O oder NH;
    Z weist eine Unterformel (a), (b) oder (c) auf:
    Figure 00180002
    worin gilt:
    n1 ist 0, 1, 2, 3 oder 4; n2 ist 0, 1, 2, 3 oder 4; n3 ist 2, 3, 4 oder 5;
    q ist 0, 1, 2 oder 3; p ist 0, 1 oder 2; m ist 0, 1 oder 2;
    R5 ist Wasserstoff, C1-12-Alkyl, Aralkyl oder (CH2)z-R10, worin z 2 oder 3 und R10 aus Cyano, Hydroxyl, C1-6-Alkoxy, Phenoxy, C(O)C1-6-Alkyl, COC6H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12 oder aus NR11R12 ausgewählt sind, worin R11 und
    R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind; und
    R6, R7 und R8 sind unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    und
    R9 ist Wasserstoff oder C1-10-Alkyl;
    oder eine Verbindung der Formel (I), worin die CO-Y--Bindung durch ein heterocyclisches Bioisoster ersetzt ist.
  • WO 01/58 851-A1 beschreibt neue Verbindungen der Formel (i):
    Figure 00190001
    worin gilt:
    R1 ist C1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder mehr Fluoratomen;
    R2 ist CH2OCH3 oder 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl;
    R3 ist eine Pyrazol-, Imidazol- oder Isoxazolgruppe der Teilformel (A), (B) oder (C):
    Figure 00190002
    R4 ist C1-3-Alkyl; und
    R5 und R6 stellen jeweils gleich oder verschieden C1-3-Alkyl, Halogen, CF3 oder CN dar.
  • US 4,769,387 beschreibt Verbindungen der Formel:
    Figure 00200001
    worin gilt:
    R ist (1) Wasserstoff, (2) C1-4-Alkyl, (3) C2-4-Alkenyl oder (4) NR2R3, worin R2 und R3 unabhängig aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Hydroxyl ausgewählt sind, R2 und R3 aber nicht gleichzeitig Hydroxyl sind;
    X ist (1) Sauerstoff, (2) Schwefel, (3) SO2 oder (4) NR4, worin R4 (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) C1-6-Alkoxy oder (4) Aroyl ist;
    A ist aus C1-6-Alkylen oder C2-6-Alkenylen ausgewählt;
    Y ist jeweils unabhängig aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Hydroxy, (4) Cyano, (5) halosubstituiertem Alkyl, (6) C1-12-Alkyl, (7) C2-12-Alkenyl, (8) C1-12-Alkoxy, (9) C3-8-Cycloalkyl, (10) Aryl, (11) Aryloxy, (12) Aroyl, (13) C1-12-Arylalkyl, (14) C2-12-Alkylalkenyl, (15) C1-12-Arylalkoxy, (16) C1-12-Arylthioalkoxy und aus substituierten Derivaten von (17) Aryl, (18) Aryloxy, (19) Aroyl, (20) C1-12-Arylalkyl, (21) C2-12-Arylalkenyl, (22) C1-12-Arylalkoxy oder aus (23) C1-12-Arylthioalkoxy ausgewählt, worin die Substituenten aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-12-Alkyl, Alkoxy und aus halosubstituiertem Alkyl ausgewählt sind;
    die Zahl n ist 0 bis 4;
    die Gruppe(n) Y können an jeder der Positionen an den Arylringen substituiert sein;
    und M ist Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges Kation, Aroyl oder C1-12-Alkoyl.
  • US 3,897,453 beschreibt Dibenzofuran- und Dibenzothiophenderivate der allgemeinen Formel I: Z-CHR1R2 (I),worin Z:
    Figure 00210001
    ist, worin gilt:
    R1 ist COOH, CHO oder CH2OH, einschließlich funktioneller Derivate davon; R2 ist H oder Alkyl mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R3 H, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, J, OH, NH2, NO2, CN oder CF3; und Y ist O oder S; mit der Maßgabe, dass sich mindestens einer der Reste R2 und R3 von H unterscheidet;
    sowie die physiologisch zulässigen Salze davon.
  • WO 98/09 934 beschreibt Verbindungen der Formel I:
    Figure 00210002
    worin gilt:
    M ist ein natürliches (L)-α-Aminosäurederivat mit der Struktur:
    Figure 00210003
    X ist O, S, S(O)n, CH2, CO oder NRQ;
    RQ ist Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkylphenyl; R ist eine Seitenkette der natürlichen α-Aminosäure;
    R1 ist C1-5-Alkoxy, Hydroxy oder -NHOR5;
    R2 und R4 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, -C1-5-Alkyl, Phenyl-NO2, Halogen, -OR5, -CN, -CO2R5, -SO3R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3 oder -NHCOR5;
    jeder Rest R5 und R6 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl; und n ist 0 bis 2;
    sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester, Amide und Vorarzneien davon.
  • US-A-3,759,948 beschreibt Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00220001
    worin gilt:
    R ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydroxy, Amino, Niederalkoxy, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Diniederalkylaminoniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Polyhyroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Arylniederalkoxy, Phenoxy, substituiertem Phenoxy, Carboxy und Carboniederalkoxy, Niederalkanoylaminoniederalkoxy, Hydrazinn, Hydroxylamino, N-Morpholino, N-(4-Niederalkyl)piperidino, N-(4-Hydroxyniederalkyl)piperidino und aus Hydroxyniederalkylamino;
    R2 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, Acyl, Alkyl und aus Alkoxycarbonyl;
    X ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Hydroxy, amino, Diniederalkylamino, Acylamino, Mercapto, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylmercaptoalkyl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carbamoyl, Aryl, Aralkyl, Aralkoxy und aus Aryl; und
    Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Oxy, Sulfo, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und aus Alkylamino;
    mit der Maßgabe, dass die OR2-Gruppe und die
    Figure 00230001
    in orth-Stellung zueinander vorliegen.
  • Die in US-A-3,759,948 beschriebenen Verbindungen weisen entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Aktivität auf.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demzufolge werden durch die vorliegende Erfindung neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00230002
  • Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel 1, worin gilt:
    R1, R2 und R3 sind, gleich oder verschieden, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 und aus Schutzgruppen, oder wenn 2 Substituenten R2 in ortho-Stellung zueinander vorliegen, können diese zur Bildung eines gesättigten oder ungesättigten cyclischen Rings verbunden sein, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, NR1 oder S, enthalten kann;
    P stellt Sauerstoff oder Schwefel, bevorzugt O dar;
    n stellt 0 bis 4 dar;
    Ar ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl;
    bevorzugt ist Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, ausgewählt aus 4-Pyridyl, 3-Pyridyl und 2-Pyridyl, oder gegebenenfalls substituiertes Pyridyl-N-oxid, ausgewählt aus 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Pyridyl-N-oxid und 2-Pyridyl-N-oxid, worin die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten (einer oder mehrere), gleich oder verschieden, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Trifluoralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkylcarbonyloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Amino oder aus mono- oder disubstituiertem oder unsubstituiertem Alkylamino; ferner ist Ar bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem 4-Pyridyl, substituiertem oder unsubstituiertem 4-Pyridyl-N-oxid, substituiertem oder unsubstituiertem 3-Pyridyl, substituiertem oder unsubstituiertem 3-Pyridyl-N-oxid, substituiertem oder unsubstituiertem 2-Pyridyl und aus substituiertem oder unsubstituiertem 2-Pyridyl-N-oxid; ferner ist Ar bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus:
    Figure 00250001
    ferner ist Ar bevorzugt:
    Figure 00250002
    X ist Sauerstoff, S(O)m oder NR5;
    R5 stellt Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 sowie Schutzgruppen dar;
    m ist 0, 1 oder 2;
    Y ist -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 oder -NR4C(O);
    R4 ist Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl;
    wobei auch deren Analoga, deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Stereoisomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren N-Oxide, deren pharmazeutisch zulässige Solvate sowie deren pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen sind, die diese enthalten.
  • Die Substituenten im "substituierten Alkyl", "substituierten Alkoxy", "substituierten Alkenyl", "substituierten Alkinyl", "substituierten Cycloalkyl", "substituierten Cycloalkylalkyl", "substituierten Cycloalkenyl", "substituierten Arylalkyl", "substituierten Aryl", "substituierten Heterocyclylring", "substituierten Heteroarylring", "substituierten Heteroarylalkyl", "substituierten Heterocyclylalkylring", "substituierten Amino", "substituierten Alkoxycarbonyl", "substituierten Cyclylring", "substituierten Alkylcarbonyl" und im "substituierten Alkylcarbonyloxy" können gleich oder verschieden sein und stellen einen oder mehrere Substituenten dar, ausgewählt aus den Gruppen wie aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Cyano, Nitro, Oxo(=O), Thio(=S), substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, "substituiertem Heterocyclylalkylring", substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclylring, substituiertem oder unsubstituiertem Guanidin, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, =N-N(Rx)(Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SR, -SORx, -SO2Rx, -ONO2, worin Rx, Ry und Rz in jeder der obigen Gruppen ein Wasserstoffatom, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder substituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, ein "substituierter Heterocyclylalkylring", substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl oder ein substituierter oder unsubstituierter Heterocyclylring sein können.
  • Ferner ist R1 bevorzugt substituiertes Alkyl. Am meisten bevorzugt ist R1 CHF2. Noch mehr bevorzugt ist R1 unsubstituiertes Alkyl und am meisten bevorzugt Methyl. Bevorzugt ist R2 Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, substituiertes Heterocyclyl und SO2NR1R1, und n = 1, am meisten bevorzugt ist R2 Chlor. Noch mehr bevorzugt ist R2 substituiertes Alkyl und am meisten bevorzugt CF3. Noch bevorzugter ist R2 -NH2. Noch bevorzugter ist R2 SO2NR1R2. Am meisten bevorzugt ist R2 SO2N(CH3)2.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Diagramm 1 zeigt den Effekt von Beispiel 1 auf die Inhibierung der LPS-induzierten TNF-α-Freisetzung bei männlichen Balb/C-Mäusen.
  • Diagramm 2 zeigt den Effekt von Beispiel 1 auf Arachidonsäure-induzierter Ohrenödeme bei Mäusen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "Alkyl" betrifft einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome enthält, keine Ungesättigtheit enthält, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und an den Rest des Moleküls über eine Einfachbindung gebunden ist, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (t-Butyl) und dgl..
  • Der Begriff "Alkenyl" betrifft eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und eine gerade oder verzweigte Kette mit ca. 2 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), Isopropenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dgl..
  • Der Begriff "Alkinyl" betrifft geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die mindestens 1 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und ca. 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen (wobei Reste mit ca. 2 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind), z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dgl..
  • Der Betriff "Alkoxy" betrifft oben definierte Alkylgruppen, die über eine Sauerstoff-Bindung an den Rest des Moleküls gebunden sind. Repräsentative Beispiele dieser Gruppen sind -OCH3, -OC2H5 und dgl..
  • Der Begriff "Alkylcarbonyl" bezeichnet die oben definierten Alkylgruppen, die über eine Carbonyl-Bindung an den Rest des Moleküls gebunden sind. Repräsentative Beispiele dieser Gruppen sind -C(O)CH3, -C(O)C2H5 und dgl..
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bezeichnet die oben definierten Alkoxgruppen, die über eine Carbonyl-Bindung an den Rest des Moleküls gebunden sind. Repräsentative Beispiele dieser Gruppen sind -c(O)-OCH3, -C(O)-OC2H5 und dgl..
  • Der Begriff "Alkylcarbonyloxy" bezeichnet die oben definierten Alkylcarbonylgruppen, die über eine Sauerstoff-Bindung an den Rest des Moleküls gebunden sind. Repräsentative Beispiele dieser Gruppen sind -O-C(O)CH3, -O-C(O)C2H5 und dgl..
  • Der Begriff "Alkylamino" bedeutet die oben definierten Alkylgruppen, die über eine Aminobindung an den Rest des Moleküls gebunden sind. Repräsentative Beispiele dieser Gruppen sind -NH2CH3, -NH(CH3)2, -N(CH3)3 und dgl..
  • Der Begriff "Cycloalkyl" betrifft ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit ca. 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, und Beispiele der multicyclischen Cycloalkylgruppen schließen Perhydronaphthyl-, Adamantyl- und Norbornylgruppen-verbrückte cyclische Gruppen oder spirobicyclische Gruppen, z. B. Spiro(4,4)non-2-yl, ein.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkyl" betrifft einen cyclischen Ring enthaltende Reste mit ca. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die direkt an Alkylgruppen gebunden sind, die dann an die Hauptstruktur an jedem Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden sind, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylethyl und dgl..
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" betrifft einen cyclischen Ring enthaltende Reste mit ca. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit mindestens 1 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und dgl..
  • Der Begriff "Aryl" betrifft aromatische Reste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Biphenyl und dgl..
  • Der Begriff "Arylalkyl" betriff eine oben definierte Arylgruppe, die direkt an eine oben definierte Alkylgruppe gebunden ist, z. B. -CH2C6H5, -C2H5C6H5 und dgl..
  • Der Begriff "Heterocyclylring" betrifft einen stabilen 3- bis 5-gliedrigen Ringrest, der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Heteroatomen besteht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff und Schwefel. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann der heterocyclische Ringrest ein mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem sein, das kondensierte, verbrückte oder Spiro-Ringsysteme einschließen kann, und worin die Stickstoff-, Phosphor-, Kohlenstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome im heterocyclischen Ringrest gegebenenfalls auf verschiedene Oxidationszustände oxidiert sein können. Außerdem kann das Stickstoffatom gegebenenfalls quarterniert sein; und der Ringrest kann teilweise oder vollständig gesättigt sein (d. h. heteroaromatisch oder heteroarylaromatisch). Beispiele solcher heterocyclischer Ringreste schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Azetidinyl, Acridinyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzofurnyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Dioxolanyl, Indolizinyl, Naphthyridinyl, Perhydroazepinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Pyridyl, Pteridinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrazoyl, Imidazolyl, Tetrahydroischinolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Oxasolidinyl, Triazolyl, Indanyl, Isoxazolyl, -Isoxasolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dioxaphospholanyl, Oxadiazolyl, Chromanyl, Isochromanyl und dgl..
  • Der Begriff "Heteroaryl" betrifft die oben definierten heterocyclischen Ringreste. Der Heteroaryl-Ringrest kann an die Hauptstruktur an jedem Hetero- oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt.
  • Der heterocyclische Ringrest kann an die Hauptstruktur an jedem Hetero- oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl" betrifft oben definierte Heteroaryl-Ringreste, die direkt an eine Alkylgruppe gebunden sind, der Heteroarylalkylrest kann an die Hauptstruktur an jedem Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" betrifft die oben definierte heterocyclische Ringreste. Der heterocyclische Ringrest kann an die Hauptstruktur an jedem Hetero- oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt.
  • Der Begriff "Heterocyclylalkyl" betrifft die oben definierten heterocyclischen Ringreste, die direkt an Alkylgruppen gebunden sind. Der Heterocyclylalkylrest kann an die Hauptstruktur an einem Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt.
  • Der Begriff "cyclischer Ring" betrifft einen cyclischen Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Schutzgruppe" betrifft Carbobenzyloxy (CBZ) oder t-Butyloxycarbonyl (BOC) und dgl..
  • Der Begriff "Halogen" betrifft Reste von Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Die pharmazeutisch zulässigen Salze, die einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, schließen Salze, abgeleitet aus anorganischen Basen wie mit Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, Salze organischer Basen wie von N,N'-Diacetylethylendiamin, Glucamin, Triethylamin, Cholin, Hydroxid, Dicyclohexylamin, Metformin, Benzylamin, Trialkylamin, Thiamin und dgl., chiraler Basen wie von Alkylphenylamin, Glycinol, Phenylglycinol und dgl., Salze natürlicher Aminosäuren wie von Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Tyrosin, Cystin, Cystein, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Histidin, Ornithin, Lysin, Arginin, Serin und dgl., quartäre Ammoniumsalze der Verbindungen der Erfindung mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten wie mit MeJ (Me)2SO4 und dgl., nicht-natürlicher Aminosäuren wie von D-Isomeren oder substituierten Aminosäuren, von Guanidin, substituiertem Guanidin, worin die Substituenten aus Nitro, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Ammonium- oder aus substituierten Ammoniumsalzen ausgewählt sind, sowie Aluminiumsalze ein. Die Salze können auch Säureadditionssalze geeignetenfalls einschließen, die Sulfate, Nitrate, Phosphate, Perchlorate, Borate, Hydrohalogenide, Acetate, Tartrate, Maleate, Zitrate, Succinate, Palmoate, Methansulfonate, Benzoate, Salicylate, Benzolsulfonate, Ascorbate, Glycerophosphate, Ketoglutarate und dgl. sind. Die pharmazeutisch zulässigen Solvate können Hydrate sein oder weitere Kristallisationslösungsmittel wie Alkohole umfassen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungs- oder Immunstörung bei Säugern.
  • Bevorzugte Entzündungsbedingungen und Immunstörungen sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Asthma, Bronchialasthma, chronischer zerstörerischer Lungenkrankheit, allergischer Rhinitis, eosinophilen Granulomen, Nephritis, rheumatoider Arthritis, zystischer Fibrose, chronischer Bronchitis, multipler Sklerose, Morbus Crohn, Psoriasis, Uticaria (Nesselfieber), vernaler Konjunktivitis bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis, Uteltis, allergischer Konjunktivitis, entzündlicher Magenbedingungen, ulcerativer (eiternder) Coalitis, Ekzemen, atopischer Dermatitis und aus chronischen Entzündungen. Ferner sind allergische Entzündungsbedingungen bevorzugt.
  • Ferner sind Entzündungsbedingungen und Immunstörungen bevorzugt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entzündungsbedingungen oder Immunstörungen der Lungen, Gelenke, Augen, des Darms, der Haut und des Herzens.
  • Ferner sind Entzündungsbedingungen bevorzugt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bronchialasthma, Nephritis und aus allergischer Rhinitis.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Entzündungen in einem befallenen Organ oder Gewebe.
  • Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
  • Bevorzugte Krankheiten des zentralen Nervensystems sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Depression, Amnäsie, Demens, Alzheimer-Krankheit, Herzversagen, Schock und cerebrovaskulärer Krankheit.
  • Ferner ist die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung Insulin-resistenter Diabetes gerichtet.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" eines Zugstands, einer Störung oder Bedingung schließen ein:
    • (1) Vorbeugung/Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens klinischer Symptome des Zustands, der Störung oder Bedingung, die sich in einem Säuger entwickeln, der von dem Zustand, der Störung oder Bedingung befallen oder dafür prädisponiert sein kann, aber noch keine klinischen oder subklinischen Symptome des Zustands, der Störung oder Bedingung erfahren hat oder entwickelt;
    • (2) Inhibierung des Zustands, der Störung oder Bedingung, d. h. Anhalten oder Verringern der Entwicklung der Krankheit oder mindestens eines klinischen oder subklinischen Symptoms davon; oder
    • (3) Erleichterung der Krankheit, d. h. Verursachung eines Rückgangs des Zustands, der Störung oder Bedingung mindestens einer ihrer klinischen oder subklinischen Symptome.
  • Der Vorteil für eine Person, die behandelt wird, ist entweder statistisch signifikant oder für den Patient oder den Arzt zumindest denkbar.
  • Die 4 klassischen Symptome akuter Entzündung sind Rötung, erhöhte Temperatur, Schwellung und Schmerz im betroffenen Bereich und Funktionsverlust des betroffenen Organs.
  • Die Symptome und Anzeichen der Entzündung im Zusammenhang mit spezifischen Bedingungen schließen ein:
    • – rheumatoiden Arthritisschmerzen, -schwellungen, -wärmeund -empfindlichkeitsgefühle der betroffenen Gelenke; generalisierte und morgendliche Steifheit;
    • – Insulin-abhängige Diabetes mellitus-Insulitis; diese Bedingung kann zu einer Vielfalt von Komplikationen mit entzündlicher Komponente führen, einschließlich: Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, koronarer Arterienkrankheit, peripheraler Gefäßkrankheit und cerebrovaskulärer Krankheit;
    • – Autoimmun-Thyroiditis-Schwäche, Konstipation, Kurzatmigkeit, Dumpfheit von Gesicht, Händen und Füßen, peripherale Ödeme, Bradycardie;
    • – multiple Sklerose-Spastizität, verschwommene Sicht, Vertigo, Gliederschwäche, Paresthesien;
    • – Uveoretinitis-geschwächte Nachtsicht, Verlust peripheraler Sicht;
    • – Lupus erythematosus-Gelenkschmerzen, -Hautausschlag, -Lichtempfindlichkeit, -Fieber, -Muskelschmerzen, -Dumpfheit der Hände und Füße; abnorme Urinalyse (Hämaturie, Zylindurie, Proteinurie), Glomerulonephritis, kognitive Dysfunktion, Gefäßthrombose, Pericarditis;
    • – Scleroderma-Morbus Raynaud; Schwellung der Hände, Arme, Beine und im Gesicht; Hautverdickung; Schmerz, Schwellung und Steifheit der Finger und Knie, Magen/Darm-Dysfunktion, restriktive Lungenkrankheit; Pericarditis; Nierenversagen;
    • – weitere arthritische Bedingungen mit Entzündungskomponente wie rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, septische Arthritis und Polyarthritis-Fieber, -Schmerz, -Schwellung, -Empfindlichkeit;
    • – weitere entzündliche Hirnstörungen, wie Meningitis, Alzheimer-Krankheit, AIDS-Demensencephalitis-Lichtphobie, kognitive Dysfunktion, Gedächtnisverlust;
    • – weitere entzündliche Augenentzündungen, wie Retinitisgeschwächte Sehschärfe;
    • – entzündliche Hautstörungen, wie Ekzeme, weitere Dermatites (z. B. atopisch, Kontakt), Psoriasis, Brände, induziert durch UV-Strahlung- (Sonnenstrahlen und ähnliche UV-Quellen)-Erythemen, Schmerz, Schorfbildung, Schwellung, Empfindlichkeit;
    • – entzündliche Darmkrankheit, wie Morbus Crohn, ulcerativen Colitis-Schmerz, Diarrhö, Konstipation, Rektalblutung, Fieber, Arthritis;
    • – Asthma-Kurzatmigkeit, -Keuchen;
    • – weitere Allergiestörungen, wie allergisches Rhinitis-Nießen, -Juckreiz, -Nasenrinnen;
    • – Bedingungen im Zusammenhang mit akutem Trauma wie einer Hirnverletzung nach Schlaganfall-Gefühlsverlust, -Bewegungsverlust, -Erkennungsverlust;
    • – Herzgewebeverletzung durch Herzmuskel-Ischämieschmerz, -Kurzatmigkeit;
    • – Lungenverletzung wie diejenige, die bei Erwachsenen mit Atemnotsyndrom-Kurzatmigkeit, Hyperventilation, verringerter Sauerstoffversorgung, Lungeninfiltraten;
    • – Entzündungen, die mit Infektionen einhergehen, wie mit Sepsis, septischem Schock, toxischem Schocksyndrom-Fieber, Nierenversagen, Tachycardie, Hochdruck, Leukozytose;
    • – weitere Entzündungsbedingungen im Zusammenhang mit besonderen Organen oder Geweben, wie Nephritis (z. B. Glomerulonephritis)-Oligurie, abnorme Urinalyse; entzündeter Blinddarm-Fieber, -Schmerz, -Empfindlichkeit, -Leukozytose;
    • – Gicht-Schmerzen, -Empfindlichkeit, -Schwellung und -Erythemen der betroffenen Gelenke, erhöhte Serum- und/oder Harnurinsäure;
    • – entzündete Gallenblasen-Magenschmerzen und -Empfindlichkeit, -Fieber, -Ubelkeit, -Leukozytose; chronische zerstörerische Lungenkrankheit-Kurzatmigkeit, -Keuchen,
    • – kongestive Herzversagen-Kurzatmigkeit, Bronchialröcheln, peripherale Ödeme; Typ II-Diabetes- und -Organkomplikationen, einschließlich kardiovaskulärer, okularer, renaler und peripheraler Gefäßkrankheit; Lungenfibrose-Hyperventilation, -Kurzatmigkeit, verringerte Sauerstoffversorgung; Gefäßkrankheiten, wie Atherosklerose- und Restenose-Schmerzen, -Gefühlverlust, verlangsamter Pulsschlag, Funktionsverlust; sowie Alloimmunität, die zu Transplantabstoßungs-Schmerzen, -Empfindlichkeit und -Fieber führt.
  • Subklinische Symptome schließen ohne Einschränkung diagnostische Marker für Entzündungen ein, deren Auftreten einer Manifestation der klinischen Symptome vorausgehen kann. Eine Klasse subklinischer Symptome stellt immunologische Symptome dar, wie das in Organe oder Gewebe gerichtete Eindringen oder die Anhäufung vorentzündlicher Lymphoidzellen oder das Vorliegen örtlich oder peripheral aktivierter vorentzündlicher Lymphoidzellen, die ein für das Organ oder Gewebe spezifisches Pathogen oder Antigen erkennen. Die Aktivierung von Lymphoidzellen ist mit im Stand der Technik bekannten Verfahren messbar.
  • "Lieferung" einer therapeutisch wirkungsvollen Menge eines Wirkbestandteils an einen besonderen Ort innerhalb eines Wirts bedeutet die Verursachung einer therapeutisch wirkungsvollen Blutkonzentration des Wirkbestandteils an dem besonderen Ort. Dies kann z. B. durch lokale oder systemische Verabreichung des Wirkbestandteils an den Wirt durchgeführt werden.
  • Einige der repräsentativen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nun spezifisch angegeben, sollen aber keine Einschränkung darstellen:
    • 1) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 2) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 3) N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 4) N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 5) N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 6) N-(4-Fluorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 7) N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 8) N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 9) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-difluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 10) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 11) N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 12) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 13) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 14) N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 15) N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 16) N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 17) N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 18) N-(Pyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 19) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 20) N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 21) N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 22) N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 23) N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 24) N-(5-Chlorpyrid-2-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 25) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 26) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 27) N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 28) N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 29) N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 30) N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 31) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 32) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 33) N-Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 34) N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 35) N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 36) N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    • 37) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 38) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 39) N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 40) N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 41) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-chlordibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 42) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 43) N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 44) N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 45) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 46) N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 47) N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 48) N-(4-Methylpyrimid-2-yl)-4-methoxydibenz[b,d]furan-1-carboxamid
    • 49) N-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-caroboxamid
    • 50) a.N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-ethoxycarbomethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • b.N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-hydroxycarbomethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 51) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-2-carboxamid
    • 52) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-3-carboxamid
    • 53) N4-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-yl)isonicotinamid
    • 54) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenz[b,d]furan-1-sulfonamid
    • 55) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
    • 56) N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N-oxid
    • 57) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-cyanodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 58) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 59) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 60) 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 61) N1-Benzyl-4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    • 62) 4-(4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridine
    • 63) 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 64) 4-(4-Methylsulfanyldibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 65) N3-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-yl)nicotinamid
    • 66) N1-Benzyl-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid
    • 67) 4-(4-Methoxydibenzo][b,d]furan-1-ylsulfonamido)pyridin
    • 68) 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    • 69) 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    • 70) N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    • 71) 1-Methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    • 72) N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    • 73) 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    • 74) 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9H-carbazol
    • 75) 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9H-methylcarbazol
    • 76) 1-Methoxy-4-[4-pyridinylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    • 77) N4-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolsulfonamid
    • 78) N4-(2,6-Dichlorphenyl)-9-formyl-1-methoxy-9H-4-carbazolsulfonamid
    • 79) N4-(4-Pyridyl)(-4-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 80) N4-(3,5-Dichlor-4-pridyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 81) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 82) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 83) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 84) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 85) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chloro-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 86) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-4-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 87) N4-(4-Pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 88) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 89) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 90) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 91) N4-(4-Pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 92) N4-(3-Pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 93) N4-(4-Pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 94) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 95) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 96) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 97) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 98) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 99) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 100) N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-methyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    • 101) 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 102) 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 103) N1(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid
    • 104) N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid-5,5-dioxid
    • 105) N1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid
    • 106) 4-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 107) 4-(4-Cylopentyloxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 108) 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    • 109) 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    • 110) 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 111) 3,5-Dichlor-4-(4-difluormethoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 112) N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-sulfonamid
    • 113) 2-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 114) 4-(4-Ethoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 115) N1-(4-Methoxyphenyl)-N-8,8-dimethyl-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-8,1-disulfonamid
    • 116) 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 117) 3,5-Dichlor-4-(6-ethyl-4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 118) 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 119) 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 120) 3,5-Dichlor-4-(4-benzyloxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    • 121) N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-(pyrrolidin-2-on-1-yl)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit den folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Symbole P, Ar, X, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 sollen bei deren Verwendung in den folgenden Formeln so verstanden sein, dass sie diejenigen Gruppen darstellten, die oben bezüglich der Formel (1) beschrieben sind, wenn nichts Anderes ausgesagt wird.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00450001
  • In einer Ausgestaltung können die Verbindungen der Formel 1, worin Y -CONR4 ist, durch Reaktion des Säurehalogenids oder gemischten Anhydrids der allgemeinen Zwischenproduktverbindung der Formel (10) (worin FG COOH ist) oder der Formel (11) (die aus Formel (10), worin FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino und dgl. ist, mit herkömmlichen Verfahren erhalten wird) mit einem entsprechenden Amin der Formel ArNHR4 unter in der Literatur bekannten Standardbedingungen hergestellt werden:
    Figure 00460001
  • Die übliche Zwischenproduktverbindung der Formel (10) und/oder der Formel (11) kann mit jedem der allgemeinen Verfahren synthetisiert werden, die in den Syntheseschemata I bis VI beschrieben sind.
  • Die erhaltenen gewünschten Verbindungen der Formel 1 werden in ihre Salze und/oder N-Oxide überführt, wobei die erhaltenen Salze der Verbindungen der Formel 1 anschließend gewünschtenfalls wieder in die freien Verbindungen überführt werden.
  • Allgemeines Syntheseschema I:
    Figure 00460002
  • Im Schema (I), worin F, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, kann die Zwischenproduktverbindung (14) durch Reaktion des entsprechend substituierten Nitrobenzols der Formel (12) (worin Z Halogen ist) mit einer entsprechend substituierten oder einer unsubstituierten aromatischen Gruppe der Formel (13) (worin FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, eine Carbonsäuregruppe und dgl. ist) unter geeigneten basischen Bedingungen synthetisiert werden. Die Zwischenproduktverbindung (14) kann unter Standardreduzierbedingungen (Raney-Nickel/Hydrazin, Eisen/Ammoniumchlorid, Hydrierung mit Pd/C und dgl.) zur Aminoverbindung der Formel (15) reduziert werden. Die Zwischenproduktverbindung (15) kann dann zur tricyclischen Zwischenproduktverbindung der Formel (10) durch Diazotierung und anschließende Standardkupplungsverfahren (Kupferoxid in 0,1 N Schwefelsäure, Kupfer in DMSO) cyclisiert werden. Unterscheidet sich die funktionelle Gruppe FG in (13) von der Carbonsäure, kann sie in die Carbonsäure in jeder Stufe des Syntheseverfahrens gemäß der Chemie des Syntheseverfahrens überführt werden. Ist in der Zwischenproduktverbindung der Formel (10) FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino, kann die Zwischenproduktverbindung (10) in die Zwischenproduktverbindung der Formel (11) mit in der Literatur beschriebenen herkömmlichen Verfahren überführt werden (ist FG z. B. Methyl, kann die Methylgruppe mit Manganoder Chrom-Reagenzien zu einer Carbonsäuregruppe oxidiert werden; ist FG eine Cyanogruppe, kann diese dann zur Carbonsäure hydrolysiert werden; ist FG Brom, könnte diese Gruppe dann in die Carbonsäure über eine Lithiierung unter anschließender Behandlung mit Kohlendioxid überführt werden).
  • Alternativ dazu, kann die übliche Zwischenproduktverbindung der Formel (10) und/oder der Formel (11) mit dem in Schema II beschriebenen Verfahren synthetisiert werden:
  • Schema II:
    Figure 00480001
  • Im obigen Schema II, worin P, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und A Halogen oder -OMs oder -OTs (Ms = Methansulfonylgruppe; Ts = p-Toluolsulfonylgruppe) oder -B(OH)2, B1 Halogen, G eine geeignete Schutzgruppe (Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Allyl, Acetyl, Benzyl und dgl.), FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino oder eine Carbonsäuregruppe und dgl. und Z Halogen, bevorzugt Brom oder Jod, sind, kann die Zwischenproduktverbindung (18) durch Kupplung der substituierten Arylgruppe der Formel 1 mit einer entsprechenden substituierten Arylgruppe der Formel (17) mit in der Literatur bekannten Standardverfahren (Palladiumacetat in DMF oder in Eisessig, Nickel-Katalysator in Pyridin oder DMF, Tetrakistriphenylphosphinpalladium in DMF und dgl.) synthetisiert werden. Die Zwischenproduktverbindung (18) kann von der Schutzgruppe wieder befreit werden, um die Zwischenproduktverbindung (19) zu erhalten, die dann des Weiteren unter basischen Bedingungen (Kaliumsalze in DMF oder DMSO, NaH in DMF oder DMSO und dgl.) zur tricyclischen Zwischenproduktverbindung der Formel (10) cyclisiert wird. Unterscheidet sich die funktionelle Gruppe FG in (17) von der Carbonsäure, kann diese dann in die Carbonsäure in jeder Stufe des Syntheseverfahrens gemäß der Chemie des Syntheseverfahrens überführt werden. Ist in der Zwischenproduktverbindung der Formel (10) FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino, kann dann die Zwischenproduktverbindung (10) in die Zwischenproduktverbindung der Formel (11) mit in der Literatur beschriebenen herkömmlichen Verfahren überführt werden (ist FG z. B. Methyl, kann die Methylgruppe mit Mangan- oder Chrom-Reagenzien zur Carbonsäuregruppe oxidiert werden; ist G eine Cyanogruppe, könnte diese zur Carbonsäure hydrolysiert werden, ist FG Brom, könnte die Gruppe in die Carbonsäure über eine Lithiierung unter anschließender Behandlung mit Kohlendioxid überführt werden).
