PT2013211E - Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina - Google Patents

Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina Download PDF

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PT2013211E
PT2013211E PT07724372T PT07724372T PT2013211E PT 2013211 E PT2013211 E PT 2013211E PT 07724372 T PT07724372 T PT 07724372T PT 07724372 T PT07724372 T PT 07724372T PT 2013211 E PT2013211 E PT 2013211E
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PT
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dihydroxy
cyclopentyl
ethylamino
diphenyl
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PT07724372T
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Robin Alec Fairhurst
Brian Cox
Roger John Taylor
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2013211 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PURINA PARA UTILIZAÇÃO COMO AGONISTAS DE RECEPTORES A2a DE ADENOSINA"
Esta invenção refere-se a compostos orgânicos, à sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos.
Um aspecto da presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) ou os seus estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis,
em que R1, R2 e R3 são ΡΕ2013211 2
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38 ΡΕ2013211 (continuação)
Ex, R’ R2 RS // Sk / f| ipí 220 0 o »1 // :f|-γ H \ NH 22? o ® ! 0 Λ «'“-í © W H \ m r\ HO í I # \ / 228 HO ! O ^ (1 ri NH \_f VjO1 íV\ "H* /“\ ! 1 © \ /V 229 "Of 0 y% rX m V§v */'9 230 "Ύ Λ OH ri ! .,N f > H—¥ o N~^f H \ r\ :QM HM vi ΡΕ2013211 39 (continuação)
ΡΕ2013211 40 (continuação)
ΡΕ2013211 41 (continuação)
ΡΕ2013211 42 (continuação)
43 ΡΕ2013211 (continuação)
Ex. R1 R2 R3 254 pB 0 p /Λ p « ,NH 0¾^1 CS "“*N' 255 CH5 /"\ X G P MH />( N 258 O W o^-NH NH \....../ 257 /==\ | ί·ϊ 0 O HO 258 rr ch5 o /“\ /“\ ***, 259 NO jj O O^Y^Q· HO 44 ΡΕ2013211 (continuação)
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, utilizando as reacções e técnicas descritas adiante e nos Exemplos. Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados analogamente às preparações descritas nos pedidos de patente da Requerente PCT/EP2005/011344, GB 45 ΡΕ2013211 0500785.1 e GB 0505219.6. As reacções podem ser realizadas num solvente apropriado aos reagentes e materiais utilizados e adequados para as transformações a ser efectuadas. Será entendido pelos especialistas na arte da sintese orgânica que a funcionalidade presente na molécula devem ser consistente com as transformações propostas. Isto irá, por vezes, requerer uma decisão de modificar a ordem dos passos de sintese ou de seleccionar um esquema de processo especifico em relação a outro de modo a obter um composto desejado da invenção.
Os vários substituintes dos intermediários sintéticos e produtos finais mostrados nos esquemas reac-cionais seguintes podem estar presentes nas suas formas completamente elaboradas, com grupos protectores adequados quando necessário consoante entendido por um especialista na matéria, ou em formas precursoras que mais tarde podem ser elaboradas às suas formas finais por métodos familiares para um especialista na matéria. Os substituintes também podem ser adicionados em várias fases ao longo da sequência sintética ou após a conclusão da sequência sintética. Em muitos casos, manipulações de grupos funcionais correntemente utilizadas podem ser utilizadas para transformar um intermediário noutro intermediário, ou um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I) . Exemplos dessas manipulações são a conversão de um éster ou de uma cetona num álcool, a conversão de um éster numa cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e 46 ΡΕ2013211 muitos outros. Os substituintes também podem ser adicionados utilizando reacções correntes, como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação. Essas manipulações são bem conhecidas na arte e muitas obras de referência sumariam os procedimentos e métodos para essas manipulações. Algumas obras de referência que dão exemplos e as referências à literatura primária de sintese orgânica para muitas manipulações de grupos funcionais, bem como outras transformações vulgarmente utilizadas na arte da sintese orgânica são March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Trans-formations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); e Comprehensive Organic Synthe-sis, Trost e Fleming (series editors), Pergamon (1991). Também será reconhecido que uma outra consideração importante no planeamento de qualquer via de sintese neste campo é a escolha criteriosa do grupo protector utilizado para a protecção dos grupos funcionais reactivos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Grupos protectores múltiplos no seio da mesma molécula podem ser escolhidos de tal modo que cada um destes grupos protectores pode ser removido sem a remoção de outros grupos protectores na mesma molécula, ou vários grupos protectores podem ser removidos utilizando o mesmo passo reaccional, dependendo do resultado desejado. Uma descrição autêntica descrevendo muitas alternativas para o praticante treinado é T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999. É entendido pelos 47 ΡΕ2013211 especialistas na matéria que só combinações de subs-tituintes que são quimicamente possíveis constituem formas de realização da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) na forma livre podem ser convertidos em forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os compostos na forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos com-tendo um solvente utilizado para cristalização. Os compostos de fórmula I podem ser recuperados de misturas reaccionais e purificados de modo convencional. Isómeros, como estereoisómeros, podem ser obtidos de modo convencional, e.g. por cristalização fraccionada ou síntese assimétrica a partir de materiais de partida correspondentemente assimetricamente substituídos, e.g. opticamente activos.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, activam o receptor A2a de adenosina, i.e. actuam como agonistas dos receptores A2a· As suas propriedades como agonistas de A2a podem ser demonstradas utilizando o método descrito por L. J. Murphree et al. em Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002).
Os compostos dos Exemplos aqui apresentados adiante têm valores de K2 inferiores a 1,0 μΜ no ensaio acima. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 14, 20, 48 ΡΕ2013211 36, 69 e 178 têm valores Ki de 0,0083, 0,0025, 0, 0016, 0,0030, 0,0043 e 0,0080 μΜ, respectivamente.
Relativamente à sua activação do receptor A2a de adenosina, os compostos de fórmula I na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, aqui adiante alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis no tratamento de patologias que respondem à activação do receptor A 2A de adenosina, particularmente patologias inflamatórias ou alérgicas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático. Por conseguinte, os agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução de lesões dos tecidos, inflamação das vias aéreas, hiperreactividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias e patologias a que a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), sindrome do esforço respiratório agudo/no adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias respiratórias ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia a ela associada, enfisema, bem como exacerbação da hiperreactividade das vias aéreas na sequência de terapêutica com outros fárma-cos, em particular outra terapêutica com fármacos inalados. A invenção também é aplicável no tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, e.g. bronquite aguda, araquidica, catarral, croposa, crónica ou tuberculosa. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias 49 ΡΕ2013211 respiratórias as quais a presente invenção é aplicável incluem bronquiectasia, pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, quer crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma ligeira, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana. 0 tratamento da asma é também para ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de sibilação e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças sibilantes", uma categoria estabelecida de doentes de grande preocupação médica e agora muitas vezes identificados como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência, esta doença asmática específica é referido como "síndrome do lactente sibilante"). A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada pela frequência ou a gravidade reduzida do ataque sintomático, e.g. de ataque asmático agudo ou bron- 50 ΡΕ2013211 coconstritor, melhoramento da função pulmonar ou hi-perreactividade melhorada das vias aéreas. Pode ainda ser evidenciada pela necessidade reduzida de outra terapêutica sintomática, i.e. terapêutica para ou destinada a restringir ou abortar um ataque sintomático quando ocorre, por exemplo anti-inflamatória (e.g. cortico-esteróide) ou broncodilatadora. O beneficio profilático na asma pode em especial ser evidente em indivíduos propensos a "asma matutina". "Asma matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracteriza-se por ataque de asma, e.g. entre cerca das 4 às 6 horas da manhã, ou seja, num momento normalmente substancialmente distante a partir de qualquer terapêutica da asma sintomática previamente administrada.
Tendo em conta a sua actividade anti-infla-matória, em particular em relação à inibição da activação de eosinófilos, os agentes da invenção também são úteis no tratamento de doenças relacionadas com eosinófilos, e.g. eosinofilia, em particular doenças das vias aéreas relacionadas com eosinófilos (e.g., envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinof ilia uma vez que afecta as vias aéreas e/ou nos pulmões, bem como, por exemplo, doenças relacionadas com eosinófilos das vias aéreas na sequência ou concomitantes com síndroma de Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), 51 ΡΕ2013211 granuloma eosinofílico e doenças relacionadas com eosi-nófilos que afectam as vias respiratórias ocasionadas por reacção a fármacos.
Os agentes da invenção também são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiite de hiper-sensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus erite-matoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras doenças inflamatórias ou alérgicas da pele. Os agentes da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou patologias, em particular doenças ou patologias que têm uma componente inflamatória, por exemplo, o tratamento de doenças e patologias do olho como conjuntivite, queratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória em que as reacções auto-imunes estão implicadas ou tendo uma componente ou etiologia auto-imune, incluindo doenças hematológicas auto-imunes (e.g. anemia hemolitica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodermia, granu-lomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite crónica activa, miastenia grave, sindrome de Steven-Johnson, psilose idiopática, doença inflamatória do intestino auto-imune (e.g. colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmo-patia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, 52 ΡΕ2013211 pneumonia de hipersensibilidade crónica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior) , queratoconjuntivite seca e queratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem sindrome nefrótica, e.g. incluindo sindrome nefrótica idiopática ou doença por lesão minima).
Além disso, os agentes da invenção também podem ser utilizados para o tratamento da fibrose quística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, sindrome do intestino inflamatório, cicatrização de feridas, nefropatia diabética como descrito no WO 05/107463, redução da inflamação em tecido transplantado como descrito na US 2005/182018, doenças inflamatórias causadas por organismos patogénicos como descrito no WO 03/086408 e doenças cardiovasculares como descrito no WO 03/029264.
Além disso, os agentes da invenção podem ser utilizados para avaliar a gravidade da estenose da artéria coronária como descrito no WO 00/078774 e úteis em conjunção com agentes de imagiologia radioactivos para imagiologia da actividade coronária e úteis na terapia adjuvante com angioplastia como descrito no WO 00/78779.
Os agentes da invenção também são úteis em associação com um inibidor de proteases para a prevenção de isquémia de orgãos e lesão de reperfusão como descrito no WO 05/003150, e em associação com um antagonista de 53 ΡΕ2013211 integrina para o tratamento da agregação de plaquetas como descrito no WO 03/090733.
Os agentes da invenção são também úteis na promoção da cicatrização de feridas em células epiteliais brônquicas como descrito em AJP-Lung 290:849-855.
Outras doenças ou patologias que podem ser tratados com agentes da invenção incluem diabetes, e.g. diabetes mellitus de tipo I (diabetes juvenil) e diabetes mellitus de tipo II, doenças diarreicas, lesões de is- quémia/reperfusão, retinopatia como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico, patologias caracterizadas por pressão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, lesões isquémicas de reperfusão de tecidos/orgãos, escaras, como agentes para promover o sono, como agentes para o tratamento de doenças desmielinizantes, e.g. esclerose múltipla e como agentes neuroprotectores para e.g. lesão hemorrágica cerebral e lesão isquémica de reperfusão da medula espinal. A eficácia de um agente da invenção na inibição de patologias inflamatórias, por exemplo em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada num modelo animal, e.g. um modelo de murganho ou de rato, de inflamação das vias aéreas ou outras doenças inflamatórias, por exemplo como descrito por Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev.
Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. 54 ΡΕ2013211
Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; e Fozard et al. (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183- 188.
Os agentes da invenção são também úteis como co-agentes terapêuticos para a utilização em associação com outras substâncias farmacológicas, como substâncias farmacológicas anti-inflamatórias, anti-histaminicas, broncodi-latadoras ou anti-antitússicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, como as aqui mencionadas anteriormente, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica desses fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem necessário ou efeitos secundários potenciais de tais desses fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com a outra substância farmacológica numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultâneamente com ou após a outra substância farmacológica.
Em conformidade a invenção inclui uma associação de um agente da invenção como aqui descrito anteriormente com uma substância anti-inflamatória, anti-histaminica, broncodilatadora ou antitússica, estando o referido agente da invenção e referida substância farmacológica na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas.
Os fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular em glucocorticosteróides como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de 55 ΡΕ2013211 fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteróides descritos no WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920/ agonistas dos receptores de glucocorticóides não esteroidais, como os
descritos na DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas de LTB4 como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 e os descritos na US 5451700; esses antagonistas de LTD4 incluem montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, accolate, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L-648051; inibidores de PDE4 como cilomilast (Ariflo®, GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY 19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/ PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID™ CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Ver- nalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) e os descritos no WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750 WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953 WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814 WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449 WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465 56 ΡΕ2013211 WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; antagonistas dos receptores A2B de adenosina como os descritos no WO 02/42298; e agonistas de adrenoceptores beta-2 como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbu-talina, salmeterol fenoterol, procaterol e especialmente formoterol, carmoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I do WO 0075114, documento este que é aqui dado como incorporado por citação, preferencialmente os compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I do documento WO 04/16601, e também compostos da EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO ' 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, 57 ΡΕ2013211 WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 e WO 05/07908.
Os fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em especial brometo de ipatrópio, brometo de oxitrópio, sais de tio- trópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato , mas também os descritos na EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147 , US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.
Os fármacos duplos anti-inflamatórios e broncodilatadores adequados incluem agonistas de adrenoceptores beta-2/antagonistas muscarinicos como os descritos na US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 e WO 04/74812. Fármacos anti-histamínicos adequados incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de cle-mastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difeni-dramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, aste-mizole, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como os descritos em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
Outras associações úteis de agentes da invenção com fármacos anti-inflamatórios são os com os antagonistas 58 ΡΕ2013211 de receptores de quimiocina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas da Takeda como o cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-bem-zo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]metil]tetra-hi-dro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos na US 6166037 (particularmente as reivindicações 18 e 19) , WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8) , WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
Noutro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia que responde à activação do receptor A2a de adenosina, par ticularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, e.g. oralmente, por exemplo na forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, por exemplo por via intravenosa; por inalação, por exemplo no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento da rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópica; ou por via rectal, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do intestino. 59 ΡΕ2013211
Num outro aspecto, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêutico, como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamí-nico ou antitússico como aqui descrito anteriormente. Essas composições podem ser preparadas utilizando di-luentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galénica. Assim, as formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, geles ou sistemas de administração transdérmica, e.g. pensos. As composições para inalação podem compreender formulações em aerossol ou outras formulações atomi-záveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação de aerossol, preferencialmente contém, por exemplo, um propulsor hidro-fluoro-alcano (HFA), como HFA 134a ou HFA227 ou uma sua mistura, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na arte como etanol (até 20% em peso) e/ou um ou mais tensoactivos como ácido oleico ou trioleato de sorbitano e/ou um ou mais agentes de volume como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, contém preferencialmente, por exemplo, os compostos de fórmula (I) tendo um diâmetro das partículas até 10 micrometros, opcionalmente em conjunto com um diluente ou 60 ΡΕ2013211 veículo, como lactose, com a distribuição do tamanho das partículas desejado, e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido a humidade, e.g. estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, de preferência contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) ou dissolvido ou suspenso num veículo contendo água, um co-solvente como etanol ou propileno-glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoactivo. A invenção inclui (A) um composto de fórmula (I) em forma inalável, e.g. em aerossol ou outra composição atomizável ou em forma de partículas inaláveis, e.g. micronizadas, (B) um medicamento inalável que compreende um composto de fórmula (I) em forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (I) em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um composto de fórmula (I) em forma inalável.
As dosagens de compostos de fórmula (I) utilizadas na prática da presente invenção vão, é claro, variar dependendo, por exemplo, da patologia específica a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,005 a 10 mq, enquanto que para administração oral as doses diárias adequadas são da ordem de 0,05 a 100 mg. 61 ΡΕ2013211
Preparação de compostos intermediários
As abreviaturas utilizadas são as seguintes: CDI é 1,1'-carbonildiimidazole, DCM é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMF é dimetilformamida, DMSO é sulfóxido de dimetilo, LCMS é espectroscopia de massa-cromatografia liquida, TEA é trie-tilamina, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetra-hi-drofurano, EtOH é etanol, IPA é álcool iso-propílico e TLC é cromatografia em camada fina.
Intermediário A
Cloridrato de 1-(R)-pirrolidin-3-il-3-(3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil—4-il)-ureia: AI: (3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- il)-amida do ácido imidazole-l-carboxílico:
Uma suspensão compreendendo CDI (2,29 g, 14 mmol) e trietilamina (3,8 mL, 27 mmol) em DCM seco (20 mL) é tratada em porções ao longo de 5 minutos com diclo-ridrato de 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il-amina (preparado utilizando o procedimento descrito no pedido de patente internacional WO 01/94368) (2,88 g, 13 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas para dar o composto em epígrafe como uma solução 0,43 M em DCM. 62 ΡΕ2013211 Α2: Trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido (R)-3-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridinil-4-il)-ureído]-pirrolidino-l-carboxílico A uma solução de (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido imidazole-l-carbo-xílico (18 mL de uma solução a 10 mg/mL em DCM) (Al) adiciona-se (R)-3-amino-l-N-Boc-pirrolidina (136 mg, 0,74 mmol) em iso-propanol (3 mL). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois diluída com DCM (25 mL) . Esta mistura é lavada com HC1 0,1 M, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo em bruto por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. A3: Cloridrato de 1-(R)-pirrolidin-3-il-3- (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2'lbipiridinil-4-il)-ureia:
Uma solução de trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido (R)-3-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-pirrolidino-l-carboxílico (0,2 g, 0,51 mmol) em HC1 1,25 M HC1 em MeOH (10 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. ΡΕ2013211 63
Intermediário B 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-ureia BI: 1,3-Bis-((R)-l-benzil-pirrolidin-3-il)-ureia A solução compreendendo (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina (5,0 g, 28,4 mmol) em DCM (10 mL) é tratada com CDI (2,3 g, 14,2 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etilo. Esta porção é lavada com água seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCd) e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja pálido. B2: 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-ureia A uma solução de 1,3-bis-((R)-1-benzil-pirro-lidin-3-il)-ureia (5,34 g, 14,1 mmol) em etanol (80 mL) em atmosfera inerte de árgon adiciona-se hidróxido de paládio sobre carvão (1,07 g) . A mistura reaccional é purgada com árgon e colocada sob atmosfera de hidrogénio durante dois dias período após o qual a mistura é filtrada e o catalisador lavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. ΡΕ2013211 64
Intermediário C (3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il) -amida do ácido imidazole-l-carboxílico
Uma solução com agitação de CDI (1,1 g, 6,77 mmol) em DCM (100 mL) é tratada com 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilamina (WO 9965895, EP 21973) (1 g, 5, 64 mmol em 50 mL de DCM) adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos para dar o composto em epigrafe como uma solução a 10 mg/mL em DCM. O composto é utilizado em solução em reacções subsequentes. Esta solução consiste em imidazole-ureia (Intermediário C) conjuntamente com quantidades variáveis dos correspon dentes isocianato e imidazole. Esta solução é utilizada nos passos subsequentes uma vez que o intermediário imidazole-ureia e o intermediário isocianato são igualmente adequados como precursores para ureias.
Intermediário D
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-amino-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico
Passo Dl: Etilamida do ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dime-til-tetra-hidro-furo[3,4-d][1,3]dioxole-4-carboxilico 65 ΡΕ2013211
0 composto em epígrafe é preparado pelo procedimento de "Preparação de derivados de aminopurina-β-Ό-ribofuranuronamida como anti-inflamatórios". Di Ayres, Barry Edward; Gregson, Michael; Ewan, George Blanch; Keeling, Suzanne Elaine; Bell, Richard. (Glaxo Group Limited, UK). PCT Int. Appl. (1996), 49 páginas WO 9602553.
Passo D2: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Uma solução da etilamida do ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-furo[3,4 — d] [1,3]dioxole-4-carboxílico (Passo Dl) em TFA/água (2:1) é agitada à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe.
Intermediário E
Trifluoroacetato da etilamida do ácido (2S3S,4R, 5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Passo EI: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carbo-xílico 66 ΡΕ2013211
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Intermediário D) (1 g, 1,91 mmol) , (3R)-3-(BOC-amino)-pirrolidina (1,068 g, 5,74 mmol) e iodeto de sódio (287 mg, 1,91 mmol) são dissolvidos em acetonitrilo (10 mL) e NMP (0,5 mL) . A mistura reaccional é aquecida utilizando radiação de microondas a 160°C durante 30 minutos no reactor de microondas Personal Che-mistry Emrys™ Optimizer. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrilo) para dar o composto em epigrafe.
Passo E2: Trifluoroacetato da etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2— difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino) -2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-3, 4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico (passo El) é dissolvida em DCM e TFA e agitada à TA de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada em vácuo para dar o composto em epigrafe.
Intermediário F Éster ciclo-hexilico do ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-l-il]-acético: 67 ΡΕ2013211 F1: Sulfato do éster metilico do ácido [4 — (2 — amino-etil)-imidazol-l-il]-acético:
Uma solução compreendendo ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-l-il]-acético (preparado de acordo com o procedimento de Jain, Rahul; Cohen, Louis A. Regiospecific alkylation of histidine and histamine at N-l. Tetrahedron (1996), 52(15), 5363-70) (7,6 g, 44,8 mmol) em metanol (100 mL) é tratada com ácido sulfúrico concentrado (3 gotas) e aquecida a refluxo durante 18 horas. Adiciona-se crivos moleculares à mistura reaccional gue é aguecida a refluxo durante mais 3 dias. A mistura é filtrada e com-centrada em vácuo. O sólido é retomado em água e basi-fiçado até pH 10 utilizando hidróxido de sódio. A solução é extraida com DCM utilizando um sistema de extracção liquido-liguido em continuo para dar o produto em epigrafe. F2: Sulfato do éster ciclo-hexilico do ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-l-il]-acético:
Sulfato do éster metilico do ácido [^-^-amino-etil)-imidazol-l-il]-acético (1 g, 3,6 mmol) é suspenso em ciclo-hexanol (50 mL) e tratado com ácido sulfúrico com-centrado (5 gotas). A mistura reaccional é aquecida a 110°C durante 4 horas e concentrada em vácuo. O residuo é dissolvido em solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura é concentrada em vácuo. O sólido resultante é triturado com metanol, filtrado e o filtrado é reduzido em 68 ΡΕ2013211 vácuo. 0 sólido em bruto é dissolvido em água, lavado com DCM e a porção aquosa é concentrada em vácuo para dar o produto em epigrafe.
