ES2287804T3 - Metodo para el tratamiento de esclerosis multiples. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agonista de receptor de adenosina A3 (A3RAg) para la preparación de una composición farmacéutica para la administración a un sujeto que padece de esclerosis múltiple y que tiene necesidad de un tratamiento protector neurálgico.
Description
Método para el tratamiento de esclerosis
múltiples.
La presente invención se refiere al tratamiento
de esclerosis múltiple.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad
degenerativa progresiva crónica del sistema nervioso central (SNC)
y, en particular, del tejido de "materia blanca". Se considera
una enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación y
desmielinación del SNC que conduce a trastornos neurálgicos
crónicos. Se generan autoanticuerpos a través del sistema inmune
contra antígenos de proteínas de la mielina, como por ejemplo
proteína básica de la mielina (PBM) que envuelven la médula
espinal.
La encefalomielitis autoinmune experimental
(EAE) constituye el modelo animal comúnmente utilizado para la EM.
Puede inducirse en animales de tipo salvaje, como por ejemplo
roedores, por inoculación o puede aparecer espontáneamente en cepas
genéticamente susceptibles.
Los receptores de adenosina se clasifican en
cuatro clases principales: A1, A2a, A2b y A3. Los receptores de
adenosina A3 pertenecen a la familia de receptores de la superficie
celular asociados a proteína G_{i}. La activación de receptor
lleva a su internalización y la posterior inhibición de la actividad
de adenililo ciclasa, la formación de cAMP y la expresión de
proteína cinasa A (PKA), con el resultado del inicio de varias
rutas de señalización ^{(1,2)}. PKA contiene la subunidad
catalítica PKAc que se disocia de la molécula de origen tras la
activación con cAMP.
En la patente EE.UU. Nº 5.506.214 (Beutler) se
describe el tratamiento de pacientes que tienen EM con agentes
terapéuticos que contienen derivados de adenina sustituidos como
2-cloro-2'-desoxiadenosina
(CdA). Se ha demostrado que el tratamiento con CdA mejora
considerablemente el estado de la enfermedad. Se descubrió que CdA
era un agonista parcial putativo en los receptores A1, tal como se
describe en Siddiqi, S.M. y cols. (1995) J. Med. Chem.
38:1174-1188. Los valores K_{i} de CdA para los
distintos receptores de adenosina eran 7,4 \muM en el receptor
A1, 20 \muM en el receptor A2a y 207 \muM en el receptor A3.
En la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020094974
(Castelhano y cols.) se describen nuevos derivados de
7-deazapurina sustituidos en N-6
que son antagonistas de receptor de adenosina A3. Estos compuestos
se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades asociadas
con el receptor de adenosina A3, incluyendo trastornos neurológicos
como EM.
La presente invención se basa en el sorprendente
hallazgo de que la administración de agonista de receptor de
adenosina A3 (A3RAg) alivia los síntomas de esclerosis múltiple.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere, según uno de sus modos de realización, a la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple (EM) en un
sujeto humano, que comprende la administración a un individuo que
necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un A3RAg.
El término "esclerosis múltiple" (EM) se
refiere en el contexto de la presente invención a la enfermedad
inflamatoria del SNC en la que se pierde parcialmente ka vaina de
mielina que aísla el nervio con la consecuencia de diversos
síntomas patológicos. La EM incluye varios tipos de enfermedad como
reincidente/remitente (EMRR), progresiva secundaria (EMPS),
reincidente progresiva (EMRP) y progresiva primaria (EMPP).
Los términos "tratamiento" o "protección
neurálgica" en el contexto de la presente invención se refieren a
cualquier mejora de los síntomas clínicos de la enfermedad y/o a
una reducción del índice de deterioro o índice de reincidencia del
paciente de EM, así como cualquier mejora en el bienestar de los
pacientes. Por ejemplo, se puede manifestar una mejora a través de
uno de los siguientes elementos: reducción de la debilidad muscular,
reducción de espasmos musculares, reducción de la espasticidad,
mejora del equilibrio y mejora de la memoria.