  • Alternativ dazu, kann die übliche Zwischenproduktverbindung der Formel (10) und/oder der Formel (11) mit dem in Schema III beschriebenen Verfahren synthetisiert werden: Schema III:
    Figure 00490001
  • Im obigen Schema III, worin P, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und Z Halogen und FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino oder eine Carbonsäuregruppe und dgl. sind, kann die Zwischenproduktverbindung (21) durch Reaktion des Halocyclohexanons der Formel (20) mit einer entsprechend substituierten Arylgruppe der Formel (13) unter basischen Bedingungen (Kaliumsalze in DMF oder DMSO, NaH in DMF oder DMSO und dgl.) synthetisiert werden. Die Zwischenproduktverbindung (21) kann unter sauren Bedingungen (Polyphosphor- oder Methansulfonsäure) cyclisiert und zur Dibenzofuran-Zwischenproduktverbindung der Formel (22) oxidiert werden (Pd/C in Diphenylether oder Dichlorbenzol, DDQ und dgl.). Die Substituenten R2 können mit in der Literatur beschriebenen elektrophilen Standardsubstitutions reaktionen an der Zwischenproduktverbindung (22) eingeführt werden, um die Zwischenproduktverbindung der Formel (10) zu ergeben. Unterscheidet sich die funktionelle Gruppe FG in (13) von der Carbonsäure, kann jene in die Carbonsäure in jeder Stufe des Syntheseverfahrens gemäß der Chemie des Syntheseverfahrens überführt werden. Ist in der Zwischenproduktverbindung der Formel (10) FG Alkyl, Formyl, Cyano, halogen, Nitro oder Amino, kann die Zwischenproduktverbindung (10) in die Zwischenproduktverbindung der Formel (11) mit in der Literatur beschriebenen herkömmlichen Verfahren überführt werden (ist FG z. B. Methyl, kann die Methylgruppe mit Mangan- oder Chrom-Reagenzien zur Carbonsäuregruppe oxidiert werden; ist FG eine Cyanogruppe, könnte diese zur Carbonsäure hydrolysiert werden; ist FG Brom, könnte dieses zur Carbonsäure über eine Lithiierung unter anschließender Behandlung mit Kohlendioxid überführt werden).
  • Alternativ dazu, kann die übliche Zwischenproduktverbindung der Formel (10) und/oder der Formel (11) mit dem in Schema IV beschriebenen Verfahren synthetisiert werden:
  • Schema IV:
    Figure 00500001
  • Im obigen Schema IV, worin P, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und Z Halogen, FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino oder eine Carbonsäuregruppe und dgl., Hal Br oder J sind, kann die Zwischenproduktverbindung (24) durch Reaktion der substituierten Arylgruppe der Formel A mit einer entsprechend substituierten Arylgruppe der Formel (13.a) unter basischen Standardbedingungen (Kaliumsalze in DMF oder DMSO, NaH in DMF oder DMSO und dgl.) synthetisiert werden. Die Zwischenproduktverbindung (24) kann unter Palladium-katalysierten Standardkupplungsbedingungen (Palladiumacetat in DMF oder Eisessig, Nickel-Katalysator in Pyridin oder DMF, Tetrakistriphenylphosphinpalladium in DMF und dgl.) zur Dibenzofuran-Zwischenproduktverbindung der Formel (10) cyclisiert werden. Unterscheidet sich die funktionelle Gruppe FG in (13.a) von der Carbonsäure, kann diese in die Carbonsäure in jeder Stufe des Syntheseverfahrens gemäß der Chemie des Syntheseverfahrens überführt werden. Ist in der Zwischenproduktverbindung der Formel (10) FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino, kann die Zwischenproduktverbindung (10) in die Zwischenproduktverbindung der Formel (11) mit in der Literatur beschriebenen herkömmlichen Verfahren überführt werden (ist FG z. B. Methyl, kann die Methylgruppe mit Mangan- oder Chromreagenzien zur Carbonsäuregruppe oxidiert werden; ist FG eine Cyanogruppe, könnte diese in die Carbonsäure hydrolysiert werden; ist FG Brom, könnte dieses in die Carbonsäure über eine Lithiierung unter anschließender Behandlung mit Kohlendioxid überführt werden).
  • Alternativ dazu, kann die übliche Zwischenproduktverbindung der Formel (10) und/oder der Formel (11) mit dem in Schema V beschriebenen Verfahren synthetisiert werden: Schema V:
    Figure 00510001
  • Im obigen Schema V, worin P, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino oder eine Carbonsäuregruppe und dgl. ist, können die Substituenten R2 und/oder R3 mit elektrophilen Standardsubstitutionsreaktionen an der tricyclischen Zwischenproduktverbindung der Formel (25) eingeführt werden, die mit einem der oben in den Schemata I, II, III oder IV beschriebenen Verfahren synthetisiert werden kann, um die gewünschten üblichen Zwischenproduktverbindungen der Formel (10) und/oder der Formel (11) zu erhalten.
  • Alternativ dazu, kann die übliche Zwischenproduktverbindung der Formel (11) mit dem in Schema VI beschriebenen Verfahren synthetisiert werden: Schema VI:
    Figure 00520001
  • Im obigen Schema VI, worin P, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, kann die übliche Zwischenproduktverbindung (11) durch Formylierung der Zwischenproduktverbindung (26) mit Standardformylierungsverfahren (Dichlormethylmethylether in Gegenwart von Zinnchlorid oder Titanchlorid, POCl3 in DMF, Hexamethylentetramin in TFA und dgl.) und anschließender Oxidation (Mangan- oder Chrom-Reagenzien, Natriumchlorit, Kaliumpermanganat und dgl.) der Aldehydgruppe der Formel (27) in die Carbonsäuregruppe mit in der Literatur bekannten herkömmlichen Verfahren synthetisiert werden. Die übliche Zwischenproduktverbindung (11) kann auch direkt aus der Verbindung der Formel (26) mit Standardcarboxylierungsverfahren synthetisiert werden (z. B. durch nacheinander durchgeführte Bromierung, Lithiierung und Behandlung mit Kohlendioxid) synthetisiert werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (1), worin Y -SO2NR4 ist, mit dem in Schema VII beschriebenen Verfahren synthetisiert werden:
  • Schema VII:
    Figure 00530001
  • Im obigen Schema VII, worin P, X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, können die gewünschten Verbindungen der Formel 1 durch Chlorsulfonierung der Verbindung der Formel (26) mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden, um eine Zwischenproduktverbindung der Formel (28) zu erhalten, worauf eine Sulfonamid-Bildung durch Reaktion der Zwischenproduktverbindung (28) mit dem Amin der Formel ArNHR4 mit herkömmlichen Verfahren wie mit Pyridin oder Diisopropylamin oder Triethylamin in THF oder Dichlormethan und dgl. erfolgt. Die erhaltenen gewünschten Verbindungen der Formel (1) werden dann in deren Salze und/oder N-Oxide und die erhaltenen Salze der Verbindungen der Formel (1) dann gewünschtenfalls wieder in die freien Verbindungen überführt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (1), worin Y NR4SO2 ist, mit dem in Schema VIII beschriebenen Verfahren synthetisiert werden:
  • Schema VIII:
    Figure 00540001
  • Im obigen Schema VIII, worin P, X, R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, können die gewünschten Verbindungen der Formel 1 durch Nitrierung der Verbindung der Formel (26) zum Erhalt einer Zwischenproduktverbindung der Formel (29) unter anschließender Reduktion (Raney-Nickel/Hydrazin, Eisen/Ammoniumchlorid, Hydrierung mit Pd/C und dgl.) der Nitro- zur Aminogruppe zum Erhalt der Zwischenproduktverbindung (30) mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenproduktverbindung (30) kann mit einem geeigneten Sulfonylchlorid ArSO2Cl zur Reaktion gebracht werden, um das Sulfonamid (31) zu erhalten, das zu den gewünschten Verbindungen der Formel 1 mit herkömmlichen Verfahren (wie mit Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat in THF oder DMF und dgl.) alkyliert werden kann. Das Sulfonamid (31) kann auch eine der gewünschten Verbindungen sein, worin R4 Wasserstoff ist.
  • Die erhaltenen gewünschten Verbindungen der Formel 1 werden dann in deren Salze und/oder N-Oxide und die erhaltenen Salze der Verbindungen der Formel 1 dann gewünschtenfalls wieder in die freien Verbindungen überführt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 1, worin Y -NR4CO ist, mit dem in Schema IX beschriebenen Verfahren synthetisiert werden: Schema IX:
    Figure 00550001
  • Im obigen Schema IX, worin P, X, R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, können die gewünschten Verbindungen der Formel 1 durch Nitrierung der Verbindung der Formel (26) mit Salpetersäure in Schwefelsäure, mit Kaliumnitrat in Schwefelsäure und dgl. zum Erhalt einer Zwischenproduktverbindung der Formel (29) unter anschließender Reduktion (Raney-Nickel/Hydrazin, Eisen/Ammoniumchlorid, Hydrierung mit Pd/C und dgl.) der Nitro- in die Aminogruppe zum Erhalt der Zwischenproduktverbindung (30) mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenproduktverbindung (30) kann mit einem entsprechenden Säurechlorid der Formel ArCOCl oder einem entsprechenden gemischten Anhydrid der Formel ArCOOCOR5 (R5 ist Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl) zum Erhalt des Amids (32) umgesetzt werden, das zu den gewünschten Verbindungen der Formel (1) mit herkömmlichen Verfahren alkyliert werden kann. Das Amid (32) ist auch eine der gewünschten Verbindungen, worin R4 Wasserstoff ist.
  • Die erhaltenen gewünschten Verbindungen der Formel (1) werden dann in deren Salze und/oder N-Oxide und die erhaltenen Salze der Verbindungen der Formel (1) dann gewünschtenfalls in die freien Verbindungen überführt.
  • Die N-Oxidation wird in einer den Durchschnittsfachleuten bekannten Weise, z. B. mit m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Durchschnittsfachleute sind mit den Reaktionsbedingungen vertraut, die zur Durchführung des Verfahrens auf der Grundlage ihrer Kenntnisse notwendig sind.
  • Die Substanzen gemäß der Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum, durch Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel oder mit einem der üblichen Reinigungsverfahren, wie mit Säulenchromatografie an einem geeigneten Trägermaterial, isoliert und gereinigt. Salze werden durch Auslösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie in Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), die die gewünschte Säure oder Base enthalten, oder zu denen die gewünschte Säure oder Base gegeben werden, erhalten. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällung, Ausfällung mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten. Die erhaltenen Salze können durch Einstellen basischer Bedingungen oder durch Ansäuern in die freien Verbindungen überführt werden, die umgekehrt erneut in Salze überführt werden können.
  • Im Allgemeinen sind die in den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) verwendeten Ether-Lösungsmittel aus Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Diisopropylether, 1,4-Dioxan und dgl. ausgewählt. Die chlorierten Lösungsmittel, die zur Anwendung gelangen können, können aus Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dgl. ausgewählt sein. Die aromatischen Lösungsmittel, die zur Anwendung gelangen können, können aus Benzol und Toluol ausgewählt sein. Die aromatischen Lösungsmittel, die zur Anwendung gelangen können, können aus Benzol und Toluol ausgewählt sein. Die alkoholischen Lösungsmittel, die zur Anwendung gelangen können, können aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol und dgl. ausgewählt sein. Die aprotischen Lösungsmittel, die zur Anwendung gelangen können, können aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. ausgewählt sein.
  • Im Allgemeinen werden die in den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen in reiner Form mit gut bekannten Verfahrenstechniken wie Kristallisation mit Lösungsmitteln, wie mit Pentan, Diethylether, Isopropylether, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser oder deren Kombinationen oder mit Säulenchromatografie an Aluminiumoxid- oder Silicagel und Flution der Säule mit Lösungsmitteln, wie mit Hexan, Petrolether (Pet.ether), Chloroform, Ethylacetat, Aceton, Methanol oder deren Kombinationen, erhalten.
  • Verschiedene Polymorphe einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), die ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen, können durch Kristallisation einer Verbindung der Formel (1) unter verschiedenen Bedingungen, z. B. mit verschiedenen gewöhnlich verwendeten Lösungsmitteln oder deren Mischungen zur Umkristallisation, mit Kristallisationen bei verschiedenen Temperaturen und mit verschiedenen Kühlverfahren von einer sehr schnellen bis zu einer sehr langsamen Abkühlung während der Kristallisationen, hergestellt werden. Polymorphe sind auch durch Erhitzen oder Schmelzen der Verbindung und anschließender stufenweiser oder schneller Abkühlung erhältlich. Das Vorliegen von Polymorphen kann mit Festproben-NMR-Spektroskopie, IR-Spektroskopie, Differenzialrasterkalorimetrie, Pulver-Röntgenbeugung oder mit entsprechenden anderen Verfahrenstechniken bestimmt werden.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden neue heterocyclische Verbindungen, deren Analoga, deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Stereoisomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren geeignete N-Oxide sowie deren pharmazeutisch zulässige Solvate bereitgestellt.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel (1), deren Derivate, deren Analoga, deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren pharmazeutisch zulässige Salze oder deren pharmazeutisch zulässige Solvate in Kombination mit üblichen pharmazeutisch geeigneten Trägern, Verdünnungsmitteln und dgl. enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung allergischer Störungen angewandt und verabreicht werden.
  • Es sollte klar sein, dass einige der Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel (1) gemäß der Erfindung ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können. Das Vorliegen einer oder mehrerer dieser asymmetrischen Zentren in den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann Stereoisomere ergeben, und in jedem Fall soll sich die Erfindung auf alle diese Stereoisomeren, einschließlich der Enantiomeren und Diastereomeren und deren Mischungen, einschließlich der racemischen Mischungen, erstrecken. Im Rahmen der Erfindung können auch E- und Z-geometrische Isomere enthalten sein, wo immer diese in den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) möglich sind, welche das Einzelisomer oder die Mischung beider Isomerer einschließen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in normal angewandten Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup, Lösungen, Suspensionen und dgl., vorliegen und Geschmacksstoffe, Süßungsmittel usw. in geeigneten festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder in geeigneten sterilen Medien zur Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen enthalten. Die Wirkverbindungen der Formel (1) sind in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mengen vorhanden, die hinreichen, die gewünschte Dosierung im entsprechenden Bereich bereitzustellen. Somit können, zur oralen Verabreichung, die Verbindungen der Formel (1) mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert werden, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirup, Lösungen, Suspensionen und dgl. zu bilden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, zusätzliche Komponenten, wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Exzipienten und dgl. enthalten. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (1) mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zusammengebracht werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, in wässrigem Polypropylenglykol und dgl. sowie wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze oder von Salzen mit einer Base der Verbindungen der Formel (1) verwendet werden. Die auf diese Weise zubereiteten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung bei Menschen bevorzugt ist.
  • Die Verbindungen können auch durch Inhalation verabreicht werden, wenn die Anwendung im Atmungstrakt beabsichtigt ist. Die Formulierung der vorliegenden Verbindungen ist besonders signifikant für Atmungsinhalation, wobei die Verbindung der Formel (1) in der Form eines Aerosol unter Druck zu verabreichen wäre. Es ist bevorzugt, die Verbindung der Formel (1) nach ihrer Homogenisierung, z. B. in Lactose, Glucose, höheren Fettsäuren, dem Natriumsalz der Dioctylsulfobernsteinsäure oder am meisten bevorzugt in Carboxymethylcellulose, zu mikronisieren, um eine Mikropartikelgröße von 5 μm oder weniger für die meisten Partikel herzustellen. Für die Inhalationsformulierung kann das Aerosol mit einem Gas oder einem flüssigen Treibmittel zur Ausgabe der Wirksubstanz vermischt werden. Eine Inhalations- oder Atomisier- oder Vernebelungsvorrichtung können verwendet werden. Derartige Vorrichtungen sind bekannt, siehe z. B. Newman et al., Thorax, 1985, 40, 61–676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87–92, die unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen werden. Eine Bird-Vernebelungsvorrichtung kann ebenfalls angewandt werden, siehe auch US 6,402,733 , 6,273,086 und 6,228,346 , die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen werden. Die Verbindung der Struktur (1) wird zur Inhalation bevorzugt in der Form eines trockenen Pulvers mit mikronisierten Partikeln zubereitet. Die Verbindungen der Erfindung können auch in einem Inhalator zur abgemessenen Dosierung mit in US 6,131,566 offenbarten Verfahren angewandt werden, die durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen wird.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (1) können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch ein oder mehrere bekannte Arzneimittel, die aus weiteren klinisch geeigneten therapeutischen Mitteln ausgewählt werden, enthalten oder zusammen mit diesen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun im Detail in den unten angegebenen Beispielen noch weiter beschrieben, die lediglich zur Erläuterung angegeben sind und den Rahmen und Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen.
  • Die folgenden Zwischenproduktverbindungen werden zur Synthese repräsentativer Beispiele von Verbindungen der Erfindung verwendet.
  • Zwischenproduktverbindung 1: 3-(2-Nitrophenoxy)-4-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (5,71 g, 0,0985 mol) in trockenem DMSO (20 mL) wurde eine Lösung von Isovanillin (10,0 g, 0,0657 mol) in DMSO (20 mL) gegeben. Der Reaktionsinhalt wurde bei 140°C 10 min lang erhitzt. Eine Lösung von 2-Fluornitrobenzol (9,27 g, 0,0657 mol) in DMSO (10 mL) wurde zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 140°C 3,5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Inhalt wurde in Wasser (200 mL) gegossen und mit Ethylacetat (100 mL × 3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (50 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um das Produkt als blassgelben Feststoff zu erhalten (13,6 g).
    IR (KBr): 2940, 2842, 2748, 1690, 1602, 1578, 1523, 1509, 1432, 1345, 1285, 1117, 1017, 815, 737 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 3H), 6,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,2 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,82 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 2: 3-(2-Nitrophenoxy)-4-methoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 1 (10 g, 0,036 mol) in einer 4:1-Aceton:Wasser-Mischung (75 mL) wurde Sulfaminsäure (5,32 g, 0,054 mol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (3,4 g, 0,045 mol) in Wasser (15,0 mL) wurde zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft, worauf das Ganze bei 0°C weitere 30 min lang gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 12 g Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,8 (s, 3H), 6,9 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 7.6 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz,), 8,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 3: 3-4-Methoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 2 (10 g) in Dichlormethan (500 mL) wurden 5% Pd/C (10% G/G) gegeben und die Mischung bei 40 psi 3 h (Stunden) lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert. Das Celite-Bett wurde mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu ergeben (8,5 g).
    IR (KBr) 3450, 3368, 2925, 1683, 1601, 1578, 1501, 1438, 1307, 1276, 1217, 1017, 788, 761 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,93 (s, 3H), 6,63-6,68 (brm, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,91-7,0 (brm, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 4: 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 3 (2 g, 0,0077 mol) in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (20 mL) wurde auf 45°C 10 min lang erwärmt und dann auf –5°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (630 mg, 0,0092 mol) in Wasser (5 mL) wurde zur obigen Suspension bei –5°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (1,26 g, 0,0115 mol) zur obigen Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –5°C 30 min lang gerührt wurden. Das als Ergebnis erhaltene Diazonium-Fluorboratsalz (2,3 g) wurde abfiltriert, mit 5%iger kalter Natriumfluorborat-Lösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Diazonium-Fluorboratsalz wurde zu einer gerührten Suspension von Kupferoxid (1,76 g, 0,0077 mol) in 0,1 N Schwefelsäure (600 mL) bei 35°C gegeben und 10 min lang gerührt. Der entstandene Niederschlag (2,0 g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an einer Silicagel-Säule mit 20% Ethylacetat in Chloroform chromatografiert, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (200 mg); F.: 280°C
    IR (KBr): 2925, 2853, 1688, 1607, 1512, 1490, 1437, 1277, 1221, 1023 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,05 (s, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 5: 3-(2-Nitro-4-trifluormethylphenoxy)-4-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (457 mg, 7,8 mmol) in trockenem DMSO (20 mL) wurde eine Lösung von Isovanillin (1,0 g, 6,57 mmol) in trockenem DMSO (20 mL) gegeben. Der Reaktionsinhalt wurde bei 140°C 10 min lang erhitzt. Eine Lösung von 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid (1,37 g, 6,57 mmol) in trockenem DMSO (10 mL) wurden zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung bei 140°C 4,0 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Inhaltsmengen in Wasser (200 mL) gegossen und mit Ethylacetat (100 mL × 3) extrahiert wurden. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (50 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um 3-(2-Nitro-4-trifluormethylphenoxy)-4-methoxybenzaldehyd als blassgelben Feststoff zu erhalten (2,0 g).
    IR (KBr): 3098, 3031, 2953, 2745, 2649, 1694, 1629, 1606, 1540, 1509, 1439, 1333, 1275, 1158, 1118, 1095, 1015, 912, 820 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,86 (s, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,87 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 6: 3-(2-Nitro-4-trifluormethylphenoxy)-4-methoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 5 (10 g, 0,036 mol) in einer 4:1-Aceton:Wasser-Mischung (75 mL) wurde Sulfaminsäure (5,32 g, 0,054 mol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (3,4 g, 0,045 mol) in Wasser (15,0 mL) wurde zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft, worauf das Ganze bei 0°C weitere 30 min lang gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 12 g Produkt als weißen Feststoff zu erheben.
    IR (KBr): 3445, 2944, 2568, 1694, 1629, 1609, 1542, 1517, 1442, 1334, 1289, 1133, 1016, 766 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,87 (s, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8, 4, 1,8 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 1,8 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 7: 3-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-4-methoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 6 (10 g) in Dichlormethan (500 mL) wurden 5% Pd/C (10% G/G) gegeben und bei 40 psi 3 h lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde über Celite fitriert. Das Celite-Bett wurde mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    IR (KBr): 3452, 3367, 3063, 3006, 2937, 2842, 2545, 1692, 1625, 1611, 1514, 1444, 1334, 1278, 1211, 1116, 1023 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 3,85 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 8: 4-Methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 7 (2 g, 0,0077 mol) in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (20 mL) wurde bei 45°C 10 min lang erwärmt und auf –5°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (630 mg, 0,0092 mol) in Wasser (5 mL) wurde zur obigen Suspension bei -5°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (1,26 g, 0,0115 mol) zur obigen Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –5°C 30 min lang gerührt wurden. Das als Ergebnis erhaltene Diazonium-Fluorboratsalz (2,3 g) wurde abfiltriert und mit einer 5%igen kalten Natriumfluorborat-Lösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Diazonium-Fluorboratsalz wurde zu einer gerührten Suspension von Kupferoxid (1,76 g, 0,0077 mol) in 0,1 N Schwefelsäure (600 mL) bei 35°C gegeben und das Ganze wurde 10 min lang gerührt. Der entstandene Niederschlag (2,0 g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an einer Silicagel-Säule mit 20% Ethylacetat in Chloroform chromatografiert, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr): 3132, 3024, 2975, 2941, 2916, 2844, 2648, 2546, 1693, 1592, 1575, 1421, 1328, 1278, 1154, 1105, 912, 824 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,1 (s, 3H), 7,4 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,29 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 9: 3-(2-Nitro-4-trifluormethylphenoxy)-4-difluormethoxybenzaldehyd
  • Eine Lösung von 4-Difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehyd (2,0 g, 10,63 mmol) in DMSO (5 mL) wurde zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (0,740 g, 12,76 mmol) in trockenem DMSO (10 mL) gegeben. Eine Lösung von 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid (3,22 g, 10,63 mmol) in DMSO (5 mL) wurden zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung bei 160°C 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Inhaltsmengen in Wasser (100 mL) gegossen und mit Ethylacetat (25 mL × 3) extrahiert wurden. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (25 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um das Produkt als blassgelben Feststoff zu erhalten (2,2 g).
    IR (KBr) 3092, 2878, 1697, 1629, 1537, 1352, 1331, 1280, 1158, 1134, 1075, 827 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,94 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 10: 3-(2-Nitro-4-trifluormethylphenoxy)-4-difluormethoxy-phenylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 9 (10 g, 0,036 mol) in einer 4:1-Aceton:Wasser-Mischung (75 mL) wurde Sulfaminsäure (5,32 g, 0,054 mol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (3,4 g, 0,045 mol) in Wasser (15,0 mL) wurden zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang gegeben und das Ganze bei 0°C weitere 30 min lang gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 12 g Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr): 3436, 3095, 2997, 2889, 2665, 2566, 1695, 1633, 1545, 1447, 1379, 1355, 1284, 1270, 1155, 1120, 1099, 1063, 917, 765 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 6,60 (t, 1H, J = 72, 6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 11: 3-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-4-difluormethoxy-phenylcarbonsäure
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 10 (10 g) in Dichlormethan (500 mL) wurden 5% Pd/C (10 G/G) gegeben und bei 40 psi 3 h lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert. Das Celite-Bett wurde mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu ergeben (8,5 g).
    IR (KBr): 3377, 2926, 1702, 1627, 1582, 1515, 1447, 1419, 1335, 1276, 1198, 1116, 1064, 813, 786 cm–1
  • Zwischenproduktverbindung 12: 4-Difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Eine Suspension de Zwischenproduktverbindung 11 (2 g, 0,0077 mol) in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (20 mL) wurde bei 45°C 10 min lang erwärmt und dann auf –5°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (630 mg, 0,0092 mol) in Wasser (5 mL) wurde zur obigen Suspension bei –5°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (1,26 g, 0,0115 mol) zur obigen Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –5°C 30 min lang gerührt wurden. Das als Ergebnis erhaltene Diazonium-Fluorboratsalz (2,3 g) wurde abfiltriert, mit einer 5%igen kalten Natriumfluorborat-Lösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Diazonium-Fluorboratsalz wurde zu einer gerührten Suspension von Kupferoxid (1,76 g, 0,0077 mol) in 0,1 N Schwefelsäure (600 mL) bei 35°C gegeben und das Ganze wurde 10 min lang gerührt. Der entstandene Niederschlag (2,0 g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an einer Silicagel-Säule mit 20 Ethylacetat in Chloroform chromatografiert, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (200 mg); F.: 280°C
    IR (KBr): 3020, 2928, 2855, 1698, 1513, 1422, 1326, 1273, 1215, 1066, 757, 669 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 6,57 (t, 1H, J = 72,6 Hz) 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,25 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 13: 3-(2-Nitrophenoxy)-4-difluormethoxybenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (372 mg, 6,4 mmol) in trockenem DMSO (10 mL) wurde eine Lösung von 3-Hydroxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (1,0 g, 5,3 mmol) in DMSO (10 mL) gegeben. Der Reaktionsinhalt wurde bei 140°C 10 min lang erhitzt. Eine Lösung von 2-Fluornitrobenzol (747 mg, 5,3 mmol) in DMSO (5 mL) wurden zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung bei 140°C 3,5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Inhaltsmengen in Wasser (200 mL) gegossen und mit Ethylacetat (100 mL × 3) extrahiert wurden. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (50 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um 3-(2-Nitrophenoxy)-4-difluormethoxybenzaldehyd als blassgelben Feststoff zu erhalten (1,4 g).
    IR (KBr): 2916, 1692, 1616, 1530, 1446, 1350, 1283, 1112, 1063, 845,737 cm–1
  • Zwischenproduktverbindung 14: 3-(2-Nitrophenoxy)-4-difluormethoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 13 (10 g, 0,036 mol) in einer 4:1-Aceton:Wasser-Mischung (75 mL) wurde Sulfaminsäure (5,32 g, 0,054 mol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (3,4 g, 0,045 mol) in Wasser (15,0 mL) wurde zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft, worauf das Ganze bei 0°C weitere 30 min lang gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 12 g Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,64 (t, 1H, J = 72 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 15: 3-(2-Aminophenoxy)-4-difluormethoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 14 (10 g) in Dichlormethan (500 mL) wurden 5% Pd/C (10% G/G) gegeben und das Ganze bei 40 psi 3 h lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert. Das Celite-Bett wurde mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    IR (KBr): 3367, 2925, 1624, 1579, 1501, 1481, 1384, 1272, 1196, 1170, 1052, 785 cm–1
  • Zwischenproduktverbindung 16: 4-Difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 15 (2 g, 0,0077 mol) in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (20 mL) wurde bei 45°C 10 min lang erwärmt und dann auf –5°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (630 mg, 0,0092 mol) in Wasser (5 mL) wurde zur obigen Suspension bei –5°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (1,26 g, 0,0115 mol) zur obigen Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –5°C 30 min lang gerührt wurden. Das als Ergebnis erhaltene Diazonium-Fluorboratsalz (2,3 g) wurde abfiltriert, mit einer 5%igen kalten Natriumfluorborat-Lösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Diazonium-Fluorboratsalz wurde zu einer gerührten Suspension von Kupferoxid (1,76 g, 0,0077 mol) in 0,1 N Schwefelsäure (600 mL) bei 35°C gegeben, worauf das Ganze 10 min lang gerührt wurde. Der entstandene Niederschlag (2,0 g) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an einer Silicagel-Säule mit 20% Ethylacetat in Chloroform chromatografiert, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,64 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 17: 4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan
  • Die Reaktion von Dibenzo[b,d]furan-4-ol (1 g, 5,43 mmol) mit Cyclopentylbromid (1,60 g, 10,86 mmol) in der Gegenwart von 60%igem Natriumhydrid (326 mg, 8,12 mmol) ergab 1,25 g (92%) Produkt als viskose Flüssigkeit.
    IR (rein): 2957, 2870, 1449, 1269, 1193 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,57-1,72 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 4H), 5,01 (Quint., 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 18: 4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Die Reaktion von 4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan (1,0 g, 3,96 mmol) mit Dichlormethylmethylether (456 mg, 3,96 mmol) in Gegenwart von Zinn(IV)chlorid (1,55 g, 5,95 mmol) ergab 350 mg (31,5%) Produkt als weißen Feststoff.
    IR (KBr): 2960, 2730, 1686, 1565, 1276, 1099 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,64-1,75 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H), 2,03–2,09 (m, 4H), 5,11 (quint., 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 19: 4-Hydroxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 18 wurde in HBr (30 bis 33%) in Eisessig (25 mL) bei 50°C 7 bis 8 h lang erwärmt. Der Reaktionsinhalt wurde in Eiswasser gegossen und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und mit einer 10%igen Natriumhydroxid-Lösung (3 × 25 mL) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit konz. HCl angesäuert, um einen weißen Niederschlag zu ergeben, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wurde, um das Rohprodukt als weißen Feststoff zu erhalten (3,2 g).
  • Zwischenproduktverbindung 20: 4-Cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 19 (500 mg, 2,358 mmol) wurde in trockenem DMF (5 mL) gelöst. Wasserfreies Kaliumcarbonat (650 mg, 4,716 mmol) wurden zur obigen Lösung gegeben und das Ganze 10 min lang bei 80°C gerührt. Cyclopropylmethylbromid (500 mg, 3,537 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (100 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 mL) und Salzlösung (25 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Produkt als weißen Feststoff (550 mg).
    IR (KBr): 3110, 2890, 2865, 1642, 1567, 1478, 1444, 1358, 1278, 1267, 1206, 1038, 842, 657 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), δ 4,18 (d, 2H, J = 7,2 Hz), δ 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), δ 7,44 (t, 1H, J = 7,2 Hz), δ 7,62 (t, 1H, J = 8,1 Hz), δ 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), δ 8,1 (d, 1H, J = 8,4 Hz), δ 8,8 (d, 1H, J = 7,2 Hz), δ 10,15 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 21: 4-Cyclopropylmethoxydibenz[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 20 (500 mg, 1,879 mmol) in einer 2:1-Aceton:Wasser-Mischung (20 mL) wurde Sulfaminsäure (280 mg, 2,818 mmol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (200 mg, 2,215 mmol) in Wasser (5 mL) wurden zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft und das Ganze bei Raumtemperatur weitere 5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, um 500 mg Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr): 3108, 2885, 2867, 1652, 1558, 1469, 1441, 1349, 1282, 1271, 1204, 1032, 845, 655 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,6 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 22: 4-Isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 19 (500 mg, 2,358 mmol) wurde in trockenem DMF (5 mL) gelöst. Wasserfreies Kaliumcarbonat (650 mg, 4,716 mmol) wurden zur obigen Lösung gegeben und das Ganze 10 min lang bei 80°C gerührt. Isopropylbromid (431 mg, 3,537 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 4 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 mL) und Salzlösung (25 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Produkt als weißen Feststoff (600 mg).
  • Zwischenproduktverbindung 23: 4-Isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 22 (600 mg, 2,35 mmol) in einer 2:1-Aceton:Wasser-Mischung (20 mL) wurde Sulfaminsäure (348 mg, 3,52 mmol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (232 mg, 2,58 mmol) in Wasser (5 ml) wurden zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft und das Ganze bei Raumtemperatur weitere 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (600 mg).
  • Zwischenproduktverbindung 24: 4-Benzyloxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 19 (1 g, 5,10 mmol) wurde in trockenem DMF (10 mL) gelöst. Wasserfreies Kaliumcarbonat (1,05 g, 7,65 mmol) wurden zur obigen Lösung gegeben und das Ganze 10 min bei 80°C gerührt. Benzylbromid (0,87 g, 5,10 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (100 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 mL) und Salzlösung (25 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Produkt als braunen Feststoff (1,4 g).
