CZ294538B6 - Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující - Google Patents
Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294538B6 CZ294538B6 CZ20024273A CZ20024273A CZ294538B6 CZ 294538 B6 CZ294538 B6 CZ 294538B6 CZ 20024273 A CZ20024273 A CZ 20024273A CZ 20024273 A CZ20024273 A CZ 20024273A CZ 294538 B6 CZ294538 B6 CZ 294538B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- purine riboside
- hydroxy
- amino
- methyl
- methylmercapto
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- MRPKNNSABYPGBF-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(benzylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 MRPKNNSABYPGBF-LSCFUAHRSA-N 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 amino, hydrazo Chemical group 0.000 claims description 1409
- PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N NClO Chemical compound NClO PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 436
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 431
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 430
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 409
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 408
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 408
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 407
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 217
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 89
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 42
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 40
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 40
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 20
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000009758 senescence Effects 0.000 claims description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 7
- CZNHDIGYWBRFEK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O CZNHDIGYWBRFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- HTFODAFEUYNHMV-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HTFODAFEUYNHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 4
- QMXCKKNYBDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QMXCKKNYBDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKAZZGOALRRZIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 QKAZZGOALRRZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYOHUQDZZVVATD-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3,5-triol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 WYOHUQDZZVVATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFLSCGLVSMEKGW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 LFLSCGLVSMEKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PWMMSLFZXFQHQW-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2,3-triol Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PWMMSLFZXFQHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZRGHLSEWBKKFM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O RZRGHLSEWBKKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- ZFYJOAYCXBYSFO-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,5-trichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 ZFYJOAYCXBYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MJOQESNAYYFBCR-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4,5-trichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MJOQESNAYYFBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UGGBIVVLRPJYKC-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UGGBIVVLRPJYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTHDKRDGRLYUAG-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-3,6-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1Cl QTHDKRDGRLYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOKWOTYVMPTGJL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JOKWOTYVMPTGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPTZAGPLYVGZBK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methyl-5-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 IPTZAGPLYVGZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIPBJXUABCBASK-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UIPBJXUABCBASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTZWZZICQOYTFM-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-2,6-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UTZWZZICQOYTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- REGPXSZEDITJKW-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 REGPXSZEDITJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZKFNJWQHIMWEO-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HZKFNJWQHIMWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IOPUAMVSOMUEDA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1OC IOPUAMVSOMUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIQYCXBBKOQNJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RIQYCXBBKOQNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHIOIJOJEQODES-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-2-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JHIOIJOJEQODES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVPUPZSVHJQAAG-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 LVPUPZSVHJQAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKXXAVAYJFCZRJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KKXXAVAYJFCZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOPBOAWBVDFVFW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O HOPBOAWBVDFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSWKTTPUDCDRQF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound COC1=C(O)C=C(O)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FSWKTTPUDCDRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- DRFDMBPPWUNZFX-UHFFFAOYSA-N [2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 DRFDMBPPWUNZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUXDAWLFNYUUAX-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,6-trichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1Cl UUXDAWLFNYUUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJTRLXXRFINXKP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-6-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZJTRLXXRFINXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDOQFEFKZILKMM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZDOQFEFKZILKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCDLTWDQNHQKPG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 YCDLTWDQNHQKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLFVTVWYTKYYPS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 JLFVTVWYTKYYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPHJSGHJIKFTNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-butoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OPHJSGHJIKFTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGPCCTUFQQKBIZ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PGPCCTUFQQKBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCDQUZQTBXGTJN-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 ZCDQUZQTBXGTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJEFGMDJOFKLJR-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(methylamino)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UJEFGMDJOFKLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- HGFGRLKZWKYFBS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HGFGRLKZWKYFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZXXUHNBYMMPBG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O RZXXUHNBYMMPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXPXLZSPUZYHRM-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethoxy-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 SXPXLZSPUZYHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWVBOHOSWCSNFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-4-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=C(O)C=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1OC CWVBOHOSWCSNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTRKHMLOGIPCHM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-6-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LTRKHMLOGIPCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUWUVFVYQRRVHS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(OC)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JUWUVFVYQRRVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUNVNPVYAFZWKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O QUNVNPVYAFZWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZWOGDMIUCHGMQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CZWOGDMIUCHGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXLNOVFJVBWOHT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 LXLNOVFJVBWOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKVNZRUBOOJTNN-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LKVNZRUBOOJTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOEKZBZBWMVRQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OOEKZBZBWMVRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLAFRFHICUEWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 KLAFRFHICUEWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCHBLEPBBKHBPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LCHBLEPBBKHBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVPDWQDWHPZFHG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O NVPDWQDWHPZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEDYIWLGLKTTFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YEDYIWLGLKTTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJKQRYFSAWJBMY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PJKQRYFSAWJBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYGWXXFJMDGVMU-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=C(I)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 VYGWXXFJMDGVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGQMCKCGEWKHLI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound COC1=C(O)C=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UGQMCKCGEWKHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKJPLRWCDVVIFM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UKJPLRWCDVVIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOIWHPLKTWSRML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XOIWHPLKTWSRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYHDZSQXAKLVHV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O LYHDZSQXAKLVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPWYPEKDWGRXCG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-2-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1OC JPWYPEKDWGRXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARELCDMHSHIQOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-2-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ARELCDMHSHIQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSQIRDQZWWWQGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-4-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FSQIRDQZWWWQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUUVLLRPJRJQQK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HUUVLLRPJRJQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITJSCCSRJGFJDO-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O ITJSCCSRJGFJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIVGZBPQTAXKLU-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O SIVGZBPQTAXKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVKREHPLKUIYHF-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 UVKREHPLKUIYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZQYVBDOVJDZTD-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 AZQYVBDOVJDZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNDPIPZKRVZIRU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QNDPIPZKRVZIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCMFHRBJECJDHE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GCMFHRBJECJDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRNFSOIOUTVDNV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O BRNFSOIOUTVDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFBRDHJTCWMHCK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AFBRDHJTCWMHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMXRUBPJZUPHNM-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QMXRUBPJZUPHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUGJHQIABVOEEP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AUGJHQIABVOEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUPFHHUPRKADAQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=C(O)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 WUPFHHUPRKADAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNVORJSATMLPQV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=C(O)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HNVORJSATMLPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBHULEDKRPVJRX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GBHULEDKRPVJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEYNZDRQJBSZTJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-difluoro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(F)C=C(F)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GEYNZDRQJBSZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQYDHOINOLLZLM-UHFFFAOYSA-N 4,6-diiodo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OQYDHOINOLLZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTAWXNNPZKFZHD-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HTAWXNNPZKFZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FURPLLPJUBDPRU-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FURPLLPJUBDPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUWHREYVNJDAAD-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CUWHREYVNJDAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYLAHCQRDOIPEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 DYLAHCQRDOIPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRXDOOJUONBFAW-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 VRXDOOJUONBFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUMUKUPINZJIRV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JUMUKUPINZJIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTWSSFHOAPVIKR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HTWSSFHOAPVIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJYDOBXVUQCFHO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CJYDOBXVUQCFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDTPBLDWGQHOBC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CDTPBLDWGQHOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDVSMPFFKPPMIT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GDVSMPFFKPPMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMFJDXSAKDVXCB-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(I)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JMFJDXSAKDVXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOJCLASHKVJQNK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOJCLASHKVJQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWUMHUDWIBNLGB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LWUMHUDWIBNLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZRAELIAYYDEMP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OZRAELIAYYDEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLMSUVDJCVNFRS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC(O)=C(O)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 WLMSUVDJCVNFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRQVHTWVNLHDPO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 DRQVHTWVNLHDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXPMPFCVNLUMDR-UHFFFAOYSA-N 5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2,3-triol Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 NXPMPFCVNLUMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDYYRMRQMNEIBE-UHFFFAOYSA-N 5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 MDYYRMRQMNEIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVUCGGCTSBBUEH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LVUCGGCTSBBUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMFYHWGVHDDAGQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QMFYHWGVHDDAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMSMUTAVGRJBBZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(N)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PMSMUTAVGRJBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGMDEMAWPKTWKA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CGMDEMAWPKTWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALKCAYWPVLLGKV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ALKCAYWPVLLGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQKGAAFTIYPHDV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O WQKGAAFTIYPHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZENFIPDFEFLRBR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZENFIPDFEFLRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUZWSUZOOREBKZ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC(I)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KUZWSUZOOREBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVLNMHGIZHWTDB-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(OC)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MVLNMHGIZHWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWFCNSBMGZRRIM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HWFCNSBMGZRRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBAVFMXDZGQOIG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 NBAVFMXDZGQOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 claims description 2
- TULBWIJWVPUAFZ-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 TULBWIJWVPUAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNPARYBEEXTPJC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C(=CC(=C1)OC)OC Chemical compound COC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C(=CC(=C1)OC)OC PNPARYBEEXTPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLZYAZJLDIUGKX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(O)=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 Chemical compound COC1=CC(O)=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 VLZYAZJLDIUGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims description 2
- URVCVGNFSZHAOA-UHFFFAOYSA-N N-6-Hydroxybenzyladenosin Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(NCC=3C(=CC=CC=3)O)=C2N=C1 URVCVGNFSZHAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USMMDIBDZUXGPJ-UHFFFAOYSA-N N-[(4-octoxyphenyl)methyl]-7H-purin-2-amine Chemical compound C(CCCCCCC)OC1=CC=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C1 USMMDIBDZUXGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPTWMEMKTLOOGQ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C(C=C1)OC Chemical compound OC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C(C=C1)OC OPTWMEMKTLOOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABXOYXLLWUTEQZ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 ABXOYXLLWUTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- UGVIXKXYLBAZND-UHFFFAOYSA-N T1-11 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(O)=CC=3)=C2N=C1 UGVIXKXYLBAZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- CSAWQTZMHDUIQT-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CSAWQTZMHDUIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGOJADILROKNMF-UHFFFAOYSA-N [3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 KGOJADILROKNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXULOXFRGWTLST-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(=O)C)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 MXULOXFRGWTLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCQHDVQOBYPUKH-UHFFFAOYSA-N [4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OCQHDVQOBYPUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- CMTVBCOBYCGDJR-UHFFFAOYSA-N meta-topolin riboside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(O)C=CC=3)=C2N=C1 CMTVBCOBYCGDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- KAXAQVVFOKILLK-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KAXAQVVFOKILLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFUDFMYXKUIWTF-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1F XFUDFMYXKUIWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMTRZECLZGTLQP-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,4-trifluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 NMTRZECLZGTLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJELRIITWZBZPR-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QJELRIITWZBZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZAXBIBDJQGHPM-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,6-trifluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1F LZAXBIBDJQGHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOJZECVVTJQLNG-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1Cl KOJZECVVTJQLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URROEQXDJFRLRN-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1C URROEQXDJFRLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNEZIUBJZZKWOQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LNEZIUBJZZKWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQADMUZAFXDMQU-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LQADMUZAFXDMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEVMIYORERURCU-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4,6-trichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LEVMIYORERURCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVABYJXKHLOFKV-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AVABYJXKHLOFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKOPIHVRMLXYAK-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YKOPIHVRMLXYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYYXCAMBKPJWJZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KYYXCAMBKPJWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVRFWMHUYCNZQI-UHFFFAOYSA-N n-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 VVRFWMHUYCNZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVIMLTIDAORYBV-UHFFFAOYSA-N n-[(2,5-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 SVIMLTIDAORYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRBSBOZOZNUXRW-UHFFFAOYSA-N n-[(2,5-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 IRBSBOZOZNUXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDNPKVBUQDGGIY-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JDNPKVBUQDGGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICPDUPRJBVCERA-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-difluoro-3-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=C(F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1F ICPDUPRJBVCERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UULDOANBEOTFRX-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UULDOANBEOTFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTQZJQJEMTWXHD-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RTQZJQJEMTWXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTXLKRLLDKYDLO-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UTXLKRLLDKYDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBLPENDQWKWZQW-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-3-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 VBLPENDQWKWZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDPQLKXDSRZCNO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-5-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FDPQLKXDSRZCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPRRYSQZCZWSEW-UHFFFAOYSA-N n-[(2-aminophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 SPRRYSQZCZWSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCHFKMVDUBDVKA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-5-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 JCHFKMVDUBDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDIJYQFFGQLFNT-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-fluoro-3-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=C(F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1Cl ZDIJYQFFGQLFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQBKPLLUPJYBPF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JQBKPLLUPJYBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDUXHAUWLJNLBA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YDUXHAUWLJNLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDHOZRIASIKZCB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UDHOZRIASIKZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMMDBDHAZWHEAR-UHFFFAOYSA-N n-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QMMDBDHAZWHEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRLIRRYFXZOVMX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-iodophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound IC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QRLIRRYFXZOVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STWJKIOLMNHFIK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 STWJKIOLMNHFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGNHBTDGSONRKB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UGNHBTDGSONRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYTJZOFMVMSCGU-UHFFFAOYSA-N n-[(2-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RYTJZOFMVMSCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFCRCDSFFAMAHH-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KFCRCDSFFAMAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGHCPUYMXPYVHA-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XGHCPUYMXPYVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQQPORYNGVFMIJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 NQQPORYNGVFMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJKGWAFIPRQQIJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MJKGWAFIPRQQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVLYKYQZUJVBNO-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dibromo-4-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C(Br)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OVLYKYQZUJVBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOXIYPZFNDUHMG-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 VOXIYPZFNDUHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMZDBSQMBCOXFM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 QMZDBSQMBCOXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBHRFVHKMMMKPW-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 CBHRFVHKMMMKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWNIFZRGYKHWNF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-amino-2-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1Cl BWNIFZRGYKHWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPNKOEXWIHABLY-UHFFFAOYSA-N n-[(3-amino-4-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 RPNKOEXWIHABLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADKPWLFJLWHQPB-UHFFFAOYSA-N n-[(3-amino-5-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 ADKPWLFJLWHQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDJNXNBYFPDVMI-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-4-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RDJNXNBYFPDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKSQJVJXEFKZQE-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 FKSQJVJXEFKZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTIXCIICDCEXRA-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-2-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XTIXCIICDCEXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWTPVBIJZHZHBA-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XWTPVBIJZHZHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXGQGYBMZKLBKX-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 FXGQGYBMZKLBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWGPOUAZJSTKMG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-ethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CCOC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 MWGPOUAZJSTKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHYVKEGFJPLEJZ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-iodophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound IC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 WHYVKEGFJPLEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEVSJYYUMBNFIJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methyl-4-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 ZEVSJYYUMBNFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJUGLVUMAHIRDN-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 NJUGLVUMAHIRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRBLGYUGFSEASE-UHFFFAOYSA-N n-[(3-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 XRBLGYUGFSEASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYUNLWWUYPBYDX-UHFFFAOYSA-N n-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1[N+]([O-])=O MYUNLWWUYPBYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWYGFCCIJDYDTN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-amino-3-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AWYGFCCIJDYDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLXYPZRYKVLUAT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-amino-3-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XLXYPZRYKVLUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPWIBMHNTSAHED-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 VPWIBMHNTSAHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGIAMFVFYKMPAN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LGIAMFVFYKMPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLAZIWJIFCPWRP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chloro-3,5-dinitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 XLAZIWJIFCPWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEMZXBDIVIZYGO-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chloro-3-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 CEMZXBDIVIZYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWBBVABVBNINRX-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PWBBVABVBNINRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMCKTRMLOFTCMD-UHFFFAOYSA-N n-[(4-ethylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 IMCKTRMLOFTCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUBMHRLVXWIFOJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-3-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 RUBMHRLVXWIFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTDOAIHBIBHEJA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RTDOAIHBIBHEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCMPDMFFQARTKW-UHFFFAOYSA-N n-[(4-hexoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HCMPDMFFQARTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZDZBRDWEPJFTD-UHFFFAOYSA-N n-[(4-hexylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CCCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RZDZBRDWEPJFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNRWSGYVASKILI-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 JNRWSGYVASKILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOGDZGJILJKQJY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KOGDZGJILJKQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNKXZEZTQYQJOE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-octoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 SNKXZEZTQYQJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHIXZHUDOCLAGS-UHFFFAOYSA-N n-[(4-octylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XHIXZHUDOCLAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZDVRUUXMXOFHS-UHFFFAOYSA-N n-[(4-pentoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LZDVRUUXMXOFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGFZDFSBFJCGCQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HGFZDFSBFJCGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGKQGVVVVVWLGU-UHFFFAOYSA-N n-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UGKQGVVVVVWLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKAKDTIRJDGFQR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-propoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FKAKDTIRJDGFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTYAERABSBZTQR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-propylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 VTYAERABSBZTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNGVZOAKZDEDLE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MNGVZOAKZDEDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAVMYFMDXVLJJW-UHFFFAOYSA-N n-[(5-amino-2-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 HAVMYFMDXVLJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCFVNXCQPDWDAV-UHFFFAOYSA-N n-[(5-amino-2-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 DCFVNXCQPDWDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOMVMABZQVETFR-UHFFFAOYSA-N n-[(5-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 DOMVMABZQVETFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQYLLFYWLITPQP-UHFFFAOYSA-N n-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HQYLLFYWLITPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRXBEKXNIMUCRR-UHFFFAOYSA-N n-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZRXBEKXNIMUCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJCCCYVXECJQLT-UHFFFAOYSA-N n-[(5-fluoro-2-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MJCCCYVXECJQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQXNZVHFFJPEIV-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloro-2-fluoro-3-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1F ZQXNZVHFFJPEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVDRICHXYEAKR-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 WEVDRICHXYEAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGOOMRHOKJGASQ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OGOOMRHOKJGASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOSZGGBRNUQIKF-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 IOSZGGBRNUQIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPBYPBLFEKQBJV-UHFFFAOYSA-N n-[[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RPBYPBLFEKQBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWIGKPHAGCOKPK-UHFFFAOYSA-N n-[[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YWIGKPHAGCOKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHPOLRCURAIMEF-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(difluoromethoxy)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 MHPOLRCURAIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFTLEEYQWGTPCV-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 WFTLEEYQWGTPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBOXQQCXQLXAPP-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 CBOXQQCXQLXAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXPGAJGOCZNCOZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 WXPGAJGOCZNCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPHFEMZEDCBMGG-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(bromomethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QPHFEMZEDCBMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGHCQJVDECKMJZ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(diethylamino)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 OGHCQJVDECKMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARFIECKJSOFIJI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ARFIECKJSOFIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHQMFDHQGVOYDP-UHFFFAOYSA-N n-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 ZHQMFDHQGVOYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZBPMWIBLIPUCR-UHFFFAOYSA-N n-[[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AZBPMWIBLIPUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUZZCKBEQKUNEI-UHFFFAOYSA-N n-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LUZZCKBEQKUNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQARHURQBIBDJB-UHFFFAOYSA-N n-[[5-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 SQARHURQBIBDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 213
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SXMAOJPWZYWEBA-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(1-benzyl-6-iminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C2=N)=C2N=C1 SXMAOJPWZYWEBA-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims 1
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHJOKRDRPDKQEN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(O)=C(OC)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 HHJOKRDRPDKQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBFKGGYJUITORR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-3-[(7H-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 SBFKGGYJUITORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFYXVCOVDDKZIG-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,4-diamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 KFYXVCOVDDKZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISNQTPITAZZVGJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ISNQTPITAZZVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLPKAOLYBUZZLY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O QLPKAOLYBUZZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOZLBBUYZKNEDS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MOZLBBUYZKNEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFHWDECSSWZTOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 OFHWDECSSWZTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVOLLICEDPMHSY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 NVOLLICEDPMHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBVDVDAIDXFXJS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(N)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 RBVDVDAIDXFXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMARHPHEVUGDIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AMARHPHEVUGDIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSHXDLULSPXYFI-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(I)=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HSHXDLULSPXYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSOSITRHKURYSS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-[(7H-purin-2-ylamino)methyl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C(=CC(=C1)O)OC VSOSITRHKURYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYEZBVIRQBPXGV-UHFFFAOYSA-N COC1=C(O)C=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O Chemical compound COC1=C(O)C=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1O ZYEZBVIRQBPXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNWSGQGDXBDCBJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(O)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 Chemical compound COC1=C(O)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KNWSGQGDXBDCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQIHTZSDRHCLLW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C(=CC=1)F)F Chemical compound ClC=1C(=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C(=CC=1)F)F QQIHTZSDRHCLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTODYBKCDWOCSB-UHFFFAOYSA-N OC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=CC=C1Br Chemical compound OC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=CC=C1Br CTODYBKCDWOCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- NTASOVFAINMBAX-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-difluoro-4-methylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=C(F)C(C)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 NTASOVFAINMBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIWWIZDXRZNWJX-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1OC LIWWIZDXRZNWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUSZAVZMOKMTQL-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 BUSZAVZMOKMTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQUMZCFRTNEZBT-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-4-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MQUMZCFRTNEZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWPFTGKKYUNEIY-UHFFFAOYSA-N n-[(2-bromophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YWPFTGKKYUNEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCAONZPQWOVSQA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PCAONZPQWOVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAHQSHGRVZHTPN-UHFFFAOYSA-N n-[(3-aminophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 QAHQSHGRVZHTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTXQURHJUYJZGQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-iodophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YTXQURHJUYJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXYKSADFXHVJFP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 AXYKSADFXHVJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDLYZCJJYVOLAA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-phenylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZDLYZCJJYVOLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTXLDHSIQKYHKB-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YTXLDHSIQKYHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJJVMEZUFVTWFS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 KJJVMEZUFVTWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMJWSMCQEHVOJX-UHFFFAOYSA-N n-[[3-chloro-2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMJWSMCQEHVOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUPNSPXFJLCVNL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 JUPNSPXFJLCVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVEZDKBMKRTVKZ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZVEZDKBMKRTVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 40