La expresión "agonista de receptor adenosina
A3" (A3RAg) en el contexto de la presente invención se refiere a
cualquier molécula capaz de unirse específicamente al receptor
adenosina A3 ("A3R"), activando de este modo completa o
parcialmente dicho receptor.
El A3RAg es por tanto una molécula que ejerce su
primer efecto a través de la unión y activación del A3R. Esto
significa que a las dosis a las que se administra, se une
esencialmente a A3R y activa solamente el A3R. En un modo de
realización preferible, un A3RAg tiene una afinidad de unión
(K_{i}) con el receptor A3 de adenosina humano en el intervalo de
menos de 100 nM, típicamente menos de 50 nM, preferiblemente menos
de 20 nM, más preferiblemente menos de 10 nM e, idealmente, menos
de 5 nM. Cuanto menor es la K_{i}, menor es la dosis de A3RAg
(que se puede utilizar) que será efectiva para activar el A3R y por
tanto, para conseguir un efecto terapéutico. Por lo tanto, a veces,
los A3RAg que tienen una K_{i} para el A3R humano de menos de 2
nM o incluso menos de 1 nM pueden ser
preferibles.
preferibles.
Debe advertirse que algunos A3RAgs pueden
interactuar también con otros receptores y activarlos con afinidades
más bajas (en concreto una K_{i} más alta). Se considerará una
molécula un A3RAg en el contexto de la invención (en concreto una
molécula que ejerce su primer efecto a través de la unión y
activación de A3R) si su afinidad con A3R es al menos 3 veces mayor
(es decir, su K_{i} para el A3R es al menos 3 veces menor),
preferiblemente 10 veces mayor, deseablemente 20 veces mayor y
siendo sobre todo preferible al menos 50 veces mayor que la
afinidad para cualquiera de los demás receptores de adenosina (es
decir A1, A2a y A2b).
La afinidad de un A3RAg para el A3R humano así
como su afinidad relativa para otros receptores de adenosina
humanos (A1, A2a y A2b) puede determinarse a través de una serie de
ensayos, como por ejemplo un ensayo de unión. Entre los ejemplos de
ensayos de unión se incluyen proporcionar membranas o células que
tienen el receptor y medir la capacidad del A3RAg para desplazar un
agonista radioactivo unido; utilizar las células que despliegan el
receptor de adenosina humano correspondiente y medir, en un ensayo
funcional, la capacidad del A3RAg para activar o desactivar, según
sea el caso, los eventos de señalización corriente abajo, como por
ejemplo el efecto sobre adenilato ciclasa medido a través del
aumento o disminución del nivel de cAMP, etc. Claramente, si se
aumenta el nivel de A3RAg administrado para que el nivel en sangre
alcance un nivel que se aproxime al del K_{i} de los receptores
de adenosina A1, A2a y A2b, la activación de estos receptores puede
tener lugar tras dicha administración, además de la activación del
A3R. Por consiguiente, es preferible la administración de un A3RAg
a una dosis suficiente para que el nivel en sangre que se alcance dé
lugar solamente a la activación de A3R esencialmente.
Las características de algunos agonistas de
receptor A3 de adenosina y los métodos para su preparación se
describen con mayor detalle, entre otros en US 5.688.774; US
5.773.423; US 5.573.772; US 5.443.836; US 6.048.865; WO 95/02604;
WO 99/20284 y WO 99/06053; WO 97/27173.