  • Zwischenproduktverbindung 25: 4-Benzyloxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 24 (1,4 g, 4,89 mmol) in einer 2:1-Aceton:Wasser-Mischung (22 mL) wurde Sulfaminsäure (711 mg, 7,33 mmol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (550 mg, 6,11 mmol) in Wasser (5 mL) wurden zu obigen Reaktionsmischung 10 min lang gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur weitere 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Nasser (200 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, um das Produkt als gelben Feststoff zu ergeben (1,0 g).
  • Zwischenproduktverbindung 26: 2-Bromisovanillin
  • Isovanillin (5 g, 0,033 mol) wurde in Eisessig (30 mL) gelöst. Wasserfreies Natriumacetat (5,4 g) wurde zur obigen Lösung gegeben, worauf pulverisiertes Eisen (0,15 g) zugegeben wurde. Das System wurde gründlich mit Stickstoff gespült. Eine Lösung von Brom (5,79 g, 0,0362 mol) in Eisessig (10 mL) wurde zur obigen gerührten Suspension bei 105°C 15 min lang gegeben. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und bei Raumtemperatur 45 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in wässriges 2%iges Natriumbisulfit (200 mL) gegossen und das Ganze wurde 10 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (100 mL) gewaschen und getrocknet, um 3,5 g 2-Bromisovanillin als weißes Pulver zu erhalten; F.: 200–202°C)
    IR (KBr): 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,99 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,23 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 27: 2-Brom-3-(p-nitrophenoxy)-4-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (1,89 g, 0,0326 mol) in trockenem DMSO (10 mL) wurde eine Lösung der Zwischenproduktverbindung 26 (5,0 g, 0,0217 mol) in DMSO (10 mL) gegeben. Eine Lösung von 4-Fluornitrobenzol (5,0 g, 0,0260 mol) in DMSO (5 mL) wurden zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung bei 140°C 4 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Inhaltsmengen in Wasser (150 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurden (50 mL × 3). Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (25 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie mit 20 Ethylacetat-Petrolether als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 2-Brom-3-(p-nitrophenoxy)-4-methoxybenzaldehyd als blassgelben Feststoff zu ergeben (5,0 g); F.: 132–140°C
    IR (KBr): 3084, 2874, 1689, 1584, 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815, 747 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,86 (s, 3H), 6,89 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,24 (s, 1H).
  • Zwischenproduktverbindung 28: 4-Methoxy-8-nitro-1-formyldibenzo[b,d]furan
  • Die Zwischenproduktverbindung 26 (3,5 g, 0,0087 mol), wasserfreies Natriumcarbonat (1,125 g, 0,0106 mol) und Palladium(II)acetat (0,19 g, 0,0008 mol) wurden in Dimethylacetamid (15 mL) erhitzt und unter Stickstoff bei 170°C 2 h lang gerührt. Wasser (90 mL) wurde zur gekühlten Reaktionsmischung gegeben. Der ausgefällte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 5%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde als blassgelber Feststoff erhalten (3,4 g).
    IR (KBr): 3115, 2925, 2856, 1682, 1609, 1576, 1522, 1343, 1295, 1076, 845, 829 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,13 (s, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,48 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 9,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 10,1 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 29: 4-Methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 28 (1,1 g, 0,0034 mol) wurde in Aceton (5 mL) bei 60 bis 70°C 10 min lang erwärmt. Zur obigen Suspension wurde eine heiße Lösung von Kaliumpermanganat (1,07 g, 0,0068 mol) in Wasser:Aceton (1:3) (15 mL) 10 min lang getropft. Die Reaktion wurde bei 60 bis 70°C 10 min lang erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, worauf die Filtrate mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert worden. Ansäuerung und anschließende Filtration und Wäsche des Niederschlags ergab 4-Methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure als weißen Feststoff (0,6 g); F.: 178°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 743 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,08 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 9,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 30: 4-Methoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 29 (1,05 g, 3,105 mmol) in Methanol (20 mL) wurden aktiviertes Raney-Nickel (300 mg, 30% G/G) gegeben und das Ganze 1 h lang am Rückfluss erwärmt. Hydrazinhydrat (0,77 g, 15,5 mmol) wurde langsam zur obigen Suspension 30 min lang gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 30 min lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde verdampft und wässrige Ammoniaklösung (25 bis 28%ig) wurde zum Rückstand gegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Das suspendierte Raney-Nickel wurde abfiltriert, worauf das Filtrat angesäuert wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (700 mg); F.: 264–273°C
    IR (KBr): 3391, 2938, 1709, 1608, 1581, 1495, 1451, 1396, 1278, 1183, 933, 786, 634 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,01 (s, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,1), 7,84 (d, 1H), 8,1 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 31: 4-Methoxy-8-chlordibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 29 (350 mg, 1,13 mmol) wurde in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (5 mL) suspendiert und das Ganze wurde bei 50°C 30 min lang gerührt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (83 mg, 1,2 mmol) in Wasser (2 mL) in 15 min zugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde 50 min lang bei 0 bis 5°C gerührt, worauf diese Suspension zu einer vorgekühlten Lösung von CuCl (123 mg, 1,24 mmol) in konzentrierter HCl (5 mL) gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weiter bei 80 bis 90°C 2 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser (100 mL) gegossen, worauf der Feststoff abfiltriert und dann durch Säulenchromatografie mit 20 Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 250 mg Produkt als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 264–276°C
    IR (KBr): 3432, 2924, 2853, 1739, 1687, 1601, 1571, 1416, 1292, 1259, 1107, 1017, 907, 810, 630 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,05 (s, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,88 (s, 1H), 13,16 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 32: 4-Methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 30 (500 mg, 1,62 mmol) wurde in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (5 mL) suspendiert und bei 50°C 30 min lang gerührt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (118 mg, 1,72 mmol) in Wasser (2 mL) in 15 min zugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde 90 min lang bei 0 bis 5°C gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (25 mg, 1,62 mmol) in Wasser (4 mL) zur obigen Suspension gegeben und das Ganze 30 min lang gerührt wurden. Der Feststoff wurde rasch abfiltriert und mit einer 5%igen Natriumfluorborat-Lösung gewaschen. Der im Vakuum getrocknete Feststoff (400 mg) wurde in 47%iger HBr (5 mL) suspendiert, worauf Kupferbromid (CuBr) (512 mg, 1,78 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 80 bis 90°C 2 h lang erhitzt und dann in Wasser (100 mL) gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann durch Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 120 mg Produkt als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 275°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3069, 2957, 2924, 2853, 1685, 1598, 1414, 1384, 1292, 1259, 1104, 1056, 978, 808, 728, 628 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,06 (s, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,74 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,04 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 33: 4-Methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 30 (500 mg, 1,62 mmol) wurden in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (5 mL) suspendiert und das Ganze bei 50°C 30 min lang gerührt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (118 mg, 1,72 mmol) in Wasser (2 mL) in 15 min zugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde 90 min lang bei 0 bis 5°C gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (25 mg, 1,62 mmol) in Wasser (4 mL) zur obigen Suspension gegeben und das Ganze 30 min lang gerührt wurden. Der Feststoff wurde rasch abfiltriert und mit einer 5%igen Natriumfluorborat-Lösung gewaschen. Der im Vakuum getrocknete Feststoff (400 mg) wurde in einer Lösung von Kaliumjodid (400 mg, 2,23 Äq) in Wasser (25 mL) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde bei ca. 80 bis 90°C 2 h lang erwärmt, dann mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde dann durch Säulenchromatografie mit 20 Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 320 mg Produkt als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 249°C
    IR (KBr): 3079, 2973, 2934, 2856, 1686, 1628, 1595, 1571, 1412, 1291, 1209, 1104, 892, 722, 628 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 3,97 (s, 3H), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,66 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 34: 4-(2-Nitrophenoxy)-3-methoxybenzaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (2,3 g, 0,0395 mol) in trockenem DMSO (15 mL) wurde eine Lösung von Vanillin (5,0 g, 0,0329 mol) in DMSO (15 mL) gegeben. Eine Lösung von 2-Fluornitrobenzol (4,63 g, 0,0329 mol) in DMSO (15 mL) wurden zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung bei 140°C 3,5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Inhaltsmengen in Wasser (300 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurden (100 mL × 3). Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (50 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um das Produkt als blassgelben Feststoff zu erhalten (7,15 g); F.: 70–77°C
    IR (KBr): 3064, 2982, 2821, 1692, 1588, 1531, 1355, 1238, 1161, 1024, 863, 778 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,91 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,90 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 35: 4-(2-Nitrophenoxy)-3-methoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 34 (7,15 g, 0,0262 mol) in Aceton (60 mL) wurde Sulfaminsäure (3,81 g, 0,0393 mol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung v an 80%igem Natriumchlorit (3,31 g, 0,0366 mol) in Wasser (15,0 mL) wurden zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft und das Ganze bei 0°C weitere 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 120 mL Wasser verdünnt und das Ganze wurde 30 min lang gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 7,0 g Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 153–155°C
    IR (KBr): 3084, 2901, 2655, 1699, 1593, 1531, 1425, 1301, 1228, 1027, 876, 760 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 36: 4-(2-Aminophenoxy)-3-methoxyphenylcarbonsäure
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 35 (7,0 g) in Dichlormethan (500 mL) wurden 5% Pd/C (10% G/G) gegeben und das Ganze bei 40 psi 5 h lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert. Das Celite-Bett wurde mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (5,68 g) F.: 192–194°C
    IR (KBr) 3391, 3285, 2914, 2587, 1705, 1590, 1501, 1458, 1276, 1205, 1113, 1029, 836, 750 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,98 (s, 3H), 6,71-6,77 (brm, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 37: 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-2-carbonsäure
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 36 (5,1 g, 0,0197 mol) in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (50 mL) wurde bei 45°C 30 min lang erwärmt und dann auf –5°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (1,628 g, 0,0236 mol) in Wasser (5 mL) wurde zur obigen Suspension bei –5°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang gerührt, worauf eine gekühlte Lösung von Natriumfluorborat (3,43 g, 0,0315 mol) zur obigen Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –5°C 30 min lang gerührt wurden. Das als Ergebnis erhaltene Diazonium-Fluorboratsalz wurde abfiltriert, mit 5%iger kalter Natriumfluorborat-Lösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Das getrocknete Diazonium-Fluorboratsalz wurde zu einer gerührten Suspension von Kupferoxid (5,63 g, 0,0394 mol) in 0,1 N Schwefelsäure (1800 mL) bei 35°C gegeben und das Ganze wurde 15 min lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und an einer Silicagel-Säule mit 5% Methanol in Chloroform chromatografiert, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (700 mg); F.: 229–240°C
    IR (KBr): 3066, 2919, 2850, 2590, 1686, 1588, 1413, 1348, 1276, 1195, 1037, 835, 760, 744 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,06 (s, 3H), 7,45 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 13,07 (brs, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 38: 4-Methoxydibenzo[b,d]furan
  • Eine Lösung von Dibenzo[b,d]furan-4-ol (5 g, 27,1 mmol) in DMF (5 mL) wurde zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Suspension von 60% Natriumhydrid (1,62 g, 40,62 mmol) in DMF (20 mL) gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 5 min lang gerührt, worauf Methyljodid (7,71 g, 54,34 mmol) in DMF (5 mL) 10 min lang zugetropft wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (100 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 50 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 mL) und mit Salzlösung (100 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie mit 5% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 5,1 g (95%) Produkt als niederschmelzenden Feststoff zu ergeben; F.: 45–47°C
    IR (KBr): 3053, 2968, 2838, 1451, 1272, 1196, 1095 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,06 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 39: 1-Nitro-4-methoxydibenzo[b,d]furan
  • Die Zwischenproduktverbindung 38 (1,0 g, 5 mmol) wurde in Eisessig (15 mL) gelöst, wozu konzentrierte Salpetersäure (10 mL) bei 20 bis 25°C in 10 min gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt und dann in kaltes Wasser (200 mL) gegossen. Der entstandene gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 5% Ethylacetat-Petrolether gereinigt, um 600 mg reines Produkt zu ergeben; F.: 130–132°C
    IR (KBr): 3086, 2926, 1631, 1588, 1571, 1513, 1448, 1321, 1300, 1280, 1209, 1129, 1096, 1008, 987, 814, 742 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,12 (s, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 40: 1-Amino-4-methoxydibenzo[b,d]furan
  • Die Zwischenproduktverbindung 38 (550 mg, 2,26 mmol) wurden in Methanol (10 mL) aufgenommen und Raney-Nickel-Katalysator (100 mg, 18% G/G) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss erwärmt, und es wurde eine Hydrazinhydrat (99%ige)-Lösung (2 mL) langsam 10 min lang zugegeben. Es wurde 2 h lang am Rückfluss erwärmt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und mit Wasser (100 mL) verdünnt und ferner mit Ethylacetat extrahiert (3 × 25 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt, um das Produkt als braunen Feststoff zu ergeben (500 mg); F.: 167–169°C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 3,84 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 41: 4-Ethoxycarbomethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 19 (500 mg, 2,358 mmol) wurde in trockenem DMF (5 mL) gelöst. Wasserfreies Kaliumcarbonat (650 mg, 4,716 mmol) wurden zur obigen Lösung gegeben und das Ganze 10 min bei 80°C gerührt. Ethylbromacetat (2,0 Äq) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 mL) und Salzlösung (25 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Produkt als weißen Feststoff (550 mg).
  • Zwischenproduktverbindung 42: 4-Ethoxycarbomethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 41 (500 mg) in einer 2:1-Aceton:Wasser-Mischung (20 mL) wurde Sulfaminsäure (280 mg, 2,818 mmol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (200 mg, 2,215 mmol) in Wasser (5 mL) wurden zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft und das Ganze bei Raumtemperatur weitere 5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Zwischenproduktverbindung 43: 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-3-carbaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 38 (3,7 g, 0,0186 mol) wurden in Dichlormethan (30 mL) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Zinn(IV)chlorid (8,3 g, 0,0317 mol) wurden alles auf einmal zur obigen Lösung gegeben und dann 1,1-Dichlormethylmethylether (2,2 g, 0,0186 mol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur in 1 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Bad gekühlt und mit Eiswasser (25 mL) unter kräftigem Rühren abgeschreckt und dann mit Chloroform extrahiert (2 × 100 mL). Die Chloroform-Schicht wurde mit Wasser gewaschen (3 × 50 mL) und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab das Rohprodukt als weißlichen Feststoff (3,4 g), der eine Mischung aus 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd und 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-3-carbaldehyd (80:20) war. Beide Isomere wurden durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat in Petrolether als Eluierungsmittel aufgetrennt, um 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-3-carbaldehyd als weißen Feststoff zu ergeben (500 mg); F.: 178–180°C
    IR (KBr): 2925, 2847, 1660, 1626, 1597, 1453, 1395, 1255, 1199, 1092, 1005, 820, 754 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,36 (s, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 10,41 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 44: 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 43 (250 mg, 1,106 mmol) in einer 2:1-Aceton:Wasser-Mischung (15 mL) wurde Sulfaminsäure (130 mg, 1,327 mmol) unter Rühren bei 0°C gegeben. Eine Lösung von 80%igem Natriumchlorit (150 mg, 1,659 mmol) in Wasser (5 mL) wurden zur obigen Reaktionsmischung 10 min lang getropft und das Ganze bei Raumtemperatur weitere 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 25 mL). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft, um 200 mg Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 208–209°C
    IR (KBr): 2940, 2830, 2692, 1677, 1632, 1598, 1574, 1442, 1414, 1301, 1198, 1091, 1001, 937, 780, 746 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,11 (s, 3H), 7,44 (t, 1H, J 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
  • Zwischenproduktverbindung 45: 4-Cyclopentoxy-3-hydroxybenzaldehyd
  • Eine Suspension von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (5,0 g, 0,0362 mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,0 g, 0,0434 mol) und von Cyclopentylbromid (6,5 g, 0,0434 mol) in trockenem DMF (50 mL) wurde erwärmt und bei 80°C 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Wasser (500 mL) verdünnt, mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 mL). Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrockneten Extrakte ergaben nach Einengen einen Rückstand, der durch Silicagel-Chromatografie mit 10 Ethylacetat in Petrolether als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 5,0 g Titelprodukt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 87–89°C
    IR (KBr): 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDC) δ: 1,65-2,04 (m, 8H), 4,93 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 9,82 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 46: 2-Brom-4-cyclopentoxy-3-hydroxybenzaldehyd
  • Die Zwischenproduktverbindung 45 (1,0 g, 4,84 mmol) wurde in Eisessig (20 mL) gelöst. Wasserfreies Natriumacetat (0,8 g, 9,7 mmol) und dann pulverisiertes Eisen (0,022 g) wurden zur obigen Lösung gegeben. Das System wurde gründlich mit Stickstoff gespült. Eine Lösung von Brom (0,854 g, 5,32 mmol) in Eisessig (10 mL) wurde zur oben gerührten Suspension bei 15°C 15 min lang gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 15°C 45 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in wässriges 2%iges Natriumbisulfit (100 mL) gegossen und 10 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (100 mL) gewaschen und getrocknet, um 800 mg 2-Brom-4-cyclopentoxy-3-hydroxybenzaldehyd als weißes Pulver zu erhalten; F.: 107–109°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,66-2,03 (m, 8H), 4,92 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 10,25 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 47: 2-Brom-4-cyclopentoxy-3-(p-nitrophenoxy)benzaldehyd
  • Zu einer gerührten Suspension von Kaliumfluorid (125 mg, 2,104 mmol) in trockenem DSO (2,5 mL) wurde eine Lösung der Zwischenproduktverbindung 46 (500 mg, 1,754 mmol) in DMSO (2,5 mL) gegeben. Eine Lösung von 4-Fluornitrobenzol (500 mg, 2,631 mmol) in DMSO (2,5 mL) wurden zur obigen Suspension gegeben und die Reaktionsmischung bei 140°C 6 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Inhaltsmengen in Wasser (100 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurden (50 mL × 3). Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxid (25 mL × 2), Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um 2-Brom-3-(p-nitrophenoxy)-4-cyclopentoxybenzaldehyd als blassgelben Feststoff zu ergeben (500 mg); F.: 115–117°C
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,18-1,23 (m, 2H), 1,39-1,53 (m, 4H), 1,73-1,81 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,24 (dd, 2H), 10,13 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 48: 4-Cyclopentyloxy-8-nitro-1-formyldibenzo[b,d]furan
  • Die Zwischenproduktverbindung 47 (500 mg, 1,09 mmol), wasserfreies Natriumcarbonat (150 mg, 1,325 mmol) und Palladium(II)acetat (25 mg, 0,096 mmol) wurden in Dimethylformamid (10 mL) erhitzt und unter Stickstoff bei 130°C 7 h lang gerührt. Wasser (90 mL) wurde zur gekühlten Reaktionsmischung gegeben, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wurde (2 × 25 mL). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um das Produkt als gelben Feststoff zu ergeben (200 mg); F.: 230–240°C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,70 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,14 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 49: 4-Hydroxy-8-nitro-1-formyldibenzo[b,d]furan
  • Die Zwischenproduktverbindung 48 (200 mg, 0,530 mol) wurde in HBr (47%ig in Essigsäure) (5 mL) in Eisessig (10 mL) bei 50°C 7 bis 8 h lang erwärmt. Der Reaktionsinhalt wurde in Eiswasser (200 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum ergab das Rohprodukt als weißen Feststoff (150 mg). Der rohe weiße Feststoff wurde als solcher ohne weitere Reinigung verwendet; F.: > 270°C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,28 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,92 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 50: 4-Difluormethoxy-8-nitro-1-formyldibenzo[b,d]furan
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 49 (150 mg, 0,485 mmol) und von wasserfreiem Kaliumcarbonat (200 mg, 1,455 mmol) in trockenem DMF (5,0 mL) wurde bei 80°C 10 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Wasser (50 mL) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 25 mL). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum ergab das Produkt als weißen Feststoff (150 mg); F.: 245–248°C
  • Zwischenproduktverbindung 51: 4-Difluormethoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 50 (150 mg, 0,48 mmol) wurde in Aceton (20 ml) und Wasser (5 mL) bei 60 bis 70°C 10 min lang erwärmt. Zur obigen Lösung wurde eine Lösung von Kaliumpermanganat (150 mg, 0,973 mmol) in Wasser (5 mL) 10 min lang getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 60 bis 70°C 30 min lang erwärmt und Eis durch ein Celite-Bett filtriert. Ansäuern des Filtrats ergab einen Niederschlag, der nach Filtration und Waschen mit Wasser 4-Difluormethoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure als weißen Feststoff ergab (100 mg); F.: > 270°C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,61 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,60 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,80 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 52: 4-Ethoxydibenzo[b,d]furan
  • Eine Lösung von Dibenzo[b,d]furan-4-ol (1 g, 5,43 mmol) in DMF (5 mL) wurde zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Suspension von 60%igem Natriumhydrid (326 mg, 8,12 mmol) in DMF (20 mL) gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 5 min lang gerührt, worauf Ethyljodid (1,18 g, 10,86 mmol) in DMF (5 mL) 10 min lang zugetropft wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (100 mL) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 mL) und mit Salzlösung (100 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4), um 0,95 g (82%) Produkt als viskose Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein): 3058, 2980, 1449, 1272, 1193 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,55 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 53: 4-Cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan
  • Eine Lösung von Dibenzo[b,d]furan-4-ol (1 g, 5,43 mmol) in DMF (5 mL) wurde zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Suspension von 60%igem Natriumhydrid (326 mg, 8,12 mmol) in DMF (20 mL) gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 5 min lang gerührt, worauf Cyclopropylmethylbromid (1,31 g, 10,85 mmol) in DMF (5 mL) 10 min lang zugetropft wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (100 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 50 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) und mit Salzlösung (100 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4), um 1,16 g (90%) Produkt als viskose Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein): 3080, 2923, 1449, 1273, 1192 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,44-0,49 (m, 2H), 0,70-0,77 (m, 2H), 1,44-1,52 (m, 1H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 54: Dibenzo[b,d]furan-4-ylmethylsulfid
  • Zu einer gerührten und gekühlten (–40°C) Lösung von Dibenzofuran (5 g, 29,76 mmol) in trockenem THF (50 mL) wurde 15%iges n-Butyllithium in Hexan (20 mL, 46,87 mmol) in 5 min gegeben. Die Mischung wurde in 20 min auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur weitere 2 h lang gerührt. Die braune Lösung wurde erneut auf –40°C abgekühlt, worauf Schwefelpulver (1,04 g, 32,50 g-Atom) in 1 Anteil zugegeben und das Ganze bei gleicher Temperatur 1 h lang gerührt wurden. Methyljodid (5,5 g, 38,73 mmol) wurde dann 10 min lang zugetropft. Das Kühlbad wurde nach 30 min entfernt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (100 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (2 × 100 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 100 mL) und mit Salzlösung (100 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 5% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 4,5 g (70%) Produkt als viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (KBr): 3054, 2919, 1448, 1407, 1196, 1182 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,64 (s, 3H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 55: 4-Ethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 52 (850 mg, 4,01 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 mL) wurde Zink(IV)chlorid (1,56 g, 6,0 mmol) in 1 Anteil gegeben, worauf Dichlormethylmethylether (460 mg, 4,01 mmol) in Dichlormethan (5 mL) zugetropft wurde. Die Mischung wurde bei 0°C 20 min lang gehalten, worauf die dunkle Mischung durch Zugabe von eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit dichlormethan (20 mL) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (2 × 25 mL) und mit Salzlösung (25 mL) gewaschen wurden. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 25% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 260 mg (21%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 92–94°C
    IR (KBr): 2986, 2936, 1686, 1567, 1281, 1099 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,62 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 56: 4-Cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 52 (1,0 g, 4,2 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 mL) wurde Zinn(IV)chlorid (1,6 g, 6,30 mmol) in 1 Anteil gegeben, worauf Dichlormethylmethylether (485 mg, 4,2 mmol) in Dichlormethan (5 mL) zugetropft wurde. Die Mischung wurde bei 0°C 20 min lang gehalten, worauf die dunkle Mischung durch Zugabe von eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (20 mL) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (2 × 25 mL) und mit Salzlösung (25 mL) gewaschen wurden. Das Rohprodukt ergab nach Verdampfen des Lösungsmittels 120 mg (10,8%) Produkt als weißen Feststoff; F.: 93–95°C
    IR (KBr): 2929, 2850, 2729, 1682, 1568, 1280, 1098 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,45-0,50 (m, 2H), 0,72-0,79 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 1H), 4,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 57: 4-Methylsulfanyldibenzo[b,d]furan-1-carbaldehyd
  • Zu einer kräftig gerührten und gekühlten (0°C) Lösung der Zwischenproduktverbindung 54 (4 g, 18,89 mmol) und von Dichlormethylmethylether (3,26 g, 28,36 mmol) in trockenem Dichlormethan (80 mL) wurde Titan(IV)chlorid (10,64 g, 56,08 mmol) in 1 Anteil gegeben. Nach 1 h wurde das Eis-Bad entfernt, worauf die dunkelbraune Mischung durch Zugabe von eiskaltem Wasser (200 mL) abgeschreckt wurde. Die Schichten wurden getrennt, worauf die wässrige Schicht mit Dichlormethan (200 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 mL) und mit Salzlösung (100 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 2,0 g (40%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 130–133°C
    IR (KBr): 2923, 2849, 1685, 1586, 1557, 1371, 1058 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,75 (s, 3H), 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 58: 4-Ethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung der Zwischenproduktverbindung 55 (240 mg, 1,0 mmol) und von Sulfaminsäure (135 mg, 1,5 mmol) wurden in Aceton (5 mL) wässriges Natriumchlorit (126 mg, 1,30 mmol) 5 min lang gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 mL) und mit Salzlösung (30 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Chloroform-Hexan gereinigt, um 180 mg (70%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 254–256°C
    IR (KBr): 3434, 2982-2540 (br), 1681, 1283, 1094 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 59: 4-Cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung der Zwischenproduktverbindung 56 (100 mg, 0,37 mmol) und von Sulfaminsäure (51 mg, 0,56 mmol) wurden in Aceton (5 mL) wässriges Natriumchlorit (50 mg, 0,48 mmol) 5 min lang gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 mL) und Salzlösung (30 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt ergab 75 mg (71%) Produkt als weißlichen Feststoff.
    IR (KBr): 2998-2538 (br), 1682, 1570, 1278, 1093 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,40-0,45 (m, 2H), 0,62-0,68 (m, 2H), 1,33-1,39 (m, 1H), 4,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 13,02 (brs, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 60: 4-Cyclopentyloxydibenzo[b,a]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung der Zwischenproduktverbindung 18 (300 mg, 1,06 mmol) und von Sulfaminsäure (160 mg, 1,6 mmol) wurde in Aceton (5 mL) wässriges Natriumchlorit (140 mg, 1,36 mmol) 5 min lang gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 mL) und mit Salzlösung (30 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt ergab 220 mg (69,4%) Produkt als weißen Feststoff; F.: 233–235°C
    IR (KBr): 3435, 2969-2543 (br), 1674, 1278, 1093 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,57-1,65 (m, 2H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,93-1,97 (m, 4H), 2,50 (brs, 1H), 4,99 (quint., J = 3,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 61: 4-Methylsulfanyldibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Zu einer gerührten und gekühlten (°C) Lösung der Zwischenproduktverbindung 57 (1 g, 4,13 mmol) und von Sulfaminsäure (800 mg, 8,26 mmol) werden in Aceton (5 mL) wässriges Natriumchlorit (600 mg, 6,63 mmol) 5 min lang gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 mL) und mit Salzlösung (30 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt ergab 1 g (93%) Produkt als weißen Feststoff; F.: 250–253°C
    IR (KBr): 3421 (br), 2970-2540, 1709, 1379, 1264, 1008 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,01 (s, 3H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 62: N-Formyl-1-methoxy-9H-carbazol
  • In einen 50 mL-Rundkolben wurde POCl3 (0,6 mL, 15,23 mM) in 20 mL trockenem DMF gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C in einem Eis-Bad gerührt. 1-Methoxy-9H-carbazol (1 g, 5,07 mM), gelost in 30 mL trockenem DMF, wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, worauf das ausgefällte Produkt abfiltriert wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgelöst, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Ethylacetat wurde dann verdampft, um das gewünschte Produkt als weißen flaumigen Feststoff mit einer Ausbeute von 96% (1,1 g) zu erhalten; F.: 161–163°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 4,02 (3H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, d von t, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz), 7,52 (1H, d von t, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,14 (1H, s)
    IR (rein): 1683, 1429, 1339, 1266, 1139, 743 cm–1
  • Zwischenproduktverbindung 63: N-Formyl-1-methoxy-4-chlorsulfonyl-9H-carbazol
  • In einen 50 mL-Rundkolben wurden 0,5 g Thionylchlorid und 2 g Chlorsulfonsäure aufgenommen. Die Zwischenproduktverbindung 62 (1 g, 4,44 mM) wurde bei einer Temperatur unterhalb 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung verfärbte sich schwarz. 1 mL Thionylchlorid wurde zugegeben, worauf die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt wurde. Die Mischung wurde dann mit Eis und Wasser abgeschreckt. Der gebildete weiße Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert, worauf die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet wurde. Sie wurde dann verdampft, um die gewünschte Verbindung als beigefarbenen Feststoff mit einer Ausbeute von 63% (0,91 g) zu erhalten; F.: 201–203°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 4,04 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, d von t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7 49 (1H, d von t, J = 8 1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 10,26 (1H, s)
    IR (KBr): 1693, 1567, 1453, 1393, 1358, 1306, 1278, 1167, 1141 cm–1
  • Zwischenproduktverbindung 64: 9-Tetrahydro-2H-2-pyranyl-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung von Carbazol (20,0 g, 0,119 mol) in trockenem Chloroform (300 mL) wurde bei 0°C D-10-Kampfersulfonsäure (5% G/G, 1,0 g) gegeben, worauf eine Lösung von 3,4-dihydro-2H-pyran (0,149 mol, 13,6 mL) in trockenem Chloroform (50 mL) 30 min lang zugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde stufenweise auf Raumtemperatur erwärmt und bei der gleichen Temperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (400 mL) verdünnt und mit einer Lösung von gesättigtem NaHCO3 (150 mL) und dann mit Wasser (150 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 31 g Rohmaterial zu ergeben, das aus 500 mL Isopropanol umkristallisiert wurde, um 24 g Titelprodukt als weißes kristallines Pulver zu ergeben; F.: 131–133°C
    IR (KBr, cm–1): 3435, 2949, 1594, 1482, 1451, 1334, 1044 und 751
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,8-3,9 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,3-4,4 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,75-5,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,2-7,3 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,4-7,5 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,6-7,7 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,1-8,2 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
  • Zwischenproduktverbindung 65: 1-Hydroxy-9-tetrahydro-2H-2-pyranyl-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 64 (20 g, 0,0796 mol) wurden in mit Natrium getrocknetem Hexan (2400 mL) bei Raumtemperatur 1,6 M n-BuLi (0,175 mol, 110 mL) getropft und die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 15 h lang gerührt. Die Mischung wurde dann 4 h lang am Rückfluss erwärmt, trockenes THF (250 mL) wurde zugegeben, das Ganze wurde auf 0°C abgekühlt, worauf Sauerstoffgas durch die Mischung 5 h lang geleitet wurde. Zur Reaktionsmischung wurde 1 N HCl (200 mL) gegeben, das Ganze wurde 10 min lang gerührt, worauf die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (300 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vermischt, mit Salzlösung (300 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 24 g Rohmaterial zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 7,0 g Titelprodukt als blassgelben Feststoff zu ergeben; F.: 137–140°C
    IR (KBr, cm–1): 3191, 2927, 1580, 1453, 1329, 1238, 1029 und 755
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,7-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 4,0 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,5 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,8-5,9 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,0-7,1 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,6-7,7 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,0-8,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 66: 1-Methoxy-9-tetrahydro-2H-2-pyranyl-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 65 (3,0 g, 11 mmol) in trockenem DMF (45 mL) wurden bei 0°C Natriumhydrid (eine 60%ige Suspension, 0,64 g, 14 mmol) in Anteilen gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, Methyljodid (1,05 mL, 16 mmol) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (100 mL) gegossen, und es wurden 1 N HCl (50 mL) zugegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert (2 × 75 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 mL) und dann mit Salzlösung (50 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann eingeengt, um 3,4 g Titelprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 und 743
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,8 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,6-6,7 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,9-7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,2 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,9-8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,0-8,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
  • Zwischenproduktverbindung 67: 1-Methoxy-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 66 (3,4 g, 12,08 mmol) in THF (40 mL) wurden 6 N HCl (40 ml) gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde (2 × 40 mL). Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (40 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 2,9 g Titelprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 3422, 2925, 1579, 1456, 1258, 1024 und 743
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,0 (s, 3H), 6,9-7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,0-7,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,2 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,4-7,5 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,2 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 68: 1-Methoxy-9H-9-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 67 (2,9 g, 15,21 mmol) in trockenem DMF (30 mL) wurden bei 0°C Phosphooxichlorid (4,25 mL, 45,64 mmol) getropft und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 50 mL) und dann mit Salzlösung (50 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 2,5 g Titelprodukt als braunen kristallinen Feststoff zu ergeben; F.: 143–148°C (Zersetzung)
    IR (rein, cm–1): 3469, 3019, 1691, 1589, 1430, 1266, 1215 und 757
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,0 (s, 3H), 7,0-7,1 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,4-7,5 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,5-7,6 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,9-8,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,6-8,7 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 69: 4-Brom-1-methoxy-9H-9-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 68 (2,5 g, 11,1 mmol) in Eisessig (25 mL) wurden bei 0°C eine Lösung von Brom (0,6 mL, 11,6 mmol) in Eisessig (10 mL) getropft und die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 mL) gegossen und 10 min lang gerührt, worauf der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen (3 × 100 mL) und getrocknet, um 3,1 g Titelprodukt als braunen kristallinen Feststoff zu ergeben; F.: 142–144°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3374, 2926, 1695, 1575, 1448, 1392, 1262, 1013 und 759
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,6 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,6-7,7 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,6-8,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,7 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 70: 4-Brom-1-methoxy-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 69 (0,6 g, 1,97 mmol) in Ethanol (10 mL) wurden eine wässrige 6 M NaOH-Lösung (3,5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss gehalten. Das Ethanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wurde (2 × 30 mL). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,5 g Titelprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 3463, 2933, 2848, 1573, 1497, 1454, 1402, 1287, 1254, 1099, 1014 und 757
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,0 (s, 3H), 6,9-7,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,4-7,5 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,5-7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,7 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 71: 1-Methoxy-9H-4-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 70 (0,5 g, 1,81 mmol) in mit Natrium getrocknetem Ether (20 mL) wurden bei Raumtemperatur 2,5 M n-BuLi (5,43 mmol) getropft und die Reaktionsmischung bei gleicher Temperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, worauf trockenes DMF (0,42 mL, 5,43 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt wurde. Eisstücke und dann 1 N HCl (10 mL) wurden zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert (2 × 15 mL). Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (15 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,5 g Rohmaterial zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 0,35 g Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 173–177°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3246, 1657, 1553, 1290, 1167 und 739
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,2 (s, 3H), 7,1-7,2 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H), 11,8 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 72: 1-Methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 71 (0,3 g, 1,333 mmol) in einer 2:1-Mischung aus Aceton und Wasser (15 mL) wurden bei 0°C Sulfaminsäure (0,259 g, 2,666 mmol) und dann eine Lösung von Natriumchlorit (0,181 g, 2,0 mmol) in Wasser (5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde (2 × 25 mL). Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,3 g Rohmaterial zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 0,25 g Titelverbindung als blassbraunen Feststoff zu ergeben; F.: 216–218 (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3461, 2927, 1682, 1566, 1421, 1294, 1263, 1096, 1011 und 741
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,21 (s, 3H), 7,0-7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,1-7,2 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H), 12,6 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 73: 1-Methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäuremethylester-Derivate
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 71 (0,3 g, 1,333 mmol) in einer 2:1-Mischung aus Aceton und Wasser (15 mL) wurden bei 0°C Sulfaminsäure (0,259 g, 2,666 mmol) und dann eine Lösung von Natriumchlorit (0,181 g, 2,0 mmol) in Wasser (5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde (2 × 25 mL). Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,3 g Rohmaterial zu ergeben, das in trockenem Chloroform (15 mL) unter einer Stickstoff-Atmosphäre suspendiert wurde. Es wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,0 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Trockenes Methanol (15 mL) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze 10 min lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde an Silicagel adsorbiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die unten angegebenen gewünschten Produkte zu ergeben:
  • Zwischenproduktverbindung 73a: 1-Methoxy 9H-4-carbazolcarbonsäuremethylester
    • IR (KBr, cm–1): 3326, 2927, 1694, 1623, 1569, 1434, 1299, 1262, 1012, 753 und 646
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,94 (s, 3H), 4,065 (s, 3H), 7,063-7,091 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,112-7,165 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7.377-7,427 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,510-7,537 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8-7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,77-8,8 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,69 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 73b: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäuremethylester
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,94 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,11-7,138 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,419-7,455 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,52-7,547 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86-7,887 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,894-8,901 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 11,91 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 73c: 8-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäuremethylester
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,94 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,49-7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86-7,887 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,763-8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,79 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 74: 1-Ethoxy-9-tetrahydro-2H-2-pyranyl-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 65 (3,0 g, 11 mmol) in trockenem DMF (45 mL) wurden bei 0°C Natriumhydrid (eine 60%ige Suspension, 0,64 g, 14 mmol) in Anteilen gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, Ethyljodid (1,05 mL, 16 mmol) zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt wurden. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (100 mL) gegossen, und es wurden 1 N HCl (50 mL) zugegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert (2 × 75 mL). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 50 mL) und dann mit Salzlösung (50 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 3,4 g Titelprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 3400, 2927, 1579, 1455, 1440, 1336, 1262, 1040 und 743
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,8 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,6-6,7 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6.9-7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,2 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,3-7,4 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,6-7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,9-8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,0-8,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
  • Zwischenproduktverbindung 75: 1-Ethoxy 9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 74 (6,2 g, 20,99 mmol) in THF (30 mL) wurden 6 N HCl (30 mL) gegeben und die Reaktionsmischung 3 h lang am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 40 mL). Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (40 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 4,4 g Titelprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 669, 755, 929, 1039, 1215, 1257, 1389, 1456, 1507, 1581, 2400, 2942, 3019 und 3473
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,714-1,763 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,194-4,262 (q, J = 6, 9 Hz, 2H), 6,918-6,943 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,009-7,060 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,076-7,126 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,297-7,351 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,456-7,482 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,628-7,654 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,009-8,033 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 11,153 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 76: 1-Ethoxy-9H-9-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 75 (4,4 g, 20,83 mmol) in trockenem DMF (30 mL) wurden bei 0°C Phosphooxichlorid (5,9 mL, 62,50 mmol) getropft und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 mL) gegossen, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 50 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 mL) und dann mit Salzlösung (50 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 5,5 g Titelprodukt als braunen kristallinen Feststoff zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 652, 753, 953, 1037, 1160, 1220, 1266, 1308, 1335, 1357, 1404, 1428, 1452, 1591, 1693, 1723 und 2936
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δδ: 1,451-1,496 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,263-4,332 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,212-7,237 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,331-7,355 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,417-7,471 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,502-7,557 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,760-7,788 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,139-8,165 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,503-8,530 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,204 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 77: 4-Brom-1-ethoxy-9H-9-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 76 (5,5 g, 23 mmol) in Eisessig (30 mL) wurden bei 0°C eine Lösung von Brom (1,3 mL, 25,29 mmol) in Eisessig (15 mL) getropft und die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (60 mL) gegossen, worauf das Ganze 10 min lang gerührt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurden.
  • Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen (3 × 100 mL) und getrocknet, um 6,2 g Titelprodukt als braunen kristallinen Feststoff zu ergeben.
    IR (rein, cm–1): 671, 772, 1020, 1096, 1219, 1246, 1316, 134, 1594, 2928 und 3368
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,449-1,495 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,267-4,337 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,193-7,222 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,495-7,654 (m, 3H), 8,600-8,628 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,667-8,691 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,244 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 78: 4-Brom-1-ethoxy-9H-carbazol
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 77 (6,2 g, 19,48 mmol) in Ethanol (30 mL) wurden eine wässrige 3 M NaOH-Lösung (3,5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss gehalten. Ethanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 30 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (2 × 20 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 1,7 g Titelprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 489, 566, 628, 663, 715, 731, 748, 792, 800, 1039, 1093, 1108, 1207, 1229, 1254, 1286, 1326, 1387, 1409, 1451, 1474, 1487, 1571, 2976 und 3378
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,443-1,490 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,208-4,278 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,902-6,930 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,175-7,243 (m, 2H), 7,403-7,453 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,529-7,555 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,494-8,522 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,554 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 79: 1-Ethoxy-9H-4-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 78 (1,5 g, 5,169 mmol) in mit Natrium getrocknetem Ether (30 mL) wurden bei Raumtemperatur 2,5 M n-BuLi (41,35 mmol) getropft und die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, worauf trockenes DMF (3,20 mL, 41,35 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt wurden. Eisstücke und dann 1 N HCl (10 mL) wurden zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert (3 × 15 mL). Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (15 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,9 g Rohmaterial zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 0,75 g Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 505, 566, 578, 633, 667, 710, 740, 777, 788, 882, 944, 1029, 1052, 1106, 1191, 1271, 1292, 1325, 1325, 1391, 1419, 1456, 1469, 1552, 1609, 1623, 1658, 2870, 2931, 2957 und 3197
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,500-1,547 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,374-4,442 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,143-7,230 (m, 2H), 7,409-7,464 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,557-7,585 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,799-7,825 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,993-9,021 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,144 (s, 1H), 11,713 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 80: Methyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat-Derivate
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 79 (0,75 g, 3,318 mmol) in einer 2:1-Mischung aus Aceton und Wasser (15 mL) wurden bei 0°C Sulfaminsäure (0,61 g, 6,276 mmol) und dann eine Lösung von Natriumchlorit (0,43 g, 4,707 mmol) in Wasser (5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde (2 × 25 mL). Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,81 g Material zu ergeben, das eine Mischung der erwarteten Verbindung und sein 6-Chlor-substituiertes Isomer enthielt. Zu einer Lösung der obigen Mischung (0,8 g) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,69 mL) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben. Nach vollständiger Überführung der Säure in das Säurechlorid wurden Methanol (15 mL) zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 15 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde an Silicagel adsorbiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um Methyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (475 mg) als braunen Feststoff und Methyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (91 mg) als braunen Feststoff zu ergeben.
  • Zwischenproduktverbindung 80a: Methyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
    • IR (KBr, cm–1): 491, 524, 595, 637, 743, 758, 779, 953, 1043, 1095, 1127, 1141, 1202, 1228, 1260, 1281, 1308, 1359, 1389, 1406, 1438, 1485, 1513, 1566, 1608, 1621, 1677, 2971 und 3403
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,479-1,524 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,930 (s, 3H), 4,309-4,377 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,042-7,071 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,107-7,157 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,375-7,425 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,533-7,559 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,778-7,807 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,763-8,790 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,564 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 80b: Methyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
    • IR (KBr, cm–1): 466, 569, 638, 725, 745, 774, 801, 886, 917, 970, 1026, 1043, 1065, 1104, 1120, 1135, 1184, 1197, 1223, 1259, 1309, 1361, 1390, 1429, 1444, 1459, 1569, 1612, 1725, 2930, 2973 und 3418
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,475-1,522 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,932 (s, 3H), 4,317-4,387 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,089-7,117 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,417-7,453 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,544-7,573 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,836-7,864 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,891-8,897 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 11,781 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 81: Methyl-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (500 mg, 1,727 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden in trockenem DMF (10 mL) unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (113,05 mg, 2,591 mmol) bei 0°C gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C 15 min lang und bei 25°C 30 min lang gerührt. Dann wurden 4-Fluorbenzylbromid (0,22 mL, 1,727 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben und das Ganze 15 min bei 0°C und dann 1 h lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl angesäuert. Die Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 10 mL), worauf die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (10 mL) und mit Salzlösung (10 mL) gewaschen wurden. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 396 mg Titelverbindung als cremigen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,943 (s, 3H), 3,968 (s, 3H), 5,932 (s, 2H), 7,045-7,078 (m, 4H), 7,156-7,183 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,481-7,516 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,705-7,734 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,853-7,880 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,902-8,910 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 82: 6-Chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 81 (394 mg, 0,991 mmol) in 5 mL Methanol wurden 5 mL 50%ige Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Ganze über Nacht am Rückfluss gehalten. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, und die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und filtriert, um 324 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,961 (s, 3H), 5,931 (s, 2H), 7,049-7,078 (m, 4H), 7,135-7,163 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,469-7,498 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,687-7,716 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,846-7,874 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,992-8,998 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
  • Zwischenproduktverbindung 83: 4-Hydroxydibenzothiophen
  • n-Butyllithium (26,25 g, 406 mmol, 175 mL 2,4 M Lösung in Hexan) wurden zu einer gerührten Lösung von Dibenzothiophen (25 g, 135,7 mol) in trockenem THF (200 mL) bei 0°C 1 h lang unter einer trockenen N2-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf trockenes Sauerstoffgas durch die Reaktionsmischung 5 h lang geleitet wurde. Diese Reaktionsmischung wurde langsam in kalte 1 N HCl (500 mL) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 500 mL). Die organischen Schichten wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt, um Rohprodukt zu ergeben (32 g). Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt; Ausbeute: 9 g (33%), als hellbrauner Feststoff
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 5,30 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) und 8,22 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 84: 4-Methoxydibenzothiophen
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 83 (1,2 g, 6 mmol) wurden in trockenem Aceton (10 mL) K2CO3 (1,65 g, 12 mmol) und dann Dimethylsulfat (1,5 g, 12 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur zur Beendigung der Reaktion gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das rohe Produkt zu ergeben, das durch Silicagel-Säulenchromatografie als hellgelber Feststoff gereinigt wurde; Ausbeute: 0,88 g (68,75%)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,03 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,24-7,45 (gemischt, 3H), 7,78 (d, 1H) 7,87 (m, 1H), 8,12 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 85: 1-Brom-4-methoxydibenzothiophen
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 84 (0,88 g, 4,1 mmol) in Eisessig (40 mL) wurde eine Lösung von Brom (0,66 g, 4,1 mmol) in Eisessig (10 mL) bei Raumtemperatur getropft. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 0,88 g (73%), F.: 108–110°C
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS, δ): 4,02 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 9,17 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 86: 4-Methoxydibenzothiophen-1-carbonsäure
  • n-Butyllithium (3,4 mmol, 1,45 mL 2,4 M Lösung in Hexan) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 85 (0,8 g, 2,7 mmol) in getrocknetem Ether (30 mL) bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde trockenes CO2 durch die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 1 h lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in Eis-gekühlte 1 N HCl 8100 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung (50 mL) gewaschen. Die NaHCO3-Schicht wurde dann mit 1 N HCl angesäuert, der so erhaltene weiße Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um reines Produkt zu erhalten; Ausbeute: 0,41 g (60%), F.: 248–249°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,11 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,25-7,50 (m, 2H), 7,90 (dd, 18,15 (d, 1H), 8,92 (dd, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 87: Methyl-4-methoxydibenzothiophen-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 86 (1,5 g, 5,8 mmol) in trockenem Benzol (25 mL) wurde 1 Tropfen trockenes DMF und Oxalylchlorid (0,75 mL, 8,7 mmol) unter einer N2-Atmosphäre gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden trockenes Methanol (5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung 0,5 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt, um rohes Produkt zu erhalten, das durch Silicagel-Säulenchromatografie mit einem Ethylacetat- und Petrolether-Gradient gereinigt wurde, Ausbeute: 1,42 g
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,075 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 2H), 7.90 (d, 2H, 8,6 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 88: 4-Cyclopentyloxydibenzothiophen
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 83 (2 g, 9,98 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden Kaliumcarbonat (2,8 g, 20 mmol) und Cyclopentylbromid (3,72 g, 25 mmol) unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei 80°C 5 h lang zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser abgeschreckt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert, um das rohe Produkt zu erhalten, das durch Silicagel-Säulenchromatografie als klebriger Feststoff gereinigt wurde. Ausbeute: 1,45 g (54%)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,62-1,70 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 6H), 5,00 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,30-7,45 (gemischt, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) und 8,11 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 89: 1-Brom-4-cyclopentyloxydibenzothiophen
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 88 (1,4 g, 5,21 mmol) in Eisessig (40 mL) wurde eine Lösung von Brom (0,26 mL, 5,21 mmol) in Eisessig (20 mL) bei Raumtemperatur getropft. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 1,7 g (77%), weißer Feststoff, F.: 110–112°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,65-1,70 (m, 2H), 1,82-2,00 (m, 6H), 4,96 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) und 9,15 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 90: 4-Cyclopentyloxydibenzothiophen-1-carbonsäure
  • n-Butyllithium (3,4 mmol, 1,45 mL 2,4 M Lösung in Hexan) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 89 (1 g, 2,87 mmol) in trockenem Ether (30 mL) bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde trockenes CO2 durch die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 1 h lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in Eis-gekühlter 1 N HCl (100 mL) gegossen und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer 5%igen NaHCO3-Lösung (50 mL) gewaschen. Die NaHCO3-Schicht wurde dann mit 1 N HCl angesäuert, der so erhaltene weiße Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das reine Produkt zu erhalten; Ausbeute: 0,52 g, (58%), weißer Feststoff, F.: 205–206°C
    1H-NMR (CDCl3 + l Tropfen DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 1,50-1,60 (m, 2H), 1,69-1,80 (m, 6H), 4,88 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,19-7,3 (m, 2H), 7,65-7,68 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H) und 8,67 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 91: 4-Ethoxydibenzothiophen
  • Natriumhydrid (eine 50%ige Dispersion, 0,24 g, 0,01 mol, 1 Äq) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 83 (2 g, 0,01 mol, 1 Äq) in 10 mL (trockenem) DMF bei 0°C 30 bis 35 min lang und dann Ethyljodid (3,2 g, 0,02 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Reaktionsmischung bei Ethylacetat abgeschreckt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht ergab nach Einengen ein Rohprodukt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 2 g
    IR (KBr, cm–1): 3685, 3400, 3067, 3019, 2986, 2932, 2400, 1906, 1601, 1570, 1459, 1485, 1475, 1442, 1392, 1306, 1322, 1263, 1216, 1087, 1119, 1052, 755 und 669
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,52 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,34-7,45 (gemischt, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 92: 1-Brom-4-ethoxydibenzothiophen
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 91 (1,7 g, 7,45 mmol) in Eisessig (40 mL) wurde eine Lösung von Brom (0,38 mL, 7,45 mmol) in Eisessig (10 mL) bei Raumtemperatur getropft. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um einen gelben Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 2 g
    IR (KBr, cm–1): 3330, 2970, 2882, 1557, 1471, 1433, 1394, 1360, 1309, 1294, 1250, 628
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,53 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 9,14-9,17 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 93: 4-Ethoxydibenzothiophen-1-carbonsäure
  • n-Butyllithium (6,5 mmol, 2,78 mL, 2,4 M in Hexan) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 92 (1,98 g, 6,51 mmol) in trockenem Ether (30 mL) bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde trockenes CO2 durch die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 1 h lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in eiskalte 1 N HCl (100 mL) gegossen und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer 5%igen NaHCO3-Lösung (50 mL) gewaschen. Die NaHCO3-Schicht wurde dann mit 1 N HCl angesäuert, der so erhaltene weiße Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das reine Produkt zu erhalten; Ausbeute: 0,7 g, weißer Feststoff
    IR (KBr, cm–1): 3069, 2937, 2978, 2682, 1683, 1583, 1553, 1442, 1392, 1295, 1238, 1271, 1163, 1129, 1116, 1066, 756, 703, 643, 518
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS) δ: 1,47 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,69 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 94: 4-Benzyloxydibenzothiophen
  • Natriumhydrid (eine 50%ige Dispersion, 0,24 g, 0,01 mol, 1 Äq) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 83 (2 g, 9,9 mmol) in 10 mL (trockenem) DMF bei 0°C 30–35 min lang gegeben, worauf Benzylbromid (1,88 g, 9,9 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie mit Ethylacetat abgeschreckt und das Ganze mit Wasser und Salzlösung gewaschen wurden. Die organische Schicht ergab nach Einengen ein rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 2,6 g
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 5,29 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,31-7,50 (gemischt, 8H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) und 8,11 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 95: 1-Brom-4-benzyloxydibenzothiophen
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 94 (2,6 g, 8,96 mmol) in Eisessig (40 mL) wurde eine Lösung von Brom (0,46 mL, 8,96 mmol) in Eisessig (10 mL) bei Raumtemperatur getropft. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatografie gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 2,6 g
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 5,28 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,45-7,52 (gemischt, 5H), 7,86 (m, 1H) und 9,15 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 96: 4-Benzyloxydibenzothiophen-1-carbonsäure
  • n-Butyllithium (5,4 mmol, 2,31 mL, 2,4 M in Hexan) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 95 (2 g, 5,42 mmol) in getrocknetem Ether (30 mL) bei 0°C unter einer N2-Atmosphäre gegeben. Nach 20 min wurde trockenes CO2 durch die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 1 h lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde in eiskalte 1 N HCl (100 mL) gegossen und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer 5%igen NaHCO3-Lösung (50 mL) gewaschen. Die NaHCO3-Schicht wurde dann mit 1 N HCl angesäuert, der so erhaltene weiße Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das reine Produkt zu erhalten; Ausbeute: 0,5 g
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 5,38 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,34-7,43 (gemischt, 7H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (d, 1H) und 8,89 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 97: 4-Ethyldibenzothiophen
  • n-Butyllithium (108 mmol, 46 mL, 2,4 M Lösung in Hexan) wurden zu einer gerührten Lösung von Dibenzothiophen (10 g, 54 mmol) in getrocknetem THF (150 mL) bei 0°C 1 h lang unter einer trockenen N2-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie auf –70°C abgekühlt und eine Lösung von Ethyljodid in trockenem THF zugetropft und das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurden. Diese Reaktionsmischung wurde langsam in kalte 1 N HCl (200 mL) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 500 mL). Die organischen Schichten wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt, um rohes Produkt zu erhalten. Das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt; Ausbeute: 9,72 g (84,81%) als weißlicher Feststoff
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS) δ: 1,34 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,44-7,52 (gemischt, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,19 (d, 1H) und 8,33 (m, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 98: 6-Ethyl-4-hydroxydibenzothiophen
  • n-Butyllithium (18,8 mmol, 8,04 mL, 2,4 M Lösung in Hexan) wurden zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 97 (2 g, 9,4 mmol) in getrocknetem THF (30 mL) bei 0°C 30 min lang unter einer trockenen N2-Atmosphäre gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf trockenes Sauerstoffgas durch die Reaktionsmischung 5 h lang geleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam in kalte 1 N HCl (50 mL) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die organischen Schichten wurden vereinigt und zur Trockene eingeengt, um rohes Produkt zu erhalten (32 g). Das rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt; Ausbeute: 0,5 g (23%) als hellgelber Farbstoff
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,42 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,32 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (gemischt, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,97 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 99: 6-Ethyl-4-methoxydibenzothiophen
  • Natriumhydrid (eine 50%ige Dispersion, 0,06 g, 2,60 mmol) wurden zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 98 (0,5 g, 2,2 mmol) in 10 mL (trockenem) DMF bei 0°C 30 bis 35 min lang gegeben, worauf Methyljodid (0,62 g, 4,3 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie mit Ethylacetat abgeschreckt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen wurde. Sie ergab nach Einengen ein rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,59 g (97%), weißer Feststoff
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,41 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),
  • Zwischenproduktverbindung 100: 6-Ethyl-4-methoxydibenzothiophen-1-carbaldehyd
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 99 (0,15 g, 0,61 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 mL) wurden SnCl4 (0,1 g, 0,418 mmol) gegeben und dann eine Lösung von Dichlor(methoxy)methan (0,05 g, 0,478 mmol) in Dichlormethan (5 mL) bei 0°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, was nach Einengen ein rohes Produkt ergab, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,09 g (52%), weißer Feststoff
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,43 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 4,13 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,96 (d, 1H) und 10,51 (s, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 101: 6-Ethyl-4-methoxydibenzothiophen-1-carbonsäure
  • Zu einer Mischung der Zwischenproduktverbindung 100 (0,08 g, 0,29 mmol) in Aceton:Wasser (2:1, 50 mL) wurden Sulfaminsäure (0,043 g, 0,44 mmol) und dann Natriumchlorit (0,04 g, 0,44 mmol) in 4 Anteilen bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Das Aceton wurde verdampft und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen ein rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,05 g (62%) weißer Feststoff
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,43 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,11 (d, 1H) und 8,73 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 102: Methyl-4-hydroxydibenzothiophen-1-carboxylat
  • Stücke einer trockenen Aluminiumfolie (0,039 g, 1,44 mmol) und Jod (0,59 g, 4,6 mmol) wurden in CS2 am Rückfluss gehalten, bis die Jod-Farbe verschwunden war. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung der Zwischenproduktverbindung 87 (0,2 g, 0,7 mmol) in CS2 bei Raumtemperatur unter Rühren getropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss gehalten, dann wurden die abgekühlte Reaktionsmischung auf Eisstücke gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen ein rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,17 g (93%), weißer Feststoff
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,04 (s, 3H), 5,91 (br s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,40-7,50 (p, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) und 8,59 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 103: Methyl-4-difluormethoxydibenzothiophen-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 102 (0,2 g, 4,16 mmol) in trockenem DMF wurde NaH (0,2 g, 50%ige Dispersion in Öl, 4,16 mmol) bei 0°C gegeben und das Ganze wurde 30 min bei 50°C gerührt. Durch die Reaktionsmischung wurde CHF2Cl-Gas 2 h lang bei Raumtemperatur geleitet. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen ein rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,15 g (70%)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,06 (s, 3H), 6,73 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) und 8,47 (d, 1H)
  • Zwischenproduktverbindung 104: 4-Difluormethoxydibenzothiophen-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 103 (0,14 g, 0,5 mmol) wurde mit KOH (0,05 g, 0,99 mmol) in MeOH (5 mL) und in Wasser (5 mL) bei 50°C 2 h lang hydrolysiert. Das MeOH wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCL angesäuert, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen das reine Produkt; Ausbeute: 0,12 g (87%), F.: 196–198°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 6,77 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (d, 1H) und 8,79 (d, 1H)
  • Die folgenden Beispiele sind repräsentative Verbindungen der Erfindung, sollen aber in keiner Weise eine Einschränkung darstellen.