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 94
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 45
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005133 Glutamate 5-kinase Human genes 0.000 description 9
- 108700023479 Glutamate 5-kinases Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 8
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 7
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 7
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 6
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 5
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 244000154511 Rosa hybrid cultivar Species 0.000 description 5
- 235000002315 Rosa hybrid cultivar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 4
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDWTFCZGZYQHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 BUDWTFCZGZYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOSWTRUMMSCNCW-HNNGNKQASA-N 9-ribosyl-trans-zeatin Chemical compound C1=NC=2C(NC\C=C(CO)/C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GOSWTRUMMSCNCW-HNNGNKQASA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 3
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N Z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- GOSWTRUMMSCNCW-UHFFFAOYSA-N trans-zeatin riboside Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O GOSWTRUMMSCNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940023877 zeatin Drugs 0.000 description 3
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALZSTTDFHZHSCA-RNVDEAKXSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-acetamido-3-carboxypropanoyl]amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-3-carboxy-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O)C(C)C)=CC=C21 ALZSTTDFHZHSCA-RNVDEAKXSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021160 Ac-aspartyl-glutamyl-valyl-aspartyl-aminomethylcoumarin Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 244000050053 Rosa multiflora Species 0.000 description 2
- 235000000656 Rosa multiflora Nutrition 0.000 description 2
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 2
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003121 adenosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 2
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 235000000842 betacyanins Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003336 chlorophyll retention Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J sodium feredetate Chemical compound [Na+].[Fe+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MKWYFZFMAMBPQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UZKQTCBAMSWPJD-UQCOIBPSSA-N trans-Zeatin Natural products OCC(/C)=C\CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 UZKQTCBAMSWPJD-UQCOIBPSSA-N 0.000 description 2
- UZKQTCBAMSWPJD-FARCUNLSSA-N trans-zeatin Chemical compound OCC(/C)=C/CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 UZKQTCBAMSWPJD-FARCUNLSSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- ITWONDJIBWNPOK-UHFFFAOYSA-N (2,3,6-trifluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC(F)=C1F ITWONDJIBWNPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMPWFJVYMXSNY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1OC LVMPWFJVYMXSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJXWZGVMHDPCRS-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(2,6-dichloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=C1 HJXWZGVMHDPCRS-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BZFGDXJGWSIYQP-BHBWVORQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-amino-3-iodopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N1=C(I)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BZFGDXJGWSIYQP-BHBWVORQSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=C1 RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGZTKQTCFVUJS-UHFFFAOYSA-N 1,6-diiodo-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]cyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound IC1C(O)(I)C=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 NAGZTKQTCFVUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOIDURHJOLERS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-5-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(OC)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KSOIDURHJOLERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDVMCZXUOLIRE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 BEDVMCZXUOLIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJHZQFAKIIMBA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1O CLJHZQFAKIIMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVGJRYRIKVGEY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-7H-purin-6-yl)methyl]-6-methoxyphenol Chemical compound OC1=C(CC2=C3NC=NC3=NC(=N2)N)C=CC=C1OC XIVGJRYRIKVGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXRKRIWYTXSKRU-UHFFFAOYSA-N 2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MXRKRIWYTXSKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBBSICYYWGNMM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZSBBSICYYWGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBLNIWSKIFFQL-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)benzene-1,2-diol;hydrobromide Chemical compound Br.NCC1=CC=CC(O)=C1O RRBLNIWSKIFFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSRXUWTKZZZJO-UHFFFAOYSA-N 3-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 BZSRXUWTKZZZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLOALWHJIANIH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-[[2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoylamino]-4-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)=CC(=O)OC2=CC=1NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGLOALWHJIANIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCBKZYVMNOIMT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HGCBKZYVMNOIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- OPNVGUAUYYXGIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(7H-purin-2-ylamino)methyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC=1C=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=CC=1O OPNVGUAUYYXGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHUJYCSXBZFDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 LXHUJYCSXBZFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTMXHPHPFZHHN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[(7h-purin-6-ylamino)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 XOTMXHPHPFZHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- QZETWFFTPCZUMJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-7h-purine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 QZETWFFTPCZUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000219318 Amaranthus Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XMFRTJMGBNRYJF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C1)[N+](=O)[O-] XMFRTJMGBNRYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- PJRXVIJAERNUIP-GSVOUGTGSA-N D-gamma-glutamyl phosphate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)OP(O)(O)=O PJRXVIJAERNUIP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- XXFACTAYGKKOQB-SSDOTTSWSA-N Dihydrozeatin Natural products OC[C@H](C)CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XXFACTAYGKKOQB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCSGOKNEMCFRH-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F NZCSGOKNEMCFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N Kinetin Natural products N=1C=NC=2N=CNC=2C=1N(C)C1=CC=CO1 FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRQGKMZDUMNFI-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]-7H-purin-2-amine Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C(C(=C1)F)F QLRQGKMZDUMNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODHZJYVTMGTGR-UHFFFAOYSA-N N-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-7H-purin-2-amine Chemical compound ClC1=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C(=CC=C1)Cl IODHZJYVTMGTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPMQHVMJMATML-UHFFFAOYSA-N N-[(3-methylphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-7H-purin-6-amine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC(C)=C1 XTPMQHVMJMATML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUGBBAPMIWXRCY-UHFFFAOYSA-N N-[(4-aminophenyl)methyl]-7H-purin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(CNC2=NC=C3NC=NC3=N2)C=C1 JUGBBAPMIWXRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N [(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-FDYHWXHSSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005739 apoptotic body formation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000001774 betacyanin synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 230000028446 budding cell bud growth Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-CTWWJBIBSA-L calcium;3-[[(2s)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-CTWWJBIBSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- XXFACTAYGKKOQB-ZETCQYMHSA-N dihydrozeatin Chemical compound OC[C@@H](C)CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 XXFACTAYGKKOQB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N kinetin Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CO1 QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRMRQVDUGNACZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,4-trichlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 HQRMRQVDUGNACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXCBAJHZBDRL-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,5-trifluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 SIOXCBAJHZBDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRRMZCNIKLFGQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-3-chlorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MSRRMZCNIKLFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOYFGFRUYLHCS-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4,5-trifluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 OVOYFGFRUYLHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDQVHZQBMFTTQ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 JNDQVHZQBMFTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGGXHOZRCZUBFQ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dibromophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 GGGXHOZRCZUBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTDFGWHDCNFPF-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dinitrophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(CNC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)=C1 HHTDFGWHDCNFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNZIMSMXKMGDM-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 DKNZIMSMXKMGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAHCOGCIWQVZRK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-pentylphenyl)methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CCCCC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PAHCOGCIWQVZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYPUAIDDCUKPQ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZFYPUAIDDCUKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBCTZQTORSRRJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-chloro-2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC(C(F)(F)F)=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 MOBCTZQTORSRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUKIAQHZNNVKZ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(chloromethyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QFUKIAQHZNNVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTXPBYXYKHQEJS-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]methyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1=CC(SC(F)(F)F)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 UTXPBYXYKHQEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000014284 seed dormancy process Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940048098 sodium sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(methylamino)acetate Chemical compound [Na+].CNCC([O-])=O ZUFONQSOSYEWCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013337 sub-cultivation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 1
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/606—Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Substituční deriváty N.sup.6.n.-benzyladenosinu, které mají protinádorové, mitotické, imunosupresivní a antisenescenční účinky pro rostlinné, živočišné i lidské buňky a způsob přípravy těchto derivátů. Použití těchto derivátů pro výrobu léčiv, v biotechnologiích, v kosmetickém průmyslu a v zemědělství.ŕ
Description
Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových substitučních derivátů N6-benzyladenosinu, které mají protinádorové, mitotické, imunosupresivní a antisenescenční účinky pro rostlinné, živočišné i lidské buňky, způsobů přípravy těchto derivátů a jejich použití jako léčiva, farmaceutické kompozice, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv, v biotechnologiích, v kosmetickém průmyslu a v zemědělství.
Dosavadní stav techniky
Cytokininy jsou chemicky charakterizovatelné jako N6-substituované deriváty adeninu. Současná nomenklatura založená na systému navrženém Lethamem (Platna 181: 361-364, 1974) a Lethamem a Palním (Ann. Rev. Plant. Physiol. 34: 163-197, 1983) byla původně navržena pro zeatin (Z) a izopentenyladenin (iP). Konjugace purinového kruhu bývá označována číslem polohy substituentu, tak jak je znázorněno v přehledu pro iP.
BAP
Z
Ve výše uvedeném přehledu chemických vzorců základních cytokininových bází značí iP - N6-(A2-izopentenyl)adenin, Z - Zraws-zeatin, DHZ - dihydroazetin, BAP - 6-benzylaminopurin, oT - or/fto-topolin, mT - /weta-topolin.
- 1 CZ 294538 B6
Cytokininy lze rozdělit v závislosti na povaze N6-postranního řetězce na dvě skupiny: izoprenoidní a aromatické. Izoprenoidní jsou reprezentovány cytokininy odvozenými od následujících bází: N6-(A2-izopentenyl)adenin, dihydrozeatin a zeatin. Mezi aromatické cytokininy patří 6-benzylaminopurin, meta- a or/Ao-topolin a jejich metabolity.
V případě izoprenoidních cytokininů hraje významnou roli konjugace, zahrnující modifikace purinového jádra a N6-postranního řetězce. Hlavními formami cytokininových konjugátů v rostlinách jsou 9-ribosidy, 9-ribotidy, 3-, 7-, 9- a O-glukosidy, O-xylosidy, 9-ribosylglukosidy, O-acetyl a O-allyl deriváty a rovněž konjugáty cytokininů s alaninem (viz. detaily Mok, D. W. S., Mok, M. C.: Cytokinins: Chemistry, Activity and Function. CRC Press, Boča Raton, London, Tokyo 1994).
Zatímco volné báze představují aktivní formy cytokininů (Laloue a Pethe, In: Wareing, P.F. (ed.): Plant Growth Substances 1982. Pp. 185-195. Academie Press, London 1982), jejich ribosidyjsou důležitými transportními formami v xylému a dominantními formami v rostlinných pletivech. Centrálními sloučeninami v metabolizmu cytokininů jsou ribosid-5-monofosfáty (Laloue et al. FEBS Let. 46: 45-50, 1974; Physiol. Veg. 13: 781-796, 1975; Plant Physiol. 59: 478^183, 1977; In: Guem, J., Péaud-Lenoěl, C., (eds.): Metabolism and Molecular Activities of Cytokinins. Pp. 80-96. Springer-Verlag, Berlin 1981; Mok et al., J. Plant Physiol. 130: 423-431, 1987), které zůstávají akumulovány v buňkách i proti vysokému koncentračnímu gradientu, a to díky nepropustnosti buněčných membrán pro tyto metabolity (Laloue et al., 1974, 1975, Laloue a Pethe In: Wareing, P. F. (ed.): Plant Growth Substances 1982. Pp. 185-195. Academie Press, London 1982.).
Cytokininy plní v rostlinách velmi rozmanité funkce, a to od buněčného dělení, prodlužování a diferenciace, až k tvorbě květů a plodů. Ruší dormanci semen, potlačují apikální dominanci a stimulují růst postranních pupenů, zpomalují stárnutí buněk, zvyšují odolnost proti stresům, ovlivňují permeabilitu buněčných membrán a vyvolávají akumulaci metabolitů v místě jejich aplikace (Letham a Palni 1983 - Ann. Rev. Plant. Physiol. 34: 163-197, 1983, Mok, D. W. S., Mok, M. C.: Cytokinins: Chemistry, Activity and Function. CRC Press, Boča Raton, London, Tokyo 1994).
Vzhledem ktomu, že se veškeré organizmy na Zemi evolučně vyvíjely společně po mnoho desítek miliónů let, je předpokládatelné, že pro látky rostlinného původu, jakými cytokininy zaručeně jsou, si příroda nalezla mnoho regulačních vazeb k živočichům, a tedy i k člověku. Látky cytokininové povahy proto zřejmě ovlivňují značné množství molekulárních mechanizmů v živočišných i lidských buňkách. Nedávno bylo zjištěno, že N6-substituované adenosiny a jejich deriváty mohou být základem pro vývoj nových generací léčiv s protinádorovými, antiinflamatorními, imunosupresivními, antivirálními a dalšími, medicínsky významnými účinky.
Cílem tohoto vynálezu je proto poskytnout protinádorové, imunosupresivní, růstově regulační, morfogeneticky aktivní a antisenescenční dusíkaté heterocyklické sloučeniny derivátů na bázi C2- - a na fenylu substituovaného 6-benzylaminopurin ribosidu s vysokou selektivitou a terapeutickým indexem účinnosti, tj. sloučeniny, které jsou málo toxické a přitom vysoce účinné.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituční deriváty N-benzyladenosinu obecného vzorce I
-2CZ 294538 B6
(I), ve kterých
R2 znamená atom vodíku, hydroxy, halogen, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, methylmerkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl nebo karbamoyl skupinu, a n znamená 2. až 6. uhlíkový atom fenylu substituovaný jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující R1 kde
R1 znamená atom vodíku, hydroxy, halogen, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, methylmerkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (Rj-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl nebo karbamoyl alkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkyl-(R)-> aryl-(R)-, hetero-(R)-, heteroaryl-(R)-, heterocykloalkyl-(R)- nebo Rl'-X, ve které
X znamená NH-, -N(C]-C6-alkyl)-, skupinu -O- nebo skupinu -S- a
Rl' znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, acyl, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aryl-(R)-, heterocykloalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, heteroaryl-(R)-, hetero-(R)-, cykloalkyl-(R)- a heterocykloalkyl-(R)Výše uvedené dosud nevymezené generické skupiny mají významy uvedené v následující legendě, přičemž halogen znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu, alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyl znamená
-3CZ 294538 B6 přímou nebo rozvětvenou alkeňylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, substituovaný alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnují hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupina, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, substituovaný alkenyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkeňylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)sulfo, (R)-sulfonamino, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, substituovaný alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)sulfo, (R)-sulfonamino, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-oxy znamená skupinu -ORa, ve které Ra znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, aryl-(R)-, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklylalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-merkapto znamená skupinu -SRb, ve které Rb znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, aryl-(R)-, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklylalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-sulfo znamená -SO2Rc, ve které Rc znamená atom vodíku H, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkeňylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
-4CZ 294538 B6 přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty zvoleným ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-sulfonamido znamená -NHSO2R<i, kde Rd znamená atom vodíku H, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, acyl znamená skupinu —C(O)Re, ve které Re znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, aryl-(R)-, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, aryloxy znamená skupinu -OAr, ve které Ar znamená aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-amino znamená skupinu NRfR'g, ve které Rf a R'g nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, substituovaný karbamoyl znamená skupinu -C(O)NRhR'i, ve které Rh a R', nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-oxykarbonyl znamená skupinu -C(O)ORj, ve které Rj znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo
-5CZ 294538 B6 substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, acylamino znamená skupinu -NHCORk, ve které Rk znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, aryl znamená aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů a tvořenou alespoň jedním aromatickým kruhem jako fenyl nebo bifenyl nebo násobně kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický jako 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl nebo fenantryl, substituovaný aryl znamená aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů a tvořenou alespoň jedním aromatickým kruhem jako fenyl nebo bifenyl nebo násobně kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický jako 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl nebo fenantryl a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, heterocyklus znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, heteroaryl znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický, substituovaný heteroaryl znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický, a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, aryl-(R)- znamená skupinu -R]-Ar, kde Ar znamená arylovou skupinu a R| znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů,
-6CZ 294538 B6 aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů a tvořenou alespoň jedním aromatickým kruhem jako fenyl nebo bifenyl nebo násobně kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický jako 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl nebo fenantryl a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, hetero-(R)- znamená skupinu -Rm-L, ve které Rm znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a L znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, heteroaryl-(R)- znamená skupinu -Rn-G, ve které Rn znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a G znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alespoň jeden heterocyklický kruh této skupiny je aromatickým kruhem, která může být případně substituována jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino,
-7CZ 294538 B6 hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (Rý-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, cykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, substituovaný cykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, heterocykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atom fosforu, substituovaný heterocykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atom fosforu, a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, cykloalkyl-(R)- znamená skupinu -Ro-J, ve které R*, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a J znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, nebo
-8CZ 294538 B6 monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a a heterocykloalkyl-(R)- znamená skupinu -RPV, ve které Rp znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a V znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atomem fosforu, monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atomem fosforu, a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a jejich farmaceuticky využitelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, ve formě racemátů nebo opticky aktivních izomerů, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou substituční deriváty N6-benzyladenosinu ze skupiny zahrnující: 6-(2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(3brombenzylamino)purin ribosid, 6-(4-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-jodbenzylamino)purin ribosid, 6—(2— chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-karboxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-karboxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-sulfobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-sulfobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-sulfobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-kyanobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-kyanobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-kyanobenzylamino)purin ribosid, 6-(5--nitro-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-methylbenzylamino)purin ribosid,
-9CZ 294538 B6
6-(4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-methylaminobenzylamino)purin ribosid, 6-(2methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hexylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hexyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-formylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3formylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-formylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-ethoxybenzylaniino)purin ribosid, 6-(4-ethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-pentylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4pentyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-fenoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-fenylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-propylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-propyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-oktylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-oktyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4ethyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-diarninobenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dibrombenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dibrom-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4—dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-3,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-chlor-2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trifluorbenzyiamino)purin ribosid, 6-(2,3,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,6-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluor-2-(trifluorinethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-(difluormethoxy)benzylaniino)purin ribosid, 6-(3-(difluonnethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-4(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-3-(trifluonnethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(6chlor-2-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6(2,3-difluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-difluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-6-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-4-methyl benzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-fluor-2methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-3,6-difluorbenzyIamino)purin ribosid, 6-(4(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-5-(trifluorinethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor—4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6(3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-(trifluormethoxy)benzylainino)purin ribosid, 6-(4-(trifluonnethyl)benzylammo)purin ribosid, 6-(4-diethylaminobenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-ethylendioxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6(2,4-dimethoxybenzyIamino)purin ribosid, 6-(2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2-methoxy
-10CZ 294538 B6 benzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-
5- methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid,
6- (4-hydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzylammo)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4,6dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-4,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2,4-dimethoxybenzylamino)puriti ribosid, 6-(3-hydroxy-
2.5- dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-5methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6(2,4-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6(2,6-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxy-6-methoxybenzytamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-3,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4,5-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-5-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-5-chlorbenzylammo)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-4chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6dihydroxy—4-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-
3.5- dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3,5-dibrombenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3,5-dijodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dimethyl^fhydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6
- 11 CZ 294538 B6 (2-fluor-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2methyl-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-methyl-4-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6(3,4-dijod-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlor-3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-4-fluorbenzylainino)purin ribosid, 6-(3-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-4-fluorbenzyIamino)purin ribosid, 6-(4-chlormethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlor-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(5-chlor-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-brom-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-brom-4methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-brommethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-butoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-t-butoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-/t-butyl/benzylamino)purin ribosid, 6-(4-t-butyl-2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-aminobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-aminobenzylainino)purin ribosid, 6-(4-aminobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-ammo-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-diamino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-diamino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-amino-5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-amino-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-3nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-amino-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-benzyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-karboxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-karboxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor,
-12CZ 294538 B6 brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-sulfobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-sulfobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-sulfobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-kyanobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-kyanobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-kyanobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-nitro-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-methylaminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hexylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hexyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-formylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-formylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-formylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-ethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-pentylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-pentyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fenoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fenylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-propylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4propyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-oktylbenzylamino)purin ribosid, 2-(4-oktyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-ethyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-diaminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dibrombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3,5-dibrom-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,6-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor,
-13 CZ 294538 B6 brom, methyl nebo methylmeřkapto)-6-(3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-
3,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-chlor-2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,6-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2-chlor-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-difluorbenzylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(6-chlor-2-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-difluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-difluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-6-(trifluonnethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6~(3-(trifluormethylthio)benzylarnino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-fluor2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-3,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(ammo, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methyl
-14CZ 294538 B6 merkapto)-6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6—(3—(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluonnethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-diethylaminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-ethylendioxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-4methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-2methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-6methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-
3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2
- 15CZ 294538 B6 hydroxy-5,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-4,6dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-2,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4--hydroxy-2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-2,5dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)urin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4dihydroxy-5-methoxybenzyíamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo meťhylmerkapto)-6-(2,6dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-A-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trihydroxybenzyÍamino)purín ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trihydroxybenzylaminojpurin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methyl
-16CZ 294538 B6 merkapto)-6-(3,4,5-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2hydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2-hydroxy-3-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto}-6-(2-hydroxy-3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-4chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-5--chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-4chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3-brombenzyiamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-<iihydroxy-3fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5-dibrombenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy3,5-dijodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dimethyl4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo
-17CZ 294538 B6 methylmerkapto)-6-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-4methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-methyl-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-methyl-4nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dijod-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlor-3,5dinitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3-chlor-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-4fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlormethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-chlor-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-chlor-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-brom-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dibrom-4hydroxybenzylamino)purin, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-brom-4-methoxybenzylamino)purin, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-brommethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-butoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-butoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-/t-butyl/benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-t-butyl-2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-aminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-aminobenzyiamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-aminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2amino-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-amino-2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6--(3-amino-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-diamino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-diamino-4-chlor
-18CZ 294538 B6 benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-amino-5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-amino-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-amino-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-benzyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto}-6(2,3,4-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid.
