ES2676535B1 - Moduladores de los receptores a3 de adenosina - Google Patents

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Description

DESCRIPCION
MODULADORES DE LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados del acido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico como moduladores de los receptores A3 de adenosina. Otros aspectos de la presente invencion son un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabrication de un medicamento para tratar afecciones patologicas o enfermedades que pueden mejorar por modulation de los receptores A3 adenosina.
Estado de la tecnica
Los efectos de la adenosina estan mediados a traves de al menos cuatro receptores de membrana espedficos que se clasifican como receptores A1, A2A, A2B y A3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a protemas G. Los receptores A1 y A3 disminuyen los niveles intracelulares del monofosfato dclico de adenosina (AMPc) mediante su acoplamiento a las protemas G inhibidoras (Gi) que inhiben la enzima adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a las protemas G estimuladoras (Gs) que activan la enzima adenilato ciclasa e incrementan los niveles de AMPc intracelular. A traves de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiologicas.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, conocidos colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria, son trastornos graves y debilitantes con una incidencia creciente. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
Ambas enfermedades se caracterizan por grave inflamacion de la mucosa enterica en diferentes niveles del tracto gastrointestinal asociada con alteraciones significativas motoras, secretoras y de las funciones sensoriales (De Schepper, H. U.; et al, Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
Los moduladores de los receptores A3 de adenosina estan siendo estudiados como tratamientos emergentes de la inflamacion del intestino.
Recientemente se ha corroborado que los receptores A3 de adenosina (A3AR) se sobreexpresan en diferentes patologias autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la psoriasis, por lo que dicho receptor se ha considerado una diana importante para combatir dichas enfermedades autoinmunes inflamatorias. (Ochaion, A et al. The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2):115-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
El conocido agonista del A3AR, IB-MECA, fue utilizado en ratones para mejorar la inflamacion intestinal y la colitis espontanea. La estimulacion de los A3AR fue capaz de reducir marcadamente los niveles colonicos de citosinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 e IL-12 (Mabley, J.; et al, The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
Por otro lado, un estudio reciente ha demostrado el papel de los A3AR en la motilidad colonica y la progresion de la colitis en el modelo de esta enfermedad provocada en ratones con el sulfato sodico de dextrano (siglas en ingles DSS), demostrandose que ratones A3-/-AR, (ratones knock-out funcionales o que no poseen el receptor A3AR funcional), desarrollan menos smtomas o se recuperan mas rapido de ellos, que los ratones que poseen dicho receptor (Wild Type). Los datos obtenidos sugieren que la activation de A3AR por adenosina endogena, atenua el reflejo de evacuation y ralentiza el transito intestinal y el vaciamiento del colon de los ratones; apoyando la hipotesis que la activacion de dicho receptor contribuye al desarrollo de la colitis. (Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of Disrupting Adenosine A3 Receptors (A3-/-AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 1698-1713).
Posteriormente otros estudios han senalado que ratones deficientes del receptor A3 de adenosina mostraron reducida patologia de colon y menores niveles de la enzima mieloperoxidasa, y evidenciaron el rol de A3AR en la migration de neutrofilos, demostrando que la alteration de esta funcion tiene el potencial de afectar negativamente la respuesta inmune innata. (Butler, M et al. Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los receptores A3 de adenosina estan ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, pero en niveles bajos y con una afinidad reducida. El papel de los A3AR en varias condiciones patofisiologicas del cerebro es controvertido, aunque hay indicios suficientes que apuntan a un papel importante de estos receptores en la neurotransmision (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G.; et al, Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973-1011).
Ha sido reportado que los agonistas del receptor A3 de adenosina tienen efectos depresores sobre la actividad del aparato locomotor, sugiriendo una posible inhibition de la neurotransmision excitatoria en las neuronas corticales (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
Por otra parte, otros estudios sugieren un papel nociceptivo para los A3AR, implicando el sistema nervioso central y el periferico (Yoon, M. H.; et al, Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21-26).
El rol del receptor A3 de adenosina en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas proviene de estudios realizados in vivo e in vitro en modelos de hipoxia e isquemia. En estos estudios se ha planteado la hipotesis de que los A3AR juegan un papel protector en la primera fase de la isquemia reduciendo la transmision sinaptica (Pugliese, A. M.; et al, Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol.
2003, 140, 305-314).