  • Beispiel 1
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01260001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) wurde in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (9,0 mg, 1,5 Äquiv., 0,61 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (68 mg, 0,41 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (2 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels und Waschen des entstandenen rohen Feststoffs mit Methanol ergaben N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff (15 mg); F.: 302°C
    IR (KBr): 3171, 2974, 1654, 1607, 1491, 1450, 1293, 1202, 1098, 1011, 756 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,77 (s, 2H), 10,8 (s, 1H)
  • Beispiel 2
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01270001
  • Eine Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (200 mg, 0,518 mmol) (Beispiel 1) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (880 mg, 2,5 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde 2 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 20 Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 150 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 265–270°C
    IR (KBr): 3214, 3060, 3007, 2931, 1655, 1474, 1454, 1282, 1245, 1099, 1011, 751 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,76 (s, 2H), 10,64 (s, 1H)
  • Beispiel 3
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01280001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und aus frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,249 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (22 mg, 0,249 mmol) und von Diisopropylethylamin (50 mg, 0,49 mmol) in trockenem THF (5 mL) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (25 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (15 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Silicagel-Chromatografie mit 15% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 20 mg N-(Pyridyl-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 215°C
    IR (KBr): 3294, 2923, 2852, 1657, 1585, 1411, 1281, 1096, 814 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,15 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H), 7, 93 (brs, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,61 (brs, 2H)
  • Beispiel 4
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01290001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (150 mg, 0,47 mmol) (Beispiel 3) und von m-Chlorbenzoesäure (50–55%ig) (406 mg, 2,3 mmol) in Chloroform (2,5 mL) wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann durch Säulenchromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 70 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 246–251°C
    IR (KBr): 3207, 3116, 3056, 2931, 2840, 2797, 1678, 1626, 1603, 1530, 1485, 1458, 1439, 1391, 1330, 1277, 1214, 1174, 1122, 1099, 1023, 851, 829, 791, 749 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,96 (s, 1H)
  • Beispiel 5
  • N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01300001
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (41 mg, 2,5 Äquiv., 1,0 mol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (4 mL) wurde eine Lösung von 2-Chlor-3-aminopyridin (79 mg, 0,61 mmol) in DMF (4 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (2 mL) wurde auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze wurde bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen rohen Feststoff, der durch Säulenchromatografie mit 5% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben (30 mg); F.: 192°C
    IR (KBr): 3254, 2924, 1651, 1579, 1525, 1505, 1451, 1389, 1297, 1283, 1202, 1098, 1010, 748 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,36 (s, 1H)
  • Beispiel 6
  • N-(4-Fluorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01310001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Fluoranilin (45 mg, 0,406 mmol) und von Diisopropylethylamin (79 mg, 0,6 mol) in trockenem THF (5 mL) wurde bei Raumtemperatur die obige Lösung des Säurechlorids (0,406 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 10 bis 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger wässriger Salzsäure (10 mL) zur Ausfällung des Produkts verdünnt. Das Produkt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit Wasser und Petrolether gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und durch Silicagel-Chromatografie mit Petrolether:Ethylacetat (8:2) als Eulierungsmittel gereinigt, um 10 mg N-(4-Fluorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 246°C
    IR (KBr): 3304, 2923, 1646, 1604, 1509, 1406, 1296, 1278, 1096, 823, 831 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,11 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,5 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
  • Beispiel 7
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01320001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Eine Lösung des Säurechlorids (0,61 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (57 mg, 0,61 mmol) und von Diisopropylethylamin (157 mg, 1,32 mmol) in trockenem THF (5 mL) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (25 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (15 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 15% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 60 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 226°C
    IR (KBr): 3272, 2936, 1646, 1582, 1520, 1484, 1409, 1340, 1286, 1204, 1180, 1117, 1069, 826, 703 cm–1
    1H-NMR: (300 MHz, DMSO) δ: 4,20 (s, 3H), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 6,9), 8,95 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,76 (s, 1H)
  • Beispiel 8
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01330001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (50 mg, 0,15 mmol) (Beispiel 7) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (135 mg, 0,78 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann durch Säulenchromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 15 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 239–241°C
    IR (KBr): 2931, 2840, 2797, 2389, 1678, 1626, 1603, 1530, 1511, 1485, 1439, 1395, 1313, 1277, 1294, 1214, 1203, 1174, 1099, 1122, 1036, 851, 749 cm–1
    1H-NMR: (300 MHz, DMSO) δ: 4,06 (s, 3H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,94 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,96 (s, 1H)
  • Beispiel 9
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01340001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 8 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (27,0 mg, 2,0 Äquiv., 1,16 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (94 mg, 0,58 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgewaschene Lösung des obigen Säurechlorids (0,58 mmol) in THF (2 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernen des organischen Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Feststoff durch Silicagel-Chromatografie mit 12% Ethylacetat:Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten (80 mg); F.: 298°C
    IR (KBr): 3203, 2936, 2848, 1669, 1554, 1489, 1392, 1327, 1286, 1217, 1166, 1117, 1105, 809 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,11 (s, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,8 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 10,94 (s, 1H)
  • Beispiel 10
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01350001
  • Eine Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (70 mg, 0,175 mmol) (Beispiel 9) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (121 mg, 0,703 mmol) in Chloroform (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft, und der entstandene Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann durch Säulenchromatografie mit 25 Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 18 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 272°C
    IR (KBr): 3184, 3067, 2934, 1658, 1537, 1479, 1429, 1326, 1284, 1241, 1165, 1107, 896 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,10 (s, 3H), 7,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,91-8,02 (brm, 3H), 8,77 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 10,74 (s, 1H)
  • Beispiel 11
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01360001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 8 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung von Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (52 mg, 0,645 mmol) und von Diisopropylethylamin (0,3 mL) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des Säurechlorids (0,645 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 60 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 259°C
    IR (KBr): 3308, 2936, 2848, 1660, 1587, 1494, 1411, 1324, 1283, 1207, 1156, 1120, 1104, 818 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,10 (s, 3H), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,51 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8,7 (s, 1H), 10,90 (s, 1H)
  • Beispiel 12
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01370001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 12 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (75 mg, 0,46 mmol) in DMF (2,5 mL) wurde zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (44 mg, 2,0 Äquiv., 0,92 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2,5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids (0,462 mmol) in THF (2 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, 5%iger Salzsäure, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 12% Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten (30 mg); F.: 228°C
    IR (KBr): 3200, 2930, 1664, 1555, 1492, 1389, 1325, 1286, 1272, 1168, 1141, 1117, 827 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz) 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,80 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 11,16 (s, 1H)
  • Beispiel 13
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01380001
  • Eine Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (120 mg, 0,244 mmol) (Beispiel 12) und von n-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (168 mg, 0,477 mmol) in Chloroform (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 36 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 40 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 249,5°C
    IR (KBr): 3221, 3067, 2927, 2324, 1662, 1539, 1483, 1453, 1359, 1326, 1284, 1240, 1116, 1101, 1056, 1033, 896 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,60 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99-8,09 (brm, 3H), 8,73 (s, 2H), 8,88 (s, 1H) 11,08 (s, 1H)
  • Beispiel 14
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01390001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 12 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (65 mg, 0,794 mmol) und von Diisopropylethylamin (0,3 mL) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,645 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Der Ethylacetat-Extrakt wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 24% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 45 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 228°C
    IR (KBr): 3245, 3075, 2988, 1685, 1590, 1519, 1508, 1355, 1331, 1297, 1272, 1196, 1120, 1096, 822 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz) 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,52 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8,69 (s, 1H), 11,06 (s, 1H)
  • Beispiel 15
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01400001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (100 mg, 0,236 mmol) (Beispiel 14) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (163 mg, 0,947 mmol) in Chloroform (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatografie mit 8 Methanol-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 40 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 257°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 2925, 2854, 1692, 1611, 1510, 1487, 1385, 1356, 1322, 1278, 1214, 1197, 1178, 1119, 1055, 1036, 848, 820, 797, 688 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,96 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,73 (s, 1H), 11,15 (s, 1H)
  • Beispiel 16
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01400002
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 12 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (26 mg, 0,317 mmol) und von Diisopropylethylamin (0,2 mL) in trockenem THF (5 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,289 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 60 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 235-236°C
    IR (KBr): 3273, 1652, 1586, 1529, 1509, 1413, 1423, 1325, 1284, 1270, 1169, 1134, 1121, 1046, 828, 800, 705 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,45 (m, 1H), 7,6 (t, 1H, J = 85,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (m, 2H, J = 6 Hz), 8,1 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,36 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,91 (s, 1H)
  • Beispiel 17
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01410001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (40 mg, 0,094 mmol) (Beispiel 16) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (65 mg, 0,379 mmol) in Chloroform (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatografie mit 8 Methanol-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 12 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-difluor-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-Oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 225–226°C
    IR (KBr): 3181, 3097, 3030, 2923, 1682, 1578, 1493, 1416, 1385, 1325, 1278, 1205, 1165, 1143, 1118, 1090, 1040, 1053, 849, 824, 672 cm–1
    1HNMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,46 (t, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,69 (q, 2H), 8,01 (m, 4H), 8,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 11,03 (s, 1H)
  • Beispiel 18
  • N-(Pyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01420001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 12 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Eine Lösung von 2-Aminopyridin (47 mg, 0,578 mmol) in THF (2,5 mL) wurde zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (27 mg, 2,0 Äquiv., 0,57 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in THF (2,5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids (0,289 mmol) in THF (2 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei 20°C 60 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser, 5%iger Salzsäure, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 5% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um N-(Pyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten (18 mg); F.: 169–170°C
    IR (KBr): 3293, 3023, 1655, 1596, 1577, 1529, 1506, 1437, 1399, 1355, 1325, 1315, 1267, 1147, 1113, 1056, 823, 774, 611 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 77,7), 7,606 (s, 1H), 7,947 (m, 3H), 8,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 6 Hz) 8,71 (s, 1H)
  • Beispiel 19
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01430001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 16 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (29,0 mg, 2,5 Äquiv., 0,73 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2,5 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (47 mg, 0,29 mmol) in DMF (2,5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (2,5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 5% Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten (25 mg); F.: 270°C
    IR (KBr): 3195, 2921, 2851, 1661, 1494, 1381, 1282, 1149, 1029, 755 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,93 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,61 (s, 2H)
  • Beispiel 20
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01450001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 16 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (42 mg, 0,452 mmol) und von Diisopropylethylamin (68 mg, 0,67 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,452 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 5% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 80 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 230°C
    IR (KBr): 3218, 2956, 2879, 1678, 1642, 1549, 1511, 1448, 1397, 1298, 1200, 1130, 993, 828, 754, 645 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,81 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 11,04 (1H, s)
  • Beispiel 21
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1- carboxamid-N1-oxid
    Figure 01460001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (50 mg, 0,14 mmol) (Beispiel 20) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (120 mg, 0,70 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde in gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gerührt, abfiltriert, getrocknet und durch Säulenchromatografie mit 40% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg N-Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 244°C
    IR (KBr): 3393, 2790, 1677, 1509, 1487, 1394, 1278, 1198, 1111, 1052, 852, 756 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,42 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,563 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,72-7,85 (m, 4H), 8,19-8,25 (m, 3H), 11,14 (s, 1H)
  • Beispiel 22
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01460002
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 16 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (42 mg, 0,452 mmol) und von Diisopropylethylamin (68 mg, 0,679 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,452 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 15% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 100 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 209–211°C
    IR (KBr): 3210, 2954, 2868, 1671, 1152, 5496, 1509, 1442, 1387, 1292, 1205, 1134, 995, 830, 748, 642 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,82 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,261 (1H, m, J = 7,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,95 (1H, s), 10,88 (1H, s)
  • Beispiel 23
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01470001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (50 mg, 0,14 mmol) (Beispiel 22) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (120 mg, 0,704 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und der entstandene Feststoff wurde in gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gerührt, abfiltriert, getrocknet und durch Säulenchromatografie mit 40% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 25 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 252°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3243, 3057, 2921, 1677, 1575, 1450, 1304, 1281, 1198, 1042, 997, 844, 740 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,43 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,57-7,70 (m, 4H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,86 (s, 1H), 11,0 (s, 1H)
  • Beispiel 24
  • N-(5-Chlorpyrid-2-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01480001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 16 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (28 mg, 2,5 Äquiv., 0,71 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2,5 mL) wurde eine Lösung von 2-Amino-5-chlorpyridin (92 mg, 0,71 mmol) in DMF (2,5 mL) bei –10°C gegeben. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids (0,35 mmol) in THF (2,5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat-Petrolether als Eluierungsmittel gereinigt, um N-(5-Chlorpyrid-2-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten (10 mg); F.: 155–157°C
    IR (KBr): 3256, 2849, 1659, 1571, 1522, 1503, 1450, 1381, 1249, 1282, 1221, 1197, 1166, 1150, 1132, 1110, 1034, 1011, 754 cm–1
    1H-NMR: (300 MHz, DMSO) δ: 7,32-7,64 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,79-7,84 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,45 (s, 1H), 11,38 (s, 1H)
  • Beispiel 25
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01490001
  • Zu einer Suspension der Zwischenproduktverbindung 21 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (18 mg, 2,5 Äquiv., 0,443 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (28 mg, 0,17 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung des rohen Feststoffs durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 10% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel ergab N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff (38 mg); F.: 242°C
    IR (KBr): 3202, 2922, 2853, 1665, 1552, 1484, 1396, 1281, 1198, 1095, 903, 835, 750, 672 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,18 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 9,5 Hz), δ: 8,78 (s, 1H), δ: 10,8 (s, 1H)
  • Beispiel 26
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01500001
  • Eine Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (370 mg, 0,936 mmol) (Beispiel 25) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (1,0 g, 4,68 mmol) in Chloroform (20 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Der Reaktionsinhalt wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 30 Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 200 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 263–265°C
    IR (KBr): 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 10,62 (s, 1H)
  • Beispiel 27
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01510001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 21 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (33 mg, 0,354 mmol) und von Diisopropylethylamin (54 mg) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,354 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 65 mg N-(Pyrid-4-yl)cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 243–244°C
    IR (KBr): 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 cm–1,
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), δ: 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,15 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,73-7,81 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 10,84 (s, 1H)
  • Beispiel 28
  • N-4-Cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01520001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (50 mg, 0,139 mmol) (Beispiel 27) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (120 mg, 0,698 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 bis 14 h lang gerührt. Der Reaktionsinhalt wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 40 Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 25 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 266–268°C
    IR (KBr): 3228, 3061, 1662, 1576, 1476, 1395, 1280, 1198, 1097, 895, 750 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 10,62 (s, 1H)
  • Beispiel 29
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01530001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 21 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und Frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (33 mg, 0,354 mmol) und von Diisopropylethylamin (0,3 ml) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,354 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 70 mg N-(Pyrid-3-yl)-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 238–240°C
    IR (KBr): 3303, 2927, 2874, 1651, 1526, 1450, 1329, 1288, 1129, 1093, 999, 808, 748 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,1 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33-7,44 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,68 (s, 1H)
  • Beispiel 30
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamide-N1-oxid
    Figure 01540001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (15 mg, 0,139 mmol) (Beispiel 29) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (120 mg, 0,698 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 40% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamide-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 272–275°C
    IR (KBr): 3232, 3069, 2872, 1673, 1571, 1417, 1277, 1154, 1095, 1006, 840, 743 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,58 (m, 2H), 7,68-7,81 (m, 4H), 8,02 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,86 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
  • Beispiel 31
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01550001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 23 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (30,0 mg, 2,0 Äquiv., 0,74 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (60 mg, 0,37 mmol) in DMF (3 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (2 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung des rohen Feststoffs durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 15% Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel ergaben N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropylmethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff (100 mg); F.: 209–211°C
    IR (KBr): 3193, 2973, 1665, 1602, 1555, 1452, 1387, 1279, 1110, 1093, 964, 802, 751, 682 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), δ: 5,06 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,78 (s, 1H), 10,8 (s, 1H)
  • Beispiel 32
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01560001
  • Eine Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (60 mg, 0,144 mmol) (Beispiel 31) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (120 mg, 0,722 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 30% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 57 mg N-(3,5 Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 247–248°C
    IR (KBr): 3213, 2978, 1655, 1574, 1474, 1384, 1280, 1127, 1098, 988, 824, 748 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,41 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,0 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,7 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
  • Beispiel 33
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01570001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 23 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (35 mg, 0,37 mmol) und von Diisopropylethylamin (60 mg, 0,55 mmol) in trockenem THF (3 mL) wurde die obige Lösung des Säurechlorids (0,37 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 90 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 151°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3278, 2925, 1657, 1583, 1487, 1396, 1282, 1195, 1094, 993, 886, 781, 631 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,452 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 4,15 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,73-7,81 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 10,84 (s, 1H)
  • Beispiel 34
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid
    Figure 01580001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (50 mg, 0,144 mmol) (Beispiel 33) und von m-Chlorperbenzoesäure (50–55%ig) (125 mg, 0,722 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 40% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 27 mg N-(Pyrid-4-yl)-4- isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 247–248°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3061, 2918, 2851, 1682, 1594, 1487, 1311, 1293, 1194, 1036, 959, 844, 767 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,06 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,72-7,86 (m, 5H), 8,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 10,95 (s, 1H)
  • Beispiel 35
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01590001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 23 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (35 mg, 0,37 mmol) und von Diisopropylethylamin (60 mg, 0,55 mmol) in trockenem THF (3 mL) wurde die obige Lösung des Säurechlorids (0,37 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton- Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 80 mg N-(Pyrid-3-yl)-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 209–211°C
    IR (KBr): 3283, 2925, 1657, 1525, 1486, 1410, 1293, 1277, 1106, 1092, 994, 884, 788, 671 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,06 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,45 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 8,94 (s, 1H), 10,7 (s, 1H)
  • Beispiel 36
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid- N1-oxid
    Figure 01600001
  • Eine Suspension von N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (50 mg, 0,144 mmol) (Beispiel 35) und von m-Chloroperbenzoesäure (50–55%ig) (125 mg, 0,722 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit 40% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 242°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3081, 2975, 1683, 1546, 1385, 1278, 1156, 1093, 970, 813, 745 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,43 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 5,00 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,56 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,68-7,79 (m, 3H), 8,01 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,62 (s, 1H), 10,82 (s, 1H)
  • Beispiel 37
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxydibenzo[b,d]furan-1- carboxamid
    Figure 01610001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 25 (250 mg, 0,786 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2,0 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (75 mg, 2,0 Äquiv., 1,57 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (128 mg, 0,78 mmol) in DMF (3 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des rohen Feststoffs mit Silicagel-Säulenchromatografie mit 5% Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel ergaben N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff (10 mg); F.: 269–270°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3376, 3244, 2928, 1664, 1603, 1556, 1484, 1399, 1383, 1278, 1195, 1092, 999, 830, 808, 754 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 5,45 (s, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,77 (s, 2H), 10,81 (s, 1H)
  • Beispiel 38
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan- 1-carboxamid
    Figure 01620001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 29 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (52 mg, 2,5 Äquiv., 1,3 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (93 mg, 0,52 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids (0,52 mmol) in THF (2 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und filtriert, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der mit Ethanol gewaschen wurde, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben (80 mg); F.: 315–317°C
    IR (KBr): 3245, 3092, 2845, 1662, 1614, 1581, 1554, 1519, 1483, 1461, 1439, 1391, 1337, 1282, 1205, 1181, 1067 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,12 (s, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 8,81 (s, 2H). 9,43 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 10,95 (s, 1H)
  • Beispiel 39
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01630001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 29 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (31 mg, 0,34 mmol) und von Diisopropylethylamin (0,3 mL) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,34 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 30 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 222°C
    IR (KBr): 3272, 2838, 1647, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 1019 cm–1
    1H NMR: (300 MHz, DMSO) δ: 4,00 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,82-8,84 (m, 2H), 10,85 (s, 1H)
  • Beispiel 40
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01640001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 29 (50 mg, 0,177 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (0,5 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (49 mg, 0,52 mmol) und von Diisopropylethylamin (0,3 mL) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,52 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton- Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 20 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 263–266°C
    IR (KBr): 3273, 3090, 3842, 1647, 1611, 1582, 1520, 1484, 1340, 1286, 1204, 1069, 703 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,10 (s, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,29 (brs, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (brs, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,76 (s, 1H)
  • Beispiel 41
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-chlordibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01650001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 31 (110 mg, 0,422 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (20 mg, 2,0 Äquiv., 0,844 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (68 mg, 0,42 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (3 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Säulenchromatografie mit 40 Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 60 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-chlordibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 300°C
    IR (KBr): 3173, 2956, 2851, 1660, 1544, 1492, 1454, 1390, 1285, 1257, 1132, 1107, 905, 806, 634 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,05 (s, 3H), 7,38 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,47 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 8,79 (s, 2H), 10,87 (s, 1H)
  • Beispiel 42
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01660001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 32 (120 mg, 0,403 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (68 mg, 0,42 mmol) in DMF (3 mL) wurde bei –10°C zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (24 mg, 2,5 Äquiv., 1,08 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in DMF (3 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Säulenchromatografie mit 10% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 110 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 308°C
    IR (KBr): 3144, 3040, 2977, 2944, 2846, 1660, 1542, 1496, 1301, 1282, 1203, 1106, 1018, 914, 803, 726, 662 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,08 (s, 3H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,62 (s, 1H, J = 2,1 Hz), 8,79 (s, 2H), 10,87 (s, 1H)
  • Beispiel 43
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01670001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 32 (120 mg, 0,403 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (29 mg, 0,310 mmol) und von Diisopropylethylamin (59 mg, 0,591 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,295 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Silicagel-Chromatografie in 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 65 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 270–273°C
    IR (KBr): 3309, 3037, 2923, 2852, 1660, 1585, 1505, 1410, 1330, 1282, 1256, 1181, 1106, 902, 886, 750, 654 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,51 (s, 2H), 10,8 (s, 1H)
  • Beispiel 44
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01680001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 32 (120 mg, 0,403 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (29 mg, 0,31 mmol) und von Diisopropylethylamin (59 mg, 0,591 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,295 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Silicagel-Chromatografie in 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 45 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-bromdibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 265°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3257, 2924, 2853, 1645, 1602, 1525, 1483, 1409, 1390, 1284, 1263, 1107, 1022, 882, 795, 705, 634 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,55 (s, 1H, J = 1,8 Hz), 8,92 (s, 1H, J = 2,7 Hz), 10,71 (s, 1H)
  • Beispiel 45
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01690001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 33 (140 mg, 0,44 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (26 mg, 2,5 Äquiv., 1,10 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (75 mg, 417 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Der Ethylacetat-Extrakt wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 90 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 304°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3194, 2924, 2853, 1668, 1627, 1552, 1488, 1389, 1286, 1265, 1183, 1107, 893, 808, 778, 658 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,79 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 10,86 (s, 1H)
  • Beispiel 46
  • N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01700001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 33 (140 mg, 0,44 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminopyridin (100 mg, 0,257 mmol) und von Diisopropylethylamin (52 mg, 0,515 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,257 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Silicagel-Chromatografie in 30% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 52 mg N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 255–257°C
    IR (KBr): 3292, 2929, 1692, 1659, 1582, 1504, 1410, 1330, 1276, 1200, 1104, 888, 805, 780, 718 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4), 7,79 (d, 1H, J = 4,8), 7,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,87 (d, 2H), 8,50 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 8,69 (s, 1H, J = 2,1 Hz), 10,86 (s, 1H)
  • Beispiel 47
  • N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01710001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 33 (140 mg, 0,44 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (100 mg, 0,257 mmol) und von Diisopropylethylamin (52 mg, 0,515 mmol) in trockenem THF (3 mL) wurde eine Lösung des obigen Säurechlorids (0,257 mmol) in trockenem THF (3 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Silicagel-Chromatografie in 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 64 mg N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-joddibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 286–287°C
    IR (KBr): 3256, 2930, 1645, 1599, 1524, 1504, 1408, 1333, 1283, 1266, 1105, 1019, 884, 795, 705 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7), 7,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,72 (s, 1H, J = 1,2 Hz), 8,92 (s, 1H, J = 2,4 Hz), 10,71 (s, 1H)
  • Beispiel 48
  • N-(4-Methylpyrimid-2-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01720001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (82 mg, 2,5 Äquiv., 2,0 mmol, 60%ige Öl-Dispersion in DMF (4 mL) wurde eine Lösung von 2-Amino-4-methylpyrimidin (108 mg, 0,90 mmol) in DMF (4 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung der obigen Säurechlorids (0,826 mmol) in THF (3 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 60 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Der Ethylacetat-Extrakt wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 15% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 80 mg N-(4-Methylpyrimid-2-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 272–274°C
    IR (KBr): 3246, 2927, 2847, 1693, 1629, 1593, 1510, 1438, 1394, 1269, 1175, 1096, 1010, 749 cm–1
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 2,49 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 11,05 (s, 1H)
  • Beispiel 49
  • N-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxydibenz[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01730001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 4 (100 mg, 0,00413 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Eine Suspension von 2,5-Dichloranilin (117 mg, 0,73 mmol) und von Diisopropylethylamin (157 mg, 1,2 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurde zu einer Lösung des Säurechlorids (0,61 mmol) in trockenem THF (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (10 mL × 3). Die Ethylacetat-Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 30% Ethylacetat-Petrolether als Eluierungsmittel gereinigt, um 40 mg N-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F.: 202°C
    IR (KBr): 3353, 2934, 1665, 1579, 1506, 1452, 1480, 1395, 1280, 1270, 1253, 1148, 1090, 1013, 754 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,40-7,75 (m, 4H), 7,87 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,27 (s, 1H)
  • Beispiel 50a
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-ethoxycarbornethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01740001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 41 (140 mg, 0,44 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (100 mg, 2,0 Äquiv., 2,48 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (5 mL) wurde eine Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (200 mg, 1,24 mmol) in DMF (5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (15 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat-Chloroform gereinigt, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-ethoxycarbomethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff (53a) (30 mg) zu erhalten; F.: 255–257°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3183, 2924, 1743, 1664, 1548, 1489, 1400, 1297, 1196, 1025, 809, 756 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1,23 (t, 3H), 4,22 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,77 (s, 2H), 10,84 (s,, 1H)
  • Beispiel 50b
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-hydroxycarbomethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01760001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 41 (140 mg, 0,44 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (100 mg, 2,0 Äquiv., 2,48 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (5 mL) wurde eine Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (200 mg, 1,24 mmol) in DMF (5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (15 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat-Chloroform gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (50b) (30 mg) zu erhalten; F.: 230°C (Zersetzung)
    IR (KBr); 3433, 3128, 2890, 1732, 1632, 1487, 1399, 1297, 1193, 1009, 830, 723 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 5,42 (s, 2H), 7,47 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,74 (s, 2H), 10,90 (s 1H)
  • Beispiel 51
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-2- carboxamid
    Figure 01770001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 37 (260 mg, 1,079 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 bis 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (107 mg, 2,5 Äquiv., 2,68 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2,5 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-Dichlorpyridin (175 mg, 1,074 mmol) in DMF (2,5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat-Chloroform gereinigt, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-2-carboxamid als weißen Feststoff (255 mg) zu erhalten; F.: 165–166°C
    IR (KBr): 3252, 3060, 2946, 2848, 1665, 1552, 1485, 1398, 1351, 1197, 1099, 812, 749 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,08 (s, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 10,76 (s, 1H)
  • Beispiel 52
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4--methoxydibenzo[b,d]furan-3- carboxamid
    Figure 01780001
  • Eine Suspension der Zwischenproduktverbindung 44 (200 mg, 0,826 mol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 3 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (82 mg, 2,5 Äquiv., 2,066 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2,5 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (134 mg, 0,826 mmol) in DMF (2,5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (10 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstandene rohe Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Ethylacetat-Chloroform gereinigt, um N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-2-carboxamid als weißen Feststoff (230 mg) zu erhalten; F.: 176°C (Zersetzung)
    IR (KBr) 3301, 2923, 1683, 1629, 1544, 1485, 1315, 1265, 1199, 1095, 906, 886, 750 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,32 (s, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d,, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,74 (s, 2H), 10,49 (s, 1H)
  • Beispiel 53
  • N4-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-yl)isonicotinamid
    Figure 01790001
  • Isonicotinsäure (200 mg, 1,62 mmol) und Thionylchlorid (5 mL) wurden 3 h lang am Rückfluss erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert und eine Lösung des entstandenen Feststoffs in trockenem THF (2,5 mL) wurde zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 39 (345 mg, 1,62 mmol) in THF (5 mL) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. THF wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (20 mL) und Wasser (10 mL) verteilt. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt, um 180 mg rohes Amid zu ergeben, das durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 20% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 80 mg N4-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-yl)isonicotinamid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 221°C
    IR (KBr): 3272, 3059, 2838, 1647, 1594, 1522, 1447, 1406, 1296, 1280, 1259, 1174, 1100, 745 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,00 (s, 3H), 7,20-7,35 (brm, 3H), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,53-7,71 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 8,82 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 10,85 (s, 1H)
  • Beispiel 54
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid
    Figure 01800001
  • Step 1: 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonylchlorid
  • Die Zwischenproduktverbindung 40 (400 mg, 1,87 mmol) wurde Eisessig (20 mL) und 17%iger HCl (10 mL) gelöst. Diese Lösung wurde bei 5°C gekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (260 mg, 3,74 mmol) in Wasser (5 mL) langsam während 10 min zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zu einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxid (erzeugt aus Natriumsulfat und konz. HCl) in Essigsäure:Benzol (3:2), enthaltend Kupfer(I)chlorid-Dihydrat (100 mg, 0,513 mmol), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt, und dann in Wasser (500 mL) gegossen, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert wurde (3 × 300 mL). Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (5 × 100 mL) und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um das Produkt als braunen Feststoff zu ergeben (350 mg), der direkt zur Herstellung des Sulfonamids verwendet wurde.
  • Stufe 2: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (33 mg, 2,0 Äquiv., 0,827 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (2,5 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (67 mg, 0,413 mmol) in DMF (2,5 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Sulfonylchlorids (aus Stufe 1) in THF (10 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des entstandenen rohen Feststoff durch Silicagel-Chromatografie mit 5% Ethylacetat-Chloroform ergaben N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid als dunklen braunen Feststoff (25 mg); F.: 242–244°C
    IR (KBr): 2919, 2850, 1628, 1572, 1451, 1392, 1280, 1165, 1097, 952, 889, 752 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,07 (s, 3H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,52 (s, 2H)
  • Beispiel 55
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01810001
  • Zu einer Suspension von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (Beispiel 38) (4,8 g, 0,011 mol) in Methanol (25 mL) wurde aktiviertes Raney-Nickel (1,44 g, 30% G/G) gegeben und das Ganze am Rückfluss 10 min lang gerührt. Hydrazinhydrat (1,117 g, 0,022 mol) wurde zur obigen am Rückfluss erwärmten Reaktionsmischung getropft. Die Reaktion wurde weitere 30 min lang am Rückfluss gehalten und durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatografie mit 15% Aceton in Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 3,5 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 249°C (Zersetzung)
    IR (KBr): 3373, 3300, 2925, 1669, 1605, 1482, 1395, 1281, 1198, 1100, 919, 803 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,03 (s, 3H), 5,00 (brs, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,75 (s, 2H), 10,69 (s, 1H)
  • Beispiel 56
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N-oxid
    Figure 01820001
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (Beispiel 19) (800 mg, 0,0018 mol) in Chloroform (25 mL) wurden 50%iges m-CPBA (1,63 g, 0,0094 mol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger wässriger Natriumsulfit-Lösung (20 mL) abgeschreckt und 5 min lang gerührt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 30% Aceton in Chloroform gereinigt, um 700 mg Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr): 3218, 3057, 3000, 1659, 1535, 1481, 1452, 1281, 1245, 1219, 1195, 1078, 1033, 831, 754 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,58 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,80 (s, 2H), 10,85 (s, 1H)
  • Beispiel 57
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-cyanodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01830001
  • Stufe 1: 4-Methoxy-8-cyanodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure
  • Die Zwischenproduktverbindung 30 (500 mg, 1,99 mmol) wurde in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure:Wasser (1:1) (20 mL) suspendiert und bei 50°C 30 min lang gerührt. Die Suspension wurde bei 0°C gekühlt, und es wurde eine Lösung von Natriumnitrit (161 mg, 2,33 mmol) in Wasser (2 mL) in 15 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei 0 bis 5°C gerührt und dann auf einen neutralen pH-Wert mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Die Reaktionssuspension wurde dann zu einer vorgekühlten Lösung von CuCN (174 mg, 1,99 mmol) und von NaCN (238 mg, 4,86 mmol) in Wasser (10 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur in 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser (100 mL) gegossen und der Feststoff wurde abfiltriert und dann durch Säulenchromatografie mit 15% Ethylacetat-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, um 250 mg Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,08 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,00-8,12 (m, 2H), 9,29 (s, 1H), 12,25 (brs, 1H)
  • Stufe 2: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-cyanodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
  • Eine Suspension von 4-Methoxy-8-cyanodibenzo[b,d]furan-1-carbonsäure (80 mg, 0,299 mmol) (aus obiger Stufe) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde 3 bis 4 h lang bei der Rückflusstemperatur erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entstehende Säurechlorid zu erhalten, das der nächsten Reaktion unterzogen wurde.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (29 mg, 2,5 Äquiv., 0,749 mmol, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (51 mg, 0,314 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids in THF (3 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 5%iger HCl, 5%igem Natriumbicarbonat und mit Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der durch Säulenchromatografie mit 10% Ethylacetat- Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 60 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-cyanodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu erhalten; F: > 250°C
    IR (KBr): 3183, 3025, 2921, 2226, 1654, 1553, 1488, 1396, 1289, 1185, 1096, 1020, 808 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 4,11 (s, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,04-8,09 (m, 3H), 8,83 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 10,96 (s, 1H)
  • Beispiel 58
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01850001
  • Eine Lösung der Zwischenproduktverbindung 51 (100 mg, 0,30 mmol) in einer Mischung aus Benzol (2 mL) und frisch destilliertem Thionylchlorid (2 mL) wurde bei der Rückflusstemperatur 4 h lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
  • Zu einer vorgewaschenen Suspension von Natriumhydrid (25 mg, 60%ige Öl-Dispersion) in DMF (3 mL) wurde eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (53 mg, 0,30 mmol) in DMF (2 mL) bei –10°C getropft. Eine vorgekühlte Lösung des obigen Säurechlorids (0,30 mmol) in THF (5 mL) wurden auf einmal zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze bei –10°C 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und filtriert, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der durch Silicagel-Chromatografie mit 10% Aceton-Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um 100 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben; F.: > 270°C
    IR (KBr): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, 1339, 1285, 1199, 1090, 904, 823 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,63 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,77 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, 2,4 Hz), 8,86 (s, 2H), 9,39 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 11,21 (s, 1H)
  • Beispiel 59
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01860001
  • Eine Mischung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-nitrodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (Beispiel 58) (100 mg), Methanol (10 mL) und von 10% Pd/C (10 mg) wurde bei 60 psi 12 h lang hydriert. Die Filtration der Reaktionsmischung über ein Celite-Bett und die Entfernung des Lösungsmittels Methanol unter verringertem Druck ergaben
    N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid als weißen Feststoff; F.: > 270°C
    IR (KBr): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, 1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 5,14 (brs, 2H), 6,86 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,80 (s, 2H), 10,96 (s, 1H)
  • Beispiel 60
  • 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 01870001
  • Zu einer gerührten und gekühlten (–10°C) Suspension von 60%igem Natriumhydrid (58 mg, 1,4 mmol) in DMF (3 mL) wurden 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (120 mg, 0,70 mmol) gegeben und die Mischung 30 min lang gerührt. Das Säurechlorid, hergestellt aus der Zwischenproduktverbindung 58 (150 mg, 0,58 mmol) in THF (5 mL), wurden zur Reaktionsmischung in 1 Anteil gegeben und die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 min lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 50% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 85 mg (36%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 289–292°C
    IR (KBr): 3207, 2928, 1665, 1488, 1281 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H)
  • Beispiel 61
  • N1-Benzyl-4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 01880001
  • Zu einer gerührten Lösung von Benzylamin (30 mg, 0,27 mmol) und von Triethylamin (0,5 g, 4,9 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 mL) wurden das Säurechlorid, hergestellt aus der Zwischenproduktverbindung 60 (40 mg, 0,135 mmol) in Dichlormethan (5 mL), gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und das Ganze wurde mit Dichlormethan extrahiert (2 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl 1 (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 25% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 15 mg (29%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 172–175°C
    IR (KBr); 3286, 2958, 2869, 1641, 1537, 1293, 1275 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,59-1,70 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 4H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,05 (quint., J = 4,5 Hz, 1H), 6,33 (brs, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,49 (m, 7H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H)
  • Beispiel 62
  • 4-(4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 01890001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Aminopyridin (30 mg, 0,32 mmol) und von Triethylamin (0,5 g, 4,9 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurden das Säurechlorid, hergestellt aus der Zwischenproduktverbindung 60 (50 mg, 0,16 mmol) in trockenem THF (5 mL), gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 35% Ethylacetat und Petrolether gereinigt, um 23 mg (37%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 250–253°C
    IR (KBr): 3291, 2964, 2870, 1655, 1586, 1507, 1278 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,68-1,79 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 4H), 5,09 (quint., J = 4,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Beispiel 63
  • 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 01900001
  • Zu einer gerührten und gekühlten (–10°C) Suspension von 60%igem Natriumhydrid (50 mg, 1,4 mmol) in DMF (3 mL) wurden 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (100 mg, 0,70 mmol) gegeben und die Mischung 30 min lang gerührt. Das Säurechlorid, hergestellt aus der Zwischenproduktverbindung 60 (150 mg, 0,50 mmol) in THF (5 mL), wurden zur Reaktionsmischung in 1 Anteil gegeben und die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 min lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte mit 1 N HCl (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (90 mg, 40%); F.: 284–286°C
    IR (KBr): 3191, 2953, 1659, 1487, 1277 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,70-1,77 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 4H), 5,13 (quint., J = 4,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 2H)
  • Beispiel 64
  • 4-(4-Methylsulfanyldibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 01910001
  • Eine Mischung von Zwischenproduktverbindung 61 (100 mg, 0,38 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (88 mg, 0,42 mmol) und von Dimethylaminopyridin (4 mg, 0,03 mmol) in THF (5 mL) wurde bei Raumtemperatur 5 min lang gerührt. Eine Lösung von 4-Aminopyridin (40 mg, 0,42 mmol) in THF (2 mL) wurden zugegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Die Mischung wurde zur Entfernung von DCU filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 mL) und Salzlösung (50 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 3% Methanol in Chloroform gereinigt, um 30 mg (23%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 242–245°C
    IR (KBr): 3273, 3063, 2925, 1640, 1537, 1445, 1197 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,02 (s, 3H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 8, 2, 2,1 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,54 (brs, 2H), 11,22 (s, 1H)
  • Beispiel 65
  • N3-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-yl)nicotinamid
    Figure 01920001
  • Zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung der Zwischenproduktverbindung 40 (100 mg, 0,47 mmol) und von Triethylamin (95 mg, 0,94 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 mL) wurde Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid (80 mg, 0,56 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 mL) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc (30 mL) verdünnt. Die EtOAc-Lösung wurde mit Wasser (30 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 1 Methanol in Chloroform gereinigt, um 35 mg (21%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 200–203°C
    IR (KBr): 3247, 1636, 1523, 1278, 1101 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,06 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,30 (brs, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
  • Beispiel 66
  • N1-Benzyl-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid
    Figure 01930001
  • Eine Lösung der Zwischenproduktverbindung 38 (200 mg, 1,08 mmol) in trockenem Chloroform (5 mL) wurden in 1 Anteil zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung von Chlorsulfonsäure (118 mg, 1,08 mmol) in trockenem Chloroform (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur innerhalb 1 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um rohes 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonylchlorid zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von Benzylamin (75 mg, 0,68 mmol) und von Triethylamin (0,3 g, 2,9 mmol) in trockenem THF (5 mL) wurden das obige Sulfonylchlorid (100 mg) in trockenem THF (5 mL) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 20 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 50% Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 30 mg (38%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 180–185°C
    IR (KBr): 3306, 2929, 2845, 1599, 1573, 1391, 1279, 1159 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,06 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,91 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 3H), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,40 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, 8,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H)
  • Beispiel 67
  • 4-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-ylsulfonamido)pyridin
    Figure 01940001
  • Eine Lösung der Zwischenproduktverbindung 38 (200 mg, 1,08 mmol) in trockenem Chloroform (5 mL) wurde in 1 Anteil zu einer gerührten und gekühlten (0°C) Lösung von Chlorsulfonsäure (118 mg, 1,08 mmol) in trockenem Chloroform (5 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur innerhalb 1 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um rohes 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonylchlorid zu ergeben.
  • Die Reaktion von 4-Aminopyridin (65 mg, 0,70 mmol) mit dem rohen 4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonylchlorid (100 mg) in der Gegenwart von Triethylamin (0,3 g, 2,9 mmol), wie beschrieben in Beispiel 8, und anschließende Silicagel-Säulenchromatografie mit 10% MeOH in Chloroform ergaben 30 mg (25%) Produkt als weißen Feststoff.