Výchozím materiálem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I je 6-chlorpurin ribosid připravený z hypoxanthinu chlorací pomocí POCI3 (Davoll and Blowy, J. Am. Chem. Soc. 73:2936 (1957))) anebo je komerčně dostupný (Sigma, Aldrich, Fluka, atd.).
Dalším výchozím materiálem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I je 6-brompurin ribosid, který je možné buď připravit z adeninu, nebo hypoxanthinu reakcí s n-pentyl nitritem v tribrommethanu, nebo je komerčně dostupný. Výchozím materiálem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I je také 6-fluorpurin ribosid, který lze připravit z 6-chlorpurin ribosidu reakcí s triethylaminem za vzniku kvartemí amoniové soli, která pak reakcí s tetrabutylammonium trifenyldifluorsilikátem v dimethylformamidu může být konvertována na 6-fluorpurin ribosid (Gurvich et al., Nucleos. Nucleot. 18: 2327 (1999)).
Dalším výchozím materiálem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou substituované benzylaminy. Ty, které obsahují jednu nebo více hydroxylových skupin, nejsou komerčně dostupné a mohou být připraveny demethylací příslušných methoxyderivátů pomocí 48% HBr v atmosféře dusíku N2.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy substitučních derivátů N6-benzyladenosinu obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají výše uvedené významy a jehož podstata spočívá v tom, že se v jednom přístupu dusíkatý heterocyklický derivát obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom chloru nebo bromu nebo fluoru nebo skupinu methylthio a ve kterém R2 má výše uvedený význam, nukleofilně substituuje v poloze 6 za účelem převedení atomu chloru, bromu nebo fluoru v poloze 6 za některý jiný z významů obecného substituentu Rj uvedených výše za vzniku derivátu obecného vzorce I.
Pro jejich přípravu lze s výhodou využít příslušné 2-chlor, 2-hydroxy, 2-amino, 2-methylmerkapto deriváty 6-chlorpurin ribosidu (Nair and Young, Synthesis 6: 450 (1986); Nair and Fasbender, Tetrahedron 49: 2169 (1993)).
Předmětem vynálezu jsou rovněž substituční deriváty FÍ-benzyladenosinu obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Předmětem vynálezu jsou rovněž substituční deriváty N6-benzyladenosinu obecného vzorce I pro použití jako růstové regulátory rostlin, savců, mikroorganizmů, kvasinek a hub.
-19CZ 294538 B6
Předmětem vynálezu jsou rovněž substituční deriváty bí-benzyladenosinu obecného vzorce I pro použití jako kosmetické přípravky.
Předložený vynález rovněž zahrnuje farmaceutické, kosmetické a tkáňové přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I či farmaceuticky přijatelnou sůl takovéto sloučeniny včetně farmaceutického nosiče.
Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I při přípravě afinitních adsorpčních nosičů, imobilizovaných enzymů pro kontrolu výrobních procesů, reagencií pro imunodetekci, diagnostických vzorků, 14C, 3H, avidinem a biotinem značených sloučenin a oligonukleotidů.
Dále je předmětem vynálezu použití dusíkaté heterocyklické sloučeniny na bázi substitučního derivátu N6-benzyladenosinu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí takovéto sloučeniny včetně farmaceutického nosiče pro přípravu farmaceutické kompozice použitelné jako mitotikum či antimitotikum, zejména při léčení nádorových onemocnění, při psoriáze, revmatické artritis, lupusu, diabetů I typu, roztroušené skleróze, restenóze, polycystickému onemocnění ledvin, host graft disease a dny, parasitozách způsobených houbami anebo prvky, Alzheimerově chorobě, anebo jako antineurogenerativního léčiva, anebo k supresi immunostimulace.
Předmětem vynálezu je rovněž použití dusíkaté heterocyklické sloučeniny na bázi substitučního derivátu N6-benzyladenosinu obecného vzorce I jako kosmetického přípravku pro zpomalení senescence savčích pokožkových buněk, jako keratinocytů či fíbroblastů.
Předmětem vynálezu je rovněž použití dusíkaté heterocyklické sloučeniny na bázi substitučního derivátu N6-benzyladenosinu obecného vzorce I jako růstového regulátoru v tkáňových kulturách ke stimulaci proliferace a morfogeneze.
Předmětem vynálezu je rovněž použití dusíkaté heterocyklické sloučeniny na bázi substitučního derivátu N6-benzyladenosinu obecného vzorce I pro výrobu přípravků používaných ke klonování rostlinných i savčích zárodečných buněk a embryí, s výhodou oocytů.
Předmětem vynálezu je konečně použití dusíkaté heterocyklické sloučeniny na bázi substitučního derivátu N6-benzyladenosinu obecného vzorce I pro výrobu léčiva na potlačení imunostimulace například arthritis nebo při potlačení odmítnutí transplantovaných orgánů u savců.
Terapeutická aplikace
Vhodné cesty pro aplikaci jsou orální, rektální, vazální místní (zahrnující okulámí, bukální a sublinguáiní), vaginální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulámí, intravitreózní, nitrožilní, intradermální, intrathekální a epidurální). Preferovaný způsob podání závisí na stavu pacienta, toxicitě sloučeniny a místě infekce, kromě ostatních ohledů známých klinikovi.
Terapeutický přípravek obsahuje od 1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 5 do 20 % aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou například potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou například masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, rtěnky, kapky, spreje, disperze atd. Příkladem jsou tobolky obsahující od 0,05g do l,0g aktivní látky.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu jsou připravovány známým způsobem, například běžným mícháním, granulací, potahováním, rozpouštěcími nebo lyofilizačními procesy.
Přednostně jsou používány roztoky aktivních látek a dále také suspenze nebo disperze, obzvláště izotonické vodné roztoky, suspenze a disperze, které mohou být připraveny před použitím,
-20CZ 294538 B6 například v případě lyofílizovatelných preparátů obsahujících aktivní látku samotnou nebo s nosičem jako je mannitol. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány anebo obsahují látky neutrální povahy, například konverzační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla anebo emulgátory, rozpouštěcí činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku anebo pufry. Jsou připravovány známým způsobem, například běžným rozpouštěním nebo lyofílizací. Zmíněné roztoky nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako například sodnou sůl karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.
Olejové suspenze obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje obvyklé pro injekční účely. Oleje, které zde mohou být zmíněny, jsou obzvláště kapalné estery mastných kyselin, které obsahují jako kyselou složku mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem majícím 8-22, s výhodou pak 12-22 uhlíkových atomů, například kyselinu laurovou, tridekanovou, myristovou, pentadekanovou, palmitovou, margarovou, stearovou, arachidonovou a behenovou, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, například kyselinu olejovou, alaidikovou, eurikovou, brasidovou a linoleovou, případně s přídavkem antioxidantů, například vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin nemá více než 6 uhlíkových atomů a je mono- nebo polyhydrická, například mono-, dinebo trihydrické alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol a jejich izomery, ale hlavně glykol a glycerol. Estery mastných kyselin jsou s výhodou například ethyl oleát, izopropyl myristát, izopropyl palmitát, „Labrafíl M 2375“ (polyoxyethylen glycerol trioleát, Gattefoseé, Paříž), „Labrafíl M 1944 CS“ (nenasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a složený z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž), „Labrasol“ (nasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž), „Miglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce Cg až C]2 od Hůls AG, Německo) a zvláště rostlinné oleje jako bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sójový olej a olej z podzemnice olejné.
Příprava injekčního přípravku se provádí za sterilních podmínek obvyklým způsobem, například plněním do ampulí nebo lahviček a uzavíráním obalů.
Farmaceutické přípravky například pro orální použití se mohou získat smícháním aktivní látky s jedním nebo více tuhými nosiči, případnou granulací výsledné směsi, a pokud je to požadováno zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo potahovaných tablet přídavkem dalších neutrálních látek.
Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové preparáty anebo fosforečnany vápníku, s výhodou fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako škroby, s výhodou kukuřičný, pšeničný, lýžový nebo bramborový škrob, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a polyvinylpyrrolidin, a pokud požadováno desintegrátory jako výše zmíněné škroby a dále karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, s výhodou alginát sodný. Další neutrální látky jsou regulátory toku a lubrikanty, s výhodou kyselina salicylová, talek, kyselina stearová a její soli jako stearát hořečnatý nebo vápenatý, polyethylen glykol nebo jeho deriváty.
Jádra potahovaných tablet mohou být vybavena vhodnými potahy, které mohou být odolné vůči žaludeční šťávě, přičemž používané potahy jsou mezi jinými koncentrované roztoky cukrů, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidin, polyethylen glykol a nebo oxid titaničitý, dále potahovací loztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, či pro přípravu potahů odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulózových preparátů jako acetylcelulózaftalát nebo hydroxypropylmethylcelulózaftalát. Barviva nebo pigmenty jsou přimíchávána do tablet nebo potahovaných tablet například pro identifikaci nebo charakterizaci různých dávek účinné složky.
-21 CZ 294538 B6
Farmaceutické přípravky které mohou být užívány orálně jsou také tvrdé tobolky ze želatiny nebo měkké uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní látku ve formě granulí, smíchanou například s plnidly jako je kukuřičný škrob, pojivý nebo lubrikanty jako talek nebo stearát hořeČnatý, a se stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní látka přednostně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných látkách neutrální povahy jako mazací tuk, parafínový olej nebo kapalný polyethylen glykol či estery mastných kyselin a ethylen nebo propylen glykolu, přičemž je také možno přidat stabilizátory a detergenty například typu esterů polyethylen sorbitanových mastných kyselin.
Ostatní formy orálního podávání jsou například sirupy připravované běžným způsobem, které obsahují aktivní složku například v suspendované formě a v koncentraci okolo 5 až 20 %, přednostně okolo 10 % nebo podobné koncentrace, která umožňuje vhodnou individuální dávku, například když je měřeno 5 nebo 10 ml. Ostatní formy jsou například práškové nebo kapalné koncentráty pro přípravu koktejlů, například v mléce. Takovéto koncentráty mohou být také baleny v množství odpovídajícím jednotkové dávce.
Farmaceutické přípravky, které mohou být používány rektálně, jsou například čípky, které obsahují kombinaci aktivní látky se základem. Vhodné základy jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylen glykoly nebo vyšší alkoholy.
Přípravky vhodné pro parenterální podání jsou vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustná sůl nebo vodná injekční suspenze, která obsahuje látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol nebo dextran, a stabilizátory tam kde je to vhodné. Aktivní látky může býttaké přítomna ve formě lyofilizátu společně s neutrálními látkami kde je to vhodné a může být rozpuštěna před parenterální aplikací přidáním vhodných rozpouštědel. Roztoky které jsou použity pro parenterální aplikaci, mohou být použity například pro infúzní roztoky. Preferovaná konzervovadla jsou s výhodou antioxidanty jako kyselina askorbová, nebo mikrobicidy kyselina sorbová či benzoová.
Masti jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují ne více než 70 %, ale přednostně 20 až 50 % vody nebo vodné fáze. Tukovou fázi tvoří uhlovodíky, například vazelína, parafínový olej nebo tvrdé parafíny, které přednostně obsahují vhodné hydroxysloučeniny jako mastné alkoholy a jejich estery, například cetyl alkohol, nebo alkoholy lanolinu, s výhodou lanolin pro zlepšení kapacity pro vázání vody. Emulgátory jsou odpovídající lipofílní sloučeniny jako sorbitanové estery mastných kyselin (Spaný), s výhodou sorbitan oleát nebo sorbitan izostearát. Aditiva k vodné fázi jsou například smáčedla jako polyalkoholy, například glycerol, propylen glykol, sorbitol a polyethylen glykol, nebo konzervační prostředky či příjemně vonící látky.
Mastné masti jsou nevodné a obsahují jako bázi hlavně uhlovodíky, například parafín, vazelínu nebo parafínový olej, a dále přírodní nebo semisyntetické tuky, například hydrogenované kokosové triglyceridy mastných kyselin nebo hydrogenované oleje, například hydrogenovaný ricínový olej nebo z podzemnice olejně, a dále částečné glycerolové estery mastných kyselin, například glycerol mono- a distearát. Dále obsahují například mastné alkoholy, emulgátory a aditiva zmíněná v souvislosti s mastmi, která zvyšují příjem vody.
Krémy jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Používané olejové báze jsou mastné alkoholy, například izopropyl myristát, lanolin, včelí vosk, nebo uhlovodíky, s výhodou vazelína (petrolátum) a parafínový olej. Emulgátory jsou povrchově aktivní sloučeniny s převážně hydrofílními vlastnostmi, jako jsou odpovídající neiontové emulgátory, například estery mastných kyselin polyalkoholů nebo jejich ethylenoxy adukty, například polyglycerických mastných kyselin (Tween), dále polyoxyethylenové estery mastných alkoholů nebo polyoxyethylenové estery mastných kyselin, nebo odpovídající iontové emulgátory, jako alkalické soli sulfátů mastných alkoholů, s výhodou laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát sodný, které jsou obvykle používány v přítomnosti mastných alkoholů, například cetyl stearyl alkoholu nebo stearyl alkoholu. Aditiva k vodné fázi jsou mimo jiné činidla, která chrání krémy
-22CZ 294538 B6 před vyschnutím, například polyalkoholy jako glycerol, sorbitol, propylen glykol a polyethylen glykol, a dále konzervační činidla a příjemně vonící látky.
Pasty jsou krémy nebo masti obsahující práškové složky absorbující sekreci jako jsou oxidy kovů, například oxidy titanu nebo oxid zinečnatý, a dále talek či silikáty hliníku, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekreci.
Pěny jsou aplikovány z tlakových nádob a jsou to kapalné emulze oleje ve vodě v aerosolové formě, přičemž jako hnací plyny jsou používány halogenované uhlovodíky, jako chlor-fluor nižší alkany, například dichlorfluormethan a dichlortetrafluorethan, nebo přednostně nehalogenované plynné uhlovodíky, vzduch, N2O či oxid uhličitý. Používané olejové fáze jsou stejné jako pro masti a také jsou používána aditiva tam zmíněná.
Tinktury a roztoky obvykle obsahují vodně-etanolickou bázi, ke které jsou přimíchány zvlhčovadla pro snížení odpařování jako jsou polyalkoholy, například glycerol, glykoly a polyethylen glykol, dále promazávadla jako estery mastných kyselin a nižších polyethylen glykolů, tj. lipofílní látky rozpustné ve vodné směsi nahrazující tukové látky odstraněné z kůže ethanolem, a pokud je to nutné i ostatní neutrální látky a aditiva.
Tento vynález dále poskytuje veterinární přípravky obsahující nejméně jednu aktivní složku společně s veterinárním nosičem. Veterinární nosiče jsou materiály pro aplikaci přípravku a mohou to být látky pevné, kapalné nebo plynné, které jsou inertní nebo přijatelné ve veterinární medicíně a jsou kompatibilní s aktivní složkou. Tyto veterinární přípravky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo jakoukoli jinou požadovanou cestou.
Vynález se také vztahuje na procesy nebo metody pro léčení nemocí zmíněných výše. Látky mohou být podávány profylakticky nebo terapeuticky jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, přednostně v množství které je efektivní proti zmíněným nemocem, přičemž u teplokrevných živočichů, například člověka, vyžadujícího takovéto ošetření je látka používána zejména ve formě farmaceutického přípravku. Na tělesnou hmotnost okolo 70 kg je aplikována denní dávka látky okolo 0,1 až 50 g, s výhodou 0,5 až 10 g.
V dalším jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich přípravy a použití osvětleny na příkladech, aniž se tím jakkoliv omezují.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna indukce proteinu p21WAF_1 v buňkách MCF-7 působením rozdílných koncentrací 2OH3MeOBAPR v řádu jednotek pmol na litr kultivačního média.
Na obr. 2 je znázorněna indukce p21WAF_1 v buňkách MCF-7 v rozmezí 6 až 24 hodin po přídavku 2OH3MeOBAPR (6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino) purin ribosid) v 1 μΜ koncentraci.
Na obr. 3 je znázorněna inhibice růstu nádorových buněčných linií CEM (A) and HL60 (B) novými cytokininy. Cytotoxicita byla stanovena pomocí testu Calcein AM. Aktivita je vyjádřena v procentech maximální aktivity (v nepřítomnosti inhibitoru). ZR: zeatin ribosid; oTR: orřAo-topolin ribosid; 3F-BAPR: 6-(3-fluorbenzylamino)purin ribosid; 3C1-4F-BAPR: 6-(3-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid; 2OH3MeOBAPR: 6-(2--hydroxy-3-methoxybenzylamino) purin ribosid.
Na obr. 4 je znázorněna inhibice proliferace buněk HL-60 indukovaná 2OH3MeOBAPR. K exponenciálně rostoucím buňkám byl přidán 2OH3MeOBAPR v koncentraci 2.5μΜ (plné kroužky), 5μΜ (prázdné čtverce, 10μΜ (plné čtverce), 20μΜ (prázdné trojúhelníky), 40μΜ (plné
-23CZ 294538 B6 trojúhelníky) a 60μΜ (prázdné šestiúhelníky). Buňky kultivované ve standardním médiu bez 2OH3MeOBAPR sloužily jako kontrola (prázdné kroužky).
Na obr. 5 je znázorněna indukce apoptózy 2OH3MeOBAPR u buněk HL-60. K exponenciálně rostoucím buňkám byl přidán 2OH3MeOBAPR v uvedených koncentracích. Po 24 h inkubaci byl sledován výskyt apoptotických buněk vzhledem k morfologii jader. Buňky kultivované ve standardním médiu bez 2OH3MeOBAPR sloužily jako kontrola.
