JP3333774B2 - ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた医薬作用、
特にアデノシンＡ₃受容体拮抗作用、ｐ３８ＭＡＰキナ
ーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α産生阻害作用等を有する新規
５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法お
よび医薬組成物等に関する。

【０００２】

【従来の技術】アデノシンの受容体のサブタイプとして
は、Ａ₁、Ａ_2a、Ａ_2b及びＡ₃が知られている。アデノシ
ンは、喘息患者に対して気道狭窄反応を示し、一方、喘
息治療薬のテオフィリンはアデノシン拮抗作用を示す。
また、ラットにおけるＡ₃受容体の活性化はマストセル
からの脱顆粒を引き起こすこと〔ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー（Journal of Biological
Chemistry）、２６８巻、１６８８７−１６８９０頁、
１９９３年〕、末梢血の好酸球にＡ₃受容体が存在し、
その刺激がホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化し細胞
内カルシウム濃度を上昇させること〔ブラッド（Bloo
d）、８８巻、３５６９−３５７４頁、１９９６年〕等
が最近になって示されている。また、ＴＮＦ−α（腫瘍
壊死因子−α）やＩＬ−１（インターロイキン−１）等
のサイトカイン類は、感染その他の細胞性ストレスに呼
応して単球又はマクロファージ等の種々の細胞によって
産生される生物学的物質である（Ｋｏｊ，Ａ．，Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１３１７，８４
−９４（１９９６））。これらのサイトカイン類は、適
量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っ
ているものの、過剰な産生は多くの炎症性疾患に関わっ
ていると考えられている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．
Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，９
４１−９４８（１９９１））。ＭＡＰキナーゼのホモロ
ーグとしてクローニングされたｐ３８ＭＡＰキナーゼは
これらのサイトカイン類の産生の制御と受容体にカップ
ルしたシグナル伝達系に関与しており、ｐ３８ＭＡＰキ
ナーゼの阻害は炎症性疾患の治療薬となる可能性がある
（Ｓｔｅｉｎ，Ｂ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．，Ａｎｎ
ｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｊ．Ａ．（編
集），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，３１巻，２８９
−２９８頁，１９９６年）。従来、アデノシンＡ₃受容
体に選択的な拮抗作用を有する化合物として、キサンチ
ン誘導体が、ＧＢ−Ａ−２２８８７３３及びＷＯ ９５
／１１６８１に報告されており、更に、ジャーナル オ
ブ メディシナル ケミストリー（Journalof Medicina
l Chemistry）、４０巻、２５９６−２６０８頁、１９
９７年には下記化合物が報告されている。

【化１１】 また、ＷＯ ９７／３３８７９には、式

【化１２】 〔式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒド
ロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4ア
ルキルカルボキシを示す。〕で表される化合物又はその
塩を含有するアデノシンＡ₃受容体拮抗剤、及び具体的
に

【化１３】 が記載されている。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害
作用を有する化合物として、イミダゾール誘導体が特表
平７−５０３１７号公報（ＷＯ ９３／１４０８１）
に、オキサゾール誘導体が特表平９−５０５０５５号公
報（ＷＯ ９５／１３０６７）にそれぞれ記載されてい
る。一方、チアゾール系化合物としては、以下の化合物
等が知られている。 １）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ₂
（TXA₂）合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、
式

【化１４】 〔式中、Ｒ¹はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換
基として低級アルキル、フェニル、アセチルあるいは低
級アルコキシカルボニルアセチルを１又は２個有してい
てもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボ
キシルあるいは低級アルコキシカルボニルを有していて
もよいアルキル基又は置換基としてカルボキシル、２−
カルボキシエテニルあるいは２−カルボキシ−１−プロ
ペニルを有していてもよいフェニル基を、Ｒ²は置換基
として低級アルキルを有していてもよいピリジル基を、
Ｒ³は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒ
ドロキシル、ハロゲン又はメチレンジオキシを有してい
てもよいフェニル基を示す。〕で表される１，３−チア
ゾール誘導体又はその塩（特開昭６０−５８９８１号公
報）。 ２）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA₂合成酵素阻害、
血小板凝集抑制作用を有する、式

【化１５】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアル
キル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、
Ｒ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基
を、Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル基を示
す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩
（特開昭６１−１０５８０号公報）。 ３）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA²合成酵素阻害、
血小板凝集抑制作用を有する、式

【化１６】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアル
キル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、
Ｒ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基
を、Ｒ³は置換基を有していてもよいアリール基を示
す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩
（ＵＳＰ ４,６１２,３２１）。 ４）抗癌作用、サイトカイン阻害作用を有するとして、
式

【化１７】 で表されるイミダゾール誘導体、具体的には以下の化合
物が記載されている（ＷＯ９７/１２８７６）。

【化１８】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】アデノシンＡ₃拮抗
剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−α産生阻害
剤として作用効果、安全性、（経口）吸収性、（代謝）
安定性等の点で満足の得られるものは見出されていない
ため、アデノシンＡ₃受容体関連疾患、サイトカイン媒
介疾患等の予防・治療に有効な医薬として優れたアデノ
シンＡ₃受容体拮抗剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
ＴＮＦ−α産生阻害剤の開発が切望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、式

【化１９】 〔式中、Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原
子を示す。〕で表される環の５位が４−ピリジルで置換
され、更にそのピリジル基の２位に芳香族基を含む側鎖
を有していることに化学構造上の特徴を有する、Ｎ−オ
キシド化されていてもよい式（Ｉ）

【化２０】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以
下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕を初めて合成
し、得られた化合物（Ｉ）がその特異な化学構造に基づ
いて予想外にも優れたアデノシンＡ₃受容体に対する選
択的な親和性及びアデノシンＡ₃受容体拮抗作用、ｐ３
８ＭＡＰキナーゼ阻害作用等の医薬作用を有すること、
更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性
質を有しており、医薬として十分満足できるものである
ことを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成
した。

【０００５】即ち、本発明は、（１）Ｎ−オキシド化さ
れていてもよい式

【化２１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩、（２）Ｚ
が置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基であ
る第（１）項記載の化合物、（３）式