    IR (KBr): 2920, 2850, 1634, 1481, 1344, 1111, 1093 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,02 (s, 3H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87-7,90 (m, 3H), 8,83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12,7 (brs, 1H)
  • Beispiel 68
  • 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    Figure 01950001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin (Beispiel 60) (40 mg, 0,099 mmol) in Chloroform (20 mL) wurden 50% m-CPBA (100 mg, 0,29 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter Rühren 2,5 h lang am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger wässriger Natriumsulfit-Lösung (20 mL) abgeschreckt und 5 min lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt, um 20 mg (48%) Produkt als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 265–267°C
    IR (KBr): 3216, 2924, 2854, 1657, 1475, 1280, 1098 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (brs, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Beispiel 69
  • 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    Figure 01960001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin (Beispiel 63) (50 mg, 0,113 mmol) in Chloroform (20 mL) wurden 50%iges m-CPBA (110 mg, 0,34 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter Rühren 2,5 h lang am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger wässriger Natriumsulfit-Lösung (20 mL) abgeschreckt und 5 min lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (20 mL), Wasser (20 mL) und mit Salzlösung (20 mL) gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Produkt ergab 25 mg (48%) Produkt als weißen Feststoff; F.: 255–258°C
    IR (KBr): 3212, 3185, 2923, 2852, 1657, 1474, 1281, 1242, 1100 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,71-1,77 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 4H), 5,11 (quint., J = 4,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H)
  • Beispiel 70
  • N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    Figure 01970001
  • Die Zwischenproduktverbindung 63 (0,2 g, 0,62 mM) wurde in 40 mL Chloroform gelöst. Es wurden p-Anisidin (0,21 g, 1,66 mM) und 0,19 g Triethylamin zugegeben und die Reaktion 18 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%iger HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Ganze wurde dann eingedampft, um den rohen Rückstand zu erhalten, der dann durch Silicagel-Säulenchromatografie mit einem Ethylacetat-Hexan-System gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung als beigefarbenen Feststoff mit einer Ausbeute von 65% (0,16 g) zu erhalten; F.: 190–192°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 3,62 (3H, s), 4,08 (3H, s), 6,72-6,91 (4H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, d von t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7, 65 (1H, d von t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,26 (1H, s), 10,35 (1H, brs)
    IR (KBr): 1708, 1574, 1509, 1454, 1393, 1312, 1275, 1167, 1136, 1011 cm–1
  • Beispiel 71:
  • 1-Methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    Figure 01980001
  • N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol (Beispiel 70) (0,1 g, 0,24 mM) wurde in 18 mL 20%iger wässriger THF-Lösung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C in einem Eis-Bad gekühlt. Es wurde NaBH4 (0,055 g, 1,45 mM) in Anteilen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem NaSO4 getrocknet. Sie wurde filtriert und eingeengt, um das rohe Produkt zu ergeben. Das rohe Produkt wurde über eine Silicagel-Säule mit EtOAc-Hexan als Lösungsmittelsystem gereinigt, um die gewünschte Verbindung als weißen Halb-Feststoff mit einer Ausbeute von 66% (0,062 g) zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 3,60 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d von t, J = 6., Hz, J = 1,2 Hz), 7,44 (1H, d von t, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,05 (1H, s), 11,85 (1H, s)
    IR (KBr): 3342, 2925, 1624, 1566, 1508, 1458, 1402, 1324, 1290, 1153, 1128, 1100, 1011, 963, 804, 753, 672 cm–1
  • Beispiel 72
  • N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    Figure 01990001
  • Die Zwischenproduktverbindung 63 (0,2 g, 0,62 mM) wurde in 50 mL Chloroform gelöst. Es wurden p-Toluidin (0,165 g, 1,54 mM) und 0,16 g Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wurde 15 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 10%iger HCl-Lösung und mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Sie wurde dann eingedampft, um den rohen Rückstand zu erhalten, der dann über eine Silicagel-Säule mit einem Ethylacetat-Hexan-System gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung als beigefarbenen Feststoff mit einer Ausbeute von 75% (0,18 g) zu erhalten; F.: 193-199°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 2,19 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,9-7,04 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,7 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,3 (1H, s), 10,63 (1H, s)
    IR (KBr): 3258, 1706, 1572, 1511, 1451, 1393, 1305, 1273, 1078, 1009, 806 cm–1
  • Beispiel 73
  • 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    Figure 02000001
  • N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol (Beispiel 72) (0,14 g, 0,35 mM) wurde in 15 mL 20%iger wässriger THF-Lösung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C in einem Eis-Bad gekühlt. Es wurde NaBH4 (0,08 g, 2,1 mM) in Anteilen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 bis 5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Sie wurde filtriert und eingeengt, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 99% (0,13 g) zu ergeben; F.: 199–203°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 2,11 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,8-6,93 (4H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,28 (1H, s), 11,86 (1H, s)
    IR (KBr): 3393, 1562, 1512, 1322, 1290, 1150, 1100, 813 cm–1
  • Beispiel 74
  • 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9H-carbazole
    Figure 02010001
  • In einem 50 mL-Rundkolben wurde 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol (Beispiel 73) (0,095 g, 0,26 mM) in 10 mL Aceton gelöst. Es wurden 0,071 g K2CO3 und Methyljodid (0,146 g, 1,03 mM) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule gereinigt. Die gewünschte Verbindung wurde als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 76% (0,074 g) erhalten; F.: 184–189°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 2,2 (3H, s), 3,13 (1H, s), 4,07 (3H, s), 6,93-7,02 (5H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,88 (1H, s)
    IR (KBr): 3350, 2925, 1627, 1563, 1446, 1338, 1269, 1146, 1100, 681, 573 cm–1
  • Beispiel 75
  • 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9-methylcarbazol
    Figure 02020001
  • In einen 100 mL-Rundkolben wurden 5,2 mg NaH gegeben. Dieses wurde mit Petrolether gewaschen, worauf trockenes THF zugegeben wurde. Der Kolben wurde in einem Eis-Bad gekühlt, worauf eine Lösung von 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9H-carbazol (Beispiel 73) (0,042 g, 0,1 mM) in trockenem THF zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang gerührt, worauf Methyljodid (0,031 g, 0,22 mM) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Sie wurde dann eingedampft, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 68% (0,029 g) zu erhalten; F.: 174–180°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 2,21 (3H, s), 3,15 (1H, s), 4,04 (3H, s), 4,19 (3H, s), 6,96-7,14 (6H, m), 7,45-7,64 (3H, m), 8,4 (1H, d, J = 7,8 Hz)
    IR (KBr): 2922, 1563, 1508, 1473, 1298, 1268, 1164, 1110, 935, 871, 747 cm–1
  • Beispiel 76
  • 1-Methoxy-4-[4-pyridinylaminosulfonyl]-9H-carbazol
    Figure 02030001
  • Die Zwischenproduktverbindung 63 (0,2 g, 0,62 mM) wurde in 5 mL Pyridin gelöst. Es wurden 4-Aminopyridin (0,35 g, 3,7 mM) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 100°C 3 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule mit MeOH/CHCl3 gereinigt, um die entformylierte gewünschte Verbindung als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 41% (0,097 g) zu erhalten; F.: 311–313°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 4,03 (3H, s), 6,8 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72-7,9 (3H, m), 8,90 (1H, brs), 11,62 (1H, brs)
    IR (KBr): 3452, 2612, 1624, 1568, 1493, 1479, 1342, 1287, 1194, 1114, 960, 933, 778 cm–1
  • Beispiel 77
  • N4-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolsulfonamid
    Figure 02030002
  • Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,3 g, 1,85 mM) in trockenem THF wurde zu einer gerührten Lösung von EtMgBr (1 Äq, frisch zubereitet) getropft. Zu dieser Lösung wurde die Zwischenproduktverbindung 63 (0,2 g, 0,62 mM) in THF bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem NH4Cl abgeschreckt und nach der Standard-Aufarbeitung wurde der Rückstand mit Säulenchromatografie gereinigt, um das gewünschte Produkt als beigefarbenen Feststoff mit einer Ausbeute von 15% (0,04 g) zu erhalten; F.: 201–205°C
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 4,07 (3H, s), 7,03-7,09 (2H,, m), 7,2-7,26 (1H, m), 7,35-7,42 (3H, m), 7,5-7,58 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,9 (1H, s), 11,79 (1H, s)
    IR (KBr): 3377, 3276, 1627, 1611, 1564, 1444, 1403, 1369, 1322, 1292, 1268, 1156, 1131, 1100, 1014, 957, 884, 785, 675 cm–1
    MS, beobachtet und berechnet: [M+NH4] = 438
  • Beispiel 78
  • N4-(2,6-Dichlorphenyl)-9-formyl-1-methoxy-9H-4-carbazol sulfonamid
    Figure 02040001
  • Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,45 g, 2,77 mM) in trockenem THF wurde zu einer Lösung von EtMgBr (1 Äq, frisch zubereitet) getropft. Zu dieser Lösung wurde die Zwischenproduktverbindung 63 (0,3 g, 0,924 mM) in THF bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem NH4Cl abgeschreckt und nach Standard-Aufarbeitung wurde der Rückstand mit Säulenchromatografie gereinigt, um das gewünschte Produkt als beigefarbenen Halb-Feststoff mit einer Ausbeute von 9% (0,04 g) zu erhalten.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ: 4,12 (3H, s), 6,90 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,48 (1H, s), 12,05 (1H, s)
    IR (KBr): 1697, 1606, 1573, 1509, 1453, 1393, 1308, 1273, 1167, 1134, 1011, 984 cm–1
    MS, beobachtet und berechnet: [M-H] = 447
  • Beispiel 79
  • N4-(4-Pyridyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02050001
  • Zu einer gerührten Lösung der Zwischenproduktverbindung 72 (0,1 g, 0,4145 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden bei Raumtemperatur 4-Aminopyridin (0,043 g, 0,456 mol) und dann N-Ethyl-N'-diethylaminopropylcarbodiimid × HCl (0,104 g, 0,539 mmol) und DMAP (5,0 mg, 0,04 mmol) gegeben. Zur obigen Lösung wurden Triethylamin (0,08 mL, 0,58 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 15 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (20 mL) gegossen und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 20 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 20 mL) und dann mit Salzlösung (15 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,1 g rohes Material zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 20 mg Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben; F.: > 250°C
    IR (KBr, cm–1): 3413, 2931, 1710, 1662, 1601, 1507, 1414, 1325, 1288, 1178, 1099, 1011 und 700
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,1 (s, 3H), 7,1 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,0 (bs, 2H), 8,2 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,6 (bs, 2H), 11,2 (s, 1H), 11,7 (s, 1H)
  • Beispiel 80
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pridyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02060001
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 72 (202 mg, 0,838 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurde Carbonyldiimidazol (136 mg, 0,838 mmol) bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang gerührt.
  • In einem weiteren Zweihalsrundkolben wurden 60%iges Natriumhydrid (84 mg, 2,095 mmol) zu einer Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminpyridin (136,62 mg, 0,838 mmol) in trockenem DMF (3 mL) bei –10°C gegeben und 1 h lang unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung des Ausgangsmaterial-Diimidazolkomplexes in trockenem DMF bei –10°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –10°C 30 min lang und bei 25°C 48 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser (5 mL) gegeben und das Ganze mit 1 N HCl neutralisiert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, um 20 mg Titelverbindung als blassbraunen Feststoff zu ergeben; F.: > 250°C
    IR (KBr, cm–1): 668, 730, 745, 1014, 1102, 1232, 1268, 1283, 1307, 1402, 1462, 1480, 1546, 1561, 1573, 1660, 2938 und 3185
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,070 (s, 3H), 7,040-7,127 (m, 2H), 7,340-7,389 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,489-7,516 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,621-7,647 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,368-8,394 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,772 (s, 2H), 10,638 (s, 1H), 11,627 (s, 1H)
  • Beispiel 81
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02070001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (100 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (b s, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy 9H-4-carbazolcarboxylat (100 mg, 0,345 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (56 mg, 0,345 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Suspension, 30 mg, 0,7 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang. gerührt. Eisstücke wurden zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze mit Wasser verdünnt. Der pH-Wert der obigen Emulsion wurden mit 1 N HCl neutral gestellt und das ausgefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser und dann mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 50 mg Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben; F.: > 359°C
    IR (KBr, cm–1): 3190, 2937, 1660, 1574, 1485, 1463, 1305, 1230, 1114, 1022, 918 und 798
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,083 (s, 3H), 7,154-7,182 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,383-7,419 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,507-7,536 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,684-7,711 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,462-8,470 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,792 (s, 2H), 10,701 (s, 1H), 11,855 (s, 1H)
  • Beispiel 82
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4- carbazolcarboxamid
    Figure 02100001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Step 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy 9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trocknes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 ml, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (0,38 g, 0,958 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 60 mg, 1,44 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, Benzylbromid (0,12 mL, 0,958 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Eisstücke und dann Wasser (20 mL) wurden zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert (2 × 15 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 20 mL) und Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um 130 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr; cm–1): 3436, 3129, 2968, 1728, 1522, 1353, 1208, 1132, 1042, 937 und 695
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,) δ: 4,032 (s, 3H), 6,016 (s, 2H), 7,026-7,049 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,186-7,312 (m, 4H), 7,509-7,546 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,707-7,769 (m, 3H), 8,24-8,268 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39-8,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,898-8,905 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (124 mg, 0,255 mmol) in trockenem DMF (3 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (41,5 mg, 0,255 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Suspension, 16,7 mg, 0,382 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Eisstücke wurden zur Reaktionsmischung gegeben und das Ganze mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit 1 N HCl neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatografie gereinigt, um 60 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 210–213°C
    IR (KBr, cm–1): 3193, 2923, 1658, 1482, 1462, 1255, 1128, 1073, 1020, 795 und 703
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 7,032-7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,165-7,229 (m, 5H), 7,429-7,466 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 7,641-7,669 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,441-8,447 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,802 (s, 2H), 10,81 (s, 1H)
  • Beispiel 83
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02130001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter der Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-4-carbazolcarboxylate
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9H-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (200 mg, 0,69 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 42 mg, 1,036 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, Cyclohexylmethylbromid (0,096 mL, 0,69 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, und es wurden 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um 60 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,082 (m, 6H), 1,381-1,397 (b, 2H), 1,565-1,626 (b, 2H), 1,81 (b, 1H), 4,011 (s, 3H), 4,541-4,564 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,258-7,286 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,682-7,711 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,736-7,767 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,2-8,226 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,374-8,403 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,857-8,863 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-cyclohexylmethyl-6-chlor-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (55 mg, 0,1116 mmol) in trockenem DMF (3 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (18,2 mg, 0,1116 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Suspension, 9,0 mg, 0,2233 mmol) und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt.
  • Eisstücke wurden zur Reaktionsmischung gegeben, das Ganze wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit 1 N HCl neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 38 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 247–249°C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,08 (m, 6H), 1,381-1,397 (b, 2H), 1,565-1,626 (b, 2H), 1,81 (b, 1H), 4,056 (s, 3H), 4,507-4,532 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,183-7,211 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,477 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,611-7,637 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,684-7,713 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,415-8,421 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,803 (s, 2H), 10,784 (s, 1H)
  • Beispiel 84
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02160001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol. (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCL angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy 9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (170 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9H-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (200 mg, 0,69 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 42 mg, 1,036 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, 4-Fluorbenzylbromid (0,086 mL, 0,69 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, und es wurden 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde mit Ethylacetat (20 mL) verdünnt und bei 10°C 10 min lang stehen gelassen. Die abgeschiedenen Feststoffflocken wurden abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, um 176 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 und 743
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,031 (s, 3H), 5,983 (s, 2H), 7,065-7,089 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,274-7,303 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,547 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 7,693-7,724 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,757-7,786 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,228-8,257 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,379-8,408 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,886-8,893 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl 9-(4-fluorbenzyl)-6-chlor-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (170 mg, 0,4276 mmol) in trockenem DMF (6 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (69,7 mg, 0,1116 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Suspension, 37,0 mg, 0,8553 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Eisstücke wurden zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit 1 N HCl neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 100 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 249–250°C
    IR (KBr, cm–1): 3189, 2938, 1651, 1509, 1488, 1462, 1399, 1310, 1272, 1256, 1222, 1133, 1019, 815 und 795
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,984 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 7,065-7,104 (m, 4H), 7,206-7,234 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,446-7,482 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,648-7,674 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,705-7,734 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,444-8,451 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,805 (s, 2H), 10,81 (s, 1H)
  • Beispiel 85
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02190001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff- Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9H-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (200 mg, 0,69 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 42 mg, 1,036 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, 4-Methoxybenzylchlorid (0,094 mL, 0,69 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, worauf 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde mit Ethylacetat (20 mL) verdünnt und bei 10°C 10 min lang stehen gelassen. Die abgeschiedenen Feststoffflocken wurden abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, um 100 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 und 804
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,653 (s, 3H), 4,064 (s, 3H), 5,926 (s, 2H), 6,774-6,803 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,996-7,026 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,281-7,308 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,692-7,723 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,752-7,781 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,225-8,252 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,377-8,408 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,871-8,880 (d, J = 2,7 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-(4-methoxybenzyl)-6-chlor-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (95 mg, 0,232 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (37,8 mg, 0,232 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Suspension, 20,0 mg, 0,464 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Eisstücke wurden zur Reaktionsmischung gegeben, und das Ganze wurde mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit 1 N HCl neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 60 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 257–258°C
    IR (KBr, cm–1): 3240, 2933, 1666, 1512, 1478, 1461, 1304, 1255, 1128, 1019 und 795
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,649 (s, 3H), 4,017 (s, 3H), 5,883 (s, 2H), 6,772-6,801 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,018-7,045 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,209-7,237 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,433-7,469 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64-7,667 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,698-7,728 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,428-8,434 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,803 (s, 2H), 10,805 (s, 1H)
  • Beispiel 86
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02230001
  • Stufe 1: 1-Methoxy 9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenprodukt-Verbindung 73a (800 mg, 2,7 mmol) in Methanol (25 mL) wurden eine wässrige (10 mL)-Lösung von Natriumhydrodid (220 mg, 5,4 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 780 mg an Titelprodukt zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,21 (s, 3H), 7,0-7,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,1-7,2 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H), 12,6 (s, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 1-Methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (800 mg, 3,3 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,73 mL, 9,95 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (25 mL) und dann 4-Nitrophenol (461 mg, 3,3 mmol) und Triethylamin (0,466 mL, 3,3 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,9 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3388, 2925, 1744, 1567, 1510, 1350, 1205, 1085, 951 und 749
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,127 (s, 3H), 7,1-7,151 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,191-7,220 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,404-7,454 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,546-7,572 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,678-7,703 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,158-8,186 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,371-8,396 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,760-8,788 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9H-1-methoxy-4-carbazolcarboxylate (130 mg, 0,36 mmol) in trockenem DMF (6 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 20 mg, 0,503 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, 4-Fluorbenzylbromid (0,045 mL, 0,36 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, und es wurden 1 N HCl (15 mL) zugegeben und das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde mit Ethylacetat (20 mL) verdünnt und bei 10°C 10 min lang stehen gelassen. Die abgeschiedenen Feststoffflocken wurden abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, um 150 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3398, 2924, 1742, 1513, 1457, 1344, 1215, 1047, 1011, 924 und 744
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,023 (s, 3H), 5,974 (s, 2H), 7,058-7,099 (m, 4H), 7,161-7,209 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,461-7,510 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,684-7,715 (d, J = 9, 3 Hz, 2H), 8,017-8,049 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,165-8,194 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,368-8,399 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,785-8,811 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (50 mg, 0,106 mmol) in trockenem DMF (4 mL) wurden unter Stickstoff-Atmosphäre 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (17,34 mg, 0,106 mmol) und dann Natriumhydrid (60%ige Suspension, 8,5 mg, 0,212 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Eisstücke wurden zur Reaktionsmischung gegeben, worauf das Ganze mit Wasser (15 mL) verdünnt und mit 1 N HCl neutralisiert wurde. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 15 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 222–225°C
    IR (KBr, cm–1): 3503, 3207, 1662, 1509, 1483, 1462, 1403, 1319, 1257, 1221, 1118, 1014, 820 und 749, 820 und 749
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,974 (s, 3H), 5,934 (s, 2H), 7,057-7,183 (m, 6H), 7,396-7,445 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,594-7,622 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,635-7,663 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,348-8,374 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,780 (s, 2H), 10,738 (s, 1H)
  • Beispiel 87
  • N4-(4-pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02260001
  • Stufe 1: Methyl-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73a (400 mg, 1,568 mmol) in trockenem DMF (15 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 88 mg, 2,19 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, 4-Fluorbenzylbromid (0,2 mL, 1,568 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, worauf 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 500 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,942 (s, 3H), 3,965 (s, 3H), 5,929 (s, 2H), 7,045-7,141 (m, 5H), 7,170-7,219 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,433-7,485 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,643-7,671 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,780-7,807 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,748-8,774 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 9-(4-Fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 9-(4-Fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarbonsäuremethylester (490 mg, 1,35 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (10 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (108 mg, 2,7 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 420 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3436, 2839, 1689, 1565, 1462, 1277, 1260, 1217, 1012 und 740
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,955 (s, 3H), 5,924 (s, 2H), 7,014-7,105 (m, 5H), 7,152-7,203 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,417-7,466 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,622-7,650 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,784-7,814 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,876-8,902 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,751 (bs, 1H)
  • Stufe 3: N4-(4-Pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Suspension von 9-(4-Fluorbenzyl)-1-methoxy 9H-4-carbazolcarbonsäure (100 mg, 0,286 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,063 mL, 0,86 mmol) und 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Aminopyridin (27 mg, 0,0286 mmol) und Triethylamin (0,06 mL, 0,43 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 17 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit Wasser gewaschen (2 × 10 mL). Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 45 mg Titelprodukt als blassgelben Feststoff zu ergeben; F.: 230–232°C
    IR (KBr, cm–1): 3306, 2964, 1682, 1594, 1509, 1462, 1328, 1296, 1256, 1209, 1114, 1015, 827 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,968 (s, 3H), 5,924 (s, 2H), 7,063-7,160 (m, 6H), 7,431-7,458 (m, 2H), 7,653-7,681 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,786-7,804 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,122-8,149 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,868 (s, 1H)
  • Beispiel 88
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02290001
  • Stufe 1: Methyl-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73a (417 mg, 1,635 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (107,04 mg, 2,453 mmol) bei 0°C gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C 15 min lang und bei 25°C 30 min lang gerührt. Dann wurde Benzylbromid (0,22 mL, 1,799 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben und das Ganze wurde 15 min lang bei 0°C und dann bei 25°C 1 h lang gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl angesäuert. Die Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 10 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 624 mg Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 669, 758, 768, 1018, 1087, 1120, 1216, 1252, 1301, 1319, 1435, 1453, 1461, 1522, 1570, 1595, 1710, 2400, 2855, 2928, 3019 und 3400
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,943 (s, 3H), 3,953 (s, 3H), 5,950 (s, 2H), 7,031-7,052 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,138-7,347 (m, 5H), 7,411-7,476 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,614-7,641 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,778-7,806 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8748-8,776 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 9-Benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (612 mg, 1,773 mmol) wurden wässriges Natriumhydroxid (71 mg, 1,773 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft, die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und filtriert, um 430 mg Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 522, 584, 629, 679, 695, 729, 742, 785, 1015, 1072, 1089, 1122, 1221, 1246, 1263, 1303, 1320, 1358, 1413, 1443, 1452, 1462, 1564, 1592, 1671, 1860, 2619, 2854, 2933 und 3030
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,945 (s, 3H), 5,947 (s, 2H), 7,032-7,055 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,149-7,347 (m, 5H), 7,403-7,455 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,594-7,620 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,783-7,810 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,875-8,902 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 9-Benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (430 mg, 1,299 mol) in trockenem Chloroform (10 mL) wurden Thionylchlorid (0,28 ml, 3,90 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben.
  • Nach vollständiger Umsetzung der Säure zum Säurechlorid wurden das Chloroform und das Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft, um das gelbgefärbte feste Säurechlorid zu ergeben, dieses wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren Thionylchlorid zu entfernen, worauf es in trockenem Chloroform (10 mL) aufgelöst wurde. p-Nitrophenol (181 mg, 1,299 mmol) und Triethylamin (0,24 mL, 1,688 mmol) wurden zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben, und die Reaktionsmischung 1/2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 mL) verdünnt und mit Wasser (15 mL) und dann mit Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 420 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 239 mg Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 554, 567, 647, 679, 695, 732, 745, 781, 808, 861, 936, 1011, 1026, 1050, 1121, 1177, 1205, 1244, 1270, 1303, 1318, 1345, 1406, 1463, 1491, 1522, 1562, 1591, 1613, 1731, 2854, 2924, 2956 und 3433
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,020 (s, 3H), 6,002 (s, 2H), 7,040-7,063 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,188-7,258 (m, 5H), 7,455-7,505 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,669-7,721 (m, 3H), 8,171-8,199 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,376-8,403 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,793-8,821 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (229 mg, 0,506 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (82,53 mg, 0,506 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (44,19 mg, 1,012 mmol) bei 25°C gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl neutralisiert. Die Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert (2 × 15 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 15 mL) und mit Salzlösung (15 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 200 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 139 mg Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu ergeben; F.: 215–217°C
    IR (KBr, cm–1): 747, 1015, 1256, 1451, 1653, 1815 und 3217
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 7,05-7,23 (m, 7H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,60-7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,36-8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (S, 2H), 10,75 (s, 1H)
  • Beispiel 89
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02320001
  • Stufe 1: Methyl-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 80a (469 mg, 1,740 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (113,88 mg, 2,610 mmol) bei 0°C gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C 15 min und bei 25°C 30 min lang gerührt. Dann wurde Benzylbromid (0,23 mL, 1,914 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben, und das Ganze wurde 15 min lang bei 0°C und dann bei 25°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl angesäuert. Die Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 10 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (10 mL) und mit Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 730 mg Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 und 2925
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,248-1,295 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,942 (s, 3H), 4,169-4,237 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,992-7,014 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,071-7,099 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,152-7,240 (m, 5H), 7,425-7,474 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,611-7,638 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,758-7,786 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,763-8,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 9-Benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (728 mg, 2,027 mmol) in Methanol (10 mL) wurden wässriges Natriumhydroxid (81 mg, 2,027 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss erwärmt.
  • Das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft, die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und filtriert, um 599 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 und 2924
    1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,251-1,297 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,166-4,211 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,998-7,022 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,050-7,079 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,152-7,221 (m, 5H), 7,406-7,458 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,589-7,617 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,763-7,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,891-8,919 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 9-Benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (593 mg, 1,718 mol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,38 mL, 5,154 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben.
  • Nach Beendigung der Umsetzung der Säure zum Säurechlorid wurden Chloroform und Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft, um das gelbgefärbte feste Säurechlorid zu ergeben. Dieses wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren Thionylchlorid zu entfernen, das dann in trockenem Chloroform (15 mL) gelöst wurde. p-Nitrophenol (239 mg, 1,718 mmol) und Triethylamin (0,36 mL, 2,577 mmol) wurden zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 1/2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 mL) verdünnt und mit Wasser (15 mL) und dann mit Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 520 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 136 mg Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 614, 648, 685, 700, 745, 833, 916, 948, 1009, 1029, 1053, 1117, 1132, 1148, 1214, 1252, 1319, 1274, 1345, 1392, 1404, 1453, 1487, 1522, 1560, 1591, 1613, 1730, 2932 und 2973
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,277-1,324 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,237-4,307 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,022 (s, 2H), 6,993-7,014 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,157-7,261 (m, 5H), 7,450-7,5 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,661-7,716 (m, 3H), 8,147-8,176 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,369-8,4 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,803-8,829, (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (123 mg, 0,264 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (43 mg, 0,264 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (23,02 mg, 0,0528 mmol) bei 25°C gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl neutralisiert. Die Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert (3 × 15 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 15 mL) und mit Salzlösung (15 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 117 mg Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben; F.: 210–213°C
    IR (KBr, cm–1): 748, 1120, 1255, 1452, 1463, 1485, 1572, 1659, 2927 und 3210
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,232-1,319 (t, J = 6,75 Hz, 3H), 4,184-4,252 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,983 (s, 2H), 7,016-7,251 (m, 7H), 7,386-7,435 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,578-7,635 (t, J = 8,55 Hz, 2H), 8,360-8,386 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,780 (s, 2H), 10,737 (s, 1H)
  • Beispiel 90
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02350001
  • Stufe 1: Methyl-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 80b (86 mg, 0,283 mmol) in trockenem DMF (3 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (18,55 mg, 0,425 mmol) bei 0°C gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C 15 min und bei 25°C 30 min lang gerührt. Dann wurden Benzylbromid (0,04 mL, 0,315 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben und das Ganze 15 min lang bei 0°C und dann bei 25°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl angesäuert. Die Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 10 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (10 mL) und mit Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 114 mg Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 456, 554, 613, 640, 695, 730, 749, 783, 845, 897, 967, 1035, 1071, 1093, 1129, 1189, 1212, 1259, 1308, 1379, 1394, 1435, 1451, 1495, 1568, 1591, 1706, 2854 und 2925
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,228-1,293 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,945 (s, 3H), 4,177-4,246 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,979 (s, 2H), 6,970-6,992 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,117-7,250 (m, 5H), 7,471-7,507 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,674-7,705 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,835-7,862 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,919-8,925 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 9-Benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-carbazolcarboxylat (110 mg, 0,280 mmol) wurden wässriges Natriumhydroxid (11,18 mg, 0,280 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft, die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und filtriert, um 98 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 527, 557, 640, 658, 693, 729, 752, 785, 817, 847, 892, 918, 1032, 1072, 1093, 1129, 1267, 1307, 1324, 1365, 1392, 1416, 1450, 1496, 1567, 1590, 1678 und 2924
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,222-1,290 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,168-4,237 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,975-7,001 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,092-7,251 (m, 5H), 7,450-7,487 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,653-7,682 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,827-7,854 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,0-9,008 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 12,823 (bs, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 9-Benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (91 mg, 0,240 mol) in trockenem Chloroform (10 mL) wurden Thionylchlorid (0,053 mL, 0,719 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben.
  • Nach Beendigung der Umsetzung der Säure zum Säurechlorid wurden Chloroform und Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft, um das gelbgefärbte feste Säurechlorid zu ergeben. Dieses wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren Thionylchlorid zu entfernen, das dann in trockenem Chloroform (10 mL) gelöst wurde. p-Nitrophenol (33,34 mg, 0,240 mmol) und Triethylamin (0,05 mL, 0,360 mmol) wurden zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 1/2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 mL) verdünnt und mit Wasser (15 mL) und dann mit Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 55 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 33 mg Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 496, 642, 696, 736, 805, 844, 881, 897, 915, 962, 1026, 1051, 1129, 1155, 1195, 1214, 1247, 1290, 1324, 1346, 1392, 1451, 1491, 1523, 1562, 1592, 1615, 1722 und 2924
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,232-1,295 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,267-4,289 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,026 (s, 2H), 6,879-6,909 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,967-6,990 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,172-7,264 (m, 3H), 7,495-7,533 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,692-7,755 (m, 3H), 8,077-8,108 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,374-8,405 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,897-8,904 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (31 mg, 0,062 mmol) und 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (10,1 mg, 0,062 mmol) in trockenem DMF (3 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (5,40 mg, 0,142 mmol) bei 25°C gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und 1 N HCl neutralisiert. Die Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert (3 × 10 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 10 mL) und mit Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 22,5 mg Titelverbindung als weißlichen kristallinen Feststoff zu ergeben; F.: 221–223°C
    IR (KBr, cm–1): 795, 1133, 1259, 1269, 1452, 1463, 1487, 1570, 1650, 2924 und 3178
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,269-1,314 (t, J = 6,75 Hz, 3H), 4,187-4,255 (q, J = 6,75 Hz, 2H), 5,981 (s, 2H), 6,993-7,014 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,165-7,255 (m, 4H), 7,429-7,464 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,622-7,700 (m, 2H), 8,446-8,452 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,798 (s, 2H), 10,803 (s, 1H)
  • Beispiel 91
  • N4-(4-Pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02390001
  • Stufe 1: Methyl-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 80a (469 mg, 1,740 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (113,88 mg, 2,610 mmol) bei 0°C gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C 15 min lang und bei 25°C 30 min lang gerührt. Dann wurden Benzylbromid (0,23 mL, 1,914 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben und das Ganze 15 min bei 0°C und dann bei 25°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl angesäuert.
  • Die Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 10 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 730 mg Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 553, 577, 639, 697, 735, 748, 945, 1026, 1085, 1120, 1154, 1210, 1252, 1272, 1301, 1325, 1394, 1407, 1435, 1452, 1464, 1567, 1711 und 2925
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,248-1,295 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,942 (s, 3H), 4,169-4,237 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,992-7,014 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,071-7,099 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,152-7,240 (m, 5H), 7,425-7,474 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,611-7,638 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,758-7,786 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,763-8,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 9-Benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (728 mg, 2,027 mmol) wurden wässriges Natriumhydroxid (81 mg, 2,027 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft, die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und filtriert, um 599 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 522, 638, 694, 729, 743, 786, 815, 833, 956, 1027, 1086, 1122, 1161, 1221, 1245, 1263, 1299, 1322, 1364, 1395, 1414, 1442, 1451, 1462, 1565, 1588, 1673, 1867, 2625 und 2924
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,251-1,297 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 4,166-4,211 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,974 (s, 2H), 6,998-7,022 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,050-7,079 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,152-7,221 (m, 5H), 7,406-7,458 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,589-7,617 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,763-7,789 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,891-8,919 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
  • Stufe 3: N4-(4-Pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 9-Benzyl-1-ethoxy-9H-carbazolcarbonsäure (57 mg, 0,165 mol) in trockenem Chloroform (5 mL) wurden Thionylchlorid (0,04 mL, 0,495 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben.
