WO2018134464A1 - Moduladores de los receptores a3 de adenosina - Google Patents

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Julio Castro Palomino Laria
Juan CAMACHO GÓMEZ
Abdelaziz EL MAATOUGUI
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Palobiofarma, S.L.
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Definitions

  • the present invention relates to derivatives of 1- (5- (thiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid as modulators of adenosine A 3 receptors.
  • Other aspects of the present invention are a process for preparing said compounds; pharmaceutical compositions comprising an effective amount of said compounds; the use of the compounds in the manufacture of a medicament to treat pathological conditions or diseases that can be improved by modulation of the A 3 adenosine receptors.
  • adenosine are mediated through at least four specific membrane receptors that are classified as Ai, A 2 A, A 2 B and A 3 receptors and belong to the family of G-protein coupled receptors.
  • Ai receptors and A 3 decrease intracellular levels of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) by coupling to inhibitory G proteins (G ⁇ ) that inhibit the enzyme adenylate cyclase.
  • G ⁇ inhibitory G proteins
  • the A 2 A and A 2 B receptors are coupled to stimulant G proteins (G s ) that activate the enzyme adenylate cyclase and increase intracellular cAMP levels.
  • G s stimulant G proteins
  • Adenosine A 3 receptor modulators are being studied as emerging treatments for bowel inflammation.
  • a 3 adenosine (A 3 AR) receptors are overexpressed in different autoimmune pathologies such as Crohn's disease, rheumatoid arthritis and psoriasis, so that this receptor has been considered an important target for combat said autoimmune inflammatory diseases.
  • a 3 AR adenosine receptors
  • the anti-inflammatory target A (3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease.
  • the well-known agonist of A 3 AR was used in mice to improve intestinal inflammation and spontaneous colitis. Stimulation of the A 3 ARs was able to markedly reduce the colonic levels of proinflammatory cytosines such as IL-1, IL-6 and IL-12 (Mabley, J .; et al, The adenosine A 3 agonist receptor, N6- (3 -iodobenzyl) - adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
  • a 3 adenosine receptors are widely distributed in the central nervous system, but at low levels and with reduced affinity.
  • the role of A 3 ARs in various pathophysiological conditions of the brain is controversial, although there are sufficient indications that point to an important role of these receptors in neurotransmission (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007 , 20, 607-611; Burnstock, G .; et al, Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 201 1, 11, 973-1011).
  • a 3 ARs play a protective role in the first phase of ischemia by reducing transmission synaptic (Pugliese, AM; et al, Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314) .
  • adenosine through the A 3 receptor, can mediate vascular protection and help decrease the size of myocardial infarction by a mechanism that involves PKC, activation of KATP channels, phosphorylation of p38MAPKs and glycogen synthase kinase ( Maddock, HL; et al, Adenosine A 3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion / reoxygenation injury. Am. J. Physiol .: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
  • Arteriosclerosis a multifactorial disease of the large arteries, is the leading cause of heart disease and stroke worldwide.
  • Epidemiological studies have discovered several environmental and genetic risk factors associated with this disease. More recently, it has been shown that adenosine through the activation of A 3 ARs stimulates vascular endothelial growth factor secretion (VEGF) and cell foam formation, and this effect is strongly reduced by treatment with adenosine A 3 receptor antagonists.
  • VEGF vascular endothelial growth factor secretion
  • a 3 AR antagonists may be of interest to block important steps in the development of atherosclerotic plaque (Gessi, S .; Foet al, Adenosine modulates HIF-1 ⁇ alpha ⁇ , VEGF, IL -8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells.
  • Arterioscler, Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97 the potential use of A 3 AR antagonists may be of interest to block important steps in the development of atherosclerotic plaque (Gessi, S .; Foet al, Adenosine modulates HIF-1 ⁇ alpha ⁇ , VEGF, IL -8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells.
  • Arterioscler, Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97 Arterioscler, Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97.
  • ADENOSINE 3 RECEPTORS IN THE IMMUNE SYSTEM A 3 ARs are present in immune cells and participate in the immune response of inflammatory processes. Numerous results from in vitro and in vivo studies suggest that the activation of A 3 ARs can be both pro-inflammatory and anti-inflammatory depending on the type of cell examined or the animal species considered. (Baraldi PG et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, and their references).
  • a 3 ARs are present in human eosinophils, coupled to cell activation signaling pathways, and are capable of protecting eosinophils from apoptosis and inhibiting the chemotaxis process.
  • An overexpression of A 3 AR has also been detected in lymphocytes and in Jurkat cells, a human leukemic cell line, being associated with the inhibition of the activity of the enzyme adenylate cyclase and calcium modulation. In macrophages, the activation of A 3 AR seems to indicate an anti-inflammatory effect thereof.
  • adenosine in the regulation of the respiratory system is based on the high levels of adenosine found in bronchoalveolar lavage (BAL), blood and condensed exhaled air of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • a 3 ARs have been involved in inflammatory processes, playing an important role in both pro and anti-inflammatory responses, depending on their function in different cell types (Salvatore, CA; et al, Disruption of the A 3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
  • mice treated with selective adenosine A 3 receptor antagonists showed marked attenuation of pulmonary inflammation, reducing eosinophil infiltration and production of airway mucus (Young, HW; et al, A 3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004, 173, 1380-1389).
  • adenosine A 3 receptors Modulation of adenosine A 3 receptors has been reported as a possible therapeutic target for the treatment of various eye diseases, such as dry eye syndrome, glaucoma or uveitis (Y. Zhong, et al, Adenosine, adenosine receptors and glaucoma : An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
  • mRNA and adenosine A 3 receptor protein have been found to be increased in the colorless ciliary epithelium of the eye in glaucoma lens pseudoexfoliation syndrome, compared to the normal eye (Schlotzer-Schrehardt, U. ; et al, Selective upregulation I heard the A 3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
  • IB-MECA anti-inflammatory and protective effects mediated by A 3 ARs have led us to analyze the effect of IB-MECA in an experimental autoimmune uveitis model that represents human uveitis with an autoimmune etiology.
  • IB-MECA inhibits the clinical and pathological manifestations of uveitis (Bar-Yehuda, S .; et al, Inhibition of experimental auto-immune uveitis by the A3 adenosine agonist receptor CF101. Int. J. Mol. Med. 201 1, 28, 727-731).
  • a 3 ARs are present in different types of tumor cells, such as the HL60 and K562 human tumor lines of leukemia and lymphoma, glioblastoma and prostate.
  • a 3 ARs are involved in tumor growth and cell cycle regulation (Gessi, S .; et al, Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumor cell Unes: focus on the A 3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 21 1, 826-836).
  • patent application US 200320387 discloses derivatives of 2,4-substituted tlazoles, having inhibitory properties on the production of pro-inflammatory cytokines and inhibition on said adenosine A 3 receptor.
