KR101383228B1 - Ａ3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 - Google Patents

Ａ3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 알로스테릭 조절에 관한 것이며, 대상자의 A3AR 조절을 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 A3 아데노신 수용체 조절제 (A3RM)의 용도, 상기 조절제를 함유하는 약제학적 조성물 및 A3AR 활성 조절에 유효한 양의 A3RM을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 A3RM은 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민 유도체이다. 본 발명은 또한 신규의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린-4-아민 유도체도 제공한다.

Description

Ａ3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제{A3 ADENOSINE RECEPTOR ALLOSTERIC MODULATORS}
본 발명은 A3 아데노신 수용체 (A3 adenosine receptor, A3AR) 알로스테릭 조절제 및 그의 용도에 관한 것이다.
다음은 본 발명이 속한 기술분야에 관련한 공지기술을 나열한 것이다. 하기 열거된 참고 문헌에서 괄호 안의 숫자는 이들의 내용이 공지된 연도를 나타낸다.
Figure 112008060868718-pct00001
Figure 112008060868718-pct00002
Figure 112008060868718-pct00003
Figure 112008060868718-pct00004
G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptors, GPCRs)종은 세포내 신호전달에서 중요한 역할을 하는 세포-표면 수용체 종류 중 가장 큰 것이다. 아세노신 수용체는 GPCR종 중 하나로서, A종 혹은 GPCRs의 로돕신 유사 서브종에 속한다. 퓨린 뉴클레오시드인 아데노신은 세포 표면 아데노신 수용체를 통해 수많은 생리학적 작용을 일으킨다. 이들 수용체는 체내 전체에 광범위하게 분포되어 있으며, A1, A2, A2B 및 A3 수용체의 4가지 서브종으로 분류되고, 이중 마지막에 있는 것이 가장 최근에 확인된 수용체이다.
A3 아데노신 수용체(A3AR)는 각종 생리학적 과정에 수반된다. 수용체는 다양한 종양 세포종에서 두드러지게 발현되며, 인접한 정상 조직에서의 발현은 상대적으로 낮다. 특이적 합성 길항제에 의한 수용체의 활성화는 Wnt 및 NF-kB를 포함한 하류 신호 전달 경로의 조절을 유도하며, 그 결과 종양 성장이 억제된다 (1-5).
체내 연구에서 A3AR 길항제가 대장, 전립선 및 췌장 칼시노마 및 흑색종과 간종양의 발병을 억제한다. A3AR 길항제는 또한 류마티스 관절염, 크론씨병 및 다발성 경화증 등의 다양한 실험적 자가면역 모델에서 염증 진행을 완화시켜 항염증제 역할도 하는 것으로 확인되었다 (6-10). A2A 및 A3 수용체는 메토트렉세이트의 항염증 효과를 조정하는 것으로 소개되었다 (11).
A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 발현 수준은 정상세포와의 비교시, 암세포에서 높아졌다 (12). 따라서 A3AR 발현 수준은 암을 진단하는 수단으로 기술되었다 (13). 또한, A3AR 발현 수준은 대장암 환자의 말초 혈액 세포에서 증가하는 것으로 기술되었다 (14).
GPCR종 수용체의 일부는 알로스테릭하게(allosterically) 조절되는 것으로 공지되었으며 (15), 예를 들어, 이들 수용체는 길항제 결합 부위 (오르토스테릭 위치, 오르토스테릭 조절된 수용체)와 구별되지만, 수용체의 활성을 조절할 수 있는 수용체 상에서 또다른 결합 부위를 갖는다.
GPCRs의 알로스테릭 조절은 무스카린 수용체에서 가장 광범위하며 (16), 알로스테릭 조절제는 오르토스테릭 길항제에 대하여 치료시에 장점을 부여할 수 있다고 제안되었다. 이러한 장점은 서브종 선택도를 높이고 부작용을 줄일 수 있다 (15).
아데노신 수용체는 GPCRs에 의한 길항제 조절 신호가 두가지의 지형적 상이 결합 부위 간에 전달되는 수용체 단백질에 있어서 구조적 변화가 필요하며, 하나는 길항제를 위해 다른 하나는 G단백질을 위해 필요하다. GPCRs 상의 알로스테릭 위치는, 알로스테릭 효과의 천정 레벨 및 더 큰 GPCR 서브종 선택 가능성 등, 알로스테릭 조절제가 전통적인 오르토스테릭 리간드에서 다수의 장점을 갖기 때문에 새로운 약물 타깃을 나타낸다.
A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 조절 기능이 보고되었다 (17). PD81723을 포함한 다수의 아미노벤조일티오펜은 A1 아데노신 수용체의 알로스테릭 조절제였다 (19). 이들 화합물은 A1 아데노신 수용체를 위한 고(高)서브종 선택 증진제로 확인되었으며 (19), 수용체의 탈감지화나 하향조절을 야기하는 정도가 선택적 A 아데노신 수용체 길항제보다 적었다.
일부의 1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린 유도체는 인간 A3 아데노신 수용체의 선택적 알로스테릭 증진제로 기술되었다 (20). 구체적으로, 상기 유도체는 길항제-유래 반응의 가능성 및 최대 효능이 잠재되어 있으며, 길항제 N6-(4-아미노-3-[125I]이오도벤질)-5'-N-메틸카르복사미도 아데노신이 인간 A3 아데노신 수용체로부터 분해되는 것을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
제 1측면에 따라서, 본 발명은 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 (A3RM) 및 이의 약제학적 수용가능한 염의 용도를 제공하며, 여기서 A3RM 은 다음과 같은 식(I)으로 표현된다:
Figure 112008060868718-pct00005
(화학식 Ⅰ)
여기서, R1 은 방향족 고리에서 C1-C10 알킬, 할로, C1-C10 알카놀, 히드록실, C1-C10 아실, C1-C10 알콕실; C1-C10 알콕시카르보닐; C1-C10 알콕실알킬; C1-C10 티오알콕시; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, 피리딜티오, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 술폰산 중에서 선택된 치환기에 의해 선택적으로 1회 이상 치환 가능한 아릴 혹은 알카릴; 또는 상기 치환기가 함께 상기 아릴에 축합된 시클로알킬이나 시클로알케닐을 형성하고 상기 시클로알킬이나 시클로알케닐은 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며 단, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐기가 아닌 것을 조건으로 하고; 또한
R2 는 수소 혹은, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, C4-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐 혹은 5 내지 7위 헤테로고리형 방향족 고리, C5-C15 브리지 혹은 축합된 시클로알킬, 2중고리형 방향족 혹은 헤테로방향족 고리; 또는 C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알카놀, C1-C10 아실, C1-C10 티오알콕시, 피리딜티오, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도 및 술폰산 중에서 선택된 치환기이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 대상자에게 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 활성을 조절하기에 유효한 양의 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 (A3RM)를 투여하는 것을 포함하는 대상자의 A3AR 조절 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병의 대상자를 치료하는 것으로서, 상술한 식(I)으로 표현되는 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 (A3RM)를 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 활성을 조절하기에 유효한 양으로 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병을 치료하기 위한 것으로서, 상술한 식(I)으로 표현되는 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 (A3RM)를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 경구 투여에 적절한 형태이다.
A3RM은 A3AR 개선을 위하여 본 발명에 따라 바람직하게 활용된다.
본 발명은 또한 A3AR 알로스테릭 인핸서로 이용할 수 있는 상술한 식(I)으로 표현되는 이미다조퀴놀린 유도체를 제공한다.
또한 본 발명은:
N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (31),
N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (32),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (33),
N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (34),
N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (35),
N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (36),
N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(37),
N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (38),
N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (39),
N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (40),
N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (41),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (42),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (43),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (44),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (45),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (46), 및
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (47) 중에서 선택된 이미다조퀴놀린 유도체를 제공한다.
이들 이미다조퀴놀린 유도체 중에서 일부는 본 발명에 따른 바람직한 A3RM 이다. 본 발명에 따른 특별히 바람직한 이미다조퀴놀린 유도체는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (45)이다.
본 발명을 이해하고 실행하기 위하여 바람직한 구현예를 다음과 같이 첨부도면을 참조하여 비제한적인 예로서 상세히 기술한다.
도 1은 이미다조퀴놀린 유도체의 합성 과정을 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 2A 및 2B는 어린 생쥐에 관하여 백혈구 세포 (WBC, 도 2A) 및 뉴트로필 (도 2B)의 갯수에 대해 미치는 이미다조퀴놀린 유도체(45)의 영향을 대조군과 비교하여 도시한 막대 그래프이다.