Intermediário G Éster terc-butílico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico: G1: (IS,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclo- pent-2-enol 2,6-Dicloropurina (10 g, 52,90 mmol), (1S,4R)- cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (10 g, 70,40 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,20 g, 3,50 mmol) e trifenilfosfina suportada em polimero (3 mmol/g, 11,60 g, 35,00 mmol) são colocados num balão seco na estufa sob atmosfera de árgon. THF seco desoxigenado (80 mL) é adicionado e a mistura reaccional é agitada suavemente durante 5 minutos. Adiciona-se trietilamina (20 mL) e a mistura reaccional é agitada a 50°C. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 1 hora. A mistura reaccional é deixada arrefecer, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto em epigrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (silica, diclorometano/metanol 25:1). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz)/ 8,30 (s, 1H) , 6,40 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 5,50 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+) . 69 ΡΕ2013211 G2: Éster (IS, 4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ci-clopent-2-enílico éster etílico do ácido carbónico (IS,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35, 05 mmol) é colocado num balão seco em estufa numa atmosfera de árgon. É adicionado THF seco (200 mL) seguido por piridina seca (5,54 g, 70,1 mmol). Adiciona-se cloroformato de etilo (15,21 g, 140,2 mmol) lentamente de modo a que a temperatura não suba a mais de 40°C e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Demonstra-se que a reacção está completa por LCMS após 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é partilhado entre diclorometano (200 mL) e água (200 mL) . A camada orgânica é lavada com água (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , seca sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto em epígrafe é obtido após cristalização de metanol. NMR (CDC13, 400 MHz) ; 8,2 0 (s, 1H) , 6, 45 (m, 1H) , 6,25 (m, 1H) , 5,75 (m, 1H) , 5,70 (m, 1H) , 4,25 (q/ 2H) , 3,20 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,35 (t, 3H) , r MS (ES + ) m/e 343 (MH+) . G3: Éster terc-butílico do ácido [(IS,4R)—4 — (2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbâmico Éster (IS,4R)-4-(2,β-dicloro-purin-9-il)-ciclo-pent-2-enílico éster etílico do ácido carbónico (1,00 g, 2,92 mmol), éster terc-butílico do ácido propionil-car-bâmico (Intermediário W) (0,55 g, 3,21 mmol) e trife- 70 ΡΕ2013211 nilfosfina (0,115 g 0,44 mmol) são colocados em atmosfera inerte de árgon. Adiciona-se THF (10 mL) seguido por tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,13 g, 0,15 inmol) . A mistura reaccional é agitada a 50° durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e purificação por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc/hexano (1:4) dá o produto em epígrafe. NMR (CDC13, 400 MHz) ; 8,7 0 (s, 1H) , 6, 15 (m, 1H) , 5, 85 (m, 1H) , 5, 80 (m, 1H) 1H) , 3, 15 (m, 1H) , 2,75 (q, 2H) , 2,10 (m, 1H) 9H) , 1,15 (t, 3H) , MS (ES +) m/e 426 (MH+) . G4 : Éster terc-butílico do ácido [(IS, 2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]- propionil- carbâmico: Éster terc-butílico do ácido [(IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbâmico (11,37 g, 26,7 mmol), metanossulfonamida (2,54 g, 26,7 mmol) e AD-mix-a (55 g) são colocados numa mistura de água (100 mL) e t-butanol (100 mL) . Adiciona-se tetróxido de ósmio (4% em água) e a mistura reaccional é agitada vigorosamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se sulfito de sódio (40 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora e depois partilhada entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, seca (MgSCg) e concentrada em vácuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com DCM:MeOH (25:1 aumentando para 10:1) para dar o composto em epígrafe. 71 ΡΕ2013211
Intermediário Η (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-[(imidazole-l-carbonil)-amino]-piperidino-l-carboxílico:
Hl: Éster terc-butílico do ácido [1-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoí1)-piperidin-4 — i1]-carbâmico: A uma suspensão de 4-N-Boc-amino-piperidina (0,396 g, 1,85 mmol) em iso-propanol (5 mL) adiciona-se (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il) -amida do ácido imidazole- 1-carboxílico (50 mL de uma solução a 10 mg/ mL em DCM, 1,85 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a recristalização do sólido de metanol dá o produto em epigrafe. H2: Dicloridrato da (3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']-bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-amino-piperi-dino-l-carboxílico Éster terc-butilico do ácido [1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-ilcarbamoí1)-piperidin-4-il]-carbâmico (0,45 g, 1,12 mmol) é tratado com HC1 4 M (em dioxano)(2,5 mL) e metanol (1 mL, co-solvente) e a mistura reaccional é deixada com agitação a temperatura ambiente 72 ΡΕ2013211 durante 1 hora. 0 solvente é removido em vácuo e o sólido resultante é seco numa estufa de vácuo para dar o produto em epígrafe. H3: (3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-[(imidazole-l-carbonil)-amino]-pipe-ridino-l-carboxílico: 0 produto em epígrafe é preparado analogamente à (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido imidazole-l-carboxílico (Intermediário Al) por substituição dicloridrato de 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-4-ilamina por dicloridrato da (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-amino-piperidino-l-carboxílico (Intermediário H2).
Intermediário I
Este composto é preparado analogamente à (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-[(imidazole-l-carbonil)-amino]-piperidino-l-carbo-xílico (Intermediário H) por substituição da (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido imidazole-l-carboxí lico por (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-[(imidazole-l-carbonil) -amino]-piperidino-l-carboxílico. 73 ΡΕ2013211
Intermediário J N- { (IS,2R, 3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida J1: (IS,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclo-pent-2-enol 2,6-Dicloropurina (10 g, 52,90 mmol), (1S,4R)- cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (10 g, 70,40 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,20 g, 3,50 mmol) e trifenilfosfina suportada em polímero (3 mmol/g, 11,60 g, 35,00 mmol) são colocados num balão seco em estufa numa atmosfera de árgon. THF seco desoxigenado (80 mL) é adicionado e a mistura reaccional é agitada suavemente durante 5 minutos. Adiciona-se trietilamina (20 mL) e a mistura reaccional é agitada a 50°C. Demonstra-se que a reacção está completa por LCMS após 1 h. A mistura reaccional é deixada arrefecer, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, diclorometano/metanol 25:1). NMR (CHC13, 400 MHz)/ 8,30 (s, 1H) , 6,40 (m, 1H) , 5, 90 (m, 1H), 5,50 (m, 1H) , 4, 95 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), MS (ES + ) m/e 271 (MH+) . 74 ΡΕ2013211 J2: Éster (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ci-clopent-2-enílico éster etílico do ácido carbónico (IS,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35, 05 mmol) é colocado num balão seco em estufa numa atmosfera de árgon. Adiciona-se THF seco (200 mL) seguido por piridina seca (5,54 g, 70,1 mmol) . Adiciona-se cloroformato de etilo (15,21 g, 140,2 mmol) lentamente de modo que a temperatura não ultrapasse 40 °C e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Ve-rifica-se que a reacção está completa por LCMS após 1 hora. 0 solvente é removido em vácuo e o resíduo é par- tilhado entre diclorometano (200 mL) e água (200 mL) . A camada orgânica é lavada com água (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , seca sobre
MgS04, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto em epígrafe é obtido após cristalização de metanol. ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) ; 8,20 (s, 1H) , 6, 45 (m, 1H) , 6,25 (m, 1H) , 5,75 (m, 1H) , 5, 70 (m, 1H) , 4, 25 (q, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,35 (t, 3H) , MS (ES + ) m/e 343 (MH+) . J3: Di-Boc-[(IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)- ciclopent-2-enil]-amina Éster (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclo-pent-2-enílico éster etílico do ácido carbónico (2,5 g, 7,29 mmol), iminodicarboxilato de di-t-butilo (1,74 g, 8,02 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,33 75 ΡΕ2013211 g, 0,36 mmol) e trifenilfosfina (0,29 g, 1,09 mmol) são colocados num balão seco em estufa em atmosfera de árgon. Adiciona-se THF seco desoxigenado (30 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 3 horas. O solvente é removido em vácuo e o composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (silica, acetato de etilo/iso-hexano 4:1) 2Η NMR (CDC13, 400 MHz) ; 8,70 (s, 1H) , 6,20 (m, 1H) , 5,85 (m, 1H) , 5,80 (m, 1H) , 5,40 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,55 (s, 18H) , MS (ES+) m/e 470 (MH+) . J4: (lS,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-diclo- ro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol O composto em epígrafe é preparado a partir de di-Boc-[(IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina utilizando um procedimento análogo ao utilizado para preparar (IR,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário na preparação do
Intermediário ZA) . NMR (CDCI3, 400 MHz) ; 8,35 (s, 1H), 4,80 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 3, 85 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 1,55 (s, 18H) , MS (ES+) m/e 504 (MH + ) · J5: Trifluoroacetato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5- (2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol 76 ΡΕ2013211
Uma solução de (IS, 2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,550 g, 1,09 mmol) em DCM (4 mL) é tratada com TFA (2 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo e dá o produto em epígrafe que é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ES + ) m/e 304 (MH+) . J6 : N-[ (IS, 2R, 3S,4R>4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)- 2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida
Uma solução de trifluoroacetato de (1S,2R,3S, 5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,304 g, 1,00 mmol) em THF (10 mL) é tratada com DIPEA (0,387 g, 3,00 mmol) seguida por cloreto de propionilo (0,093 g, 1,00 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo e o composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água - 0,1% de TFA) . MS (ES + ) m/e 360 (MH+) . J7: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (160 mg, 0,44 mmol) é dissolvida em THF (5 mL) numa atmosfera de árgon. Adi- 77 ΡΕ2013211 ciona-se diisopropilamina (69 mg, 0,53 mmol) seguida por 2,2-difeniletilamina (96 mg, 0,49 mmol) e a mistura reaccional é agitada a 50°C. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 2 horas. O solvente é removido em vácuo e o composto em epigrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água - 0,1% de TFA) . . 1R NMR (MeOD, , 400 MHz); 8,00 (s, 1H) , 7,40- -7, 15 (m 10H) , . 4,75 (m , 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 4, 20 (m, 3H) , 3, 95 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,40 (q# 2H) , 2, 10 (m 1H) , 1,20 (t, 3H) , MS (ES+) m/ e 521 (MH+) O composto final do Intermediário J também pode ser preparado utilizando o processo seguinte: JJ1: {2-Cloro-9-[(IR,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclo- pent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (IS,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (13,0 g, 27,66 mmol) é dissolvido em THF (250 mL) numa atmosfera de árgon. Adiciona-se diisopropilamina (4,28 g, 33,19 mmol) seguida por 2,2-difeniletilamina (6,0 g, 30,43 mmol) e a mistura reaccional é agitada a 50°C. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 18 horas. O solvente é removido em vácuo e a mistura reaccional é partilhada entre diclorometano (250 mL) e HC1 \—1 O M (250 mL) . A camada orgânica é lavada com água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , seca sobre MgS04, 78 ΡΕ2013211 filtrada e o solvente é removido em vácuo para dar o composto em epigrafe. NMR (CDC13, 400 MHz) ; 8,05 (s, 1H) , 7,30-7,10 (m, 10H) , 6, 00 (m, 1H) , 5,70 (m, 2H) , 5,60 (m, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3, 65 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 1,40 (s, 18H) , MS (ES + ) m/e 631 (MH+) . JJ2: (lR,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol
Uma solução de {2-cloro-9-[(IR,4S)-4-(di-Boc-amino) -ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (2,9 g, 4,6 inmol) em THF (60 mL) é tratada com N-óxido de 4-metil morfolina (1,1 g, 9,3 mmol) e tetróxido de ósmio (solução a 4% em água) (6 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente é removido a pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de silica eluindo com um sistema de gradiente de metanol:diclo-rometano (0:100 em volume) mudando gradualmente para metanol : diclorometano (4:96 em volume) para dar o composto em epigrafe. LCMS (electropulverização): m/z [MH+] 665,34 JJ3 : Trifluoroacetato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1, 2-diol 79 ΡΕ2013211 (lR,2S,3R,5S)-3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (10,3 g, 15,50 mmol) é dissolvido em diclorometano (50 mL). Adiciona-se TFA (25 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 2 horas. O solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. NMR (MeOD, 400 MHz) ; 7 ,90 (s, 1H) , 7,30 “7, . 10 (m, 10H) , 4,65 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 4, 20 (m, 1H), 4,10 (m, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2 ,15 (m, 1H), MS (es+; i m/e 465 (MH+; ) . JJ4 : N-{ ( IS,2R, 3S ,4R) -4- [2-Cloro-6- (2,2- -difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-pró- prionamida
Trifluoroacetato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (9,50 g, 16,42 mmol) e diisopropiletilamina (6,36 g, 49, 27 mmol) são colocados num balão com THF seco (150 mL). Adiciona-se cloreto de propionilo (1,52 g, 16,42 mmol) gota a gota e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é partilhado entre diclorometano (250 mL) e água (250 mL) . A camada orgânica é lavada com água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), seca sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O sólido é recristalizado de 1,2-dicloroetanopara dar o com- 80 ΡΕ2013211 posto em epígrafe. NMR (MeOD, 400 MHz); 8,00 (s, \—1 7,40-7,15 (m, 10H), 4,75 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 4,20 (m, 3H) , 3,95 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,40 (q, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,20 (t , 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+)
Intermediário K {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil- amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-amida_do ácido ciclo-butanocarboxílico:
Uma solução de cloridrato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ci-clopentano-1,2-diol (Intermediário JJ3) (100 mg, 0,2 mmol) em THF seco (1 mL) é tratada com diisopropiletilamina (0,17 mL, 1 mmol) e cloreto do ácido ciclobutano-carboxílico (0,023 mL, 0,2 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente é removido a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de fase inversa eluindo com um sistema de gradiente de acetonitrilo (0,1% de TFA):água (0,1% de TFA) (0:100 em volume) mudando gradualmente para acetonitrilo (0,1% de TFA):água (0,1% TFA) (100:0 em volume) para dar o composto em epígrafe (51 mg) . LCMS (electropulverização) : m/z [MH+] 547, , 26. NMR (MeOD, 400 MHz; ) ; 8,00 (s, 1H) , 7,40 -7,25 (m, 8H) , 7, 20-7, 15 (m, 2H) , 4, 70 (m, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 3, 95 (m, 1H) , 2, 85 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,05 (m , 2H), 1, ,90 (m, 1H) 81 ΡΕ2013211
Intermediário L Éster benzílico do ácido { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico
LI: Preparação do intermediário LI
Uma solução arrefecida (0°C) de carbamato de benzilo (4,0 g, 27 mmol) em THF (100 mL) em atmosfera inerte de árgon é tratada com iodeto de potássio (3,2 g de uma dispersão em óleo a 35% p/p, 28 mmol) em porções ao longo de 10 minutos. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos, periodo após o que se adiciona cloroformato de benzilo (5,0 g, 29 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a reacção é desactivada com água (20 mL) . O THF é removido em vácuo e a mistura resultante é partilhada entre EtOAc e HC1 2 Μ. A porção orgânica é separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCU) e concentrada em vácuo. O óleo resultante é purificado por cromatografia em silica eluindo com EtOAc/iso-hexano 1:3 para dar um produto que é recristalizado de DCM/iso-hexano para dar o produto em epígrafe. ΡΕ2013211 82 L2: Preparação do intermediário L2
Uma solução compreendendo éster (IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilico éster etílico do ácido carbónico (Intermediário J2) (2,0 g, 5,83 mmol),
Intermediário LI (2,2 g, 7,58 mmol) e trifenilfosfina (229 mg, 0,9 mmol) em THF (20 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se tris(dibenzili-denoacetona)-dipaládio(0) (238 mg, 0,3 mmol) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente é removido em vácuo e o produto em bruto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com MeOH/DCM (gradiente de 0 a 1% de MeOH) para dar o composto em epígrafe. L3: Preparação do intermediário L3:
83 ΡΕ2013211
Este composto é preparado analogamente à 2-cloro-9-[(IR,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil] -9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (Intermediário JJ1) por substituição de (IS,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário J4) por Intermediário L2. L4: Preparação do intermediário L4:
Este composto é preparado analogamente ao (IR, 2S, 3R, 5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9 — i1]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (Interme-diá-rio JJ2) por substituição de {2-Cloro-9-[(IR,4S)-4-(di-Boc-amino) -ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil) -amina pelo Intermediário L3. L5: Éster terc-butílico do ácido { (R)—1—[9 — ((IR, 2S, 3R,4S)-4-benziloxicarbonilamino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico
Uma suspensão de Intermediário L4 (1,03 g, 1,4 mmol) e (3R)-(+)-3-(Boc-amino)-pirrolidina (1,03 g, 5,5 mmol) em acetonitrilo (2 mL) é tratada com iodeto de sódio 84 ΡΕ2013211 (cerca de 2 mg) e depois aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Após 1 hora, o solvente é removido em vácuo e o residuo em bruto é partilhado entre DCM e HC1 0,2 Μ. A camada orgânica é separada e a porção aquosa é extraída com DCM. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho. MS (ES + ) m/e 745 (MH+) . L6: Éster benzílico do ácido { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico
Uma solução de éster terc-butílico do ácido {(R)-l-[9-((lR,2S,3R,4S)-4-benziloxicarbonilamino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Intermediário L5) (1,24 g, 1,7 mmol) em MeOH (3 mL) é tratada com HC1 4 M em dioxano (5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo e a purificação é realizada por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água - 0,1% de HC1). As fracções são colhidas e o MeCN é removido em vácuo. A porção aquosa remanescente é basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o produto em epígrafe. MS (ES + ) m/e 649 (MH+) . 85 ΡΕ2013211
Intermediário Μ N- { (3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-coclopenta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida:
Ml: Éster benzílico do ácido {(R)—1—[9— ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9íí-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico:
Uma solução de cloridrato do éster benzilico do ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (0,88 g, 3,45 mmol) em DCM é libertada a base utilizando uma solução de hidrogeno carbonato de sódio para dar éster benzilico do ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (0,487 g, 2,22 mmol). Esta amina é adicionada a N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) (0,5 g, 0,96 mmol) e TEA (0,224 g, 2,22 mmol) e depois dissolvida em NMP (7 mL). A mistura reaccional é aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 190°C durante 1 hora. A mistura resultante é purificada por cromatografia em silica eluindo com 5% de MeOH em DCM para dar o composto em epígrafe. M2 : Éster benzílico do ácido { (R)-1-[9-((3aS,4R, 6S, 6aR)-2,2-dimetil-6-propionilamino-tetra-hidro-ciclopen- 86 ΡΕ2013211 ta[1,3]dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico:
Uma solução de éster benzílico do ácido { (R)-1-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirroli-din-3-il}-carbâmico (0,63 g, 0,89 mmol) em acetona (10 mL) e 2,2-dimetiloxipropano (5 mL) é tratada com ácido to-luenossulfónico (cerca de 60 mg) e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é basificada utilizando hidróxido de amónio e o solvente é removido em vácuo. O produto em bruto é partilhado entre DCM e água e a porção orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido em vácuo para dar o composto em epigrafe. [MH+ 745]. M3 : N-{ (3aR, 4S, 6R,6aS)-6-[2-((R)-3-Amino-pirro- lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-di-metil-tetra-hidro-ciclopenta[l,3]dioxol-4-il}-propion-amida: A uma solução de éster benzílico do ácido { (R) -1-[9-((3aS, 4R, 6S,6aR)-2,2-dimetil-6-propionilamino-tetra-hidro- ciclopenta[1,3]dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il] -pirrolidin-3-il } -carbâmico (0,598 g, 0,79 mmol) em etanol (7,5 mL) em atmosfera inerte de árgon adiciona-se hidróxido de paládio sobre carvão (10 mg). A mistura reaccional é purgada com árgon e colocada em 87 ΡΕ2013211 atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A mistura é filtrada e purificada por cromatografia em sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para dar o composto em epígrafe. [MH+ 611].
Intermediário N (R)-[1,31]-Bi-pirrolidinilo NI: (R)-1'-Benzil-[1,3'lbipirrolidinilo:
Uma solução refrigerada de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (19,11 mL, 0,147 mol) e ácido sulfúrico 6 M (37,2 mL) em THF (200 mL) é tratada gota a gota com (R) -(1)-benzil-3-amino-pirrolidina (10 g, 0,057 mol) e ácido sulfúrico 6 M (37,2 mL) em THF (150 mL) e pastilhas de hidróxido de sódio (8,62 g, 0,227 mol) simultaneamente, assegurando que a temperatura permanece abaixo de 10°C. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e adiciona-se água (10 mL) para ajudar a dissolução das pastilhas de hidróxido de sódio. Após agitação à temperatura ambiente durante 12 dias, a mistura é arrefecida com a utilização de um banho de gelo e adiciona-se água (500 mL) . A solução é basificada por adição de pastilhas de hidróxido de sódio (pH < 10) e depois filtrada em vácuo. O filtrado é extraído com éter dietílico e DCM e os extractos orgânicos são combinados e concentrados em vácuo. O resíduo em bruto é sonicado em éter dietílico e filtrado em vácuo. O filtrado é reduzido em vácuo nova- ΡΕ2013211 mente e o produto em bruto resultante é dissolvido em MeCN (8 mL) e purificado por cromatograf ia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de MeCN em água-0,1% de TFA) para dar o produto em epígrafe. N2: (R)-[1,3']Bipirrolidinilo:
Uma solução de (R)-1'-benzil-[1,3']bi-pirroli-dinilo (0,517 g, 2,24 mmol) em metanol (25 mL) sob uma atmosfera de árgon é tratada com hidróxido de paládio sobre carvão (0,1 g) . A mistura reaccional é colocada em atmosfera de hidrogénio e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois filtrada através de Celite™. O filtrado é concentrado em vácuo para dar o produto em epígrafe como um óleo cor de laranja escuro.
Intermediário O (R)-N-Pirrolidin-3-il- isonicotinamida; 01: Éster terc-butílico do ácido (R)-3-[(piridi-no-4-carbonil)-amino]-pirrolidino-l-carboxílico:
Uma solução arrefecida (0°C) com agitação de éster terc-butílico do ácido (R)-3-amino-pirrolidino-l-carboxílico (1,0 g, 5,36 mmol) e TEA (1,5 mL, 11,0 mmol) em THF (10 mL) é tratada gota a gota ao longo de 1 minuto com cloridrato de cloreto de piridino-4-carbonilo (0,935 g, 5,25 mmol). Após 5 minutos, a mistura reaccional é 89 ΡΕ2013211 deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante é diluida com EtOAc e lavada duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A porção orgânica é seca (MgS04) e concentrada em vácuo. 0 produto em bruto é purificado por recristalização de EtOAc/iso-hexano para dar o produto em epígrafe. [MH+ 292] . 02: (R)-N-Pirrolidin-3-il-isonicotinamida:
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (R) -3-[(piridino-4-carbonil)-amino]-pirrolidino-l-carboxilico (1,38 g, 4,74 mmol) em MeOH (6 mL) é tratada com HC1 2 M (5 mL) e deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante é diluída com MeOH e adicionada a 12 mL de resina Dowex (50Wx2-200) . Após 30 minutos, a resina é lavada com água até à neutralidade e depois adicionalmente lavada com MeOH e amónia a 2%. 0 solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino. [MH+ 192].
Intermediário P (R)-Pirrolidin-3-ilamida do ácido 5-metil-isoxa-zole-3-carboxílico:
Adiciona-se TEA (0,42 mL, 3,0 mmol) a uma solução arrefecida (-10°C) de cloreto de 5-metil isoxa- 90 ΡΕ2013211 zole-3-carbonilo (0,44 g, 2,95 mmol) em THF (5 mL). A esta mistura turva adiciona-se, gota a gota, (R)-3-amino-l-N-pirrolidina (0,5 g, 2,68 mmol) em THF (2 mL) e a mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Depois de deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura reaccional é diluida com EtOAc (30 mL) e lavada com água (2x5 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCç) e concentrada em vácuo. O óleo resultante é dissolvido em MeOH (5 mL) e tratado gota a gota com HC1 6 M (1,15 mL) . Depois de deixada em repouso à temperatura ambiente durante 4 dias, a mistura reaccional é concentrada em vácuo e co-evaporada com MeOH/EtOAc. O resíduo em bruto é triturado com EtOAc para dar o composto em epígrafe. [MH+ 196].
Intermediário Q N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida Q1: Éster { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-car-bamoí1}-metilico do ácido acético
Uma suspensão de dicloridrato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário JJ3) (250 mg, 0,46 91 ΡΕ2013211 mmol) em THF seco (10 mL) é tratada com TEA (0,188 g, 1,86 mmol) seguida por cloreto de acetoxiacetilo (0,064 g, 0,46 mmol) e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é removido em vácuo e o solvente é partilhado entre DCM e HC1 0,1 Μ. A porção orgânica é separada e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCq) e concentrada em vácuo para dar o produto em epigrafe. Q2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hi-droxi- acetamida: A uma suspensão de éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil-carbamoí1}-metilico do ácido acético (0,2 g, 0,35 mmol) em MeOH (10 mL) adiciona-se carbonato de potássio (0,098 g, 0,7 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o solvente é partilhado entre DCM e água. A porção orgânica é separada, seca (MgSCh) e concentrada em vácuo para dar o produto em epigrafe.
Intermediário R 3-Isocianato-benzenossulfonamida: A uma solução com agitação vigorosa de 3-amino-benzenossulf onamida (1 g, 5,8 mmol) em dioxano seco (25 92 ΡΕ2013211 mL) adiciona-se cloroformato de triclorometilo (1,72 g, 8,7 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 3 horas. O solvente é removido em vácuo para dar o produto em epígrafe que é utilizado sem purificação adicional.
Intermediário S 4-Isocianato-benzenossulfonamida:
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário R por substituição de 3-aminobenzenossulfonamida com 4-aminobenzenossulfonamida.
Intermediário T Éster metílico do ácido { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil}-carbâmico:
Este composto é preparado analogamente à {(IS, 2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-amida do ácido ciclobuta- nocarboxílico (Intermediário K) por substituição de cloreto do ácido ciclobutanocarboxílico com cloroformato de metilo.
Intermediário UA Éster fenilico do ácido (3-hidroxi-benzil)-car-bâmico 93 ΡΕ2013211 3-Hidroxibenzilamina (200 mg, 1,62 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (273 mg, 3,25 mmol) suspensos em água/DCM (4ml, 1:1) é tratada com cloroformato de fenilo (0,204 mL, 1,62 mmol). Após agitação à TA de um dia para o outro, a mistura reaccional é diluida com mais DCM/água e a fase orgânica é separada. A porção orgânica é concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 244)
Intermediário UB Éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico
Cloroformato de fenilo (0,733 mL, 5,84 mmol) é suspenso em piridina/DCM (3 mL, 2:1). A solução é agitada a 0°C e adiciona-se gota a gota 3-amino-piridina (500 mg, 5,31 mmol) dissolvida em DCM (1 mL) . A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo. Esta porção orgânica é lavada com HC1 0,1 Me depois com-centrada em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 215) .