  • Patent application WO 9921555 discloses compounds derived from 1,3-azoles as antagonists of adenosine A 3 receptor and their use as a prophylactic or therapeutic agent for the treatment of asthma, allergies and inflammation, among others.
  • aryl-pyridinyl-thiazoles are disclosed as adenosine A 3 receptor inhibitors and their use also as anti-inflammatory agents.
  • US patent application 2012134945 discloses the use of adenosine A 3 receptor antagonists in the modulation of melanin production, secretion and / or accumulation, as well as methods of treating conditions such as skin hyperpigmentation.
  • Patent application US 201 1190324 discloses the use of adenosine A 3 receptor antagonists for the treatment of atherosclerosis and the combination of said antagonists with other anti-atherosclerotic agents.
  • US patent application 171130 discloses the use of antagonists and / or partial agonists of adenosine A 3 receptor for the treatment of numerous diseases, including cancer, inflammatory diseases, asthma, glaucoma, among others.
  • numerous diseases including cancer, inflammatory diseases, asthma, glaucoma, among others.
  • adenosine A 3 receptor antagonists related to the treatment of glaucoma and with the decrease in intraocular pressure in general, several patent documents have been found that disclose different types of adenosine A 3 receptor antagonists, as can be seen in WO 0003741, WO 2008045330 and US 2012053176.
  • the present invention relates to derivatives of 1- (5- (thiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid of formula (I):
  • R 1 represents a 5- or 6-membered heteroaryl group or a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, linear or branched haloalkyl CC 6, linear or branched CC 6 alkyl, CC alkoxy 6 linear or branched and cyano group;
  • a) pharmaceutically acceptable salts of said compounds b) pharmaceutical compositions comprising an effective amount of said compounds or their pharmaceutically acceptable salts, c) the use of said compounds in the manufacture of a medicament for treat a disease that can be improved by modulation of adenosine A 3 receptors, selected from the group consisting of atherosclerosis, asthma, prostate cancer, acute renal failure, rheumatoid arthritis, psoriasis, immune thrombocytopenia, Crohn's disease, colitis, syndrome irritable bowel, glaucoma, dry eye syndrome, uveitis and neuropathic pain d) procedures to treat a disease that can be improved by modulation of adenosine A 3 receptors such as cardiovascular diseases such as atherosclerosis, asthma, prostate cancer, acute renal failure , rheumatoid arthritis, psoriasis, immune thrombocytopenia, sick Crohn's d, colitis, irritable bowel
  • the therapeutic agent is selected from the group consisting of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase (HMG-CoA reductase) inhibitors also known as statins, among which are atorvastatin, rosuvastatin and simvastatin, receptor antagonists of leukotriene such as Montelukast, gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist such as Bicalutamide, anti-androgen medications such as Flutamide, Janusquinase 1 and 3 enzyme inhibitors (JAK 1 and 3) such as Tofacitinib, diuretic agents such as Hydrochlorothiazide and activators of intestinal fluid secretion such as Lubiprostone.
  • the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, Montelukast, Bicalutamide, Flutamide, Tofacitinib, Hydrochlorothiazide and Lubiprostone.
  • CC 6 alkyl group is used to designate linear or branched, optionally substituted hydrocarbon (C n H 2 n + i) radicals having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl groups preferably contain from 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl and tere-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, isopentyl, 1- ethylpropyl, 1 , 1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1- dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3 -dimethylbutyl, 2- methylpentyl, 3-methylpentyl and iso-hexyl.
  • CC 6 alkoxy group is used to designate radicals containing the CC 6 alkyl group attached to an oxygen atom (C 2 H 2 n + i-0-), linear or branched, optionally substituted, containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of preferred alkoxy groups are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, hydroxy methoxy, 2-hydroxyethoxy or 2-hydroxypropoxy.
  • heteroaryl group is used to designate a ring of 5 or 6 members, which have one, two or three heteroatom, selected from O, S and N.
  • the heteroaryl groups in the present invention may be optionally substituted.
  • the preferred heteroaryl groups are thienyl, furyl, pyridyl and thiazolyl.
  • the substituents may be the same or different.
  • heteroaryl groups include pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, -1,3-thiazolyl, thiadiazolyl, and pyrazolyl.
  • CC 6 haloalkyl consists of an alkyl group as defined above, attached to 1, 2 or 3 halogen atoms, such as chlorine, fluorine, bromine or iodine. Preferred halogen atoms are chlorine and fluorine.
  • atoms, groups, radicals, moieties, chains or cycles present in the general structures of the invention are "optionally substituted.” This means that these atoms, groups, radicals, moieties, chains or cycles may be unsubstituted or substituted in any position by one or more substituents, for example 1, 2, 3 or 4 substituents, in which the hydrogen atoms attached to atoms, groups, radicals, moieties, chains or unsubstituted cycles are substituted by halogen atoms, cycloalkyl C 3 -C 12, hydroxy, alkoxy CC 6 linear or branched, CC 6 alkylthio, amino, mono- or dialkylamino, alkoxyalkyl CC 6 , hydroxycarbonyl and C 2 -C 6 alkoxycarbonyl.
  • substituents for example 1, 2, 3 or 4 substituents, in which the hydrogen atoms attached to atoms, groups, radicals, moieties, chains or unsubstituted cycles are substituted by
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” encompasses salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • Pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids, for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, hydroiodic and nitric acids and organic acids, for example, citric, maleic, malic, mandelic, ascorbic, oxalic, succinic, tartaric, acetic acids. , methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic.
  • Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (for example, sodium or potassium and alkaline earth metals (for example, calcium or magnesium) and organic bases, for example, alkylamines, arylalkylamines and heterocyclic amines.
  • alkali metal hydroxides for example, sodium or potassium and alkaline earth metals (for example, calcium or magnesium)
  • organic bases for example, alkylamines, arylalkylamines and heterocyclic amines.
  • Other preferred salts according to the invention are quaternary ammonium compounds in which an equivalent of an anion (X-) is associated with the positive charge of the atom of N.
  • X " can be an anion of various mineral acids such as, for example, chloride , bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid, such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • mineral acids such as, for example, chloride , bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid, such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • an anion selected from chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, acetate, maleate, oxalate, succinate or trifluoroacetate More preferably X- is chloride, bromide, trifluoroacetate or methanesulfonate.
  • R 1 represents a 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, linear CC 6 haloalkyl or branched, linear or branched CC 6 alkyl, linear or branched CC 6 alkoxy and cyano group.
  • R 1 represents a group that is selected from thienyl, furyl, pyridyl and thiazolyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, linear CC 6 alkyl or branched, linear or branched CC 6 alkoxy and cyano group.
  • R 1 represents a thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom and linear or branched CC 6 alkoxy.
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom, haloalkyl CC 6 linear or branched, CC 6 alkyl linear or branched, linear or branched CC 6 alkoxy and cyano group.
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen atom and linear or branched CC 6 alkoxy.