De acuerdo con uno de los modos de realización
de la invención, el A3RAg es un compuesto que ejerce su primer
efecto a través de la unión y activación de A3R y es un derivado de
purina que entra dentro del alcance de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} representa un alquilo, hidroxialquilo,
carboxialquilo o cianoalquilo o un grupo con la siguiente fórmula
general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y representa oxígeno, azufre o CH_{2};
X_{1} represente H, alquilo,
R^{a}R^{b}NC(=O)- o HOR^{c}, donde
R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo,
BOC-aminoalquilo y cicloalquilo o se unen para
formar un anillo heterocíclico que contiene de dos a cinco átomos
de carbono; y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo,
BOC-aminoalquilo y cicloalquilo;
X_{2} es H, hidroxilo, alquilamino,
alquilamido o hidroxialquilo;
X_{3} y X_{4} representan independientemente
hidrógeno, hidroxilo, amino, amido, azido, halo, alquilo, alcoxi,
carboxi, nitrilo, nitro, trifluoro, arilo, alcarilo, tio, tioéster,
tioéter, -OCOPh, -OC(=S)OPh o tanto X_{3} como X_{4} son
oxígenos conectados con <C=S para formar un anillo de 5
eslabones, o X_{2} y X_{3} forman el anillo de formula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R' y R'' representan independientemente un grupo
alquilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, halo, alquiléter, amino, hidrazido, alquilamino, alcoxi,
tioalcoxi, piridiltio, alquenilo; alquinilo, tio y alquiltio y
R_{3} es un grupo de fórmula -NR_{4}R_{5}
en la que
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido o
aril-NH-C(Z)- siendo Z O, S
o NR^{a} teniendo R^{a} los significados que se han mencionado
antes;
de manera que cuando R_{4} es hidrógeno,
entonces
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
los grupos R- y S-1-feniletilo,
bencilo, feniletilo o anilida sin sustituir o sustituidos en una o
más posiciones con un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, amino, halo, haloalquilo, nitro, hidroxilo,
acetoamido, alcoxi y ácido sulfónico o una sal del mismo;
benzodioxanometilo, furfurilo, L-propilalanilo-,
aminobencilo,
\beta-alanilamino-bencilo,
T-BOC-\beta-alanilaminobencilo,
fenilamino, carbamoílo, fenoxi o cicloalquilo; o R_{5} es un
grupo con la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o cuando R_{4} es alquilo o
aril-NH-C(Z)- entonces
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
heteroaril-NR^{a}-C(Z))-,
heteroaril-C(Z)-, alcaril-NR^{a}-C(Z)-, alcaril-C(Z)-, aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; representando Z oxígeno, azufre o amina; o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto anterior.
heteroaril-C(Z)-, alcaril-NR^{a}-C(Z)-, alcaril-C(Z)-, aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; representando Z oxígeno, azufre o amina; o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto anterior.
\newpage
De acuerdo con uno modo de realización
preferible, el A3RAg es un derivado de nucleósido de fórmula general
(IV):
en la que X_{2}, R_{2}, y
R_{5} son como se han definido antes, y sales fisiológicamente
aceptables de dicho
compuesto.
Los grupos de carbohidrato no cíclicos (v.g.,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, aralquilo, alcarilo,
alquilamina, etc.) que forman parte del sustituyente de los
compuestos de la presente invención están ramificados o sin
ramificar y, preferiblemente, contienen de uno o dos a doce átomos
de carbono.
Al referirse a "sales fisiológicamente
aceptables" de los compuestos empleados en la presente invención,
se indica cualquier metal alcalino, alcalinotérreo no tóxico, y
sales de amonio comúnmente utilizadas en la industria farmacéutica,
incluyendo las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio,
amonio bario, y zinc de protamina, que se preparan a través de los
métodos conocidos en la técnica. El término incluye también sales de
adición de ácido no tóxicas, que se preparan generalmente haciendo
reaccionar los compuestos de la presente invención con un ácido
orgánico o inorgánico adecuado. Las sales de adición de ácido son
aquellas que retienen la efectividad biológica y las propiedades de
calidad de las bases libres y que no son tóxicas o no deseables de
otro modo. Entre los ejemplos se incluyen, entre otros, ácidos
derivados de ácidos minerales, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico, metafosfórico y similares. Entre los ácidos
orgánicos se incluyen, entre otros, ácidos tartárico, acético,
propiónico, cítrico, málico, malónico, láctico, fumárico, benzoico,
cinámico, mandélico, glicólico, glucónico, pirúvico, succínico
salicíclico y arilsulfónico, v.g.,
p-toluensulfónico.
Entre los ejemplos específicos de A3RAg que se
pueden emplear con arreglo a la fórmula general (IV) de la presente
invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina
(APNEA),
N^{6}-(4-amino-3-yodobencil)adenosina-5'-(N-metiluronamida),
(AB-MECA),
N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida
(IB-MECA) y
2-cloro-N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida
(CI-IB-MECA).