Intermediários UC-UE
Estes compostos, nomeadamente - Éster fenílico do ácido (3-sulfamoíl-fenil)-carbâmico (Intermediário UC) 94 ΡΕ2013211 - Éster fenílico do ácido (4-sulfamoíl-fenil)-carbâmico (Intermediário UD) Éster fenilico do ácido piridin-2-ilmetil-carbâmico (Intermediário UE) são preparados analogamente ao Intermediário UB por substituição de 3-aminopiridina com a amina apropriada .
Intermediário VA 3-((R)-3-Pirrolidin-3-ilureído)-benzenossul- fonamida VAI: 3-[3-((R)-l-Benzil-pirrolidin-3-il)-ureí- do]-benzenossulfonamida
Uma solução de (R)-N-benzil-3-amino-pirrolidina (14,9 g, 0,084 mol) em metanol (100 mL) é adicionado a uma suspensão de éster fenilico do ácido (3-sulfamoíl-fenil)-carbâmico (25 g, 0,084 mol). A solução cor de laranja clara resultante é agitada a refluxo suave (DrySynQ80°C) durante duas horas, depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente, antes de os componentes voláteis serem removidos a pressão reduzida. O xarope cor de laranja é purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/metanol 10:1) para dar um sólido bege como uma espuma. VA2: 3-((R)-3-Pirrolidin-3-ilureído)-benzenossulf onamida 95 ΡΕ2013211
Uma solução de 3-[3-((R)-l-benzil-pirrolidin-3-il)-ureído]-benzenossulfonamida (25 g, 0,067 mol) em eta-nol (250 mL) é purgada com azoto e adiciona-se hidróxido de paládio (2,5 g, 20% p/p) . A suspensão é purgada com hidrogénio e agitada sob uma pressão positiva de hidrogénio durante 24 horas. A filtração através de Celite™ (material de filtração) e a remoção do solvente a pressão reduzida dá o produto como um sólido ceroso incolor.
Intermediário VB l-Piridin-3-il-3-pirrolidin-3-il-ureia VB1: 1-((R)-l-Benzil-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il- ureia
Uma solução de éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (1,6 g) em THF seco (20 mL) é tratada com (R)-l-benzil-pirrolidin-3-ilamina (1,9 g, 1,05 eq) e depois aquecida utilizando radiação de microondas a 110°C durante 1000 s. O solvente é removido em vácuo e a purificação do produto em bruto por cromatografia em silica eluindo com DCM seguido por EtOAc e EtOH dá o composto em epígrafe como um óleo. (MH+ 297). VB2: l-Piridin-3-il-3-(R)-pirrolidin-3-il-ureia O composto em epígrafe é preparado a partir de 1-((R)-l-benzil-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-ureia analogamente à 3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-benzenossul-fonamida (Passo VAI). 96 ΡΕ2013211
Intermediário VC l-Piridin-3-il-3-(R)-pirrolidin-3-il-ureia
Este composto é preparado a partir de éster fenílico do ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbâmico (Intermediário UD) analogamente ao Intermediário VA.
Intermediário VD N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-l-Benzil-2-hidroxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til}-2-hidroxi-acetamida:
Este composto é preparado analogamente ao tri-fluoroacetato da (N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —[2,2-bis-(4-hidro-xi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído) -pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 7 passo 3) por substituição de 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (Exemplo 7 passo 1) com (S)-2-amino-3-fenil-propan-l-ol.
Intermediário W Éster terc-butílico do ácido propionil-carbâmico 0 composto em epígrafe é preparado q partir do éster terc-butílico do ácido propil-carbâmico utilizando o procedimento descrito por Ken-ichi Takana et al. em Chem. 97 ΡΕ2013211
Pharm. Buli. 1988, 36, 3125. 2H NMR (CDC13, 400 MHz); 7,25 (br s, 1H), 2,75 (q, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,15 (t, 3H).
Intermediário X
Bis- (4-metoxi-fenil)-metanona oxima 4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 inmol) é suspensa em etanol (150 mL) e piridina (30 mL) . Adiciona-se cloridrato de hidroxilamina (21,50 g, 310 inmol) e a mistura reaccional é aquecida a refluxo. Demonstra-se que a reacção está completa por TLC após 3 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer e o solvente é removido em vácuo. O residuo é partilhado entre acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL). A camada orgânica seca é sobre MgSCh, filtrada e o solvente removido em vácuo. O composto em epigrafe é obtido após cristalização de acetato de etilo/ciclo-hexano. NMR (CDC13, 400 MHz); 7,70 (s, 1H) 7,40 (d de d, 4H) , 6,95 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,85 (s 3H), 3,80 (s, 3H).
Intermediário Y C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina
Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona oxima (20 g, 77,82 mmol) é suspensa em amónia 0, 880 (450 mL) e etanol (90 mL) . Adiciona-se acetato de amónio (3,00 g, 38,91 mmol) seguido pela adição em porções de zinco em pó (25,29 g, 98 ΡΕ2013211 389,10 mmol). Uma vez completada a adição, a mistura reaccional é lentamente aquecida a 50°C. Quando a efervescência tiver cessado, a mistura reaccional é aquecida a refluxo. Demonstra-se que a reacção está completa por TLC após 4 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer e adiciona-se acetato de etilo (250 mL) . A mistura reaccional é filtrada através de Celite™ e as fases são separadas. A camada orgânica seca é sobre MgSCg, filtrada e o solvente removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. NMR (CDC13, 400 MHz) ; 7,25 (d, 4H) , 6,80 (d, 4H), 5,10 (s, 1H), 3,75 (s, 6H).
Intermediário Z Éster 1-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-ίlico do ácido bifenil-2-il-carbâmico Z1: Éster terc-butílico do ácido { (R)-1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-acetil]-pirrolidin-3-il}-carbâ- mico: A uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (1,5 g, 8,1 mmol) em THF (150 mL) adiciona-se TEA (2,3 mL, 16,1 mmol) seguida pela adição gota a gota de cloreto de cloroacetilo (0, 67 mL, 8,5 mmol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e depois tratada com TEA (2,3 mL, 16,1 mmol) seguida por 4-piperidinol (4,07 g, 40,3 mmol). Após agitação a 50°C durante 18 horas, o 99 ΡΕ2013211 solvente é removido em vácuo e a purificação do resíduo em bruto por cromatografia em coluna de fase inversa (Isso-lute™ C 18, 0-100% de MeOH em água - 0,1% de TFA) para dar o produto em epígrafe. [MH+ 328,19]. Z2 : Éster terc-butílico do ácido ((R)—1—{2—[4 — (bifenil-2-ilcarbamoíloxi)-piperidin-l-il]-acetil}-pirro-lidin-3-il)- carbâmico: Éster terc-butílico do ácido ((R)—1—[2—(4—hi— droxi-piperidin-l-il)-acetil]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Intermediário Zl) (520 mg, 1,6 mmol) e 2-bifeniliso-cianatO (930 mg, 2,65 mmol) são dissolvidos em NMP (2 mL) e aquecidos a 70°C de um dia para o outro. A purificação é realizada por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de MeOH em água-0,1% de TFA). As fracções contendo o produto são concentradas em vácuo para remover o acetonitrilo e a fracção aquosa é tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto é extraído com DCM e as porções orgânicas combinadas são concentradas em vácuo para dar o produto em epígrafe. [MH+ 523,24]. Z3: Éster 1-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]- piperidin-4-ίlico do ácido bifenil-2-il-car- bâmico:
Uma solução de éster terc-butílico do ácido ((R)—1 — {2 —[4-(bifenil-2-ilcarbamoíloxi)-piperidin-l-il]-acetil}-pirrolidin-3-il)-carbâmico a (Intermediário Z2) 100 ΡΕ2013211 (1,17 g, 2,24 mmol) em DCM (10 mL) é tratada com TFA (5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução é basificada por adição de solução saturada de bicarbonato de sódio e depois extraida com DCM. As porções orgânicas combinadas são lavadas com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgSCh) e concentradas em vácuo para dar o produto em epigrafe. [MH+ 423,20].
Intermediário ZA
Trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-próprio- namida
Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6- il)-amina 2,6-Dicloropurina (9,50 g, 50,29 mmol) é dissolvida em THF (200 mL) em atmosfera de árgon. Adiciona-se diisopropilamina (7,14 g, 55,32 mmol) seguida por C,C- bis-(4-metoxi-fenil) -metilamina (ver preparação de intermediários) (12,22 g, 50,29 mmol ) e a mistura reaccional é agitada a 50° c. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 5 dias. 0 solvente é removido em vácuo e substituído por MeOH (250 mL) . 0 precipitado resultante é separado por filtração e seco para dar o composto em epigrafe. NMR (d6~DMSO, 400 MHz) ; 8,20 (br s, 1H) , 7,25 (d, 4H) , 6,90 (d, 4H) , 3,75 (s, 6H) , 3,15 (m, 1H) , MS (ES + ) m/e 396 (MH+) . 101 ΡΕ2013211 (IS,4R)-4- (6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-ami-no-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol
Bis- (4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (13 g, 32,87 mmol) é colocado num balão seco em estufa em atmosfera de árgon. THF seco desoxigenado (100 mL) e DMSO seco (2 mL) são adicionados e a suspensão é arrefecida num banho de gelo. Adiciona-se então lentamente hidreto de sódio a 95% (0,79 g, 32,87 mmol) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Coloca-se (lS,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (4,9 g, 34,5 mmol) e trifenilfosfina (1,36 g, 5,17 mmol) num balão seco em estufa em atmosfera de árgon. Adiciona-se THF seco desoxigenado (50 mL) . Esta solução é adicionada à solução do anião através de uma seringa. Adiciona-se então tetra-quis (trifenilfosfina)paládio(0) (2 g, 1,73 mmol) e a mistura é agitada a 50°C. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 2 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer e o solvente é removido em vácuo. O residuo é retomado em metanol (50 mL) e o precipitado resultante é separado por filtração e seco para dar o composto em epigrafe. NMR (CDC13j 400 MHz) ; 9, 10 (m 1H) , 8,10 3 1—1 7, 30 (d, 4H) , 6, 90 (d, 4H) , 6, 55 (d 1H) , 6, 20 (m, 1H) , 5, 95 (m, 1H) , 5, 40 (m, 1H) , 5, 30 (d 1H) , 4,70 (m, 1H) , 3, 70 (s, 6H) , 2, 90 (m, 1H) , 1, 70 (m 1H) , MS (ES + ) m/e 478 (MH+) . 102 ΡΕ2013211 Éster_(1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-me- til]-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enílico éster etílico do ácido carbónico (IS,4R)-4-(6 —{ [Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8,00 g, 16,75 mmol) é colocado num balão seco em estufa em atmosfera de árgon. Adiciona-se piridina seca (80 mL) seguida por di-isopropilamina (16 mL). Adiciona-se uma guantidade catalítica de DMAP seguida por éster etílico do ácido 3-oxi-benzotriazole-l-carboxílico (6,94 g, 33,50 mmol, ver preparação de intermediários). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Demonstra-se gue a reacção está completa por TLC após 18 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é partilhado entre acetato de etilo (500 mL) e HC1 2 M (200 mL) . A camada orgânica é lavada com água (150 mL) e solução aguosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , seca sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, diclorometano/metanol 50: :1) . 2H NMR (CDC13, 400 MHz) t 7,80 (s, 1H) , 7,25 (d de d, 4H) , 6, 85 (d de d, 4H) , 6, 65 (m, 1H) , 6, 50 (m, 1H) , 6,35 (m, 1H) , 6, 15 (m, 1H) , 5, 65 (m, 2H) , 4, 25 (q, 2H) O 00 oo (s, 6H) , 3, 10 (m, 1H) , 1, 95 (m, 1H) , 1, 35 (t, 3H) . [Bis - (4- metoxi- f eni 1)-metil] -{2 -cl oro- 9- [ (IR t 4S ) -4 - (di -Boc -amino) -cic lopent- -2- -eni 1]- 9H-purin- -6- il- amina Éster (IS,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-me- 103 ΡΕ2013211 til]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enílico éster etílico do ácido carbónico (2,00 g, 3,64 mmol), iminodicarboxilato de di-t-butilo (0,87 g, 4,00 mmol) e trifenilfosfina (0,14 g, 0,55 mmol) são colocados num balão seco em estufa em atmosfera de árgon. Adiciona-se THF seco desoxigenado (20 mL) seguido por tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,21 g, 0,18 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 3 horas. O solvente é removido em vácuo e o composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, iso-hexano/acetato de etilo 4:1). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz)/ 8,20 (s, 1H) , 7,25 (d, 4H) , 6, 85 (d, 4H) , 6, 60 (m, 1H) 6, 35 (m, 1H) , 6, 10 (m, 1H) , 5, 80 (m, 1H) , 5, 65 (m, 1H) 5,35 (m, 1H) , 3, 80 (s, 6H) , 3, 15 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) 1,55 (s, 18H). (IR,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-me-til]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopen-tano-1,2-diol [Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-{2-cloro-9-[(IR, 4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-ami-na (0,75 g, 1,11 mmol) é dissolvida em THF (15 mL) . Adiciona-se N-óxido de N-metil morfolina (0,26 g, 2,22 mmol)seguida por tetróxido de ósmio (1,5 mL, 4% em água). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 18 horas. O solvente é removido em vácuo e o composto em 104 ΡΕ2013211
epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, diclorometano/metanol 50:1). NMR (CDC1 3 r 400 MHz); 7,75 (s, 1H), 7,25 (m, 4H) LO 00 (m, 4H) , 6, 60 (m , 2H) , 5,70 (m, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 4, 60 (m, 1H) , 4,45 (m , 1H) , 3,80 (s, 6H) , 3,70 (m, 1H) , 3, 40 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 1, 55 (s, 18H)
Trifluoroacetato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano- 1, 2-diol (lR,2S,3R,5S)-3-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-me- til]-amino}-2-cloro-purin-9 — i1)-5-(di-Boc-amino)-ciclopen-tano-1,2-diol (600 mg, 0,84 mmol) é dissolvido em di-clorometano (4 mL) . Adiciona-se TFA (2 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 18 horas. O solvente é removido em vácuo e o composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C 18, 0-100% de acetonitrilo em água- 0,1% de TFA) . NMR (MeOD, 400 MHz); 8,10 (s, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4, 60 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H), 3, 60 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,30 (m, 1H) . MS (ES+) m/e 285 (MH+) .
Trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propion-amida
Trifluoroacetato de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (intermediário para preparação do Exemplo 1) (20 mg, 39 ymol) e 105 ΡΕ2013211 diisopropiletilamina (25 mg, 190 ymol) são colocados num balão com THF seco (1 mL) . Adiciona-se cloreto de pro-pionilo (3, 6 mg, 39 pmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 3 horas. O solvente é removido em vácuo e é obtido o composto em epígrafe, que pode ser purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute11, 1 C 18, 0- 100% de acetonitrilo em água- -0,1 % de TFA) . NMR (MeOD, 400 MHz) ; 8,10 (s, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4, 60 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3, 75 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,40 (q, 2H) , 2,10 (m, 1H), 1,20 (t, 3H) , MS (ES + ) m/e 341 (MH+)
Intermediário ZB Éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico:
Uma solução de piridina (2 mL) em DCM (10 mL) é tratada com cloroformato de fenilo (1,83 g, 11,7 mmol). A esta solução adiciona-se 3-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmol) em DCM (8 mL) que resulta numa exotérmica de 20°C. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada em vácuo. O resíduo é partilhado entre EtOAc e água e a porção orgânica é separada. Esta porção orgânica é lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (MH+ 215,13) 106 ΡΕ2013211
Intermediário ZC Éster fenílico do ácido piridin-2-ilmetil-car- bâmico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico, por substituição da 3-aminopiridina por C-piridin-2-il-metil- amina.
Intermediário ZD Éster fenílico do ácido (3-hidroxi-benzil)- carbâmico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico, por substituição da 3-aminopiridina por 3-aminometil-fenol.
Intermediário ZE Éster fenílico do ácido (4-sulfamoíl-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico, por substituição de 3-aminopiridina por 4-amino-benzenossul-fonamida. 107 ΡΕ2013211
Intermediário ZF Éster fenllico do ácido (3-sulfamoíl-fenil)- carbâmico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico, por substituição de 3-aminopiridina por 3-amino-benzenossul-fonamida.
Intermediário ZG N-{(IS,2R3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida ZG1: 3-terc-Butoxi-N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6- dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propion-amida O composto em epígrafe é preparado como descrito para (R)-2-benziloxi-N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-pu-rin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Exemplo 181, Passo 1), por substituição de ácido (R)-2-benziloxi-propiónico por ácido 3-terc-butoxipropiónico. ZG2: 3-terc-Butoxi-N-{(IS,2R,3S,4R>4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida 108 ΡΕ2013211 O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J7), por substituição de N-[(IS,2R,3S,4R)-4- (2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida por 3-terc-butoxi-N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediário ZG1). ZG3: Éster terc-butílico do ácido ((R)—1—[9— [(IR,2S,3R,4S)-4-(3-terc-butoxi-propionilamino)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-yil}-carbâmico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster terc-butílico do ácido { (R)-1-[9-[(IR,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benziloxi-propionilamino)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro-lidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 181, passo 3), por substituição de (R)-2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-propionamida (Exemplo 181, passo 2) por 3-terc-butoxi-N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) - purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário ZG2). ZG4: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirro- lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-3-hidroxi-propionamida O composto em epígrafe é preparado analogamente 109 ΡΕ2013211 a (R)-N-{ (lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil}-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4), por substituição de éster terc-butilico do ácido { (R) — 1— [ 9 — [ (lR,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benziloxi-propionilamino)- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 181, passo 3) por éster terc-butilico do ácido {(R)—1—[9—[(IR,2S, 3R,4S)-4-(3-terc-butoxi-propionilamino)-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro-lidin-3-il}-carbâmico (Intermediário ZG3).
Intermediário ZH N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{2 —((R)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilaminol-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) , substituindo 2,2-difenil-etilamina por 4,4'-(2-aminoetilide-no)bis-fenol (preparado como descrito por Schelkun, R. M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(16), páginas 2447-2452).
Intermediário ZI 2-Amino-l,1-bis-(4-cloro-fenil)-etanol 110 ΡΕ2013211 O composto em epígrafe é preparado por combinação de 4,4'-diclorobenzofenona (5 g, 20 mmol) e iodeto de zinco (480 mg, 1,49 mmol) em DCM (100 mL) . Adiciona-se cianeto de trimetilsililo (2,17 g, 21,9 mmol) e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção é lavada com água (100 mL) e seca sobre sulfato de magnésio, antes da filtração e remoção do solvente a pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em THF seco (40 mL), adiciona-se borano 1,0 M em THF (40 mL) e a reacção é agitada a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento, os componentes voláteis são removidos a pressão reduzida e o resíduo é retomado em metanol (100 mL) . Adiciona-se ácido clorídrico concentrado e a reacção é aquecida a refluxo durante mais 2 horas, antes de se remover mais uma vez os componentes voláteis a pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe como um sal cloridrato.
Intermediário ZJ Éster [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1]-metilico do ácido acético O composto em epígrafe é preparado analogamente ao Intermediário J6, a partir do Intermediário J5, substituindo o cloreto de propionilo por cloreto de acetoxiacetilo. 111 ΡΕ2013211
Intermediário ZK Éster ((lS,2R3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilaminol-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil-carbamoíl)-metílico do ácido acético Éster [ (IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1]-metílico do ácido acético (Intermediário ZJ; 1 equivalente) e 4,4'-(2-amino-etilideno)bis-fenol (1,1 equivalentes; preparado como descrito por Schelkun, R. M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(16), páginas 2447-2452) são combinados em THF seco e tratados com DIPEA (1,2 equivalentes) e agitados a 50 °C de um dia para o outro. A reacção é diluída com acetato de etilo e lavada consecutivamente com água (x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, antes da secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e remoção dos componentes voláteis a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe.
Intermediário ZL Éster ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fe-nil)-2-hidroxi-etilaminol-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hi-droxi-ciclopentilcarbamoí1)-metílico do ácido acético O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil- 112 ΡΕ2013211 carbamoíl)-metílico do ácido acético (Intermediário ZK) , substituindo 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol por 2-amino-1,1-bis-(4-cloro-fenil)-etanol (Intermediário ZI).
Intermediário ZM Éster ((IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidro-ximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil-carbamoil}-metílico do ácido acético 0 composto em epígrafe é preparado por combinação de éster [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoíl]-metílico do ácido acético (1 equivalente) e (S)-2-amino-3-fenil-propan-l-ol (1 equivalente) em diclorometano com trietilamina (1,1 equivalentes) e agitando de um dia para o outro. A reacção é diluída com diclorometano, e lavada consecutivamente com ácido clorídrico 0,1 M, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, antes da secagem sobre sulfato de magnésio. A filtração e remoção dos componentes voláteis a pressão reduzida dá o composto em epígrafe.
Intermediário ZN Éster ((IS,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(S)-1-hidro-ximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1)-metílico do ácido acético O composto em epígrafe é preparado analogamente 113 ΡΕ2013211 ao éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi- ciclopen-tilcarbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário ZM) , por substituição de (S)-2-amino-3-fenil-propan-l-ol por 4-((S)-2-amino-3-hidroxi-propil)- fenol.
Intermediário ZO N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida ZOl: Éster { (IS,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-bis-(4- cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-((R)-3-terc-butoxicar-bonilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil-carbamoí1}-metilico do ácido acético
Uma suspensão de éster ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1)-metilico do ácido acético (intermediário ZL; 1 equivalente) e (3R)-(+)-3-(Boc-amino)-pirrolidina (4 equivalentes) em acetonitrilo é tratada com uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e depois aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Após 1 hora, o solvente é removido em vácuo; a purificação por cromatografia em coluna/cristalização dá o composto em epígrafe. 114 ΡΕ2013211 Ζ02: N-((lS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-Amino- pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hi-droxi-acetamida
Uma solução de éster { (IS,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-((R)-3-terc-butoxi-carbonilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Z01) em MeOH (~0,5 M) é tratada com igual volume de HC1 4 M em dioxano e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente é removido em vácuo e a purificação é realizada por cromatografia em coluna/cristalização para dar o composto em epígrafe.
Intermediário ZP N-(IS, 2R, 3S,4R)-4-[2-(4-Amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida. ZP1: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilami- no)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe foi preparado analogamente a N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-me-til]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil]-propionamida (Exemplo 168, passo 2), por substituição de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-me- 115 ΡΕ2013211 til]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til]-propionamida (Exemplo 168, passo 1) por éster {(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9 — i1]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql). ZP2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etila- mino)-2-(4-nitro-pirazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster etílico do ácido 1-[6-{ [bis-(4-metoxi-fenil) -metil]-amino}-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-próprio-nilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carbo-xílico (Exemplo 168, passo 3), por reacção de N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP1) e nitromalonaldeído de sódio (preparado como descrito por Fanta P. E. Org. Syntheses, Coll. Vol. 4 (1963), páginas 844-845). ZP3: N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-Amino-pirazol-l- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado por dissolução de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(4-nitro-pirazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP2) em metanol ( — 1,0 M) , adição de uma mistura 2:1 em peso de carvão activado e cloreto férrico e um excesso de mono-hidrato de 116 ΡΕ2013211 hidrazina, e agitação da mistura resultante a 65°C durante quatro horas. A filtração através de Celite™, remoção dos componentes voláteis a pressão reduzida e purificação por cromatografia em coluna/cristalização, dá o composto em epígrafe.
Intermediário ZQ N-((lS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-Amino-pirazol-l-il)- 6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il} -2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente à N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2 - dá -fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) , por substituição do éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-metálico do ácido acético (Intermediário Ql) pelo éster ((IS, 2R, 3S, 4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoil)-metálico do ácido acético (Intermediário ZK).
Intermediário ZR N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-Amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente 117 ΡΕ2013211 a N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-di-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) , por substituição de éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoil}-me-tílico do ácido acético (Intermediário Ql) por N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) ·
Intermediário ZS Éster etílico do ácidol-[9-[(IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carbo-xílico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster etilico do ácido 1-[ 6-{ [bis-(4-metoxi-fenil) -metil]-amino}-9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxí-lico (Exemplo 168, passo 3), substituindo N-[(1S,2R, 3S,4R)-4-(6-{bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidra-zino-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Exemplo 168, passo 2) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP1). 118 ΡΕ2013211
Intermediário ZT N-(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-Amino--pirazol-l-il)~6~ ((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-di-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) , por substituição de éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-metílico do ácido acético (Intermediário Ql) por éster {(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-car-bamoíl}-metílico do ácido acético (Intermediário ZM).