도 3은 이미다조퀴놀린 유도체(45)로 치료한 후의 임상 기록값의 감소를 대조군과 비교하여 도시한 그래프이다.
본 발명은 이미다조퀴놀린 유도체를 이용한 A3 아데노신 수용체(A3AR)의 알로스테릭 조절 방법에 관한 것이다. 이미다조퀴놀린 유도체는 이것과 결합된 수용체의 효능을 현저히 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
이하에서는 A3AR 알로스테릭 조절제로 치료하는 것을 포함하는 치료 방법을 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 기술하며, 이러한 본 발명은 상기 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제를 포함하는 약제학적 조성물, A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제의 용도, 및 수용체의 알로스테릭 조절제로서 특히 효과적인 것으로 밝혀진 신규한 이미다조퀴놀린 유도체 등도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
여기서 "알로스테릭 조절"은 "알로스테릭 조정"과 상호 교환적으로 쓸 수 있으며, 이는 내인성 리간드의 결합 위치와 상이한 단백질의 알로스테릭 위치에 이펙터 분자를 결합시켜 효소, 수용체 또는 기타 단백질을 조정 또는 조절하는 것을 말한다.
단백질 활성을 증진시키는 이펙터는 "알로스테릭 활성제" 혹은 "알로스테릭 인핸서"라고 하며, 반대로 단백질 활성화를 감소시키는 물질은 "알로스테릭 저해제"라고 한다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 "a", "an" 및 "the" 등의 관사 는 별도의 언급이 없을 경우 단수 및 복수의 참조물을 지칭하는 것이다. 예를 들어, "an imidazoquinoline derivative (이미다조퀴놀린 유도체)"라 함은 이미다조퀴놀린의 같거나 상이한 화학적 변형체를 포함한 하나 이상의 화합물을 말한다.
또한 여기서 "포함하는"이란 본 발명의 방법 및 조성물이 상술한 이미다조퀴놀린 유도체를 포함하는 한편 기타의 물질을 배제하지 않음을 가리키는 것이다. "주로 ~로 구성된" 이란 본 발명의 방법 및 조성물이 해당 성분을 함유하는 한편, 이미다조퀴놀린 유도체가 수용체에 결합한 결과로서 얻어진 생물학적 반응에 대해 중요한 영향을 미칠 수 있는 기타의 물질은 배제하는 것을 가리킨다. 예를 들어, 활성 성분으로서 주로 이미다조퀴놀린 유도체 및 약제학적 수용가능한 담체로 구성된 조성물은, 수용체의 알로스테릭 위치 혹은 결합 위치에 결합할 수 있는 기타의 성분을 미량 (수용체의 활성에 거의 영향을 미치지 않는 양)만 함유하거나 전혀 함유하지 않는다. "~로 구성된"은 따라서, 기타 성분들을 흔적량(미량) 이상 함유하지 않는 것을 뜻한다. 상술한 바와 같이 용어 변화에 따른 구현예도 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 수치값, 예를 들어 본 발명의 조성물을 구성하는 성분들의 양 및 범위는 해당 값에서 최대 (+) 혹은 (-) 20% 까지, 대체로 최대 10%의 편차를 갖는 근사치이다. 항상 명시하지 않아도 모든 수치적 한정은 앞에 "약"이 생략된 것으로 본다.
그러므로, 본 발명의 제 1측면에 따라서, A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조 절제 (A3RM)로서 다음의 식(I)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 상기 조절제 (A3RM)및 이의 약제학적 수용가능한 염을 A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용하는 방법을 제공한다:
Figure 112008060868718-pct00006
(화학식 Ⅰ)
여기서, R1 은 방향족 고리에서 C1-C10 알킬, 할로, C1-C10 알카놀, 히드록실, C1-C10 아실, C1-C10 알콕실; C1-C10 알콕시카르보닐; C1-C10 알콕실알킬; C1-C10 티오알콕시; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, 피리딜티오, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 술폰산 중에서 선택된 치환기에 의해 선택적으로 1회 이상 치환 가능한 아릴 혹은 알카릴; 또는 상기 치환기가 함께 상기 아릴에 축합된 시클로알킬이나 시클로알케닐을 형성하고 상기 시클로알킬이나 시클로알케닐은 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하 며 단, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐기가 아닌 것을 조건으로 하고; 또한
R2 는 수소 혹은, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, C4-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐 혹은 5 내지 7위 헤테로고리형 방향족 고리, C5-C15 축합된 시클로알킬, 2중고리형 방향족 혹은 헤테로방향족 고리; 또는 C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알카놀, C1-C10 아실, C1-C10 티오알콕시, 피리딜티오, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도 및 술폰산 중에서 선택된 치환기이다.
바람직하게, 상기 조성물은 A3AR 활성을 증진시키기 위한 것이다.
상기 "알킬"은 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 혹은 분기형 탄화수소 사슬로서, 특별히 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등을 뜻한다.
마찬가지로 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 10 또는 3 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는, 2 내지 6 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것으로서, 적어도 하나의 불포화 결합을 가진 선형 혹은 분기형 탄화수소 사슬을 뜻한다.
알킬, 알케닐, 혹은 알키닐 치환기는 헤테로원자 함유기로 치환될 수 있다. 따라서, 특별한 언급이 없으면 상기 및 하기 기술되는 알킬티오, 알콕시, 알카놀, 알킬아민 등의 알킬 변형체는 모두 이에 상응하는 알케닐 혹은 알키닐 변형체, 예를 들어, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알케놀, 알케닐아민, 또는 알키닐티오, 알키닐 옥시, 알키놀, 알키닐아민 등을 각각 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
"아릴"은 단일 고리 (예, 페닐) 혹은 다수의 축합 고리 (예, 나프틸이나 안트릴)을 가진 5 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 뜻한다. 바람직한 아릴은 페닐, 인다닐, 벤지이미다졸 등이다.
"알카릴"은 알킬렌 부분에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 아릴 부분에 6 내지 14개의 탄소 원자를 가진 알킬렌-아릴기를 뜻한다. 이러한 알카릴기는 벤질, 페네틸 등을 예로 들 수 있다.
"치환된 아릴"은 상술한 바와 같이, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 방향족 부분을 말한다. 당해 기술분야에 공지된 각종 치환기를 여기에 이용할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 특별한 제한은 없으나, 바람직한 치환기의 예로는, 할로겐, (치환된) 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 아실록시 혹은 알카놀, 술포닐, 술피닐 등을 들 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도, 특히 클로로 등을 말한다.
상기의 "아실"은 H-C(O)- 및 알킬-C(0)- 기를 말한다.
상기의 "알카놀"은 -COH 및 알크-OH 기로서, "알크"는 알킬렌, 알케닐렌 혹은 알키닐렌 사슬을 뜻한다.
상기의 "알콕시"는 -O-알킬기로서 특별한 제한은 없으나, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 들 수 있다.
상기의 "알킬티오"는 -S-알킬기로서 특별한 제한은 없으나, 메틸티오, 에틸 티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 들 수 있다.
상기의 "알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬기로서 특별히 제한 없이, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, t-부톡시메틸 등을 들 수 있다.
상기의 "시클로알킬"은 고리형 탄화수소 라디칼로서 특별한 제한은 없으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
상기의 "알콕시카르보닐"은 -C(O)O-알킬기로서 특별한 제한은 없으나, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등을 들 수 있다.
"축합된 시클로알킬"은 (스피로고리 부분을 형성하는)단일 원자, 상호 결합된 2개의 원자 혹은 원자들의 서열 (브릿지헤드)에 연결되어 있는 2개 이상의 지방족 고리를 포함하는 치환기 혹은 화합물을 말한다. 축합환(fused rings)은 2중고리, 3중고리 및 다중고리 부분을 포함할 수 있다. 이중고리형 치환기는 본 발명의 구현예에서 사용하기에 바람직하다.
본 발명의 더 구체적이고 바람직한 구현예에 따르면, A3RM의 R1 치환기는 다음의 식 (II)으로 표현된다:
Figure 112008060868718-pct00007
여기서, n은 0 또는 1 내지 5의 정수, 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2 이고; X1 및 X2는 같거나 상이하며, 할로겐, 알킬, 알카놀 또는 알콕시, 인다닐, 피롤린 중에서 선택되고, 다만 상기 n이 0 이고 X1 및 X2는 수소가 아닌 것을 조건으로 한다.