  • Particular individual compounds of the invention include: 1- (5- (5-Cyano-4-phenylthiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid 1- (5 - ((5-Cyano-4- (2-methoxyphenyl) thiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • the 2-amino-4-cyano-1,3-thiazoles of formula (III) can be obtained by the reaction between the commercial cyanoketones used of formula (II) with iodine and thiourea at temperatures between 40 ° to 100 ° C and pyridine as solvent as shown in scheme 1.
  • Non-commercial cyanoketones (II) can be synthesized from the reaction of the corresponding esters (IV) with acetonitrile in DMSO in the presence of sodium hydride, following methods known in the state of the art. The derivatives of formula (II) obtained are subsequently used without further purification.
  • the 2-amino-4-cyano-1,3-thiazoles (III) react with the commercial esters of formula (V), to give rise to the amides of formula (VI), which in turn are transformed into derivatives of formula (VIII) when they react with the corresponding commercial amines of formula (VII) such as methyl isonipecotate in DMSO at temperatures between 60 ° and 100 ° C over a period of 4 to 12 hours.
  • the binding assay of adenosine receptor subtype 2 b is carried out using a recombinant human source (HEK-293 cells) and [3 H] DPCPX as radioligand, according to the assay described by Fredholm et al. (International Union of Pharmacology XXV nomenclature and classification of adenosine receptors, Pharmacol Rev. 2001 December; 53 (4): 527-52).
  • Another aspect of the present invention is directed to the use of a compound of formula (I) according to the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or pathological condition that can be improved by the modulation of adenosine A 3 receptors. .
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment or prevention of diseases that are known to be improved by modulation of adenosine A 3 receptors, such as cardiovascular diseases such as atherosclerosis, respiratory diseases such as asthma, cancer diseases such as cancer. prostate, kidney diseases such as acute renal failure, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, diseases of the gastrointestinal system such as Crohn's disease, colitis or irritable bowel syndrome or ophthalmic diseases or conditions such as glaucoma, dry eye syndrome or uveitis.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis
  • respiratory diseases such as asthma
  • cancer diseases such as cancer.
  • prostate kidney diseases such as acute renal failure
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis
  • diseases of the gastrointestinal system such as Crohn's disease, colitis or irritable bowel syndrome or ophthalmic diseases or conditions
  • glaucoma dry eye syndrome or uveitis.
  • the compounds of the invention, the pharmaceutically acceptable salts thereof, and the pharmaceutical compositions comprising said compounds and / or the salts thereof can be used in a method of treating disorders of the human body comprising administering to a subject in need of said treatment an effective amount of a 2-amino-1, 3-thiazole derivative of formula (I) of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one 2-amino-1,3-thiazole derivative of formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically excipient. acceptable, such as a vehicle or diluent.
  • a pharmaceutically excipient such as a vehicle or diluent.
  • the active ingredient may comprise from 0.001% to 99% by weight, preferably from 0.01% to 90% by weight of the composition, depending on the nature of the formulation and whether an additional dilution is made before application.
  • the compositions are prepared in a form suitable for oral, topical, nasal, rectal, percutaneous or injectable administration.
  • compositions of this invention are well known per se and the actual excipients used depend on the intended method of administration of the compositions.
  • compositions of this invention are preferably adapted for injectable administration and per os.
  • the compositions for oral administration may take the form of tablets, long-acting tablets, sublingual tablets, capsules, inhalation aerosols, inhalation solutions, dry inhalation powder or liquid preparations, such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions, all of them containing the compound of the invention;
  • Such preparations can be prepared by methods known in the art.
  • Diluents that can be used in the preparation of the compositions include liquid and solid diluents that are compatible with the active ingredient, together with coloring or flavoring agents, if desired.
  • the tablets or capsules may conveniently contain between 2 and 500 mg of the active ingredient or the equivalent amount of a salt thereof.
  • the liquid composition adapted for oral use may be in the form of solutions or suspensions.
  • the solutions may be aqueous solutions of a soluble salt or other derivative of the active compound together with, for example, sucrose to form a syrup.
  • the suspensions may comprise an insoluble active compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with water, together with a suspending agent or a flavoring agent.
  • compositions for parenteral injection may be prepared from soluble salts, which may or may not be dried by freezing and may be dissolved in a pyrogen-free aqueous medium or other fluid suitable for parenteral injection.
  • Effective doses are usually in the range of 2-2000 mg of active ingredient per day.
  • the daily dosage can be administered in one or more treatments, preferably 1 to 4 treatments, per day.
  • Another aspect of the invention is directed to a combination product comprising a compound of formula (I) as defined above and other drugs approved to treat diseases of the central nervous system such as Alzheimer's disease, cardiovascular diseases such as for example, atherosclerosis, respiratory diseases such as asthma, kidney diseases such as acute renal failure, cancer diseases such as prostate cancer, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or diseases of the gastrointestinal system such as colon syndrome irritable.
  • cardiovascular diseases such as for example, atherosclerosis
  • respiratory diseases such as asthma
  • kidney diseases such as acute renal failure
  • cancer diseases such as prostate cancer
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or diseases of the gastrointestinal system such as colon syndrome irritable.
  • HMG-CoA reductase also known as statins, including atorvastatin, rosuvastatin and simvastatin, leukotriene receptor antagonists such as Montelukast, gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist such as Bicalutamide, antiandrogen medications such as Flutamide, Janusquinase 1 and 3 enzyme inhibitors (JAK 1 and 3) such as Tofacitinib, diuretic agents such as Hydrochlorothiazide and activators of intestinal fluid secretion such as Lubiprostone.
  • statins including atorvastatin, rosuvastatin and simvastatin, leukotriene receptor antagonists such as Montelukast, gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist such as Bicalutamide, antiandrogen medications such as Flutamide, Janusquinase 1 and 3 enzyme inhibitors (JAK 1 and 3) such as Tofacitinib,
  • reaction products were purchased from commercial sources.
  • concentration refers to evaporation under vacuum using a Büchi rotary evaporator.
  • reaction products were purified by flash chromatography on silica gel (40-63 ⁇ ) with the indicated solvent system.
  • Thermoquest Fennigan aQa Thermoquest Fennigan aQa.
  • Example 1 1 - (5- (5-Cyano-4-phenylthiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 3 1 - (5 - ((5-Cyano-4- (3-methoxyphenyl) thiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidin-4-carboxylic acid
  • 1 H-NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ): ⁇ 13.32 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H ), 7.50 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.60 (t, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
  • Example 5 1 - (5 - ((5-cyano-4- (2-fluorophenyl) thiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2- yl) piperidin-4-carboxylic acid
  • Example 7 1 - (5 - ((5-cyano-4- (4-fluorophenyl) thiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2- yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 8 1 - (5 - ((4- (2-chlorophenyl) -5-cyanothiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2- yl) piperidin-4-carboxylic acid
  • 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): ⁇ 13.33 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H) , 7.55 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (d, 1H), 1.90 ( d, 2H), 1.51 (m, 2H).