Obr. 6 znázorňuje vliv 2OH3MeOBAPR na morfologii jader u buněk HL-60. Jádra buněk kultivovaných za standardních podmínek v médiu bez 2OH3MeOBAPR a), jádra buněk kultivovaných v médiu s přídavkem 5 μΜ 2OH3MeOBAPR po dobu 24 hodin b).
Obr. 7 znázorňuje vliv 2OH3MeOBAPR na integritu jaderné DNA u buněk HL-60. M-standardy molekulové hmotnosti. Pozice 1- DNA izolovaná z buněk kultivovaných v médiu bez iPA. Pozice 2-6 DNA izolovaná z buněk kultivovaných v médiu s přídavkem 5,10, 20, 40 a 60 μΜ 2OH3MeOBAPR po dobu 24 h.
Na obr. 8 je znázorněn vliv 2OH3MeOBAPR (6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid) na buněčný cyklus. Buňky byly kultivovány a) ve standardním v médiu bez 2OH3MeOBAPR (kontrola), b) v médiu obsahujícím 5 μΜ 2OH3MeOBAPR po dobu 24 h před analýzou pomocí průtokové cytometrie.
Na obr. 9 je znázorněn vliv 2OH3MeOBAPR na aktivaci kaspázových proteáz. Buňky kultivované ve standardním médiu bez 2OH3MeOBAPR (bílé sloupce), buňky kultivované v médiu obsahujícím 20 μΜ 2OH3MeOBAPR (černé sloupce). Relativní hydrolýza substrátu pro kaspázu-9 Ac-LEHD-AFC a) a kaspázu-3 Ac-DEVD-AMC b).
Obr. 10 znázorňuje vliv kaspázového inhibitoru Z-VAD-FMK na viabilitu buněk HL-60 kultivovaných v přítomnosti iPA. K exponenciálně rostoucím buňkám byl přidán 20 μΜ 2OH3MeOBAPR (bílé sloupce) a 20 μΜ 2OH3MeOBAPR v kombinaci s 50μΜ Z-VAD-FMK (černé sloupce) a buňky byly kultivovány 72 h. V průběhu inkubace byla stanovována viabilita buněk pomocí kombinovaného barvení FDA/PI.
Na obr. 11 je znázorněn vliv inhibitoru adenosin kinázy 4-amino-3-jod-ip-D-ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]-pyrimidinu (AIRPP), na viabilitu buněk HL-60 kultivovaných v přítomnosti iPA. K exponenciálně rostoucím buňkám byl přidán 20 μΜ 2OH3MeOBAPR (bílé sloupce) a 20 μΜ 2OH3MeOBAPR v kombinaci s 1 μΜ AIRPP (černé sloupce) a buňky byly kultivovány 72 h. V průběhu inkubace byla stanovována viabilita buněk pomocí kombinovaného barvení FDA/PI.
Obr. 12 znázorňuje vliv nových cytokininů na retenci chlorofylu v extirpovaných listových segmentech pšenice. Prezentované hodnoty jsou vyjádřeny v % výchozího obsahu chlorofylu v čerstvých listech před inkubací s cytokininy. Přerušovaná čára představuje kontrolní měření bez přítomnosti cytokininů, tj. 57,7 ± 0,9.
Na obr. 13 je znázorněn vliv nových cytokininů na růst cytokinin-dependentního kalusu tabáku. Přímka-·- představuje kontrolní měření bez přítomnosti cytokininů, tj. 2,5± 0,3 g.
Na obr. 14 je znázorněn vliv nových cytokininů na syntézu betacyaninu v kotyledonámích/hypokotylárních explantátech Amaranthus caudatus. Prezentované hodnoty představují rozdíly v jednotkách O.D. mezi absorbancí při 537 a 620 nm.
Obr. 15 ukazuje relativní počet explantátů s alespoň jedním hnědým listem v závislosti na čase (: BAP, ·: mT, ▲: mMeOBAPR).
-24CZ 294538 B6
Obr. 16 ukazuje relativní počet uhynulých explantátů v závislosti na čase (: BA, ·: mT, ▲: mMeOBAPR).
Na obr. 17 je znázorněn vlevo: uhynulý explantát Rosa hybrida na médiu obsahujícím BAP; vpravo: zdravý explantát Rosa hybrida na médiu s mMeOBAPR po 121 dnech kultivace.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 mmol 6-chlorpurin ribosidu byly rozpuštěny v 15 ml butanolu a byly přidány 4 mmol 2,3,6—trifluorbenzylaminu a 5 mmol triethylaminu. Roztok byl zahříván na 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl surový produkt odfiltrován a rekrystalován vethanolu. T.t. 196 °C. TLC: chloroform-methanol-amoniak (90:9:0,1). Výtěžek 92 %.
Tabulka 1
Látky připravené způsobem podle příkladu 1
Substituent | Elementární analýza Vypočteno/nalezeno | ||||
%C | %H | %N | ES-MS [M+íT] | Teplota tání (°C) | |
2-fluorbenzylamino | 54,4/54,1 | 4,8/4,8 | 18,7/18,4 | 376 | 191-192 |
3 -fluorbenzylamino | 54,4/53,9 | 4,8/4,7 | 18,7/18,2 | 376 | 153-154 |
4-fluorbenzylamino | 54,4/54,3 | 4,8/4,8 | 18,7/18,3 | 376 | 177-178 |
2-chlorbenzylamino | 52,1/52,0 | 4,6/4,7 | 17,9/17,5 | 392 | 183-184 |
3-chlorbenzyIamino | 52,1/51,9 | 4,6/4,6 | 17,9/17,3 | 392 | 164-165 |
4-chlorbenzylamino | 52,1/51,8 | 4,6/4,5 | 17,9/17,1 | 392 | 181-182 |
2-brombenzylamino | 46,8/46,3 | 4,16/4,1 | 16,05/15,5 | 436 | 180-181 |
-25 CZ 294538 B6
3 - bro mbenzylamino | 46,8/47,8 | 4,16/4,5 | 16,05/15,6 | 436 | 173-174 |
4-brombenzy 1 ami no | 46,8/46,9 | 4,16/4,3 | 16,05/15,4 | 436 | 175-176 |
3-jodobenzylamino | 41,0/41,4 | 2,8/2,8 | 20,0/19,5 | 484 | 184-185 |
2-methylbenzylamino | 58,2/57,88 | 5,7/5,5 | 18,86/18,3 | 372 | 174-175 |
3-meťhylbenzylamino | 58,2/57,9 | 5,7/5,44 | 18,86/18,2 | 372 | 162-163 |
4-methylbenzylamino | 58,2/58,5 | 5,7/5,9 | 18,86/18,3 | 372 | 164-166 |
2-methoxybenzylamino | 55,8/54,95 | 5,46/5,2 | 18,1/17,73 | 388 | 164-166 |
3 -mcthoxybenzylamino | 55,8/55,5 | 5,46/5,7 | 18,1/17,96 | 388 | 162-163 |
4-methoxybenzylamino | 55,8/55,33 | 5,46/5,2 | 18,1/17,7 | 388 | 154-156 |
2,4-dichlorbenzylamino | 47,9/47,98 | 4,0/4,03 | 16,4/15,9 | 426 | 205-206 |
3,4-d ichlorbenzylamino | 47,9/47,3 | 4,0/4,3 | 16,4/16,12 | 426 | 194-195 |
2,3-dihydroxybenzylamino | 52,4/52,1 | 4,9/5,0 | 18,0/18,2 | 390 | 184-186 |
3,5-dihydroxybenzylamino | 52,4/52,2. | 4,9/5,2 | 18,0/17,6 | 390 | 187-188 |
2-hydroxy-3- meťhoxybenzylamino | 53,6/54,0 | 5,2/5,4 | 17,4/17,1 | 404 | 208-209 |
3-hydroxy-4- methoxybenzylamino | 53,6/53,1 | 5,2/5,6 | 17,4/17,0 | 404 | 218-219 |
2,3 -dimetho x y benzy lamino | 54,7/54,8 | 5,6/5,5 | 16,8/16,4 | 418 | 177-179 |
2,4-dimelhoxybenzylamino | 54,7/54,3 | 5,6/5,7 | 16,8/16,3 | 418 | 208-210 |
3,4-dimethoxybcnzy lamino | 54,7/54,45 | 5,6/5,5 | 16,8/16,3 | 418 | 156-157 |
3,5-dimethoxybenzyiamino | 54,67/54,7 | 5,6/5,5 | 16,8/16,4 | 418 | 174-175 |
4-hydroxy-3,5- dimethoxybenzylamino | 52,6/52,5 | 5,3/5,2 | 16,2/16,3 | 434 | 200-201 |
2,4-difluorbenzylamino | 51,9/51,4 | 4,4/4,3 | 17,8/17,7 | 394 | 171-172 |
3,5-diíluorbenzylamino | 51,9/51,2 | 4,4/4,3 | 17,8/17,6 | 394 | 178-178 |
2,3,4-trifluorbenzylamino | 49,6/49,1 | 3,9/3,7 | 17,0/16,8 | 412 | 192-193 |
2,4, 5-trifluorbenzy I ami no | 49,6/49,0 | 3,9/3,8 | 17,0/16,4 | 412 | 175-176 |
2,3,6-tri Cl uorbenzylamino | 49,6/49,0 | 3,9/3,7 | 17,0/16,4 | 412 | 195-196 |
3-chlor-4-fluorbenzylamino | 49,8/49,2 | 4,2/4,1 | 17,1/16,8 | 411 | 148-149 |
Příklad 2 mmol 6-chlorpurin ribosidu byly rozpuštěny v 15 ml butanolu a byly přidány 4 mmol
2-hydroxy-3-methoxybenzylaminu a 5 mmol diizopropylethylaminu. Roztok byl zahříván na
-26CZ 294538 B6 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení byl surový produkt odfiltrován a rekrystalován v ethanolu. T.t. 209 °C. TLC: chloroform-methanol-amoniak (90:9:0,1). Výtěžek 92 %.
Tabulka 2
Látky připravené způsobem podle příkladu 2
Substituční | Elementární analýza Vypočteno/nalezeno | ||||
%C | %H | %N | ES-MS [M+H+] | Teplota tání (°C) | |
2-methoxybenzylamino | 55,8/55,5 | 5,5/5,7 | 18,1/18,3 | 388 | 165-166 |
3 -methoxy benzylamino | 55,8/55,5 | 5,46/5,7 | 18,1/17,96 | 388 | 163-164 |
4-melhoxybenzylamino | 55,8/55,33 | 5,46/5,2 | 18,1/17,7 | 388 | 156-157 |
2,3 -dimethoxybenzylamino | 54,7/54,5 | 5,6/5,7 | 16,8/17,0 | 418 | 178-179 |
2,4-dimeťhoxybcnzylamino | 54,7/54,4 | 5,6/5,7 | 16,8/16,9 | 418 | 209-210 |
3,4-dimethoxybenzylamino | 54,7/54,5 | 5,6/5,5 | 16,8/16,3 | 418 | 157-158 |
3,5-dimethoxybcnzylamino | 54,7/54,7 | 5,6/5,5 | 16,8/16,4 | 418 | 176-177 |
2-hydroxy-3methoxybenzylamino | 53,6/53,3 | 5,2/5,3 | 17,4/17,6 | 404 | 209-211 |
3-hydroxy-4methoxybenzylamino | 53,6/53,3 | 5,2/5,4 | 17,4/17,6 | 404 | 219-220 |
4-hydroxy-3,5dimethoxybenzylamino | 52,6/52,4 | 5,375,4 | 16,2/16,3 | 434 | 202-203 |
Příklad 3 mmol 6-fluorpurin ribosidu byly rozpuštěny v 15 ml izopropanolu a bylo přidáno 8 mmol 15 2,3-dihydroxybenzylaminu hydrobromidu a 10 mmol triethylaminu. Roztok byl zahříván na °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení byl surový produkt odfiltrován a rekrystalován v ethanolu. T.t. 196 °C. TLC: chloroform-methanol-amoniak (90:9:0,1). Výtěžek 89 %.
-27CZ 294538 B6
Tabulka 3
Látky připravené způsobem podle příkladu 3
Substituent | Elementární analýza Vypočteno/nalezcno | |||
%C | %H | %A | ES-MS [M+H+] | |
2,3-dihydroxybenzylajmino | 52,4/52,2 | 4,9/5.0 | 18,0/18,2 | 390 |
3,5-dihydroxybenzylamino | 52,4/52,2 | 4,9/5,0 | 18,0/17,8 | 390 |
2-hydroxy-3-methoxybenzylamino | 53,6/53,9 | 5,2/5,3 | 17,4/17,2 | 404 |
3 -hydroxy-4-methoxybenzylamino | 53,6/53,3 | 5,2/5,4 | 17,4/17,2 | 404 |
2,3-dimelhoxybenzylamino | 54,7/54,8 | 5,6/5,5 | 16,8/16,6 | 418 |
2,4-di mcthoxybenzyl ami no | 54,7/54,3 | 5,6/5,7 | 16,8/16,5 | 418 |
3,4-dimelhoxybcnzylamino | 54,7/54,5 | 5,6/5,5 | 16,8/16,5 | 418 |
3.5-dimethoxybenzylamino | 54,7/54,7 | 5,6/5,5 | 16,8/16,6 | 418 |
4-hydroxy-3,5-dimcthoxybenzylamino | 52,6/52,3 | 5,3/5,2 | 16,2/16,4 | 434 |
Příklad 4 ío 2-chlor-6-(3-methoxybenzylamino)purin ribosid mmol 2,6-dichlorpurin ribosidu byly rozpuštěny v 15 ml butanolu a byly přidány 4 mmol 3-methoxybenzylaminu a 5mmol triethylaminu. Roztok byl zahříván na 90 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl surový produkt odfiltrován a rekrystalován v ethanolu. TLC: chloroform15 methanol-amoniak (90:9:1). Výtěžek 85 %.
-28CZ 294538 B6
Tabulka 4
Látky připravené způsobem podle příkladu 4
Substituent (R2=C1) | Elementární analýza vypočteno/nalezeno | |||
%C | %H | %A | ES-MS [M+H+] | |
2-methylbenzylamino | 53,3/52,8 | 5,0/5,2 | 17,3/17,6 | 406 |
3-methylbenzylamino | 53,3/52,7 | 5,0/5,3 | 17,3/17,8 | 406 |
4-methylbenzylamino | 53,3/52,9 | 5,0/5,2 | 17,3/17,6 | 406 |
2-methoxybenzylamino | 51,2/50,6 | 4,8/5,0 | 16,6/16,9 | 422 |
3 -methoxybenzylamino | 51,2/50,9 | 4,8/4,9 | 16,6/17,0 | 422 |
4-methoxybenzylamino | 51,2/50,7 | 4,8/5,0 | 16,6/16,9 | 422 |
2,3-dimethoxybenzylamino | 50,5/50,0 | 4,9/4,7 | 15,5/15,8 | 452 |
2,4-dimethoxybenzylamino | 50,5/50,2 | 4,9/4,9 | 15,5/15,6 | 452 |
3,4 -dimethoxybenzylamino | 50,5/49,7 | 4,9/4,5 | 15,5/16,1 | 452 |
3,5-dimcthoxybenzylamino | 50,5/50,2 | 4,9/4,7 | 15,5/15,8 | 452 |
Příklad 5 ío 2-amino-6-(2-methoxybenzylamino)purin ribosid mmol 2-amino-6-chlorpurinu ribosidu byly rozpuštěny v 15 ml butanolu a byly přidány mmol 3-methoxybenzylaminu a 5 mmol triethylaminu. Roztok byl zahříván na 90 °C po dobu hodin. Po ochlazení byl surový produkt odfiltrován a rekrystalován v ethanolu. TLC:
chloroform-methanol-amoniak (90:9:1). Výtěžek 86 %.
-29CZ 294538 B6
Tabulka 5
Látky připravené způsobem podle příkladu 5
Substituent (R2=NH2) | Elementární analýza Vypočteno/nalezeno | |||
%C | %H | %A | ES-MS [M+H+l | |
2-methylbenzylamino | 56,0/55,4 | 5,7/5,9 | 16,6/16,9 | 387 |
3-methylbenzylamino | 56,0/55,6 | 5,7/5,7 | 16,6/16,9 | 387 |
4-methylbenzylamino | 56,0/55,6 | 5,7/5,8 | 16,6/16,7 | 387 |
2-methoxybenzylamino | 53,7/53,1 | 5,5/5,7 | 20,9/21,2 | 403 |
3-methoxybenzylamino | 53,7/53,2 | 5,5/5,7 | 20,9/21,3 | 403 |
4-methoxybenzylamino | 53,7/53,3 | 5,5/5,6 | 20,9/21,2 | 403 |
2,3-dimethoxybenzylamino | 52,8/52,4 | 5,6/5,7 | 19,4/19,6 | 403 |
2,4-dimethoxybenzylamino | 52,8/52,5 | 5,6/5,7 | 19,4/19,6 | 433 |
3,4-dimethoxybenzylamino | 52,8/52,0 | 5,6/6,0 | 19,4/19,9 | 433 |
3,5-dimethoxybenzylamino | 52,8/52,1 | 5,6/5,9 | 19,4/19,9 | 433 |
Příklad 6
Inhibice senescence živočišných buněk
V tomto příkladě, lidské diploidní fíbroblasty (HCA buňky s rozdílnou úrovní pasážování: pasáž 25 - označení HCA25; pasáž 45 - označení HCA45; pasáž 80 - označení HCA80) byly použity pro studium β-galaktosidázové aktivity. Médium použité pro kultivaci buněk bylo odstraněno, buňky byly promyty 2-krát PBS a fixovány ve 2 až 3 ml fixačního činidla skládajícího se ze 2% formaldehydu a 0,2% glutaraldehydu v PBS. Buňky byly inkubovány při pokojové teplotě po dobu 5 min. a poté 2-krát promyty PBS. Buňky byly pak inkubovány při 37 °C (bez CO2) po dobu 1 až 16 hodin ve 2 až 3 ml roztoku obsahujícího ferrokyanid draselný (5 mM), ferrokyanid draselný (5 mM), MgCl2 (2 mM), X-gal (5-brom-4-chlor-3-indolyl-[3-D-galaktopyranosid) (1 mg/ml), v citrát/fosfátovém pufru, pH 6.0) Po této inkubační periodě byl buňky pozorovány mikroskopicky za účelem zjištění senescenčních buněk anebo měření intenzity zabarvení při 415 nm spektrofotometricky pomocí readeru Multiscam MCC (Labsystems) (pozitivně senescentní buňky). V těchto experimentech byly označeny pouze senescenční buňky, a to díky účinku β-galaktosidázy na substrát.
-30CZ 294538 B6
Tabulka 6
Vliv nových sloučenin na počet senescenčních buněk v kultuře lidských fibroblastů
SUBSTITUENT | SENESCENTNÍ BUŇKY (%) | ||
R6 | HCA25 | HCA45 | HCA80 |
KONTROLA | 3 | 5 | 38 |
Kinetin | 3 | 5 | 25 |
3-chloranilino | 4 | 4 | 27 |
Anilino | 4 | 5 | 25 |
3-chlor-5-ammoanilino | 4 | 5 | 23 |
4-bromanilino | 5 | 5 | 21 |
4-chloranilino | 4 | 6 | 25 |
3-arnino-4-chloranilino | 3 | 5 | 24 |
2-methoxybenzylamino | 4 | 4 | 16 |
3-methoxybenzylamino | 5 | 6 | 12 |
2,3-dimethoxybenzylamino | 4 | 5 | 18 |
2-methoxy-3 -chlorbenzylamino | 4 | 5 | 18 |
2-fluorbenzylamino | 4 | 4 | 15 |
3 - fluor benzylamino | 3 | 5 | 13 |
3 -arnino-4-chlorbenzylamino | 4 | 6 | 22 |
2,3-diamino-4-chlorbenzylamino | 3 | 4 | 19 |
Jak je ukázáno v tabulce 6 se vzrůstajícím počtem pasáží vzrůstala hladina zabarvení po přidání substrátu pro β-glukosidázu. U nejstarších kultur bylo možné pozorovat pouze modře zabarvené buňky, jejichž barva se nacházela v rozmezí od jasně modré po matně modrou. N6-substituované deriváty adenosinu byly velmi účinné při zpomalování senescence buněk po 80 pasáži. V případě dlouhodobější kultivace byly schopny přežít až o 40 % delší dobu oproti buňkám kontrolním.