또다른 바람직한 구현예에서, 상기 A3RM의 R1은 상기 식 (II)으로 표현되는 치환기이고, 이때 X1 또는 X2는 같거나 상이하며, 수소, 클로로, 메톡시, 메탄올 혹은 다음 식(IIIa) 또는 (IIIb)로 표시되는 치환기 중에서 선택된다:
Figure 112008060868718-pct00008
여기서, Y는 N 혹은 CH 중에서 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 A3RM의 R2 는 H, C1 -10 알킬, C4 -10 시클로알킬 중에서 선택되며, 상기 알킬기는 직쇄 혹은 분기쇄이거나 4 내지 7위의 시클로알킬 고리를 형성한다.
또다른 구현예에서, 상기 A3RM의 R2 는 5 내지 7위의 헤테로고리형 방향족 고리 중에서 선택된다.
더욱 바람직한 R2 치환기는 H, n-펜틸 또는 다음의 식(IV)으로 표현되는 5위 헤테로고리형 방향족 고리 중에서 선택된다:
Figure 112008060868718-pct00009
여기서, Z는 O, S 또는 NH 중에서 선택되며, 바람직하게는 O 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, R2 은 축합환을 포함하고 바람직하게는, 이중고리형 치환기를 형성한다. 본 발명에 있어서 치환기를 형성하기 위해 이용할 수 있는 이중고리 화합물의 비제한적인 예는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산, 비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산, 비시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실산, 비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산, 및 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산을 포함한다.
또다른 구현예에서, R2는 2-시클로헥산 및 3-시클로헥산 중에서 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 특정의 이미다조퀴놀린 유도체는 다음과 같다:
N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (31),
N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (32),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (33),
N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (34),
N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (35),
N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (36),
N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (37),
N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (38),
N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (39),
N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (40),
N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (41),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (42),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (43),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (44),
N-(3,4-디시클로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (45),
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (46), 및
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (47).
일반적으로, 신규의 유도체 (31-47)는 도 1에 도시된 반응도식에서 보는 바와 같이 합성되었다. 안트라아닐린산 히드로클로라이드(1)를 메타존산(2)과 축합반 응시켜 2-β-니트로에틸리덴아미노벤조산(3)을 생성하고, 이것을 아세트산칼륨의 존재하에 아세트산 무수물에서 탈수처리하여 3-니트로-4-히드록시퀴놀린(5)을 형성했다 [Bachman, G.B. et al., "3-니트로-4-히드록시퀴놀린 유래의 퀴놀린 유도체," J. Am ., Chem . Soc . 1947, 69, 365-371]. 3-니트로-4-히드록시퀴놀린(5)은 옥시염화인으로 처리하여 3-니트로-4-클로로퀴놀린(6)을 형성했다. 이것을 다시 암모니아를 이용하여 3-니트로-4-아미노퀴놀린(7)으로 전환시켰으며, 이어서 숯에 함유된 10% 팔라듐을 촉매로 이용하는 촉매 수소첨가반응을 통해 상기 생성물을 3,4-디아미노퀴놀린(8)으로 환원처리했다. 후속 단계는 고리 폐쇄 반응을 수반하며, 이 반응은 3가지 상이한 방식으로 수행했다. 예를 들어, 폴리인산 내에서 적절한 카르복실산 및 3,4-디아미노퀴놀린(8)의 고리 폐쇄를 통해 화합물(10)을 제조했다 [Young, R.C. et al. "인간 적혈구막 포스파티딜이노시톨 4-키나제의 경쟁적 저해재인 퓨린 유도체" J. Med . Chem . 1990, 33, 2073- 2080]. 화합물(14)는 2-푸로일 클로라이드를 3,4-디아미노퀴놀린(8)으로 고리폐쇄함으로써 제조했다 [Scammells P.J. et al., "A1 아데노신 수용체의 비가역성 길항제인 치환 1,3-디프로필크산틴" J. Med. Chem. 1994, 37, 2704-2712]. 화합물(9)는 3,4-디아미노퀴놀린(8)을 트리메틸오르토포르메이트 내의 포름산으로 고리폐쇄함으로써 제조했다. 3-클로로페록시벤조산을 이용한 산화반응으로 5-옥사이드 (16-22)를 생성했으며, 이는 추후 옥시염화인에 의해 4-클로라이드 (23-29)로 전환될 수 있다. 마지막으로, 적절한 아민과의 반응으로 각각 원하는 화합물 (30-47)을 제조했다 [Van Galen, P. J. M. et al.,"1-H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민: 새로운 비크산틴 아데노신 길항제" J. Med. Chem . 1991, 34, 1202-1206].
마지막 반응 단계에서 마이크로파 조사 (최대 약 40분의 단기간)를 이용하여 Van Galen 방법을 변화시키자 반응 소요시간이 현저히 감소하였으며, 보다 쉽게 최종 산물의 정제 단계로 더욱 빠르게 진행할 수 있다는 놀라운 결과를 얻었다. 마이크로파 조사는 지금까지 상기 반응과 무관하다고 여겨왔으므로 이는 예상치 못한 결과였다.
상기의 특정 이미다조퀴놀린 유도체는 신규한 것으로서 모두 A3AR에 대한 이들의 알로스테릭 결합에 의해 얻은 반응을 조절하는 것으로 확인되었다.
본 발명의 이미다조퀴놀린 유도체는, 한편으로 경우에 따라 A1 및 A2A, A2B 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 위치에 대한 친화성 감소 및 A3 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 위치에 대한 친화성 감소를 나타내고, 다른 한편으로 A3 아데노신 수용체의 알로스테릭 위치에 대해 높은 친화성을 갖는 것으로 확인되었다. 이러한 발견은 N-페닐-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 30) 같은 공지의 이미다조퀴놀린 유도체가 수용체의 오르토스테릭 및 알로스테릭 결합 위치에서 나타내는 비특이적 친화성을 고려하면 예상치 못한 것이다. 상기 열거한 유도체들의 선택적 친화성은 특히 표 1 및 2 의 화합물 (33, 42, 44 및 45)에서 뚜렷하게 입증된다.
표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 특정한 이미다조퀴놀린 유도체는 A3AR의 활성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 따라서 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 조절 작용은 A3AR 활성의 향상을 포함한다. 본 명세서에서 A3RM은 A3AR 활성제로 생각한다.
"증진" 이란 수용체의 알로스테릭 위치에 대한 이미다조퀴놀린의 결합 및/또는 아데노신 분해속도 감소나 오르토스테릭 결합 위치에 대한 A3AR 길항제의 결합에 따라 A3 아데노신 수용체의 효능을 적어도 15% 이상 증가시킴으로써 나타나는 수용체의 이미다조퀴놀린 유도체 효과를 말한다.
그러므로, 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 상술한 식(I)으로 표현되는 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제 (A3RM)를 A3AR 조절에 유효한 양으로 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 A3 아데노신 수용체의 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상술한 A3RM을 A3AR 활성 조절에 유효한 양으로 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, A3 아데노신 수용체 (A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병의 대상자를 치료하는 방법을 제공한다.
"치료"란 상기의 이미다조퀴놀린 유도체를 단독으로 혹은 리간드와 조합하여 치료 유효량으로서 치료 효과 달성에 유효한 A3AR 오르토스테릭 결합 위치에 투여하는 것을 말하며, 치료 효과란: 질환에 관련된 바람직하지 못한 증상을 완화하고, 이러한 증상이 일어나기 전에 나타나는 징후들을 억제하고, 질환의 진행 및 어떤 증세의 악화를 늦추고, 관해기의 개시를 증진시키고, 질환의 만성적 전개 단계에서 야기되는 비가역적 손상을 늦추고, 진행 단계의 개시를 지연시키고, 질환의 위중도나 심각성을 완화하고, 생존율을 개선하거나 회복 속도를 더욱 촉진하고, 질환의 발병을 억제하며, 또한 상술한 효과가 둘 이상 조합된 것으로부터 선택되는 것이다.
이미다조퀴놀린이 수용체에 미치는 특별한 효과에 따라 A3AR 조절로서 다양한 질병을 치료할 수 있다.
상기 조절이 수용체의 효능 감소나 억제를 포함하는 경우, 상기 질병은 A3 아데노신 수용체 길항체의 결합에 의해 치료되는 어떤 질병일 수도 있다. 이러한 질병은 특별한 제한은 없으나, 악성 종양, 면역 손상 질환, 및 안압 증가 등을 포함한다.