  • Example 10 1 - (5 - ((5-cyano-4- (pyridin-3-yl) thiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2- yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 12 1 - (5- (5-Cyano-4- (6-methoxypyridin-3-yl) thiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 13 1 - (5- (5-Cyano-4- (furan-2-yl) thiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2- yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 15 1- (5- (5-Cyano-4- (thiophene-3-yl) thiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid.
  • Example 16 1 - (5 - ((4- (4-chlorothiophene-2-yl) -5-cyanothiazol-2-yl) carbamoyl) pyridin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 17 1 - (5- (5-Cyano-4- (thiazol-2-yl) thiazol-2-ylcarbamoyl) pyridin-2- yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): ⁇ 13.36 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 ( d, 2H), 1.52 (dd, 2H).

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Abstract

Moduladores de los receptores A3 de adenosina de fórmula (I) y procedimiento para preparar dichos compuestos. Otros aspectos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores de A3 adenosina.

Description

MODULADORES DE LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA
DESCRIPCIÓN Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin- 2-il)piperidin-4-carboxílico como moduladores de los receptores A3 de adenosina. Otros aspectos de la presente invención son un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores A3 adenosina. Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores Ai , A2A, A2B y A3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores Ai y A3 disminuyen los niveles intracelulares del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) mediante su acoplamiento a las proteínas G inhibidoras (G¡) que inhiben la enzima adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a las proteínas G estimuladoras (Gs) que activan la enzima adenilato ciclasa e incrementan los niveles de AMPc intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, conocidos colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria, son trastornos graves y debilitantes con una incidencia creciente. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81 -92). Ambas enfermedades se caracterizan por grave inflamación de la mucosa entérica en diferentes niveles del tracto gastrointestinal asociada con alteraciones significativas motoras, secretoras y de las funciones sensoriales (De Schepper, H. U.; et al, Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
Los moduladores de los receptores A3 de adenosina están siendo estudiados como tratamientos emergentes de la inflamación del intestino.
Recientemente se ha corroborado que los receptores A3 de adenosina (A3AR) se sobre-expresan en diferentes patologías autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la psoriasis, por lo que dicho receptor se ha considerado una diana importante para combatir dichas enfermedades autoinmunes inflamatorias. (Ochaion, A et al. The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over- expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2): 1 15-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
El conocido agonista del A3AR, IB-MECA, fue utilizado en ratones para mejorar la inflamación intestinal y la colitis espontánea. La estimulación de los A3AR fue capaz de reducir marcadamente los niveles colónicos de citosinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 e IL-12 (Mabley, J.; et al, The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)- adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
Por otro lado, un estudio reciente ha demostrado el papel de los A3AR en la motilidad colónica y la progresión de la colitis en el modelo de esta enfermedad provocada en ratones con el sulfato sódico de dextrano (siglas en inglés DSS), demostrándose que ratones A3-/-AR, (ratones knock-out funcionales o que no poseen el receptor A3AR funcional), desarrollan menos síntomas o se recuperan más rápido de ellos, que los ratones que poseen dicho receptor (Wild Type). Los datos obtenidos sugieren que la activación de A3AR por adenosina endógena, atenúa el reflejo de evacuación y ralentiza el tránsito intestinal y el vaciamiento del colon de los ratones; apoyando la hipótesis que la activación de dicho receptor contribuye al desarrollo de la colitis. (Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of Disrupting Adenosine A3 Receptors (A3-/-AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 2011 , August; 17(8): 1698-1713).
Posteriormente otros estudios han señalado que ratones deficientes del receptor A3 de adenosina mostraron reducida patología de colon y menores niveles de la enzima mieloperoxidasa, y evidenciaron el rol de A3AR en la migración de neutrófilos, demostrando que la alteración de esta función tiene el potencial de afectar negativamente la respuesta inmune innata. (Butler, M et al. Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los receptores A3 de adenosina están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, pero en niveles bajos y con una afinidad reducida. El papel de los A3AR en varias condiciones patofisiológicas del cerebro es controvertido, aunque hay indicios suficientes que apuntan a un papel importante de estos receptores en la neurotransmisión (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611 ; Burnstock, G.; et al, Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 201 1 , 11 , 973-1011).
Ha sido reportado que los agonistas del receptor A3 de adenosina tienen efectos depresores sobre la actividad del aparato locomotor, sugiriendo una posible inhibición de la neurotransmisión excitatoria en las neuronas corticales (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-61 1).
Por otra parte, otros estudios sugieren un papel nociceptivo para los A3AR, implicando el sistema nervioso central y el periférico (Yoon, M. H.; et al, Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21-26).
El rol del receptor A3 de adenosina en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas proviene de estudios realizados in vivo e in vitro en modelos de hipoxia e isquemia. En estos estudios se ha planteado la hipótesis de que los A3AR juegan un papel protector en la primera fase de la isquemia reduciendo la transmisión sináptica (Pugliese, A. M.; et al, Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314). Adicionalmente, una sobre-regulación del receptor A3 de adenosina se ha reportado en el hipocampo de un modelo de ratón transgénico que desarrolla la enfermedad de Alzheimer donde se detectó una alteración de la fosforilación oxidativa previa a la deposición de la placa amiloide. (von Arnim, C. A.; et al, GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
Por último, diferentes estudios han evaluado el papel del receptor A3 de adenosina en estadios de dolor. Algunos de ellos han demostrado una respuesta nociceptiva y proinflamatoria que provoca la formación de edema, debido a la activación de dicho receptor. Sin embargo, una actividad opuesta en la modulación del dolor se ha observado en estudios posteriores; por lo que se sugiere una aplicación potencial para los agonistas del receptor A3 de adenosina en el tratamiento del dolor neuropático crónico, ya que agonistas de dicho receptor bloquean el desarrollo de dolor neuropático inducido mecánicamente y por quimioterapia de una manera dependiente de la dosis y aumentan significativamente los efectos analgésicos de diversos medicamentos analgésicos usados actualmente. (Borea, PA et al, The A3 Adenosine Receptor: History and Perspectives, Pharmacol Rev 67:74-102, January 2015, y sus referencias). LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS RENALES
Existen estudios publicados que demuestran los efectos perjudiciales que pueden tener la activación del A3AR en casos de isquemia renal. En un estudio realizado en un modelo de fallo renal inducido en ratones, se ha comprobado que un antagonista del A3AR propició la mejora de parámetros sanguíneos como la urea en sangre y la creatinina, así como disminuyó los daños morfológicos en el riñon, comparado con los efectos obtenidos al emplear IB-MECA, el cual resultó perjudicial. (Koscsó, B et al. Investigational A3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. 201 1 June; 20(6): 757-768. doi: 10.1517/13543784.201 1.573785 y sus referencias). En otro estudio llevado a cabo en un modelo murino de isquemia renal, se obtuvieron resultados similares, al comprobarse que el fallo renal fue atenuado tanto en ratones deficientes del receptor A3AR, como en ratones que poseen dicho receptor (Wild Type) que habían sido previamente tratados con un antagonista de dicho receptor A3 de adenosina. (Thomas Lee, H et al. A3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemia- and myoglobinuria-induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267-F273).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Existen estudios que demuestran que la adenosina, a través del receptor A3, puede mediar la protección vascular y contribuir a disminuir el tamaño del infarto de miocardio por un mecanismo que involucra PKC, activación de canales KATP, fosforilación de p38MAPKs y glucógeno sintasa quinasa (Maddock, H. L.; et al, Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/ reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
La arterieesclerosis, una enfermedad multifactorial de las arterias grandes, es la principal causa de cardiopatía y accidente cerebrovascular en todo el mundo. Estudios epidemiológicos han descubierto varios factores de riesgo ambientales y genéticos asociados con esta enfermedad. Más recientemente, se ha demostrado que la adenosina a través de la activación de los A3AR estimula la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (siglas en inglés VEGF) y la formación de espuma de las células, y este efecto se reduce fuertemente por el tratamiento con antagonistas de los receptores A3 de adenosina.