Intermediário ZU N-(lS,2R,3S,4R)-4[2-(4-Amino-imidazol-l-il)~6~ (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida ZU1: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etila- mino)-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado por dissolução de éster ((IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarba- 119 ΡΕ2013211 moí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql) em N-metil-2-pirrolidinona, seguido por carbonato de potássio (5 equivalentes) e 4-nitro-lH-imidazole (10 equivalentes). A mistura é aquecida por irradiação com microondas até 150°C durante duas horas, depois diluída com acetato de etilo e lavada consecutivamente com água (x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, antes da secagem sobre sulfato de magnésio. A filtração, remoção dos componentes voláteis a pressão reduzida e purificação por cromatografia em coluna "flash"/cristalização dá o composto em epígrafe. ZU2 : N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-Amino-imidazol-l- il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente à N- { (lS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP3), por substituição de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(4-ni-tro-pirazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP2) por N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(4-nitro-imidazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2- hidroxi- acetamida (Intermediário ZU1) .
Intermediário ZV N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-Amino-imidazol-l-il) -6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilaminol-purin-9-il)-2,3-di- 120 ΡΕ2013211 hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente à N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-di-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU) por substituição do éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi- ciclopentilcarbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql) no passo ZUl por éster ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoíl)-metílico do ácido acético (Intermediário ZK).
Intermediário ZW N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-(3-Amino-[l,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente à N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU) a partir do éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-pu-rin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1}-metílico (Intermediário Ql) por substituição de 4-nitro-lH-imida-zole por 3-nitro-lH-[1,2,4]triazole no passo ZUl. 121 ΡΕ2013211
Intermediário ZX N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(3-Amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilaminol-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente à N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-di-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU) por substituição de éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql) por éster ((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1)-metílico do ácido acético (Intermediário ZK) e 4-nitro-lH-imidazole por 3-nitro-lH-[1,2,4]triazole no passo ZU1.
Intermediário ZY
Etilamida do ácido (2 S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado como descrito no WO 9602553.
Exemplo 1
Trifluoroacetato de N-{1S,2R3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 122 ΡΕ2013211
Passo 1: 2-Benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-clo-ro-6-(2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente à N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) por substituição de cloreto de benzi-loxi-acetilo por cloreto de propionilo.
Passo 2: Trifluoroacetato de N-{(IS,2R3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida
Uma solução de 2-benziloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-acetamida (80 mg, 0,13 mmol) em NMP:MeCN (1 mL de uma mistura 1:1) é tratada com iodeto de sódio (6 mg, 0,04 mmol) seguido por (3R)-3-amino-pirro-lidina (34 mg, 0,4 mmol). A mistura reaccional é aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de micro-ondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 200°C. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 30 minutos. O composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA). 123 ΡΕ2013211
Passo 3: Trifluoroacetato de N-( (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-2-hidroxi-ace- tamida
Uma solução de trifluoroacetato de N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2 - ( (R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-bem-ziloxi-acetamida (0,022 g, 0,03 mmol) em etanol (2 mL) sob atmosfera de árgon é tratada com hidróxido de paládio sobre carvão (0,05 g, 20% p/p de carvão). A mistura reaccional é colocado em atmosfera de hidrogénio e agitada à temperatura ambiente durante 30 horas e depois filtrada através de Celite™. O filtrado é concentrado em vácuo e a purificação do material em bruto por crornatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) dá o produto em epígrafe. (MH+ 573,4)
Exemplo 2 N-[(IS,2R3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il)-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-clopentil]-2-hidroxi-acetamida A uma solução com agitação de trifluoroacetato de N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil } -2-hidroxi-acetamida (Exemplo 1) (1,1 g, 2 mmol) em 124 ΡΕ2013211 ΝΜΡ (2 mL) e MeOH (10 mL) adiciona-se gota a gota cloroformato de fenilo (0,47 g, 3 mmol). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e depois tratada com 3-hidroxibenzilamina (0,5 g, 4,45 mmol) e agitada durante mais 2 horas a 80 °C. A purificação do produto por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. (MH+ 722,31)
Exemplo 3 Éster benzilico do ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil)-carbâmico
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 2 por substituição de éster benzilico do ácido { (lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2 — difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til}-carbâmico (Intermediário L) por trifluoroacetato de N-{ (lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-hidroxi-acetamida. (MH+ 783,3)
Exemplo 4
Cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)- 125 ΡΕ2013211 pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-hidroxi-acetamida
Uma solução compreendendo trifluoroacetato de N-{ (lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 1) (0,5 g, 0,87 mmol) e éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) (0,198 g, 0,87 mmol) em NMP 1 mL) é agitada a 100 °C durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de HC1). (MH+ 707,65 )
Exemplo 5
Cloridrato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 4 por substituição de éster fenilico do ácido pi-ridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenilico do ácido (3-sulfamoíl-fenil)-carbâmico (EP 365484). (MH+ 707,65) 126 ΡΕ2013211
Exemplo 6
Cloridrato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-di-fenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 4 por substituição de éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenilico do ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbâmico (JP 2002283758). (MH+ 771,60)
Exemplo 7 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida
Passo 1:
Uma mistura reaccional compreendendo (1S,2R 3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclo- 127 ΡΕ2013211 pentano-1,2-diol (Intermediário J4) (3,00 g, 5,95 mmol) e 4,4'-(2-aminoetilideno)bis-fenol (preparado de acordo com a preparação de R. M. Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452) (1,5 g, 6,54 mmol) em THF seco (20 mL) é tratada com DIPEA (1,2 mL, 7,14 mmol) e agitada a 50°C de um dia para o outro. 0 solvente é removido em vácuo e o residuo é partilhado entre DCM e HC1 2 M. A porção orgânica é separada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o composto em epigrafe.
Passo 2 : (1S,2R,3S,5R)-3-Amino-5-{6-[2,2-bis-(4- hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopen-tano-1,2-diol
Uma solução de Exemplo 7 passo 1 (3,45 g, 5,80 mmol) em metanol (7 mL) é tratada com HC1 4 M em dioxano (3 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o residuo é partilhado entre solução saturada de bicarbonato de sódio e DCM. A porção orgânica é separada, seca (MgSCU) e concentrada em vácuo para dar o composto em epigrafe.
Passo 3: Trifluoroacetato de N-((IS, 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-pi-ridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hi-droxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida:
Uma mistura compreendendo (IS,2R,3S,5R)-3-amino- 128 ΡΕ2013211 5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol (1,03 g, 1,93 mmol) e carbonato de potássio (1,34 g, 9,65 inmol) em DMF (5 mL) é tratada com cloreto de acetoxiacetilo (0,499 g, 4,63 mmol) e TEA (0,78 g, 7,72 mmol) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o residuo é dissolvido em metanol e KOH 5 Μ. A mistura resultante é filtrada para remover o carbonato de potássio não dissolvido e depois concentrada em vácuo. A purificação do residuo por HPLC preparativa eluindo com acetonitrilo: água: TFA (0,1%) (gradiente de 5 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epigrafe. (MH+ 555,42).
Passo 4: Cloridrato do éster terc-butilico do ácido ((R)-l-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico
Uma mistura compreendendo trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (475 mg, 0,71 mmol), éster terc-butilico do ácido (R)-pirro-lidin-3-il-carbâmico (0,529 g, 2,84 mmol) e iodeto de sódio (106 mg, 0,71 mmol) em acetonitrilo (0,5 mL) é aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 30 minutos. O composto em epigrafe é obtido após purificação 129 ΡΕ2013211 por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de HC1).
Passo 5: Cloridrato de N-( (IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida
Este composto é preparado analogamente ao (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol (passo 2)
Passo 6: N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4- hidroxi-fenil)-etilamino]-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-ben2il)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -2-hidroxi-acetamida
Uma solução compreendendo cloridrato de N-((lS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)—6—[2,2 — bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -2-hidroxi-acetamida (15 mg, 0,02 mmol) e éster fenilico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâ-mico (preparado de acordo com o método de McDonnell Μ. E. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534) (6 mg, 0,026 mmol) em MeOH (0,5 mL) é tratada com TEA (33 yL, 0,23 mmol) e depois aquecida a 100°C durante 30 minutos. A purificação do produto em bruto por HPLC preparativa eluindo com acetoni- 130 ΡΕ2013211 trilo: água: TFA (0,1%) (gradiente de 10 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epigrafe. (MH+ 803,46)
Exemplos 8-10
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de N-[ (IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-hi-droxi-fenil)-etil-amino]-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil]-2-hidroxi-acetamida (MH+ 803,46) (Exemplo 8), trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-hi-droxi-fenil)-etilamino]-2-{ (R)—3—[3—(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil]-2-hidroxi-acetamida (MH+ 803,45) (Exemplo 9) e trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hi-droxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil)-2-hidroxi-acetamida (MH+ 739,36) (Exemplo 10) são preparados analogamente ao Exemplo 6 por substituição de éster fenilico do ácido (2-hidroxi-benzil)-carbâmico com éster fenilico do ácido (2-sulfamoil-benzil)- carbâmico, éster fenilico do ácido (3-sulfamoil-benzil)-carbâmico e éster fenilico do ácido piridin-2-ilmetil-carbâmico respectivamente. Estes ésteres fenilicos do ácido carbâmico são preparados de acordo com o método de McDonnell Μ. E. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534. 131 ΡΕ2013211
Exemplo 11
Trifluoroacetato do éster metilico do ácido ((1S,2R,3S,4R)-4(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-pi-ridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico
Passo 1: Éster benzílico do ácido ((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil)-carbâmico
Uma solução de éster benzilico do ácido {(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,2 g, 0,31 mmol) em NMP/THF (3 mL de uma mistura 1:2) é tratada com TEA (0,05 g, 0,46 mmol) seguida por éster fenilico do ácido clorofórmico (0,053 g, 0,34 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois tratada com 2-amino metilpiridina (0,076 g, 0,62 mmol). A mistura é aquecida a 50°C de um dia para o outro e depois o solvente é removido em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:HC1 (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o produto em acetonitrilo que é subsequentemente lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído com DCM (3 vezes). As porções orgânicas combinadas são secas (MgS04) e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 783,3) 132 ΡΕ2013211
Passo 2: l-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3- di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-ureia
Uma solução de éster benzílico do ácido ((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil- ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hi-droxi-ciclopentil)-carbâmico (0,13 g, 166 ymol) em etanol (9 mL) em atmosfera inerte de árgon é tratada com paládio (10% sobre carvão) (44 mg) . A mistura reaccional é colocado sob atmosfera de hidrogénio e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois filtrada através de Celite™. O filtrado é concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 649,89)
Passo 3: Trifluoroacetato do éster metílico do ácido ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico
Uma solução de 1-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-ami-no-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-ureia (17 mg, 26 ymol) em THF (1 mL) é tratada com TEA (5 mg, 50 ymol) seguida por cloroformato de metilo (2,7 mg, 29 ymol) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a purificação da mistura em bruto por LC-MS preparativa dá o composto em epígrafe. (MH+ 707,49) 133 ΡΕ2013211
Exemplo 12 Éster terc-butilico do ácido (1S,2R3S,4R)-4-(6-(2t2-Difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoil)-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-carbâmico
Passo 1: Éster metílico do ácido 9-[(IR,4S)-4-(terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-ciclopent-2-enil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico
Este composto é preparado analogamente à Di-Boc-[(IS,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (Intermediário J3) por substituição de iminodicar-boxilato de di-t-butilo por éster terc-butilico do ácido propionil-carbâmico.
Passo 2: Éster metilico do ácido 9 —[(IR— 2S,3R, 4S)-4- (terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-2,3-di-hidroxi- ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico A uma suspensão com agitação compreendendo éster metilico do ácido 9-[ (IR, 4S)-4-(terc-butoxicarbonil-pro-prionil-amino)-ciclopent-2-enil]-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxilico (6,6 g, 10,82 mmol), metano sulfonamida (1,03 g, 10,82 mmol) e AD-mix-a (16,23 g) em t-butanol (40 mL) e água (40 mL) adiciona-se tetróxido de ósmio (3 mL de uma solução a 4% em água) . A mistura 134 ΡΕ2013211 reaccional é agitada vigorosamente durante 36 horas. A mistura reaccional é partilhada entre acetato de etilo e água e a porção orgânica é seca (MgSCg) e concentrada em vácuo. 0 produto em epigrafe é precipitado de metanol. Produto adicional é obtido das águas-mães por croma-tografia em silica eluindo com DCM:metanol (25:1).
Passo 3: Éster terc-butilico do ácido { (lS,2R,3S,4R)-4-[2-(2-amino-etilcarbamoil)-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico
Uma solução compreendendo éster metilico do ácido 9-[(IR,2S,3R,4S)-4-(terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purino-2-carboxílico (3,00 g, 4,66 mmol) em etilenodiamina (5 mL, 75 mmol) é aguecida a 90°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a etilenodiamina é removido em vácuo e a purificação por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com água (100%) seguida por MeOH (100%) dá o composto em epigrafe.
Passo 4: Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)—2—{2—[3— (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'lbipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoil}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentill-carbâmico A uma suspensão de éster terc-butilico do ácido 135 ΡΕ2013211 {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(2-amino-etilcarbamoí1)-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-carbâmico (2,5 g, 4,05 iranol) em IPA (10 mL) adiciona-se (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido imidazole-l-carboxilico (Intermediário C) (151 mL de uma solução a 10 mg/ mL em DCM, 5,56 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o produto em bruto é purificado por cromatografia em silica eluindo com DCM/MeOH (25:1 aumentando para 15:1). O sólido resultante é adicionalmente purificado por dissolução em DCM e lavagem da solução com água, secagem (MgS04) e concentração em vácuo para dar o produto em epígrafe. (MH+ 820,7)
Exemplo 13
Trifluoroacetato do éster metilico do ácido [(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoí1}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-carbâmico
Passo 1: Dicloridrato da {2-[3-(3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida do ácido 9-((IR, 2S, 3R, 4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopen- til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente a (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-e- 136 ΡΕ2013211 tilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol (Exem plo 7 passo 2) por substituição de éster terc-butilico do ácido (lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)—2—{2—[3— (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoil}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-carbâmico (Exemplo 12) cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida.
Passo 2: Trifluoroacetato do éster metilico do ácido [(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-clifenil-etilamino)-2-(2- [3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido] -etilcarbamoil)-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopen-till-carbâmico
Uma mistura compreendendo dicloridrato de {2 —[3 — (3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etilj-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (20 mg, 25 ymol) , TEA (12,7 mg, 125 ymol) em THF (2 mL) é tratada com cloroformato de metilo (6,0 mg, 63 ymol) e deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C 18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) dá o produto em epigrafe. (MH+ 778,6) 137 ΡΕ2013211
Exemplo 14
Trifluoroacetato de {2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida do ácido 9-[(IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-car-boxilico
Passo 1: Trifluoroacetato do éster [(1S,2R, 3S,4R)-4 - (6-(2,2-difenil-etilamino)—2 — {2—[3—(3,4, 5,6-te- tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarba-moíl}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1]-metilico do ácido acético
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 13 por substituição de cloroformato de metilo por cloreto de acetoxiacetilo.
Passo 2: Trifluoroacetato da {2—[3—(3,4,5,6— tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida do ácido 9-[(IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino) -ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rino-2-carboxílico
Uma solução de trifluoroacetato do éster [ (1S,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4, 5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoíl}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarba-moí1]-metilico do ácido acético (0,015 g, 16 ymol) em 138 ΡΕ2013211 metanol (1 mL) é tratada com carbonato de potássio (0,01 g, 10 ymol) e a mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e a purificação do material em bruto por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C 18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) dá o produto em epigrafe. (MH+ 778,6)
Exemplo 15 N-(((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário Q) (60 mg, 0,11 mmol) e 1,3-di (R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B) (91 mg, 0,46 mmol) em DMSO seco (0,2 mL) é agitada a 100°C durante 2 horas. A purificação da mistura resultante por croma-tografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo: água: TFA (0,1%) (gradiente de 20 a 70% de acetonitrilo) dá o produto que é tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio e passado de novo através da coluna C-18 de fase inversa. A coluna é lavada primeiro com água seguida por MeOH (com amónia a 1%) para eluir o produto que é concentrado em vácuo para dar o composto em epigrafe. (MH+ 685,2) 139 ΡΕ2013211
Exemplo 16 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-penti]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 15) por substituição de 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B) por cloridrato de 1-(R)-pirro-lidin-3-il-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureia (Intermediário A). (MH+ 388,8)
Exemplo 17
Trifluoroacetato do ácido 4-[(R)-3-(3-((R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il]-ureido)-pirrolidino-l-carbonil]-benzóico
Passo 1: Trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente 140 ΡΕ2013211 ao trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) por substituição de 2-benziloxi-N-{(IS,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida por N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) e por substituição de (3R)-3-amino-pirrolidina por 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B).
Passo 2: Trifluoroacetato do ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-l-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)- pirrolidino-l-carbonil]-benzóico
Uma solução de trifluoroacetato da N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirro-lidin-3-ilureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil ) -propionamida (passo 1) (0,02 g, 29 ymol), DIPEA (0,0075 g, 58 ymol) em NMP (0,2 mL) é tratada com uma solução de cloreto de tereftaloilo (0,006 g, 14,5 ymol) em NMP (0,1 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora a mistura reaccional é purificada por cromatografia em coluna de fase inversa C-18 eluindo com acetonitrilo: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) para dar o composto em epígrafe. (MH+ 831,6) 141 ΡΕ2013211
Exemplo 18
Trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)- 2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-di-fenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-6-morfo-lin-4-il-nicotinamida
Passo 1: Trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido { (R)-1-[9-( (IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-pro-pionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico:
Uma mistura reaccional compreendendo N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) (2,5 g, 4,80 mmol) e (3R) -( + )-(3-Boc-amino)-pirrolidina (2,5 g, 13,6 mmol) em DMSO (8 mL) é aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura resultante é purificada por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C 18, 0- 100% de MeOH em água-0,1% de TFA) para dar o produto em epígrafe.
Passo 2: N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida
Trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido {(R)-l-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (3,22 g, 4,80 mmol) é dissol- 142 ΡΕ2013211 vido em HCl 1,25 M em MeOH (60 mL, 75 mmol) e deixado com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o produto em bruto é dissolvido num volume minimo de EtOH/solução saturada de carbonato de sódio e purificado por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de MeOH em água) para dar o produto em epígrafe.
Passo 3: Trifluoroacetato de N-((R)-l-[9- ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirroli-din-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida
Uma solução de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-ami-no-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (22,8 mg, 0,04 mmol) em THF (1 mL) é tratada com TEA (7,3 mg, 0,072 mmol) e depois adicionada a cloreto de β-morfolinonicotinoílo (8,2 mg, 0,036 mmol). A mistura reaccional é agitada e depois deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação por cromatograf ia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. (MH+ 761,4)
Exemplo 19
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2- difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)- 143 ΡΕ2013211
Uma suspensão de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (0,12 mg, 230 ymol) e hidrogeno carbonato de sódio (27 mg, 253 ymol) em DMSO (300 pL) é tratada com clorocarbonato de fenilo (36 mg, 230 pmol) e depois agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mistura reaccional é adicionado a 2-picolilamina (4,1 mg, 38 pmol) e agitada a 80°C durante 5 horas. A purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) para dar o composto em epigrafe. (MH+ 705,4)
Exemplo 20
Trifluoroacetato de N-((1S,2R3S,4R)-4{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Passo 1: { (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro- xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido imida-zole-l-carboxílico
Uma mistura compreendendo N- { (3aR,4S,6R,5aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopen- 144 ΡΕ2013211 ta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediário M) (0,24 g, 394 ymol) e CDI (0,275 g, 1,7 mmol) em DCM seco (6 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante é purificada por cromatografia em silica eluindo com 100% de DCM mudando para 5% de MeOH em DCM para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. O óleo consiste no intermediário imidazole-ureia conjuntamente com quantidades variáveis dos correspondentes isso-cianato e imidazole que são igualmente adequados como precursores de ureias.
Passo 2: Trifluoroacetato de N-( (IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil)-propionamida
Piridilmetilamina (4,3 mg, 40 pmol) é tratada com uma solução de ((R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido imi-dazole-l-carboxí lico (25 mg, 40 ymol) em DCM (1 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é tratado com TFA (0,5 mL) e água (0,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reaccional é concentrada em vácuo e o material em bruto resultante é purificado por LC-MS preparativa dirigida a massa eluindo com acetonitrilo:água:ácido trifluoroacético para dar o composto em epígrafe. (MH+ 705,4) 145 ΡΕ2013211
Exemplo 21
Trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il)-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 20 por substituição de 4-piridilmetilamina por 3-hidroxibenzilamina. (MH+ 720,4)
Exemplo 22
Cloridrato de N-{ (R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((1R<,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-pro-pionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida
Passo 1: Cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis - (4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Uma mistura reaccional compreendendo éster terc-butílico do ácido [(IS, 2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) (2,00 g, 4,35 mmol) e 4,4'-(2-ami-noetilidene)bis-fenol (preparado pelo procedimento de R. M. Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447- 2452) (1, 19 g, 5,20 mmol) em THF seco (40 mL) é tratada 146 ΡΕ2013211 com DlΡΕΑ (0,67 g, 5,20 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente é removido em vácuo e o composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 20-70% de acetonitrilo em água-0,1% de HC1).
Passo 2: 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi- fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao (1S,2R,3S,5R)-3-mino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-eti-lamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 7 passo 2).
Passo 3: Trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico
Este composto é preparado analogamente ao clo-ridrato do éster terc-butílico do ácido ((R)—1 — {6— [2,2 — bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-[(lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico (Exemplo 7 passo 4).
Passo 4: N-((lS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-Amino- pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida 147 ΡΕ2013211
Uma solução de trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carb-âmico (0,4 g, 0,57 mmol) em DCM (5 mL) e TFA (2,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe.
Passo 5: Cloridrato de N-{(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il} -6-morfolin-4-il-nicotinamida
Uma suspensão de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino] -purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propion-amida (20 mg, 33 ymol) em THF seco é tratada com NMP (0,5 mL) seguida por TEA (13,4 mg, 0,13 inmol) e cloreto de 6-morfolinonicotinoílo (8,3 mg, 37 ymol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois o solvente é removido em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:HC1 (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. (MH+ 793,4)
Exemplo 23
Cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil- 148 ΡΕ2013211 ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Passo 1: Éster fenílico do ácido { (R)—1—[6—[2,2 — bis- (4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((IR,2S, 3R, 4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3- il}-carbâmico
Uma mistura compreendendo N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 passo 4) (50 mg, 83 ymol) e carbonato de potássio (46 mg, 332 ymol) em NMP (1 mL) é tratada com cloroformato de fenilo e agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Esta mistura foi utilizada no passo seguinte sem purificação.
Passo 2: Cloridrato de N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil- ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hi-droxi-ciclopentil)-propionamida
Uma mistura compreendendo éster fenilico do ácido { (R) -1- [ 6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (12 mg, 16 pmol) e 2-(aminometil)piridina (5,4 mg, 50 ymol) em NMP (0,5 mL) é aquecida a 100°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a purificação por 149 ΡΕ2013211 cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo: água: HC1 (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. (MH+ 737,5)
Exemplo 24
Cloridrato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilaminol-2-((R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentill-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao cloridrato de N- ( (1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il] -purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-pro-pionamida (Exemplo 23) por substituição de 2-(ami-nometil)piridina pela amina apropriada. (MH+ 752,5)
Exemplo 25 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida:
Uma solução de trifluoroacetato de N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (0,2 g, 0,28 mmol) em THF seco (10 mL) é tratada com TEA (113 mg, 1,12 mmol) seguida por 3- 150 ΡΕ2013211 isocianatopiridina (38 mg, 0,31 mmol) . A mistura reac-cional é aquecida a 50°C de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 10- 50% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) dá o produto. O produto é adicionalmente purificado por dissolução em MeOH e tratamento com solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura é passada através de uma pré-lavagem (400 mL de MeOH seguidos por 400 mL de água) eluindo com amónia 880 a 0,5%: água (100 mL) seguida por água (400 mL) e finalmente MeOH para dar o composto em epígrafe. (MH+ 693,4)
Exemplo 26
Cloridrato do éster metilico do ácido ((IS, 2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piri-din-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hi-droxi-ciclopentil)-carbâmico
Passo 1: Trifluoroacetato do éster benzílico do ácido ((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3- (3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico
Uma solução compreendendo éster benzílico do ácido { (lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil } -carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmol), piridina-3-isocianato (0,02 g, 0,17 mmol) e TEA 151 ΡΕ2013211 (0,017 g, 0,17 mmol) em THF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação é realizada por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa (Isolute™, 0-100% de ace-tonitrilo em água-0,1% de TFA). As fracções são recolhidas e o MeCN é removido em vácuo. A porção aquosa remanescente é basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraida com DCM. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o produto em epigrafe. MS (ES + ) m/e 769 (MH+) .
Passo 2: l-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3- di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia A uma solução de trifluoroacetato do éster benzilico do ácido ((IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico (passo 1) (35 mg, 46 pmol) em etanol (1 mL) em atmosfera inerte de árgon adiciona-se paládio a 10% sobre carvão (10 mg) . A mistura reaccional é purgada com árgon e colocada sob uma atmosfera positiva de hidrogénio de um dia para o outro, periodo após o qual a mistura é filtrada através de celite e o catalisador lavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto em epigrafe. MS (ES + ) m/e 635 (MH+) .