  • Nach beendeter Umsetzung der Säure zum Säurechlorid wurden Chloroform und Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft, um das gelbgefärbte feste Säurechlorid zu ergeben. Dieses wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren Thionylchlorid zu entfernen, und dann in trockenem Chloroform (5 mL) gelöst. 4-Aminopyridin (15,54 mg, 0,165 mmol) und Triethylamin (0,04 mL, 0,248 mmol) wurden zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 mL) verdünnt und mit Wasser (15 mL) und dann mit Salzlösung (5 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 90 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 74 mg Titelverbindung als weißlichen Feststoff zu ergeben; F.: 242–244°C
    IR (KBr, cm–1): 733, 747, 1116, 1207, 1257, 1294, 1328, 1510, 1572, 1594, 1689, 2923 und 3222
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,266-1,313 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 4,176-4,244 (q, J = 6,75 Hz, 2H), 5,976 (s, 2H), 7,024-7,256 (m, 7H), 7,388 (s, 1H), 7,409-7,435 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,622-7,650 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,789-7,809 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,139-8,165 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,475-8,493 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 10,867 (s, 1H)
  • Beispiel 92
  • N4-(3-Pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02420001
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 82 (100 mg, mg, 0,251 mmol) in trockenem Chloroform (5 mL) wurden Thionylchlorid (0,06 mL, 0,754 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben. Nach beendeter Umsetzung der Säure zum Säurechlorid wurden das Chloroform und Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft, um das gelbgefärbte feste Säurechlorid zu ergeben. Dieses wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren Thionylchlorid zu entfernen, und dann in trockenem Chloroform (5 mL) gelöst. 3-Aminopyridin (23,67 mg, 0,251 mmol) und Triethylamin (0,053 mL) wurden zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 mL) verdünnt und mit Wasser (15 mL) und dann mit Salzlösung (5 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 110 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 87 mg Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben; F.: 224–228°C
    IR (KBr, cm–1): 711, 795, 1127, 1266, 1255, 1273, 1377, 1403, 1459, 1483, 1509, 1573, 1585, 1645, 1740, 2850, 2920, 2955 und 3267
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,971 (s, 3H), 5,937 (s, 2H), 7,063-7,094 (m, 4H), 7,179-7,205 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,413-7,473 (m, 2H), 7,532-7,560 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,709-7,737 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,260-8,336 (m, 3H), 8,929 (s, 1H), 10,718 (s, 1H)
  • Beispiel 93
  • N4-(4-Pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02430001
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 82 (100 mg, 0,251 mmol) in trockenem Chloroform (5 mL) wurden Thionylchlorid (0,06 mL, 0,754 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF bei 25°C unter wasserfreien Bedingungen gegeben. Nach beendeter Umsetzung der Säure zum Säurechlorid wurden das Chloroform und Thionylchlorid unter verringertem Druck verdampft, um das gelb gefärbte feste Säurechlorid zu ergeben. Dieses wurde mit Stickstoff gespült, um Spuren Thionylchlorid zu entfernen, und dann in trockenem Chloroform (5 mL) gelöst. 4-Aminopyridin (23,67 mg, 0,251 mmol) und Triethylamin (0,053 mL) wurden zur Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 mL) verdünnt und mit Wasser (15 mL) und dann mit Salzlösung (5 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 100 mg rohe Verbindung zu ergeben, die aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert wurde, um 73 mg Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben; F.: 241–245°C
    IR (KBr, cm–1): 757, 779, 798, 818, 1129, 1216, 1253, 1277, 1329, 1411, 1459, 1487, 1506, 1585, 1670, 2941 und 3371
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,975 (s, 3H), 5,939 (s, 2H), 7,064-7,095 (m, 4H), 7,181-7,209 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,454-7,556 (m, 2H), 7,717-7,807 (m, 3H), 8,235 (s, 1H), 8,494-8,511 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 10,882 (s, 1H)
  • Beispiel 94
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H4-carbazolcarboxamide
    Figure 02440001
  • Stufe 1: Methyl-8-chlor-1-methoxy-9H4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73c (530 mg, 1,237 mmol) in trockenem Chloroform (20 mL) wurden Thionylchlorid (0,18 mL, 2,5009 mmol) und dann 2 Tropfen DMF gegeben und die Reaktionsmischung bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre 1 h lang gerührt, worauf 10 mL Methanol zugegeben und das Ganze 10 min lang gerührt wurden. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 50 mL) und mit Salzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 540 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,937 (s, 3H), 4,073 (s, 3H) 7,13-7,18 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H) 7,856-7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,761-8,789 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,78 (s 1H)
  • Stufe 2: Methyl-8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 55%igem Natriumhydrid (106,5 mg, 2,6632) in trockenem DMF (5 mL) wurden Methyl-8-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (257 mg, 0,8877 mmol) bei 0°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben und das Ganze 1 h lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, worauf Cyclohexylmethylbromid (0,124 mL, 0,887 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 30 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50 mL) und Salzlösung (2 × 25 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 174 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 650, 678, 728, 772, 1026, 1248, 1294, 1571, 1720, 2922 und 3425
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,942 (m, 7H) 1,527 (m, 4H), 3,935 (s, 3H), 4,058 (s, 3H), 5,008-5,032 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,155-7,207 (m, 2H), 7,755-7,782 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,503-7,527 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,665-8,692 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Stufe 3: 8-Chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (95 mg, 0,2464 mmol) in 5 mL Methanol wurden 2 mL 10%ige Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Ganze 3 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung (2 × 20 mL) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL), über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 90 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,943 (m, 7H), 1,529 (m, 4H), 4,049 (s, 3H), 5,006-5,030 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,136-7,195 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 7,479-7,508 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,479-7,508 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,824-8,855 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 12,9 (bs, 1H)
  • Stufe 4: 4-Nitrophenyl-8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-carbazolcarbonsäure (82 mg, 0,2126 mmol) in 10 mL trockenem Chloroform wurden Thionylchlorid (0,047 mL, 1,765 mmol) und dann 2 Tropfen DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 4-Nitrophenol (29,6 mg, 0,2126 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 20 mL), 1 N HCl (2 × 20 mL) und mit Salzlösung (30 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 50 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 765, 811, 939, 1209, 1345, 1520, 1590, 1744, 2924, 3434
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,951 (m, 7H), 1,531 (m, 4H), 4,057 (s, 3H), 5,009-5,034 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,156-7,256 (m, 5H), 7,75-7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,665-8,694 (d, J = 7,8 Hz, 2H)
  • Stufe 5: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl) 8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (4.4 mg, 0,0919 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (21,6 mg, 0,1329 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden bei 25°C und einer Stickstoff-Atmosphäre 55%iges Natriumhydrid (5 mg, 0,1195 mmol) gegeben und das Ganze 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Bicarbonat (2 × 25 mL), mit 1 N HCl (2 × 25 mL) und mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 20 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,986-1,016 (m, 7H), 1,55 (m, 4H), 4,069 (s, 3H), 5,014-5,039 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,109-7,619 (m, 2H), 7,469-7,492 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,591-7,619 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,316-8,338(d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,789 (s, 2H), 10,874 (bs, 1H)
  • Beispiel 95
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02480001
  • Stufe 1: Methyl-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 55%igem Natriumhydrid (109 mg, 2,76 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden die Zwischenproduktverbindung 73c (265 mg, 0,9153 mmol) bei 0°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben und das Ganze 1 h lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, worauf 4-Fluorbenzylbromid (0,114 mL, 0,915 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei 25°C gerührt, mit eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 30 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50 mL) und mit Salzlösung (2 × 25 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 150 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 637, 729, 773, 872, 1090, 1259, 1295, 1398, 1508, 1706
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,921 (s, 3H), 3,940 (s, 3H), 6,317 (s, 2H), 6,886-6,915 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,996-7,055 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,144-7,234 (m, 2H), 7,492-7,518 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,718-7,809 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,704-8,730 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 8-Chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (150 mg, 0,377 mmol) in 10 mL Methanol wurden 2 mL 10%iger Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Ganze 3 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung (2 × 20 mL) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 30 mL), über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 135 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 661, 726, 774, 1029, 1128, 1256, 1412, 1510, 1568, 1693, 3480
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,914 (s, 3H), 6,316 (s, 2H), 6,889-6,936 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,996-7,055 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,123-7,222 (m, 2H), 7,477-7,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,797-7,825 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,865-8,889 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 12,93 (bs, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 8-Chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (130 mg, 0,327 mmol) in 10 mL trockenem Chloroform wurden Thionylchlorid (0,071 mL, 0,981 mmol) und dann 2 Tropfen DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 4-Nitrophenol (45,5 mg, 0,3272 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 25 mL), 1 N HCl (2 × 25 mL) und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 150 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 496, 726, 888, 1054, 1081, 1135, 1197, 1347, 1518, 1591, 1722
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,926 (s, 3H), 6,324 (s, 2H), 6,892-6,940 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,003-7,061 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,149-7,238 (m, 2H), 7,494-7,532 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,778-7,806 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,711-8,737 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (100 mg, 0,1982 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (32,3 mg, 0,1982 mmol) in trockenem DMF (7 mL) wurden bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre 55%iges Natriumhydrid (10,3 mg, 0,2576 mmol) gegeben und das Ganze 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die organische Schicht wurde mit Bicarbonat (2 × 25 mL) und dann mit 1 N HCl (2 × 25 mL) und mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 70 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 676, 782, 875, 1032, 1217, 1255, 1400, 1492, 1556, 1668, 2926, 3194
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,94 (s, 3H), 6,34 (s, 2H), 6,923-6,970 (t, J = 8,5, Hz, 2H), 7,024-7,053 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,083-7,234 (m, 2H), 7,463-7,4859 (d, J = 6,69 Hz, 1H), 7,622-7,650 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,345-8,369 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,793 (s, 2H), 10,865 (s, 1H)
  • Beispiel 96
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02510001
  • Stufe 1: Methyl-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,3817 mmol) in trockenem DMF (7 mL) wurden 55%iges Natriumhydrid (71,8 mg, 1,796 mmol) bei 0°C gegeben und das Ganze 1 h lang bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Methyljodid (0,17 mL, 2,763 mmol) wurden zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben und die Reaktionsmischung bei 25°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (100 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 50 mL), mit Salzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 400 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 625, 849, 1066, 1088, 1250, 1567, 1595, 1712
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,934 (s, 3H), 4,033 (s, 3H), 4,150 (s, 3H), 7,118-7,146 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,498-7,534 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,630-7,661 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,883-8,889 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • Stufe 2: 6-Chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxylat (390 mg, 1,285 mmol) in 20 mL Methanol wurden 5 mL 10%ige Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Ganze 3 h lang gerührt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und das Ganze wurde mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung (2 × 20 mL) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL), über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 350 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 629, 744, 784, 1017, 1117, 1268, 1449, 1567, 1683, 2942
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,03 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 7,109-7,138 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,487-7,524 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,625-7,654 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,817-7,845 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,972-8,979 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 6-Chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarbonsäure (350 mg, 1,372 mmol) in 15 mL trockenem Chloroform wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre Thionylchlorid (0,150 mL, 2,058 mmol) und dann 1 Tropfen trockenes DMF gegeben und das Ganze bei 25°C 1 h lang gerührt. 4-Nitrophenol (190 mg, 1,372 mmol) und dann Triethylamin (0,25 mL, 1,784 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang bei 25°C gerührt. Das Chloroform wurde aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1%iger Natriumhydroxid-Lösung (20 mL), 1 N HCl (25 mL) und mit Salzlösung (50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 200 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 610, 744, 786, 943, 1020, 1048, 1212, 1249, 1306, 1347, 1519, 1748
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,107 (s, 3H), 4,211 (s, 3H), 7,256-7,286 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,537-7,575 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,692-7,729 (m, 3H) 8,208-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,374-8,405 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,868-8,876 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxylat (160 mg, 0,4255 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (69,36 mg, 0,4255 mmol) in trockenem DMF (7 mL) wurden bei 25°C 55%iges Natriumhydrid (34 mg, 0,8510 mmol) gegeben und das Ganze unter einer Stickstoff-Atmosphäre 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die organische Schicht wurde mit Bicarbonat (2 × 25 mL), dann mit 1 N HCl (2 × 25 mL) und mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 90 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,046 (s, 3H), 4,172 (s, 3H), 7,175-7,203 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5 (m, 1H) 7,615-7,667 (t, 7,8 Hz, 2H), 8,429-8,436 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,759 (s, 2H) 10,769 (s, 1H)
  • Beispiel 97
  • N4-3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxide)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02540001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9H-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (200 mg, 0,69 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 42 mg, 1,036 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, 4-Fluorbenzylbromid (0,086 mL, 0,69 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, worauf 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (20 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde mit Ethylacetat (20 mL) verdünnt und bei 10°C 10 min lang stehen gelassen. Die abgeschiedenen Feststoffflocken wurden abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, um 176 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 2933, 1727, 1567, 1510, 1456, 1342, 1244, 1178, 1130, 1042, 1013, 803 und 743
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,031 (s, 3H), 5,983 (s, 2H), 7,065-7,089 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,274-7,303 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,547 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 7,693-7,724 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,757-7,786 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,228-8,257 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,379-8,408 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,886-8,893 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(+4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (100 mg, 0,198 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridyl-N-oxid (35,5 mg, 0,198 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (17,29 mg, 0,396 mmol) bei 25°C gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl neutralisiert. Die Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert (3 × 10 mL), die organische Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 110 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 65 mg Titelverbindung als cremigen weißen Feststoff zu ergeben; F.: 277–277,5°C
    IR (KBr, cm–1): 524, 764, 792, 832, 1016, 1096, 1132, 1233, 1260, 1308, 1422, 1464, 1486, 1509, 1568, 1596, 1647, 2928, 3256 und 3434
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,973 (s, 3H), 5,931 (s, 2H), 7,055-7,093 (m, 3H), 7,185-7,213 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,436-7,472 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,615-7,642 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,695-7,725 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,294 (s, 1H), 8,424-8,431 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,763 (s, 2H), 10,617 (s, 1H)
  • Beispiel 98
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02570001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überflüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9H-1-methoxy-4-carbazolcarboxylat (200 mg, 0,69 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 42 mg, 1,036 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, und es wurden 4-Methoxybenzylchlorid (0,094 mL, 0,69 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, worauf 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde mit Ethylacetat (20 mL) verdünnt und bei 10°C 10 min lang stehen gelassen. Die abgeschiedenen Feststoffflocken wurden abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, um 100 mg Titelverbindung zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3434, 2837, 1726, 1565, 1523, 1514, 1461, 1353, 1252, 1172, 1133, 1040, 1012 und 804
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,653 (s, 3H), 4,064 (s, 3H), 5,926 (s, 2H), 6,774-6,803 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,996-7,026 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,281-7,308 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,692-7,723 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,752-7,781 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,225-8,252 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,377-8,408 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,871-8,880 (d, J = 2,7 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (73 mg, 0,141 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridyl-N-oxid (25,29 mg, 0,141 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (12,33 mg, 0,283 mmol) bei 25°C gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl neutralisiert. Die Verbindung wurde mit Chloroform (3 × 10 mL) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 70 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 33 mg Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu ergeben; F.: 247,8–248,5°C
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,641 (s, 3H), 4,005 (s, 3H), 5,873 (s, 2H), 6,762-6,791 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,006-7,034 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,190-7,218 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,425-7,462 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,608-7,636 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,690-7,719 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,402-8,410 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,766 (s, 2H), 10,608 (s, 1H)
  • Beispiel 99: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02610001
  • Stufe 1: 6-Chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 73b (400 mg, 1,38 mmol) in Methanol (15 mL) wurden eine wässrige (5 mL)-Lösung von Natriumhydroxid (110 mg, 2,76 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h lang am Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft, der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 380 mg Titelprodukt zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 565, 589, 631, 657, 745, 791, 885, 919, 989, 1015, 1066, 1111, 1269, 1291, 1305, 1371, 1418, 1461, 1567, 1613, 1625, 1684, 2623, 2849, 2939 und 3461
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,065 (s, 3H), 7,087-7,115 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,399-7,437 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,505-7,534 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5-7,877 (d, J = 8,4 Hz,, 1H), 8,96-8,967 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,8 (bs, 1H)
  • Stufe 2: 4-Nitrophenyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat
  • Zu einer Suspension von 6-Chlor-1-methoxy-9H-carbazolcarbonsäure (375 mg, 1,36 mmol) in trockenem Chloroform (15 mL) wurden Thionylchlorid (0,3 mL, 4,08 mmol) und dann 2 Tropfen trockenes DMF gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Zu diesem Rückstand wurden trockenes Chloroform (15 mL) und dann 4-Nitrophenol (190 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,04 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (30 mL) verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um 0,38 g Titelprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3394, 2935, 1746, 1567, 1510, 1347, 1211, 1202, 1100, 951 und 745
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,13 (s, 3H), 7,225-7,255 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,438-7,476 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,552-7,581 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,679-7,708 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,204-8,231 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,364-8,395 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,832-8,839 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-4-carbazolcarboxylate
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9H-1-methoxy-54-carbazolcarboxylat (200 mg, 0,69 mmol) in trockenem DMF (10 mL) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 0°C Natriumhydrid (60%ige Suspension, 42 mg, 1,036 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, Cyclohexylmethylbromid (0,096 mL, 0,69 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt, worauf 1 N HCl (15 mL) zugegeben, das Ganze geschüttelt und die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 × 15 mL), über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um 60 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,082 (m, 6H), 1,381-1,397 (b, 2H), 1,565-1,626 (b, 2H), 1,81 (b, 1H), 4,011 (s, 3H), 4,541-4,564 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,258-7,286 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5-7,536 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,682-7,711 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,736-7,767 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,2-8,226 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,374-8,403 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,857-8,863 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxylat (72 mg, 0,146 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridyl-N-oxid (26,29 mg, 0,146 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre 60%iges Natriumhydrid (12,75 mg, 0,292 mmol) bei 25°C gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 1 N HCl neutralisiert. Die Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert (3 × 10 mL), die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen. die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 50 mg rohe Verbindung zu ergeben, die durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um 38 mg Titelverbindung als cremigen weißen Feststoff zu ergeben; F.: 268,8–268,9°C
    IR (KBr, cm–1): 525, 649, 748, 788, 798, 830, 895, 1018, 1096, 1127, 1174, 1211, 1234, 1249, 1304, 1422, 1467, 1481, 1529, 1568, 1598, 1662, 852, 2926, 3110 und 3310
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,074-1,618 (m, 11H), 4,045 (s, 3H), 4,497-4,520 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,163-7,190 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,431-7,467 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,579-7,606 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,672-7,701 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,394-8,401 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,761 (s, 2H), 10,589 (s, 1H)
  • Beispiel 100
  • N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-methyl-1-methoxy-9H-4-carbazolcarboxamid
    Figure 02640001
  • Stufe 1: 1-Methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarbaldehyd
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (55%ige Suspension, 0,266 g, 6,66 mmol) in trockenem DMF (15 mL) wurden die Zwischenproduktverbindung 71 (1 g, 4,44 mmol) bei 0°C gegeben und das Ganze 1 h lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt, worauf Methyljodid (0,55 mL, 8,88 mmol) langsam zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltem Wasser (100 mL) langsam abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 50 mL). Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 mL) und dann mit Salzlösung (2 × 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 0,875 g Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,095 (s, 3H), 4,187 (s, 3H), 7,284-7,203 (m, 2H), 7,8 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,4 (d, 3H), 10,175 (s, 1H)
  • Stufe 2: 1-Methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarbaldehyd (100 mg, 0,4184 mmol) in einer Mischung aus 8 mL Aceton und 4 mL Wasser wurden Sulfaminsäure (48,7 mg, 0,502 mmol) und dann eine Lösung von Natriumchlorit (37,8 mg, 0,4184 mmol) in 2 mL Wasser gegeben und die Reaktionsmischung bei 25°C 4 h lang gerührt. Das Aceton wurde aus der Reaktionsmischung unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (30 mL) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit frisch zubereiteter Natriumbicarbonat-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Salzlösung (2 × 20 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 95 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,028 (s, 3H), 4,161 (s, 3H), 7,196-7,070 (m, 2H) 7,632-7,456 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H)
  • Stufe 3: 4-Nitrophenyl-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolarboxylat
  • Zu einer Lösung von 1-Methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarbonsäure (150 mg, 0,588 mmol) in 10 mL trockenem Chloroform wurden Thionylchlorid (210 mg, 1,765 mmol) und dann 1 Tropfen DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 4-Nitrophenol (82 mg, 0,588 mmol) und dann Triethylamin (77,2 mg, 0,764 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltem Wasser (50 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung (2 × 20 mL) und dann mit Wasser (1 × 25 mL), 1 N HCl (2 × 20 mL) und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 100 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,09 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,50-7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 3H), 8,14-8,17 (J = 8,7 Hz, 1H), 8,36-8,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,77-8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
  • Stufe 4: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenyl-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazolcarboxylat (50 mg, 0,1329 mmol) und von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (21,6 mg, 0,1329 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden bei 25°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre 55%iges Natriumhydrid (7 mg, 0,1728 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit eiskaltem Wasser (25 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 25 mL). Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Bicarbonat (2 × 25 mL), mit 1 N HCl (2 × 25 mL) und mit Salzlösung (25 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 20 mg Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 4,043 (s, 3H), 7,174 (s, 3H), 7,099-7,159 (m, 2H) 7,45-7,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 7,568-7,607 (m, 2H) 8,343-8,369 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8,77 (s, 2H), 10,699 (s 1H)
  • Beispiel 101:
  • 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02670001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig, dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (0,083 g, 0,5 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 86 (0,46 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 0,078 g, (46%), F.: 286–287°C
    IR (KBr, cm–1): 3434, 3192, 2926, 1665, 1567, 1554, 1483, 1287, 1265, 1111, 1066, 1016 und 811,84 cm–1
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,09 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (d, 1H) und 8,60 (s, 2H)
  • Beispiel 102
  • 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02680001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (0,083 g, 0,5 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 90 (0,25 g, 0,8 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 0,16 g (44%), weißer Feststoff, F.: 285–286°C
    IR (KBr, cm–1): 3433, 3198, 2955, 1665, 1554, 1481, 1441, 1400, 1286, 1262, 1167, 1104, 1061, 985 und 820
    1H-NMR: (CDCl3 + DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 1,60-2,04 (m, 8H), 5,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,20-7,47 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,50 (d, 1H) und 8,60 (s, 2H)
  • Beispiel 103
  • N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid
    Figure 02690001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 4-Methoxyanilin (0,1 g, 0,852 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 86 (0,2 g, 0,775 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 0,18 g (64%); F.: 252–253°C
    IR (KBr, cm–1): 3297, 3048, 3012, 2938, 2836, 1644, 1614, 1599, 1555, 1568, 1525, 1512, 1439, 1408, 1293, 1262, 1245, 1182, 1173, 1109, 1066, 1031, 1016, 821, 789 und 733
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,80-6,90 (unscharfes t, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 4HO, 7,87 (d, 1H) und 8,30 (d, 1H)
  • Example 104
  • N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid-5,5-dioxid
    Figure 02700001
  • Zu einer Dichlormethan (10 mL) Lösung von N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid (Beispiel 103), (0,07 g, 0,192 mmol) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (0,173 g, 0,768 mmol, 50%ige Dispersion in Wasser) in Anteilen gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das CH2Cl2 wurde aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung verrieben, um ein festes Produkt zu erhaben. Das Produkt wurde filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 0,04 g (52%), F.: 289–290°C
    IR (KBr, cm–1): 3356, 3084, 2926, 2848, 1676, 1599, 1561, 1536, 1509, 1497, 1462, 1292, 1254, 1235, 1160, 1136, 1059, 1034, 1013, 926, 871, 829, 755, 732, 635 und 624
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,90-6,99 (gemischtes d, 3H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (m, 1H)
  • Beispiel 105
  • N1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid
    Figure 02710001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 4-Chloranilin (0,11 g, 0,85 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 86 (0,2 g, 0,775 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute 0,07 g (17%), F.: 269–270°C
    IR (KBr, cm–1): 3288, 2923, 1651, 1590, 1568, 1556, 1514, 1495, 1395, 1304, 1288, 1257, 1108, 1064, 1013, 823, 766 und 733
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,00 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 7,30 (gemischtes d, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,25 (d, 1H)
  • Beispiel 106
  • 4-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02720001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 4-Aminopyridin (0,087 g, 0,92 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 86 (0,2 g, 0,775 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 0,04 g (26%), F.: 246–248°C
    IR (KBr, cm–1): 3290, 2925, 1656, 1584, 1567, 1509, 1410, 1330, 1283, 1261, 1211, 1109, 1064, 1010 und 816
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,07 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,57-7,63 (gemischtes d, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, 1H) 8,20 (d, 1H) und 8,56 (d, 1H)
  • Beispiel 107
  • 4-(4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02730001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 4-Aminopyridin (0,027 g, 0,28 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 90 (0,08 g, 0,25 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 0,025 g (25%), hellgelber Feststoff, F.: 254–256°C
    IR (KBr, cm–1): 3288, 2958, 1655, 1585, 1565, 1510, 1440, 1415, 1329, 1286, 1260, 1166, 1105, 1060, 984 und 823
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,70-2,03 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,55-7,65 (gemischt, 3H), 7,85-7,89 (gemischt, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,56 (s, 1H)
  • Beispiel 108
  • 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]-thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    Figure 02740001
  • Zu einer Dichlormethan (10 mL)-Lösung von 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin (Beispiel 102) (0,055 g, 0,12 mmol) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (0,24 mmol, 0,083 g, 50–80%ige Dispersion in Wasser) in Anteilen gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das CH2Cl2 wurde aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung verrieben, um ein festes Produkt zu erhalten. Das Produkt wurde filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 0,30 g (32%); F.: 288°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3431, 3099, 2967, 2940, 2872, 1674, 1602, 1565, 1532, 1492, 1466, 1449, 1310, 1292, 1266, 1231, 1160, 1137, 1096, 1090, 988, 976, 833 und 766
    1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 1,63-1,96 (m, 8H), 5,19 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,65-7,77 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,76 (s, 2H) und 11,05 (s, H)
  • Beispiel 109
  • 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid
    Figure 02750001
  • Zu einer Dichlormethan (10 mL)-Lösung von 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin (Beispiel 102) (0,05 g, 0,12 mmol) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (0,24 mmol, 0,083 g 50- bis 80%ige Dispersion in Wasser) in Anteilen gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das CH2Cl2 wurde aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wurde mit 5%iger NaHCO3-Lösung verrieben, um ein festes Produkt zu erhalten. Das Produkt wurde filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 0,02 g (28,2%), F.: 243°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3399, 3246, 3106, 2925, 1684, 1600, 1564, 1493, 1465, 1299, 1268, 1233, 1160, 1136, 1089, 990, 834, 764, 732, 639
    1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 4,05 (s, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,77 (s, 2H) und 11,08 (s, 1H)
  • Example 110
  • 3,5 Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-yl-carboxamido)pyridin
    Figure 02760001
  • Stufe 1: 4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carbonsäure-5,5-dioxid
  • Zu einer Lösung der Zwichenproduktverbindung 86 (0,1 g, 0,38 mmol) in Dichlormethan (5 mL) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (0,8 mmol, 0,3 g, 50- bis 80%ig in Wasser) gegeben und das Ganze wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde entfernt und das so erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, um ein weißes Feststoffprodukt zu erhalten; Ausbeute: 0,06 g (54%)
    1H-NMR: (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 3,98 (s, 3H), 6,92 (d, 1H) 7,41-7,52 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,93 (d, 1H) und 8,42 (d, 1H)
  • Stufe 2: 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin
  • Zu einer Lösung des 4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carbonsäure-5,5-dioxids (0,06 g, 0,2 mmol) in trockenem DMF (2 mL) wurden unter einer N2-Atmosphäre N,N'-Carbonyldiimidazol (0,039 g, 0,24 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,048 g, 0,29 mmol) in trockenem DMF (2 mL) und von NaH (0,29 mmol, 0,021 g, 50%ige Dispersion in Öl) bei 0°C gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das rohe Produkt zu erhalten, das mit Silicagel-Säulenchromatografie zu einem weißen Feststoffprodukt gereinigt wurde; Ausbeute: 0,027 g (30%), F.: 250°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3433, 3267, 2927, 1673, 1600, 1553, 1495, 1464, 1400, 1305, 1281, 1161, 1138, 1032, 1011, 889, 822, 766, 749, 732
    1H-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 4,06 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,76-7,75 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,80 (s, 2H) und 11,28 (s, 1H)
  • Beispiel 111
  • 3,5-Dichlor-4-(4-difluormethoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridine
    Figure 02770001
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 104 (0,1 g, 0,36 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,135 g, 0,882 mmol) unter einer N2-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren Kolben wurden Natriumhydrid (1,10 mmol, 0,052 g 50%ige Dispersion in Öl) zu 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (0,178 g, 1,10 mmol) in trockenem DMF bei Raumtemperatur gegeben und 30 min lang unter Stickstoff gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde die obige Imidazol-Zwischenproduktreaktionsmischung gepfropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um das rohe Produkt zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,1 g (85%), weißer Feststoff, F.: 249–251°C
    IR (KBr, cm–1): 3433, 3183, 2927, 1661, 1556, 1499, 1483, 1402, 1386, 1286, 1254, 1124, 1091, 1066, 1049, 822, 757 und 715
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 6.74 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,72 (unscharfes s, 1H), 7.73 (unscharfes d, 1H), 7.78 (unscharfes d, 1H), 8,46 (d, 1H) und 8,60 (s, 2H)
  • Example 112
  • N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-sulfonamid
    Figure 02780001
  • Stufe 1: 4-Methoxy-dibenzo[b,d]thiophen-1-sulfonsäure
  • Zu einer Chloroform (25 mL)-Lösung der Zwischenproduktverbindung 84 (0,5 g, 2,33 mmol) wurden Chlorsulfonsäure (0,54 g, 4,76 mmol) bei –10°C getropft und die Reaktionsmischung 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf verkleinertes Eis gegossen, was einen Niederschlag ergab, der sich beim Schmelzen des Eises löste. Das Wasser wurde zur vollkommenen Trockene verdampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben; Ausbeute: 0,36 g
    1H-NMR (CD3DO, 300 MHz, TMS) δ: 4,05 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,41-9,44 (m, 1H)
  • Stufe 2: N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-sulfonamid
  • Zu 4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-sulfonsäure (0,1 g, 0,3 mmol) aus Stufe 1 wurde Thionylchlorid (5 mL) gegeben und das Ganze wurde 2 h lang am Rückfluss gehalten. Das Thionylchlorid wurde dann verdampft und der Rückstand wurde in trockenem Aceton (20 mL) aufgelöst. Zur Aceton-Lösung wurden 4-Aminopyridin (0,044 g, 0,36 mmol) und dann Pyridin (2 mL) und DMAP (0,005 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen das rohe Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde, um das reine Produkt zu ergeben; Ausbeute: 0,035 g bräunlicher Feststoff, F.: 158–161°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 3,65 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,57 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (t, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,20 (m, 1H)
  • Beispiel 113
  • 2-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02800001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 2-Aminopyridin (0,080 g, 0,92 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 86 (0,02 g, 0,77 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 0,03 g (19,5%), gelber Feststoff, F.: 182–184°C
    IR (KBr, cm–1): 3401, 3019, 2926, 2400, 1679, 1576, 1513, 1491, 1432, 1296, 1259, 1215, 1110, 1066, 1018, 929, 759, 669
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,07 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,52 (d, 1H) und 8,74 (s, 1H)
  • Beispiel 114
  • 4-(4-Ethoxydibenzo[b,d]thiophen-1-yl-carboxamido)pyridin
    Figure 02810001
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 93 (0,19 g, 0,698 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,135 g, 0,882 mmol) unter einer N2-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren Kolben wurden Natriumhydrid (1,10 mmol, 0,052 g, 50%ige Dispersion in Öl) zu 4-Aminopyridin (0,1 g, 1,05 mmol) in trockenem DMF bei Raumtemperatur gegeben und das Ganze 30 min lang unter Stickstoff gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde die obige Imidazol-Zwischenproduktreaktionsmischung getropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um das rohe Produkt zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,075 g, blassweißer Feststoff, F.: 255°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3400, 3040, 2400, 1521, 1474, 1423, 1384, 1215, 1019, 929, 759 und 669
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 1,47 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H) und 8,57 (d, 2H)
  • Beispiel 115
  • N1-(4-Methoxyphenyl)-8,N8-dimethyl-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-8,1-disulfonamid
    Figure 02820001
  • Stufe 1: 4-Methoxy-dibenzo[b,d]thiophen-1,8-disulfonylchlorid
  • Zu einer Chloroform (5 mL)-Lösung der Zwischenproduktverbindung 84 (0,5 g, 2,34 mmol) wurde Chlorsulfonsäure (1,36 g, 1,16 mmol) bei 0°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wurde verdampft und zerkleinertes Eis wurde zum Rückstand gegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, was nach Einengen das gewünschte Produkt ergab; Ausbeute: 0,343 g
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 4,00 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,79 (s, 1H)
  • Stufe 2: 6-Methoxy-9-(4-methoxyphenylsulfamoyl)dibenzo[b,d]thiophen-2-sulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1,8-disulfonylchlorid (0,2 g, 0,49 mmol) aus Stufe 1 in trockenem Aceton (10 mL) wurden p-Anisidin (0,6 g, 0,49 mmol) und Pyridin (0,06 g, 0,73 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Aceton wurde verdampft und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde, um das reine Produkt zu erhalten; Ausbeute: 0,17 g
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 3,69 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,33 (d, 1H) und 9,56 (s, 1H)
  • Stufe 3: N1-(4-Methoxyphenyl)-N8,N8-dimethyl-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-8,1-disulfonamid
  • Zu einer Lösung der Verbindung 6-Methoxy-9-(4-methoxyphenylsulfamoyl)dibenzo[b,d]thiophen-2-sulfonylchlorid (0,37 g, 0,074 mmol) aus Stufe 2 in trockenem Aceton (10 mL) wurden Dimethylammonium-Hydrochlorid (0,028 g, 0,34 mmol) und Pyridin (1 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende (36 h) lang gerührt. Das Aceton wurde verdampft und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht ergab nach Einengen rohes Produkt, das durch Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt wurde, um das reine Produkt zu erhalten; Ausbeute: 0,018 g, gelber klebriger Feststoff
    IR (KBr, cm–1): 3368, 2925, 1606, 1509, 1384, 1153, 1020 und 771
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 2,80 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,98-7,03 (gemischt, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) und 9,50 (s, 1H)
  • Beispiel 116
  • 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02840001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 3-Aminopyridin (0,080 g, 0,92 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 86 (0,2 g, 0,77 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 0,1 g (65%), weißer Feststoff, F.: 243–245°C
    IR (KBr, cm–1): 3271, 3053, 3004, 2938, 1650, 1584, 1567, 1554, 1523, 1490, 1439, 1419, 1330, 1285, 1269, 1110, 1065, 1014, 879, 799, 785, 766, 705
    1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, TMS) δ: 4,06 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,24–7,38 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,41 (d, 2H) und 8,61 (s, 1H)
  • Beispiel 117
  • 3,5-Dichlor-4-(6-ethyl-4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02850001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (0,68 g, 4,2 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 101 (0,28 g, 0,97 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 0,035 g, weißer Feststoff, F.: 259–260°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) δ: 1,34 (t, 3H), 2,91 (q, 2H), 4,15 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 8,27 (t, 1H) und 8,80 (s, 2H)
  • Example 118
  • 3,5,Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)-pyridin
    Figure 02850002
  • Zu einer Lösung der Zwischenproduktverbindung 93 (0,2 g, 0,735 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurden 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,135 g, 0,882 mmol) unter einer N2-Atmosphäre gegeben und die Reaktionsmischung 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem weiteren Kolben wurden Natriumhydrid (1,10 mmol, 0,052 g, 50%ige Dispersion in Öl) zu 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (0,178 g, 1,10 mmol) in trockenem DMF bei Raumtemperatur gegeben und das Ganze 30 min lang unter Stickstoff gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde die obige Imidazol-Zwischenproduktreaktionsmischung getropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um das rohe Produkt zu ergeben, das durch Säulenchromatografie gereinigt wurde; Ausbeute: 0,04 g, weißer Feststoff, F.: 268–270°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3206, 2925, 1666, 1566, 1553, 1484, 1497, 1393, 1285, 1262, 1160, 1114, 1064, 770, 715, 753, 642
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS) δ: 1,53 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,80 (s, 2H) und 11,01 (s, 1H)
  • Beispiel 119
  • 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]-thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02860001
  • Zu einer Lösung von 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin (Beispiel 116) (0,08 g, 0,238 mmol) in Dichlormethan (20 mL) wurden 3-Chlorperbenzoesäure (0,476 mmol, 0,164 g, 50- bis 80%ig in Wasser) gegeben und das Ganze 3 bis 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde entfernt und der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 mL) 1 h lang gerührt und mit Ethylacetat extrahiert, was nach Einengen das reine Produkt als weißen Feststoff ergab; Ausbeute: 0,02 g (22%), weißer Feststoff, F.: 241–243°C
    1H-NMR: (CDCl3 + DMSO, 300 MHz, TMS) δ: 3,92 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,79 (s, 1H) und 10,78 (s, 1H)
  • Beispiel 120
  • 3,5-Dichlor-4-(4-benzyloxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin
    Figure 02870001
  • Natriumhydrid (0,66 mmol, 36 mg, 50%ig dispergiert in Öl) wurde zu einer gerührten trockenen DMF-Lösung von 3,5-Dichlor-4-aminopyridin (0,13 g, 0,81 mmol) bei –10°C gegeben. Nach 30 min wurde eine trockene THF (5 mL)-Lösung des Säurechlorids der Zwischenproduktverbindung 96 (0,46 mmol) zur Reaktionsmischung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, um einen Niederschlag zu erhalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatografie noch weiter gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten; Ausbeute: 0,037 g, weißlicher Feststoff, F.: 276°C (Zersetzung)
    IR (KBr, cm–1): 3184, 2922, 2854, 1655, 1556, 1498, 1481, 1400, 1364, 1289, 1260, 1104, 1061, 1003, 807, 755, 731 und 703
    1H-NMR (DMSO, 300 MHz, TMS) δ: 5,48 (s, 2H), 7,32-7,54 (gemischt, 8H), 7,74 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,80 (s, 2H) und 11,03 (s, 1H)
  • Beispiel 121
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-(pyrrolidin-2-on-1-yl)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
    Figure 02880001
  • Stufe 1: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-(3-chlorpropylcarboxamido)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
  • N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-aminodibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (Beispiel 59) wurde in THF und Pyridin (2,0 Äq) gelöst und mit 4-Chlorbutyrylchlorid (1,2 Äq) bei Raumtemperatur 2 h lang zur Reaktion gebracht. Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung wurde das Produkt als weißer Feststoff erhalten; F.: > 250°C
    IR (KBr): 3281, 3156, 3035, 2987, 1664, 1650, 1526, 1496, 1381, 1284, 1192, 1110, 1080, 914, 814, 677 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMF-d7) δ: 2,12 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 7,63 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 10,35 (s, 1H)
  • Stufe 2: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-(3-chlorpropylcarboxamido)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid
  • Zu einer Lösung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-(3-chlorpropylcarboxamido)dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid (aus obiger Stufe 1) in DMF wurde eine Suspension von Natriumhydrid (3 Äq) in DMF gegeben und das Ganze wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung und Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatografie ergaben das Produkt als weißen Feststoff; F.: > 250°C
    IR (KBr): 3212, 2968, 1694, 1673, 1552, 1498, 1474, 1389, 1282, 1204, 1130, 1020, 901, 886, 808, 721, 673 cm–1
    1H-NMR (300 MHz, DMF-d7) δ: 2,16 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 7,64 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8,7 & 2,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,81 (s, 2H), 11,08 (brs, 1H)
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Reihe tricyclischer Verbindungen mit potentieller therapeutischer Aktivität und medizinischer Anwendung gegen verschiedene allergische Störungen und insbesondere gegen Asthma bereit.