상기 조절이 수용체의 효능 개선이나 증가를 포함하는 경우, 상기 질병은 A3 아데노신 수용체 길항체의 결합에 의해 치료되는 어떤 질병일 수도 있다. 이러한 질병은 특별한 제한은 없으나, 과다증식성 질환 특히, 모든 종류의 고형암; 피부증식성 질환 (예, 건선); 각종 양성 과다생성 질환; 염증성 질환; 심근 혹은 신장성 빈혈 등의 허혈성 병을 포함한다.
"고형암"이란 암종, 육종, 선종 및 신경 뉴우런의 종양을 말하며 실질적으로 조혈 세포로부터 기원하지 않은 종류의 암으로서, 특히, 암종, 육종, 선종, 간세포 암종, 간섬유종, 횡문근 육종, 식도성 암종, 갑상선 암종, 신경절 섬유종, 섬유성 육종, 점액성 육종, 지질성 육종, 연골육종, 골아성 육종, 척상종(chordoma), 혈관성 육종, 내피성 육종, 임파성 육종, 활액성 육종, 어윙씨 암(Ewing's tumor), 평활근 육종, 횡문근피 육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피암, 기저세포암, 아데노칼시노마, 신장세포종, 혈종, 담관암, 흑색종, 융모암, 정상피종, 태생암, 윌름씨 암(Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소폐암, 방광암, 상피암, 글리오마, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌질피복 세포종, 피네알로마(pinealoma), 망막세포종, 다발성 골수종, 직장암, 갑상선암, 두부경부암, 뇌암, 말초신경계의 암, 중추신경계의 암, 신경섬유종, 자궁내막암, 기타 상기 질환의 전이 등을 포함한다. 본 발명에 따르면, A3AR 발현 증가는 초기 암 위치 뿐만 아니라 이들의 전이에서도 발견할 수 있는 것으로 확인되었다.
양성 과다생성 질환은 특별한 제한은 없으나, 양성 전립선 과다생성(BPH), 소화기관, 자궁 및 기타 기관 내의 비종양성 폴립 등을 포함한다.
염증성 질환은 특별한 제한은 없으나, 류마티스성 관절염, 크론씨암, 다발성 경화증 등을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 오르토스테릭 결합 위치에 A3RM을 리간드와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조절 작용이 수용체 증진을 포함할 경우, A3RM은 A3AR 길항체 혹은 아데노신과 조합하여 투여할 수 있다.
"조합"이란 적어도 A3RM과 리간드를 함께 오르토스테릭 위치에 투여하는 것 을 포함하는 치료 계획을 말한다. 상기 치료 계획은 2가지 활성 물질을 동시 혹은 공동 투여하거나 일정 간격을 두고 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, A3RM은 대상자에게 경구투여 혹은 기타의 투여 경로를 적용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 비경구식 투여 (정맥주사, 근육주사, 동맥주사, 피하주사, 비강주사 혹은 흡입식 등을 통한 폐경로)를 들 수 있다.
A3RM은 바람직하게는 생리학적 수용가능한 담체와 조합하여 사용 또는 투여하기 위한 약제학적 조성물을 형성하며, 이 조성물도 본 발명에 속한다.
"생리학적 수용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로 혹은 기타 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 것으로서, 약제학적 조성물 혹은 제형의 제조에 유용한 부형제를 뜻하며, 또한, 인간에 대한 약제학적 용도 및 가축용 용도로 적합한 부형제를 포함한다.
본 발명의 조성물 제조에 있어서, 이미다조퀴놀린 유도체는 대개 부형제와 혼합하며, 캡슐, 향낭, 종이 혹은 기타 용기 형태를 취할 수 있는 담체 내에 담거나 부형제에 희석되는 형태이다. 부형제가 희석제 역할을 할 경우, 이미다조퀴놀린 유도체용 비히클, 담체 혹은 매질 역할을 하는 고형, 반고형 혹은 액상의 재료일 수 있다. 따라서, 조성물은 태블릿, 환약, 분말, 정제, 향낭, 교갑, 엘릭시르, 현탁제, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸 (고형 혹은 액상 매질 내의), 연성 및 경성 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 멸균 포장 분말 등의 형태로 제조할 수 있다.
약제학적 조성물에 담은 이미다조퀴놀린 유도체의 유효량 및 단위 투약형은 특정 응용 분야, 도입 방식, 특정 화합물의 효능 및 적정 농도 등에 따라 광범위하게 조절하거나 변화시킬 수 있다. 유효량은 보통 적절하게 계획된 임상 실험 (투약량 연구)에서 결정되며, 당해 기술분야의 지식이 있다면 유효량 결정에 이용되는 상기 실험의 실시 방법을 이해할 것이다. 공지된 바와 같이, 유효량은 알로스테릭 결합 위치에 대한 이미다조퀴놀린 유도체의 친화성, 이들의 체내 분배 프로파일, 각종 약리학적 변수, 예를 들어, 체내 효율 반감기, 바람직하지 못한 부작용, 경우에 따라 연령이나 성별에 따른 요인 등에 의존한다.
"단위 투약형"이란 대상자 혹은 기타 포유동물에 대한 1회 투약에 적절한 물리적 단위체를 말하며, 각 단위체에는 원하는 치료 효과를 달성하는 것으로 산정된 소정량의 활성 물질이 적절한 약제학적 부형제와 조합된 형태로 함유되어 있다. 상기의 단위 투약형에 담긴 치료 활성 화합물의 양은 0.5 내지 500mg 범위일 수 있다.
이 경우, 본 발명의 조성물은 일일 단일 투약량으로 긴 시간에 걸쳐 투여하거나 일일 수회 투약, 혹은 수일간 1회 투약할 수도 있다. 치료기간은 보통 질환이 계속되는 기간과 비례하며 특정의 이미다조퀴놀린 유도체 효능 및 치료 대상 환자 등에 따라 달라진다.
실험적 구현예
재료와 방법
기구와 분석법
마이크로파를 이용한 화학적 방법을 EmrysTM Optimizer 소프트웨어가 탑재된EmrysTM Optimizer를 이용하여 수행했다. 반응용으로 2 내지 5mL 용량의 둥근 바닥 유리병을 이용했다.
Bruker AC 200 이나 Bruker DMX 600 분광기를 이용하여 200 MHz 에서 1H-NMR 스펙트럼을 측정했다. 50 또는 150 MHz 에서 13C-NMR 스펙트럼을 측정했다. 1H 및 13C 에 대한 화학적 변이는 국제 표준인 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm (δ)값으로 나타내고, 결합 상수는 Hz 단위로 표시한다. 융점은 Buchi 모세관 융점 측정 장치로 측정하였으나 이는 정확치 않다. 새로운 타깃 화합물은 Gorlaeus Laboratories (레이덴 대학, 네덜란드)의 분석과에서 연소 분석을 행하였으며 별도의 언급이 없을 경우 이론값의 0.4% 범위이다.
화학 합성
2-β-니트로에틸리덴아미노벤조산 화합물 (화합물 3)
화합물 3은 공지의 방식에 따라 조제했다 [Bachman, G.B. et al., "3-니트로-4-히드록시퀴놀린 유래의 퀴놀린 유도체," J. Am ., Chem . Soc . 1947, 69, 365-371]. 요약하면, NaOH(13.4g)을 물(26.8ml)에 용해한 용액을 냉각 및 교반했다. 니트로메탄(6.7g, 5.9ml, 110mmol)을 점적 첨가한 후 25 내지 30℃를 유지했다. 혼합물을 40℃로 가온한 후 다시 냉각 교반하는 동안 니트로메탄(6.7g, 5.9ml, 110mmol)을 40 내지 45℃에서 천천히 추가했다. 고형물이 모두 용해되어 투명한 적 색용액이 수득될 때까지 이 온도를 유지했다. 용액을 2 내지 5분간 다시 50 내지 55℃까지 가열한 후, 마지막으로 30℃까지 냉각하고, 이를 얼음 조각(30g)에 붓고 농축 염산(30ml)으로 산성화 처리했다. 결과로 나온 메타존산(2) 용액을 즉시 안트라닐산(1)(13.7g, 100mmol) 및 물(200ml)에 용해된 농축 염산(9.2ml) 용액에 첨가했다. 황색 침전물이 형성되며 이를 실온에서 12 내지 18시간 동안 유지했다. 침전물을 여과후 물로 세척했다. 케이크를 얇은 플레이크 형태로 썰어 건조했다. 수율: 18.40g(89%). 융점: 196 내지 197℃.