Adicionalmente, una sobre-regulacion del receptor A3 de adenosina se ha reportado en el hipocampo de un modelo de raton transgenico que desarrolla la enfermedad de Alzheimer donde se detecto una alteration de la fosforilacion oxidativa previa a la deposition de la placa amiloide. (von Arnim, C. A.; et al, GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
Por ultimo, diferentes estudios han evaluado el papel del receptor A3 de adenosina en estadios de dolor. Algunos de ellos han demostrado una respuesta nociceptiva y proinflamatoria que provoca la formation de edema, debido a la activation de dicho receptor. Sin embargo, una actividad opuesta en la modulation del dolor se ha observado en estudios posteriores; por lo que se sugiere una aplicacion potencial para los agonistas del receptor A3 de adenosina en el tratamiento del dolor neuropatico cronico, ya que agonistas de dicho receptor bloquean el desarrollo de dolor neuropatico inducido mecanicamente y por quimioterapia de una manera dependiente de la dosis y aumentan significativamente los efectos analgesicos de diversos medicamentos analgesicos usados actualmente. (Borea, PA et al, The A3 Adenosine Receptor: History and Perspectives, Pharmacol Rev 67:74-102, January 2015, y sus referencias).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS RENALES
Existen estudios publicados que demuestran los efectos perjudiciales que pueden tener la activacion del A3AR en casos de isquemia renal. En un estudio realizado en un modelo de fallo renal inducido en ratones, se ha comprobado que un antagonista del A3AR propicio la mejora de parametros sangumeos como la urea en sangre y la creatinina, asi como disminuyo los danos morfologicos en el rinon, comparado con los efectos obtenidos al emplear IB-MECA, el cual resulto perjudicial. (Koscso, B et al. Investigational A3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. 2011 June; 20(6): 757-768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 y sus referencias).
En otro estudio llevado a cabo en un modelo murino de isquemia renal, se obtuvieron resultados similares, al comprobarse que el fallo renal fue atenuado tanto en ratones deficientes del receptor A3AR, como en ratones que poseen dicho receptor (Wild Type) que habian sido previamente tratados con un antagonista de dicho receptor A3 de adenosina. (Thomas Lee, H et al. A3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemiaand myoglobinuria-induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267-F273.).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Existen estudios que demuestran que la adenosina, a traves del receptor A3, puede mediar la proteccion vascular y contribuir a disminuir el tamano del infarto de miocardio por un mecanismo que involucra PKC, activacion de canales KATP, fosforilacion de p38MAPKs y glucogeno sintasa quinasa (Maddock, H. L.; et al, Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol.
2002, 283, H1307-H1313).
La arterioesclerosis, una enfermedad multifactorial de las arterias grandes, es la principal causa de cardiopatia y accidente cerebrovascular en todo el mundo. Estudios epidemiologicos han descubierto varios factores de riesgo ambientales y geneticos asociados con esta enfermedad. Mas recientemente, se ha demostrado que la adenosina a traves de la activacion de los A3AR estimula la secrecion del factor de crecimiento endotelial vascular (siglas en ingles VEGF) y la formacion de espuma de las celulas, y este efecto se reduce fuertemente por el tratamiento con antagonistas de los receptores A3 de adenosina.
Asi como consecuencia, el potencial uso de antagonistas de los A3AR puede ser de interes para bloquear pasos importantes en el desarrollo de la placa arterioesclerotica (Gessi, S.; Foet al, Adenosine modulates HIF-1{alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler, Thromb., Vase. Biol. 2010, 30, 90-97).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA INMUNOLOGICO
Los A3AR estan presentes en las celulas inmunes y participan en la respuesta inmune de procesos inflamatorios. Numerosos resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que la activation de los A3AR puede ser tanto pro- como anti-inflamatoria dependiendo del tipo de celula examinada o de las especies animales consideradas. (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, y sus referencias).
Estudios funcionales han demostrado que los neutrofilos humanos expresan los A3AR mediando la inhibition del estres oxidativo (van der Hoeven, D.; et al, Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
Existen evidencias de que los A3AR estan presentes en los eosinofilos humanos, acoplados a las vias de senalizacion de la activacion celular, y son capaces de proteger a los eosinofilos de apoptosis e inhibir el proceso de quimiotaxis. Una sobreexpresion de A3AR tambien se ha detectado en los linfocitos y en celulas Jurkat, una lmea celular leucemica humana, encontrandose asociados con la inhibicion de la actividad de la enzima adenilato cilclasa y la modulation de calcio. En macrofagos, la activacion de A3AR parece indicar un efecto anti-inflamatorio del mismo. (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, y sus referencias).
Adicionalmente, otras evidencias senalan la implication del A3AR en enfermedades autoinmunes, donde se ha visto una sobre-expresion de estos receptores en varias patologias de este tipo. Entre estas enfermedades se encuentra la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la psoriasis, entre otras. (Braselmann S. et al, R406, an Orally Available Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-Mediated Inflammation, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 319, No. 3).