【化２２】 〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は第（１）項記
載と同意義を示す〕で表される化合物又はその塩である
第（１）項記載の化合物、（４）Ｒ¹は（ｉ）水素原
子、（ii）Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ
_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリ
ール基またはＣ_7-16アラルキル基〔これらの基は、オキ
ソ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、カ
ルボキシＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル−Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオ
キシ、Ｃ_7-16アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリー
ルチオ、Ｃ_7-16アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、ホル
ミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_3-6
シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル、Ｃ_6-14アリール−カルボニル、Ｃ_7-16アラルキ
ル−カルボニル、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、
Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル、５又は６員複素
環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ
−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル、５又は
６員複素環カルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、
Ｃ_6-14アリールスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_6-14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_6-14アリール−カ
ルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_6-14アリール
スルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カル
バモイルオキシ、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノ
イルオキシ、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘ
テロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員
飽和環状アミノ（この環状アミノは、Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、５ない
し１０員芳香族複素環基およびオキソから成る群から選
ばれる置換基を有していてもよい）、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種
のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族
複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル
およびスルフェナモイルから成る群（置換基Ａ群）から
選ばれる置換基を有していてもよい〕、（iii）置換基
Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１
又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４
員の複素環基、 （iv）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−
(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −Ｓ
Ｏ₂−Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁵は水素原子、置換基Ａ群から選ばれる
置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アル
ケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル
基、Ｃ_6-14アリール基若しくはＣ_7-16アラルキル基又は
置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選
ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５な
いし１４員の複素環基を、Ｒ⁶は水素原子又はＣ_1-6アル
キル基を、Ｒ⁷は置換基Ａ群から選ばれる置換基を有
していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、
Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14ア
リール基若しくはＣ_7-16アラルキル基又は置換基Ａ群
から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は
２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の
複素環基を示す）で表されるアシル基、(v)アミノ基
（このアミノ基は、置換基Ａ群から選ばれる置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル
基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ
_6-14アリール基若しくはＣ_7-16アラルキル基、置換基
Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１
又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４
員の複素環基、上記(iv)に示したアシル基および置
換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-6
アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を有して
いてもよい）、または(vi)１個の窒素原子と炭素原子以
外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１
又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい
５ないし７員非芳香族環状アミノ基（この環状アミノ基
は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基およびオキ
ソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）
を；Ｒ²は置換基Ａ群から選ばれる置換基を有してい
てもよいＣ_6-14単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素
基又は置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していても
よい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む
５ないし１４員の芳香族複素環基を；Ｒ³は水素原
子、置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよ
いピリジル基又は置換基Ａ群から選ばれる置換基を有
していてもよいＣ_6-14単環式又は縮合多環式の芳香族炭
化水素基を；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を；Ｙは結
合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は
水素原子、置換基Ａ群から選ばれる置換基を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ
_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリ
ール基若しくはＣ_7-16アラルキル基又は上記(iv)に示
したアシル基を示す）で表される基を、Ｚは結合手また
は置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ
_1-15アルキレン基、Ｃ_2-16アルケニレン基またはＣ_2-16
アルキニレン基を示す第（１）項または第（３）項記載
の化合物、（５）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミ
ノ基である第（１）項記載の化合物、（６）Ｒ¹が
（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基、（ii）Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ
_1-6アルキルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれ
る置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基また
は（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'（式中、Ｒ^5'はＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_6-14アリール基または炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２
種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複
素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有してい
てもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（７）Ｒ¹が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5''（式中、Ｒ^5''はＣ
_6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子
を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）
で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ
基である第（１）項記載の化合物、（８）Ｒ²が置換基
を有していてもよいＣ_6-14アリール基である第（１）項
記載の化合物、（９）Ｒ²がハロゲン原子もしくはＣ_1-6
アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基、
または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子
から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし１４員の芳香族複素環基である第（１）項記
載の化合物、（１０）Ｒ²がＣ_6-14アリール基または炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ば
れる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し１４員の複素環基である第（１）項記載の化合物、
（１１）Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリー
ル基である第（１）項記載の化合物、（１２）Ｒ³が１
または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで置
換されていてもよいＣ_6-14アリール基である第（１）項
記載の化合物、（１３）Ｘが酸化されていてもよい硫黄
原子である第（１）項記載の化合物、（１４）Ｘが硫黄
原子である第（１）項記載の化合物、（１５）Ｙが酸素
原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は第（１）項記載と同意
義を示す）で表される基である第（１）項記載の化合
物、（１６）Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される基である第（１）項記載の化合物、（１７）
ＹがＯ、ＮＨまたはＳである第（１）項記載の化合物、
（１８）Ｚが置換基を有していてもよい低級アルキレン
基である第（１）項記載の化合物、（１９）Ｚが結合手
またはオキソを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基で
ある第（１）項記載の化合物、（２０）Ｒ¹が（ｉ）Ｃ
_1-6アルキル基、（ii）Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6スル
ホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよいＣ_6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ
＝Ｏ)−Ｒ^5'（式中、Ｒ^5'はＣ_1-6アルキル基、Ｃ
_6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子
を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）
で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ
基；Ｒ²がハロゲン原子もしくはＣ_1-6アルコキシで置換
されていてもよいＣ_6-14アリール基、または炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又
は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員
の芳香族複素環基；Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキル
またはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-14
アリール基；Ｘが硫黄原子；Ｙが酸素原子、酸化されて
いてもよい硫黄原子または式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'はＣ_1-6アル
キル基を示す）で表される基；ＺがオキソまたはＣ_1-6
アルキルを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基または
結合手である第（１）項記載の化合物、（２１）Ｒ¹が
−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5''（式中、Ｒ^5''はＣ_6-14アリール基
または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原
子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個
含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシ
ルを１又は２個有していてもよいアミノ基；Ｒ²がＣ
_6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基；Ｒ
³が１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキ
シで置換されていてもよいＣ_6-14アリール基；Ｘが硫黄
原子；ＹがＯ、ＮＨまたはＳ；Ｚが結合手またはオキソ
を有していてもよいＣ_1-6アルキレン基である第（１）
項記載の化合物、（２２）N-［5-（2-ベンゾイルアミノ
-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チア
ゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物９）、N-
［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド
（実施例化合物１０）、N-［4-［4-（4-メトキシフェニ
ル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
ベンズアミド（実施例化合物１３）、N-［4-［2-（4-フ
ルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実
施例化合物１４）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェ
ニルアセトアミド（実施例化合物１５−２）、N-［4-
［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール
-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例
化合物１５−３）、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェ
ニルアセトアミド（実施例化合物１５−４）、N-［4-
［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニル
アセトアミド（実施例化合物１５−６）、N-［4-［2-エ
チル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−
１）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピ
オンアミド（実施例化合物１６−２）、N-［4-［2-エチ
ル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンア
ミド（実施例化合物１６−３）、N-［4-［2-エチル-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］-4-フェニルブチルアミド（実施例化合物１６
−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
（実施例化合物１６−７）、N-［4-［4-（3-メチルフェ
ニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６
−８）、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実
施例化合物１６−９）、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１
０）、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
ベンズアミド（実施例化合物１６−１１）、N-［4-［2-
（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピ
オンアミド（実施例化合物１６−１２）、N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実
施例化合物１６−１５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実
施例化合物１６−１６）、N-ベンジル-N-［4-［2-エチ
ル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−２）、N-［4-
［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5
-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
（実施例化合物１９−３）、N-［4-［2-エチル-4-（3-
メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物
１９−４）、N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］アミン（実施例化合物１９−５）、N-［4-［4-（3-
メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実
施例化合物１９−６）、N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物
１９−７）、N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
アミン（実施例化合物１９−８）、N-［4-［2-ブチル-4
-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合
物１９−９）、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フ
ェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１０）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メ
チルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリ
ジル］アミン（実施例化合物１９−１７）、N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニル
エチル）アミン（実施例化合物１９−１８）、N-［4-
［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フ
ェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１９）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホ
ニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド（実施例化合物２０）、N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニル
アセトアミド（実施例化合物２１−１）、N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニ
ルプロピオンアミド（実施例化合物２１−２）、N-ベン
ジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルス
ルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリ
ジル］アミン（実施例化合物２１−５）、N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フ
ェニルプロピル）アミン（実施例化合物２１−６）、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物２５−
１）、N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチ
ルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合
物２５−２）、（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-
（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チ
アゾール-2-イル］ニコチンアミド、（R）-N-［4-（3-
メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-
4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミ
ド、（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フ
ェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2
-イル］-2-メチルニコチンアミド、（R）-N-［4-（3-メ
チルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-
ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチ
ンアミド、（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-
（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾ
ール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、（R）-N-［4-
（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミ
ノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロ
ニコチンアミド、（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5
-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-
チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニ
ルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イ
ル］-2-メトキシニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジル
アミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チ
アゾール-2-イル］ニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジ
ルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、N-
［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチン
アミド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メ
チルニコチンアミド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-
ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2
-イル］ニコチンアミド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-
4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール
-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、N-［5-（2-ベンゾ
イルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3
-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、N-［5
-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチ
ンアミド、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチ
ル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-
［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5
-イル］-2-ピリジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチ
ル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フ
ェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピ
ル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（S）
-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチル
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミ
ン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-
（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-
（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2
-ピリジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-
［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミ
ン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチル
フェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（S）-N-（1-フ
ェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-
メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ルアミン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-
フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンまたはその塩、（２
３）第（１）項記載の化合物のプロドラッグ、（２４）
（ｉ）式

【化２３】 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は第（１）
項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩
と式 Ｒ¹−ＣＳＮＨ₂ (VIII) 〔式中、Ｒ¹は第（１）項記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させて式

【化２４】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩を製造するか、（ii）式

【化２５】 〔Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は第（１）項記載
と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式 Ｒ²−Ｚ−ＹＨ (XI) 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩とを反応させて式

【化２６】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩を製造するか、（iii）式

【化２７】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩と式 Ｒ²−ＺＬ (XVIII) 〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は第（１）項記載と同
意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応さ
せて式

【化２８】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩を製造するか、（iv）式

【化２９】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩を過酸、過酸化水素またはア
ルキルヒドロペルオキシドと反応させて式