De acuerdo con otro modo de realización, el
A3RAg puede ser un derivado de óxido de adenosina, como óxido de
N^{6}-benciladenosin-5'-N-alquiluronamida-N^{1},
u óxido de
N6-benciladenosin-5'-N-dialquiuronamida-N^{1}
en el que la posición 2-purina puede estar
sustituida con un alcoxi, amino, alquenilo, alquinilo o
halógeno.
La administración de dicho A3RAg a un paciente
puede ir unida a un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el
caso de que la administración sea oral, el vehículo será uno que sea
aceptable para administración oral.
La expresión "vehículo farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier material no tóxico inerte que no
reaccione con el A3RAg y que se pueda añadir a las formulaciones
como diluyente o vehículo o para dar forma o consistencia a la
formulación. La formulación oral puede presentarse en forma de
píldora, cápsula, en forma de sirope, como un polvo aromático o en
otras formas diversas. El vehículo se selecciona a veces en función
de la forma de formulación deseada. El vehículo puede tener también
a veces el efecto de mejorar la distribución o penetración del
ingrediente activo en el tejido objetivo, mejorar la estabilidad del
fármaco, disminuir la velocidad de los índices de eliminación,
impartir propiedades de liberación lenta, reducir los efectos
secundarios no deseados, etc. El vehículo también puede consistir
en una sustancia que estabilice la formulación (v.g., un
conservante) para mejorar la formulación con un sabor comestible,
etc. Los vehículos pueden consistir en cualquiera de los
utilizados convencionalmente, quedando limitados únicamente por
consideraciones químico-físicas, como la
solubilidad y la falta de reactividad con el A3RAg, así como por la
ruta de administración. El vehículo puede incluir aditivos,
colorantes, diluyentes, agentes de tamponado, agentes disgregantes,
agentes de humectación, conservantes, agentes aromatizantes, y
vehículos farmacológicamente aceptables. Asimismo, el vehículo puede
consistir en un adyuvante, que según su definición es una sustancia
que afecta a la acción del ingrediente activo de una forma
predecible. Entre los ejemplos típicos de vehículos se incluyen (a)
soluciones líquidas, disolviéndose una cantidad efectiva de la
sustancia activa en diluyentes como agua, solución salina, zumos
naturales, alcoholes, siropes, etc.; (b) cápsulas (v.g., las de tipo
gelatina de cubierta dura o blanda habituales, que contienen por
ejemplo agentes tensioactivos, lubricantes y cargas inertes),
tabletas, comprimidos (en los que la sustancia activa se encuentra
en un agente aromatizante, como azúcar y acacia o tragacanto, o la
sustancia activa se encuentra en una base inerte, como gelatina y
glicerina) y pastillas, con un contenido cada una de ellas de una
cantidad determinada previamente de A3RAg como sólidos o granulados;
(c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; (e)
emulsiones adecuadas; (f) formulación de liposoma; y otros.
El término "cantidad efectiva" en el
contexto de la presente invención se refiere a una cantidad del
A3RAg que tiene como resultado una protección neurálgica del
paciente de los síntomas patológicos de la EM. La "cantidad
efectiva" se puede determinar fácilmente, con arreglo a la
invención, a través de la administración a diversos sujetos
sometidos a prueba de varias cantidades del A3RAg y trazando a
continuación un gráfico de la respuesta fisiológica (por ejemplo un
"índice de EM" integrado combinando diversos efectos
beneficiosos terapéuticamente) en función de la cantidad.
Alternativamente, se puede determinar también la cantidad efectiva,
a veces, a través de experimentos realizados en modelos animales
apropiados y extrapolándolos después a seres humanos utilizando
diversos métodos de conversión; o midiendo la concentración en
plasma o el área bajo la curva (AUC) de la concentración en plasma
a lo largo del tiempo y calculando la dosis efectiva para alcanzar
una concentración en plasma o AUC comparable. Tal como se sabe, la
cantidad efectiva dependerá de diversos factores como el modo de
administración (por ejemplo, la administración oral puede requerir
una dosis más alta para conseguir un nivel en plasma o AUC
determinado con respecto a la administración intravenosa); la edad,
el peso, el área superficial corporal, el género, el estado de
salud y los factores genéticos del sujeto; otros fármacos
administrados, etc.