Otros estudios apuntan al papel del A3AR en enfermedades como la trombocitopenia inmune (ITP), ya que se ha comprobado que la prodroga fostamatinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa SYK y que se encuentra en fase clmica III para el tratamiento de la ITP, posee una importante afinidad sobre el receptor A3AR (IC50= 81 nM), ademas de actividad en otras vias de senalizacion inmune, por lo que ha llevado a considerar que dicho inhibidor de tirosina quinasa SYK desempena sus efectos clmicos a traves de otras vias de senalizacion independientes de la tirosina quinasa SYK, como es la via del receptor A3AR. (Mocsai A. et al, The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions, Nature RevIews - Immunology Volume 10 , June 2010).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Estudios clmicos en pacientes con artritis reumatoide (AR) han demostrado que el tratamiento con un agonista del receptor A3 de adenosina conduce a una mejora en los signos y smtomas de la enfermedad (Silverman, M. H.; et al, Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
La sobreexpresion de los A3AR en la AR se ha correlacionado directamente con altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias, actuando a traves de una regulacion al alza de NF-kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; et al, The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
En un estudio clmico de fase II en pacientes con AR, la administration oral del agonista de los A3AR, IB-MECA (1-desoxi-1-[6-[[(3-iodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]-N-metil-P-D-ribofuranuron amida) dos veces al dia durante 12 dias, demostro ser un medicamento seguro, bien tolerado y capaz de mediar una mejora de los signos y smtomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumaticos.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN LA VfAS RESPIRATORIAS
El papel de la adenosina en la regulacion del sistema respiratorio se basa en los elevados niveles de adenosina encontrados en el lavado broncoalveolar (BAL), la sangre y el aire espirado condensado de pacientes con asma y con la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Los A3AR han estado implicados en los procesos inflamatorios, desempenando un papel importante en ambas respuestas pro- y antinflamatoria, segun su funcion en los diferentes tipos de celulas (Salvatore, C. A.; et al, Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
En particular, la evidencia mas fuerte del papel funcional de los A3AR en la activation de mastocitos proviene de la utilization de ratones knock-out donde la degranulacion de mastocitos en ausencia o en presencia de alergenos parece ser dependiente de la activacion de los receptores de adenosina (Zhong, H.; et al, Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor. J. Immunol. 2003, 171, 338-345).
La hipersensibilidad de las vias respiratorias a adenosina esta disminuida en ratones deficientes del A3AR, por lo que ratones tratados con antagonistas selectivos del receptor A3 de adenosina mostraron una marcada atenuacion de la inflamacion pulmonar, reduciendo la infiltration de eosinofilos y la production de moco en las vias respiratorias (Young, H. W.; et al, A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
Estos datos sugieren el potencial uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en condiciones relacionadas con enfermedades pulmonares en los que la inflamacion es una caracteristica importante.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulation de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapeutica para el tratamiento de varias enfermedades oculares, como el smdrome de ojo seco, el glaucoma o la uveitis (Y. Zhong, et al, Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresion de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reduction de la presion intraocular, lo que sugiere que los antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; et al, The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosinetriggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocularpressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
Por otra parte, el mRNA y la protema de los receptores A3 de adenosina se han encontrado aumentados en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el smdrome de pseudoexfoliacion del cristalino con glaucoma, en comparacion con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; et al, Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
La sobreexpresion de A3AR tambien ha sido demostrada en las celulas ganglionares de la retina (Zhang, M.; et al, The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
Los efectos antiinflamatorios y protectores mediados por los A3AR han llevado a analizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveitis autoinmune experimental que representa la uveitis humana con una etiologia autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibe las manifestaciones clmicas y patologicas de la uveitis (Bar-Yehuda, S.; et al, Inhibition of experimental auto-immune uve'itis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011,28, 727-731).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
Los A3AR estan presentes en diferentes tipos de celulas tumorales, como las lmeas tumorales humanas HL60 y K562 de leucemia y linfoma, de glioblastoma y de prostata.
Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor y en la regulacion del ciclo celular (Gessi, S.; et al, Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826-836).
En particular, ha sido publicado que la activacion de los A3AR en las celulas de cancer de prostata reduce la estimulacion mediada por PKA de ERK1/2 y conduce a reducir el cancer (Jajoo, S.; et al, Adenosine A3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145).
Estos datos sugieren que los A3AR podhan representar un marcador biologico y que podha utilizarse la modulacion de los mismos para diversos tratamientos de cancer.
En la literatura de patente tambien se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente US 200320387 divulga derivados de tiazoles 2,4 di-sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la production de citoquinas pro-inflamatorias y de inhibition sobre dicho receptor A3 de adenosina.
La solicitud de patente WO 9921555 divulga compuestos derivados de 1,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina y su uso como agente profilactico o terapeutico para el tratamiento del asma, alergias e inflamacion, entre otras.
En el documento WO 9964418 se divulgan aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina y su empleo tambien como agentes anti-inflamatorios.
La solicitud de patente US 2012134945 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulation de la produccion, secretion y/o acumulacion de melanina, asi como metodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentacion de la piel.
La solicitud de patente US 2011190324 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento del aterosclerosis y la combination de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleroticos.
La solicitud de patente US 2011171130 divulga el empleo de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cancer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras.
Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma y con la disminucion de la presion intraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que divulgan diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, como puede verse en los documentos WO 0003741, WO 2008045330 y US 2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en el estado del arte, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 y ES2204262 divulgan el empleo de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de otras afecciones como pueden ser isquemia neurologica y cardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis reumatoide, esclerosis multiple, alteraciones gastrointestinales, afecciones respiratorias como asma y enfermedades del sistema nervioso, como pueden ser la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, entre otras.