【化３０】 〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩を製造することを特徴とする
第（１）項記載の化合物の製造法、（２５）第（１）項
記載の化合物又はそのプロドラッグを含有することを特
徴とする医薬組成物、（２６）アデノシンＡ₃受容体拮
抗剤である第（２５）項記載の組成物、（２７）アデノ
シンＡ₃受容体関連疾患の予防治療剤である第（２５）
項記載の組成物、（２８）喘息又はアレルギー疾患の予
防治療剤である第（２５）項記載の組成物、（２９）脳
浮腫、脳血管障害又は頭部外傷の予防治療剤である第
（２５）項記載の組成物、（３０）ｐ３８ＭＡＰキナー
ゼ阻害剤である第（２５）項記載の組成物、（３１）Ｔ
ＮＦ−α産生阻害剤である第（２５）項記載の組成物、
（３２）サイトカイン媒介疾患予防治療剤である第（２
５）項記載の組成物、および（３３）炎症、アジソン
病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウ
マチ、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、
関節炎、毒血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性肺
炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈
硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、
アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳
症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝
炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の
予防・治療剤である第（２５）項記載の組成物に関す
る。

【０００６】更に、本発明は、（３４）Ｒ¹が式：−(Ｃ
＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ
⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は−ＳＯ₂−Ｒ⁷〔式中、各
記号は第（４）項と同意義を示す〕で表されるアシルを
１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項
記載の化合物、（３５）Ｒ¹が置換基を有していてもよ
いＣ_1-6アルキル基である第（１）項記載の化合物、
（３６）Ｒ¹がＣ_1-6アルキルスルホニル基を有していて
もよいＣ_6-14アリール基である第（１）項記載の化合
物、（３７）Ｒ^5''がフェニル基またはピリジル基であ
る第（７）項記載の化合物。（３８）Ｒ²が置換基を有
していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素
原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４
個含む５ないし１４員の芳香族複素環基である第（１）
項記載の化合物、（３９）Ｒ²がフェニル基またはピリ
ジル基である第（１）項記載の化合物、（４０）Ｒ³が
１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシで
置換されていてもよいフェニル基である第（１）項記載
の化合物、（４１）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化
されていてもよい式

【化３１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアデ
ノシンＡ₃受容体拮抗方法、（４２）哺乳動物に対し
て、Ｎ−オキシド化されていてもよい式

【化３２】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグを有効量投与することを特徴とするｐ３
８ＭＡＰキナーゼ阻害方法、（４３）哺乳動物に対し
て、Ｎ−オキシド化されていてもよい式

【化３３】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグを有効量投与することを特徴とするＴＮ
Ｆ−α産生阻害方法、（４４）哺乳動物に対して、Ｎ−
オキシド化されていてもよい式

【化３４】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘
息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶
血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、脳
梗塞、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、糖尿病、関節炎、毒血症、クローン病、潰瘍性大腸
炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪
液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイ
ルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデ
ス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性
心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝
固症候群の予防・治療方法、（４５）アデノシンＡ₃受
容体拮抗剤を製造するためのＮ−オキシド化されていて
もよい式

【化３５】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグの使用、（４６）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ
阻害剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよ
い式

【化３６】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグの使用、（４７）ＴＮＦ−α産生阻害剤
を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式

【化３７】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグの使用、および（４８）喘息、アレルギ
ー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、ク
ローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、脳梗塞、頭部外
傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー
病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関
節炎、毒血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、
珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化
症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アト
ピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、
髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移
植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・
治療剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよ
い式

【化３８】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²は置
換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ³は水素原子、
置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基を、Ｘは酸素原子又は酸
化されていてもよい硫黄原子を、Ｙは結合手、酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式
中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結
合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水
素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそ
のプロドラッグの使用に関する。

【０００７】前記式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複
素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル
基を示す。Ｒ¹で示される「アシル基」としては、例え
ば式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝
Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は−ＳＯ₂−Ｒ
⁷〔式中、Ｒ⁵は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ⁶
は水素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁷は置換基を有して
いてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複
素環基を示す〕で表されるアシル基等が挙げられる。前
記式中、Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又
は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）等が
挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又
は環状炭化水素基等が好ましい。「アルキル」として
は、例えばＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ま
しく、特にＣ_1-3アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル）が好ましい。「アルケニル」
としては、例えばＣ_2-6アルケニル（例えば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−
メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル
等）等が好ましい。「アルキニル」としては、例えばＣ
_2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシ
ニル等）等が好ましい。「シクロアルキル」としては、
例えばＣ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）等が好ましい。「アリール」としては、例えばＣ
_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−
ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。「ア
ラルキル」としては、例えばＣ_7-16アラルキル（例え
ば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル等）等が好ましい。

【０００８】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」としては、例えばオキソ、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルケニル、カルボキシＣ_2-6アルケニル
（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−
メチルエテニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニ
リル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカル
ボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリール
オキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２
−ナフチルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例え
ば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、メルカプ
ト、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチル
チオ、２−ナフチルチオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ
（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、アミ
ノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、
エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、
フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルア
ミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−
Ｃ_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホ
ルミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_3-6シクロアル
キル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シ
クロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−
カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイル等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フ
ェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ
_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカル
ボニル等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコ
チノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モ
ルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペ
ラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカ
ルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ
−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14ア
リール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１
−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル
等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジ
ルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリ
ジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チ
エニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ
_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１
−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_6-14アリールスルフィ
ニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフ
ィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、ホルミルアミ
ノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチル
アミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、
ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニ
ルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_{1- 6}アル
キルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14アリールスルホニ
ルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチ
ルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ
等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセト
キシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カル
ボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボ
ニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル
オキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバ
モイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル
オキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカ
ルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル
オキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカ
ルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、置換基を
有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ない
し１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２
−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチ
アゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ
［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベン
ゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ、スルファモイル、スル
フィナモイル、スルフェナモイル等が挙げられる。

【０００９】該「炭化水素基」は、例えば上記置換基
を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一又は異なっていてもよい。前記「ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」としては、例え
ば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していて
もよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ
る。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エ
チル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−
トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，
４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。前
記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル」と
しては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
を有していてもよいＣ_2-6アルケニル（例、ビニル、プ
ロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４
−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル）等が
挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましく
は１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_2-6アルキニル
（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イ
ル、５−へキシン−１−イル等）等が挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル」
としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）を有していてもよいＣ_3-6シクロアルキル（例、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，
３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロ
ヘキシル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-8アルコキシ」としては、例えば１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-8
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられ
る。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−
トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アル
キルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例として
は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。

【００１０】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外
に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又
は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５
ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例として
は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロ
アゼピン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換
基」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビ
フェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、５ないし
１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチ
アゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ
［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベン
ゾ［ｂ］フラニル等）、オキソ等が１ないし３個挙げら
れる。

【００１１】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１
４員（単環、２環又は３環式）複素環、好ましくは
（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、特
に好ましくは５ないし６員）芳香族複素環、（ii）５な
いし１０員（好ましくは、５ないし６員）非芳香族複素
環又は（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１
個の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。上
記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳
香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ
［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、
フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、
カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、
フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノ
キサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましく
は単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の
芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等
が挙げられる。上記「５ないし１０員非芳香族複素環」
としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾ
リジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾ
リン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾー
ル、ジチアゾール等が挙げられる。上記「７ないし１０
員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。

【００１２】該「複素環基」として好ましくは、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１又は２種のヘテロ原子を、好ましくは１ないし４個含
む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単
環又は２環式）複素環基である。具体的には、例えば２
−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノ
リル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８
−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４
−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−
イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリ
ル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−イン
ドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２
−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等
の芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル、２−ピロ
リジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４
−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリ
ジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリ
ジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジ
ニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ
等の非芳香族複素環基等である。このうち、例えば炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環
基等が更に好ましい。具体的には、２−チエニル、３−
チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチ
アゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリ
ニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−
ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２
−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−
ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ等が挙げられる。該「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」と同様のもの等が挙げられる。該「複素環
基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ない
し５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なって
いてもよい。

【００１３】Ｒ⁶で示される「Ｃ_1-6アルキル」として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｒ⁷で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基
を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ
⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ
挙げられる。Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環
基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有
していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していて
もよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。Ｒ¹で示され
る「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例
えば（１）置換基を１又は２個有していてもよいアミノ
基及び（２）置換基を有していてもよい環状アミノ基等
が挙げられる。上記（１）の「置換基を１又は２個有し
ていてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例え
ば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有
していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有してい
てもよいアルキリデン基等が挙げられる。これら「置換
基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有し
ていてもよい複素環基」としては、前記Ｒ⁵で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基
を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ
挙げられる。該「アシル基」としては、前記Ｒ¹で示さ
れる「アシル基」と同様のものが挙げられる。該「置換
基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデ
ン基」としては、例えばＣ_1-6アルキリデン基（例え
ば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン等）等が挙
げられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン
基」の「置換基」としては、前記Ｒ⁵で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様
のものが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げら
れる。上記「置換基を１又は２個有していてもよいアミ
ノ基」の「置換基」が２個の場合、各置換基は同一又は
異なっていてもよい。