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Figure 112008060868718-pct00011
3-니트로-4-히드록시퀴놀린 (화합물 5)
화합물 5를 공지의 방식에 따라 조제했다 [Bachman, G.B. et al., "3-니트로-4-히드록시퀴놀린 유래의 퀴놀린 유도체," J. Am ., Chem . Soc . 1947, 69, 365-371]. 요약하면, 2-β-니트로에틸리덴아미노벤조산(3)(10.4g, 50mmol) 및 아세트산 무수물(50ml)의 혼합물을 온도계, 자기 교반기 및 환류 컨덴서가 장착된 100mL 용량의 3-목형 플라스크에 담았다. 투명 용액을 얻을 때까지 교반 및 100 내지 105℃ 까지 가열했다. 그 뒤 가열을 중단하고 무수 아세트산칼륨(5.0g, 51mmol)을 교반과 함께 재빨리 첨가했다. 온도가 134 내지 138℃까지 자발적으로 상승했다. 온도가 떨어지기 시작하자(5분 내지 10분), 외부 가열로 혼합물을 강한 교반과 함께 15분간 환류시킨 후 실온까지 천천히 냉각했다. 생성물을 여과하고 세척물이 무색으로 될 때까지 빙초산으로 세척했다. 이것을 물(50ml)에 현탁하고 80℃에서 감압하에 건조했다. 수율: 6.93g(49%). 융점: 300℃ 이상.
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Figure 112008060868718-pct00013
3-니트로-4-클로로퀴놀린 (화합물 6)
화합물 6을 공지의 방식에 따라 조제했다 [Van Galen, P. J. M. et al.,"1-H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민: 새로운 비(非)크산틴 아데노신 길항제" J. Med . Chem. 1991, 34, 1202-1206]. 요약하면, 3-니트로-4-히드록시퀴놀린(5)(5.7g, 30mmol)을 옥시염화인(70.9g, 41.2ml, 450mmol)에 교반과 함께 첨가했다. 혼합물을 30분간 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 얼음 조각에 붓고 교반하였다. 1시간 후 형성된 고형물은 여과 제거하고 냉수로 세척 및 아세트산에틸에 용해시켰다. 용액을 pH 8 내지 9가 될 때까지 얼음 냉각된 NaOH(1M)로 추출한 후 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 남은 잔유물을 건조했다. 수율: 5.05g(81%). 융점: 118 내지 119℃.
Figure 112008060868718-pct00014
3-니트로-4-아미노퀴놀린 (화합물 7)
화합물 7을 공지의 방식에 따라 조제했다 [Van Galen, P. J. M. et al., (1991)ibid.]. 요약하면, 암모니아를 교반하면서 생성물이 형성될 때까지 톨루엔(95ml) 및 프로판올(15ml)에 용해된 3-니트로-4-클로로퀴놀린(6)(7.0g, 30mmol)의 용액에 통과시켰다. 반응 과정에서, 온도는 70℃까지 점차 상승했다. 냉각 후, 고형물을 여과 분리하고 Cl-이 더이상 검출되지 않을 때까지 톨루엔/2-프로판올(70:30), 에테르 및 냉수로 연속 세척하였다. 고형물을 여과 제거하고 80℃로 건조했다. 수율: 6.1g(95%). 융점: 255 내지 257℃.
Figure 112008060868718-pct00015
Figure 112008060868718-pct00016
3,4-디아미노퀴놀린 (화합물 8)
화합물 8을 공지의 방식에 따라 조제했다 [Van Galen, P. J. M. et al., (1991) ibid .]. 요약하면, 무수 에탄올(60ml)에 용해된 3-니트로-4-아미노퀴놀린(7)(3.2g, 20mmol) 혼합물에 숯에 함유된 10% 팔라듐(0.17g)을 첨가했다. 혼합물은 2.5 내지 3.5 atm의 기압하에 수소첨가 반응으로 생성물을 형성했고 이를 하이플로 상에서 후속 여과했다. 여액을 증발시킨 후 남은 잔유물을 점차 고형화 및 감압하에 건조했다. 수율: 2.66g(98%). 융점: 183 내지 185℃.
Figure 112008060868718-pct00017
Figure 112008060868718-pct00018
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 9-13)의 일반적인 제조방법
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 공지의 방법에 따라 제조했다 [Young, R. C. et al. "인간 적혈구막 포스파티딜인노시톨 4-키나제의 경쟁적 저해제인 퓨린 유도체" J. Med . Chem . 1990, 33, 2073-2080]. 요약하면, 폴리인산(1.3ml/mmol)을 3,4-디아미노퀴놀린(8) 및 적정량의 카르복실산(1.2 당량)에 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반했다. 다시 0℃로 냉각한 후 pH 8 내지 9가 될 때까지 NH4OH를 천천히 가했다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고(3회 15ml), 물, 염수 및 다시 물로 순차적으로 세척한 뒤 MgSO4에서 건조했다. 용매를 증발하고 남은 잔유물을 건조했다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 9)
화합물(9)을 공지 방법에 따라 제조했다 [Van Galen, P. J. M. et al., (1991)ibid.]. 요약하면, 화합물(8)(1.4g, 8.71mmol)을 트리메틸 오르토포르메이트(23.8ml) 첨가 교반과 함께 가열했다. 투명한 용액에 포름산(0.45ml)을 가하여 고형물을 침전시켰다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 40℃로 냉각한 후 에테르(3.1ml) 및 무수 에탄올(0.36ml)을 가하고 혼합물을 다시 얼음상에서 1시간 동안 냉각했다. 형성된 고형물을 여과 제거하고 에테르와 다시 아세트산에틸로 세척한 후 건조했다. 수율: 0.44g(81%). 융점: 263 내지 265℃.
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Figure 112008060868718-pct00020
2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 10)
크기: 6.2mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=1:1이었다. 수율: 0.88g (63%). 융점: 191 내지 192℃.
Figure 112008060868718-pct00021
2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 11)
크기: 4.0mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 5% 메탄올이었다. 수율: 0.77g (81%). 융점: 192℃.
Figure 112008060868718-pct00022
2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 12)
크기: 6.3mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1 내지 5% 메탄올이었다. 수율: 0.60g (38%). 융점: 205 내지 206℃.
Figure 112008060868718-pct00023
2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 13)
크기: 6.3mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1 내 지 5% 메탄올이었다. 수율: 0.45g (27%). 융점: 225 내지 226℃.
Figure 112008060868718-pct00024
2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 14)
무수 디클로로메탄(15ml)에 용해된 2-푸로일 클로라이드(1.1g, 0.8ml, 8.1mmol)을 질소 하에 무수 피리딘(6.2ml)에 용해된 3.4-디아미노퀴놀린(8)(1.0g, 6.0mmol) 용액에 가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 물(15ml)을 가하여 반응을 중지시키고 용매를 감압 증발시켜 오렌지색 고형물을 수득했다. 이 고형 원료를 2N NaOH(15ml)에서 2시간 동안 환류했다. 얼음 상에서 냉각한 후 농축 HCl로 pH를 7로 조정했다. 침전된 고형물을 여과 제거하고 물로 세척한 후 (3회 15ml) MgSO4에서 건조했다. 용매를 증발한 후 남은 잔유물을 건조했다. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1 내지 5%의 메탄올이었다. 수율: 0.62g (44%). 융점: 236 내지 238℃.
Figure 112008060868718-pct00025
2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 15)
헥사노일 클로라이드 (1.75g, 13mmol)을 사용하여 푸릴 화합물(14)을 조제했 다. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 1:4 내지 4:1의 아세트산에틸:석유에테르이었다. 수율: 0.85g(41%). 융점 142 내지 143℃.
Figure 112008060868718-pct00026
2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 16-22)의 일반적인 제조방법
출발물질(9-15)을 클로로포름(2.5ml/mmol), 디클로로메탄(2.5ml/mmol) 및 1H-메탄올(0.25ml/mmol)에 거의 완전히 용해시켰다 (가열하에). 3-클로로페록시벤조산(2.5당량)을 첨가하고 이 용액을 환류시켰다. 30분 후, Na2CO3(0.04/mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 이상 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 용매를 증발시켰다. 정제 및 3-클로로페록시벤조사 제거를 위해 컬럼 크로마토그래피를 필요로 하였다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 16)
크기: 8.3mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 2% 메탄올이었다. 수율: 0.55g (36%). 융점: 290 내지 295℃.