Particularmente en la solicitud de patente WO 2005009969, se menciona que muchos de los antagonistas del receptor A3 de adenosina reportados en la literatura pertenecen a grupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaphthyridinas y tiazolopirimidinas, teniendo un fuerte caracter lipofilo, lo que los hace poco solubles en agua. Dicha caracteristica dificulta la aplicabilidad in vivo de tales compuestos. Por lo que son de interes compuestos moduladores del receptor A3 de adenosina que sean solubles en agua.
Los autores de la presente invencion, han encontrado que nuevos derivados del acido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico poseen actividad como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina. La presente solicitud de patente divulga, por tanto, nuevos derivados de acidos carboxflicos como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Objeto de la invencion
En uno de sus aspectos, la presente invencion se refiere a derivados del acido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico de fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
en el que:
- R1 representa un grupo heteroaril de 5 o 6 miembros o un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano;
Otros aspectos de la presente invention son:
a) sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos,
b) composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos o de sus sales farmaceuticamente aceptables,
c) el uso de dichos compuestos en la preparation de un medicamento para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulation de los receptores A3 de adenosina, como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncologicas como el cancer de prostata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el smdrome de colon irritable, enfermedades o afecciones patologicas oftalmologicas como el glaucoma, el smdrome de ojos secos, la uveitis, y el dolor neuropatico.
d) procedimientos para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulacion de los receptores A3 de adenosina tales como como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncologicas como el cancer de prostata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el smdrome de colon irritable, enfermedades o afecciones patologicas oftalmologicas como el glaucoma, el smdrome de ojos secos, la uveitis, y el dolor neuropatico, comprendiendo dichos procedimientos la administration de los compuestos de la invencion a un sujeto que necesite el tratamiento, y
e) combination que comprende un compuesto de fórmula (I) segun la invencion y otro agente terapeutico en donde dicho agente terapeutico se selecciona de entre agentes para tratar enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncologicas como el cancer de prostata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el smdrome de colon irritable, enfermedades o afecciones patologicas oftalmologicas como el glaucoma, el smdrome de ojos secos, la uveitis, y el dolor neuropatico. El agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) tambien conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, medicamentos antiandrogenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus-quinase 1 y 3 (JAK 1 y 3) como el Tofacitinib, agentes diureticos como la Hidroclorotiazida y activadores de la secrecion de fluidos intestinales como el Lubiprostona.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino grupo alquilo C1-C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+1) lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 6 atomos de carbono. En una realización de la presente invencion los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo preferidos son: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, secbutilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva el termino grupo alcoxi C1-C6 se utiliza para designar a radicales que contienen el grupo alquilo C1-C6 unido a un atomo de oxigeno (C2H2n+1-O-), lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 6 atomos de carbono. En una realización de la presente invencion los grupos alquilo contienen de 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi preferidos son: metoxi, etoxi, npropoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino grupo heteroaril se utiliza para designar un anillo de 5 o 6 miembros, que presentan uno, dos o tres heteroatomo, seleccionado de entre O, S y N. Los grupos heteroaril en la presente invencion pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización de la presente invencion los grupos heteroaril preferidos son tienil, furil, piridil y tiazolil. Cuando un grupo heteroaril lleva 2 o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Otros grupos heteroaril preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, -1,3-tiazolil, tiadiazolil, y pirazolil.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino haloalquilo C1-C6 consiste en un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a 1, 2 o 3 atomos de halogeno, tal como cloro, fluor, bromo o iodo. Atomo de halogeno preferidos son cloro y fluor.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los atomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invencion estan “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos atomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posicion por uno o mas sustituyentes, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los atomos de hidrogeno unidos a los atomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos estan sustituidos por atomos de halogeno, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C1-C6 lineales o ramificados, alquiltio C1-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C1-C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6. Cuando hay presentes dos o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino sal farmaceuticamente aceptable engloba sales con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Los acidos farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorddrico, sulfurico, fosforico, difosforico, bromddrico, yodddrico y dtrico y acidos organicos, por ejemplo, acido dtrico, maleico, malico, mandelico, ascorbico, oxalico, sucdnico, tartarico, acetico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico o p-toluenosulfonico. Las bases farmaceuticamente aceptables incluyen hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases organicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterodclicas.
Otras sales preferidas segun la invencion son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anion (X-) con la carga positiva del atomo de N. X- puede ser un anion de diversos acidos minerales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anion de un acido organico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anion seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Mas preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Segun una realization de la presente invention en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo heteroaril de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invencion, R1 representa un grupo que se selecciona de entre tienil, furil, piridil y tiazolil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización mas preferida de la presente invencion, R1 representa un grupo tienil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado.
Segun una realización de la presente invencion en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invencion R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado.