【００１４】上記（２）の「置換基を有していてもよい
環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、１個の窒
素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素
原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４
個含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基
が挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、
ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオ
モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、イミダ
ゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミ
ジニル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニ
ル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル等が
挙げられる。「置換基を有していてもよい環状アミノ」
の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ⁵で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」
として詳述した「置換基を有していてもよい５ないし７
員飽和環状アミノ基」の「置換基」と同様のもの等が１
ないし３個挙げられる。１個のオキソを有する５ないし
７員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソテ
トラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−
３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、
２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジ
ノ、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペ
ラジン−１−イル、２−オキソ−２,３,４,５,６,７−
ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が挙げられる。

【００１５】Ｒ¹としては、置換基を有していてもよい
アミノ基、置換基を有していてもよいアリール基及び置
換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。該
「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ま
しくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−
(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵又は−ＳＯ₂
−Ｒ⁷〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表され
るアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基であ
る。特に好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ
＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶〔式中、各記号は前記と同意義を示
す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいア
ミノ基である。該「置換基を有していてもよいアリール
基」として好ましくは、例えばＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ
_6-14アリールチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ
_6-14アリールスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル、Ｃ_6-14アリールスルホニル及びカルボキシ等から選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_6-14ア
リール基（好ましくはフェニル等）等である。該「置換
基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、
例えばハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
カルボキシ及びＣ_1-6アルコキシ−カルボニル等から選
ばれる１ないし3個の置換基で置換されていてもよいＣ
_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チルなど）が好ましく、特にメチル、エチルなどのＣ
_1-3アルキル基が好ましい。なかでも、Ｒ¹としては、
（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどのＣ_1-4アルキル基）、（ii）Ｃ_1-6アル
キルチオ（例、メチルチオ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル（例、メチルスルホニル）およびハロゲン原子（例、
塩素原子、フッ素原子）から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル基）また
は（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'〔式中、Ｒ^5'はＣ_1-6ア
ルキル基（例、メチルなどのＣ_1-3アルキル基）、Ｃ
_6-14アリール基（例、フェニル基）または炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又
は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員
の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個
のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕
で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ
基などが好ましい。Ｒ^5'およびＲ^5''としては、フェニ
ル基またはピリジル基が好適である。

【００１６】前記式中、Ｒ²は置換基を有していてもよ
い芳香族基を示す。Ｒ²で示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば芳
香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。該
「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし
１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族
炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えば
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニ
リル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アン
スリル等のＣ_6-14アリール等、好ましくはＣ_6-10アリー
ル等（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
等、好ましくはフェニル等）が挙げられる。該「芳香族
複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし
１０員）芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除い
てできる１価基等が挙げられる。上記「５ないし１４員
（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」として
は、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベ
ンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナ
フト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ
−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノ
リン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサ
リン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カ
ルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジ
ン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族
複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし
複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼ
ン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。該
「芳香族複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２
種のヘテロ原子を、好ましくは１ないし４個含む５ない
し１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２
環式）芳香族複素環基等、具体的には、例えば２−チエ
ニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、
３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノ
リル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソ
キノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミ
ジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダ
ゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−
イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、
３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベン
ゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香
族複素環基が挙げられる。該「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」と同様のものが１ないし５個、好ましくは１
ないし３個挙げられる。置換基の個数が２個以上の場
合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

【００１７】Ｒ²としては、（１）置換基を有していて
もよいＣ_6-14アリール基または（２）置換基を有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原
子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個
含む５ないし１４員の芳香族複素環基が好ましく、なか
でも（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
もしくはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換され
ていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル基、ナフ
チル基）、（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及
び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１な
いし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピ
リジル基、チエニル基などの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテ
ロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）などが好
ましく、特にフェニル基、ピリジル基などが好適であ
る。

【００１８】前記式中、Ｒ³は水素原子、置換基を有し
ていてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基を示す。Ｒ³で示される「置換基を有
していてもよいピリジル基」の「置換基」としては、例
えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。該
「ピリジル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位
置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していて
もよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又
は異なっていてもよい。また、該「ピリジル基」の環内
窒素原子は、Ｎ−オキシド化されていてもよい。Ｒ³で
示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記したＲ²で
示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳
香族炭化水素基」と同様のもの等が挙げられ、好ましく
は例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−
ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、
２−アンスリル等のＣ_6-14アリール等、更に好ましくは
Ｃ_6-10アリール等（例えばフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル等、好ましくはフェニル等）等である。Ｒ³
で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
基」の「置換基」としては、前記したＲ²で示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」の置換基と同様
のもの等が挙げられる。Ｒ³としては、置換基を有して
いてもよいＣ_6-14アリール基が好ましく、なかでも１ま
たは２個のＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチルなど）
またはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシな
ど）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基などが好
ましく、特に１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6
アルコキシで置換されていてもよいフェニル基（例、３
−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジ
メチルフェニルなど）などが好適である。

【００１９】前記式中、Ｘは酸素原子又は酸化されてい
てもよい硫黄原子を示す。Ｘで示される「酸化されてい
てもよい硫黄原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂が挙げ
られる。Ｘとして好ましくは、酸化されていてもよい硫
黄原子である。更に好ましくはＳである。

【００２０】前記式中、Ｙは結合手、酸素原子、酸化さ
れていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシ
ル基を示す）を示す。Ｙで示される「酸化されていても
よい硫黄原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂が挙げられ
る。Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げら
れ、なかでも、メチル、エチルなどのＣ_1-6アルキル
基、特にメチルなどのＣ_1-3アルキル基が好ましい。Ｒ⁴
で示される「アシル基」としては、例えば前記Ｒ¹で示
される「アシル基」と同様のものが挙げられる。Ｙとし
ては、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式
ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記と同意義を示す）で表される基
などが好ましく、なかでも酸素原子、酸化されていても
よい硫黄原子、式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'は水素原子またはＣ_1-6
アルキル基）で表される基などが好ましく、さらには酸
素原子、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）などが好ましく
特にＯまたはＮＨが好適である。

【００２１】前記式中、Ｚは結合手または置換基を有し
ていてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。Ｚで表され
る「置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基」
の「２価の鎖状炭化水素基」としては、例えばＣ_1-15ア
ルキレン基（例えばメチレン、エチレン、プロピレン、
ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメ
チレン、オクタメチレン等、好ましくはＣ_1-6アルキレ
ン等）、Ｃ_2-16アルケニレン基（例えばビニレン、プロ
ピレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテ
ニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等）、Ｃ
_2-16アルキニレン基（エチニレン、プロピニレン、１−
ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−
ペンチニレン、３−ペンチニレン等）等が挙げられ、好
ましくはＣ_1-15アルキレン基、特に好ましくはＣ_1-6ア
ルキレン基等である。Ｚで表される「置換基を有してい
てもよい２価の鎖状炭化水素基」の「置換基」として
は、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げら
れる。Ｚとしては、Ｃ_1-3アルキル（例、メチル）、オ
キソなどの置換基を有していてもよい低級アルキレン基
（例、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ_1-6ア
ルキレン基、特にＣ_1-3アルキレン基）が好ましく、な
かでもオキソを有していてもよいＣ_1-6アルキレン基
（例、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ_1-3ア
ルキレン基、特にメチレン）が好適である。より具体的
には、Ｚとしては−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（Ｃ
Ｈ₂）₃−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−（ＣＨ₂）₂Ｃ
Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−などが用いられ、特に−ＣＨ₂
−、−ＣＯ−などが好適である。

【００２２】化合物（Ｉ）中の窒素原子はＮ−オキシド
化されていてもよい。例えば式

【化３９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環の
５位に置換している４−ピリジル基の構成原子としての
窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよく、化合物
（Ｉ）としては、例えば式

【化４０】 〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は前記と同意義
を示す。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。