A continuación, a no ser que se indique de otro
modo, se indican las dosis en peso/Kg, que significa el peso de
A3RAg administrado (v.g., IB-MECA o
C1-IB-MECA) por kilogramo de peso
corporal del sujeto tratado en cada administración. Por ejemplo,
mg/kg y microgramo/kg denotan, respectivamente, miligramos de agente
administrado y microgramos de agente administrado por kilogramo de
peso corporal del sujeto tratado.
En ratones, la cantidad efectiva es típicamente
menos de aproximadamente 1000, preferiblemente menos de
aproximadamente 500 microgramos/kg. Una dosis típica será la
comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 microgramo/kg y
aproximadamente 200 microgramos/kg, siendo una dosis preferible la
comprendida en el intervalo de aproximadamente 5 microgramos/kg y
aproximadamente 150 microgramos/kg. La cantidad efectiva
correspondiente en un ser humano será la cantidad equivalente del
ser humano a la observada en ratones, que se puede determinar según
el modo que se explica más adelante.
La expresión "equivalente en ser humano" se
refiere a la dosis que produce en un ser humano el mismo efecto que
el expresado cuando se administra una dosis de
0,001-1 mg/kg de un A3RAg a un ratón o rata. Tal
como se sabe, esta dosis depende y se puede determinar en función
de una serie de parámetros como la masa corporal, el área
superficial corporal, el índice de absorción del agente activo, el
índice de eliminación del agente, el índice de metabolismo y
otros.
El equivalente en el ser humano se puede
calcular en función de una serie de criterios de conversión tal como
se explica más adelante; o puede consistir en una dosis suficiente
para que el nivel en plasma sea similar al obtenido en un ratón
tras la administración de una dosis como la antes especificada; o
una dosis que produzca una exposición total (es decir, un área bajo
la curva - AUC - del nivel en plasma de dicho agente en función del
tiempo) que sea similar a la de los ratones al intervalo de dosis
especificada.
Se sabe que una cantidad de X mg/kg administrada
a ratas puede convertirse en una cantidad equivalente en otras
especies (notablemente en seres humanos) mediante el uso de una de
las ecuaciones de conversión posibles conocidas dentro de la
especialidad. A continuación, se indican ejemplos de ecuaciones de
conversión:
Conversión
I:
Conversión de dosis dependiente de área
superficial corporal: de rata (150 g) a hombre (70 kg) es 1/7 la
dosis de rata. Esto quiere decir que, por ejemplo,
0,001-1 mg/kg en ratas equivale a aproximadamente
0,14-140 microgramos/kg en seres humanos.
Presuponiendo un peso en ser humano medio de 70 kg, esto se
traduciría a una dosis absoluta para seres humanos de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg.
Conversión
II:
Los siguientes factores de conversión: ratón =
3, Rata = 67. Multiplicar el factor de conversión por el peso del
animal para ir de mg/kg a mg/m^{2} para el equivalentes de dosis
en seres humanos.
De acuerdo con esta ecuación, las cantidades
equivalentes a 0,001-1 mg/kg en ratas para seres
humanos son 0,16-64 \mug/kg; es decir, una dosis
absoluta para un ser humano con un peso de aproximadamente 70 kg de
aproximadamente 0,011 a aproximadamente 11 mg, similar al intervalo
indicado en la conversión I.
Conversión
III:
Otra alternativa para la conversión es
estableciendo la dosis para alcanzar el mismo nivel en plasma o AUC
que el conseguido tras la administración a un animal. Por ejemplo,
en función de la medida realizada en ratones tras la administración
oral de IB-MECA y en función de dichas medidas
realizadas en seres humanos en un estudio clínico en el que se
administró IB-MECA a voluntarios de sexo masculino
sanos, se puede concluir que una dosis de 1 microgramo/kg - 1.000
microgramos/KG en ratones es equivalente a una dosis en seres
humanos de aproximadamente 0,14-140 microgramos/kg,
es decir una dosis total para un individuo de 70 kg de 0,01 a 10
mg.