Příklad 7
2-methylthio-6-(3-methylbenzylamino)purin ribosid
2-Methylthioxanthin (65 g) byl převrstven oxychloridem fosforečným (975 ml) a N,N-diethylanilinem (97,5 ml). Směs byla refluxována 1,5 h za stálého míchání. Veškerý nadbytek oxychloridu fosforečného byl odpařen pod vakuem (vakuová odparka, vodní vývěva) a zbytek smíchán s ledem (1,75 kg) v 101 nádobě (bez dalšího chlazení). Směs byla ještě 10 min. míchána (dokončení hydrolýzy oxychloridu) a následně extrahována ethyl-acetátem (4 x 2.5 1). Spojené extrakty byly promyty vodou (3 x 1 1) a vysušeny. Surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu a vysušen do konstantní hmotnosti nad oxidem fosforečným. Výtěžek 23,6 g (33 %). UV čistota
-31 CZ 294538 B6
%. HPLC (25 x 0,4 cm ODS. Od 0 do 30 % acetonitrilu. 1 ml/min. 30 min) tR 26,8 min. Čistota 92 %. TLC (chloroform/methanol 9/1) Rf 0.80
2- Methylthio-6-chlorpurin (4 g, vysušen do konstantní hmotnosti nad oxidem fosforečným) byl smíchán s β-D-ribofuranózou 1,2,3,5-tetra acetátem (6,4 g) při teplotě 145 až 150 °C v parafínové lázni. Bylo přidáno asi 100 mg jodu a směs sušena pod vodní vývěvou asi 30 min. Černý zbytek byl rozpuštěn v chloroformu, zfíltrován a nanesen ve lOOml směsi ethyl acetát/toluen (1:4) na kolonu naplněnou 2 x 400 g silikagelu ve 2 1 20% ethyl acetátu v toluenu. Kolona byla následně eluována 30% ethyl acetátem v toluenu. Složení frakcí bylo monitorováno pomocí TLC io v mobilní fázi ethyl acetát/toluen 1/2 (výchozí látka Rf = 0,06, produkt 0,25). Hlavní produkt (71%), β-izomer, byl zcela separován od a izomeru a dalších nečistot. Hnědý sirup byl vysušen pod vakuem a rozpuštěn v suchém methanolu, ochlazen a deacetylován přes noc v 1000 ml bezvodého methanolu nasyceného čpavkem. Směs byla odpařena na rotační vakuové odparce a produkt byl rekrystalizován v horké vodě za vzniku žlutých krystalů a vysušen do konstantní 15 hmotnosti nad P2O5. Výtěžek 4,95 g (18,6 %). T.t. 187 až 198 °C. HPLC čistota (25cm ODS 0 - 30 % acetonitrilu) = 91 %.
3,3 g (lOmmol) 2-methylthio-6-chlorpurin-|3-D-ribofuranosidu bylo přidáno do směsi
3- methylbenzylaminu v butanolu (100 ml) obsahujícího triethylamin (7,8 ml) a směs byla 20 refluxována 2 hodiny. Butanol byl odpařen za zisku bílého produktu, který byl následně resus- pendován ve vodě (50 ml). pH suspenze bylo adjustováno na 8 až 8,5 pomocí 2 M NaOH a uchováváno přes noc při 4 °C. Pevný produkt byl odfiltrován a rekrystalizován z horkého ethanolu za vzniku bílého produktu, který byl následně vysušen nad P2O5 do konstantní hmotnosti. Výtěžek 3,1 g (81,4 %). HPLC čistota 98.6 %.
Tabulka 7
Látky připravené způsobem podle příkladu 7
Substituent (R2=methylthio) | Elementární analýza Vypočteno/nalezeno | |||
%C | %H | %A | ES-MS [M+Ff] | |
2-methylbenzylamino | 58,9/58,2 | 5,3/5,6 | 24,5/24,8 | 286 |
3-methylbenzylamino | 58,9/58,4 | 5,3/5,6 | 24,5/24,8 | 286 |
4-methylbenzylamino | 58,9/58,1 | 5,3/5,9 | 24,5/25,0 | 286 |
2-methoxybenzylamino | 55,8/55,0 | 5,0/5,4 | 23,2/23,8 | 302 |
3-methoxybenzylamino | 55,8/55,5 | 5,0/5,1 | 23,2/23,3 | 302 |
4-methoxybenzylamino | 55,8/55,3 | 5,0/5,3 | 23,2/23,6 | 302 |
Příklad 8
Indukce proteinu p21WAF~’, přirozeného inhibitoru cyklin-dependentních kináz, působením cytokininů v buněčné linii karcinomu prsu MCF-7 - molekulární mechanizmus účinku.
Změny hladiny proteinu p21WAF1 v závislosti na koncentraci 6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosidu (20H3MeOBAPR)
Na buňky MCF-7 kultivované při 37 °C v atmosféře s 5% CO2 v médiu D-MEM s přídavkem 10% fetálního telecího séra působily koncentrace 20H3MeOBAPR v rozmezí 0-100 μΜ. 20H3MeOBAPR byl do média přidáván ze lOOmM zásobního roztoku v DMSO. Po 12 hodinách byly buňky sklizeny seškrabáním do média, centrifugovány (1000 rpm, 4 °C, 5 min), 2x promyty
-32CZ 294538 B6 ledovým PBS a následně opět centrifugovány. Následovala lyže buněk lx CSB (nanášení pufr pro SDS-PAGE, tj. elektroforézu proteinů v polyakrylamidovém gelu za přítomnosti SDS). Proteiny v lyzátu byly separovány SDS-PAGE a přeneseny na nitrocelulózovou membránu. Membrána byla zablokována roztokem 5% odtučněného mléka + 0,1% Tween 20 v PBS. Hladina proteinů p21WAF_1 a aktin (jako kontrola nanášeného množství proteinu) byla sledována imunochemicky pomocí komerčně dostupných specifických monoklonálních protilátek Anti-WAFl (Ab-1, Calbiochem) a Anti-Actin (Cloně AC-40, Sigma-Aldrich). Pro detekci navázaných protilátek byla použita králičí sekundární protilátka značená peroxidázou (RAM-Px, DAKO) s následnou chemiluminiscencí (ECL, Amersham-Pharmacia). Účinné indukce proteinu p21WAF_1 je v buňkách MCF-7 dosaženo působením koncentrací 20H3MeOBAPR v řádu jednotek pmol na litr kultivačního média (Obr. 1).
Změny hladiny proteinu p21WAF_1 v závislosti na době inkubace s 20H3MeOBAPR
Buňky MCF-7 byly inkubovány v přítomnosti 1 μΜ 20H3MeOBAPR. V různých časových intervalech od podání 20H3MeOBAPR byly buňky sklizeny a lyžovány. Následná SDS-PAGE a imunodetekce umožnila stanovení změn hladiny proteinu p21WAF_1 v závislosti na délce inkubace v přítomnosti 20H3MeOBAPR. Kultivace buněk, jejich sklizení, lyže a detekce proteinů p2iWAF-> a aktin v lyzátech probíhala obdobně jako v bodě 1. K účinné indukci p21WAF”‘ v buňkách MCF-7 dochází v rozmezí 6 až 24 hodin po přídavku 20H3MeOBAPR v 1 μΜ koncentraci (Obr. 2).
Příklad 9
In vitro cytotoxická aktivita novách derivátů
Jedním z parametrů používaných jako základ pro cytotoxickou analýzu je metabolická aktivita životaschopných buněk. Například mikrotitrační analýza, kde se používá Calcein AM, je dnes rozšířena jako metoda kvantifikace buněčné proliferace a cytotoxicity. Tento test je využíván v programech pro screening léků a pro testy chemosensitivity. Testem se rozpoznají pouze životaschopné buňky. Množství zredukovaného Calceinu AM odpovídá počtu životaschopných buněk v kultuře.
Lidská T-lymfoblastická leukemická buněčná linie CEM, promyelocytámíHL-60 a monocytámí U937 leukemie, buněčné linie prsního karcinomu MCF-7, buňky cervikálního karcinomu HELA, myší fibroblasty NIH3T3, lidská erythroleukemie K562, buňky G361 lidského maligního melanomu byly použity pro rutinní screening sloučenin. Buňky byly udržovány vNunc/Coming 80 cm2 plastikových lahvích a pěstovány v médiu pro buněčné kultury (DMEM obsahující 5 g/1 glukózy, 2mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10 % fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný), sloučeniny byly připraveny postupem podle předloženého vynálezu.
Buněčné suspenze byly připraveny a naředěny podle typu buněk a podle očekávané konečné hustoty buněk (104 buněk na jamku na základě charakteristik buněčného růstu), pipetovalo se 80 μΐ buněčné suspenze na 96-jamkové mikrotitrační destičky. Inokuláty byly stabilizovány 24 hodinovou preinkubací při 37 °C v atmosféře CO2. Jednotlivé koncentrace testovaných látek byly přidány v čase nula jako 20 μΐ alikvotní podíl do jamek mikrotitračních destiček. Obvykle se sloučeniny ředily do šesti koncentrací v čtyřnásobné ředicí řadě. Při rutinním testování byla nej vyšší koncentrace v jamce 166,7 μΜ, změny této koncentrace závisí na dané látce. Všechny koncentrace byly testovány v dubletu. Inkubace buněk s testovanými deriváty trvala 72 hodin při 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Na konci inkubační periody byly buňky analyzovány po přidání roztoku Calceinu AM (Molecular Probes) a inkubace probíhala další 1 hodinu. Fluorescence (FD) byla měřena pomocí Labsystem FIA readeru Fluoroskan Ascent (Microsystems). Přežití nádorových buněk (The tumor cell survival-TCS) bylo spočítáno podle následujícího VZtahu. GI50 (FDjamka s derivátem/FDkontrolní jamka) 100 /0. Hodnota GI50, která odpOVlda
-33 CZ 294538 B6 koncentraci látky, kdy je usmrceno 50 % nádorových buněk, byla vypočtena ze získaných dávkových křivek (Obr. 3).
Pro vyhodnocení protinádorové aktivity byla testována toxicita nových derivátů na panelech obsahujících buněčné linie rozdílného histogenetického a druhového původu (Tab. 8). Ukázalo se, že pro všechny testované nádorové linie bylo působení nových sloučenin, zatímco nemaligní buněčné linie, tzn. NIH3T3 fíbroblasty a normální lidské lymfocyty, byly vůči tomuto působení rezistentní. Účinné deriváty zabily nádorové buňky při koncentracích blízkých 0,1 až 50 μΜ.
Tabulka 8
Cytotoxicita N6-substituovaných derivátů adenosinu pro různé nádorové buňky
Použitá buněčná linie / IC 50 (pmol/L) | |||||||
Substituent v poloze N6-adenosinu | HOS | K-562 | MCF7 | NIH-3T3 | G-361 | CEM | HL60 |
Adenosin | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 |
ZR | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 |
2-hydroxybenzylamino | 2,8 | 88 | 11,4 | 43,2 | >166,7 | 0,7 | 0,42 |
3-hydroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 51,9 | 23,7 |
4-hydroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 39,7 | 9,5 |
2-methoxybenzylamino | 21,2 | 11,2 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 3,2 | 2,3 |
3-methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 7,6 | 4,9 |
4-methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 114,9 | >166,7 | >166,7 |
2-chlorbenzylamino | >166,7 | 64 | >166,7 | >166,7 | 14,5 | 1,5 | |
3-chlorbenzylamino | >166,7 | 30,4 | >166,7 | >166,7 | 1,6 | 0,75 | |
4-chlorbenzylamino | >166,7 | 16,1 | >166,7 | >166,7 | 6,5 | 5,3 | |
2-fluorbenzylamino | >166,7 | 33,2 | >166,7 | 4,5 | 3,2 | ||
3-fluorbenzylamino | >166,7 | 7 | 16,6 | >166,7 | 15,7 | 4 | 0,92 |
4-fluorbenzylamino | 20 | 6,4 | 14 | >166,7 | 1,5 | 0,86 | |
2-methylbenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 14 | 3,3 | |
3-methylbenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 19,1 | 6,4 | |
4-methylbenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | |
2-brombenzylamino | >166,7 | 10 | >166,7 | >166,7 | 12,3 | 6,6 | |
3-brombenzylamino | >166,7 | 19,7 | >166,7 | >166,7 | 5 | 8 | |
4-brombenzylamino | >166,7 | 68,2 | >166,7 | >166,7 | 20,6 | 47,4 | |
2,4-dimethoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 39 | |
2-chlor-4-fluorbenzylamino | >166,7 | 11,7 | >166,7 | >166,7 | 20,9 | 9 | |
3-chlor-4-fluorbenzylamino | >166,7 | 4,1 | >166,7 | >166,7 | 3,4 | 3,5 | |
2,3-dimethoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 109 | |
2,4-dichloroxybenzylamino | >166,7 | 85,7 | >166,7 | >166,7 | 86,7 | 96,3 | |
2,4-difluoroxybenzylamino | >166,7 | 7,4 | >166,7 | >166,7 | 7,1 | 3,4 | |
2,3,4-triíluoroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 58,2 | 13 | |
3,4-dichloroxybenzylamino | >166,7 | 6,5 | 88,8 | >166,7 | 3 | 1,1 | |
3,5-difluoroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 24,5 | 9,1 | |
3,5-dimethoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 18,8 | ||
2,3,6-trifluoroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 13 | ||
2-hydroxy-3-methoxybenzylamino | >166,7 | 19,2 | 27 | >166,7 | 148,1 | 0,3 | 0,15 |
3-hydroxy-4—methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | |
2-hydroxy-5-methoxybenzylamino | >166,7 | 15,4 | 21 | >166,7 | 102,3 | 0,2 | 0,1 |
2-hydroxy-3-chlorbenzylamino | >166,7 | 10,7 | 15 | >166,7 | 128,5 | 0,3 | 0,1 |
R2=C1, Substituent v N6-poloze | |||||||
2-hydroxybenzylamino | 2,5 | 75 | 10,5 | 35,1 | >166,7 | 0,56 | 0,38 |
3-hydroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 47,8 | 15,9 |
4-hydroxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 39,7 | 9,5 |
2-methoxybenzylamino | 15,3 | 14,5 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 2,7 | 1,5 |
3-methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 6,5 | 4,1 |
4-methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 105,4 | >166,7 | >166,7 |
2-chlorbenzylamino | >166,7 | 61 | >166,7 | >166,7 | 8,5 | 1,2 | |
3-chlorbenzylamino | >166,7 | 28 | >166,7 | >166,7 | 1,1 | 6,0 | |
4-chlorbenzylamino | >166,7 | 15 | >166,7 | >166,7 | 5,8 | 5,0 | |
2-fluorbenzylamino | >166,7 | 30 | >166,7 | 4,2 | 2,5 |
-34CZ 294538 B6
Pokračování tabulky 8
Použitá buněčná linie / IC 50 (pmol/L) | |||||||
R2=CI, Substituent v N6-poloze | HOS | K-562 | MCF7 | NIH-3T3 | G-361 | CEM | HL60 |
3-fluorbenzylamino | >166,7 | 5,3 | 16 | >166,7 | 16 | 3 | 0,9 |
4-fluorbenzylamino | 19 | 5,8 | 12 | >166,7 | 1,5 | 0,7 | |
2-hydroxy-3-methoxybenzylamino | >166,7 | 17 | 23 | >166,7 | 140 | 0,2 | 0,1 |
2-hydroxy-3-chlorbenzylamino | >166,7 | 10 | 14 | >166,7 | 118 | 0,2 | 0,1 |
R2=NH2, Substituent v N6-poloze | |||||||
2-methoxybenzylamino | 27,8 | 34,9 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 12,8 | 7,8 |
3-methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 13,8 | 8,9 |
2-chlorbenzylamino | >166,7 | 78 | >166,7 | >166,7 | 24,7 | 10,3 | |
3-chlorbenzylamino | >166,7 | 43 | >166,7 | >166,7 | 10,2 | 5,8 | |
2-fluorbenzylamino | >166,7 | 45 | >166,7 | 14,5 | 8,7 | ||
3-fluorbenzylamino | >166,7 | 12 | 36 | >166,7 | 21 | 21 | 3,4 |
4-fluorbenzylamino | 43 | 13 | 25 | >166,7 | 12,1 | 2,9 | |
R2=SCHs, Substituent v N6-poloze | |||||||
2-methoxybenzylamino | 34,3 | 34,8 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 11,5 | 10,2 |
3-methoxybenzylamino | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | >166,7 | 16,5 | 8,8 |
2-chlorbenzylamino | >166,7 | 78 | >166,7 | >166,7 | 14,6 | 7,4 | |
3-chlorbenzylamino | >166,7 | 35 | >166,7 | >166,7 | 13,2 | 6,1 | |
2-fluorbenzylamino | >166,7 | 42 | >166,7 | 9,7 | 11,4 | ||
3-fluorbenzylamino | >166,7 | 7,9 | 31 | >166,7 | 28 | 8,5 | 5,2 |
Příklad 10
Nové sloučeniny indukují apoptózu nádorových buněk
Pro analýzu mechanizmu indukované cytotoxicity nových sloučenin je důležité odlišit apoptózu od druhé hlavní formy buněčné smrti, nekrózy. Zaprvé, na úrovni tkáně apoptóza produkuje malý nebo žádný zánět, protože okolní buňky, zvláště makrofágy, spíše než že jsou uvolněny do extracelulámí tekutiny, pohltí jednotlivé části buňky. Naproti tomu při nekrózeje buněčný obsah uvolněn do extracelulámí tekutiny, což způsobuje zánět. Za druhé, na buněčné úrovni vykazují apoptoické buňky smršťování a blebbing (puchýřkování) cytoplazmy, zachování struktury buněčných organel včetně mitochondrií, kondenzaci chromatinu, fragmentaci jádra a tvorbu apoptoických tělísek, ačkoli ne všechny jsou vidět u všech typů buněk. Za třetí, na molekulární úrovni hraje významnou roli v indukci apoptózy řada biochemických procesů. Většina z nich však není dobře pochopena a mají za následek aktivaci proteáz a nukleáz, které nakonec ničí klíčové biologické makromolekuly - proteiny a DNA.
Kultivace buněk. Suspenze lidských leukemíckých buněk, linie HL-60 byla kultivována v médiu RPMI-1640 doplněném 10% telecím fetálním sérem a antibiotiky v atmosféře 5 %
CO2 při 37 °C. Počet buněk je stanoven pomocí hemocytometru. Buňky byly získány z ECACC.
Viabilita buněk. Buňky jsou barveny kombinací fluorescein diacetátu (FDA, 2pg/ml) a propidium jodidu (PI, 10 pg/ml) přímo v růstovém médiu. Rozlišování živých a mrtvých buněk se provádí pomocí fluorescenčního mikroskopu (Mlejnek and Kolman. Chem. Biol. Interact. 1999, 117: 219-239).
Morfologická analýza buněčných jader. Buňky jsou promyty v PBS a pak fixovány ve směsi methanol/kyselina octová (3:1) při -20 °C po dobu 12 hodin. Fixované buňky jsou nakapány na podložní sklíčka a barveny Hoechst 33342 (2 pg/ml) v PBS/glycerol (v/v 70:30). Morfologie buněčných jader je pozorována pod fluorescenčním mikroskopem Olympus BX60, (Mlejnek and Kuglík 2000).
-35CZ 294538 B6
Analýza buněčného cyklu. Buňky jsou promyty v PBS a pak fixovány v 70% ethanolu při -20 °C přes noc. Fixované buňky jsou promyty v PBS, a pak barveny v roztoku PBS obsahujícího propidium jodid PI (20 pg/ml) a RNase A (100 pg/ml) po dobu 30 min při teplotě místnosti. Obarvené buňky jsou dále analyzovány průtokovou cytometrií (FACScan, Becton Dickinson), (Mlejnek and Kolman 1999).
Měření integrity jaderné DNA. Vzorky buněk jsou promyty v PBS a pak lyžovány v pufru (50 mM Tris/ HC1, pH = 8,0, 10 mM EDTA, 0,5% sarkosinátu sodném, 0,5 mg/ml proteinázy K a 0,2 mg/ml RNAáza A) po dobu 12 hodin při 37 °C. DNA extrakty jsou pak analyzovány standardní agarózovou elektroforézou (Mlejnek and Kuglik. J. Cell. Biochem. 2000, 77: 6-17).