【００２３】化合物（Ｉ）としては、例えば、次の
（Ａ）〜（Ｆ）に示す化合物などが好ましく用いられ
る。 （Ａ）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒ²が
置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、Ｒ³が置
換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、Ｘが硫黄原
子、Ｙが酸素原子又は式 ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は前記と同
意義を示す）で表される基又は（及び）Ｚが置換基を有
していてもよい低級アルキレン基である化合物（Ｉ）。 （Ｂ）Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなどのＣ_1-4アルキル基）、（i
i）Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ）、Ｃ_1-6アル
キルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびハロゲ
ン原子（例、塩素原子、フッ素原子）から選ばれる置換
基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェ
ニル基）または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5'〔式中、Ｒ
^5'はＣ_1-6アルキル基（例、メチルなどのＣ_1-3アルキ
ル基）、Ｃ_6-14アリール基（例、フェニル基）または
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５
ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環
基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していて
もよいアミノ基；Ｒ²がハロゲン原子（例、塩素原子、
フッ素原子）もしくはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキ
シ）で置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フ
ェニル基、ナフチル基）、または炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘ
テロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複
素環基（例、ピリジル基、チエニル基などの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１な
いし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素
環基）；Ｒ³が１または２個のＣ_1-6アルキル（例、メチ
ル）またはＣ_1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換さ
れていてもよいＣ_6-14アリール基（特に、フェニル
基）；Ｘが硫黄原子；Ｙが酸素原子、酸化されていても
よい硫黄原子または式 ＮＲ^4'（Ｒ^4'は水素原子または
Ｃ_1-6アルキル基）で表される基（特に、酸素原子、
Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ₃）など）；Ｚがオキソまた
はＣ_1-6アルキル（例、メチルなどのＣ_1-3アルキル）を
有していてもよいＣ_1-6アルキレン基（特に、Ｃ_1-3アル
キレン基）または結合手である化合物（Ｉ）。

【００２４】（Ｃ）Ｒ¹が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ^5''〔式中、
Ｒ^5''はＣ_6-14アリール基（例、フェニル基）または
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５
ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環
基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していて
もよいアミノ基；Ｒ²がＣ_6-14アリール基（例、フェニ
ル基）または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし
４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジ
ル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素
原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５な
いし６員の芳香族複素環基）；Ｒ³が１または２個のＣ
_1-6アルキル（例、メチル）またはＣ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_6-14アリー
ル基（特に、フェニル基）；Ｘが硫黄原子；ＹがＯ、Ｎ
ＨまたはＳ；Ｚが結合手またはオキソを有していてもよ
いＣ_1-6アルキレン基（特に、オキソを有していてもよ
いメチレン、エチレンなどのＣ_1-3アルキレン基）であ
る化合物（Ｉ）。

【００２５】（Ｄ）実施例１〜７９で製造される化合物
（Ｉ）。 （Ｅ）[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(2-フェニルメチ
ルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
（実施例化合物１）、N-［4-[2-ベンゾイルアミノ-4-
（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル]ベンズアミド（実施例化合物２）、N-［4-（4
-メトキシフェニル）-5-［2-[（3-ピリジルカルボニル
アミノ）]-4-ピリジル］-1,3-チアゾール-2-イル］ニコ
チンアミド（実施例化合物３）、N-［4-［2-アミノ-4-
（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物４）、N-［4-
［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物
５）、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン
（実施例化合物６）、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド塩酸塩（実施例化合物７）、N-［4-
［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン二塩酸塩（実
施例化合物８）。 （Ｆ）N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-
（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ア
セトアミド（実施例化合物９）、N-［5-（2-ベンジルア
ミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-
チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物１
０）、N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実
施例化合物１３）、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）
-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１
４）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミ
ド（実施例化合物１５−２）、N-［4-［4-（3-メチルフ
ェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリ
ジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−
３）、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミ
ド（実施例化合物１５−４）、N-［4-［4-（3-メチルフ
ェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール
-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例
化合物１５−６）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベン
ズアミド（実施例化合物１６−１）、N-［4-［2-エチル
-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合
物１６−２）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メ
トキシフェニル）プロピオンアミド（実施例化合物１６
−３）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチ
ルアミド（実施例化合物１６−５）、N-［4-［4-（3-メ
チルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオン
アミド（実施例化合物１６−８）、N-［4-［2-ブチル-4
-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−９）、N-
［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミ
ド（実施例化合物１６−１０）、N-［4-［2-（4-フルオ
ロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール
-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１
６−１１）、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3
-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６
−１２）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メ
チルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリ
ジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１５）、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェ
ニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェ
ニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１６）、N-
ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例
化合物１９−２）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-
（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−
３）、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプ
ロピル）アミン（実施例化合物１９−４）、N-ベンジル
-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物
１９−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロ
ピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フ
ェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−６）、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピ
ル）アミン（実施例化合物１９−７）、N-ベンジル-N-
［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−
８）、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエ
チル）アミン（実施例化合物１９−９）、N-［4-［2-ブ
チル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
（実施例化合物１９−１０）、N-ベンジル-N-［4-［4-
（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化
合物１９−１７）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2
-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例
化合物１９−１８）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）
-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
（実施例化合物１９−１９）、N-［4-［4-（3-メチルフ
ェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化
合物２０）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-
メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］
-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物２
１−１）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メ
チルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2
-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合
物２１−２）、N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェ
ニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２１
−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチ
ルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例
化合物２１−６）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2
-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
（実施例化合物２５−１）、N-（4-フルオロベンジル）
-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホ
ニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］アミン（実施例化合物２５−２）、（S）-N-［4-
（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミ
ノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチン
アミド、（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1
-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾー
ル-2-イル］ニコチンアミド、（S）-N-［4-（3-メチル
フェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリ
ジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンア
ミド、（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-
フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール
-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、（S）-N-［4-（3-
メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-
4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコ
チンアミド、（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2
-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チア
ゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、（S）-N-
［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチル
アミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メ
トキシニコチンアミド、（R）-N-［4-（3-メチルフェニ
ル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）
-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミ
ド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミ
ド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシ
ニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イ
ル］-2-クロロニコチンアミド、N-［5-（2-ベンジルア
ミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チア
ゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、N-［5-（2-
ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、N-［5-
（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェ
ニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンア
ミド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-ク
ロロニコチンアミド、N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-
ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2
-イル］-2-メトキシニコチンアミド、（S）-N-（1-フェ
ニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-
（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェ
ニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェ
ニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ルアミン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-
メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチ
ル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フェ
ニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（S）-N-
（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-
（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2
-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-
［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェ
ニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-フェニ
ルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチル
スルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジルアミン、（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-
（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、（R）-N-（1-
フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジルアミン。

【００２６】化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属
塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げ
られる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；ア
ルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な
例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げら
れる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容
し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を
有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アン
モニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する
場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。

【００２７】化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べ
る。化合物（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）は化合物
（Ｉ）に含まれる化合物である。化合物（Ｉ）は、下記
の反応式１、２、４及び５で示される方法又はそれに準
じた方法等により得られる。以下の反応式１、２、４及
び５中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応
式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩とし
ては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げら
れる。

【００２８】反応式１

【化４１】

【００２９】化合物（II）、(III)、（V）、（VIII）、
（XI）、(XII)、(XVII)、（XVIII）、(XIX)、（XX）、
(XXI)、(XXII)、(XXVI)及び(XXVII)は、市販されている
場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知
の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することも
できる。化合物（IV）は化合物（II）と化合物（III）
とを塩基の存在下、縮合することにより得られる。化合
物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約
０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２
モルである。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対
し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１
０モルである。該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等
の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド
等の金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、無
溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利
である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素
類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ
ール類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられ
る。反応温度は、通常約−５ないし約２００℃、好まし
くは約５ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５
分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約２０
時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等の分離手段により容易に精製すること
ができる。

【００３０】化合物（VI）は、化合物（IV）を塩基で処
理した後、化合物（V）を縮合することによって得られ
る。化合物（V）中、Ｌは、脱離基を示す。Ｌで示され
る「脱離基」としては、例えばＣ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
Ｎ−Ｃ_6-10アリール−Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、
Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ等）、Ｃ_6-10アリー
ル及び（又は）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい
３ないし７員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリ
ノ、メチルアジリジン−１−イル等）Ｎ−Ｃ _1-6アル
キル−Ｎ−Ｃ_1-6アルコキシアミノ（Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルアミノ等）等が挙げられる。更に、Ｌで示され
る「脱離基」としては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-5アルキルスルホニルオキシ
（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ
等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルコキシ及びニトロから選ばれる置換基
を１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホ
ニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチル
スルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、
ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げら
れる。塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約
０．８ないし約３モル、好ましくは約１ないし約１．２
モルである。該「塩基」としては、例えばナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。本反
応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行う
のが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化
水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用
いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、
好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間
は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５
ないし約３時間である。生成物は反応液のまま、あるい
は粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法
に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、
蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精
製することができる。