Figure 112008060868718-pct00027
2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 17)
크기: 1.8mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 2% (6%까지 증가) 메탄올이었다. 수율: 0.18g (42%). 융점: 123 내지 130℃.
Figure 112008060868718-pct00028
2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 18)
크기: 0.8mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 5% 메탄올이었다. 수율: 0.19g (95%). 융점: 155 내지 157℃.
Figure 112008060868718-pct00029
2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 19)
크기: 2.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 5 내지 10% 메탄올이었다. 수율: 0.59g (92%). 융점: 160 내지 165℃.
Figure 112008060868718-pct00030
2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 20)
크기: 2.0mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 3 내지 8% 메탄올이었다. 수율: 0.22g (39%). 융점: 115 내지 120℃.
Figure 112008060868718-pct00031
2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 21)
크기: 2.2mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1 내지 10% 메탄올이었다. 수율: 0.36g (66%). 융점: > 280℃.
Figure 112008060868718-pct00032
2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 (화합물 22)
크기: 3.34mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1 내지 5% 메탄올이었다. 수율: 0.12g (14%).
Figure 112008060868718-pct00033
4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 23-29)의 일반적인 제조방법
톨루엔(0.45ml/mmol) 및 디메틸포름아미드(0.90ml/mmol)의 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 옥시염화인(2.6당량)을 첨가했다. 10분 후, 적절한 양의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 가하고 용액을 실온에서 10분간 교반했다. 후속으 로, 용액을 스팀조에서 30분간 100℃로 가열했다. 냉각하에 용매를 증발하고 결과로 나온 시럽을 교반 하에 얼음 조각에 부었다. 혼합물을 실온까지 가온하고 고형 NaHCO3으로 pH 6 내지 7로 조정했다. 2시간 후, 형성된 고형물을 여과 제거하고 물 및 디이소프로필에테르로 세척한 뒤 건조했다.
4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 23)
크기: 3.5mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 2% 메탄올이었다. 수율: 0.31g (44%). 융점: 257 내지 258℃.
Figure 112008060868718-pct00034
4-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 24)
크기: 0.6mmol. 수율: 0.16g (99%). 융점: 142 내지 145℃.
Figure 112008060868718-pct00035
4-클로로-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 25)
크기: 12.7mmol. 수율: 2.65g (75%). 융점: > 265℃.
Figure 112008060868718-pct00036
4-클로로-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 26)
크기: 2.2mmol. 수율: 0.65g (97%). 융점: 245 내지 250℃.
Figure 112008060868718-pct00037
4-클로로-2-시클로헵실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 27)
크기: 0.8mmol. 수율: 0.38g (86%). 융점: 195 내지 200℃.
Figure 112008060868718-pct00038
4-클로로-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 28)
크기: 1.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 석유에테르:아세트산에틸=75:25 이었다. 수율: 0.1g (26%). 융점: 235 내지 238℃.
Figure 112008060868718-pct00039
4-클로로-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (화합물 29)
크기: 0.45mmol. 수율: 0.052g (41%). 융점: 236 내지 237℃.
Figure 112008060868718-pct00040
N-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 30-47)의 일반적인 제조방법
마이크로파를 이용한 화학적 방법으로 화합물을 제조했다. 무수 에탄올(2.5-3.0ml)을 적절한 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 아닐린(2 내지 3 당량)에 첨가했다. 조건: 60초간 교반, 온도 120℃, 2400초 수행, 정상 시료 흡수, 고정 유지 시간. 반응이 완전히 종료되면 용매를 증발하고 남은 잔유물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 재결정화 했다.
N-페닐-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 30)
화합물(30)은 공지의 방법으로 제조했다 [Van Galen P.J.M. et al. (1991) ibid .].
크기: 0.8mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 2.5 내지 10% 메탄올이었다. 수율: 40mg (15%). 생성물은 메탄올로부터 재결정화 하여 얻었다. 융점: 155 내지 157℃.
Figure 112008060868718-pct00041
Figure 112008060868718-pct00042
Figure 112008060868718-pct00043
N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 31)
크기: 0.7mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1% 메탄올이었다. 수율: 80mg (35%). 생성물은 메탄올로부터 재결정화 하여 얻었다. 융점: 125 내지 126℃
Figure 112008060868718-pct00044
Figure 112008060868718-pct00045
N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 32)
크기: 0.7mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1% 메탄올이었다. 수율: 90mg (38%). 생성물은 메탄올로부터 재결정화 하여 얻었다. 융점: 106 내지 107℃.
Figure 112008060868718-pct00046
Figure 112008060868718-pct00047
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 33)
크기: 0.7mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄이었다. 메탄올 첨가와 함께 극성이 2%까지 천천히 증가했다.수율: 150mg (54%). 생성물은 메탄올로부터 재결정화 하여 얻었다. 융점: 114 내지 115℃.
Figure 112008060868718-pct00048
N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 34)
크기: 1.0mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 0.5 내지 2% 메탄올이었다. 수율: 120mg (33%). 생성물은 메탄올로부터 재결정화 하여 얻었다. 융점: 189 내지 190℃.
Figure 112008060868718-pct00049
Figure 112008060868718-pct00050
N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 35)
크기: 0.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=50:50 이었고, 후에 70:30으로 각각 증가시켰다. 수율: 33mg (25%). 생성물은 메탄올로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 228 내지 230℃.
Figure 112008060868718-pct00051
N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 36)
크기: 0.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1% 메탄올이었다. 수율: 120mg (81%). 생성물은 메탄올로 재결정화 하여 갈색 결정 형태로 수득했다. 융점: 142 내지 145℃.
Figure 112008060868718-pct00052
N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 37)
크기: 0.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=80:20 이었다. 수율: 110mg (74%). 생성물은 아세트산에틸:석유에테르=50:50으로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 235 내지 236℃.
Figure 112008060868718-pct00053
Figure 112008060868718-pct00054
N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 38)
크기: 0.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디이소프로필에테르였다. 수율: 33mg (22%). 생성물은 메탄올로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 245 내지 247℃.
Figure 112008060868718-pct00055
N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 39)
크기: 0.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=20:80이었다. 수율: 30mg (20%). 생성물은 메탄올로 재결정화 하여 회색 결정 형태로 수득했다. 융점: 260 내지 261℃.
Figure 112008060868718-pct00056
N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 40)
크기: 0.8mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 2% 메탄올이었다. 수율: 0.07mg (25%). 생성물은 유성 형태였다.
Figure 112008060868718-pct00057
N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 41)
크기: 0.8mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄에 용해된 1% 메탄올 (4%까지 증가)이었다. 수율: 160mg (56%). 생성물은 무수 메탄올로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 95 내지 97℃;
Figure 112008060868718-pct00058
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 42)
크기: 0.8mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=70:90 에서 100% 아세트산에틸로 증가했다. 수율: 164mg (50%). 생성물은 메탄올로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 236 내지 238℃.
Figure 112008060868718-pct00059
Figure 112008060868718-pct00060
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 43)
크기: 0.4mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=20:80이었다. 수율: 96mg (64%). 생성물은 메탄올로 재결정화 하여 오렌지색 결정 형태로 수득했다. 융점: 135 내지 138℃.
Figure 112008060868718-pct00061
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 44)
크기: 0.7mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=20:80이었다. 수율: 121mg (48%). 생성물은 메탄올:아세트산에틸=20:80으로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 131 내지 134℃.
Figure 112008060868718-pct00062
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 45)
크기: 0.9mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=15:85에서 30:70으로 증가하였다. 수율: 160mg (44%). 생성물은 메탄올:아세트산에틸=1:99로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 237 내지 240℃.
Figure 112008060868718-pct00063
Figure 112008060868718-pct00064
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 (화합물 46)
크기: 1.0mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 아세트산에틸:석유에테르=20:80이었다. 수율: 160mg (50%). 생성물은 아세트산에틸:석유에테르=30:70으로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 167 내지 172℃.
Figure 112008060868718-pct00065
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(화합물 47)
크기: 0.2mmol. 컬럼 크로마토그래피 용리제는 디클로로메탄이었다. 수율: 44mg (73%). 생성물은 아세트산에틸:석유에테르=50:50으로 재결정화 하여 백색 결정 형태로 수득했다. 융점: 195 내지 200℃.
Figure 112008060868718-pct00066
표 1은 상술한 바와 같이 제조한 이미다조퀴놀린 유도체의 화학 구조 및 물리-화학적 특성을 요약한 것이다.