Así como consecuencia, el potencial uso de antagonistas de los A3AR puede ser de interés para bloquear pasos importantes en el desarrollo de la placa arterioesclerótica (Gessi, S.; Foet al, Adenosine modulates HIF-1{alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler, Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO Los A3AR están presentes en las células inmunes y participan en la respuesta inmune de procesos inflamatorios. Numerosos resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que la activación de los A3AR puede ser tanto pro- como anti-inflamatoria dependiendo del tipo de célula examinada o de las especies animales consideradas. (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, y sus referencias).
Estudios funcionales han demostrado que los neutrófilos humanos expresan los A3AR mediando la inhibición del estrés oxidativo (van der Hoeven, D.; et al, Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
Existen evidencias de que los A3AR están presentes en los eosinófilos humanos, acoplados a las vías de señalización de la activación celular, y son capaces de proteger a los eosinófilos de apoptosis e inhibir el proceso de quimiotaxis. Una sobreexpresión de A3AR también se ha detectado en los linfocitos y en células Jurkat, una línea celular leucémica humana, encontrándose asociados con la inhibición de la actividad de la enzima adenilato cilclasa y la modulación de calcio. En macrófagos, la activación de A3AR parece indicar un efecto anti-inflamatorio del mismo. (Baraldi P G et al, Medicinal Chemistry of A3 Adenosine Receptor Modulators: Pharmacological Activities and Therapeutic Implications, J. Med. Chem. 2012, 55, 5676-5703, y sus referencias). Adicionalmente, otras evidencias señalan la implicación del A3AR en enfermedades autoinmunes, donde se ha visto una sobre-expresión de estos receptores en varias patologías de este tipo. Entre estas enfermedades se encuentra la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la psoriasis, entre otras. (Braselmann S. et al, R406, an Orally Available Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-Mediated Inflammation, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 319, No. 3).
Otros estudios apuntan al papel del A3AR en enfermedades como la trombocitopenia inmune (ITP), ya que se ha comprobado que la prodroga fostamatinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa SYK y que se encuentra en fase clínica III para el tratamiento de la ITP, posee una importante afinidad sobre el receptor A3AR (IC50= 81 nM), además de actividad en otras vías de señalización inmune, por lo que ha llevado a considerar que dicho inhibidor de tirosina quinasa SYK desempeña sus efectos clínicos a través de otras vías de señalización independientes de la tirosina quinasa SYK, como es la vía del receptor A3AR. (Mócsai A. et al, The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biológica! functions, Nature Revlews - Immunology Volume 10 , June 2010).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide (AR) han demostrado que el tratamiento con un agonista del receptor A3 de adenosina conduce a una mejora en los signos y síntomas de la enfermedad (Silverman, M. H.; et al, Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical Mal. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
La sobreexpresión de los A3AR en la AR se ha correlacionado directamente con altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias, actuando a través de una regulación al alza de NF-kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; et al, The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
En un estudio clínico de fase II en pacientes con AR, la administración oral del agonista de los A3AR, IB-MECA (1-desoxi-1-[6-[[(3-iodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]- N-metil^-D-ribofuranuron amida) dos veces al día durante 12 días, demostró ser un medicamento seguro, bien tolerado y capaz de mediar una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumáticos. LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN LA VÍAS RESPIRATORIAS
El papel de la adenosina en la regulación del sistema respiratorio se basa en los elevados niveles de adenosina encontrados en el lavado broncoalveolar (BAL), la sangre y el aire espirado condensado de pacientes con asma y con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los A3AR han estado implicados en los procesos inflamatorios, desempeñando un papel importante en ambas respuestas pro- y antinflamatoria, según su función en los diferentes tipos de células (Salvatore, C. A.; et al, Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434).
En particular, la evidencia más fuerte del papel funcional de los A3AR en la activación de mastocitos proviene de la utilización de ratones knock-out donde la degranulación de mastocitos en ausencia o en presencia de alérgenos parece ser dependiente de la activación de los receptores de adenosina (Zhong, H.; et al, Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor. J. Immunol. 2003, 171 , 338-345).
La hipersensibilidad de las vías respiratorias a adenosina está disminuida en ratones deficientes del A3AR, por lo que ratones tratados con antagonistas selectivos del receptor A3 de adenosina mostraron una marcada atenuación de la inflamación pulmonar, reduciendo la infiltración de eosinófilos y la producción de moco en las vías respiratorias (Young, H. W.; et al, A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004, 173, 1380-1389).
Estos datos sugieren el potencial uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en condiciones relacionadas con enfermedades pulmonares en los que la inflamación es una característica importante.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulación de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapéutica para el tratamiento de varias enfermedades oculares, como el síndrome de ojo seco, el glaucoma o la uveítis (Y. Zhong, et al, Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresión de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reducción de la presión infraocular, lo que sugiere que los antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; et al, The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid reléase and reduces mouse infraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754). Por otra parte, el mRNA y la proteína de los receptores A3 de adenosina se han encontrado aumentados en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el síndrome de pseudoexfoliación del cristalino con glaucoma, en comparación con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; et al, Selective upregulation oí the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
La sobreexpresión de A3AR también ha sido demostrada en las células ganglionares de la retina (Zhang, M.; et al, The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
Los efectos antiinflamatorios y protectores mediados por los A3AR han llevado a analizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveítis autoinmune experimental que representa la uveítis humana con una etiología autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibe las manifestaciones clínicas y patológicas de la uveítis (Bar-Yehuda, S.; et al, Inhibition of experimental auto-immune uveítis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 201 1 , 28, 727-731).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
Los A3AR están presentes en diferentes tipos de células tumorales, como las líneas tumorales humanas HL60 y K562 de leucemia y linfoma, de glioblastoma y de próstata. Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor y en la regulación del ciclo celular (Gessi, S.; et al, Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell Unes: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 21 1 , 826-836). En particular, ha sido publicado que la activación de los A3AR en las células de cáncer de próstata reduce la estimulación mediada por PKA de ERK1/2 y conduce a reducir el cáncer (Jajoo, S.; et al, Adenosine A3 receptor suppresses prostate cáncer metástasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11 , 1132-1145).