【００３１】化合物（VII）は、化合物（VI）をハロゲ
ン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られ
る。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で
行う。ハロゲン類あるいは金属ハロゲン化物の使用量
は、化合物（VI）１モルに対し、約１ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約２モルである。該「ハロゲン
類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。該
「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅(II)、塩化銅(I
I)等のハロゲン化銅等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物（VI）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好
ましくは約１ないし約１０モルである。該「塩基」とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩
類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シ
クロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
第３級アミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又
は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例
えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂
肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類
又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし
約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２
４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生
成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に
用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単
離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等の分離手段により容易に精製することができる。

【００３２】化合物（Ia）は、化合物（VII）と化合物
（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、
所望により塩基の存在下にて行う。化合物（VII）中、H
alは、ハロゲン類を示す。化合物（VIII）は、市販され
ている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、ま
た、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下
の反応式３で示される方法等により得られる。化合物
（VIII）の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約
０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２
モルである。塩基の使用量は、化合物（VII）１モルに
対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約
１０モルである。該「塩基」としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカ
リ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ル
チジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等
が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な
溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が
進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化
炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エ
ーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこ
れら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約
−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０
℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、
好ましくは約０.５ないし約３０時間である。生成物は
反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いる
こともできるが、常法に従って反応混合物から単離する
こともでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分
離手段により容易に精製することができる。

【００３３】化合物（IX）は、化合物（Ia）を酸で処理
することにより得られる。酸の使用量は、化合物（Ia）
１モルに対し、約１ないし約１００モル、好ましくは約
１ないし約３０モルである。該「酸」としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が用いられる。本反
応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行う。該溶媒は、
反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、水
とアミド類との混合物、水とアルコール類との混合物等
が用いられる。反応温度は、通常約２０ないし約２００
℃、好ましくは約６０ないし約１５０℃である。反応時
間は、通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１
ないし約３０時間である。生成物は反応液のまま、ある
いは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。化合物（X）は、化合物（I
X）をハロゲン化剤で処理することにより得られる。ハ
ロゲン化剤の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約
１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルで
ある。該「ハロゲン化剤」としては、塩化チオニル、五
塩化リンやオキシ塩化リン等が挙げられる。本反応は、
無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有
利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪
族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニト
リル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、約−２０ないし１５０℃、好ましくは約０ないし１
００℃である。反応時間は、通常５分ないし２４時間、
好ましくは１０分ないし５時間である。生成物は反応液
のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることも
できるが、常法に従って反応混合物から単離することも
でき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段
により容易に精製することができる。

【００３４】化合物（Ib）は、化合物（X）と化合物（X
I）を縮合することによって得られる。本反応は所望に
より塩基の存在下で行う。塩基の使用量は、化合物
（X）１モルに対し、約０．８ないし約３０モル、好ま
しくは約１ないし約１０モルである。該「塩基」として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム、等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミ
ン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチル
モルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキ
サメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキ
シド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応
は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うの
が有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定
されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水
素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用い
られる。反応温度は、通常約−７８ないし約２００℃、
好ましくは約室温ないし約１７０℃である。反応時間
は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５
ないし約２４時間である。生成物は反応液のまま、ある
いは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。

【００３５】反応式２

【化４２】

【００３６】化合物(XIII)は化合物(XII)からシンセシ
ス（Synthesis），８７７−８８２頁，１９９６年ある
いはジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry），６１巻，４８１０
−４８１１頁，１９９６年に記載の方法等により得られ
る。化合物（XIV）は、化合物（XIII）を塩基で処理し
た後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
塩基の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約０．
８ないし約５モル、好ましくは約２ないし約２．５モル
である。該「塩基」としては、例えばｎ−ブチルリチウ
ム等のアルキルリチウム類やナトリウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド等の金属アミド類が用いられる。本反応は、無溶媒
中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ
る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エ
ーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは
約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５
分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時
間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物とし
て次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応
混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等の分離手段により容易に精製することが
できる。

【００３７】化合物（XV）は、化合物（XIV）をハロゲ
ン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られ
る。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で
行う。ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化
合物（XIV）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ま
しくは約１ないし約２モルである。該「ハロゲン類」と
しては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。該「金属
ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）
等のハロゲン化銅が挙げられる。塩基の使用量は、化合
物（XIV）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ま
しくは約１ないし約３モルである。該「塩基」として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナト
リウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族
アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。本
反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行
うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に
限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳
香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸
類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用
いられる。反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通
常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし
約５時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製
物として次の反応に用いることもできるが、常法に従っ
て反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、
クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製する
ことができる。化合物（XVI）は、化合物（XV）と化合
物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応
は、所望により塩基の存在下にて行う。化合物（XV）
中、Halは、ハロゲン類を示す。化合物（VIII）は、市
販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよ
く、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更に
は以下の反応式３で示される方法等により得られる。

【００３８】化合物（VIII）の使用量は、化合物（XV）
１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約
０．８ないし約２モルである。塩基の使用量は、化合物
（XV）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましく
は約１ないし約１０モルである。該「塩基」としては、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、
炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、
ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
第３級アミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又
は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例
えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香
族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、
ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ
る。反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは
約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分
ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時
間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物とし
て次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応
混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等の分離手段により容易に精製することが
できる。

【００３９】化合物（XVII）は、化合物（XVI）を酸又
は塩基を用いて脱保護することにより得られる。酸及び
塩基の使用量は、化合物（XVI）１モルに対し、それぞ
れ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約
２０モルである。該「酸」としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素
等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド
類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコ
キシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムア
ミジン等の有機塩基類等が用いられる。本反応は、無溶
媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利で
ある。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水
素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スル
ホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好
ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度
は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ない
し約１２０℃である。

【００４０】化合物（Ic）は、化合物（XVII）と化合物
（XVIII）とを所望により塩基の存在下縮合することに
よって得られる。化合物(XVIII)の使用量は、化合物（X
VII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好まし
くは約１ないし約３モルである。塩基の使用量は、化合
物（XVII）１モルに対し、約０．１ないし約３モル、好
ましくは約０．３ないし約１．２モルである。該「塩
基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジ
ン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシ
ルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミ
ン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ
金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金
属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド
類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活
性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら
二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約
−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約
７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時
間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。生成
物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用
いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離
することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等
の分離手段により容易に精製することができる。この
後、所望により、アルキル化、アシル化等を行うことに
よりＲ⁴が、水素原子以外の化合物を合成することもで
きる。

【００４１】反応式３

【化４３】

【００４２】化合物（XX）は、化合物（XIX）と式 Ｒ⁶
Ｈで表されるアミン類とを縮合することにより得られ
る。Ｒ⁶は、前記Ｒ¹で示される「置換基を有していても
よいアミノ」を示す。化合物（XIX）中、Ｒ⁵は、アルコ
キシを示す。該「アルコキシ」としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
等のＣ_1-6アルコキシ等が挙げられる。該「アミン類」
の使用量は、化合物（XIX）１モルに対し、約１ないし
約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて
行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特
に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂
肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミ
ド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら
二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約−５
ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１２０℃で
ある。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ま
しくは約０.５ないし約３０時間である。生成物は反応
液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いること
もできるが、常法に従って反応混合物から単離すること
もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手
段により容易に精製することができる。

【００４３】化合物（VIII）は、化合物（XX）を酸又は
塩基を用いて加水分解することにより得られる。酸及び
塩基の使用量は、化合物（XX）１モルに対し、それぞれ
約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２
０モルである。該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等
のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類
との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシ
ド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダ
ゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられ
る。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下
にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテ
ル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン
化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上
の混合物等が用いられる。反応時間は、通常約１０分な
いし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間
である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ま
しくは約２０ないし約１２０℃である。