Compuestos particulares individuales de la invencion incluyen:
Acido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilfco
Acido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((5-dano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
Acido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-dano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invencion se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a continuacion.
Esquema 1
Figure imgf000017_0001
a) Piridina, 40-100°C, 5-12h.
Los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles de fórmula (III) pueden obtenerse mediante la reaccion entre las cianocetonas comerciales utilizadas de fórmula (II) con iodo y tiourea a temperaturas entre 40° a 100°C y piridina como disolvente segun se muestra en el esquema 1.
En el caso de que las cianocetonas no sean comerciales se sintetizan siguiendo la reaccion que se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000018_0002
b) NaH, DMSO, 0°-25°C, 4-8h
Las cianocetonas no comerciales (II) se pueden sintetizar a partir de la reaccion de los esteres correspondientes (IV) con acetonitrilo en DMSO en presencia de hidruro de sodio, siguiendo metodos conocidos en el estado del arte. Los derivados de fórmula (II) obtenidos se utilizan posteriormente sin purification adicional.
Esquema 3
Figure imgf000018_0001
c) Cs2CO3, DMF, 60°C, 24-48h;
d) DMSO, 80°C, 8h
Los 2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles (III) reaccionan con los esteres comerciales de fórmula (V), para dar lugar a las amidas de fórmula (VI), que a su vez se transforman en los derivados de
fórmula (VIII) cuando reaccionan con las aminas comerciales correspondientes de formula (VII) tales como el isonipecotato de metilo en DMSO a temperaturas entre 60° y 100°C en un periodo de 4 a 12 horas.
Esquema 4
Figure imgf000019_0001
e) THF/NaOH 1M, temperatura ambiente.
Finalmente, los derivados de fórmula (VIII) se hidrolizan en una mezcla de THF y una disolucion 1M de hidroxido de sodio a temperatura ambiente para obtener los acidos, que se corresponden con los compuestos de fórmula (I), segun la invencion.
Actividad Farmacologica
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EEUU).
Ensayo de union de competicion de radioligando del receptor de adenosina subtipo A3
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubacion de las membranas a partir de receptores humanos de A3 transfectados a celulas CHO, [3H]-NECA, tampon (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl210 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a 25 °C. Se uso R-PIA para determinar la union no espedfica. Se filtro sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se elimino con 3 x 250 ^l de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl210 mM.
Ensayo de union de competicion de radioligando del receptor de adenosina subtipo A2A
Los ensayos de competitividad frente al receptor A2A se llevaron a cabo por incubacion de las membranas a partir de receptores humanos de A2A transfectados a celulas HeLa, [3H]-ZM241385, tampon (Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl210 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcaren un volumen total de 0,2 ml durante 30 min. a 25°C. Se uso NECA para determinar la union no espedfica. Se filtro sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se elimino con 3 x 250 pl de Tris-HCI 50 mM (pH=7,4), MgCl210 mM y EDTA 1 mM.
Ensayo de union de competition de radioligando del receptor de adenosina subtipo A2B
El ensayo de union del receptor de adenosina subtipo A2b se llevo a cabo empleando una fuente humana recombinante (HEK-293 celulas) y [3H] DPCPX como radioligando, de acuerdo con el ensayo descrito por Fredholm et al. (Union Internacional de Farmacologia XXV nomenclatura y clasificacion de los receptores de adenosina, Pharmacol Rev. 2001 diciembre; 53 (4): 527-52).
Ensayo de union de competicion de radioligando del receptor de adenosina subtipo Ai
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubation de las membranas a partir de receptores humanos de A1 transfectados a celulas CHO, [3H]-DPCPX, tampon (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl210 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min. a 25°C. Se uso R-PIA para determinar la union no espedfica. Se filtro sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se elimino con 3 x 250 pl de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl210 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de union a cada uno de los receptores de adenosina analizados, para algunos ejemplos.
Tabla 1
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Figure imgf000021_0001
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de formula (I) reivindicados por la presente invention son potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Otro aspecto de la presente invencion esta dirigido al uso de un compuesto de formula (I) segun la presente invencion para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion patologica susceptible de mejora por la modulation de los receptores A3 de adenosina.
Los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento o prevention de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por la modulacion de los receptores A3 de adenosina, como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncologicas como el cancer de prostata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el smdrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patologicas oftalmologicas como el glaucoma, el smdrome de ojos secos o la uveitis.
En consecuencia, los compuestos de la invencion, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y/o las sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona tambien composiciones farmaceuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de formula (I) segun la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable, como por ejemplo un vehteulo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composition, dependiendo de la naturaleza de la formulation y de si se realiza una dilution adicional antes de la aplicacion. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administration oral, topica, nasal, rectal, percutanea o inyectable.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invention se conocen bien perse y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administracion de las composiciones.