Estos datos sugieren que los A3AR podrían representar un marcador biológico y que podría utilizarse la modulación de los mismos para diversos tratamientos de cáncer.
En la literatura de patente también se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente US 200320387 divulga derivados de tlazoles 2,4 di-sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la producción de citoquinas pro-inflamatorias y de inhibición sobre dicho receptor A3 de adenosina. La solicitud de patente WO 9921555 divulga compuestos derivados de 1 ,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina y su uso como agente profiláctico o terapéutico para el tratamiento del asma, alergias e inflamación, entre otras.
En el documento WO 9964418 se divulgan aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina y su empleo también como agentes anti-inflamatorios.
La solicitud de patente US 2012134945 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulación de la producción, secreción y/o acumulación de melanina, así como métodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentación de la piel.
La solicitud de patente US 201 1190324 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de la aterosclerosis y la combinación de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleróticos.
La solicitud de patente US 2011 171130 divulga el empleo de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras. Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma y con la disminución de la presión intraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que divulgan diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, como puede verse en los documentos WO 0003741 , WO 2008045330 y US 2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en el estado del arte, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1 180518, ES2360632 y ES2204262 divulgan el empleo de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de otras afecciones como pueden ser isquemia neurológica y cardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alteraciones gastrointestinales, afecciones respiratorias como asma y enfermedades del sistema nervioso, como pueden ser la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, entre otras. Particularmente en la solicitud de patente WO 2005009969, se menciona que muchos de los antagonistas del receptor A3 de adenosina reportados en la literatura pertenecen a grupos de flavonoides, derivados de 1 ,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaphthyridinas y tiazolopirimidinas, teniendo un fuerte carácter lipófilo, lo que los hace poco solubles en agua. Dicha característica dificulta la aplicabilidad in vivo de tales compuestos. Por lo que son de interés compuestos moduladores del receptor A3 de adenosina que sean solubles en agua.
Los autores de la presente invención, han encontrado que nuevos derivados del ácido 1-(5-(tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico poseen actividad como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina. La presente solicitud de patente divulga, por tanto, nuevos derivados de ácidos carboxílicos como potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Objeto de la invención
En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a derivados del ácido 1-(5- (tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico de fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
(l) en el que:
R1 representa un grupo heteroaril de 5 ó 6 miembros o un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano;
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad que puede mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina, seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático d) procedimientos para tratar una enfermedad que puede mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina tales como enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático, comprendiendo dichos procedimientos la administración de un compuesto de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento, y e) combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención y otro agente terapéutico en donde dicho agente terapéutico se selecciona de entre agentes para tratar aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático. El agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) también conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, medicamentos antiandrógenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus- quinase 1 y 3 (JAK 1 y 3) como el Tofacitinib, agentes diuréticos como la Hidroclorotiazida y activadores de la secreción de fluidos intestinales como el Lubiprostona. Preferiblemente el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, Montelukast, Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib, Hidroclorotiazida y Lubiprostona. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo C C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+i) lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo preferidos son: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tere-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1- etilpropilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1- dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2- metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva el término grupo alcoxi C C6 se utiliza para designar a radicales que contienen el grupo alquilo C C6 unido a un átomo de oxígeno (C2H2n+i-0-), lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi preferidos son: metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroxi metoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo heteroaril se utiliza para designar un anillo de 5 ó 6 miembros, que presentan uno, dos o tres heteroátomo, seleccionado de entre O, S y N. Los grupos heteroaril en la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización de la presente invención los grupos heteroaril preferidos son tienil, furil, piridil y tiazolil. Cuando un grupo heteroaril lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Otros grupos heteroaril preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, -1 ,3-tiazolil, tiadiazolil, y pirazolil.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término haloalquilo C C6 consiste en un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a 1 , 2 o 3 átomos de halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o iodo. Átomo de halógeno preferidos son cloro y flúor.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C C6 lineales o ramificados, alquiltio C C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas. Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de diversos ácidos minerales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo heteroaril de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invención, R1 representa un grupo que se selecciona de entre tienil, furil, piridil y tiazolil opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización más preferida de la presente invención, R1 representa un grupo tienil opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxi C C6 lineal o ramificado. Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano. En una realización preferida de la presente invención R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxi C C6 lineal o ramificado.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxíli Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxíli Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxíli Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxíli Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxíli Ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a continuación. Esquema 1
Figure imgf000018_0001
(II) (III) a) Piridina, 40-100°C, 5-12h.
Los 2-amino-4-ciano-1 ,3-tiazoles de fórmula (III) pueden obtenerse mediante la reacción entre las cianocetonas comerciales utilizadas de fórmula (II) con iodo y tiourea a temperaturas entre 40° a 100°C y piridina como disolvente según se muestra en el esquema 1.
En el caso de que las cianocetonas no sean comerciales se sintetizan siguiendo la reacción que se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
O b) o .. .
X / + — =N U *
(IV) (II)
b) NaH, DMSO, 0°-25°C, 4-8h
Las cianocetonas no comerciales (II) se pueden sintetizar a partir de la reacción de los esteres correspondientes (IV) con acetonitrilo en DMSO en presencia de hidruro de sodio, siguiendo métodos conocidos en el estado del arte. Los derivados de fórmula (II) obtenidos se utilizan posteriormente sin purificación adicional.
Esquema 3
Figure imgf000019_0001
(III) (V) (VI) (Vil) (VIII)
c) Cs2C03, DMF, 60°C, 24-48h; d) DMSO, 80°C, 8h
Los 2-amino-4-ciano-1 ,3-tiazoles (III) reaccionan con los esteres comerciales de fórmula (V), para dar lugar a las amidas de fórmula (VI), que a su vez se transforman en los derivados de fórmula (VIII) cuando reaccionan con las aminas comerciales correspondientes de fórmula (VII) tales como el isonipecotato de metilo en DMSO a temperaturas entre 60° y 100°C en un período de 4 a 12 horas.
Esquema 4
Figure imgf000019_0002
(VIII) (I) e) THF/NaOH 1 M, temperatura ambiente. Finalmente, los derivados de fórmula (VIII) se hidrolizan en una mezcla de THF y una disolución 1 M de hidróxido de sodio a temperatura ambiente para obtener los ácidos, que se corresponden con los compuestos de fórmula (I), según la invención.
Actividad Farmacológica
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EEUU).