Debe advertirse que entra dentro del marco de la
presente invención el uso de dicho A3RAg para la preparación de una
composición farmacéutica para la administración a un sujeto que
padece de esclerosis múltiple y que tiene necesidad de un
tratamiento protector neurálgico. Tal como se podrá apreciar, la
cantidad efectiva en la composición farmacéutica dependerá del
régimen terapéutico pretendido y de la dosis terapéutica deseada. A
modo de ejemplo, cuando la dosis es 1 mg al día y el régimen de
administración deseado es de una vez al día, la cantidad de agente
activo en la composición farmacéutica será de 1 mg. En los casos en
los que se pretende la administración de dicha dosis diaria en dos
administraciones diarias, la cantidad del agente activo en la
composición farmacéutica será de 0,5 mg.
A continuación, se ilustra la invención con la
siguiente descripción de los ejemplos que se llevaron a cabo de
acuerdo con la invención. Debe entenderse que se pretende que dichos
ejemplos tengan un carácter ilustrativo más que limitativo.
Evidentemente, son posibles muchas modificaciones y variaciones de
estos ejemplos a la luz de las instrucciones anteriores. Por
consiguiente, debe entenderse que dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas, puede ponerse en práctica la invención
de otra forma, en una infinidad de formas posibles, distintas a la
que se describe a continuación de manera específica.
Con el fin de comprender la invención y
contemplar cómo se puede llevar a cabo en la práctica, se describe
a continuación un modo de realización preferible, a modo de ejemplo
no limitativo solamente, haciendo referencia al gráfico adjunto en
el que:
la figura 1 es un gráfico en el que se ilustran
los síntomas clínicos de ratas que padecen de EAE en función del
tiempo, que fueron tratadas (\square) o no tratadas
(\blacklozenge) con A3RAg IB-MECA (CF101).
Ejemplo
1
IB-MECA producido como material
de calidad clínica en virtud de unas condiciones de una buena
práctica de fabricación clínica (cGMP) por Albany Molecular
Research, Albany, Nueva York, EE.UU. en representación de
Can-Fite BioPharma, Ltd., Israel (este material se
designa como CF101). Se preparó una solución de reserva de 10
\muM en DMSO y se realizaron posteriores diluciones en medio
RPMI.
Se indujo EAE por inyección intradérmica en la
base de la cola de ratas de Lewis hembra (8 semanas de vida) con
una emulsión que consistía en lo siguiente, para cada una de las
ratas: 100 \mug de proteína básica de mielina (MBP) de cobayas
(M2295; Sigma), 0,1 ml de adyuvante de Freund Completo (CFA; F5506,
Sigma), y 0,2 mg de Micobacterium tuberculosis H37 Ra (M.
tuberculosisi, 3114, Difco). Se inyectó la emulsión en dos mitades
en la pata media de cada una de las extremidades traseras de las
ratas. El tratamiento CF101 con solución PBS (10 \mug/kg, PO, BID
(dos veces al día)) comenzó el séptimo día tras la inducción de la
enfermedad. El control recibió PBS.
Las ratas desarrollaron los síntomas EAE
clínicos que fueron graduados en las siguientes categorías; 0, sin
síntomas neurológicos; 1, pérdida del tono en la cola y parálisis de
toda la cola; 2, debilidad en las extremidades traseras; 3,
parálisis de las extremidades traseras; 4, cuadriplegia; 5,
moribundo.
Las ratas inmunizadas desarrollaron EAE
monofásica aguda a los 10 días tras la inmunización que duró 5 días.
Se registró una puntuación clínica considerablemente aja en el
grupo tratado con CF101 en comparación con el grupo de control. La
diferencia en la puntuación clínica máxima entre los grupos tratados
con CF101 y los de control fue significativa con P<0,01
aplicando la prueba de Student y la gravedad de la enfermedad en el
grupo tratado se redujo significativamente.