【００４４】化合物（VIII）は、化合物（XXI）を塩基
の存在下、硫化水素で処理することによっても得られ
る。硫化水素の使用量は、化合物（XXI）１モルに対
し、約１モルないし約３０モルである。塩基の使用量
は、化合物（XXI）１モルに対し、を約１ないし約３０
モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。該「塩
基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族ア
ミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の第３級アミン類、アンモニア等が挙げ
られる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存
在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水
素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル
類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用
いられる。本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応
温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−
１０ないし約３０℃である。反応時間は、通常約５分な
いし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間
である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として
次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混
合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等の分離手段により容易に精製することがで
きる。

【００４５】化合物（VIII）は、化合物（XXII）を五硫
化リン又はローソン（Lawesson）試薬で処理することに
よっても得られる。五硫化リン又はローソン試薬の使用
量は、化合物（XXII）１モルに対して、約０.５ないし
約１０モル、好ましくは約０.５ないし約３モルであ
る。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下
にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭
化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応時間
は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分
ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし
約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃であ
る。生成物（VIII）は反応液のまま、あるいは粗製物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等の分離手段により容易に精製すること
ができる。

【００４６】化合物（I）（化合物（Ia），（Ib），（I
c）を含む）がアシルアミノ体である場合は、対応する
アミン体を自体公知のアシル化反応に付して目的物を得
ることもできる。例えば、化合物（I）中、Ｒ¹が置換基
を有していてもよいアシルアミノである化合物は、対応
する２−チアゾールアミンとアシル化剤とを、所望によ
り塩基又は酸の存在下、反応させることにより得られ
る。アシル化剤の使用量は、対応する２−チアゾールア
ミン１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約
１ないし約２モルである。該「アシル化剤」としては、
例えば、目的物のアシル基に対応するカルボン酸又はそ
の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エス
テル等）等が挙げられる。塩基又は酸の使用量は、対応
する２−チアゾールアミン１モルに対し、約０.８ない
し約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。該
「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。該
「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて
行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特
に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水
素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水
素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は
約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１
００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時
間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生成物
は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用い
ることもできるが、常法に従って反応混合物から単離す
ることもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の
分離手段により容易に精製することができる。

【００４７】化合物（Id）は、反応式４で示される方法
又はそれに準じた方法によっても得られる。 反応式４

【化４４】

【００４８】化合物（Id）は化合物（I）を有機過酸で
処理することにより得られる。有機過酸の使用量は、化
合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１０モル、
好ましくは約１ないし約３モルである。該「有機過酸」
としては、例えば過酢酸、過トリフルオロ酢酸、メタク
ロロ過安息香酸等が挙げられる。本反応は、無溶媒ある
いは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例
えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香
族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スル
ホキシド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又は
これら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、
約−２０℃ないし約１３０℃、好ましくは約０℃ないし
約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７
２時間、好ましくは約０．５ないし約１２時間である。
また、化合物（Id）は、化合物（I）を過酸化水素又は
アルキルヒドロペルオキシドで、所望により塩基、酸又
は金属酸化物の存在下、処理することによっても得られ
る。過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドの使用
量は、化合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１
０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。該「ア
ルキルヒドロペルオキシド」としては、例えば tert-ブ
チルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等
が挙げられる。塩基、酸又は金属酸化物の使用量は、化
合物（I）１モルに対し約０．１ないし約３０モル、好
ましくは約０．８ないし約５モルである。該「塩基」と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナト
リウム等の塩基性塩類等が挙げられる。該「酸」として
は、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化
ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸
類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。該「金属
酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（Ｖ₂Ｏ₅）、
四酸化オスミウム（ＯｓＯ₄）、酸化タングステン（Ｗ
Ｏ₃）、酸化モリブデン（ＭｏＯ₃）、二酸化セレン（Ｓ
ｅＯ₂）、酸化クロム（ＣｒＯ₃）等が挙げられる。本反
応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行う
のが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル
類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリ
ル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応温度は、約−２０℃ないし約１３０℃、好ま
しくは約０℃ないし約１００℃である。反応時間は、通
常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし
約１２時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗
製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従
って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィー等の分離手段により容易に精製することができる。

【００４９】また、化合物（Ic）は、以下の反応式５に
示す方法によっても得られる。 反応式５

【化４５】

【００５０】化合物（XXIII）は、化合物（XIV）を酸又
は塩基を用いて脱保護することにより得られる。酸及び
塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、それぞ
れ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約
２０モルである。該「酸」としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素
等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド
類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコ
キシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムア
ミジン等の有機塩基類等が用いられる。本反応は、無溶
媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利で
ある。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水
素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スル
ホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好
ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度
は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ない
し約１２０℃である。生成物は反応液のまま、あるいは
粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸
留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製
することができる。

【００５１】化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）と化
合物（XVIII）とを所望により塩基の存在下縮合するこ
とによって得られる。化合物(XVIII)の使用量は、化合
物（XXIII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、
好ましくは約１ないし約３モルである。塩基の使用量
は、化合物（XXIII）１モルに対し、約０．１ないし約
３モル、好ましくは約０．３ないし約１．２モルであ
る。該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基
類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シ
クロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は
反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル
類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反
応温度は、通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは
約−７８ないし約７０℃である。反応時間は、通常約５
分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約２０
時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等の分離手段により容易に精製すること
ができる。

【００５２】化合物（XXV）は化合物（XXIV）をハロゲ
ン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られ
る。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で
行う。ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化
合物（XXIV）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ま
しくは約１ないし約２モルである。該「ハロゲン類」と
しては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。該「金属
ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）
等のハロゲン化銅が挙げられる。塩基の使用量は、化合
物（XXIV）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ま
しくは約１ないし約３モルである。該「塩基」として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸アト
リウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族
アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。本
反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行
うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に
限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳
香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸
類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用
いられる。反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好
ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通
常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし
約５時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製
物として次の反応に用いることもできるが、常法に従っ
て反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、
クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製する
ことができる。

【００５３】化合物（Ic）は、化合物（XXV）と化合物
（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、
所望により塩基の存在下にて行う。化合物（XXV）中、H
alは、ハロゲン類を示す。化合物（VIII）の使用量は、
化合物（XXV）１モルに対し、約０．５ないし約３．０
モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。塩基
の使用量は、化合物（XXV）１モルに対し、約１ないし
約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ア
ミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。本反
応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行う
のが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド
類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混
合物等が用いられる。反応温度は、約−５ないし約２０
０℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時
間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.
５ないし約３０時間である。生成物は反応液のまま、あ
るいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。この後、所望により、アルキ
ル化、アシル化等を行うことによりＲ⁴が水素原子以外
の化合物を合成することもできる。

【００５４】反応式６

【化４６】

【００５５】化合物（XXVII）は、化合物（XXVI）を塩
基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって
得られる。化合物（XXVI）中、Hal'は、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。塩基の使用量
は、化合物（XXVI）１モルに対し、約０．８ないし約５
モル、好ましくは約１ないし約１．２モルである。該
「塩基」としては、例えばｎ−ブチルリチウム等のアル
キルリチウム類やナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金
属アミド類が用いられる。本反応は、無溶媒中又は反応
に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒
は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、
脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又は
これら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、
通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ない
し約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２
４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。生
成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に
用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単
離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等の分離手段により容易に精製することができる。

【００５６】化合物（XXVIII）は、化合物（XXVII）を
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより
得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存
在下で行う。化合物（XXVII）中、Hal'は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。ハロゲン
類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XXVII）
１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１な
いし約２モルである。該「ハロゲン類」としては、臭
素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。該「金属ハロゲン化
物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲ
ン化銅が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXVI
I）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは
約１ないし約３モルである。該「塩基」としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等
の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン
類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。本反応
は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うの
が有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定
されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族
炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化
炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、
芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好まし
くは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約
５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５
時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等の分離手段により容易に精製すること
ができる。

【００５７】化合物（X）は、化合物（XXVIII）と化合
物（VIII）とを縮合することによっても得られる。本反
応は、所望により塩基の存在下にて行う。化合物（XXVI
II）中、Hal、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どのハロゲン原子を示す。化合物（VIII）の使用量は、
化合物（XXVIII）１モルに対し、約０．５ないし約３モ
ル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。塩基の
使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、約１ないし
約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ア
ミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。本反
応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行う
のが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド
類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混
合物等が用いられる。反応温度は、約−５ないし約２０
０℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時
間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.
５ないし約３０時間である。生成物は反応液のまま、あ
るいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。

【００５８】前記各反応において、原料化合物が置換基
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アル
キル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル
オキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これら
の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニ
トロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置
換基の数は１ないし３個である。ヒドロキシの保護基と
しては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ
_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピ
オニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラル
キルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、シリル等が用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ter
t-ブチル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル
等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル
等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個
である。