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo A3 Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A3 transfectados a células CHO, [3H]-NECA, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 60 min a 25 °C. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μΙ de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM. Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo Α2Δ
Los ensayos de competitividad frente al receptor A2A se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A2A transfectados a células HeLa, [3H]-ZM241385, tampón (Tris-HCI 50 mM (pH=7,4), MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcaren un volumen total de 0,2 mi durante 30 min. a 25°C. Se usó ÑECA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μΙ de Tris-HCI 50 mM (pH=7,4), MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM.
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo A2R
El ensayo de unión del receptor de adenosina subtipo A2b se llevó a cabo empleando una fuente humana recombinante (HEK-293 células) y [3H] DPCPX como radioligando, de acuerdo con el ensayo descrito por Fredholm et al. (Unión Internacional de Farmacología XXV nomenclatura y clasificación de los receptores de adenosina, Pharmacol Rev. 2001 diciembre; 53 (4): 527-52).
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo Ai
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de transfectados a células CHO, [3H]-DPCPX, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 60 min. a 25°C. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μΙ de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM. En la Tabla 1 se muestran las constantes de unión a cada uno de los receptores de adenosina analizados, para algunos ejemplos.
Tabla 1
Figure imgf000021_0001
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son potentes y selectivos moduladores del receptor A3 de adenosina.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis. En consecuencia, los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o las sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1 ,3- tiazol de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-1 ,3-tiazol de fórmula (I) según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001 % al 99% en peso, preferiblemente del 0,01 % al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen ínter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otros fármacos aprobados para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arterieesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otro fármaco, en donde dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) también conocidos como estatinas, entre los que se encuentran la atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, antagonistas del receptor del leucotrieno como el Montelukast, agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como es la Bicalutamida, medicamentos antiandrógenos como es la Flutamida, inhibidores de enzimas Janus- quinase 1 y 3 (JAK 1 y 3) como el Tofacitinib, agentes diuréticos como la Hidroclorotiazida y activadores de la secreción de fluidos intestinales como el Lubiprostona.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en la presente se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 17), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía "flash" en silica gel (40-63 μηι) con el sistema de disolventes indicado.
Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varían Gemeni 300.
Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321 , un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson
1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector
Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1 : 3-(4-clorotiofen-2-il)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000024_0001
A una disolución de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo en 1 ,2 mi de DMSO en un matraz de 25 mi se le añade 0,22 mi (4,24 mmol) de acetonitrilo. La mezcla se agita a 0°C y se le añade 0,147 g (3,68 mmol) de NaH (60% en aceite mineral). La reacción se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 8h. Este intermedio se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (reacción one pof).
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir del éster correspondiente. Intermedio 2: 3-oxo-3-(tiazol-2-il)propanonitrilo
Este intermedio se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (reacción one pot).
Intermedio -amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000025_0001
1 ,0 g (6, 13 mmol) de 3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo se disuelven en 5 mi de piridina y se añaden 0,61 g (7,97 mmol) de tiourea y 1 ,56 g (6, 13 mmol) de iodo. La disolución se calienta durante 6 horas a 90°C. Después se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 50 mi de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava varias veces con agua. Se obtienen 1 , 12 g (83, 15 %) de un sólido marrón claro.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,26 (s, 2H), 7,64 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,32 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,950, m/z 219,4 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 3 a partir de los acetonitrilos correspondientes. Intermedio 4: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,28 (s, 2H), 7,77 (m, 1 H), 7,64 (ddd, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,34 (td, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,373, m/z 220,0 (MH+). Intermedio 5: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,25 (s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 7,36 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,316, m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 6: 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,39 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) 7,55 (t, 2H), 7,47 (t, 1 H). HPLC-MS: Rt 3,351 m/z 202,0 (MH+).
Intermedio 7: 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8, 12 (s, 2H), 7,44 (t, 2H), 7, 15 (d, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 3,82 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3, 199, m/z 332,0 (MH+).
Intermedio 8: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,26 (s, 2H), 7,51 (ddd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,06 (ddd, 1 H), 3,80 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Intermedio 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,38 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) 7,09 (d, 2H), 3,84 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3,894, m/z 231 ,9 (MH+).
Intermedio 10: 2-amino-4-(2-clorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,27 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,52(m, 2H), 7,45 (td, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,798, m/z 235,9 (MH+).
Intermedio 11 : 2-amino-4-(piridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,66 (d, 1 H), 8,21 (s, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,46 (m, 1 H). HPLC-MS: Rt 2,909 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 12: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (d, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,33 (s, 2H), 8,25 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 13: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,74 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 7,83 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,224 m/z 203,0 (MH+).
Intermedio 14: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,71 (d, 1 H), 8,27 (s, 2H) 8, 17 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2,949, m/z 233,0 (MH+).
Intermedio 15: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,615, m/z 192,0 (MH+).
Intermedio 16: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,29 (s, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,21 (dd, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3, 141 , m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 17: 2-amino-4-(tiofen-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,21 (s, 2H), 8,06 (dd, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,63 (dd, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,320, m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 18: 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241 ,9 (MH+). Intermedio 19: 2-amino-4-(tiazol-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,528, m/z 209,0 (MH+).
Interm -cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)nicotinamida
Figure imgf000028_0001
Una solución de 0,300 g (1 ,50 mmol) de 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo, 0,281 g (0,64 mmol) de 6-cloronicotinato de metilo y 0,583 g (1 ,79 mmol) de carbonato de cesio en 0,8 ml_ de DMF se agita a 60°C durante dos días. Después, la mezcla de reacción se vierte sobre agua fría, el precipitado formando se filtra sobre vacío. El sólido obtenido se lava dos veces con agua y se seca para obtener 0,485 g (95,50 %) del derivado de nicotinamida deseado.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,84 (s, 1 H), 9, 10 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1 ,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,58 (m, 3H). HPLC-MS: Rt 3, 173, m/z 341 ,0 (MH+).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 20 a partir de los 2-aminotiazoles correspondientes.
Intermedio 21 : 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,92 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 1 H), 7,44 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,297, m/z 359,0 (MH+).
Intermedio 22: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,90 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,536, m/z 359,0 (MH+). Intermedio 23: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H),7,39 (t, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,495, m/z 359,0 (MH+). Intermedio 24: 6-cloro-N-(4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,60 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 3,409, m/z 374,9 (MH+).
Intermedio 25: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,83 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,86 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,193, m/z 371 ,0 (MH+).
Intermedio 26: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)nicotinamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,81 (s, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH+).
Intermedio 27: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piridin-3- carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,481 , m/z 371 ,0 (MH+). Intermedio 28: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,86 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (td, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,990, m/z 342,0 (MH+). Intermedio 29: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,91 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,963, m/z 341,9 (MH+).
Intermedio 30: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,91 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 8,50 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,890, m/z 342,0 (MH+).
Intermedio 31: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-il)piridin-3- carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,93 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2,970 m/z 372,0 (MH+).