Las composiciones de esta invencion se adaptan, preferiblemente, para administracion inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administracion oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de action prolongada, comprimidos sublinguales, capsulas, aerosoles para inhalation, disoluciones para inhalation, polvo seco para inhalation o preparaciones liquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invencion; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparation de las composiciones incluyen los diluyentes liquidos y solidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si asi se desea. Los comprimidos o capsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composicion liquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspension o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyeccion parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelation y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirogenos u otro fluido apropiado para inyeccion parenteral.
Las dosis eficaces estan, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por dia. La dosificacion diaria se puede administrar en uno o mas tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por dia.
Otro aspecto de la invention esta dirigido a un producto de combination que comprende un compuesto de fórmula (I) segun se ha definido anteriormente y otros farmacos aprobados para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arterioesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades oncologicas como por ejemplo el cancer de prostata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el smdrome de colon irritable.
Otro aspecto de la invencion esta dirigido a un producto de combinacion que comprende un compuesto de fórmula (I) segun se ha definido anteriormente y otro farmaco, en donde dicho farmaco se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) tambien conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, medicamentos antiandrogenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus-quinase 1 y 3 (JAK 1 y 3) como el Tofacitinib, agentes diureticos como la Hidroclorotiazida y activadores de la secretion de fluidos intestinales como el Lubiprostona.
La presente invencion se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos solo tienen proposito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes del alcance de la presente invencion.
Ejemplos
La smtesis de los compuestos de la invencion y de los intermedios que se usan en la presente se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 17), incluyendo la preparation de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invention.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El termino “concentration” se refiere a la evaporation a vatio usando un rotavapor Buchi. Cuando se indica, los productos de reaction fueron purificados por cromatografia “flash” en silica gel (40-63 |jm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscopicos fueron medidos en el Espectrometro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusion fueron medidos en un equipo Buchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de piston Gilson 321, un degasificador a vado Gilson 864, un modulo de inyeccion Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1: 3-(4-clorotiofen-2-il)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000024_0001
A una disolucion de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo en 1,2 ml de DMSO en un matraz de 25 ml se le anade 0,22 ml (4,24 mmol) de acetonitrilo. La mezcla se agita a 0°C y se le anade 0,147 g (3,68 mmol) de NaH (60% en aceite mineral). La reaccion se agita a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 8h. Este intermedio se uso en la siguiente etapa sin purification adicional (reaccion one pot).
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir del ester correspondiente.
Intermedio 2: 3-oxo-3-(tiazol-2-il)propanonitrilo
Este intermedio se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (reaccion one pot).
Intermedio 3: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000025_0001
1,0 g (6,13 mmol) de 3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo se disuelven en 5 ml de piridina y se anaden 0,61 g (7,97 mmol) de tiourea y 1,56 g (6,13 mmol) de iodo. La disolucion se calienta durante 6 horas a 90°C. Despues se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 50 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava varias veces con agua. Se obtienen 1,12 g (83,15 %) de un solido marron claro.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,26 (s, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 2,950, m/z 219,4 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 3 a partir de los acetonitrilos correspondientes.
Intermedio 4: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,28 (s, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,373, m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 5: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,25 (s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 7,36 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,316, m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 6: 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 8,39 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) 7,55 (t, 2H), 7,47 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,351 m/z 202,0 (MH+).
Intermedio 7: 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 8,12 (s, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 3,82 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,199, m/z 332,0 (MH+).
Intermedio 8: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,26 (s, 2H), 7,51 (ddd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 3,80 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Intermedio 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,38 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) 7,09 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,894, m/z 231,9 (MH+).
Intermedio 10: 2-amino-4-(2-clorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,27 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52(m, 2H), 7,45 (td, 1H). HPLC-MS: Rt 3,798, m/z 235,9 (MH+).
Intermedio 11: 2-amino-4-(piridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,66 (d, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,46 (m, 1H). HPLC-MS: Rt 2,909 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 12: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,07 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 13: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,74 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 7,83 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,224 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 14: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,71 (d, 1H), 8,27 (s, 2H) 8,17 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2,949, m/z 233,0 (MH+).
Intermedio 15: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 2,615, m/z 192,0 (MH+).
Intermedio 16: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,29 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 3,141, m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 17: 2-amino-4-(tiofen-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,21 (s, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 3,320, m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 18: 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241,9 (MH+).
Intermedio 19: 2-amino-4-(tiazol-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,528, m/z 209,0 (MH+).
Intermedio 20: 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida
Figure imgf000027_0001
Una solucion de 0,300 g (1,50 mmol) de 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo, 0,281 g (0,64 mmol) de 6-cloronicotinato de metilo y 0,583 g (1,79 mmol) de carbonato de cesio en 0,8 mL de DMF se agita a 60°C durante dos dias. Despues, la mezcla de reaccion se vierte sobre agua fria, el precipitado formando se filtra sobre vado. El solido obtenido se lava dos veces con agua y se seca para obtener 0,485 g (95,50 %) del derivado de nicotinamida deseado.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,84 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,173, m/z 341,0 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 20 a partir de los 2-aminotiazoles correspondientes.