Claims (5)
1. Uso de un agonista de receptor de adenosina
A3 (A3RAg) para la preparación de una composición farmacéutica para
la administración a un sujeto que padece de esclerosis múltiple y
que tiene necesidad de un tratamiento protector neurálgico.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha composición farmacéutica es para administración oral.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que
dicho A3RAg es un compuesto dentro del alcance de la fórmula
general (I):
en la
que:
R_{1} representa un alquilo, hidroxialquilo,
carboxialquilo o cianoalquilo o un grupo que presenta la siguiente
fórmula general (II):
en la
que:
Y representa un oxígeno, azufre o CH_{2};
X_{1} representa H, alquilo,
R^{a}R^{b}NC(=O)- o HOR^{c}, en la que
-R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo,
BOC-aminoalquilo y cicloalquilo o se unen para
formar un anillo heterocíclico que contiene de dos a cinco átomos
de carbono, y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo,
BOC-amioalquilo y cicloalquilo;
X_{2} es H, hidroxilo, alquilamino,
alquilamido o hidroxialquilo;
X_{3} y X_{4} representan independientemente
hidrógeno, hidroxilo, amino, amido, azido, halo, alquilo, alcoxi,
carboxi, nitrilo, nitro, trifluoro, arilo, alcarilo, tio, tioéster,
tioéter, -OCOPh, -OC(=S)Oph o tanto X_{3} como X_{4} son
oxígenos conectados a >C=S para formar un anillo de 5 eslabones,
o X_{2} y X_{3} forman el anillo de fórmula (III):
en la
que
R' y R'' representan independientemente un grupo
alquilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, halo, alquiléter, amino, hidrazido, alquilamino, alcoxi,
tioalcoxi, piridiltio, alquenilo, alquinilo, tio y alquiltio; y
R_{3} es un grupo de fórmula -NR_{4}R_{5}
en la que
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido o
aril-NH-C(Z)- siendo Z O, S
o NR^{a} teniendo R^{a} los significados que se han mencionado
antes;
de manera que cuando R_{4} es hidrógeno,
entonces
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
los grupos R- y S-1-fenilatilo,
bencilo, feniletilo o anilida sin sustituir o sustituidos en una o
más posiciones con un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo, amino, halo, haloalquilo, nitro, hidroxilo,
acetoamido, alcoxi y ácido sulfónico o una sal del mismo;
benzodioxanometilo, furfurilo, L-propilalanilo-,
aminobencilo,
\beta-alanilamino-bencilo,
T-BOC-\beta-alanilaminobencilo,
fenilamino, carbamoílo, fenoxi o cicloalquilo; o R_{5} es un
grupo con la siguiente fórmula:
o cuando R_{4} es alquilo o
arilo-NH-C(Z)- entonces
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
heteroaril-NR^{a}-C(Z))-,
heteroaril-C(Z)-, alcaril-NR^{a}-C(Z)-, alcaril-C(Z)-, aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; representando Z oxígeno, azufre o amina; o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto anterior.
heteroaril-C(Z)-, alcaril-NR^{a}-C(Z)-, alcaril-C(Z)-, aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; representando Z oxígeno, azufre o amina; o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto anterior.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que dicho A3RAG es un derivado de nucleósido de
fórmula general (IV):
en la que X_{2}, R_{2}, y
R_{5} son como se han definido en la reivindicación 3, y sales
fisiológicamente aceptables de dicho
compuesto.
5. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
dicho A3RAg se selecciona entre
N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina
(APNEA),
N^{6}-(4-amino-3-yodobencil)adenosin-5'-(N-metiluronamida)
(AB-MECA),
N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida
(IB-MECA) y
2-cloro-N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida
(CI-IB-MECA).
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1995011681A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Merck & Co., Inc. | Human adenosine receptor antagonists |
WO1997033879A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-09-18 | Merck & Co., Inc. | Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor |
YU44900A (sh) * | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
US6117878A (en) * | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
US6303619B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-10-16 | University Of Virginia | Meta-substituted acidic 8-phenylxanthine antagonists of A3 human adenosine receptors |
US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
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