Měření obsahu nukleotidů pomocí HPLC. Asi 107 buněk je sedimentováno centrifugací (2500 ot/min, 3 min. při lab. teplotě). Sedimenty jsou extrahovány 5% HC1O4 po dobu 15 min. při 4 °C. Buněčné extrakty jsou neutralizovány přídavkem 2 M K2CO3. Alikvoty extraktů jsou naneseny na kolonu pBONDAPAK C]8 (250 x 4 mm, 5 pm) a nukleotidy jsou eluovány za izokratických podmínek: mobilní fáze - 0,1 M NaH2PO4, pH = 6,4, 5mM tetrabutylamonium fosfát + 10% acetonitril, průtok - 0,4ml/min. Kvantitativní analýza byla provedena pomocí externího standardu ATP, iPA a iPA monofosfátu (Mlejnek, and Kuglik. J. Cell. Biochem. 2000, 77: 6-17).
Měření aktivit kaspázových proteůz. Buňky jsou promyty v PBS a pak lyžovány v kaspázovém extrakčním pufru [50 mM HEPES/NaOH, pH 7,4 1 mM EDTA, 0,2% Chaps, 5 mM dithiothreitol, a směs inhibitorů proteáz (Roche)] po dobu 15 min. při 4 °C. Lyzáty jsou odstředěny (30 000 x g při 4 °C po dobu 30 min.). Supematant je možno ihned použit pro měření nebo uschovat při -80 °C. Měření aktivit se provádí se syntetickými fluorescenčními substráty. Aktivita kaspázy-I a 3 byly měřeny se substráty Ac-YVAD-AMC a Ac-DEVD-AMC při 380/445 nm v reakčním pufru (25 mM PIPES/KOH, 2 mM EGTA, 2 mM MgCl2, and 5 mM DTT, pH 7,3). Aktivita kaspázy-9 pak se substrátem Ac-LEHD-AFC při 400/500 nm ve stejném reakčním pufru, avšak při pH = 6,6 (Mlejnek. J. Cell. Biochem. 2001, 83: 678-689).
Výsledky
6-(2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino-purin ribosid (20H3MeOBAPR) a další příbuzné cytokininové deriváty zpomaluje buněčnou proliferaci (Obr. 4) a indukuje buněčnou smrt u buněk HL-60, jež nese typické morfologické a biochemické znaky apoptózy (Obr. 5-7). Analýza buněčného cyklu ukazuje, že 20H3MeOBAPR neinhibuje buněčný cyklus v některém z kontrolních bodů, ale více méně nespecificky (Obr. 8). Působení 20H3MeOBAPR indukuje aktivaci kaspázových proteáz, zejména kaspázu-9 a -3 (Obr. 9). Inhibicí kaspázových proteáz nelze zabránit buněčné smrti. Nespecifický kaspázový inhibitor Z-VAD-FMK potlačuje morfologické i biochemické apoptotické znaky, avšak neinhibuje buněčnou smrt jako takovou (Obr. 10). 20H3MeOBAPR není toxické pro buňky sám o sobě, toxické jsou pouze jako fosforylované deriváty. Inhibitory adenosin kinázy, které zabrání intracelulámí konverzi 20H3MeOBAPR na 20H3MeOBAPR monofosfát úplně potlačí nástup apoptózy včetně všech jejích morfologických i biochemických znaků (Obr. 11).
Příklad 11
Imunosupresivní aktivita
Jedním z důležitých parametrů specifické buněčné imunity je odezva lymfocytů na antigeny nebo polyklonální mitogeny. Většina normálních savčích periferních lymfocytů je v klidové fázi buněčného cyklu. Antigeny i nespecifické polyklonální mitogeny mají schopnost aktivovat lymfatické buňky, což je doprovázeno dramatickými změnami ve vnitrobuněčném metabolizmu (mitochondriální aktivita, proteinová syntéza, syntéza nukleových kyselin, formování blastů a
-36CZ 294538 B6 buněčné proliferace). Sloučeniny, které jsou schopné selektivně inhibovat proliferaci lymfocytů, jsou potenciálními imunosupresivy. Pro měření proliferační odpovědi lymfocytů bylo vyvinuto množství in vitro analýz. Nejběžněji používanou metodou je inkorporace 3H-thymidinu.
Během buněčné proliferace dochází nejprve k replikaci DNA, poté je buňka rozdělena na dvě dceřiné buňky. Tento úzký vztah mezi buněčným zdvojením a DNA syntézou poskytuje možnost pro vyhodnocení intenzity buněčné proliferace. Jestliže jsou značené DNA prekurzory přidány do buněčné kultury, dělící se buňky inkorporují značené nukleotidy do své DNA. Tyto testy obvykle vyžadují použití radioaktivně značených nukleotidů, konkrétně tritiovaný thymidin ([3H]-TdR). Množství [3H]-TdR inkorporované do buněčné DNA je kvantifikováno pomocí scintilačního počítače.
Lidská heparinizovaná periferní krev byla získaná od zdravých dobrovolníků punkcí z kubitální žíly. Krev byla naředěna v PBS (1:3) a mononukleámí buňky byly odseparovány centrifugací ve Ficoll-Hypaque hustotním gradientu (Pharmacia, 1,077 g/ml) při 2200 g po dobu 30 minut. Při následující centrifugací byly lymfocyty promývány v PBS, poté resuspendovány v buněčném kultivačním médiu (RPMI 1640, 2mM glutamin, 100 U/ml penicilín, 100 pg/ml streptomycin, 10 % fetální telecí sérum a hydrogenuhličitan sodný).
Buňky byly naředěny na cílovou hustotu 1.100.100 buněk/ml a byly pipetovány (180 μΐ) do 96-ti jamkových mikrotitračních destiček. Testované látky byly přidány k buněčným suspenzím ve čtyřkovém ředění v 20 μΐ alikvotech/jamku v čase nula. Obvykle byly testované sloučeniny vyhodnocovány v šesti koncentracích s nejvyšší testovanou koncentrací 266,7 μΜ. Jednotlivé koncentrace derivátů byly testovány v dubletu. Lymfocyty ve všech jamkách s výjimkou nestimulovaných kontrol byly aktivovány přidáním 50 μΐ konkanavalinu A (25 pg/ml). Buněčné suspenze byly dále inkubovány 72 hodin při 37 °C a při 100% vlhkosti v atmosféře 5% CO2. Na konci inkubace byly buňky analyzovány pomocí ^HJ-TdR:
Buňky byly inkubovány s 0,5 pCi (20 μΐ zásobního roztoku 500 pCi/ml) na jamku po dobu 6 hodin při 37 °C a 5% CO2. V dalším kroku byl použit automatizovaný buněčný hervestor pro lýzu buněk ve vodě a adsorpci DNA na filtr ze skleněných vláken o velikosti mikrotitračního panelu. DNA s inkorporovaným [3H]-TdR je zadržena na filtru, přičemž neinkorporovaný materiál filtrem prochází. Filtry byly usušeny při teplotě místnosti přes noc, uzavřeny v plastikových sáčcích s 10 až 12 ml scintilační tekutiny. Množství [3H]-TdR přítomné na každém filtru bylo stanoveno scintilačním počítači. Efektivní imunosupresivní dávka (ED) byla spočítána podle následujícího vzorce: ED (CCPMjamka stest. derivátem / prumema CCPNLontrolní jamka) x 100 %. Hodnota ED50, což je koncentrace látky inhibující proliferaci 50 % lymfocytů, byla spočítána z dávkových křivek.
Pro vyhodnocení imunosupresivní aktivity nových sloučenin byla analyzována jejich schopnost inhibovat polyklonálním mitogenem stimulovanou proliferaci normálních lidských lymfocytů (Tab. 9). Uvedené výsledky ukazují, že tyto sloučeniny mají minimální vliv na inkorporaci 3H-thymidinu v klidových (nestimulovaných) lymfocytech, nicméně účinně inhibují proliferaci mitogenem aktivovaných lymfocytů. Efektivní imunosupresivní dávka nových derivátů za in vitro podmínek byla v rozmezí 10 až 40 μΜ.
-37CZ 294538 B6
Tabulka 9
Imunosupresivní aktivity nových sloučenin
SUBSTITUENT V POLOZE N6 ADENOSINU | Lidské lymfocyty ED5o (μΜ) |
2-hydroxybenzylamino | 4,8 |
3-hydroxybenzylamino | 10,7 |
2-fluorbenzylamino | 5,6 |
3-fluorbenzylamino | 7,1 |
4-fluorbenzylamino | 9,4 |
2-methylbenzylamino | 5,8 |
3-methylbenzylamino | 6,5 |
3,4-dihydroxybenzylamino | 8,3 |
2-hydroxy-3-chlorbenzylamino | 2,1 |
2-hydroxy-3-methoxybenzylamino | 1,4 |
2-hydroxy-4-methoxybenzylamino | 1,5 |
2-chlorbenzylamino | 8,4 |
3-chlorbenzylamino | 2,5 |
4-chlorbenzylamino | 3,9 |
Příklad 12
Antisenescenční aktivity nových látek při testování v senescenčním biotestu na segmentech listů pšenice
Semena ozimé pšenice Triticum aestivum cv. Hereward byly promyty pod tekoucí vodou po 24 h a poté vysety do vermikulity nasyceného Knopovým živným roztokem. Nádoby se semeny byly umístěny do klimatizované růstové komory s 16/8 hodinovou světelnou periodou (světelná intenzita 50 mmol.m_2.s_1) a teplotou 15 °C. Po 7 dnech měly semenáčky vyvinutá první praporcový list a druhý list začínal prorůstat. Z prvních listů vždy od 5 rostlin byly odebrány vrcholové sekce dlouhé přibližně 35 mm, které byly zkráceny tak aby jejich váha byla přesně 100 mg. Bazální konce těchto 5 listových segmentů byly umístěny do jamek mikrotitračních polystyrénových destiček obsahujících 150 ml roztoku testovaného derivátu. Destičky byly umístěny do plastického boxu vystlaného filtračním papírem, který byl nasycen vodou za účelem maximální vzdušné vlhkosti. Po 96 hodinách inkubace ve tmě při 25 °C byly listové sekce vyjmuty a chlorofyl extrahován v 5 ml 80% ethanolu zahřátím při 80 °C po dobu 10 min. Objem vzorku byl poté doplněn na 5 ml přidáním 80% ethanolu. Absorbance extraktů byla měřena při 665 nm. Jako kontroly byly měřeny rovněž chlorofylové extrakty z listů a listových vrcholů inkubované v deionizované vodě. Vypočtené hodnoty jsou průměrem z 5 opakování a celý experiment byl zopakován minimálně 2-krát. Výsledky těchto experimentů byly vyneseny ve formě grafů závislosti obsahu chlorofylu v senescenčních listech v závislosti na koncentraci (viz Obr. 12). V každém experimentu byla použita jako kontrolní látka 6-benzylaminopurin ribosid, který je znám velmi vysokou cytokininovou aktivitou. Testované cytokininy byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zásobní roztok doplněn vodou na 10 3 M. Tento zásobní roztok byl dále ředěn testovacím médiem v koncentračním rozsahu 10“8 až 1(Γ4 M. Finální koncentrace DMSO v médiu nepřevýšila 0,2 % a v této koncentraci neovlivňovala biologickou aktivitu testu.
Ze získaných dat (obr. 12) byla vypočítána maximální účinná koncentrace testované látky a její relativní účinnost v této koncentraci (Tab. 10). 10*4 M koncentrace BAPR byla postulována jako 100 % biologické aktivity.
-38CZ 294538 B6
Tabulka 10
Účinek nových cytokinů na retenci chlorofylu v extirpovaných listových segmentech pšenice. Hodnoty v tabulce jsou vyjádřeny v % výchozího obsahu chlorofylu v čerstvých listech před inkubací.
Substituent N6 | Maximální účinná koncentrace (mol.r1) | účinnost (%) [10 mol.r1 BAPR= 100%] |
2-fluorbenzylamino | 10 | 118±19 |
3-fluorbenzylamino | ío | 220±16 |
4-fluorbenzylamino | 10 | 148±2 |
2-chlorbenzylamino | 10 | 119±9 |
3-chlorbenzylamino | 72±8 | |
4-chlorbenzylamino | 10 | 104±6 |
2-brombenzylamino | 10 | 86±19 |
3-brombenzylamino | 10 | 89±10 |
4-brombenzylamino | 10 | 76±11 |
3-jodobenzylamino | 10 | 98±4 |
2-methylbenzylamino | ió | 142±6 |
3-methylbenzylmino | lir4 | 143±9 |
4-methylbenzylmino | lir4 | 55±5 |
2-methoxybenzylamino | 10 | 198±12 |
3-methoxybenzylamino | 10 | 209±8 |
4-methoxybenzylamino | 10 | 110±9 |
2,4-dichlorbenzylamino | 10 | 5±1 |
3,4-dichlorbenzylamino | 10 | 151±29 |
2,3-dimethoxybenzylamino | 10 | 106±17 |
3,4-dimethoxybenzylamino | 10 | 47±6 |
3-chlor-4-fluorbenzylamino | 10 | 156±10 |
3,5-difluorbenzylamino | 10 | 195±14 |
2,4-difluorbenzylamino | 10 | 171±8 |
2,3,4-trifluorbenzylamino | 10 | 144±12 |
2,3,6-trifluorbenzylamino | 10 | 133±14 |
2-hydroxy-3-methoxybenzylamino | 10 | 30±8 |
3-hydroxy-4-methoxybenzylamino | 10 | 22±5 |
Vyvinuté látky mají velmi silné antisenescenční účinky. Některé z nich vyvolávají až 200% nárůst obsahu chlorofylu v extirpovaných listech pšenice oproti kontrole.
Příklad 13
Stimulační vliv nových látek na buněčné dělení rostlinných buněk
Stimulační vliv nově připravených derivátů byl testován v kalusovém biotestu za použití cytokinin-dependentního kalusu tabáku. Tento cytokinin-dependentní tabákový kalus Nicotiana tabacum L. cv. Wisconsins 38 byl udržován při 25 °C na modifikovaném médiu MurashigeSkoog obsahujícím na 1 litr: 4pmol kys. nikotinové, 2,4 pmol pyridoxin hydrochloridu, 1,2 pmol thiaminu, 26,6 μιηοΐ glycinu, 1,37 μηιοί glutaminu, 1,8 μιηοΙ myoinositolu, 30 g sacharózy, 8 g agaru, 5,37 μηιοί α-naftyloctové kyseliny a 0,5 μηιοί 6-benzylaminopurin ribosidu. Subkultivace probíhala každé 3 týdny. Čtrnáct dní před započetím biotestu byl kalus přenesen na médium bez 6-benzylaminopurin ribosidu. Stimulační růstová aktivita byla stanovena na základě nárůstu čerstvé hmoty kalusu po 4 týdnech kultivace. Pět replikantů bylo připraveno pro každou
-39CZ 294538 B6 testovanou koncentraci a daný test byl opakován minimálně 2-krát. V každém experimentu bylo použito jako kontrolní látky 6-benzylaminopurin ribosidu, který je znám velmi vysokou cytokininovou aktivitou. Testované cytokininy byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zásobní roztok doplněn vodou na ΙΟ-3 M. Tento zásobní roztok byl dále ředěn testovacím médiem v koncentračním rozsahu 10~8 až 10~4 M. Finální koncentrace DMSO v médiu nepřevýšila 0,2 % a v této koncentraci neovlivňovala biologickou aktivitu testu. Stimulační aktivita byla vypočtena z růstových křivek závislosti čerstvé hmoty kalusu na koncentraci, jejichž příklady jsou znázorněny na obr. 6.
Ze získaných dat (obr. 13) byla opět vypočítána maximální účinná koncentrace testované látky a její relativní účinnost v této koncentraci (Tab. 11). 10“5 M koncentrace BAPR byla postulována jako 100 % biologické aktivity.
Tabulka 11
Vliv nových cytokininů na růst cytokinin-dependentního tabákového kalusu Nicotiana tabacum L. cv. Wisconsins 38
Substituent N6 | Maximální účinná koncentrace(mol.r‘) | Účinnost (%)[ 10“5 molr1 BAPR= 100%] |
2-fluorbenzylamino | 10^ | 100±9 |
3-fluorbenzylamino | 10~5 | 91±6 |
4-fluorbenzylamino | nr5 | 100±6 |
2-chlorbenzylamino | ΠΓ5 | 93±4 |
3-chlorbenzylamino | 10~5 | 96±5 |
4-chlorbenzylamino | 46±14 | |
2-brombenzylamino | 10’Ď | 100±4 |
3-brombenzylamino | 106 | 82±11 |
4-brombenzylamino | Ϊ04 | 15±11 |
3-j odobenzylamino | 10^ | 47±12 |
2-methylbenzylmino | Ϊ045 | 98±4 |
3-methylbenzylmino | nř5 | 90±2 |
4-methylbenzylmino | 10-6 | 95±6 |
2-methoxybenzylamino | 10~5 | 108±l |
3-methoxybenzylamino | 10*6 | 92±1 |
4-methoxybenzylamino | 10-6 | 2±2 |
2,3-dimethoxybenzylamino | 10’6 | 5±2 |
3-chlor-4-fluorbenzylamino | 106 | 87±4 |
2-chlor-4-fluorbenzylamino | 10’5 | 98±4 |
3,5-difluorbenzylamino | 104* | 95±3 |
2,3,6-trifluorbenzylamino | 10’5 | 92±2 |
2,4,5-trifluorbenzylamino | nr5 | 95±3 |
Příklad 14
Testování nových cytokininů v amarantovém biotestu
Pro studium cytokininové aktivity byl rovněž použit „amarantový“ biotest (Biddington a Thomas, Planta 11:183-186, 1973) v následující modifikaci. Semena Amaranthus caudatusvax. Atropurpurea byla povrchově sterilizována 10% N-chlorbenzensulfoamidem (w/v) po dobu 10 min a poté promyta 5-krát deionizovanou vodou. Semena byla rozmístěna v 15 cm Petriho miskách s filtračním papírem saturovaným destilovanou vodou. Po 72 hodinách kultivace při 25 °C ve tmě byly ze semenáčků odstraněny kořeny. Tyto explantáty obsahující 2 kotyledony a hypokotyl byly
-40CZ 294538 B6 umístněny do 5 cm Petriho misek on 2 vrstvy filtračního papíru nasyceného 1 ml inkubačního média obsahujícího 10 pmol Na2HPC>4-KH2PO4, pH 6,8, 5 pmol tyrosinu a testovaný cytokinin. Na misku bylo umístěno 20 explantátů. Veškeré manipulace byly prováděny pod zeleným světlem v temné komoře. Po 48 hodinách inkubace při 25 °C ve tmě byl betacyanin extrahován cestou zmražení explantátů v 3,33 μΜ kyselině octové. Koncentrace betacyaninu byla stanovena porovnáním absorbancí při 537 a 620 nm a vypočtena pomocí vzorce ΔΑ = Α537η]η - A62onm· Hodnoty byly vyneseny do grafů závislosti ΔΑ na koncentraci (Obr. 7). Pět replikátů bylo připraveno pro každou testovanou koncentraci a daný test byl opakován minimálně 2-krát. V každém experimentu byla použita jako kontrolní látka 6-benzylaminopurin ribosid, který je znám velmi vysokou cytokininovou aktivitou. Testované cytokininy byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zásobní roztok doplněn vodou na 10“3 M. Tento zásobní roztok byl dále ředěn testovacím médiem v koncentračním rozsahu 1(T8 až 10^* M. Finální koncentrace DMSO v médiu nepřevýšila 0,2 % a v této koncentraci neovlivňovala biologickou aktivitu testu.
Ze získaných dat (obr. 14) byla vypočítána maximální účinná koncentrace testované látky a její relativní účinnost v této koncentraci (Tab. 12). 105 M koncentrace BAPR byla postulována jako 100 % biologické aktivity.
Tabulka 12
Vliv nových cytokininů na obsah betacyaninu v explantátech kotyledonů/hypokotylů Amaranthus caudatus.