Figure 112008060868718-pct00067
Figure 112008060868718-pct00068
Figure 112008060868718-pct00069
MW: 분자량 (D); Mp: 융점 (℃); MS: 질량 분광측정 데이터 (M+1, M+2, M+3)
생물학적 실험
재료:
[125I]N6-(4-아미노-3-이오도벤질)아데노신-5'-N-메틸루론아미드 (1-AB-MECA; 2000 Ci/mmol), [3H]R-PIA (R-N6-[페닐이소프로필]아데노신, 34 Ci/mmol), [3H]CGS21680 (2-[p-(2-카르복시에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카르복시아미도-아데노신, 47 Ci/mmol) 및 [3H]사이클릭 AMP (40 Ci/mmol)은 애머샴 파마시아 바이오테크 (Buckinghamshire, UK)에서 구입했다.
세포 배양 및 막 제조:
재조합 인간 ARs (HEK-293 세포를 인간 A2AAR에 사용한 것)을 발현하는 CHO (차이니즈 햄스터 난자)세포를 DMEM 및, 10% 태아소 혈청, 100 유닛/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신 및 2 μmol/ml 글루타민을 보충한 F12(1:1)에서 배양했다. 세포를 트립신 반응으로 수득했다. 균질화 및 현탁후, 세포를 500g에서 10분간 원심분리하고 펠릿을 다시 10mM MgCl2을 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)에 재현탁했다. 현탁액을 전기 균질화기를 이용하여 10초간 균질화 처리하고, 그 뒤 4℃ 및 20,000g 에서 20분간 재원심분리했다. 결과로 얻은 펠릿을 3 유닛/mL 아데노신 탈아민화제의 존재하에 완충액에 재현탁하고 이 현탁액을 -80℃에서 추후 결합 실험전까지 보관했다. 브래드포드 분석으로 단백질 농도를 측정했다.
인간 A 1 및 A 2A ARs 에 대한 결합 분석:
인간 A1AR 에 대한 결합을 위해, [3H]R-PIA (2nM)는, 총 분석 용량 200μL 중에서 인간 AA1AR을 25℃에서 60분간 50mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4; MgCl2, 10mM)내에서 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 얻은 막(40㎍/관)과 함께 배양하였다. 비특이적 결합은 10μM의 N-시클로펜틸아데노신을 이용하여 측정 평가하였다. 인간 A2AAR 결합을 위해, 인간 A2AAR를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포로부터 얻은 막(20㎍/관)을, 10mM MgCl2를 함유하는 50mM 트리스 HCl (pH 7.4) 200μL 내에서, 60분간 25℃에서 15nM [3H] CGS21680과 함께 배양하였다. N-5'-에틸루론아미도아데노신(10μM)을 비특이적 결합을 정의하는데 이용했다. 반응은 GF/B 필터로 여과함으로써 종료했다.
인간 A 3 AR 에 대한 결합 분석:
경쟁적 결합 분석을 위한 각 관에 100 ㎕ 막 현탁액 (20 단백질), 50 ㎕ [125I]I-AB-MECA (0.5nM), 및 10mM MgCl2 함유의 트리스 HCl 완충액(50mM, pH 8.0)에 용해된 50 ㎕의 고농도 시험 리간드, 1mM EDTA를 각각 담았다. 비특이적 결합은 완충액에 담긴 10μM의 5'-N-에틸카르복사미도아데노신으로 측정했다. 혼합물을 25℃에서 60분간 배양했다. 결합 반응은 MT-24 세포 수확기(Brandell, Gaithersburgh, MD, USA)를 이용하여 감압하에 왓맨(Whatman) GF/B 필터로 여과함으로써 종료했다. 필터를 9mL의 얼음 냉완충액을 이용하여 3회 세척했다. 방사능값을 베크맨(Beckman) 5500B γ-카운터로 측정했다.
인간 A 3 ARs로부터의 [ 125 I]I- AB - MECA 분해 반응속도:
[125I]I-AB-MECA 분해는 다음과 같이 측정했다. 막(20㎍)을, 10mM MgCl2 및 1mM EDTA를 함유하는 총 부피 100㎕의 트리스-HCl 완충액 (50mM, pH 8.0) 내에서 25℃에서 60분간 0.5nM [125I]I-AB-MECA로 사전배양했다. 알로스테릭 조절제가 있거나 없는 조건에서 3μM의 CI-IB-MECA를 첨가함으로써 분해가 개시되었다. 적절한 시간 간격으로 재빨리 여과하여 총 결합 반응에서 분해 기간을 측정했다. 비특이적 결합은 3μM의 CI-IB-MECA 존재하에서 60분간 배양 후 측정했다. 기타의 분석은 상술한 바와 같이 행하였다.
고리형 AMP 축적 분석:
세포내 고리형 AMP 농도는 경쟁적 단백질 결합법 (Nordstedt and Fredholm, 1990)으로 측정했다. 재조합 인간 A3ARs를 발현한 CHO 세포는 트립신 반응으로 수득했다. 원심 분리 및 매질 내 재현탁 처리후, 0.5ml의 배지 내에서 24-웰 플레이트에 세포를 깔았다. 24시간 후, 배지를 제거하고 50mM HEPES (pH 7.4)가 담긴 1ml DMEM으로 세포를 3회 세척했다. 이 세포를 롤리프람 (10μM) 및 아데노신 탈아민효소 (3유닛/ml)의 존재하에 길항체 및/또는 시험 화합물로 처리했다. 45분 후, 폴스콜린(10μM)을 배지에 첨가하고 추가로 15분간 배양을 계속했다. 상층액을 제거하여 반응을 종료시키고 세포는 200μL의 0.1M 얼음 냉염산을 가하면서 용리시켰다. 세포 용리물을 재현탁하고 -20℃에서 저장했다. 고리형 AMP 생성을 측정하기 위해, 단백질 키나제 A (PKA)를 K2HPO4/EDTA 완충액(K2HPO4, 150mM; EDTA, 10mM)에 용해된 [3H] 고리형 AMP (2nM), 20μL 의 세포 용리물, 및 30μL의 0.1M HCl 혹은 50μL의 고리형 AMP 용액 (표준 곡선의 경우 0 내지 16 pmol/200μL)으로 배양했다. 왓맨 GF/C 필터를 통한 고속 여과로 기저 방사능을 분리한 뒤, 냉완충액으로 1회 세척했다. 기저 방사능은 액상 신틸레이션 분광측정법으로 측정했다.
통계 분석:
결합 및 작용 파라미터를 프리즘 5.0 소프트웨어 (GraphPAD, San Diego, CA, USA)로 계산했다. 경쟁 곡선에서 구한 IC50값을 Cheng-Prusoff 식을 이용하여 K 값으로 전환했다. 데이터를 평균값±표준오차로 표현했다.
Figure 112008060868718-pct00070
Figure 112008060868718-pct00071
Figure 112008060868718-pct00072
Figure 112008060868718-pct00073
a) 모든 실험은 인간 ARs를 코드화하는 cDNA로 안정한 형질변환을 거친 CHO (A1 및 A3) 및 HEK 293 (A2A) 세포를 이용하여 수행했다. 본 연구에서, 인간 A1, A2A 및 A3ARs에 대한 결합은 상술한 방법에서 기술한 바와 같이 [3H]R-PIA (2.0nM), [3H]CGS 21680 (15nM) 혹은 [125I]I-AB-MECA (0.5nM)을 방사성 리간드로 이용하여 실행했다. 상기 연구에서 구한 값은 평균±표준오차로 표시하고, n=3 내지 5로 한다. A1, A2A 및 A3 수용체에 대한 억제율은, 유사한 결과를 보이는 2 내지 4회의 실험을 각가 2회씩 실시하여 얻은 값의 평균치로 표시한다.
b) A2B 수용체: 3회 실시한 하나의 실험으로부터 얻은 NECA (150nM)-유래의 고리형 AMP 축적량에 대한 10μM 일 때의 화합물의 영향으로 CGS 115943 (10μM)의 억제율은 100%로 나타났다.
c) 분해율: 30분 시점에서의 분해 감소율%; 분해 30분 후 [125I]I-AB-MECA의 잔류 결합율을 100%로 표시했다.
d) 효능 증가: 최대 효과를 2-CI-IB-MECA 단독 (대조군=100%)의 경우와 비교했다.