Intermedio 21: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,92 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,297, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 22: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,90 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,536, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 23: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,07 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,39 (t, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,495, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 24: 6-cloro-N-(4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,07 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,60 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 3,409, m/z 374,9 (MH+).
Intermedio 25: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,83 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,86 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,193, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 26: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,81 (s, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 27: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,481, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 28: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,86 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (td, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,990, m/z 342,0 (MH+).
Intermedio 29: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,91 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,963, m/z 341,9 (MH+).
Intermedio 30: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,91 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,50 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,890, m/z 342,0 (MH+).
Intermedio_____ 31: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,07 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,93 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2,970 m/z 372,0 (MH+).
Intermedio 32: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,87 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,834, m/z 331,0 (MH+).
Intermedio 33: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,85 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,123, m/z 347,0 (MH+).
Intermedio 34: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,05 (dd, 1H), 8,44 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,348, m/z 347,0 (MH+).
Intermedio 35: 6-cloro-N-(4-(4-clorotiofen-2-il)5-cianotiazol-2-il)piridin-3-carboxamida 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,06 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,822, m/z 380,9 (MH+).
Intermedio 36: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,07 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,939, m/z 348,0 (MH+).
Intermedio 37: 1-(5-(5-ciano-(4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-) piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0001
A una disolution de 0,512 g (1,5 mmol) de 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida en 1 mL de DMSO se le anade 1,01 mL (7,5 mmol) de piperidin-4-carboxilato de metilo y se agita a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reaction se vierte en una disolucion saturada fria de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua varias veces y se purifica por cromatografia de fase normal. Se obtienen 0,454 g (67,48 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,86 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,55 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4,507, m/z 448,1 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 37 a partir de las nicotinamidas correspondientes y piperidin-4-carboxilato de metilo.
Intermedio 38: 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenN)tiazol-2-N)carbamoN)piridin-2-N)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,25 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,410, m/z 378,1 (MH+).
Intermedio 39: 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,27 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,678, m/z 478,1 (MH+).
Intermedio 40: 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,24 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,739, m/z 478,1 (MH+).
Intermedio 41: 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenM)tiazol-2-il)carbamoM)piridin-2-M)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,35 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,419, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 42: 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenN)tiazol-2-il)carbamoN)piridin-2-N)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,710, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 43: 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,734, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 44: 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,33 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,59 (d, 4H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (d, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,818 m/z 481,9 (MH+).
Intermedio 45: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO^): 5 = 13,17 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,924, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 46: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-M)tiazol-2-M)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,682, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 47: 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,34 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,616, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 48: 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,87 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,033, m/z 479,0 (MH+).
Intermedio 49: 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 8,85 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,520, m/z 438,1 (MH+).
Intermedio 50: 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,27 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,828 m/z 453,9 (MH+).
Intermedio 51: 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,24-8,16 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (dtd, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,548, m/z 454,1 (MH+).
Intermedio____ 52: 1-(5-(4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,28 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,746, m/z 488,0 (MH+).
Intermedio 53: 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,86 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,55 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 3,764, m/z 355,1 (MH+).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Acido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxillco
Figure imgf000035_0001
Se disuelven 0,08 g (0,178 mmol) de 1- (5- (4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-5-ciano) piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo en 1,2 mL de THF. A la solucion, se le anaden 0,9 mL (0,9 mmol) de NaOH 1M. La mezcla de reaccion se deja agitando a temperatura ambiente hasta que se completa la reaccion. Posteriormente se diluye con NaOH 0,1 M (8 mL) y se lava con diclorometano (3 x 10 mL). La fase acuosa se acidifica con HCl 4 M hasta pH 3-5, obteniendo un precipitado marron claro, que se filtra y se lava con agua fria y posteriormente con pentano, obteniendo el producto deseado 0,066 g (85%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,28 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,58 (dd, 3H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,12 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,830, m/z 434,0 (MH+).
Ejemplo 2: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifeml)tiazol-2-il)carbamoil)piridm-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,24 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,378, m/z 464,1 (MH+).
Ejemplo 3: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifeml)tiazol-2-il)carbamoil)piridm-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,32 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,474 m/z 464,0 (MH+).
Ejemplo 4: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,24 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,028, m/z 364,1 (MH+).
Ejemplo 5: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,34 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (dd, 2H), 1,51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,998, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 6: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,209, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 7: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico 1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 3,221, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 8: Acido 1-(5-((4-(2-clorofeml)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridm-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,33 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,755; m/z 469,1 (MH+).
Ejemplo 9: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(piridm-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridm-2-il)piperidine-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,31 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,657, m/z 435,1 (MH+).
Ejemplo 10: Acido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidine-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,35 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH+).
Ejemplo 11: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH+).
Ejemplo 12: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,705, m/z 465,1 (MH+).
Ejemplo 13: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridm-2-il)piperidm-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,30 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d,1H), 8,19 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,277, m/z 424,0 (MH+).