Substituent N6 | Maximální účinná koncentrace (mol.r1) | Účinnost (%) [ΚΓ’ιηοΙ.Γ1 BAPR= 100%l | |
1. | 2-fluorbenzylamino | 10^* | 96±2 |
2. | 3-fluorbenzylamino | nr5 | 92±6 |
3. | 4-fluorbenzylamino | 10’3 | 71±4 |
4. | 2-chlorbenzylamino | Hr5 | 113±7 |
5. | 3-chlorbenzylamino | 10~3 | 139±12 |
6. | 4-chlorbenzylamino | 10'3 | 35±9 |
7. | 2-brombenzylamino | HT4 | 147±7 |
8. | 3-brombenzylamino | 104 | 151±16 |
9. | 4-brombenzylamino | 10’5 | 30±8 |
10. | 3-jodbenzylamino | 10’3 | 102±18 |
11. | 2-methylbenzylamino | ΗΓ5 | 105±14 |
12. | 3-methylbenzylamino | 10~3 | 103±16 |
13. | 4-methylbenzylamino | 10’3 | 32±7 |
14. | 2-methoxybenzylamino | 1(F3 | 86±4 |
15. | 3-methoxybenzylamino | 10* | 98±10 |
16. | 4-methoxybenzylamino | 1(F* | 17±8 |
17. | 3-nitrobenzylamino | 10“4 | 66±7 |
18. | 4-nitrobenzylamino | 10-4 | 25±3 |
19. | 2,4-dichlorbenzylamino | 10-4 | 3±2 |
20. | 3,4-dichlorbenzylamino | 10·4 | 68±10 |
21. | 2,3-dimethoxybenzylamino | 10-4 | 21±7 |
22. | 2,4-dimethoxybenzylamino | 10~4 | 3±3 |
23. | 3,4-dimethoxybenzylamino | 10^* | 2±1 |
24. | 3,4-dihydroxybenzylamino | 10“4 | 8±3 |
25. | 2,4-difluorbenzylamino | 10~4 | 88±7 |
26. | 3,5-difluorbenzy lamino | 10“4 | 88±1 |
27. | 2,3,6-trifluorbenzylamino | 10^ | 94±1 |
28. | 3-chlor-4-fluorbenzylamino | 10“4 | 82±5 |
29. | 2-hydroxy-3-methoxybenzylamino | 10“4 | 18±5 |
30. | 3-hydroxy-4-methoxybenzylamino | ΠΓ4 | 0 |
31. | 2-chlor-4-fluorbenzylamino | Tór4 | 115±1 |
32. | 2,4,5-trifluorbenzylamino | 10^ | 120±l |
-41 CZ 294538 B6
Příklad 15
Účinky testovaných látek na in vitro a post vitro množení a zakořeňování růže {Rosa multiflora).
Úlohou tohoto experimentu bylo otestovat zda nové látky jsou prakticky využitelné v tkáňových kulturách. Byl studován index množení a post vitro účinky. Růže {Rosa hybrida) byly pěstovány v 350ml nádobách se šroubovacím polykarbonátovým uzávěrem. Každá nádoba obsahovala ío 100 ml autoklávovaného kultivačního média (120 °C, 20 min.). Rostliny byly kultivovány při teplotě 23 ± 2 °C a světelné periodě 16 hodin při 40 pmol m~2 s~' PAR. Základní médium (MBR) obsahovalo makro-, mikro-prvky a vitamíny podle Murashigeho a Skooga (1962), 95 μΜ NaFeEDTA, 555 μΜ myo-inositolu, 111 mM sacharózy, 1,332 mM glycinu, 684 μΜ L-glutaminu and 7g/l agaru. Toto médium bylo doplňováno 10 μΜ testované látky. 6-benzyl15 aminopurin ribosid (BAPR) byl používán jako standard, kontrolní médium neobsahovalo žádný cytokinin. Po uplynutí 8 týdnů byl stanoven přírůstek nových prýtů na jeden explantát, stejně jako počet kořenů na jeden explantát a celková délka kořenů na jeden explantát. Po odstranění kořenů byly explantáty (skupiny prýtů) přeneseny do rašeliny. Po čtyřech týdnech aklimatizace byl znovu stanoven počet kořenů a jejich celková délka najeden explantát.
Podle předpokladu, rostliny pěstované na médiu neobsahujícím cytokininy neměly téměř žádné nové prýty. Původní explantáty vyrostly v kvalitní jednotlivé výhony, velmi dobře zakořeňující (Tab. 13). Explantáty rostoucí na BAPR se vyznačovaly vysokým indexem množení (velkým množstvím nových prýtů) a velmi špatným zakořeňováním (Tab. 13). Všechny testované nové 25 látky, deriváty BAPR, indukovaly tvorbu nových výhonů a zakořeňovaly výrazně lépe než BAPR (Tab. 13).
Tabulka 13
Účinek testovaných látek, cytokininů, na in vitro a post vitro množení a zakořeňování růže {Rosa multiflora).
Substituent | In vitro | Ex vitro | ||||
Počet nových prýtů na jeden explantát | Počet květů najeden explantát | Počet kořenů na jeden explantát | Celková délka kořene na jeden explantát (cm) | Počet kořenů na jeden explantát | Celková délka kořene na jeden explantát (cm) | |
Kontrola | 0,2 | 0,03 | 0,8 | 1,2 | 4,6 | 17,1 |
BAPR’ | 3,8 | 0,00 | 0,0 | 0,0 | 0,6 | 1,1 |
2-methoxybenzylamino | 1,4 | 0,17 | 0,0 | 0,0 | 1,6 | 4,8 |
3-methoxybenzylamino | 5,6 | 0,00 | 0,0 | 0,0 | 1,4 | 3,5 |
* BAPR = 6-benzylaminopurin ribosid
Příklad 16
Inhibice senescence in vitro pěstovaných explantátů Rosa hybrida.
Problémem tkáňových kultur růží jsou časté příznaky senescence explantátů. Listy začínají hnědnout a po několika týdnech všechny explantáty v nádobě hynou. Symptomy nastupují dříve, jestliže je nádoba vzduchotěsně uzavřena, například plastikovou fólií. To ukazuje na důležitou úlohu ethylenu v tomto procesu. Cytokininy aplikované do kultivačního média indukují tvorbu 45 ethylenu, je proto užitečné testovat nové látky cytokininové povahy také v tomto systému. Růže
Rosa hybrida 'Pailin' byla pěstována v 350ml nádobě se šroubovacím polykarbonátovým
-42CZ 294538 B6 uzávěrem. Každá nádoba obsahovala 100 ml autoklávového kultivačního média (120 °C, 20 min.). Rostliny byly kultivovány při teplotě 23 ± 2 °C a světelné periodě 16 hodin při 40 μΜ πΓ2 s“' PAR. Základní médium (MBR) obsahovalo makro-, mikro-prvky a vitamíny podle Murashigeho a Skooga (1962), 36,7 mg/1 NaFeEDTA, 50 mg/1 NaFeEDDHA, lOOmg/1 μΜ myo-inositolu, 30 g/1 sacharózy, 100 mg/1 glycinu, 50 mg/1 kalcium pantothenatu, 100 mg/1 L-glutaminu a 7 g/1 agaru. Toto médium bylo doplňováno 10 μΜ testované látky. 6-benzylaminopurin ribosid (BAPR) byl používán jako standard, kontrolní médium neobsahovalo žádný cytokinin. Příznaky stárnutí explantátů byly studovány po šesti týdnech kultivace (obr. 17). Bylo zaznamenáváno objevení prvního hnědého listu a den úhynu celého explantátů.
Výsledky jsou ukázány na obr. 15 a 16. Relativní počet uhynulých explantátů na médiu s BAPR odpovídá sigmoidní křivce, což naznačuje že jeho vliv na senescenci je zesílen autokatalýzou, pravděpodobně ethylenem. Při použití médií s 6-(3-hydroxybenzylamino)purinem (mT) a 6-(3-methoxybenzylamino)purin ribosidem (3MeOBAPR) byla situace výrazně lepší (obr. 8). Nej lepší testovanou látkou byl bezesporu 3MeOBAPR; ještě 121 den kultivace byly živé téměř všechny explantáty. I když ani na médiu s 3MeOBAPR nebylo možné zabránit zhnědnutí některých listů, tyto rostliny mohou být přesto bez problémů použity pro další subkultivaci. Užití 3MeOBAPR je statisticky významným vylepšením při mikropropagaciRosa hybrida.
Příklad 17
Polní pokusy - ošetření porostů pšenice jarní testovanými látkami
Porosty (v posledních 4 letech) pšenice jarní jsou vysévány v řepařském výrobním typu na pokusném pozemku České zemědělské univerzity (ČZU) výsevkem 400 klíčívých zrn na lm2 do naorané a uválené zeminy obsahující podle agrochemických rozborů provedených na Katedře pedologie ČZU 116,1 mg/kg P, 228,3 mg/kg K, a 211,8 mg/kg Mg. Odstup orby a setí zpravidla 3 až 4 dny, jen za nepříznivého počasí větší. Předplodinou je řepka. Příprava půdy se dělá klasicky smykem a branami po zasetí se válí. Charakter ročníků, průměrné měsíční teploty a srážky jsou v tabulce 14.
-43 CZ 294538 B6
Tabulka 14
Charakteristika ročníků-teplotní průměr a srážkový úhrn v zájmové oblasti
[Ročník | 1997 | 1998 | 1999 | 2000 | 2001 | |||||
| teploty | srážky | teploty | srážky | teploty | Srážky | teploty | Srážky | teploty | srážky | |
Leden | -3,2 | 20,3 | 2,2 | 8,37 | 0,64 | 8,7 | -1,5 | 22 | 1,8 | 22,3 |
Únor | 3,3 | 18,7 | 5 | 12,8 | 3,47 | 18,9 | 3,1 | 22 | -2,3 | 31,9 |
Bfezen | 6,8 | 23,7 | 5,4 | 18,4 | 3,24 | 30,6 | 3,9 | 26 | 3,2 | 11,9 |
Duben | 9,7 | 29,3 | 4,6 | 15 | 9,88 | 11.7 | 10,5 | 41 | 10,6 | 16,5 |
Květen | «,7 | 15,2 | 11 >4 | 5,2 | 13,6 | 25,4 | 15,4 | 54 | 163 | 66,1 |
Červen | 12.3 | 70,5 | 15,4 | 37 | 16,7 | 101,2 | 17,5 | 63 | 16,6 | 97,7 |
Červenec | 17,1 | 108,9 | 18,5 | 79,8 | 17,4 | 67,4 | 15,8 | 69 | 17,1 | 102,3 |
Srpen | 18.7 | 60,5 | 19,7 | 58,4 | 17,8 | 22,5 | 18,8 | 64 | 17,6 | 56,7 |
ζω | 13 | 41,5 | 13,8 | 67,1 | 15,2 | 68,8 | 13,7 | 42 | 11,5 | 68 |
Říjen | 6,5 | 34,1 | 9,6 | 37,4 | 8,54 | 86.4 | 10.6 | 35 | 8.3 | 48,6 |
Listopad | 2,7 | 28,2 | 5,7 | 41,2 | 0,54 | 23,4 | 2,5 | 29 | 1 | 50,2 |
Prosinec | 1,2 | 46,1 | 2,4 | 27,8 | -0,55 | 8,1 | 0,4 | 26 | 3,6 | 33,9 |
PrůmSr úhrn | 8,07 | 497 | 9,5 | 408,47 | 8,9 | 473,1 | 9,2 | 471 | 8,8 | 606.1 ί |
Charakteristika počasí ve vegetační sezonč | ||||||||||
Ročník | 1997 | 1998 | 1999 | 2000 | 2001 | |||||
teploty | srážky | teploty | srážky | teploty | Srážky | teploty | Srážky | teploty | srážky 1 | |
Duben | 9,7 | 29,3 | 4,6 | 15 | 9,88 | 11,7 | 10,5 | 41 | 10,6 | 16,5 | |
Kvčten | 8,7 | 15,2 | 11,4 | 5.2 | 13,6 | 25.4 | 15.4 | 54 | 16,3 | 66,1 |
Červen | 12,3 | 70,5 | 15,4 | 37 | 16.7 | 101,2 | 17,5 | 63 | 16,6 | 97,7 |
Červenec | 17,1 | 108,9 | 18,5 | 79,8 | 17,4 | 67,4 | 15,8 | 69 | 17,1 | 102,3 |
průměr úhrn | 12 | 223,9 | 12,5 | 137 | 14,4 | 205.7 | 14.8 | 227 | 8,8 | 282,6 |
Od vzejití v 14 denních intervalech jsou sledovány délky rostlin, listová plocha, sušina, vývin vegetačního vrcholu - základu budoucího klasu, a počet odnoží, po ošetření i obsah chlorofylu v listech. Z těchto primárních údajů se počítají hodnoty, obvyklé v produkční fyziologii například io pokryvnost listoví LAI, fotosyntetický potenciál LAD, odnožovací potenciál OP. Pokusy s ošetřením porostů pšenice jarní Sandry na poli v maloparcelkách (velikost 10m2n=4 opakování) se dělají postřikem látek (cytokininů) dávkou 1 litr roztoku o koncentraci 1 mol. 10-6 v přechodu fází sloupkování-metání (49 DC). Navážka dodaného přípravku z laboratoře se rozpouští v horké destilované vodě v objemu 1 litr. Poté se objem doplní na dvojnásobek 15 a aplikuje na 4x 10 m2, protože aplikace objemu 1 litru roztoku na ploše 40m2 je technicky v polních podmínkách na již poměrně vzrostlý, vyspělý porost, neproveditelná.
Po aplikaci se během 6 dní od ošetření stanovuje aktivita enzymu glutamátkinázy. Tento enzym byl vybrán protože z jeho změn lze soudit na optimalizaci pohybu látek (živin z kořenů, asimilátů 20 od zdrojů vzniku do sinku, obecně do zásobních orgánů, v případě obilnin do obilek), na respiraci, přenosy energie-adenosintrifosfátu, ukládání látek, a procesy růstu a vývinu, i na metabolizmus prolinu, o němž je z literatury známo, že hraje významnou roli v adaptačních reakcích vůči stresu (nevhodné stanoviště, sucho, zasolení, chlad aj.), i v regulaci potenciální a reálné produktivity (omezení redukce počtu založených zrn v klasu). Enzym glutamátkináza, katalyzuje přemě25 nu glutamátu na γ glutamylfosfát, což je první chemická reakce při syntéze prolinu z glutamátu.
Tak je enzym glutamátkináza jako nezbytný prekurzor dalších metabolických pochodů v rostlině i ukazatelem inhibice stresu. Stanovuje se spektrofotometricky obměnou hydroxamátové metody dle Vašákové (1980). K analýze se připravují standardní metodou acetonové prášky, které se vyextrahují 0,05mol.l draselnofosfátovým pufrem pH = 7,2 a odstředí. Tak se získají supematan30 ty z nichž se krystalickým síranem amonným vysolí frakce glutamátkinázy, načež se amonné
-44CZ 294538 B6 ionty odstraní dialýzou a aktivita glutamátkinázy stanoví spektrofotometricky. Zvýšená akumulace prolinu stresem odpovídá „zpětnou vazbou“ inhibičnímu působení na enzym glutamátkinázu.
Posklizňový rozbor, hodnotící délky klasu a počet zrn v klasu se dělal na 30 rostlinách od varianty ošetření, výnos z plochy lm2 a HTS se stanovil v 8 opakováních, z nichž se dělal přepočet na hektarový výnos.
Tabulka 15
Posklizňový rozbor a aktivita glutamátkinázy (GK) po ošetření vybranými cytokininy (BAP - 6benzylaminopurin, BAPR- 6-benzylaminopurin ribosid, 3C1BAPR - 6-(3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 3BrBAPR - 6-(3-brombenzylamino)purin ribosid, 3,4C1BAPR - 6-(3,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid).
HTS (%) | Σ klasů/m2 (%) | Výnos (%) | Σ zm/klas (%) | GK% | |
Kontrola | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
BAP | 102,0 | 101,1 | 115,4 | 111,9 | 108,2 |
BAPR | 103,8 | 102,7 | 121,9 | 114,3 | 154,1 |
3C1 BAPR | 108,3 | 100,5 | 128,88 | 119,1 | 124,7 |
3Br BAPR | 101,5 | 104,9 | 131,8 | 123,8 | 116,6 |
3,4 Cl BAPR | 101,5 | 99,7 | 113,3 | 111,9 | 114,2 |
Příklad 18
Suché tobolky
5000 tobolek, každá obsahující jako aktivní složku 0,25 g jedné ze sloučenin o vzorci I, II a III zmíněných v předcházejících nebo následujících příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složení
Aktivní složka 1250g
Talek 180g
Pšeničný škrob 120g
Magnézium stearát 80g
Laktóza 20g
Postup přípravy: Rozetřené látky jsou protlačeny přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Dávka 0,33 g směsi je přenesena do želatinové tobolky pomocí přístroje na plnění tobolek.
Příklad 19
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek o vzorci I, II a III zmíněných v předcházejících nebo následujících Příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složení
Aktivní složka 250 g
Lauroglykol 2 litry
-45 CZ 294538 B6
Postup přípravy: Prášková aktivní látka je suspendována v Lauroglykolu® (propylenglykol laurát, Gattefoseé S. A., Saint Priest, Francie) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na velikost částic asi 1 až 3 mm. Dávka o velikosti 0,419 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.