Passo 3: Cloridrato do éster metilico do ácido ((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[ (R)-3-(3- 152 ΡΕ2013211 piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 11 por substituição de 1-((R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia por 1-( (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -6- (2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-ureia. (MH+ 693,5)
Exemplo 27
Cloridrato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida
Uma suspensão de N-( (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (20 mg, 0,035 mmol) e 3-isocianato-benze- nossulfonamida (Intermediário S) (17,7 mg, 0,095 mmol) em THF (1 mL) e DMF (1 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C 18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% HC1) dá o composto em epigrafe. (MH+ 769,5) ΡΕ2013211 153
Exemplo 28
Cloridrato de N-(IS,2R3S,4R)-4(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirro-lidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-pro-pionamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 27 com o isocianato apropriado. (MH+ 769,5)
Exemplo 29 1-((R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-ureia
Passo 1: Éster benzílico do ácido ( (IS, 2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piri-din-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -carbâmico.
Uma solução de éster benzilico do ácido { (IS, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,2 g, 0,31 mmol) em NMP/THF (3 mL de uma mistura 1:2) é tratada com TEA (0,05 g, 0,46 mmol) seguida por éster fenilico do ácido clorofórmico (0,053 g, 0,34 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois tratada com 2-amino metilpiridina (0,076 g, 0,62 mmol). A mistura é 154 ΡΕ2013211 aquecida a 50°C de um dia para o outro e depois o solvente é removido em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetoni- trilo:água:HC1 (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de aceto-nitrilo) dá o produto em acetonitrilo que é subsequentemente lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraido com DCM (3 vezes) . As porções orgânicas combinadas são secas (MgSCg) e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 783,3)
Passo 2: 1-((R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3- di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-ureia
Uma solução de éster benzílico do ácido ( (IS, 2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piri-din-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico (0,13 g, 166 ymol) em eta-nol (9 mL) em atmosfera inerte de árgon é tratada com paládio (a 10% sobre carvão) (44 mg) . A mistura reaccional é colocado sob atmosfera de hidrogénio e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois filtrada através de Celite™. O filtrado é concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 649,89)
Exemplo 30-32
Estes compostos, nomeadamente,
Trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirroli- 155 ΡΕ2013211 din-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-ace-tamida (MH+ 691,5) (Exemplo 30), trifluoroacetato da ( (IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-amida do ácido ciclopropanocarboxilico (MH+ 717,5) (Exemplo 31) e trifluoroacetato de ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-amida do ácido ciclobutanocarboxilico (MH+ 731,5) (Exemplo 32) são preparados analogamente (Exemplo 11) por substituição de cloroformato de metilo pelo cloreto de ácido apropriado .
Exemplo 33 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2]-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(Ν'-ciano-N"-piridin-3-ilmetil-guanidino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Passo 1: Etilamida do ácido (IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-ciano-2-fenil-isoureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentanocarboxílico 156 ΡΕ2013211
Uma solução de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-ami-no-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (50 mg) e cianocarbodiimidato de difenilo (21 mg) em DCM seco (2 mL) é tratada com TEA (13 yL) e depois agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente é removido em vácuo e o residuo resultante é partilhado entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada, seca (Na2SC>2) e concentrada em vácuo para dar o produto em bruto que é purificado por HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe. (MH+ 715).
Passo 2: N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(Ν'-ciano-N"-piridin-3-ilmetil-gua-nidino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil)-propionamida
Uma mistura compreendendo etilamida do ácido (lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-ciano-2-fenil-isoureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentanocarboxílico (80 mg, 0,11 mmol) e 2-(aminometil)piridina (35 yL, 0,33 mmol) em etanol absoluto (1 mL) é aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 100°C durante 2500 s seguido por 120°C durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e a purificação é realizada por HPLC preparativa. As fracções são combinadas, tratadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e depois extraídas com acetato de etilo (3 x). As porções orgânicas 157 ΡΕ2013211 são secas (Na2S04) e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 729)
Exemplo 34 Éster metilico do ácido ((1S,2R3S,4R)-4(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico
Este composto é preparado analogamente ao tri-fluoroacetato do éster terc-butílico do ácido { (R)—1—[9 — ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro-lidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 18 passo 1) por substituição de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2, 3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) com éster metilico do ácido {(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9 — i1]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário T) e por substituição de (3R)- ( + )-(3-Boc-amino)-pirroli-dina por 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B). (MH+ 685,2)
Exemplo 35
Cloridrato da N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-fenil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida 158 ΡΕ2013211
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 27 por substituição de 3-isocianato-benzenossul-fonamida (Intermediário S) por isocianato de fenilo. (MH+ 690,9)
Exemplo 36 Éster metilico do ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro-lidin-3-il}-ureido>-pirrolidino-l-carbonil]-benzóico
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 17 por substituição de cloreto de tereftaloilo com benzoato de metil-4-clorocarbonilo. A purificação é realizada por cromatograf ia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:HC1 (0,1%) (gradiente de 20 a 100% de acetonitrilo) para dar o composto em epígrafe. (MH+ 845,58)
Exemplo 37
Trifluoroacetato de N-((1S,2R3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(R)-3-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Uma suspensão de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- 159 ΡΕ2013211 amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (20 mg, 38 pmol) e hidrogeno carbonato de sódio (4,5 mg, 42 ymol) em DMSO (300 pL) é tratada com cloroformato de fenilo (36 mg, 230 pmol) e depois agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mistura reaccional é adicionada a 3-picolilamina (4,1 mg, 38 pmol) e agitada a 80°C durante 5 horas. Purificação do produto em bruto por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água:TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) para dar o composto em epigrafe. (MH+ 705,4)
Exemplo 38
Trifluoroacetato do éster benzilico do ácido ((IS,2R,3S,4R)-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-pi-ridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -carbâmico
Uma solução compreendendo éster benzilico do ácido {(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmol), 3- isocianato de piridina (0,02 g, 0,17 mmol) e TEA (0,017 g, 0,17 mmol) em THF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação é realizada por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em 160 ΡΕ2013211 água-0,1% de TFA) . As fracções são recolhidas e o MeCN é removido em vácuo. A porção aquosa remanescente é basi-ficada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o produto em epígrafe. (MH+ 769,5)
Exemplo 39
Trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamuio)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il)-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentill-propionamida
Passo 1: {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi- droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida: do ácido im-idazole-l-carboxílico
Uma mistura compreendendo N- { (3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-eti-lamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopen-ta[1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediário M) (0,24 g, 394 ymol) e CDI (0,275 g, 1,7 mmol) em DCM seco (6 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante é purificada por cromatografia em sílica eluindo com 100% de DCM mudando para 5% de MeOH em DCM para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. O óleo consiste no intermediário imidazole-ureia juntamente 161 ΡΕ2013211 com quantidades variáveis dos correspondentes isocianato e imidazole que são igualmente adequados como precursores de ureias.
Passo 2: Trifluoroacetato de N-[ (IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{ (R) - 3-[3-(3-hidroxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida: 3-Aminofenol (4,3 mg, 40 ymol) é tratado com a solução de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-pro-prionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido imidazole-l-car-boxílico (25 mg, 40 ymol) em DCM (1 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é tratado com TFA (0,5 mL) e água (0,5 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reaccional é concentrada em vácuo e o produto em bruto resultante é purificada por LC-MS preparativa direccionada pela massa eluindo com acetonitrilo:água:ácido trifluoroacético para dar o composto em epígrafe. (MH+ 706,4)
Exemplo 40
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-[2-[(R)-3-(4-acetilamino-benzenossulfonilamino)-pirrolidin-l-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l- 162 ΡΕ2013211 il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (23 mg, 40 ymol) é tratada com a solução de cloreto de 4-aceta-midobenzenossulfonilo (9,5 mg, 0,039 mmol) em NMP (0,5 mL) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A purificação LCMS preparativa dá o composto em epígrafe. (MH+ 768,50)
Exemplo 41 N-((1S,2R,3S,4R)-4f2-[(R)-3-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol-2-ilamino)-pirrolidin-l-il]-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida
Uma mistura compreendendo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (30 mg, 0,053 mmol) e iodidrato de 4,5-di-hidro-lH-imidazole-2-tiol (24 mg, 0,106 mmol) em etanol absoluto (2 mL) é tratada com DMAP (quantidade catalítica) e TEA (29 pL, 0,212 mmol) . A mistura resultante é aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 150°C durante 4000 s. O solvente é removido em vácuo e a purificação do produto em bruto por HPLC preparativa (30-95% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) dá o composto em epígrafe. (MH+ 639,63) 163 ΡΕ2013211
Exemplo 42 N-((IS,2R,3S,4R)-4-[2-{N'-[1-Ciclo-hexil-metilideno]-hidrazino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-propionamida
Passo 1: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-e- tilamino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til}-propionamida: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) (1,0 g, 1,91 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (12 mL) é agitada durante 72 h e depois adiciona-se álcool isopropílico (10 mL). O solvente é removido em vácuo e o resíduo é água (10 mL) e é agitado durante 12 h. O sólido fino obtido é filtrado, lavado com água e seco em vácuo para dar o produto. LC-MS (ácido fórmico a 0,1%, acetonitrilo) (MH+ 517)
Passo 2: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-{N'-[1-Ciclo- hexil-metilideno]-hidrazino}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida A uma solução de N-{4-[6-(2,2-difenil-etilamino) -2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (passo 1) (0,1 g, 0,19 mmol) em metanol seco (5 mL) adiciona-se ciclo-hexano carboxaldeído (0,026 g, 0,23 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 12 h. A mistura reaccional é concentrada em vácuo 164 ΡΕ2013211 e a purificação por TLC preparativa dá o composto em epígrafe. LC-MS (ácido fórmico a 0,1%, acetonitrilo): (MH+ 611,45)
Exemplo 43
Cloridrato de l-{(R)-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-ureia
Uma solução de l-{ (R)-1-[9-((IR,2S,3R, 4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia (Exemplo 26 passo 2) (17 mg, 26 mmol) em DCE (1 mL) é tratada com propanaldeído (1,5 mg, 26 mmol) e colocada numa atmosfera de árgon. Adiciona-se triacetoxiboro-hi-dreto de sódio (10 mg, 51 ymol) é adicionado e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é desactivada com NaOH 2 M (5 gotas) e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de fase inversa C-18 eluindo com acetonitrilo:água:HC1 (0,1%) (gradiente de 20 a 100% de acetonitrilo) para dar o composto em epígrafe. (MH+ 677,14)
Exemplo 44 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-{Ν’ -[1-ciclo-hexil-metilideno]hidrazino}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxiciclo-pentil]propionamida 165 ΡΕ2013211
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 42 por substituição de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclo-pentil}-propionamida (Intermediário J) por tri-fluoroacetato de N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-pu-rin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediário ZA). (MH+ 431,33)
Exemplo 45
Cloridrato da piridin-3-ilamida do ácido (R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propio-nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidino-l-carboxilico
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 23 por substituição de éster fenilico do ácido ((R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((IR,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico por trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-pu-rin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 17 passo 1) e por substituição de (ami-nometil)piridina por éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) . (MH+ 803, 8)
Exemplos 46-47
Estes compostos, nomeadamente, 166 ΡΕ2013211 trifluoroacetato da {2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il)-ureído]-etil}-amida do ácido 9-[(lR,2S, 3R,4 S)-4-(3,3-dimetil-ureído)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (MH+ 791,6) (Exemplo 46) e trifluoroacetato do éster [(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bi-piridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoí1}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1]-metilico do ácido acético (Exemplo 47) são preparados analogamente ao Exemplo 13 por substituição de cloroformato de metilo por cloreto de dimetilcarbamilo ou cloreto de acetoxiacetilo respectivamente.
Exemplo 48 (2-Metanossulfonilamino-etil)-amida do ácido 9-(((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbo-xilico
Passo 1: Ester metilico do ácido 6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxílico
Cloridrato do éster metilico do ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (preparado utilizando o procedimento descrito no pedido de patente 167 ΡΕ2013211 internacional WO 2001/94368) (35 g, 85,3 mmol) é colocado num balão em atmosfera de árgon. Adiciona-se CHCI3 seco (300 mL) e N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (61 mL) e a mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional é deixada arrefecer e quaisquer voláteis removidos em vácuo. Ao óleo resultante adiciona-se MeOH (300 mL) . O sólido branco resultante é filtrado e lavado com MeOH (2 x 200 mL) e depois seco numa estufa de vácuo para dar o composto em epígrafe. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) .
Passo 2: Éster metílico do ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-(IR,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-pu-rino-2-carboxílico A éster metílico do ácido 6-(2,2-difenil- etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (5 g 13,4 inmol) em atmosfera de árgon adiciona-se tetra-hidrofurano seco desoxigenado (100 mL) e sulfóxido de dimetilo seco (2 mL) . Adiciona-se então hidreto de sódio a 95% (0,32 g, 13,4 mmol) e a solução é agitada a 40°C. Separadamente a (lS,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (1,89 g, 13,4 mmol), trifenilfosfina (0,53 g, 2,0 mmol) e tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,69 g, 0,67 mmol) adiciona-se tetra-hidrofurano seco desoxigenado (20 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta solução é adicionado à solução do anião através de uma seringa e a mistura resultante é depois agitada a 80°C. Verifica-se que a reacção está completa 168 ΡΕ2013211
por LCMS após 2 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer, adiciona-se metanol e filtra-se um sólido. O filtrado é concentrado em vácuo e o composto em epigrafe é obtido por precipitação de diclorometano/hexano. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) ; 8,15 (s, 1H) , 7,40-7,15 (m, 10H) , 6,20 (m, 1H) , 5,95 (m, 1H) , 5,50(m, 2H) , 4,75 (m, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 4,10 (m 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,80 (s, 1H) , 2,9(m, 1H) , 1,75 (m, 1H).
Passo 3: Éster metilico do ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9-((IR,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purino-2-carboxílico Éster metilico do ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((IR,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purino-2-carboxílico (2,80 g, 6,14 mmol) é colocado num balão seco em estufa em atmosfera de árgon. Adiciona-se tetra-hidrofurano seco (30 mL) seguido por piridina seca (0,97 g, 12,3 mmol). Adiciona-se lentamente cloroformato de etilo (2,66 g, 24,6 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por LCMS após 3 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é partilhado entre diclorometano (200 mL) e HC1 1 M (2 x 200 mL) . A camada orgânica é lavada com água (2 x 100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL), seca sobre MgS04, filtrada e o solvente é removido em vácuo. O composto em epígrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica, 4% de MeOH em diclorometano) . MS (ES + ) m/e 528,3 (MH+) . 169 ΡΕ2013211
Passo 4: Éster metílico do ácido 9-((IR,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil- etilamino)-9H-purino-2-carboxílico Éster metilico do ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((IR,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purino-2-carboxí lico (2,2 g, 4,2 inmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano desoxigenado. A solução resultante é agitada em atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Adiciona-se iminodicarboxilato de di-t-butilo (0,9 g, 4,2 mmol) , trifenilfosfina (0,16 g, 0,63 mmol) e trietilamina (0,42 g, 4,2 mmol) seguidos por tris(dibenzilidenoace-tona)dipaládio(0) (0,22 g, 0,21 mmol). A mistura reac- cional é depois agitada a 45°C durante 4 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se metanol e a mistura reaccional é filtrada. O filtrado é com-centrado em vácuo. O óleo resultante é purificado por cromatografia em coluna (silica, 80% de éter em hexano) para dar o composto em epígrafe, MS (ES + ) m/e 536, 4 (MH+) .
Passo 5: Éster metílico do ácido 9-((lR, 2S,3R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxí-lico O composto em epígrafe é preparado a partir do éster metílico do ácido 9-((IR, 4S)-4-di-terc-butoxicar-bonilamino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico utilizando um procedimento análogo ao 170 ΡΕ2013211 do (IR,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-pu-rin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário JJ2) . MS (ES + ) m/e 689, 4 (MH+) .
Passo 6: Éster metilico do ácido 9-((lR, 2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxilico Éster metilico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (0,5 g, 0,73 mmol) é dissolvido em dioxano e agitado numa atmosfera de árgon. Adiciona-se HC1 4 M em dioxano (3,68 mL, 14,5 mmol) e a solução resultante é agitada durante 20 horas e depois concentrada em vácuo. O composto em epígrafe é obtido por cromatografia em coluna "flash" (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água). MS (ES+) m/e 489, 3 (MH+) .
Passo 7: Éster metilico do ácido 9- ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico
Cloridrato do éster metilico do ácido 9-((lR, 2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxílico (200 mg, 0,36 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Adiciona-se diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,9 mmol) e a solução é agitada durante 10 minutos. Adiciona-se cloreto de pro- 171 ΡΕ2013211 pionilo (33 mg, 0,36 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção é desactivada com metanol e o composto em epigrafe é obtido por cromatografia em coluna "flash" (Isolute™ C-18, 0-100% de acetonitrilo em água) . MS (ES + ) m/e 545, 3 (MH+) .
Passo 8: (2-Amino-etil)-amida do ácido 9- ((IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico Éster metilico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxilico (62 mg, 1,0 mmol) é dissolvido em etileno diamina (3,4 mL, 51 mmol) e a solução é agitada a 105°C. Demonstra-se que a reacção está completa por LCMS após 45 minutos. A mistura reaccional é com-centrada em vácuo e o composto em epigrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água) . MS (ES + ) m/e 573, 4 (MH+)
Passo 9: (2-Metanossulfonilamino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxí-lico
Uma solução de (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico 172 ΡΕ2013211 (0,01 g, 0,017 mmol) em clorofórmio (1 mL) é tratada com cloreto de mesilo (1 mL de uma solução a 3 mg/mL em clorofórmio) e TEA (0,003 mL) . Após agitação a 5°C durante 1 hora, a mistura reaccional é diluida com DCM e extraida com HC1 1 Μ. A porção orgânica é isolada e concentrada em vácuo para dar o produto em epígrafe. (MH+ 651,5)
Exemplo 49-55
Estes compostos, trifluoroacetato da {2-[3-(3-metoxi-fenil)-ureído]-etil}-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-próprio-nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (MH+ 722,4) (Exemplo 49), trifluoroacetato da {2-[3-(3-ciano-fenil)-ureído]-etil}-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-próprio-nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (MH+ 717,5) (Exemplo 50), trifluoroacetato do éster etílico do ácido [3— (2—{ [9 — ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbonil]-ami-no)-etil)-ureído]-acético (MH+ 702,5) (Exemplo 51), trifluoroacetato da [2-(3-etil-ureído)-etil]-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxí-lico (MH+ 644,5) (Exemplo 52), 173 ΡΕ2013211 trifluoroacetato da {2-[3-(4-metoxi-fenil)-ureído]-etil}-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4 S)-2,3-di-hidroxi-4-propio-nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (MH+ 722,5) (Exemplo 53), trifluoroacetato da {2-[3-(4-ciano-fenil)-ureído]-etil}-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-próprio-nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (MH+ 717,5) (Exemplo 54) e trifluoroacetato do éster metílico do ácido 4—[3—(2—{ [9— ((IR, 2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbonil]-ami-no}-etil)-ureído]-benzóico (MH+ 750,4) (Exemplo 55) são preparados analogamente ao Exemplo 48 por substituição do cloreto de mesilo (passo 9) pelo isocianato apropriado.
Exemplo 56
Trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi- ciclopentil }-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (0,023 g, 40 ymol) é tratada com uma solução de isocianato de 4- 174 ΡΕ2013211 fenoxifenilo (0, 0078 g, 39 pmol) em NMP (0,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro a purificação é realizada utilizando LC-MS preparativa direccionada por massas eluindo com acetonitrilo:á-gua:ácido trifluoroacético para dar o composto em epígrafe. (MH+ 782,5)
Exemplos 57-90
Estes compostos, nomeadamente, trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- etilamino)-2-{(R)-3-[3-(2-fenoxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 782,5) (Exemplo 57), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(4-trifluorometil-benzenossulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil)-propionamida (MH+ 779,4) (Exemplo 58), trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- etilamino)-2-{ (R)—3—[3—(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 780,5) (Exemplo 59), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil- etilamino)-2-[(R)-3-((E)-2-fenil-etenossulfonilamino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 737,5) (Exemplo 60), 175 ΡΕ2013211 trifluoroacetato do éster etílico do ácido (3—{(R)—1—[9— ((IR, 2S, 3R, 4S) -2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureído)-acético (MH+ 700,5) (Exemplo 61), trifluoroacetato {(R)-l-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido ciclopro-panocarboxílico (MH+ 639,5) (Exemplo 62), trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-propionamida (MH+ 627.5) (Exemplo 63), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(3,3-di-metil-ureído)-pirrolidin-l-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 642.5) (Exemplo 64), trifluoroacetato de N-{ (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-benzamida (MH+689,5) (Exemplo 65), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-isopropil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 656.5) (Exemplo 66), 176 ΡΕ2013211 trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(3-etil-ureído)-pirrolidin-l-il]-pu-rin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 642,5) (Exemplo 67), trifluoroacetato do éster benzílico do ácido {(R)—1—[9— ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (MH+ 705,3) (Exemplo 68) e trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{(R)-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il} -purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 745,6) (Exemplo 69), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-ureido]-pirrolidin-l-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil}-propionamida (MH+ 748,5) (Exemplo 70), trifluoroacetato da { (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido bem-zo[1,2,5]tiadiazole-5-carboxílico (MH+ 733,4) (Exemplo 71) , trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido quino-xalino-6-carboxílico (MH+ 727,5) (Exemplo 72), 177 ΡΕ2013211 trifluoroacetato de N—{ (IS,2R,3S,4R)—4—[2—{ (R)—3—[3—(3,4 — di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-ureído]-pirrolidin-l-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 762,5) (Exemplo 73), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4- ciano-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 715,5) (Exemplo 74), trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (MH+ 870,5) (Exemplo 75), trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 3-clo-ro-4- (propano-2-sulfonil)-tiofeno-2-carboxílico (MH+ 821,4) (Exemplo 76), trifluoroacetato da N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- etilamino) -2-{(R)-3-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 774,4) (Exemplo 77), trifluoroacetato da N-[ (IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- 178 ΡΕ2013211 etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-metilsulfanil-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 736,4) (Exemplo 78), trifluoroacetato da N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-metilsulfanil-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 736,4) (Exemplo 79), trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi- droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido qui-noxalino-2-carboxílico (MH+ 727,5) (Exemplo 80), trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido bem-zo[1,2,5]tiadiazole-4-carboxílico (MH+ 733,4) (Exemplo 81) , trifluoroacetato do éster dimetílico do ácido 5 — (3 —{ (R)—1 — [9 —((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro-lidin-3-il}-ureído)-isoftálico (MH+ 806,5) (Exemplo 82), trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- etilamino) -2-{ (R)-3-[2-(lH-indol-3-il)-2-oxo-acetilamino]-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 742,5) (Exemplo 83), 179 ΡΕ2013211 trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi- droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido piridino-2-carboxílico (MH+ 676,5) (Exemplo 84), trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-lH-pirazole-4-carboxilico (MH+ 785,5) (Exemplo 85), trifluoroacetato do éster benzilico do ácido 3—{ (R)—1—[9 — ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirroli-din-3-ilcarbamoí1}-piperidino-l-carboxílico (MH+ 816,6) (Exemplo 86), trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-4-dipropil-sulfamoil-benzamida (MH+ 838,4) (Exemplo 87), trifluoroacetato da { (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 1—(4 — trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidino-4-carboxilico (MH+ 828,4) (Exemplo 88), trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di- hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil- 180 ΡΕ2013211 amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-nicotinamida (MH+ 676,4) (Exemplo 89), trifluoroacetato de N-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH+ 676,3) (Exemplo 90), são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Exemplo 56) por substituição de isocianato de 4-fenoxifenilo pelo isso-cianato ou cloreto de ácido apropriado. Às reacções que utilizam cloretos de ácido adiciona-se excesso de trietilamina.