Intermedio 32: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,87 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,834, m/z 331 ,0 (MH+).
Intermedio 33: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,85 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,123, m/z 347,0 (MH+).
Intermedio 34: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,05 (dd, 1H), 8,44 (ddd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,348, m/z 347,0 (MH+).
Intermedio 35: 6-cloro-N-(4-(4-clorotiofen-2-il)5-cianotiazol-2-il)piridin-3- carboxamida 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,06 (d, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,822, m/z 380,9 (MH+). Intermedio 36: 6-cloro-N-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-il)piridin-3-carboxamida
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (d, 1 H), 8,45 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,939, m/z 348,0 (MH+).
Intermedio 37: 1-(5-(5-ciano-(4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-) piridin-2-il) piperidin-4-
Figure imgf000031_0001
A una disolución de 0,512 g (1 ,5 mmol) de 6-cloro-N-(5-ciano-4-feniltiazol-2- il)nicotinamida en 1 ml_ de DMSO se le añade 1 ,01 ml_ (7,5 mmol) de piperidin-4- carboxilato de metilo y se agita a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte en una disolución saturada fría de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con agua varias veces y se purifica por cromatografía de fase normal. Se obtienen 0,454 g (67,48 %).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,86 (s, 1 H), 8, 19 (dd, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 4,33 (d, 1 H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (t, 1 H), 1 ,91 (d, 1 H), 1 ,55 (dd, 1 H). HPLC-MS: Rt 4,507, m/z 448, 1 (MH+). Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 37 a partir de las nicotinamidas correspondientes y piperidin-4- carboxilato de metilo.
Intermedio 38: 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,25 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,410, m/z 378,1 (MH+).
Intermedio 39: 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,27 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,678, m/z 478,1 (MH+).
Intermedio 40: 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,24 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,739, m/z 478,1 (MH+). Intermedio 41: 1 -(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,35 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,419, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 42: 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,710, m/z 466,1 (MH+). Intermedio 43: 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,734, m/z 466,1 (MH+).
Intermedio 44: 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,33 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,59 (d, 4H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (d, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,818 m/z 481,9 (MH+). Intermedio 45: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidine-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,17 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H),
3.11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,924, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 46: 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidine-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H),
3.12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,682, m/z 449,1 (MH+).
Intermedio 47: 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,34 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,20 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,616, m/z 449,1 (MH+). Intermedio 48: 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,87 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,033, m/z 479,0 (MH+).
Intermedio 49: 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin- 4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,85 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,520, m/z 438,1 (MH+).
Intermedio 50: 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin- 4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,27 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,828 m/z 453,9 (MH+).
Intermedio 51_: 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,29 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,71 (dtd, 1H), 1,91 (dd, 2H), 1,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4,548, m/z 454,1 (MH+). Intermedio 52: 1 -(5-(4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,28 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,92 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H). HPLC-MS: Rt 4,746, m/z 488,0 (MH+).
Intermedio 53: 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin- 4-carboxilato de metilo
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,86 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,55 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,764, m/z 355,1 (MH+). EJEMPLOS
Ejemplo 1: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxilíco
Figure imgf000035_0001
Se disuelven 0,08 g (0,178 mmol) de 1- (5- (4-feniltiazol-2-ilcarbamoil-5-ciano) piridin- 2-il) piperidin-4-carboxilato de metilo en 1,2 mL de THF. A la solución, se le añaden 0,9 mL (0,9 mmol) de NaOH 1M. La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Posteriormente se diluye con NaOH 0,1 M (8 mL) y se lava con diclorometano (3x10 mL). La fase acuosa se acidifica con HCI 4 M hasta pH 3-5, obteniendo un precipitado marrón claro, que se filtra y se lava con agua fría y posteriormente con pentano, obteniendo el producto deseado 0,066 g (85%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,28 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,58 (dd, 3H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,12 (t, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,830, m/z 434,0 (MH+). Ejemplo 2: Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,24 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,378, m/z 464,1 (MH+).
Ejemplo 3: Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,32 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,474 m/z 464,0 (MH+).
Ejemplo 4: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il) piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,24 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,028, m/z 364,1 (MH+).
Ejemplo 5: Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,34 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (dd, 2H), 1,51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,998, m/z 452,1 (MH+). Ejemplo 6: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,209, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 7: Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,41 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,55 (m,2H).
HPLC-MS: Rt 3,221, m/z 452,1 (MH+).
Ejemplo 8: Ácido 1 -(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,33 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,755; m/z 469,1 (MH+). Ejemplo 9: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidine-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,31 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,657, m/z 435,1 (MH+).
Ejemplo 10: Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidine-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,35 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH+). Ejemplo 11: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH+).
Eiemplo 12: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin- 2-il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,705, m/z 465,1 (MH+).
Eiemplo 13: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,30 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d,1H), 8,19 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,277, m/z 424,0 (MH+).
Eiemplo 14: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,27 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,483, m/z 440,0 (MH+). Eiemplo 15: Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,40 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,19 (ddd, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,92 (dd, 2H), 1,56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,043, m/z 440,0 (MH+).
Ejemplo 16: Ácido 1 -(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin- 2-il)piperidin-4-carboxilico
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,29 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,221, m/z 474,0 (MH+).
Ejemplo 17: Ácido 1 -(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,36 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,474, m/z 441,0 (MH+).

Claims

REIVINDICACIONES
1- Compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000040_0001
(l)
en el que:
R1 representa un grupo fenil o un grupo heteroaril de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano; y sus sales farmacéuticamente aceptables,
2- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo heteroaril de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C C6 lineal o ramificado, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 representa un grupo que se selecciona de entre tienil, furil, piridil y tiazolil opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C C6 lineal o ramificado, alcoxi C C6 lineal o ramificado y grupo ciano.
Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R1 representa un grupo tienil opcionalmente sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxi C C6 lineal o ramificado.
Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo fenil opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno y alcoxi C C6 lineal o ramificado.
Un compuesto según la reivindicación 1 que es uno de:
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilíco Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((4-(2-clorofenil)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
Ácido 1-(5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-carboxílico
Ácido 1-(5-(5-ciano-4-(tiazol-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- carboxílico
7- Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o sus sales farmacéuticamente aceptables y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8- Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación del receptor A3 de adenosina.
9- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación del receptor de adenosina A3 seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, la enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático.
10- Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación del receptor A3 de adenosina.
11- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, la enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático.
12- Método para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación del receptor A3 de adenosina que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
13- Método para el tratamiento según la reivindicación 12, en el que la enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por la modulación del receptor A3 de adenosina se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, la enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático.
14- Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente terapéutico útil para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, asma, cáncer de próstata, insuficiencia renal aguda, artritis reumatoide, psoriasis, trombocitopenia inmune, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, glaucoma, síndrome del ojo seco, uveítis y dolor neuropático.
15- Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, Montelukast,
Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib, Hidroclorotiazida y Lubiprostona.
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