Ejemplo 14: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridm-2-il)piperidm-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,483, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 15: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,40 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (ddd, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,043, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 16: Acido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxllico 1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-da): 5 = 13,29 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,221, m/z 474,0 (MH+).
Ejemplo 17: Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridm-2-il)piperidm-4-carboxllico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,36 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,474, m/z 441,0 (MH+).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1- Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000040_0001
    en el que:
    - R1 representa un grupo fenil o un grupo heteroaril de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano;
    y sus sales farmaceuticamente aceptables,
    2- Un compuesto segun la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo heteroaril de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
    3- Un compuesto segun la reivindicación 2 en el que R1 representa un grupo que se selecciona de entre tienil, furil, piridil y tiazolil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
    4- Un compuesto segun la reivindicación 3 en el que R1 representa un grupo tienil opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado.
    5- Un compuesto segun la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en atomo de halogeno y alcoxi C1-C6 lineal o ramificado.
    6- Un compuesto segun la reivindicación 1 que es uno de:
    Acido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilfco Acido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico Acido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico
    Acido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxflico 7- Composition farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o sus sales farmaceuticamente aceptables y un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    8- Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparation de un medicamento para tratar una enfermedad o afeccion patologica susceptible de mejorar por la modulation de los receptores A3 de adenosina seleccionada del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades oncologicas, enfermedades renales, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades o afecciones patologicas oftalmologicas.
    9- Uso de un compuesto segun la reivindicación 8 en el que la enfermedad o afeccion patologica es seleccionada de entre ateroesclerosis, el asma, el cancer de prostata, el fallo renal agudo, la artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, la enfermedad de Crohn, la colitis, el smdrome de colon irritable, el glaucoma, el smdrome de ojos secos y la uveitis.
    10- Una combination que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente terapeutico util para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades oncologicas, enfermedades renales, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades o afecciones patologicas oftalmologicas.
    11- Una combinacion segun la reivindicación 10 en que el agente terapeutico se selecciona de entre inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), antagonistas del receptor del leucotrieno, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), medicamentos antiandrogenos, inhibidores de enzimas Janus-quinase 1 y 3 (JAK 1 y 3), agentes diureticos y activadores de la secretion de fluidos intestinales.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7233087B2 (ja) * 2019-03-18 2023-03-06 公立大学法人横浜市立大学 抗動脈硬化剤
EP3957308A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-23 Palobiofarma, S.L. (1r,3s)-3-((5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl)carbamoyl)cyclopentane-1-carboxylic acid and derivatives thereof for use in the treatment of airway diseases

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09291089A (ja) * 1996-04-26 1997-11-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
DE69821132T2 (de) 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
AU4506399A (en) * 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
DE69924254D1 (de) 1998-07-16 2005-04-21 Univ Pennsylvania Verwendung von a3-adenosine antagonisten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des augeninnendrucks
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
JP3333774B2 (ja) * 1999-04-23 2002-10-15 武田薬品工業株式会社 ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
CN1156471C (zh) 1999-04-23 2004-07-07 武田药品工业株式会社 5-吡啶基-1,3-唑系化合物、它们的制备方法及用途
AU3740101A (en) 2000-03-01 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6358964B1 (en) * 2000-07-26 2002-03-19 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine, A3 receptor modulators
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003008884A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Maytag Corporation Refrigerator shelves with rolled hook for cantilever fastening
WO2005009969A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Sanofi-Aventis Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands
PT1700856E (pt) * 2003-12-26 2016-02-19 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Derivado de tiazole
DE602007013359D1 (de) 2006-01-26 2011-05-05 Us Gov Health & Human Serv Allosterische a3-adenosin-rezeptormodulatoren
WO2007116106A1 (es) * 2006-04-12 2007-10-18 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina
EP2054415A1 (en) 2006-07-14 2009-05-06 Santaris Pharma A/S Adenosine receptor antagonists
MX2009003750A (es) 2006-10-06 2009-06-18 Univ Pennsylvania Suministro eficiente de antagonistas del receptor de adenosina a3 de especies cruzadas, para reducir la presion intraocular.
WO2009010871A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as antagonists of adenosine a3 receptor
ES2331220B1 (es) * 2007-10-02 2010-09-23 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina.
JP2011500716A (ja) 2007-10-16 2011-01-06 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａ３アデノシン受容体アンタゴニスト
WO2010009190A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Methods of treating atherosclerosis
CA2732320C (en) 2008-08-01 2017-08-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
US9199102B2 (en) 2009-07-21 2015-12-01 Oradin Pharmaceutical Ltd. A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation
US20120053176A1 (en) 2010-09-01 2012-03-01 Ambit Biosciences Corp. Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
EP3973967A1 (en) 2012-12-21 2022-03-30 Astellas Institute for Regenerative Medicine Methods for production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
ES2578363B1 (es) * 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina

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