Exemplo 91-92
Estes compostos, nomeadamente cloridrato de N-{(R)-l-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(1-etil-propilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH 566,4+) (Exemplo 91) e cloridrato de N-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(3,3-dimetil-butilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH+ 580,5) (Exemplo 92), 181 ΡΕ2013211 são preparados analogamente a trifluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til}-2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário 0) e substituindo 2-bem-ziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida pelo composto de partida apropriado. A preparação dos compostos de partida ou está aqui descrita ou podem ser preparados a partir de éster terc-butílico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,β-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil ]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada utilizando um procedimento análogo ao de 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2)
Exemplo 93
Cloridrato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(1-etil-propil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxílico
Este composto é preparado analogamente a N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 15) substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil- 182 ΡΕ2013211 etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário Q) por N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida [preparada a partir de éster terc-butílico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-diclo-ro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-car-bâmico (Intermediário G) e da amina apropriada utilizando um procedimento análogo a 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil )-propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2) ] e substituindo 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-ureia (Intermediário B) por (R)-pirrolidin-3-ilamida do ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxilico (Intermediário P). (MH+ 570,4)
Exemplo 94
Trifluoroacetato da {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-amida do ácido ciclobutanocarboxilico
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de N-{ (IS,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro-lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil } -2-benziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-acetamida por {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil}-amida do ácido ciclobutanocarboxilico (Interme- 183 ΡΕ2013211 diário K) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por (R) -l-benzil-pirrolidin-3-ilamina. (MH+ 687,5)
Exemplo 95
Trifluoroacetato da {2-[3-(2-diisopropilamino-etil)-ureido]-etil}-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico A uma solução compreendendo (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbo-xílico (25 mg, 0,04 mmol) (Exemplo 48 passo 8) em tolueno (0,8 mL) e IPA (0,4 mL) adiciona-se (2-diisopropilamino-etil)-amida do ácido imidazole-l-carboxílico (10 mg, 0,04 mmol) em DCM (0,44 mL) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente em atmosfera inerte de árgon de um dia para o outro e depois o solvente é removido em vácuo. A purificação do produto em bruto resultante por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0- 100% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) dá o produto em epigrafe. (MH+ 372,3)
Exemplo 96-98
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 661,6) (Exemplo 96) , 184 ΡΕ2013211 trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido { (R)— 1 — [9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirro-lidin-3-il}-carbâmico (MH+ 661,6) (Exemplo 97) e trifluoroacetato do éster terc-butilico do ácido (R)-3-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ilamino]-pirrolidin-l-carboxilico (MH+ 671,5) (Exemplo 98), são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til}-2-benziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-pro-prionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-ami-nopirrolidina pela amina apropriada.
Exemplo 99 (2-Propionilamino-etil)-amida do ácido_9- ((IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico
Passo 1: (2-amino-etil)-amida do ácido 9—((IR, 2S,3R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxí-lico 185 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente à (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purino-2-carboxílico (Exemplo 48, passo 8) substituindo éster metílico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purino-2-carboxílico por éster metílico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-2,3-di-hi-droxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (Exemplo 48 passo 5).
Passo 2: Cloridrato da (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2 S,3R,4S)-4-Amino-2,3-di-hidroxi-ciclo-pen- til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado a partir de cloridrato de (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((lR,2S, 3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxílico analogamente a (IS, 2R, 3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1,2-diol (Exemplo 7 passo 2) .
Passo 3: (2-propionilamino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster metílico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi- 186 ΡΕ2013211 droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purino-2-carboxílico (Exemplo 48 passo 7) substituindo cloridrato do éster metilico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico por cloridrato da (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxilico . (MH+ 629, 5)
Exemplo 100
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil}-acetamida por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por etileno diamina. (MH+ 545,4)
Exemplo 101
Trifluoroacetato da (2-{3-[1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]- 187 ΡΕ2013211 ureido}-etil)amida do ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico
Passo 1: Éster terc-butí lico do ácido {(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)—2—(2—{3—[1— (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']]bipiridinil-4-ilcarbamoí1)-piperidin-4-il]-ureido}-etilcarbamoíl)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster terc-butílico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)—2 — {2—[3—(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etilcarbamoíl}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-carbâmico (Exemplo 12) substituindo (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido imidazole-l-carboxilico (Intermediário C) pela (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-[(imidazole-l-carbonil)-amino]-piperi-dino-l-carboxílico (Intermediário H).
Passo 2: Dicloridrato da (2—{3—[1— (3,4,5,6 — tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-4- amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carboxilico
Uma solução de éster terc-butilico do ácido { (lS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2 —{3 —[1- ΡΕ2013211 (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoíl)-piperidin-4-il]-ureído}-etilcarbamoí1)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico (76,7 mg, 81 ymol) em MeOH (0,5 mL) é tratada com HC1 4 M em dioxano (0,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe que é utilizado em bruto no passo seguinte.
Passo 3: Trifluoroacetato da (2—{3—[1—(3,4,5,6— tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoíl)-piperidin-4-il]-ureído}-etil) amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster metílico do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purino-2-carboxílico (Exemplo 48 passo 7) substituindo o cloridrato do éster metílico do ácido 9-((IR, 2S, 3R, 4S)-,4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico por diclo-ridrato da (2-{3-[1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-4-ilcarbamoí1)-piperidin-4-il]-ureído}-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico. (MH+ 451,8) 189 ΡΕ2013211
Exemplo 102-104
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido {1—[9 — ((IR, 2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-il}-carbâmico (MH+ 685,6) (Exemplo 102), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(1-benzil-pipe-ridin-4-ilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 675,5) (Exemplo 103) e trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-[1,4]diazepan-1-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida (MH+ 585,5) (Exemplo 104) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-bem-ziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) substituindo 2-benzi-loxi-N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida por N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina pela amina apropriada. 190 ΡΕ2013211
Exemplo 105 e 106
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato do éster terc-butílico do ácido { (R)-1-[9-[(IR,2S,3R,4S)-4-(ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (MH+ 697,3) (Exemplo 105) e trifluoroacetato do éster terc-butilico do ácido (S)—3—[9 — [(IR,2S,3R,4S)-4-(ciclobutanocarbonil-amino)-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il-amino]-pirrolidino-l-carboxílico (MH+ 697,3) (Exemplo 106) são preparados analogamente ao trifluoroacetato da N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida por{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-amida do ácido ci-clobutanocarboxílico (Intermediário K) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com a amina apropriada.
Exemplo 107
Trifluoroacetato da N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-4-ilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}- propionamida 191 ΡΕ2013211
Este composto é preparado analogamente ao tri-fluoroacetato de N-{ (1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro-lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-acetamida por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-ilamina. (MH+ 331,7)
Exemplo 108 Éster benzilico do ácido 4-[3-(2-{[9-((IR, 2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-piperidino-l-carboxilico A uma solução de (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico (Exemplo 48 passo 8) (0,1 g, 174 mmol) em clorofórmio (5 mL) adiciona-se 4-isocianato-Z-piperidina (0,045 g, 0,174 mmol) em clorofórmio (5 mL). A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois adiciona-se metanol para desactivar qualquer isocianato residual. O solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. (MH+ 833,5) 192 ΡΕ2013211
Exemplo 109
Trifluoroacetato da {2-[3-(5-metil-3-fenil-isso-xazol-4-il)-ureido]-etil}-amida do ácido 9-((1R,2S,3Rf4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-9H-purino-2-carboxilico
Este composto é preparado analogamente ao éster benzílico do ácido 4-[3-(2-{[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purino-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-pipe-ridino-l-carboxílico (Exemplo 108) substituindo 4-isocia-nato-Z-piperidina por 4-isocianato-5-metil-3-fenil-isoxa-zole. (MH+ 773,5)
Exemplos 110-112
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 599,5) (Exemplo 110) , trifluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino) -2-((R)-3-metilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 585,4) (Exemplo 111) e 193 ΡΕ2013211 trifluoroacetato do ácido (4 — {2 —[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-ilamino]-etil}-imidazol-l-il)-acético (MH+ 654,3) (Exemplo 112) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida Exemplo 1 (Passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida por N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina com a amina apropriada.
Exemplo 113
Trifluoroacetato da (2-{3-[1-(4-metoxi-fenil-carbamoíl)-piperidin-4-il]-ureído}-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico
Passo 1: [2-(3-piperidin-4-il-ureído)-etil]- amida do ácido 9-((IR, 2S, 3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-próprio-nilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico
Uma solução de éster benzílico do ácido 4— [3—(2 — {[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbonil]- 194 ΡΕ2013211 amino}-etil)-ureído]-piperidino-l-carboxílico(Exemplo 108) (0,145 g, 0,174 mmol) em metanol (1 mL) em atmosfera de árgon é tratada com hidróxido de paládio sobre carvão (0,054 g, 20% p/p de carvão). A mistura reaccional é colocada em atmosfera de hidrogénio e agitada à temperatura ambiente durante 72 horas e depois filtrada. O filtrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epigrafe como um óleo verde.
Passo 2: Trifluoroacetato da (2-{3-[1-(4-metoxi-fenilcarbamoí1)-piperidin-4-il]-ureído}-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxí-lico
Este composto é preparado analogamente ao éster benzílico do ácido 4-[3-(2-{[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purino-2-carbonil]-amino}-etil)-ureído]-piperi-dina-l-carboxílico (Exemplo 108) substituindo a (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-prOprionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico por [2-(3-piperidin-4-il-ureído)-e-til]-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-pro-prionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rino-2-carboxílico e substituindo 4-isocianato-Z-piperi-dina por l-isocianato-4-metoxi-benzeno. (MH+ 848,6) 195 ΡΕ2013211
Exemplo 114-115
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato da (2-{3-[1-(4-ciano-fenilcarbamoíl)-pi-peridin-4-il]-ureído}-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R, 4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (MH+ 843,6) (Exemplo 114) e trifluoroacetato do éster etilico do ácido ({4 — [3— (2—{[9 — ((IR, 2S, 3R, 4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-piperidino-l-carbonil}-amino)-acético (MH+ 828,6) (Exemplo 115) são preparados analogamente ao Exemplo 113 substituindo l-isocianato-4-metoxi-benzeno pelo isocianato apropriado.
Exemplo 116
Trifluoroacetato da [2-(3-{l-[1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il-carbamoil]-piperidin-4-il}-ureido)-etil]-amida do ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao trifluoroacetato da (2-{3-[l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilcarbamoí1)-piperidin-4-il]-ureido}- 196 ΡΕ2013211 etil) amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico (Exemplo 101) substituindo (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida do ácido 4-[(imidazole-l-carbonil)-amino]-piperidino-l-carboxilico pelo Intermediário I. (MH+ 514,9)
Exemplos 117-125
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-bis-(4-me-toxi-fenil)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 659,4) (Exemplo 117), trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-(2-((R)-3-Dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2-(4 — fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 617,4) (Exemplo 118), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 489,3) (Exemplo 119), trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{2 —((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 597,4) (Exemplo 120), 197 ΡΕ2013211 trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propion-amida (MH+ 553,4) (Exemplo 121), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)— 4 —{2 —((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[(naftalen-l-ilmetil)-amino]-pu-rin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 559,4) (Exemplo 122), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-[(2'-ciano-bife-nil-4-ilmetil)-amino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 610,3) (Exemplo 123), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-(3,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 503,4) (Exemplo 124) e trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilami-no]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 602,3) (Exemplo 125) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2— difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) subs- 198 ΡΕ2013211 tituindo (3R)-3-aminopirrolidina por dimetil-(R)-pirroli-din-3-il-amina e substituindo 2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida pelos compostos de partida apropriados. A preparação dos compostos de partida ou está aqui descrita ou podem ser preparados a partir de éster terc-butilico do ácido [IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâ-mico (Intermediário G) e a amina apropriada utilizando um procedimento análogo ao da 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2)
Exemplo 126
Trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(2-acetilamino-4-metil-tiazole-5-sulfonilamino)-pirro-lidin-l-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida (Exemplo 18 passo 2) (0,023 g, 40 ymol) é tratada com uma solução de cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolessulfonilo (0,0104 g, 39 ymol) em NMP (0,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro a purificação é realizada utilizando LC-MS preparativa dirigida a massas eluindo com aceto-nitrilo:água:ácido trifluoroacético para dar o composto em epígrafe. (MH+ 789,4) 199 ΡΕ2013211
Exemplos 127-132
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil- etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-fenil-isoxazol-4-il)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 771,5) (Exemplo 127), trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 5-piri-din-2-il-tiofeno-2-carboxilico (MH+ 758,4) (Exemplo 128), trifluoroacetato do éster benzilico do ácido 4 — { (R)—1—[9 — ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-piperidino-l-carboxilico (MH+ 816,6) (Exemplo 129) , trifluoroacetato de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{ (R)-3-[3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil]-propionamida (MH+ 771,5) (Exemplo 130), trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 1,3-dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxilico (MH+ 749,4) (Exemplo 131), 200 ΡΕ2013211 trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 1-me-til-lH-benzotriazole-5-carboxílico (MH+ 730,5) (Exemplo 132) , são preparados analogamente ao Exemplo 126 substituindo cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolessulfonilo pelo isocianato ou cloreto de ácido apropriado. Às reacções que utilizam cloretos de ácido também se adiciona trietil-amina.
Exemplo 133
Cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirroli-din-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-forma-mida
Passo 1: trifluoroacetato do éster benzílico do ácido ((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico
Uma solução compreendendo éster benzilico do ácido {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-carbâmico (Intermediário L) (0,1 g, 0,15 mmol) , 3-isocianato de piridina (0,02 g, 0,17 mmol) e TEA (0,017 g, 201 ΡΕ2013211 0,17 mmol) em THF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e a purificação é realizada por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de TFA) . As fracções são recolhidas e o MeCN é removido em vácuo. A porção aquosa remanescente é basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraida com DCM. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados em vácuo para dar o produto em epígrafe. MS (ES + ) m/e 769 (MH+) .
Passo 2: l-{(R)-l-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3- di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-pu-rin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia A uma solução de trifluoroacetato do éster bem-zílico do ácido ((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico (35 mg, 46 ymol) em etanol (1 mL) em atmosfera inerte de árgon adiciona-se 10% de paládio sobre carvão (10 mg) . A mistura reaccional é purgada com árgon e colocada numa atmosfera positiva de hidrogénio de um dia para o outro, período após o qual a mistura é filtrada através de celite e o catalisador lavado com etanol. As porções orgânicas são combinadas e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe. MS (ES + ) m/e 635 (MH+) .
Passo 3: Cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)- 202 ΡΕ2013211 pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-formamida
Agita-se conjuntamente anidrido acético (1,9 mg, 19 mmol) e ácido fórmico (1,4 mg, 30 mmol) durante 30 minutos e depois adiciona-se a uma solução de 1—{(R)—1—[9 — ((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)—6— (2,2 — difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piri-din-3-il-ureia (11 mg, 17 ymol) em THF (0,5 mL). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a purificação por cromatografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de HC1) dá o composto em epígrafe. (MH+ 663,5)
Exemplo 134
Trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-dife- nil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida_do ácido (R)-3-dimetilamino-pirrolidino-l-carboxílico
Passo 1: { (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi- droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido imi-dazole-l-carboxílico
Uma mistura compreendendo N- { (3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopenta 203 ΡΕ2013211 [1,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediário M) (0,24 g, 394 ymol) e CDI (0,275 g, 1,7 mmol) em DCM seco (6 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante é purificada por cromatografia em silica eluindo com 100% de DCM mudando para 5% de MeOH em DCM para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. O óleo consiste no intermediário imidazole-ureia conjuntamente com quantidades variáveis do correspondente isocia-nato e imidazole que são igualmente adequados como precursores para ureias.
Passo 2: Trifluoroacetato de {(R)-l-[9- ((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido (R)-3-dimetilamino-pirrolidino-l-car-boxílico
Dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina (4,6 mg, 40 ymol) é tratada com uma solução de { (R)-1-[9-( (IR, 2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido imidazole-l-carboxílico (25 mg, 40 pmol) em DCM (1 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é tratado com TFA (0,5 mL) e água (0,5 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reaccional é concentrada em vácuo e o produto em bruto resultante é purificado por LC-MS preparativa di-reccionada a massas eluindo com acetonitrilo:água:ácido 204 ΡΕ2013211 trifluoroacético para dar o composto em epígrafe. (MH+ 711,5)
Exemplo 135
Trifluoroacetato_{ (R)-l-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3- di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 4-(2-ciano-etil)-piperazino-l-carboxilico
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato da {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hi-droxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido (R)-3-dimetilamino-pirrolidino-l-carboxílico (Exemplo 134) substituindo dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina pela amina apropriada. (MH+ 697,4)
Exemplo 136-155
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-{[(lR,3S)-2,2-dimetil-3-(2-metil-propenil)-ciclopropilmetil]-amino}-purin-9-il)-2,3-di-hi-droxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 555,6) (Exemplo 136), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-[6-((IR,2R)-2-bem-ziloxi-ciclopentilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin- 205 ΡΕ2013211 1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 593,5) (Exemplo 137), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-((IS,2S)-2-bem-ziloxi-ciclopentilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 593,5) (Exemplo 138), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-((IS,2S)-bici-clopentil-2-ilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 555, 6) (Exemplo 139) , trifluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[6-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 578,5) (Exemplo 140), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 578,5) (Exemplo 141), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2-piperidin-l-il-etilamino)-pu-rin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 530,5) (Exemplo 142), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-benzil- piperidin-l-il)-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirro- 206 ΡΕ2013211 lidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 620,5) (Exemplo 143), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-((S)-2-fenil-l-pirrolidin-l-ilme-til-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 606,5) (Exemplo 144), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-ilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-propionamida (MH+ 579,5) (Exemplo 145), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-((s)-l-hidroximetil-3-metil-bu-tilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 519,5) (Exemplo 146), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-((S)-l-hidroximetil-3-metil-sulfanil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-propionamida (MH+ 537,5) (Exemplo 147), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-((R)-l-benzil-2-hidroxi-etilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 553,5) (Exemplo 148), trifluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-((IS,2S)-2-hidroxi-l-hidroxime- 207 ΡΕ2013211 til-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 569,5) (Exemplo 149), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[(5)-2-hidroxi-l-(4-hidroxi-bem-zil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 569,5) (Exemplo 150), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[(5)-2-hidroxi-l-(lH-imidazol-4-ilmetil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil )-propionamida (MH+ 543,5) (Exemplo 151), trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[(5)-2-hidroxi-l-(lH-indol-3-il-metil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 592,4) (Exemplo 152), trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-l-benzil-2-metoxi-etilamino)-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 567,4) (Exemplo 153), trifluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[6-[ (S)-1-(4-bem-ziloxi-benzil)-2-hidroxi-etilamino]-2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 659,4) (Exemplo 154) e trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-l-il)-6-[(1S,2S)-2-hidroxi-l-hidroxi- 208 ΡΕ2013211 metil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 615) (Exemplo 155) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil } -2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina e substituindo 2-benziloxi-N-{ (IS, 2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil } -acetamida pelos compostos de partida apropriados. A preparação dos compostos de partida ou está aqui descrita ou podem ser preparados a partir de éster terc-butílico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâ-mico (Intermediário G) e a amina apropriada utilizando um procedimento análogo ao da 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil )-propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2) .
Exemplo 156
Cloridrato de N-[(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida
Este composto é preparado analogamente ao tri- 209 ΡΕ2013211 fluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro-lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediário O) e substituindo 2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclope-ntil}-acetamida por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-me-toxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida {preparada a partir de éster terc-butilico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâ-mico (Intermediário G) e a amina apropriada utilizando um procedimento análogo ao de 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil )-propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2)]. (MH+ 736,5)
Exemplo 157
Cloridrato de {(R) -[1-[6-[2,2-bis-(4-metoxi-fe-nil)-etilamino]-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propio-nil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxilico São preparados analogamente ao Exemplo 93 substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida por N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —[2,2-Bis-(4-metoxi-fenil)- 210 ΡΕ2013211 etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil)-propionamida [preparada a partir de éster terc-butílico do ácido [(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada utilizando um procedimento análogo ao de 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2)]. (MH+ 740,5)
Exemplo 158
Cloridrato de N-{(R)-1-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida
Uma mistura compreendendo N- ( (IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 passo 4) (20 mg, 33 ymol) em THF (0,5 mL) e NMP (0,5 mL) é tratada com TEA (13 mg, 0,13 mmol) seguida por cloridrato de cloreto de isonicotinoilo (16 mg, 83 pmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente é removido em vácuo e a purificação por cromatografia em coluna de fase inversa C-18 eluindo com acetonitrilo:água:HC1 (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. (MH+ 708,4) 211 ΡΕ2013211
Exemplo 159
Cloridrato de { (R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-pro-pionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido l-metil-lH-benzotriazole-5-carboxílico
Este composto é preparado analogamente ao cloridrato de N-{(R)-1-[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino] -9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isoni-cotinamida (Exemplo 158) substituindo cloridrato de cloreto de isonicotinoilo por cloreto de 1-metil-lH-l,2,3-benzotriazole-5-carbonilo. (MH+ 762,4)
Exemplo 160-162
Estes compostos, nomeadamente cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 737,5) (Exemplo 160), cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 737,2) (Exemplo 161), 212 ΡΕ2013211 cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 740,5) (Exemplo 162), são preparados analogamente ao cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 23) substituindo 2-(aminometil)piridina com a amina apropriada.
Exemplo 163
Cloridrato de 2-amino-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-acetamida
Uma solução de 1-{ (R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-ami-no-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia (Exemplo 26 passo 2) (17 mg, 26 pmol) em THF (1 mL) é tratada com éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ilico do ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (9 mg, 29 ymol) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante é tratada com HC1 1,25 M em EtOH (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A purificação por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa 213 ΡΕ2013211 eluindo com acetonitrilo:água:HCl (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epigrafe. (MH+ 691,99)
Exemplo 164
Cloridrato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[(R)-[1,3'1-bi-pirrolidinil-1'-il-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida O composto em epigrafe é preparado analogamente ao trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) substituindo 2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-acetamida por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil}-propionamida (Intermediário J) e substituindo (3R)-3-aminopirrolidina por (R)-[1,3']bipirrolidinilo (Intermediário N). (MH+ 625,4)
Exemplo 165
Trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etilamino}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -propionamida
Uma solução de trifluoroacetato de N-{(1S,2R 214 ΡΕ2013211 3S,4R)-4-[2-(2-amino-etilamino)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 100) (27 mg, 37 ymol) em IPA (0,5 mL) é tratada com (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-amida do ácido imidazole-l-carboxílico (Intermediário C) (1,1 mL de uma solução a 10 mg/mL em DCM, 40 ymol) . Após agitação à temperatura ambiente durante 7 dias, o solvente é removido em vácuo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo: água: TFA (0,1%) (gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo) dá o composto em epígrafe. (MH+ 748,6)
Exemplo 166
Trifluoroacetato do éster l-{2-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ci-clopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il] -pirrolidin-3-il } -amida do ácido (R) -3-dimetilamino-pirrolidino-l-carboxílico (Exemplo 134) substituindo dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina por Intermediário Z. (MH+/2 510,62) 215 ΡΕ2013211
Exemplo 167 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(2-metil-5-fenil-furan-3-il)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao (Exemplo 126) substituindo cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolessulfonilo por 3-isocianato-2-metil-5-fenil-furano e mudando o solvente para THF. (MH+ 770,48)
Exemplo 168 Éster etilico do ácido 1-[6-amino-9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico
Passo 1: N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)- metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil]-propionamida A uma solução de N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-diclo-ro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediário J7) (2,6 g, 7,22 mmol) em THF seco (26 mL) adiciona-se C,C-bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina (Intermediário Y) (3,5 g, 14,44 mmol). A mistura é aquecida a 50°C durante 12 horas e depois concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em clorofórmio e lavado sequencialmente com HC1 1,5 N, água e solução aquosa saturada de cloreto de 216 ΡΕ2013211 sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em sílica (60-120 mesh) eluindo com 2% de metanol em clorofórmio para dar o produto em epígrafe. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrilo): (MH+ 567)
Passo 2: N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil]-propionamida
Uma mistura compreendendo N-[ (IS,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (1,6 g, 2,82 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (14 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Depois adiciona-se álcool isopropílico (10 mL) e o solvente foi separado por decantação para dar uma mistura gomosa. É dissolvida em água (10 mL) e agitada durante 12 h. O sólido fino obtido é filtrado, lavado com água e seco em vácuo para dar o produto em epígrafe que é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrilo): (MH+ 563).
Passo 3: Éster etílico do ácido 1—[6—{[bis—(4— metoxi-fenil)-metil]-amino} — 9 —((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1H-pirazole-4-carboxílico 217 ΡΕ2013211 A uma solução de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida (0,1 g, 0,177 mmol) em álcool etílico seco (5 mL) adiciona-se éster etílico do ácido 2-formil-3-oxo-propiónico (sintetizado a partir de 3,3-dietoxi-propionato de etilo, como descrito em: Bertz S. H., Dabbagh G. e Cot te P.; J. Org. Chem. (1982) 47, páginas 2216-2217) (0,033 g, 0,231 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 8 horas e depois concentrada em vácuo. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em sílica (60-120 mesh) eluindo com 3% de metanol em clorofórmio para dar o composto em epígrafe. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrilo) : (MH+ 671).