Příklad 20
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné ze sloučenin o vzorci I, II a III zmíněných v předcházejících nebo následujících Příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složení
Aktivní složka 250 g
PEG 400 1 litr
Tween 80 1 litr
Postup přípravy: Prášková aktivní složka je suspendována v PEG 400 (polyethylen glykol o Mr mezi 380 a 420, Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a Tween® 80 (polyoxyethylen sorbitan monolaurát, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dodává Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na částice o velikosti 1 až 3 mm. Dávka o velikosti 0,43 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu obecného vzorce I (I), ve kterém
R2 znamená atom vodíku, hydroxy, halogen, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, methylmerkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (Rý-sulfo, (R)-sulfonamido, acyl
-46CZ 294538 B6 amino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl nebo karbamoyl skupinu, a n znamená 2. až 6. uhlíkový atom fenylu substituovaný jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující R1 kde
R1 znamená atom vodíku, hydroxy, halogen, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, methylmerkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl nebo karbamoyl alkyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkyl-(R)-, aryl-(R)-, hetero-(R)-, heteroaryl-(R)-, heterocykloalkyl-(R)- nebo Rl'-X, ve které
X znamená NH-, -N(Ci-C6-alkyl)-, skupinu -O- nebo skupinu -S- a
Rl' znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, acyl, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, heterocyklus heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aryl-(R)-, heterocykloalkyl, substituovaný heterocykloalkyl, heteroaryl-(R)-, hetero-(R)-, cykloalkyl-(R)- a heterocykloalkyl-(R)-, přičemž halogen znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu, alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, substituovaný alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnují hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupina, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, substituovaný alkenyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)sulfo, (Rj-sulfonamino, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě,
-47CZ 294538 B6 substituovaný alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)sulfo, (R)-sulfonamino, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)~ oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-oxy znamená skupinu -ORa, ve které Ra znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, aryl-(R)-, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklylalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-merkapto znamená skupinu -SRb, ve které Rb znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, aryl-(R)-, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklylalkyl nebo substituovaný heterocykloalkyl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-sulfo znamená -SO^, ve které Rc znamená atom vodíku H, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty zvoleným ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-sulfonamido znamená -NHSO2R<i, kde R<j znamená atom vodíku H, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituované skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě,
-48CZ 294538 B6 acyl znamená skupinu —C(O)Re, ve které Re znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, aryl-(R)-, substituovaný arylalkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, aryloxy znamená skupinu -OAr, ve které Ar znamená aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-amino znamená skupinu NRfR'g, ve které Rf a R'g nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, substituovaný karbamoyl znamená skupinu -C(O)NRhR'j, ve které Rh a R\ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, (R)-oxykarbonyl znamená skupinu -C(O)ORj, ve které Rj znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, acylamino znamená skupinu -NHCORk, ve které Rk znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, aryl znamená aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů a tvořenou alespoň jedním aromatickým kruhem jako fenyl nebo bifenyl nebo násobně kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický jako 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl nebo fenantryl, substituovaný aryl znamená aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů a tvořenou alespoň jedním aromatickým kruhem jako fenyl nebo bifenyl nebo násobně kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický jako 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl nebo fenantryl a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino,
-49CZ 294538 B6 dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, heterocyklus znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, heteroaryl znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický, substituovaný heteroaryl znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický, a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, aryl-(R)- znamená skupinu -R]-Ar, kde Ar znamená arylovou skupinu a R] znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkeňylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů a tvořenou alespoň jedním aromatickým kruhem jako fenyl nebo bifenyl nebo násobně kondenzovanými kruhy, z nichž alespoň jeden kruh je aromatický jako 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl nebo fenantryl a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, hetero-(R)- znamená skupinu -Rm-L, ve které Rm znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkeňylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkeňylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě,
-50CZ 294538 B6 a L znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, heteroaryl-(R)- znamená skupinu -Rn-G, ve které Rn znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a G znamená heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 9 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alespoň jeden heterocyklický kruh této skupiny je aromatickým kruhem, která může být případně substituována jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, cykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, substituovaný cykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, heterocykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atom fosforu, substituovaný heterocykloalkyl znamená
-51 CZ 294538 B6 monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atom fosforu, a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R}-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, cykloalkyl-(R)- znamená skupinu -Ro-J, ve které Ro znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a J znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, nebo monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (Rý-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a a heterocykloalkyl-(R)- znamená skupinu -RPV, ve které Rp znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (R)-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a V znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atomem fosforu,
-52CZ 294538 B6 monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, v jejíž cyklické struktuře je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atomem fosforu, a substituovanou jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, amino, hydrazo, merkapto, (Rý-oxykarbonyl, kyano, nitro, substituovaný karbamoyl, (R)-sulfo, (R)-sulfonamido, acylamino, acyloxy, (R)-amino, dialkylamino, alkylmerkapto, (R)-oxy, cykloalkyl a karbamoyl skupinu, přičemž uvedené generické substituentové skupiny mají významy, které jsou identické s definicemi odpovídajících skupin uvedenými v této legendě, a jejich farmaceuticky využitelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, ve formě racemátů nebo opticky aktivních izomerů, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
2. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároku 1 vybrané ze skupiny zahrnující 6-(2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(3-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(4-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-karboxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4karboxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2sulfobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-sulfobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-sulfobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-kyanobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-kyanobenzylamino)purin ribosid, 6(4-kyanobenzylamino)purin ribosid, 6-(5-nitro-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-methylaminobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hexylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hexyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-formylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-formylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-formylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 6(3-ethoxybenzylamino)pUrin ribosid, 6-(4-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-ethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-pentylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-pentyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-fenoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-fenylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4propylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-propyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-oktylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-oktyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-ethyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-diaminobenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dobrombenzylamino)purin ribosid, 6(3,5-dibrom-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6(2,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-3,6difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-chlor-2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,6-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2,6-difluorbenzyIamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-difluorbenzyIamino)purin ribosid, 6-(3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(3(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid,
-53 CZ 294538 B6
6-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-3-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor”6-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(6-chlor-2-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6(3-chlor-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzylaniino)purin ribosid, 6-(2,3-difluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-difluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-fluor-6-Ťtrifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-4-methyl benzylamino)purin ribosid, 6-(4-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-fluor-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-3,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-(trifluonnethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(2-trifluormethyl)benzylamiiio)purin ribosid, 6-(4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6(4-fluor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-(trifluonnethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 6-(4-diethylaminobenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-ethylendioxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-2methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-6-methoxybenzylamino)puriii ribosid, 6-(2-hydroxy-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-4,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-4,5dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-4,6-dimethoxybenzylaniino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-3,5-«limethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dihydroxy-3methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6(2,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-5methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6(3,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxy-2-methoxybenzylainino)purin ribosid, 6-(3,5dihydroxy—4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4,5-triniethoxybenzyl
-54CZ 294538 B6 amino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy3,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4,5-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-brombenzylainino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy4-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2hydroxy-6-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-fluorbenzylamino)purm ribosid, 6-(2-hydroxy-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-5-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-hydroxy-6-methylbenzylaniino)purin ribosid, 6-(2,3dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dihydroxy-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5-dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6dihydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-brombenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-jodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-
3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3,5-dibrombenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3,5-dijodbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dihydroxy-3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-dimethyl-4hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6(2-fluor-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-fluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3,4-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2methyl-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-methyl-4-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6(3,4-dij od-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlor-3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-chlor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlormethylbenzylainino)purin ribosid, 6-(2-chlor-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-chlor-6-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-chlor-3nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(5-chlor-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-brom-4hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 6—(3— brom-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-brommethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(4butoxybenzylamino)purin ribosid, 6-(4-t-butoxybenzylamino)purin ribosid, 6—(4—/t— butyl/benzylamino)purin ribosid, 6-(4-t-butyl-2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2aminobenzylamino)purin ribosid, 6-(3-aminobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-aminobenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-6chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-4chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(3-amino-6chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6-diamino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,6diamino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(4-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 6(4-amino-5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(5-amino-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2-amino-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-amino-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 6-(4-benzyloxybenzylamino)purin ribosid, 6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2acetylbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,4,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,4-trichlorbenzyl
-55 CZ 294538 B6 amino)purin ribosid, 6-(2,3,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,5,6-trichlorbenzylainino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-karboxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-karboxybenzylamino)purin ribosid, 6-(2-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-acetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-sulfobenzylamino)purin ribosid, 2-(ainino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-sulfobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-sulfobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-kyanobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3kyanobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-kyanobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-nitro-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-methylaminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4hexylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hexyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-formylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-formylbenzylamino)purin ribosid, 2
-56CZ 294538 B6 (amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-formylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-ethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-ethylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-pentylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-pentyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fenoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fenylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-propylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-propyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4oktylbenzylamino)purin ribosid, 2-(4-oktyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-ethyloxybenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3,5-diacetoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-diaminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dibrombenzylamino)purin ribosid, 2~(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dibrom-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,3-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)“6-(3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4,5-tetrafluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-3,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(5-chlor-2-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,5-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4,5trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,6-trifluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,6-difluorbenzylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluor-2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-5(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2
-57CZ 294538 B6 (amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(difluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-4(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-3-(trifluormethyl)benzylamÍno)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(6-chlor-2-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-difluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-{amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6difluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-6-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluor-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-fluor-2methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-3,6-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluormethylthio)benzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-5-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto}-6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 6-(3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-fluor-3-(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-bis(trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid,
2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-(trifluormethoxy)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-{trifluormethyl)benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-diethylaminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto}-6-(3,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-ethylendioxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo
-58CZ 294538 B6 methylmerkapto)-6-(3,5-<limethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-2methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-6methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-2-methoxybenzylamino)purm ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-5methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-
3.5- dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2hydroxy-4,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-4,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-2,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-
2.5- dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-2,3-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4hydroxy-2,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-hydroxy-3,6-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino,
-59CZ 294538 B6 hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxy-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5dihydroxy-4-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dihydroxy-6-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,4,5trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,4,6-trimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4,5-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trihydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2-hydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2-hydroxy-3-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto}-6-(2-hydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-5-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-3-methylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methyl
-60CZ 294538 B6 merkapto)-6-(2-hydroxy-5-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-hydroxy-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-4chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dihydroxy-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5-dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6dihydroxy-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-4-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-4-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,6-dihydroxy-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3-brombenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3-jodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(2,6-dihydroxy-3-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5dibrombenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5-dijodbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dihydroxy-3,5-difluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4,5dimethoxy-2-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-dimethyl-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dimethyl-4hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-fluor-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-fluor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-methyl-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-methyl-4-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,4-dijod-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-3,4-dimethoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlor-3,5-dinitrobenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-chlor-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3-chlor-4-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-4fluorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlormethylbenzylamino)purin ribosid, 2-{amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-5-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino,
-61 CZ 294538 B6 hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-chlor-6-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-chlor-
3- nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-chlor-2-nitroben2ylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-brom-4-hydroxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzylamino)purin, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-brom-
4- methoxybenzylamino)purin, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-brommethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-butoxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-butoxybenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-/t-butyl/benzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-t-butyl-2,6-dimethylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-aminobenzylammo)purin ribosid, 2-( amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-aminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-aminobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-3chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-6-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(3-amino-2-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-amino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-amino-5-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-amino-6chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-diamino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,6-diamino-4-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-amino-3-chlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6(4-amino-5-dichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(5-amino-2-methylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-amino-3-nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-amino-3nitrobenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(4-benzyloxybenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(3-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2-acetylbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,5-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,5trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,4,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,4-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 6-(2,3,5trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,3,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid, 2-(amino, hydroxy, chlor, fluor, brom, methyl nebo methylmerkapto)-6-(2,5,6-trichlorbenzylamino)purin ribosid.
3. Způsob přípravy substitučního derivátu N6-benzyladenosinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Rl a R2 mají stejné významy jako v nároku 1, vyznačený tím, že se 6-chlor, brom, fluor nebo methylthio derivát obecného vzorce I nukleofilně substituuje v poloze 6 za účelem převedení atomu chloru, fluoru nebo bromu v poloze 6 za některý jiný z významů obecného substituentu v poloze N6 za vzniku derivátu obecného vzorce I.
-62CZ 294538 B6
4. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
5. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro 5 použití jako růstové regulátory rostlin, savců, mikroorganizmů, kvasinek a hub.
6. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro použití jako kosmetické přípravky.
10 7. Farmaceutické, kosmetické a tkáňové přípravky, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahují substituční derivát N6-benzyladenosinu obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2 či farmaceuticky přijatelnou sůl takovéhoto substitučního derivátu N6-benzyladenosinu včetně farmaceutického nosiče.
15 8. Použití substitučních derivátů N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I při přípravě afinitních adsorpčních nosičů, imobilizovaných enzymů pro kontrolu výrobních procesů, reagencií pro imunodetekci, diagnostických vzorků, 14C, 3H, avidinem a biotinem značených sloučenin a oligonukleotidů.
20 9. Použití substitučního derivátu N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí takovéto sloučeniny včetně farmaceutického nosiče pro přípravu farmaceutické kompozice použitelné jako mitotikum či antimitotikum, zejména při léčení nádorových onemocnění, při psoriáze, revmatické artritis, lupusu, diabetů I typu, roztroušené skleróze, restenóze, polycystickému onemocnění ledvin, host grafit disease a dny, parasito25 zách způsobených houbami anebo prvoky, Alzheimerově chorobě, anebo jako antineurogenerativního léčiva, anebo k supresi immunostimulace, anebo k léčení proliferačních onemocnění kůže.
10. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro 30 použití jako růstového regulátoru v zemědělství, zejména pro zvýšení výnosu a kvality zemědělských produktů.
11. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro použití jako kosmetického přípravku pro zpomalení senescence savčích pokožkových buněk,
35 jako keratinocytů či fíbroblastů.
12. Substituční deriváty N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro použití jako růstového regulátoru v tkáňových kulturách ke stimulaci proliferace a morfogeneze.
40
13. Použití substitučních derivátů N^-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I pro výrobu přípravků používaných ke klonování rostlinných i savčích zárodečných buněk a embryí, s výhodou oocytů.
14. Použití substitučních derivátů N6-benzyladenosinu podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I
45 pro výrobu léčiva na potlačení imunostimulace například arthritis nebo při potlačení odmítnutí transplantovaných orgánů u savců.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20024273A CZ294538B6 (cs) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující |
EP03785482.5A EP1575973B1 (en) | 2002-12-30 | 2003-12-29 | Substitution derivatives of n sp 6 sp -benzyladenosine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds |
PCT/CZ2003/000078 WO2004058791A2 (en) | 2002-12-30 | 2003-12-29 | Substitution derivatives of n6-benzyladenosine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds |
US10/540,993 US8119614B2 (en) | 2002-12-30 | 2003-12-29 | Substitution derivatives of N6-benzyladenosine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds |
AU2003294608A AU2003294608A1 (en) | 2002-12-30 | 2003-12-29 | Substitution derivatives of n6-benzyladenosine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds |
ZA200506074A ZA200506074B (en) | 2002-12-30 | 2005-07-28 | Substitution derivatives of N6-benzyladenosine, methods of their preparation, their use for preperation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20024273A CZ294538B6 (cs) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20024273A3 CZ20024273A3 (en) | 2004-08-18 |
CZ294538B6 true CZ294538B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=32661130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20024273A CZ294538B6 (cs) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8119614B2 (cs) |
EP (1) | EP1575973B1 (cs) |
AU (1) | AU2003294608A1 (cs) |
CZ (1) | CZ294538B6 (cs) |
WO (1) | WO2004058791A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200506074B (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011134444A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Univerzita Palackeho V Olomouci | Substitution derivatives of n6-benzyladenosine-5´-monophosphate, methods of preparation thereof, use thereof as medicaments, and therapeutic preparation containing these compounds |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1699459T3 (da) * | 2003-12-29 | 2007-10-08 | Can Fite Biopharma Ltd | Fremgangsmåde til behandling af multipel sclerose |
US20070183995A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-09 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Compounds useful as agonists of A2A adenosine receptors, cosmetic compositions with A2A agonists and a method for using the same |
US7351434B2 (en) * | 2006-04-07 | 2008-04-01 | Academia Sinica | Therapeutic Gastrodia extracts |
US8129357B2 (en) * | 2006-04-07 | 2012-03-06 | Academia Sinica | Method of making and using an adenosine analogue |
US7897737B2 (en) | 2006-12-05 | 2011-03-01 | Lasergen, Inc. | 3′-OH unblocked, nucleotides and nucleosides, base modified with photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing |
US7893227B2 (en) | 2006-12-05 | 2011-02-22 | Lasergen, Inc. | 3′-OH unblocked nucleotides and nucleosides base modified with non-cleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing |
AU2007329361B2 (en) * | 2006-12-05 | 2013-07-18 | Agilent Technologies, Inc. | Photocleavable labeled nucleotides and nucleosides and labeled nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing |
US8148503B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-04-03 | Lasergen, Inc. | Nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing |
EP2331543A4 (en) * | 2008-09-26 | 2013-06-19 | Agency Science Tech & Res | 3-deazaneplanocin DERIVATIVES |
CZ2009298A3 (cs) * | 2009-05-14 | 2010-11-24 | Univerzita Palackého v Olomouci | Substituované 6-benzylaminopurin ribosidy, jejich použití a farmaceutický prípravek tyto slouceniny obsahující |
ES2486715T3 (es) | 2009-06-29 | 2014-08-19 | Incyte Corporation | Pirimidinonas como inhibidores de PI3K |
CZ302618B6 (cs) | 2009-09-10 | 2011-08-03 | Univerzita Palackého | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
HUE035188T2 (en) * | 2009-11-13 | 2018-05-02 | Academia Sinica | Adenosine A2A receptor and adenzoin transporter double acting compounds for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
WO2011069294A1 (zh) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | 中国医学科学院药物研究所 | N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途 |
US8680108B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-03-25 | Incyte Corporation | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
US9096600B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-08-04 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
JP6577165B2 (ja) * | 2011-01-26 | 2019-09-18 | 北京康倍得医▲藥▼技▲術▼▲開▼▲發▼有限公司 | リボフラノシルプリン化合物、その調製方法、およびその使用 |
CN102617680B (zh) * | 2011-02-01 | 2014-04-02 | 复旦大学 | 一种双功能抗血小板聚集药物及其用途 |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
DK3513793T3 (da) | 2011-09-02 | 2021-04-26 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclylaminer som pi3k-inhibitorer |
CN104024269B (zh) | 2011-09-13 | 2017-05-24 | 激光基因公司 | 5‑甲氧基,3’‑oh未阻断,可快速光切割的终止核苷酸以及用于核酸测序的方法 |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
CZ306894B6 (cs) | 2013-02-08 | 2017-08-30 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | 2-Substituované-6-biarylmethylamino-9-cyklopentyl-9H-purinové deriváty, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující |
US10420761B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Allosteric inhibitors of thymidylate synthase |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
CZ308881B6 (cs) | 2014-12-09 | 2021-08-04 | Univerzita Palackého v Olomouci | 6-aryl-9-glykosylpuriny a jejich použití |
CN117777139A (zh) | 2015-02-27 | 2024-03-29 | 因赛特控股公司 | Pi3k抑制剂的盐及其制备方法 |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
JP2015172077A (ja) * | 2015-06-24 | 2015-10-01 | 中国医学科学院葯物研究所 | N6−置換アデノシン誘導体とn6−置換アデニン誘導体の鎮静、催眠、抗うつ、抗痙攣、抗てんかん、抗パーキンソン病と認知証予防・治療の用途 |
WO2016209688A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Compositions for the treatment of cancer and uses thereof |
CN108329372B (zh) * | 2017-01-20 | 2022-07-26 | 浙江省亚热带作物研究所 | N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用 |
WO2019232188A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Incyte Corporation | Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders |
WO2022012702A1 (en) | 2020-07-13 | 2022-01-20 | Univerzita Palackeho V Olomouci | Nitrogen heterocyclic cytokinin derivatives, compositions containing these derivatives and use thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3506643A (en) * | 1966-12-09 | 1970-04-14 | Max Thiel | N**6-aralkyl-adenosine derivatives |
NL6717061A (cs) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
DE2007273A1 (de) * | 1970-02-18 | 1971-08-26 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof | N(6) Aralkyl adenosin Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
DE2059922A1 (de) * | 1970-12-05 | 1972-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
DE2136624A1 (de) * | 1971-07-22 | 1973-02-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | N (6)-substituierte adenosin-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
US4514405A (en) * | 1981-09-17 | 1985-04-30 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Use of adenosine derivatives as anticonvulsants |
AU659861B2 (en) | 1991-09-10 | 1995-06-01 | Sansho Seiyaku Co., Ltd. | Preparation for promoting hair growth |
EP0708781B1 (en) * | 1993-07-13 | 2001-10-04 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, Department of Health and Human Services | A 3 adenosine receptor agonists |
-
2002
- 2002-12-30 CZ CZ20024273A patent/CZ294538B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-29 WO PCT/CZ2003/000078 patent/WO2004058791A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-29 EP EP03785482.5A patent/EP1575973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-29 US US10/540,993 patent/US8119614B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-29 AU AU2003294608A patent/AU2003294608A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-28 ZA ZA200506074A patent/ZA200506074B/en unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011134444A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Univerzita Palackeho V Olomouci | Substitution derivatives of n6-benzyladenosine-5´-monophosphate, methods of preparation thereof, use thereof as medicaments, and therapeutic preparation containing these compounds |
CZ303327B6 (cs) * | 2010-04-29 | 2012-08-01 | Univerzita Palackého v Olomouci | Substitucní deriváty N6-benzyladenosin-5´-monofosfátu, zpusoby jejich prípravy, tyto deriváty pro použití jako léciva a terapeutický prípravek je obsahující |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8119614B2 (en) | 2012-02-21 |
EP1575973B1 (en) | 2017-08-23 |
WO2004058791A3 (en) | 2004-10-28 |
EP1575973A2 (en) | 2005-09-21 |
WO2004058791A2 (en) | 2004-07-15 |
CZ20024273A3 (en) | 2004-08-18 |
ZA200506074B (en) | 2006-05-31 |
US20060166925A1 (en) | 2006-07-27 |
AU2003294608A1 (en) | 2004-07-22 |
AU2003294608A8 (en) | 2004-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ294538B6 (cs) | Substituční deriváty N6-benzyladenosinu, způsob jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující | |
CZ20012818A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů a farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující | |
Oshchepkov et al. | Natural and synthetic cytokinins and their applications in biotechnology, agrochemistry and medicine | |
DE60118521T2 (de) | Purin derivate, ihre herstellung und verwendung | |
JP2005508386A6 (ja) | N6−置換アデニンに基づく複素環状化合物およびその調製方法、ならびに、薬、化粧品、成長調節剤や、上記化合物を含む医薬品、化粧品、成長調節剤の調製のための使用 | |
AU2002363362A1 (en) | Heterocyclic compound based on N6-substituted adenine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds | |
CZ302225B6 (cs) | Substituované 6-anilinopurinové deriváty jako inhibitory cytokinin oxidasy a prípravky obsahující tyto slouceniny | |
CZ2014908A3 (cs) | 6,8-Disubstituované-9-(heterocyklyl)puriny, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití v kosmetických a medicínských aplikacích | |
Rothwell et al. | Phytokinin activity in some new 6-substituted purines | |
US20130072506A1 (en) | 6,8-disubstituted purine compositions | |
US9073961B2 (en) | Substitution derivatives of N6 -benzyladenosine-5′-monophosphate, methods of preparation thereof, use thereof as medicaments, and therapeutic preparations containing these compounds | |
NZ538596A (en) | Heterocyclic compound based on N6-substituted adenine, methods of their preparation, their use for preparation of cosmetic, cosmetic preparations containing these compounds | |
US20170334943A1 (en) | 6-aryl-9-glycosylpurines and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111230 |