  • In vitro-Studien
  • Inhibierung von Phosphodiesterase-Enzymen (PDE4)
  • In diesem Assay überführt PDE4-Enzym [3H]-cAMP zum entsprechenden [3H]-5'-AMP im Verhältnis zur vorhandenden PDE4-Menge. Das [3H]-5'-AMP wurde dann in das freie [3H]-Adenosin und Phosphat durch die Wirkung von Schlangengift-5'-Nucleotidase überführt. Daher ist die freigesetzte [3H]-Adenosin-Menge proportional zur PDE4-Aktivität.
  • Der Assay wurde mit einer Modifikation des Verfahrens von Thompson und Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311–316) und von Schwartz und Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1974; 71; 3844–3848), die beide durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen werden, bei 34°C durchgeführt. In einer 200 μL Gesamt-Reaktionsmischung enthielt diese 12,5 mM Tris, 5 mM MgCl2, 1 μM cAMP (kalt) und 3H-cAMP (0,1 μCi) (Amersham). Vorratslösungen der zu untersuchenden Verbindungen wurden in DMSO in solchen Konzentrationen zubereitet, dass der DMSO-Gehalt in den Testproben 0,05 Vol.% nicht überstieg, um eine Beeinflussung der PDE4-Aktivität zu vermeiden. Arzneiproben wurden dann in die Reaktionsmischung (25 μL/Röhrchen) gegeben. Der Assay wurde durch Zugabe von Enzym-Mix (75 μL) ausgelöst und die Mischung wurde 20 min lang bei 34°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Sieden der Röhrchen über 2 min bei 100°C in einem Wasser-Bad gestoppt. Nach Abkühlung auf Eis über 5 min und Zugabe von 50 μg/Reaktion 5'-Nucleotidase-Schlangengift aus Crotalus atrox (Klapperschlange) wurde die Inkubation erneut 20 min lang bei 34°C durchgeführt. Das unreagierte Substrat wurde von [3H]-Adenosin durch Zugabe von Dowex AG 1-X8 (BioRad Lab) (400 μL) abgetrennt, das in Wasser und Ethanol voräquilibriert wurde (1:1:1). Die Reaktionsmischung wurde dann gründlich vermischt, 15 min lang auf Eis gegeben, kräftig gerührt und bei 14.000 U/min 2 min lang zentrifugiert. Nach Zentrifugation wurde eine Probe des Überstands entnommen und in 24er-Optiplatten, enthaltend Szintillationsmittel (1 mL), gegeben und in der Vertiefung vermischt. Die Proben in den Platten wurden bezüglich ihrer Radioaktivität in einem Top-Zählwerk bestimmt, worauf die PDE4-Aktivität abgeschätzt wurde. PDE4-Enzym war in Mengen vorhanden, die > 30% Gesamthydrolyse vom Substrat ergaben (lineare Assaybedingungen).
  • Außerdem wurde die Aktivität der Verbindungen gegenüber weiteren Phosphodiesterase-Enzymen, nämlich PDE 1 (Ca.sup.2+/Calmodulin-abhängig), PDE 2 (cGP-stimuliert), PDE 3 (cGP-inhibiert), PDE 5 (cGP-spezifisch) und PDE 6 (cGP-spezifisch, Lichtrezeptor), getestet.
  • Die Ergebnisse wurden als Prozent-Inhibierung (IC50) in nM-Konzentrationen ausgedrückt. Die IC50-Werte wurden aus den Konzentrationskurven durch nicht-lineare Regressionsanalyse ermittelt.
  • Zell-basierter Assay zur PDE4-Inhibierung:
  • Verfahren
  • cAMP-Bewertungsstudien wurden in Gesamt-U937-Zellen durchgeführt. Die U937-Zellen (ATCC) wurden in RPMI-Medium, enthaltend 10% FBS, 1% pen-strep-Lösung, 1% L-Glutamin, 48 h lang gezüchtet. Am Tag des Assay wurden die Zellen 2 Mal mit glattem RPMI-Medium durch Zentrifugieren bei 800 U/min 5 min lang gewaschen. Die Zellen wurden in glattem RPMI-Medium resuspendiert, worauf die Zellzahl und Lebensfähigkeitsbewertung mit Trypan-Blaufärbung ermittelt wurden. Die Zellen (0,15 bis 0,2 Mio Zellen pro Vertiefung) wurden in einer 96er-Mikrotiterplatte gezüchtet und mit verschiedenen Arzneien/DMSO-Vehikel bei 37°C 15 min lang inkubiert. Die cAMP-Erzeugung wurde durch Zugabe von 1 μM PGE1 15 min lang gestartet. Die Inkubation wurde durch Zugabe von Zell-Lysepuffer aus einem cAMP-Abschätzungskit beendet. Lysat wurde zur cAMP-Quantifizierung durch ein Chemilumineszenzverfahren verwendet (DiscoveRX-Kits). Die cAMP-Werte wurden über PGE1 normalisiert. Die EC50-Werte wurden aus den Dosis-Reaktion-Kurven durch nicht-lineare Regressionsanalyse mit PRISM-Software berechnet.
    Sr. Nr. Beispiel Nr. IC50 (nM) EC50 (nM)
    1. 1 0,8 83,7
    2. 2 0,82 23,8
    3. 3 8,68 -
    4. 4 20,18 > 300
    5. 5 335,60 -
    6. 7 26,04 -
    7. 9 1,556 17,56
    8. 10 1,68 116,9
    9. 11 9,14 > 220,1
    10. 12 1,21 140
    11. 13 2,535 128,0
    12. 14 6,41 -
    13. 15 67,27 -
    14. 19 2,535 20,43
    15. 20 15,83 -
    16. 21 22,6 -
    17. 22 105,1 -
    18. 23 147,3 -
    19. 25 110,6 -
    20. 27 73,55 -
    21. 29 3,51 -
    22. 38 2,85 87,94
    23. 39 31,74 -
    24. 41 0,839 200
    25. 42 4,923 44,24
    26. 43 61,21 -
    27. 45 4,54 > 300
    28. 46 36,84 -
    29. 55 1,2 47,51
    30. 56 2,851 49,25
    31. 57 1,735 73,74
    32. 58 10,02 147,80
    33. 59 4,468 49,22
    34. 60 86,42 -
    35. 68 57,02 -
    36. 79 127,8 -
    37. 82 19,61 -
    38. 83 5,258 -
    39. 84 14,6 -
    40. 85 8,153 -
    41. 86 71,99 -
    42. 87 393,0 -
    43. 88 128,6 -
    44. 93 161,1 -
    45. 94 281,1 -
    46. 95 78,93 -
    47. 97 40,28 -
    48. 98 39,64 -
    49. 99 30,15 -
    50. 115 37,38 -
    51. 121 21,50 -
  • In vivo-Studien
  • Inhibierung von Serum-TNF-α-Spiegeln in Mäusen (Diagramm 1)
  • Behandlung
  • Männliche Balb/c-Mäuse mit einem Gewicht von ca. 20 g, die über Nacht bei freiem Zugang zu Wasser am Fasten gehalten wurden, wurden für die Studien herangezogen.
  • Die Mäuse wurden oral mit der Testverbindung (10 mL/kg) in einem geeigneten Vehikel 30 min vor einer LPS-Injektion dosiert. Die LPS-Verabreichung erfolgte intravenös (i.v., 10 mL/kg). Die Vergleichsgruppe von Mäusen empfing 0,9% Saline, wogegen alle behandelten Gruppen LPS (0111:B4, 2,5 mg/kg) erhielten. Die behandelten Gruppen erhielten dann Roflumilast (0,1 mg/kg), Beispiel 1: 0,05, 0,1, 1 und 3 mg/kg, p.o. (10 mL/kg) pro Gruppe.
  • Blutproben wurden aus dem Orbitalsinus behandelter und Vergleichsmäuse 90 min nach LPS-Verabreichung entnommen und gesammelt. Das Serum wurde durch Zentrifugation bei 3000 × g 5 min lang abgetrennt und entnommen und bei –20°C bis zur Analyse aufbewahrt. TNF-α-Serumspiegel wurden anschließend mit einem handelsüblichen ELISA-Kit (Biotrak; Amersham Pharmacia Biotech) gemäß dem Kit-Protokoll gemessen.
  • Eine 50 μL-Serumprobe wurde mit ELISA bezüglich Maus-TNF-α analysiert. Der mittlere (+/– SEM) TNF-α-Spiegel aus jeder Gruppe wurde ermittelt und die Prozent-Absenkung der TNF-Spiegel wurde berechnet. Die Prozent-Inhibierung der TNF-α-Serumspiegel, die durch die Verbindung verursacht wurden, wurde bestimmt, bezogen auf TNF-α-Serumspiegel in Vergleichsmäusen, die LPS alleine empfingen.
  • Inhibierung von prachidonsäure-induzierten Ohrenödemen (Diagramm 2)
  • In diesem in vivo-Modell wurde die Befähigung der Verbindungen zur Absenkung Arachidonsäure-induzierter Ödeme mit den bekannten Phosphodiesterase-Inhibitor Roflumilast verglichen.
  • Behandlung
  • Männliche Albino-Swiss- oder Balb/c-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden für die Studie herangezogen. Die Testverbindungen wurden 30 min vor Anwendung der Arachidonsäure (AA) verabreicht. Eine 2,5%ige Arachidonsäure-Lösung wurde in Aceton zubereitet. Ein 20.mu.L-Volumen der AA wurde auf das linke Ohr der Maus gegeben und ein 20.mu.L-Vehikel (Aceton) wurde unmittelbar auf das rechte Ohr gegeben. Die Mäuse wurden durch CO2-Inhalation 1 h nach AA geopfert. Die linken und rechten Ohren wurden entfernt und eine 7 mm-Biopsie von jedem Ohr genommen und gewogen. Die Differenz der Biopsiegewichte zwischen dem rechten und linken Ohr wurde berechnet. Anti-Entzündungseffekte der Verbindungen sind als Inhibierung der Gewichtszunahme des Ohrs evident.
  • Die Ergebnisse sind als Prozent-Inhibierung (ED50) in mg/kg ausgedrückt. Die ED50-Werte wurden aus den Konzentrationskurven durch nicht-lineare Regressionsanalyse ermittelt und 95% Vertrauensgrenzen wurden jeweils abgeschätzt.
  • Ergebnisse
  • Inhibierung der PDE4-Aktivität (in vitro)
  • Der IC50-Wert für die untersuchte Verbindung wurde aus den Konzentration/Reaktion-Kurven ermittelt, wobei variierende Konzentrationsbereiche betrachtet wurden, wie in Tabelle 1 dargestellt: Tabelle 1:
    Verbindung IC50-Werte
    PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 PDE6
    Beispiel 1 44% (100 μM) 69,1 μM 61,8 μM 0,8 nM 4% (100 μM) 36% (100 μM)

Claims (54)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (1)
    Figure 02970001
    worin: R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 oder eine Schutzgruppe sind, und wenn zwei R2-Substituenten in ortho-Position zueinander stehen, können sie verbunden sein, um einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, das/die aus O, NR1 oder S ausgewählt ist/sind; P Sauerstoff oder Schwefel ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylring ist; X Sauerstoff, S(O)m oder NR5 ist; R5 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR2, -SR2 oder eine Schutzgruppe ist; worin m 0, 1 oder 2 ist; Y -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 oder -NR4C(O) ist; R4 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ist; oder ein Analog, Tautomer, Regioisomer, Stereoisomer, Enantiomer, Diastereomer, Polymorph, pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat hiervon.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Substituenten in "substituiertes Alkyl", "substituiertes Alkoxy", "substituiertes Alkenyl", "substituiertes Alkinyl", "substituiertes Cycloalkyl", "substituiertes Cycloalkylalkyl", "substituiertes Cycloalkenyl", "substituiertes Arylalkyl", "substituiertes Aryl", "substituierter heterocyclischer Ring", "substituierter Heteroarylring", "substituiertes Heteroarylalkyl", "substituierter Heterocyclylalkylring", "substituiertes Amino", "substituiertes Alkoxycarbonyl", "substituierter cyclischer Ring", "substituiertes Alkylcarbonyl" oder "substituiertes Alkylcarbonyloxy" gleich oder verschieden sein können, und eines oder mehrere von Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Carboxyl, Cyano, Nitro, Oxo, Thio, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, einem substituierten Heterocyclylalkylring, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylalkyl, einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring, substituiertem oder unsubstituiertem Guanidin, -COORx, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRZ, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, =N-N(Rx)(Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRZ, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)RZ, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx oder -ONO2 ist/sind, worin Rx, Ry und RZ unabhängig ein Wasserstoffatom, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, einen substituierten Heterocyclylalkylring, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl oder einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring darstellen.
  3. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin R1 substituiertes Alkyl ist.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin R1 CHF2 ist.
  5. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin R1 unsubstituiertes Alkyl ist.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 5, worin R1 Methyl ist.
  7. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin P O oder S ist.
  8. Verbindung gemäss Anspruch 7, worin P O ist.
  9. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin R2 substituiertes Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, ein substituierter heterocyclischer Ring oder SO2NR1R1 ist und n = 1 ist.
  10. Verbindung gemäss Anspruch 9, worin R2 Chlor ist.
  11. Verbindung gemäss Anspruch 9, worin R2 substituiertes Alkyl ist.
  12. Verbindung gemäss Anspruch 11, worin R2 CF3 ist.
  13. Verbindung gemäss Anspruch 9, worin R2 -NH2 ist.
  14. Verbindung gemäss Anspruch 9, worin R2 -SO2NR1R1 ist.
  15. Verbindung gemäss Anspruch 14, worin R2 SO2N(CH3)2 ist.
  16. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, worin Y -C(O)NH- ist.
  17. Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, worin Ar substituiertes oder unsubstituiertes 4-Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes 4-Pyridyl-N-oxid, substituiertes oder unsubstituiertes 3-Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes 3-Pyridyl-N-oxid; substituiertes oder unsubstituiertes 2-Pyridyl oder substituiertes oder unsubstituiertes 2-Pyridyl-N-oxid ist.
  18. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin Ar mit Halogen substituiert ist.
  19. Verbindung gemäss Anspruch 18, worin das Halogen Chlor ist.
  20. Verbindung gemäss Anspruch 17, worin Ar
    Figure 03020001
    ist.
  21. Verbindung gemäss Anspruch 20, worin Ar
    Figure 03020002
    ist.
  22. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5–Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid- N1-oxid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8- trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8- trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyldibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1- carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Nitro- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-chlor- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromo- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-iod- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Amino- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N-oxid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Cyano- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-Nitro- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid oder N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-Amino- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid.
  23. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8- trifluormethyl-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyl-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyl-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyl dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-8-trifluormethyl- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid oder N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid.
  24. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: N-(Pyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(5-Chlorpyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxy- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxy- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxy-dibenzo[b,d]furan-1- carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-cyclopropylmethoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-isopropyloxy-dibenzo [b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxy-dibenzo [b,d]furan-1- carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-isopropyloxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid-N1-oxid, N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-isopropyloxy-dibenzo[b,d]furan-1- carboxamid-N1-oxid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxy-dibenzo[b,d]furan- 1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid oder N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-Nitro-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid.
  25. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-chlor- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromo- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-bromo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-iodo-dibenzo [b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-4-yl)-4-methoxy-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(Pyrid-3-yl)-4-methoxy-8-iodo-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(4-Methylpyrimid-2-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-ethoxycarbomethoxy- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-hydroxycarbomethoxy- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-2-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-3-carboxamid, N4-(4-Methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-yl)-isonicotinamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-dibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Amino-dibenzo [b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-dibenzo [b,d]furan-1-carboxamid-N-oxid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxy-8-Cyano-dibenzo [b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-Nitro- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-Amino- dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid, 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin oder N1-Benzyl-4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-carboxamid.
  26. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: 4-(4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin, 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin, 4-(4-Methylsulfanyldibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin, N3-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-yl)-nicotinamid, N1-Benzyl-4-methoxydibenzo[b,d]furan-1-sulfonamid, 4-(4-Methoxydibenzo[b,d]furan-1-ylsulfonamido)pyridin, 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid, 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]furan-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid, N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol, 1-Methoxy-4-[4-methoxyphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol, N-Formyl-1-methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol, 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl]-9H-carbazol, 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9H-carbazol, 1-Methoxy-4-[4-methylphenylaminosulfonyl-N'-methyl]-9-methyl-carbazol, 1-Methoxy-4-[4-pyridinylaminosulfonyl]-9H-carbazol, N4-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methoxy-9H-4-carbazolsulfonamid, N4-(2,6-Dichlorphenyl)-9-Formyl-1-methoxy-9H-4-carbazolsulfonamid, N4-(4-Pyridyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pridyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol- carboxamid oder N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid.
  27. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(4-Pyridyl)-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-benzyl-6-chlor-1-ethoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(4-Pyridyl)-9-benzyl-1-ethoxy-9H-4-carbazol- carboxamid, N4-(3-Pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(4-Pyridyl)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-8-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-8-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-6-chlor-1-methoxy-9-methyl-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(4-fluorbenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-(4-methoxybenzyl)-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl-N-oxid)-6-chlor-9-cyclohexylmethyl-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid, N4-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-9-methyl-1-methoxy-9H-4-carbazol-carboxamid oder 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin.
  28. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Verbindung ist: 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin, N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid, N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid-5,5-dioxid, N1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-carboxamid, 4-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin, 4-(4-Cyclopentyloxydibenzo[b,d]thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin, 3,5-Dichlor-4-(4-cyclopentyloxydibenzo[b,d]-thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid, 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin-N-oxid, 3,5-Dichlor-4-(4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)pyridin, 3,5-Dichlor-4-(4-difluormethoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin, N1-(4-Methoxyphenyl)-4-methoxydibenzo[b,d]thiophen-1-sulfonamid, 2-(4-Methoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)- pyridin, 4-(4-Ethoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)- pyridin, N1-(4-Methoxyphenyl)-N-8,8-dimethyl-4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-8,1-disulfonamid, 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)- pyridin, 3,5-Dichlor-4-(6-ethyl-4-methoxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin, 3,5-Dichlor-4-(4-ethoxy-dibenzo[b,d]thiophen-1-yl- carboxamido)pyridin, 3-(4-Methoxydibenzo[b,d]thiophen-5,5-dioxid-1-ylcarboxamido)-pyridin, 3,5-Dichlor-4-(4-benzyloxydibenzo[b,d]-thiophen-1-ylcarboxamido)pyridin oder N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-8-(pyrrolidin-2-on-1-yl)-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamid.
  29. Verbindung der Formel
    Figure 03150001
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate hiervon und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Streckmittel oder Träger.
  31. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungs- oder Immunstörung in einem Säuger.
  32. Verwendung gemäss Anspruch 31, worin der Entzündungszustand oder die Immunstörung Asthma, Bronchialasthma, chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom, allergische Rhinitis, eosinophiles Granulom, Nephritis, rheumatoide Arthritis, cystische Fibrose, chronische Bronchitis, Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Psoriasis, Nesselfieber, Frühlingskonjunktivitis bei Erwachsenen (adult vernal conjunctivitis), Atemnotsyndrom, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis, Uteltis, allergische Konjunktivitis, Darmentzündungszustände, eiternde Coalitis, Ekzem, atopische Dermatitis oder chronische Entzündung ist.
  33. Verwendung gemäss Anspruch 32, worin der Entzündungszustand ein allergischer Entzündungszustand ist.
  34. Verwendung gemäss Anspruch 33, worin der Entzündungszustand oder die Immunstörung ein Entzündungszustand oder eine Immunstörung der Lungen, der Gelenke, der Augen, der Därme, der Haut oder des Herzens ist.
  35. Verwendung gemäss Anspruch 34, worin der Entzündungszustand Bronchialasthma, Nephritis oder allergische Rhinitis ist.
  36. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung eines Medikaments zum Abklingenlassen von Entzündung in einem betroffenen Organ oder Gewebe.
  37. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit des zentralen Nervensystems.
  38. Verwendung gemäss Anspruch 37, worin die Krankheit des zentralen Nervensystems Depression, Amnäsie, Demenz, die Alzheimer Krankheit, Herzversagen, Schock oder eine cerebrovasculäre Krankheit ist.
  39. Verwendung einer Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von insulinresistenter Diabetes.
  40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
    Figure 03170001
    worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 oder eine Schutzgruppe sind, und wenn zwei R2-Substituenten in ortho-Position zueinander stehen, können sie verbunden sein, um einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, das/die aus O, NR1 oder S ausgewählt ist/sind; P Sauerstoff oder Schwefel ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylring ist; X Sauerstoff, S(O)m oder NR5 ist; R5 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR2, -SR2 oder eine Schutzgruppe ist; m 0, 1 oder 2 ist; Y -SO2NR4 ist; R4 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ist; umfassend die Schritte: (a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (28) mit einem Amin der allgemeinen Formel ArNHR4, um die neuen Verbindungen der Formel (1) zu erhalten:
    Figure 03190001
    und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (1) in das entsprechende N-Oxid.
  41. Verfahren gemäss Anspruch 40, worin die Verbindung der Formel (28) durch Chlorsulfonylierung der Verbindung der Formel (26) gebildet wird:
    Figure 03190002
  42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1)
    Figure 03200001
    worin: R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 oder eine Schutzgruppe sind, und wenn zwei R2-Substituenten in ortho-Position zueinander stehen, können sie verbunden sein, um einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, das/die aus O, NR1 oder S ausgewählt ist/sind; P Sauerstoff oder Schwefel ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylring ist; X Sauerstoff, S(O)m oder NR5 ist; R5 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR2, -SR2 oder eine Schutzgruppe ist; m 0, 1 oder 2 ist; Y -C(O)NR4, -NR4SO2, -SO2NR4 oder -NR4C(O) ist; R4 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ist; das die Schritte umfasst: (a) Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (31):
    Figure 03220001
    mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1') zu erhalten:
    Figure 03220002
    und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (1') in das entsprechende N-Oxid.
  43. Verfahren gemäss Anspruch 42, worin die Verbindung der Formel (31) hergestellt wird durch: (a) Nitrieren einer Verbindung der Formel (26)
    Figure 03220003
    um eine Nitroverbindung der Formel (29) zu erhalten:
    Figure 03230001
    (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (29) mit einem Reduktionsmittel, um eine Aminoverbindung der Formel (30) zu erhalten:
    Figure 03230002
    (c) Umsetzen der Aminoverbindung der Formel (30) mit ArSO2Cl, um eine Verbindung der Formel (31) zu erhalten:
    Figure 03230003
  44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
    Figure 03230004
    worin: R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 oder eine Schutzgruppe sind, und wenn zwei R2-Substituenten in ortho-Position zueinander stehen, können sie verbunden sein, um einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, das/die aus O, NR1 oder S ausgewählt ist/sind; P Sauerstoff oder Schwefel ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylring ist; X Sauerstoff, S(O)m oder NR5 ist; R5 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR2, -SR2 oder eine Schutzgruppe ist; m 0, 1 oder 2 ist; Y -NR4C(O) ist; R4 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ist; das die Schritte umfasst: (a) Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (32):
    Figure 03250001
    mit einem Alkylierungsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1'') zu erhalten:
    Figure 03260001
    und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (1'') in das entsprechende N-Oxid.
  45. Verfahren gemäss Anspruch 44, worin die Verbindung der Formel (32) hergestellt wird durch: (a) Nitrieren einer Verbindung der Formel (26)
    Figure 03260002
    um eine Nitroverbindung der Formel (29) zu erhalten:
    Figure 03260003
    (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (29) mit einem Reduktionsmittel, um eine Aminoverbindung der Formel (30) zu erhalten:
    Figure 03260004
    (c) Umsetzen der Aminoverbindung der Formel (30) mit ArCOCl oder einem gemischten Anhydrid der Formel ArCOOCOR5, worin R5 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, ein heterocyclischer Ring oder Heteroaryl ist, um eine Verbindung der Formel (32) zu erhalten:
    Figure 03270001
  46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
    Figure 03270002
    wherein: R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR1, -SR1 oder eine Schutzgruppe sind, und wenn zwei R2-Substituenten in ortho-Position zueinander stehen, können sie verbunden sein, um einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome enthalten kann, das/die aus 0, NR1 oder S ausgewählt ist/sind; P Sauerstoff oder Schwefel ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring oder ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylring ist; X Sauerstoff, S(O)m oder NR5 ist; R5 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl, -C(O)-R1, -C(O)O-R1, -C(O)NR1R1, -S(O)m-R1, -S(O)m-NR1R1, Nitro, -OH, Cyano, Amino, Formyl, Acetyl, Halogen, -OR2, -SR2 oder eine Schutzgruppe ist; m 0, 1 oder 2 ist; Y -C(O)NR4 ist; R4 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Hydroxyl, -OR1, -COOR1, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ist, oder eines N-Oxids davon; umfassend die Schritte: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel (11):
    Figure 03290001
    mit einem Amin der Formel ArNHR4, um eine Verbindung der Formel (1''') zu erhalten:
    Figure 03290002
    und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel (1''') in ihr entsprechendes N-Oxid.
  47. Verfahren gemäss Anspruch 46, worin die Verbindung der Formel (11) gebildet wird durch: (a) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (10)
    Figure 03300001
    zur allgemeinen Formel (11), worin FG substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro, Amino oder eine Carbonsäuregruppe darstellt.
  48. Verfahren gemäss Anspruch 47, worin die Verbindung der Formel (10) hergestellt wird durch: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (13.a) mit einer Verbindung der Formel (23) unter basischen Bedingungen:
    Figure 03300002
    worin Z ein Halogen ist; FG substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino ist; und Hal Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (24) zu erhalten:
    Figure 03310001
    (ii) Ringschlussreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (24) unter Palladium-katalysierten Kupplungsbedingungen, um eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (10) zu bilden.
  49. Verfahren gemäss Anspruch 47, worin die Verbindung der Formel (10) hergestellt wird durch: (i) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit einem Elektrophil:
    Figure 03310002
    worin FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino ist; um eine Verbindung der Formel (10) zu erhalten.
  50. Verfahren gemäss Anspruch 47, worin die Verbindung der Formel (10) gebildet wird durch: (i) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) unter basischen Bedingungen:
    Figure 03310003
    Figure 03320001
    um eine Verbindung der allgemeinen Formel (21) zu erhalten:
    Figure 03320002
    worin FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino ist; and Z ein Halogen ist; und (ii) Ringschlussreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (21) unter sauren Bedingungen, gefolgt von Oxidation, um eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (10) zu erhalten.
  51. Verfahren gemäss Anspruch 47, worin die Verbindung der Formel (10) gebildet wird durch: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (16) mit einer Verbindung der Formel (17):
    Figure 03320003
    Figure 03330001
    worin A Halogen, -OMs, -OTs oder -B(OH)2 ist; Ms eine Methansulfonylgruppe ist; Ts eine p-Toluolsulfonylgruppe ist; B1 Halogen ist; G eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Allyl, Acetyl und Benzyl; FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino ist; und Z Halogen ist; um eine Verbindung der Formel (18) zu erhalten:
    Figure 03330002
    (ii) Entschützen der Verbindung der Formel (18), um eine Verbindung der Formel (19) zu erhalten:
    Figure 03330003
    und (iii) Ringschlussreaktion des Zwischenprodukts der Formel (19) unter basischen Bedingungen, um eine tricyclische Verbindung der Formel (10) zu erhalten.
  52. Verfahren gemäss Anspruch 47, worin die Verbindung der Formel (10) hergestellt wird durch: (i) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (12), worin Z ein Halogen ist:
    Figure 03340001
    mit einer aromatischen Gruppe der Formel (13):
    Figure 03340002
    worin FG Alkyl, Formyl, Cyano, Halogen, Nitro oder Amino ist, unter basischen Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (14) zu erhalten:
    Figure 03340003
    (ii) Reduzieren der Verbindung der Formel (14), um eine Verbindung der Formel (15) zu erhalten:
    Figure 03340004
    (iii) Ringschlussreaktion der Verbindung der Formel (15), um eine tricyclische Verbindung der Formel (10) zu erhalten.
  53. Verfahren gemäss Anspruch 47, worin (i) FG Methyl ist und Schritt (a) das Oxidieren der Verbindung der Formel (10) mit einem Mangan- oder Chromreagens, um eine Verbindung der Formel (11) zu bilden, umfasst, (ii) FG Cyano ist und Schritt (a) das Hydrolysieren der Verbindung der Formel (10), um eine Verbindung der Formel (11) zu bilden, umfasst, oder (iii) FG Brom ist und Schritt (a) das Umsetzen der Verbindung der Formel (10) mit Lithium, gefolgt von Behandlung mit Kohlendioxid, um eine Verbindung der Formel (11) zu bilden, umfasst.
  54. Verfahren gemäss Anspruch 46, worin die Verbindung der Formel (11) hergestellt wird durch: (a) Formylierung einer Verbindung der Formel (26):
    Figure 03350001
    gefolgt von Oxidation der Aldehydgruppe in der resultierenden Verbindung der Formel (27):
    Figure 03350002
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