Passo 4: Éster etílico do ácido 1-[6-amino-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico
Uma solução arrefecida (0°C) de éster etílico do ácido l-[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (0,1 g, 0,149 mmol) em diclorometano seco (4 mL) é tratada gota a gota com TFA (2 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 12 h e depois concentrada em vácuo. O resíduo é co-evaporado com clorofórmio três vezes para retirar o excesso de ácido trifluoroacético e a purificação do resíduo por HPLC preparativa dá o composto em epígrafe. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrilo): (MH+ 445,3). 218 ΡΕ2013211
Exemplo 169 {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-amida do ácido isoxazole-5-carboxillco
Este composto é preparado analogamente à N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9 — i1]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Interme diário JJ4) substituindo cloreto de propionilo por cloreto de isoxazole-5-carbonilo. (MH+ 560,28)
Exemplo 170 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-[6-Amino-2-(4-quinolin-4-il-pirazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 168 substituindo éster etílico do ácido 2-formil-3-oxopropiónico por 2-(4-quinolil)-maloaldeído. (MH+ 500,3)
Exemplo 171 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(4-piridin-2-il-pirazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 42 substituindo ciclo-hexano carboxaldeído por 2-pi- 219 ΡΕ2013211 ridinil-propanodial. A reacção é realizada em etanol. (MH+ 630,40)
Exemplo 172 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(4-piridin-4-il-pirazol-l-il)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida
Este composto é preparado analogamente a Exemplo 42 substituindo ciclo-hexano carboxaldeido por 4-piri-dinil-propanodial. A reacção é realizada em etanol. (MH+ 630,41)
Exemplo 173
Metilamida do ácido 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico
Passo 1: Éster etilico do ácido l-[9-((lR, 2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-car-boxílico
Este composto é preparado analogamente ao éster etilico do ácido 1-[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-ami-no}- 9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico 220 ΡΕ2013211 (Exemplo 168 passo 3) substituindo N- [ (IS,2R,3S, 4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida por N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-hidrazino-purin-9 — i1]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida.
Passo 2: Metilamida do ácido 1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico
Uma mistura de éster etilico do ácido l-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazole-4-carboxilico (0,07 g, 0,112 mmol) e solução aquosa de metilamina a 40% (3 mL) é aquecida a 65°C durante 12 h. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e a purificação do resíduo em bruto por cromatografia em sílica eluindo com 4% de metanol em clorofórmio dá o composto em epígrafe. LC-MS (0,1% de ácido fórmico, acetonitrilo): (MH+ 610,41)
Exemplo 174
Metilamida do ácido 1-[6-amino-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico
Passo 1: Metilamida do ácido 1-[6-{[bis-(4-metoxi-fenil) -metil]-amino} — 9 —((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4- 221 ΡΕ2013211 propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 1—[6 — {[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (Exemplo 168, passo 3) (0,2 g, 0,298 mmol) e solução aquosa de metilamina a 40% (5 mL) é aquecida a 65°C durante 12 h. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e a purificação do resíduo em bruto por cromatografia em sílica eluindo com 3% de metanol em clorofórmio dá o composto em epígrafe. LC-MS (0,1% ácido fórmico, acetonitrilo) : 656 (MH+) .
Passo 2: Metilamida do ácido 1-[6-amino-9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopen-til)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico
Uma solução arrefecida (0°C) de metilamida do ácido 1— [ 6 —{ [bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (0,08 g, 0,122 mmol) em diclorometano seco (4 mL) é tratada lentamente com ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 48 h e depois concentrada em vácuo. O resíduo foi co-evaporado com clorofórmio três vezes para remover o excesso de ácido trifluoroacético e a purificação do produto em bruto por HPLC preparativa dá o composto em epígrafe. LC-MS (0,1% ácido fórmico, acetonitrilo): (MH+ 430,28) 222 ΡΕ2013211
Exemplo 175
Trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil)-2-hidroxi-acetamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 23 substituindo éster fenilico do ácido { (R)—1—[6— [2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico por cloridrato de N-((1S, 2R,3S,4R)— 4 —{2 —((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 7 passo 5) e substituindo 2-(aminometil)piridina por éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) . (MH+ 725,32)
Exemplo 176
Trifluoroacetato do éster benzilico do ácido 4-{[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidine-1-carbonil]-amino}-piperidino-l-carboxilico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster benzilico do ácido 4-[3-(2-{ [9-((IR,2S,3R,4S)- 223 ΡΕ2013211 2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carbonil]-amino}-etil)-ureído]-piperidino-l-carboxílico (Exemplo 108) substituindo (2-amino-etil)-amida do ácido 9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purino-2-carboxílico por trifluoroacetato de N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 17 passo 1). (MH+ 943,4)
Exemplo 177
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[((S)- 1- benzil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-6-[2-(4-fluoro-fe-nil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -propionamida
Este composto é preparado analogamente ao tri-fluoroacetato de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro-lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil } -2-benziloxi-acetamida (Exemplo 1 passo 2) substituindo (3R)-3-(Boc-amino)pirrolidina por ((S)-l-benzil-pirrolidin-3-il)-metil-amina e substituindo 2- benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-ace-tamida por trifluoroacetato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-clo-ro-6-[2- (4 — fluoro-fenil)-2-fenil-etilamino]-purin-9-ilΙΕ ,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida [preparado a par- 224 ΡΕ2013211 tir de éster terc-butílico do ácido [ (IS,2R,3S,4R)-4-(2, 6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (Intermediário G) e a amina apropriada utilizando um procedimento análogo ao da 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 22 passos 1 e 2)]. (MH+ 693,5)
Exemplo 178
Trifluoroacetato de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-benziloxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 126 substituindo cloreto de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolessulfonilo por l-benziloxi-4-isocianato-benzeno. (MH+ 796, 49)
Exemplo 179-180
Estes compostos, nomeadamente trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido (R)-3-amino-pirrolidine-l-carboxílico (MH+ 677,5) (Exemplo 179) e 225 ΡΕ2013211 trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etila-mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido (S)-3-amino-pirrolidino-l-carboxílico (MH+ 683,4) (Exemplo 180) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de {(R)-1-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida do ácido (R)-3-dimetilamino-pirro-lidino-l-carboxílico (Exemplo 134) substituindo dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina pela amina apropriada.
Exemplo 181 (R)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propion-amida
Passo_1: (R) -2-Benziloxi-N-[(1S,2R,3S,4R)-4- (2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-pro-pionamida O composto em epígrafe é preparado por dissolução de (R)-ácido 2-benziloxi-propiónico (1 equivalente) em diclorometano com 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (1 equivalente) e uma quantidade catalítica de 4-dimetil-aminopiridina, agitação durante cinco minutos, depois 226 ΡΕ2013211 adição de (IS,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (Intermediário J5; 1 equiva lente) em diclorometano. A reacção é agitada à temperatura ambiente até se determinar que está completa, o solvente é removido a pressão reduzida, e o composto em epígrafe purificado por cromatografia em coluna/cristalização.
Passo 2: (R)-2-Benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2- cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil}-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{ (IS,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J7), substituindo N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2, 6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida por (R)-2-benziloxi-N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2, 6-di-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida do ácido acético.
Passo 3: Éster terc-butílico do ácido {(R)-l-[9-[(IR,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benziloxi-propionilamino)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico
Uma suspensão de (R)-2-benziloxi-N-{(IS,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (1 equivalente) e (3R)-(+)-3-(Boc-amino)pirrolidina (4 equivalentes) em ace- 227 ΡΕ2013211 tonitrilo é tratada com uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e depois aquecida utilizando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 160°C. Após 1 hora, o solvente é removido em vácuo; a purificação por cromatografia em co-luna/cristalização dá o composto em epígrafe.
Passo 4: (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino- pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-propionamida
Uma solução de éster terc-butílico do ácido {(R)—1—[9—[(lR,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benziloxi-propionil-ami-no)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-ami-no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico em MeOH (~0,5 M) é tratada com igual volume de HC1 4 M em dioxano e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente é removido em vácuo e purificação é realizada por cromatografia em coluna/cristalização para dar o composto em epígrafe.
Passo 5: (R)-2-Benziloxi-N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6— (2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Uma solução compreendendo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-propionamida (1 equivalente) e éster fenílico do ácido 228 ΡΕ2013211 piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) (1 equivalente) em NMP é agitada a 100°C durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo e o composto em epigrafe é obtido após purificação por cromatografia em coluna/cristalização.
Passo 6: (R)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida A uma solução com agitação de (R) -2-benziloxi-N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[ (R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida em etanol adiciona-se 10 equivalentes de formato de amónio e 20% molar de paládio a 10% em carvão. A mistura é agitada a 80°C durante cinco horas, deixada arrefecer e filtrada através de Celite™. A remoção do solvente a pressão reduzida dá o composto em epigrafe.
Exemplo 182 (S)-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-proprio-namida
Passo 1; Éster (S)-1-[(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-di-cloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1]-etílico do ácido acético 229 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao Intermediário J6, a partir do Intermediário J5, substituindo cloreto de propionilo por éster (S)-l-cloro-carbonil-etílico do ácido acético.
Passo 2: Éster (S)-1-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-etílico do ácido acético 0 composto em epígrafe é preparado analogamente à N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J7), por substituição de N-[(IS,2R,3S,4R)-4- (2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida por éster (S)-1-[ (IS,2R,3S,4R)-4-(2, 6-diclo-ro-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1]-etílico do ácido acético (Exemplo 182, passo 1)
Passo 3: Éster (S)-1-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carba-moíl}-etílico do ácido acético 0 composto em epígrafe é preparado analogamente ao éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[9-[(IR,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benziloxi-propionilamino)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 181, passo 3), substituindo (R)-2-benziloxi-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- 230 ΡΕ2013211 (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 181, passo 2) pelo éster (S)-1-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1}-etílico do ácido acético (Exemplo 182, passo 2).
Passo 4: (S)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino- pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-propionamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil}-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4), substituindo o éster terc-butílico do ácido {(R)—1—[9— [(IR,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benziloxi-propionilamino)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (Exemplo 181, passo 3) por éster (S)-1-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-terc-butoxi-carbo-nilamino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-etílico do ácido acético (Exemplo 182, passo 3).
Passo 5: (S)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida O composto em epígrafe foi preparado analogamente à (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-dife- 231 ΡΕ2013211 nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirroli-din-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propion-amida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-bem-ziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por (S)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2— difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-propionamida (Exemplo 182, passo 4).
Exemplo 183 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benzil-oxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG). ΡΕ2013211 232
Exemplo 184 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-pro-pionamida 0 composto em epígrafe foi preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il] -purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-proprionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2— difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) e ácido piridin-2-ilmetil-carbâmico (Intermediário ZC) por éster fenílico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirro-lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) .
Exemplo 185 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epígrafe foi preparado análoga- 233 ΡΕ2013211 mente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirro-lidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-pro-prionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por e éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenilico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâmico (Intermediário ZD).
Exemplo 186 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-0 composto em epígrafe foi preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3- 234 ΡΕ2013211 amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) e éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenilico do ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbâmico (Intermediário ZE).
Exemplo 187 N-[(IS,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epígrafe foi preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il] -purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-pro-pionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pen-til}-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) e éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenilico do ácido (3-sulfamoíl-fenil)-carbâmico (Intermediário ZF). ΡΕ2013211 235
Exemplo 188 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 186), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propion-amida (Intermediário ZH) .
Exemplo 189 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 236 ΡΕ2013211 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)— 4 — {2 —((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-proprio-namida (Intermediário ZH) .
Exemplo 190 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epigrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZH). 237 ΡΕ2013211
Exemplo 191 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo por N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino ]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZH).
Exemplo 192 N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-{6-(2-hidroxi-2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida
Passo 1: N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-clo-ro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -2-hidroxi-acetamida 238 ΡΕ2013211
Uma solução compreendendo: N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fe-nil)-2-hidroxi-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ci-clopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZO; 1 equivalente) e éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB; 1 equivalente) em NMP é agitada a 100°C durante 1 hora. 0 solvente é removido em vácuo e o composto em epigrafe é obtido após purificação por cromato-grafia em coluna/cristalização.
Passo 2: N-((IS,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-{6- (2-hidroxi-2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida A uma solução com agitação de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis- (4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida em etanol adiciona-se 10 equivalentes de formato de amónio e 20% molar de paládio a 10% sobre carvão. A mistura é agitada a 80°C. for cinco horas, deixada arrefecer e filtrada através de Celite™. A remoção do solvente a pressão reduzida dá o composto em epigrafe.
Exemplo 193 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-[2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il]-6-(2-hidroxi-2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 239 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((lS,2R,3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-{6-(2-hidroxi-2,2-di-fenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirro-lidin-l-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 192), substituindo éster fenílico do ácido piri-din-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenílico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâmico (Intermediário ZD)
Exemplo 194 N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-{6-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benzil-oxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por éster {(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etilami-no)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1}-metálico do ácido acético (Intermediário ZM). 240 ΡΕ2013211
Exemplo 195 N-((IS,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-{6-[(S) -1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-ciclo-pentil)-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-ben-ziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-l-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil) -etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentilcarbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário ZN) .
Exemplo 196 N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-{2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-6-[(S)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida a O composto em epígrafe é preparado analogamente N-((lS,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-{6-[(S)-1-hidroxime- 241 ΡΕ2013211 til-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hi-droxi-acetamida (Exemplo 195), substituindo éster fenilico do ácido piridin-3-il-carbâmico (Intermediário ZB) por éster fenilico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâmico (Intermediário ZD) .
Exemplo 197 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[4-(3-piridin-3-il-ureido)-pirazol-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-ben-ziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) .
Exemplo 198 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirazol-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 242 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((IS,2R,3S,4R)— 4 —{6—(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{ (IS, 2R, 3S, 4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) .
Exemplo 199 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{ (R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{ (IS, 2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) . 243 ΡΕ2013211
Exemplo 200 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (3-sulfamoí1-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) .
Exemplo 201 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{4-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida 244 ΡΕ2013211 (Exemplo 186), substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZP) .
Exemplo 202 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-2-[4-(3-piridin-3-il-ureido)-pirazol-1-il]-purin-9-11}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-ace-tamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{2 —(4-amino-pirazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZQ). 245 ΡΕ2013211
Exemplo 203 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-2-[4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirazol-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-( (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS, 2R, 3S, 4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZQ).
Exemplo 204 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pira-zol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidro-xi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9- 246 ΡΕ2013211 il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-( (IS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-aceta-mida (Intermediário ZQ).
Exemplo 205 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{4-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida O composto em epigrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{ (R)-3-[3- (3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pu-rin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZQ). 247 ΡΕ2013211
Exemplo 206 N-[(IS,2R, 3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-2-{4-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pi-razol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 186), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-pu-rin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZQ).
Exemplo 207 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida 248 ΡΕ2013211 (Exemplo 185), substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário ZR).
Exemplo 208 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirazol-l-il]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida O composto em epigrafe é preparado analogamente a N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{ (IS, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida (Intermediário ZR).
Exemplo 209 3-Hidroxi-benzilamida do ácido 1-[9-((IR,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico 249 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a metilamida do ácido 1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (Exemplo 173), substituindo metilamina por 3-hidroxibenzilamina.
Exemplo 210 (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-car-boxilico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a metilamida do ácido 1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (Exemplo 173), substituindo metilamina por C-piridin-2-il-metilamina.
Exemplo 211 (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-[(IR,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopen-til]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a metilamida do ácido 1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)- 250 ΡΕ2013211 9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (Exemplo 173), substituindo éster etílico do ácido 1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (Exemplo 173, passo 1) por éster etílico do ácido 1 — [ 9 — [(lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazole-4-carboxílico (Intermediário ZS) e metilamina por C-piridin-2-il-metilamina.
Exemplo 212 3-Hidroxi-benzilamida do ácido 1-[9-[(1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente a (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-[(IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-car-boxílico (Exemplo 211), substituindo C-piridin-2-il-metil-amina por 3-hidroxibenzilamina.
Exemplo 213 (3-Sulfamoil-fenil)-amida do ácido 1-[9-[(1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole- 4-carboxilico 251 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-[(IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-car-boxílico (Exemplo 211), substituindo C-piridin-2-il-metil-amina por 3-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 214 (4-Sulfamoil-fenil)-amida do ácido 1-[9-[(1R,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-[(IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico (Exemplo 211), substituindo C-piridin-2-il-metilamina por 4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 215 N-{(1S,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-[2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirazol-l-il}-6-((S)-1-hidroxi-me-til-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N- [ (IS,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2- { (R)-3- 252 ΡΕ2013211 [3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pi-razol-l-il)-6-((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-pu-rin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZT).
Exemplo 216 N-[(1S,2R,3S,4R)-2,3-Di-hidroxi-4-(6-((S) -1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-2-{4-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (4-sulfamoíl-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 186), substituindo N-{ (IS, 2R, 3S, 4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pi-razol-l-il)-6-((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-pu-rin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZT). 253 ΡΕ2013211
Exemplo 217 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[4-(3-piridin-3-il-ureido)-imidazol-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-ben-ziloxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{(1S, 2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-hi-droxi-acetamida (Intermediário ZU)
Exemplo 218 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-imidazol-l-il]-purin-9-11}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)—3— (3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- 254 ΡΕ2013211 pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{ (IS, 2R, 3S, 4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il) - 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidro-xi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU).
Exemplo 219 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-imidazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epigrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imi-dazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU) .
Exemplo 220 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-imidazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 255 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoíl-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU) .
Exemplo 221 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fe-nil)-etilamino]-2-[4-(3-piridin-3-il-ureido)-imidazol-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-ace-tamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benzi-loxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-((1S, 2R,3S,4R)-4-{2-(4-Amino-imidazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hi-droxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZV). 256 ΡΕ2013211
Exemplo 222 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-imidazol-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS, 2R, 3S, 4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Inter mediário ZV) .
Exemplo 223 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-imidazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9- 257 ΡΕ2013211 il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-Amino-imidazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acet-amida (Intermediário ZV).
Exemplo 224 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{4-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-imidazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamlda 0 composto em epigrafe é preparado analogamente a N- [ (IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{ (R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N- { (1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZV). 258 ΡΕ2013211
Exemplo 225 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[3-(3-piridin-3-il-ureido)-[1,2,4]triazol-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benzil-oxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZW).
Exemplo 226 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-[1,2,4]triazol-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N- ( (IS,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino) -2-[ (R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 259 ΡΕ2013211 2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N- { (IS, 2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[l,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZW).
Exemplo 227 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-[1,2,4]triazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epigrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3- (3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N- ( (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZW). 260 ΡΕ2013211
Exemplo 228 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-[1,2,4]triazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a N- [ (IS,2R, 3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{ (R)-3-[3-(3-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZW).
Exemplo 229 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-[1,2,4]triazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida a O composto em epígrafe é preparado analogamente N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3- 261 ΡΕ2013211 [3-(4-sulfamoil-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 186), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-(3-Amino-[1,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZW).
Exemplo 230 N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[3-(3-piridin-3-il-ureido)- [1,2,4]-triazol-l-il]-purin-9-11}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida O composto em epígrafe é preparado analogamente a (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 181, passo 5), substituindo (R)-N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-benzil-oxi-propionamida (Exemplo 181, passo 4) por N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{2-(3-Amino-[l,2,4]triazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZX). 262 ΡΕ2013211
Exemplo 231 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-[3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)- [1.2.4] -triazol-l-il}-purin-9-11}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 184), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2.3- di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(3-Amino-[1,2,4] triazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin- 9-il }-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZX).
Exemplo 232 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]- [1.2.4] -triazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{ (R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9- 263 ΡΕ2013211 il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(3-Amino- [1.2.4] triazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZX).
Exemplo 233 N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil) -etilamino]-2-{3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]- [1.2.4] -triazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil] -2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoí1-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 187), substituindo N-{ (IS, 2R, 3S, 4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino- [1.2.4] triazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZX). 264 ΡΕ2013211
Exemplo 234 N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-2-{3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]- [1.2.4] triazol-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 186), substituindo N- { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino- [1.2.4] triazol-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZX).
Exemplo 235 N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-propionamida
Passo 1: N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopenta-[1,3]-dioxol-4-il}-propionamida 265 ΡΕ2013211 0 composto em epígrafe é preparado por dissolução de N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etila-mino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) numa mistura de acetona e 2,2-dime-toxipropano 2:1 com uma quantidade catalítica de ácido tolueno-4-sulfónico, e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os componentes voláteis são removidos a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe.
Passo 2: N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-[2-(4-Cloro- fenil)-etoxi]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopenta[1,3]-dioxol-4-il}-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado por adição de N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopenta[l,3]dioxol-4-il}-propionamida (Exemplo 235, passo 1) a uma solução pré-misturada de hidreto de sódio (60% em óleo) e 2-(4-cloro-fenil)-etanol (1 equivalente) em THF seco. A reacção é agitada a 50°C durante 48 horas, antes da desactivação de hidreto de sódio residual com excesso de cloreto de amónio aquoso. A mistura reaccional é então partilhada entre acetato de etilo e água; a fase orgânica é lavada consecutivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio antes da secagem sobre sulfato de magnésio. A filtração e remoção dos componentes voláteis a pressão reduzida dá o produto em bruto; a purificação por cromatografia em coluna/cristalização dá o composto em epígrafe. 266 ΡΕ2013211
Passo 3: N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-[2-(4-Cloro- fenil)-etoxi]-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida O composto em epígrafe é preparado por dissolução de N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi] -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetra-hidro-ciclopenta[l,3]dioxol-4-il}-propionamida (Exemplo 235, Passo 2) em THF, adicionando igual volume de ácido clorídrico 1,0 M, e agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, antes da diluição com água e extracção com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e os componentes voláteis removidos a pressão reduzida, para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 236 Éster metilico do ácido 4-{3-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-prop-2-inil}-ciclohexanecarboxílico O composto em epígrafe é preparado por combinação de N-{(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediário J) , éster metilico do ácido 4-prop-2-inil-ciclo-hexanocarboxílico (preparado como descrito por Rieger J. M., Brown M. L., Sullivan G. W., Linden J. e Macdonald T. L.; J. Med. Chem. (2001), 44, 531-539), 267 ΡΕ2013211 iodeto de cobre(I), trifenilfosfina e diclorobis (trifenil-fosfina)paládio(II) numa mistura de trietilamina/DMF 2:1, e aquecimento por radiação de microondas durante 3600 segundos a 120°C. A purificação por cromatografia em coluna dá o composto em epígrafe.
Exemplo 237
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirazol- 1- il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Passo 1: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{ (lS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}- 2- hidroxi-acetamida (Intermediário ZP), substituindo éster {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin- 9 — i1]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql) no passo ZP1 por etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Intermediário ZY).
Passo 2 : Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureí- 268 ΡΕ2013211 do]-pirazol-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{ (R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-pirazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9 — i1 ] -3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Exemplo 237, passo 1).
Exemplo 238
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-imida-zol-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Passo 1: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZU) , substituindo éster 269 ΡΕ2013211 {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9 — i1]-2,3-di-hidroxi-ciclopentilcarbamoí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql) no passo ZU1 por etil-amida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Intermediário ZY)
Passo 2 : Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureí-do]-imidazol-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[ (IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{ (R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-imidazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-pu-rin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico (Exemplo 238, passo 1) .
Exemplo 239
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-Dife-nil-etilamino)-2-{3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-[1,2,4] triazol-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico 270 ΡΕ2013211
Passo 1: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(3-amino-[l,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-{ (1S,2R, 3S,4R)-4-[2-(3-amino-[l,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclo-pentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário ZW) , substituindo éster { (IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil-carba-moí1}-metilico do ácido acético (Intermediário Ql) por etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-fu-rano-2-carboxilico (Intermediário ZY).
Passo 2: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-[1,2,4]triazol-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado analogamente a N-[(lS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Exemplo 185), substituindo N-{ (IS,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediário ZG) por etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2 - (3-amino-[l,2,4]triazol-l-il)-6-(2,2-difenil-etil- 271 ΡΕ2013211 amino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Exemplo 239, passo 1).
Exemplo 240
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-[3-(3-hidroxi-benzil)-ureido]-pirrolidin-l-il]-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico
Trifluoroacetato da etilamida do ácido (2S,3S, 4R,5R)-5-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Intermediário E) e éster fenilico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâmico (Intermediário UA) são dissolvidos em metanol e TEA. A mistura reaccional é aquecida utilizando radiação de microondas a 100°C durante 30 minutos no reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer. A mistura reaccional é concentrada em vácuo e purificada por cromatograf ia em coluna C-18 de fase inversa eluindo com acetonitrilo:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrilo) para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 241
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra- hidro-furano-2-carboxilico 272 ΡΕ2013211
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 240 substituindo éster fenílico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâmico (Intermediário UA) por éster fenílico do ácido (4-sulfamoíl-fenil)-carbâmico (Intermediário UD).