표 2에서, 4개의 아데노신 수용체 서브종 전체의 오르토스테릭 위치에서의 이미다조퀴놀린 유도체의 효과를 인간 아데노신 A3 수용체 상에서의 알로스테릭 위치에 대한 이들 효과와 함께 열거했다. 다수의 화합물은 아데노신 A1, A2A 및 A2B 수용체에서 오르토스테릭 결합 위치에 대한 친화성을, 특히 R1=3,4-Cl2-페닐인 경우, 거의 나타내지 않는다. 또한 아데노신 A3 수용체 상의 오르토스테릭 결합 위치는 이미다조퀴놀린 유도체에 미치는 효과가 거의 없다. 오르토스테릭과 알로스테릭 간의 가장 큰 차이는 화합물(45)에서 확인되었다. 따라서 이 화합물을 체내 분석 용도로 선택했다.
A3RM으로서 이미다조퀴놀린 유도체(45) 효능의 체내 평가:
A. 골수세포계에 대한 이미다조퀴놀린 유도체(45)의 억제 활성
이미다조퀴놀린 유도체(45)를 DMSO에 용해하여 이의 원액을 조제했다. PBS에 용해시켜 치료용으로 희석했다. 대조군으로 PBS에 등량의 DMSO를 첨가하여 사용했다.
골수세포계에 대한 이미다조퀴놀린 유도체(45)의 효과를 시험하기 위해, 상기 화합물을 ICR 생쥐에 대해 1일 3회씩 연속 2일간 100㎍/kg의 약량으로 경구 투여했다. 마지막 약물 투여후 24시간 및 48시간에 혈액 시료를 취했다. 미분 혈액 계수를 행했다.
도 2A 및 2B에 나타낸 결과로부터, 상기 처리시 백혈구 세포(WBC) 및 뉴트로필의 수가 증가함으로써 이미다조퀴놀린 유도체(45)가 무투약 생쥐의 골수세포계를 증진시키는 것을 알 수 있다.
B. 보조제 유발 관절염 ( AIA )의 진행에 대한 이미다조퀴놀린 유도체(45)의 효과
Freund's 보조제에 호기성 폐결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)를 함유한 에멀션으로 래트를 면역화시켜 보조제 유발 관절염 모델 (류마티스 관절염(RA) 모델)을 구성했다 (Animal Models for Autoimmune and Inflammatory disease: Adjuvant Arthritis in the Rat. Current Protocols in Immunology, Supplement 19, page 15.4.2). 질환이 발병하면 이미다조퀴놀린(45)으로 치료를 개시했다. 이미다조퀴놀린 유도체(45)를 100㎍/kg의 약량으로 일일 2회 경구 투약했다.
질환의 진행성 평가는 발병시 개시하여 연구 종료시까지 매일 실행했다. 관절염 심화도는 각 앞발을 홍반, 부종 및 관절 변형에 관하여 0 내지 4의 등급으로 평가하여 매일 기록하였다: 0= 홍반이나 부종 없음; 1=발가락 혹은 손가락 중 하나에서 약간의 홍반과 부종 있음; 2= 하나 이상의 발가락 혹은 손가락에서 홍반과 부종이 있음; 3= 발목 혹은 손목에 홍반과 부종이 있음; 4= 발가락이나 손가락 및 발목이나 손목이 모두 홍반 및 부종을 나타내며 발목이나 손목을 구부릴 수 없음. 각 래트의 다리 4개에 대한 기록 결과를 모두 합하면 관절염 최고 점수는 16이 된다.이 결과는 도 3에 나타낸 바와 같으며, 이미다조퀴놀린 유도체(45)로 치료시 임상 기록값이 감소하는 것을 볼 수 있다.
상술한 결과는, 이미다조퀴놀린 유도체 및 특히, 이미다조퀴놀린 유도체(45) 예의 경우 골수세포계를 증진시키는 한편 RA 같은 질병을 치유하는 두가지 효과를 보인다는 사실을 제시한다.
본 발명에 따른 A3 아데노신 수용체 조절제 (A3RM)는 대상자에 대한 A3AR 조절용 약제학적 조성물의 제조에 이용할 수 있으며, 이를 함유하는 약제학적 조성물은 및 A3AR 조절에 유효하며 이에 관련된 질환의 치료에 이용할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 식(I)로 표현되는 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절제(A3RM) 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 A3 아데노신 수용체(A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병의 치료용이고,
    상기 조절은 A3 아데노신 수용체 효능의 자극 또는 증가를 포함하고, 상기 질병은 고형 암, 양성 과다생성 질환, 염증성 또는 자가면역 질환, 및 피부 증식성 질환 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    Figure 112013091407447-pct00084
    (식 I)
    (여기서, R1 은 방향족 고리에서 C1-C10 알킬, 할로, C1-C10 알카놀, 히드록실, C1-C10 아실, C1-C10 알콕실; C1-C10 알콕시카르보닐; C1-C10 알콕실알킬; C1-C10 티오알콕시; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, 피리딜티오, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 술폰산 중에서 선택된 치환기에 의해 선택적으로 1회 이상 치환 가능한 아릴 또는 알카릴; 또는 상기 치환기가 함께 상기 아릴에 축합된 시클로알킬이나 시클로알케닐을 형성하고, 상기 시클로알킬이나 시클로알케닐은 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 단, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐기가 아닌 것을 조건으로 하고; 또한
    R2 는 수소 또는, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, C4-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐 또는 5 내지 7원 헤테로환 방향족 고리, C5-C15 축합된 시클로알킬, 2중고리형 방향족 또는 헤테로방향족 고리; 또는 C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알카놀, C1-C10 아실, C1-C10 티오알콕시, 피리딜티오, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도 및 술폰산 중에서 선택된 치환기이다).
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 고형 암은 간세포 암종, 간세포종, 횡문근 육종, 식도성 암종, 갑상선 암종, 신경절 섬유종, 섬유성 육종, 점액성 육종, 지질성 육종, 연골육종, 골아성 육종, 척상종(chordoma), 혈관성 육종, 내피성 육종, 임파성 육종, 활액성 육종, 어윙씨 암(Ewing's tumor), 평활근 육종, 횡문근피 육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피암, 기저세포암, 아데노칼시노마, 신장세포종, 혈종, 담관암, 흑색종, 융모암, 정상피종, 태생암, 윌름씨 암(Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환암, 폐암, 소폐암, 방광암, 상피암, 글리오마, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌질피복 세포종, 피네알로마(pinealoma), 망막세포종, 다발성 골수종, 직장암, 갑상선암, 두부경부암, 뇌암, 말초신경계의 암, 중추신경계의 암, 신경섬유종, 및 자궁내막암 중에서 선택되고,
    상기 양성 과다생성 질환은 양성 전립선 과다생성(BPH) 또는 비종양성 폴립이며,
    상기 염증성 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 크론씨암 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 피부 증식성 질환은 건선(psoriasis)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R2 은 H, n-펜틸, 또는 하기 식(IV)로 표현되는 5원 헤테로환 방향족 고리 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112013091407447-pct00085
    (여기서, Z는 O, S 및 NH 중에서 선택된다).
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 A3RM은:
    N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 중에서 선택된 이미다조퀴놀린 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 이미다조퀴놀린 유도체는:
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 이미다조퀴놀린 유도체는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 증진은 다음 중 하나 이상이 발생함으로써 나타나는 것을 특징으로 하는 조성물:
    (a) A3AR의 알로스테릭 위치에 상기 A3RM의 결합에 따른 A3AR의 효능이 15% 이상 증가; 또는
    (b) 결합 위치에 대한 아데노신 또는 A3AR 길항제의 분해율 감소.
  8. 제 1항에 있어서,
    경구 투여에 적합한 형태인 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 A3RM은 A3AR의 오르토스테릭 결합 위치에 리간드와 함께 결합되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 리간드는 A3AR 길항제이고, 상기 A3RM은 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 활성제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    류마티스 관절염 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10항에 있어서,
    대상자의 골수세포계 증진용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. N-(4-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(4-메톡시-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3-메탄올-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-([3,4-c]인단)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(1H-인다졸-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(4-메톡시-벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(1H-인돌-6-일)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(벤질)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(페닐에틸)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이미다조퀴놀린 유도체.
  14. N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및
    N-(3,4-디클로로-페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이미다조퀴놀린 유도체.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 따른 이미다조퀴놀린 유도체를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 A3 아데노신 수용체(A3AR)의 치료 조절을 필요로 하는 질병의 치료용이고,
    상기 조절은 A3 아데노신 수용체 효능의 자극 또는 증가를 포함하고, 상기 질병은 고형 암, 양성 과다생성 질환, 염증성 또는 자가면역 질환, 및 피부 증식성 질환 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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