Exemplo 242
Etilamida do ácido (2Sf3Sf4R,5R)-5-(6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoíl-fenil)-ureido]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 240 substituindo éster fenílico do ácido (3-hidroxi-benzil)-carbâmico (Intermediário UA) por éster fenílico do ácido (3-sulfamoí1-fenil)-carbâmico (Intermediário UC) .
Exemplo 243
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico
Este composto é preparado analogamente a Exemplo 240 substituindo éster fenílico do ácido (3-hidroxi-ben-zil)-carbâmico (Intermediário UA) por éster fenílico do ácido piridin-2-ilmetil-carbâmico (Intermediário UE). 273 ΡΕ2013211
Exemplo 244
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-{(R)-3-[3,4-Dioxo-2-(piridin-3-ilamino)-ciclobut-l-enilamino]-pirrolidin-l-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico
Passo 244a: Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(2-metoxi-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-3, 4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Uma mistura compreendendo trifluoroacetato da etilamida do ácido (2 S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirro-lidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-3, 4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico (Intermediário E) e 3,4-dimetoxi-3-ciclobutene-l,2-diona em EtOH absoluto e catalisador DMAP é aquecida utilizando radiação de micro-ondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 120°C durante 1 hora. 0 solvente é removido em vácuo e o produto em bruto resultante é partilhado entre acetato de etilo e água. A porção orgânica é separada, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc/iso-hexano (30-100% de EtOAc) dá 0 composto em epígrafe. Passo 244b: Etilamida do ácido (2S, 3S,4R,5R) -5- {6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(2-metoxi-3,4-dioxo- 274 ΡΕ2013211 ciclobut-l-enilamino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-3, 4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxílico
Uma mistura compreendendo etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(2-metoxi-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carbo-xílico (passo 244a) em EtOH absoluto e uma quantidade catalítica de TsOH é aquecida utilizando radição de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 150°C durante 4000 segundos. O solvente é removido em vácuo e o produto em bruto resultante é partilhado entre acetato de etilo e água. A porção orgânica é separada, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de fase inversa C-18 eluindo com acetonitrilo:água (0,1% de TFA) (gradiente de 0-100% de acetonitrilo) para dar o composto em epigrafe.
Exemplo 245
Etilamida do ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etilamino) -2-{(R)-3-[2-(3-hidroxi-benzilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-l-enilamino]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-3,4-di-hidroxi-tetra-hidro-furano-2-carboxilico
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 244 substituindo 3-aminopiridina por 3-hidroxi-benzilamina. 275 ΡΕ2013211
Exemplo 246-253
Estes compostos são preparados a partir do produto do Exemplo 26 passo 2 seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 26 passo 3, substituindo cloro-formato de metilo pelo cloreto ou anidrido de ácido apropriado.
Exemplo 254 (R)-N-((IS,2R, 3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propio-namida
Passo 1: (R)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il] -purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-fenoxi-pro-pionamida HATU (61 mg, 0,16 mmol) e ácido R-( + )-2-benziloxipropiónico (32 mg, 0,16 mmol) são dissolvidos em DMF (5 mL) e após agitação durante 5 minutos, a solução é tratada com 1-{(R)-1-[9-((IR,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia (Exemplo 26 passo 2) (0,1 g, 0,16 mmol) em DMF (0,5 mL) . Adiciona-se DIPEA (56 pL, 0,32 mmol) e a solução resultante é agitada durante 2 horas. A mistura é depois tratada com Na2C03 276 ΡΕ2013211 saturado e 1 mL de MeOH e depois partilhada entre EtOAc e água. A porção orgânica é separada e concentrada em vácuo. 0 produto em bruto resultante é purificado por croma-tografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% de HC1) para dar o produto em epígrafe.
Passo 2; (R)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil- etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida
Uma solução de (R)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirro-lidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-fe-noxi-propionamida (83 mg, 0,104 mmol) em EtOH (20 mL) e THF (5 mL) em atmosfera inerte é tratada com hidróxido de paládio (20% p/p em carvão, 32 mg) seguido por ácido acético (2 mL). A mistura reaccional é colocada em atmosfera de hidrogénio durante duas semanas, período após o qual a mistura é filtrada e concentrada em vácuo. O produto em bruto resultante é lavado com EtOH (3 vezes), filtrado e depois concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em MeOH (2 mL) e a purificação por croma-tografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,1% NH3) dá o composto em epígrafe como um sólido branco. (MH+ 707,4) 277 ΡΕ2013211
Exemplo 255 (S)-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida
Uma mistura compreendendo 1-{(R)-1-[9-((IR, 2S,3R,4S)-4-amino-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ureia (Exemplo 26 passo 2) (0,1 g, 0,16 mmol) e TEA (24 pL, 0,18 mmol) em THF (7 mL) à temperatura ambiente é tratada com cloreto de (S)- (-)-2-acetoxi-propionilo (24 mg, 0,16 mmol) em MeCN (1 mL) a (0°C) durante 1 minuto. A mistura é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 18 h e depois tratada com Na2CC>3 saturado (1 mL) e MeOH (1 mL) e depois agitada durante mais 2 dias. O solvente é removido em vácuo e a purificação por croma-tografia em coluna de fase inversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrilo em água-0,3% de NH3) dá o composto em epígrafe como um sólido branco. (MH+ 707,7)
Exemplo 256 N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida 278 ΡΕ2013211
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 255 substituindo cloreto de (S)- (-)-2-acetoxi-pro-pionilo por cloreto de 2-acetoxi isobutirilo. A hidrólise do éster é realizada na presença de NaOH 1 M em MeOH. (MH+ 721,5)
Exemplo 257 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-l-il)-6-((S)-l-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida
Este composto é preparado a partir de N-{(lS,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-l-benzil-2-hidroxi-etilamino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediário VD) analogamente ao cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil )-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 7 passo 5). (MH+ 527,26)
Exemplo 258
Trifluoroacetato do éster metilico do ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil }-carbâmico
Este composto é preparado a partir do éster 279 ΡΕ2013211 metílico do ácido {(IS,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-dife-nil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopentil}-carbâmico (Intermediário T) analogamente ao cloridrato de N- ( (IS,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-l-il) -6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Exemplo 7 passo 5). (MH+ 572,21)
Exemplos 259-261
Estes compostos, nomeadamente N-((lS,2R,3S,4R)-4-{6-((S)-l-Benzil-2-hidroxi-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (MH+ 647,01) (Exemplo 259), N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-((S)-l-Benzil-2-hidroxi-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoíl-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida (MH+ 724,99) (Exemplo 260) e Éster metilico do ácido [(IS, 2R, 3S, 4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoíl-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]- carbâmico (MH+ 771,34) (Exemplo 261) são preparados a partir dos compostos de partida apropriados e correspondente pirrolidinil-ureia (preparações aqui descritas) analogamente ao Exemplo 15. 280 ΡΕ2013211
Exemplo 262 (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-((IR,2S, 3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxilico
Passo 1: Ácido 1-[9-((IR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidro-xi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilami-no)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-carboxílico QBA289
Uma solução compreendendo éster etílico do ácido 1—[9 —((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pira-zole-4-carboxílico (Exemplo 173 passo 1) (0,4 g, 0,64 mmol) em água (3 mL) é tratada com KOH 1 M em MeOH (6 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 48 h. O solvente é removido em vácuo e o produto em bruto resultante é dissolvido em água (5 mL) e acidificado a pH 3-4 com HC1 1,5 N. A solução é extraída com EtOAc e a porção orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica eluindo com 5% de MeOH em clorofórmio dá o composto em epígrafe.
Passo 2: (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 1-[9-((lR,2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-1H-pirazole-4-carboxílico 281 ΡΕ2013211
Uma mistura compreendendo ácido l-[9-((lR, 2S,3R,4S)-2,3-di-hidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-lH-pirazole-4-car-boxílico (0,06 g, 0,01 mmol) em DCM seco (10 mL) é tratada com 2-aminometilpiridina (0,021 g, 0,2 mmol) seguida por HOBt (0,027 g, 0,2 mmol), 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-lH-benzotriazólio HBTU
(0,076 g, 0,2 mmol), N-metil morfolina (0,02 g, 0,2 mmol) e DMAP (1 mL) . A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 24 h e depois concentrada em vácuo. O resíduo resultante é purificado por TLC preparativa eluindo com 10% de MeOH em clorofórmio para dar o composto em epígrafe. (MH+ 687,1)
Exemplo 263
Cloridrato de N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino) -2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirro-lidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida
Este composto é preparado analogamente à (R)-N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil) -2-fenoxi-propionamida (Exemplo 254 passo 1) substituindo o ácido R-(+)-2-benziloxipropiónico por ácido 3-terc-butoxipropiónico. (MH+ 707,4) 282 ΡΕ2013211
Exemplo 264
Cloridrato de (R)-2-benziloxi-N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente a (R)-N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[ (R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-2-fenoxi-propionamida (Exemplo 254 passo 1) substituindo ácido R-(+)-2-benziloxipropiónico por ácido (R)-2-benziloxi-propiónico. (MH+ 797,7).
Lisboa, 13 de Junho de 2012

Claims (9)

  1. ΡΕ2013211 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I), ou os seus estere-oisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ff
    em que R1, R2 e R3 são
    ΡΕ2013211 2 (continuação) Es, Ri R2 R5 4 HQ o y-rrrrY:/ O °λ / (\ ) N*-\ / ^ N k>s 5 HO ΐ. o ^~y N-\ >~Λ ^ » // \ y s.> * so H,N 6- s HO / / \ w O i )"' N }.......Λ W H / y V \ j.O 7 HO OH / / OH >'Va w >~l /*\ ° V< CH 8 HO P^Q OH _/ /~^ Vi w y* w y 9 HO y OH ,/ p 'Ίλ H ^ K -“'"X í« α >Λ-, ’ <?v η.» 0 \ SM, ΡΕ2013211 3 (continuação) Ex, Ri FP 10 HO lo \ í» 0 r\ " VíH ^"Vb Uy y-B *-r-\ / vpj 11 Η.ί6 0 ........ Çy ó ^ V-N^-NH α " Vn 12 π,ϋν^^ΟΝ, Hc/Γ W lí 0 P 03 ¢, ^S!\J 13 jQ- ^ m,c ç b \ / \ 0 ,, > -,t --00 . v ,11] Y v 03^ h 14 HO li 0 p / / / y™ P « Ύ -*> <1 IS χ'Ν, ^,r" HO C li 0 "\3 m ΰΊΚ N5H .rl í-íiS! / 18 H 0 0 "Λ w « «i.v^.-ry * w W 4 ΡΕ2013211 (continuação) Ex, m R3 17 li 0 p '1 W /v w v .·? V-, f -¾ ’ W*' 18 : 1 o ^ry ^b O Οχ'Ντι Ο» 19 4 li Ô f"y / .vivw V v V ^ ^ X y—u w™* N / H 20 H^C C Ô y^y N—\ H π % y M 21 ò Q 'Yy Kw •""St jj y-%' fV' 22 I O OH ÓH o >"\ f~^ /H 0 23 Ei c f"\ Y\ 3M O Q ΡΕ2013211 5 (continuação) Es, R'1 R2 R3· 24 kc^c-'" G Í3$* OH /Λ, 1 / L-{ n«y H d 25 HS'^*SkC'^ li 0 o o "Q, sr\ s-\ s-\i 26 H ·Ρ>Χ 0 O 7 P'1) o V. .^-v ji ™ V.,»wí N NH ^ [Λ 2? h o Ú jí Vã-^ \ / n /“Λ ξ\ 0 ° K --Λ, V" £ j >*» & i / « •*W 28 ^ ,Ay V e· o ri O .NW, v a 0 o / %-A Ή 1 W N 29 H- o f-J / s_ <_> " O jp w o 30 v^· n 0 o / /~V-\ o \-Λ N“—/ M % O ΡΕ2013211 6 (continuação) Es.. Rí R2 R" 31 Λ . lí 0 r\ Χ»®/ ... Λ <r\ \ X / W / H / "" Λ /-7 H 0 32 fí 0 O / \ V????íX .. X L< ,u.yw s~i Q 33 õ / \ O 0 •NiH Ns=(. 4 ií-\_n 34 O . ^ HXÇ \ y ÍMíSí/ NnA h 1 / \ H ^ )^\ ο γ-\ \sm 35 Η,υ u s íl 0 ' t> o xx / 38 íl 0- o O Yvá , w O 37 H‘" K 0 p ^N\v.\vW^ \ /“'“4 ) X.'Ã r-lí ·Ν 5 >♦** ?* :-V * 7 ΡΕ2013211 (continuação) Εκ. Ri RS RA 38 ó / \ V O Ly v i o' )r\ // N w 39 H.-.W k Ei fi o bV* , <>' íV” U m í: H Ό o ^ w ^ \AJ â xy.,,,Ny l / N o 41 H ’ ft 0 f> o /"Ί . V* N"\ / L^y n 42 HAi o SI o f\ / \ b Ή. H 43 K,e X 1 f"y \'y » >V \"ΤτΤ^^ 44 II 0 -H V-N H ΡΕ2013211 (continuação) Εκ, Ri R2 R3 45 Ηι“ 1 0 £> vys, » ^ r\^ *, 0 / i .íl^*** k íSw y *4 4S ΌΗλ γ* H*c ff 0 o r j ' cs w <, .^-., À^J i;> 41 o^d: 0 j: H,C 'O ! f~y / o * n^3 ij] H fc ΰ 48 C 0 f\ >J Π w S4 Ή 49 y\ sS* H,C 1 0 O ' (S V» O s&i 0 0 GK> 50 "Of 0 CS r-F vv "v^ 4 51 K.C^N:''' l çy / \~y V0 0 1 v ✓ a NM f Q '^™’CH.> ΡΕ2013211 9 (continuação)
    ΡΕ2013211 10 (continuação) Ex. Ri R2 59 HX C tl D & X-X A.H U>§ YY‘ k '** 1 OWs SO H,C C 5 H 0 r</ o íX X / hi 0 61 it o O o & V o*-\ U Λ ^c«, i' y~^ yv h3C o 0 /F\ / V-Λ O 0 >^ν.Ν-Λ xy H ^ 63 0 /~\ /“V-s c> x-x vJi L^/-S ^ H.,C \ 64 H,C^cF s' M 0 p /......{ V / P "X .^\, // .; V···^1 3¾ \ (1 t / Η κ" ^ X / HSC SS h3c c H Q Çy ^ \~y p u^y H ss H,C' ό H ó çy \~~~/ P ' -S: // Oh , ^ti-' \ Jl í - t V»ts«" X i l / H «-"\ X/ H í;..M;.. ΡΕ2013211 11 (continuação)
    ΡΕ2013211 12 (continuação) Ex, R'i R2 Rs 74 0 /r~\ 'ίλ-Λ,ΧΤ^" W k n v' 75 H,C ^ tl 0 0 v ! rd T :5 >*-·* h» \ }f h 'jj ΰ 76 HjC C 0 (J / ξΛ W hx 0 \ o V/ 'o v . U) ;;'Λ, J s Ϊ V« :N^ 77 b ,r ff \ h: w o * /'"\ 4'* / y ' >, -'\ r ·—· 78 Ò P rh VN-\ TW 79 HXf G I P ^ \~y 80 0 /Hl o - “v/rs t-Í^A. / j: \,..« ^ 81: " 1 çy rj w M ” - s 13 ΡΕ2013211 (continuação) Εκ. Ri R2 R* 82 * 11 0 & / 0=(^ CH, ry{ o y=/ o Χ«-Λ ?“B ty-s 83 } II 0 / O χ»"Λ « <rs ΓΛ 0' 0 84 ? H 0 /'Λ ''«'Λ >“{ ) I Wj* N:™/ H 85 u “X\J \v" 5 !E o 0 \ ^ 1! η 1 si „0 ^ f ‘ 86 0 0 ·:> X § \\ 87 u M.\V “y O o aC O 6 X,^ I >«* X\ ky R § Ei 0 «. xy^s ' ! V * ° s »*> ΡΕ2013211 14 (continuação)
    ΡΕ2013211 15 (continuação)
    ΡΕ2013211 16 (continuação) Ex. Ri R2 R3 99 HsjC W 11 0 O /_b 3» S HSf k x·'"'- «u Y CH» o too (/V * li 0 Q /.....\ \ ^ H toi 0 p , r,o *^ψ*: 3 102 Hfi C II 0 yj W Ί 1 o u. Y jf 3? CM-, 103: II 0 çy SH 104 1 (3 r\ O O / 105 Ow C SI 0 o —«'Λ. NH Y° Vffls HjC <*» ΡΕ2013211 17 (continuação)
    ΡΕ2013211 18 (continuação)
    ΡΕ2013211 19 (continuação)
    ΡΕ2013211 20 (continuação) Ex, R1 R£ 127 0 o / / (\ ο w “ M <5-w4 128 .... Μ.,/.· C B ( } is v\Aa /**s iv"8 yAJ 129 ! II 0 w / y~\ w 0 Nu'"\ XL i_/· * T -f "V X 3 130 I! 0 f"\ jf o SjíMíM^ KC *A nn~\ >-X jT |wj o H= ^ # 131 • p ô O G ShL X v-·- II J Μ'^ν _JL S 1>π Ϊ Í Çí=i¥ 132 Ò o / / 0 \λ J. ~ U/~S Y*|—b \ CSH, 133 Hs,.../ C SI 0 / X \....../ ο .N.^ I / H 5 i MH 21 ΡΕ2013211 (continuação) Εκ. Ri R2 Râ 134 tí 0 p / w ^οΛ h s r*“H, >s. L.,y y.-y γ *y \ j O *“““í \ - CH, / H.C 13S J ΐ:ϊ 1 ί- Ο o W /“Λ r\ ^w N | /*"%. ..--v. Ifi W y-J 5 ° ---J 136 0 CM, ,™/ Ύ Hf GN, VX:X\ N \ w Hp 137 H,C C i li D -Q y— Ch, H^’ 138 ô o Υλ 'X TO* ^0 / ^ Hp 139 II 0 v\ \ .,-·., <4‘ \ «¥> 140 j/1 H,C' C * II o o VQ H — CH, / ' ^ H^C 22 ΡΕ2013211 (continuação) Εκ. RI R2 R3 m 11 0 o* f N í > HjC 142 11 tr \ 0 H*C 1 1 ifr 4fc. LsJ 1 tl 0 0 y y~'y- H -· CH. / ' J HjC 144 11 0 o /-CM, H5C 145 / H:,C C \.,A 11 0 Q Λ H—ch.. / * H;C 146 .✓-"v y MvC C * 11 0 CH... í * H,C—( t HO ^ “~CH.. / ! H^C 147 y "»c fi 0 s < ''ν-'Λ i HO / - S s-çe ΡΕ2013211 23 (continuação)
    ΡΕ2013211 - 24 - (continuação)
    ΡΕ2013211 25 (continuação)
    ΡΕ2013211 26 (continuação) Es, m R2 Ri 164 - it 0 ______/ XQ Isi ./ 1 165 Pí-tW V y 0 / \ ΧΛ-, O 2 f^f^*** χ.χ·~χ^ '4 B 166 * 11 0- f~\ V··-/ 'Q-y^ Q-p 167 ΗΧΓ<,<''"ΧΧ'^ EI ú p p _ xm'"\ :v™(\ 3 I >-»n NN Jr ^ w *f N 0 168 h<!c‘^nc'^ * tl 0- -H yr\ ξ °~\ CH, 16S cv 0 0 1 \ -Cl 170 3 fl 0 -N f\ / Λ t x>—4 ,N 171 H>C i| 0 /'Λ ±~*\ nszj V ""o ΡΕ2013211 27 (continuação) Εκ. Ri R2 Ri 172 * ;e o / / y~\ 173 .. „/\Λ/ rvC G 0 0 r? V ^ J> n\___tí N%/ n-CH- u f\ \—/ π 174 b -H X 0 1 o zx x—z / 175 ηολ^ Q 0^: xnA o.....V\ ff O ^ O 17S è (""> w t>v ^j-s Í^3 177 H Haw | O N >ch.n H v.3· /~L· \ /ss*y V/ ΡΕ2013211 28 (continuação) Εχ, Ri m R3 173 a P psp. Q W * * (x> \sst7 179 ó \A H Ly y-Çy O - ISiK, ? 180 0 p \~y ϊΚ4Κ o-sss^ Nn-P CH, o j A l) 181 NO-^C^ O V-( S^H / \®»s/ O i 182 P, ηοΛ(/ _p Ó p Ή! In O 7 \~y MH / C } f"\ i MCÍV.^C··'·' W o ' // 1 / y_ M \ UH o '-N ΡΕ2013211 29 (continuação)
    ΡΕ2013211 30 (continuação)
    ΡΕ2013211 31 (continuação) Εκ. RI R2 RS 192 A HO C 1: Q o ·. / r"'S p H :NH C ^ 193 :li 0 Ç) 4-ow 1 ^ i /? Κ”Λ :NH < // \ \==/ y) m — l 194 0 '“Ήί « % /7 .....V u \ ;NH HO O hõ í j 195 0 ) t&ZZL?í \ o ò e w H \ /" ; HO O 1—N HO \ 1 ( ) 196 ηο"Ύ 6 o “~"t ,o ií —4^ ) S”^ HO /7 HO ΡΕ2013211 32 (continuação)
    ΡΕ2013211 33 (continuação)
    ΡΕ2013211 34 (continuação)
    ΡΕ2013211 35 (continuação)
    ΡΕ2013211 36 (continuação)
    ΡΕ2013211 37 (continuação)
    38 ΡΕ2013211 E>L Rl R2 RJ 1 M O e 777 - .y HO C \™/ w \ Is ......\ NH / \—N f % \sss/ 1 St \ /""4 Ν'Ά o \._J/ H \ 223 li v™/ m © o OH < p HO Of-Í / f > “^íT O 0 Ν">~ϊ fj H \ \—^ / Q O X ,> C?jH 0^ \ NH* / /F\ (\ Pj 22S \ U2 < o K y /jf n~4 .0 Vl-f Q H \ ?'ÍM \.....) pK i Ji í N (j O // N~~\ 0 / Vf 226 0 ' o Η Λ. t» // '% \sss/ ΡΕ2013211 39 (continuação)
    ΡΕ2013211 40 (continuação)
    ΡΕ2013211 41 (continuação)
    ΡΕ2013211 42 (continuação)
    ΡΕ2013211 43 (continuação) Ex. Ri R? RS 248 H£W 0 0 p <3 MM 249 ®Hfi CH, O 'Ç o ^ O λ .WH OíSjf' MH /¾^ N 2SQ Pí Q NQ V ÇM, °'V o /A o^:N:H NH 2S1 ó /“\ y~\ %N~"\ w rt MH Oss^ NH w o HO 0 Q*/H NH 2S3 Μ,ς^Ογ-^ /“\ o e κΓ rt .nh v v JN o N ΡΕ2013211 44 (continuação) Ex, Ri R2 R3 254 pa 6 - NH ,NH CS ~~Ή 255 CHL i * /“\ 0 \3 ~ NH WH rt 'N .256 ΗΟ'Υ o w _ NH 0 «s^ Ϊ4Η 257 1 íi 0 ,M, MO RHj 258 rr ch, o j cí) ***s 259 jA, ^ NO f O ^"ϊ"Ό HO 45 ΡΕ2013211 (continuação) Ex. Ri m R1 2 203 «Ύ 0 HO Wn, 28 1 T ié CH3 0 O / • b-h 262 0 / < t Vi HSSzf 0 263 NO. !i 0 N \ __:NH H 284 Çí A MH NH 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou os seus estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, representados pelo éster metilico do ácido 2 ((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[ (R)-3-(3- 46 ΡΕ2013211 piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou os seus estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, representado pelo éster metílico do ácido ((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-difenil-etilamino)-2-[ (R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-carbâmico de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 47 ΡΕ2013211
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou os seus estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, representado pela N-((1S,2R,3S,4R)— 4 —{6 —(2,2-dife-nil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-fenil-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-di-hidroxi-ciclopentil)-propionamida de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou os seus estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, representado pela N-[(IS,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-dife-nil-etilamino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-ureído]-pirrolidin-l-il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-propionamida de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 48 ΡΕ2013211
  5. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou os seus estereoisómeros ou sais farma-ceuticamente aceitáveis para utilização como um fármaco.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou os seus estereoisómeros ou sais farma-ceuticamente aceitáveis em associação com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou anti-tússico, estando o referido composto e o referido fármaco na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas.
  7. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou os seus estereoisómeros ou sais farma-ceuticamente aceitáveis em associação com um composto de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 9. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou os seus estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, conjuntamente com um diluen-te ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 49 ΡΕ2013211
  9. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou os seus estereoisómeros ou sais farma-ceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. Lisboa, 13 de Junho de 2012
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