【００５９】また、保護基の除去方法としては、自体公
知又はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、
紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチル
ジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は
還元反応が用いられる。いずれの場合にも、更に所望に
より、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反
応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反
応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上
を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成する
ことができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講
座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方
法が採用される。前記「アルコール類」としては、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、tert-ブタノール等が挙げられる。前記「エ
ーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が
挙げられる。前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。前記「脂肪族
炭化水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、
シクロヘキサン等が挙げられる。前記「芳香族炭化水素
類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン等が挙げられる。前記「芳香族アミ
ン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリ
ン等が挙げられる。前記「アミド類」としては、例え
ば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が
挙げられる。前記「ケトン類」としては、例えば、アセ
トン、メチルエチルケトン等が挙げられる。前記「スル
ホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド
等が挙げられる。前記「ニトリル類」としては、例え
ば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられ
る。前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【００６０】上記反応により、目的物が遊離の状態で得
られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、ま
た塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は
他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合
物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、
分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反
応溶液から単離、精製することができる。化合物
（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）が、コンフィ
ギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアス
テレオマー、コンフォーマー等として存在する場合に
は、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれ
を単離することができる。また、化合物（Ｉ）、（I
a）、（Ib）、(Ic）又は(Id）がラセミ体である場合に
は、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離する
ことができる。化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又
は(Id）に立体異性体が存在する場合には、この異性体
が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含ま
れる。また、化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は
(Id）は、水和物又は非水和物であってもよい。化合物
（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）等で標識さ
れていてもよい。

【００６１】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、
加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、
胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化
する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとして
は、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、
りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基が
エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボ
ニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロ
フラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメ
チル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物
（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほ
う酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物
（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙
げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化
合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物
（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような生理的条件で化合物(I)、（Ia）、（I
b）、(Ic）又は(Id）に変化するものであってもよい。

【００６２】本発明化合物（Ｉ）は、アデノシン受容
体、特にＡ₃受容体に対して高い親和性を示し、また毒
性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品と
して有用である。化合物（Ｉ）を含有してなる本発明医
薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒ
ト等）に対して、優れたアデノシンＡ₃受容体拮抗作用
を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れる
ため、アデノシンＡ₃受容体関連疾患、例えば喘息、ア
レルギー疾患、炎症、アジソン病（Addisons diseas
e）、自己免疫性溶血性貧血、クローン病（Crohns dise
ase）、乾せん、リウマチ、中枢神経疾患（例えば、脳
出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、
脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症
（ＡＬＳ））、糖尿病等の予防治療剤として用いること
ができる。好ましくは、中枢神経疾患、喘息、アレルギ
ー疾患等の予防治療剤である。本発明化合物（Ｉ）は、
また優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α
阻害作用（ＴＮＦ−α産生阻害作用、ＴＮＦ−α作用阻
害作用）を示し、この作用に基づく安全な医薬品として
も有用である。例えば、化合物（Ｉ）を含有してなる本
発明医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、
サル、ヒト等）に対して、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連疾
患やＴＮＦ−α関連疾患、例えば関節炎（例、慢性関節
リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関
節炎、滑膜炎）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショッ
ク、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシック
ショック症候群）、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰
瘍性大腸炎）、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺
サルコイドーシス、肺結核）、あるいは悪液質（例、感
染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群
（エイズ）による悪液質）、動脈硬化症、クロイツフェ
ルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイ
ルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等の
ウイルス感染）、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマト
ーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ
血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧、汎発性血管内凝
固症候群等の予防治療剤としても用いることができる。
好ましくは、リウマチ等の予防治療剤として用いられ
る。

【００６３】化合物（Ｉ）を含有してなる本発明製剤
は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられ
ている自体公知の手段に従って、化合物（Ｉ）をそのま
まあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例え
ば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、
液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口
的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全
に投与することができる。化合物（Ｉ）の本発明製剤中
の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量
％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等
により異なるが、アデノシンＡ₃受容体拮抗剤として、
例えば喘息の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤と
して、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約
０.1ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約１ないし２
０mg／kg体重を、１日１ないし数回に分けて投与すれば
よい。

【００６４】本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬
理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用
の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あ
るいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必
要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、
吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもで
きる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニ
トール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤と
しては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げら
れる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ
油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁
化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性
高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブド
ウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の
緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベン
ジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例え
ばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、
ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ
酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、
例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール
等が挙げられる。

【００６５】

【発明の実施の形態】本発明は、更に以下の参考例、実
施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するも
のではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化
させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通
常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない
限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を
示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意
味を示す。 s：シングレット（singlet） d：ダブレット（doublet） t：トリプレット（triplet） q：カルテット（quartet） dd：ダブルダブレット（double doublet） ddd：ダブルダブルダブレット（double double double
t） dt：ダブルトリプレット（double triplet） br：ブロード（broad） J：カップリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Hertz） CDCl₃：重クロロホルム¹ H-NMR：プロトン核磁気共鳴 Me：メチル

【００６６】

【実施例】参考例１ 2-フェニルメチルオキシ-4-メチ
ルピリジン 水素化ナトリウム (60%パラフィン分散物, 5.0 g, 120
mmol) をヘキサン (5mL) で2回洗浄し、テトラヒドロフ
ラン (200 mL) に懸濁した。この懸濁液にベンジルアル
コール(14 g, 120 mmol) のテトラヒドロフラン (50 m
L) 溶液を0℃で滴下し、室温に昇温して15分間かき混ぜ
た。この溶液に2-ブロモ-4-メチルピリジン (19.5 mL,
110 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液を加
え、14時間加熱還流させた。反応混合物に水 (200 mL)
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒
を留去した。粗生成物を減圧下で蒸留し、表題化合物 1
3g (67 mmol, 収率 67 %) を得た。 沸点 116-118℃(400 Pa)。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.30 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.63
(1H, s), 6.72 (1H,d, J= 5.1Hz), 7.29-7.50 (5H,
m), 8.03 (1H, d, J= 5.1 Hz). 参考例２ N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミ
ン 3,5-ジメチル安息香酸 (25 g, 0.17 mol) とN,N-ジメチ
ルホルムアミド (0.1mL) を0℃で塩化チオニル (50 mL)
に加えた。混合物を2時間加熱還流させた。過剰の塩化
チオニルを減圧下で留去し、残さにトルエン (50 mL)
を加えた。トルエンを減圧下で留去し、油状の3,5-ジメ
チルベンゾイルクロリドを得た。プロピレンイミン (14
mL, 0.18 mol) のテトラヒドロフラン (160 mL) 溶液
を1N-水酸化ナトリウム水溶液 (180 mL) に加えた。こ
の混合物に0℃で3,5-ジメチルベンゾイルクロリドを滴
下した。滴下終了後、さらに30分かき混ぜた。反応混合
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留
去し、表題化合物 31 g (0.16 mol, 収率 99%) を得
た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13
(1H, d, J= 3.7 Hz), 2.37 (6H, s), 2.47-2.62 (2H,
m), 7.19 (1H, s), 7.64 (2H, s).

【００６７】参考例３ 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-
(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン ジイソプロピルアミン (9.6 mL, 69 mmol) の無水テト
ラヒドロフラン (60 mL) 溶液を-50℃に冷却し、かき混
ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(43 mL,
69 mmol) を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続
いて2-フェニルメチルオキシ-4-メチルピリジン (12 g,
62 mmol) の無水テトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を
-30 ℃で滴下した。1時間かき混ぜた後、N-(3,5-ジメチ
ルベンゾイル)プロピレンイミン (12 g, 62 mmol) の無
水テトラヒドロフラン (12 mL)溶液を -30 ℃で滴下し
た。滴下終了後徐々に室温まで昇温し、2時間かき混ぜ
た。反応混合物に水 (60 mL) を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸
エチル、5:1)で精製し、表題化合物 9.1 g (27 mmol,
収率 44 %)を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (6H, s), 4.20 (2H, s), 5.3
7 (2H, s), 6.72 (1H,s), 6.81 (1H, d, J=5.1Hz), 7.2
2 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.59 (2H, s), 8.12
(1H, d, J=5.1Hz). 参考例４ 2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-
フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン臭化水素酸
塩 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ
-4-ピリジル)エタノン(3.3 g, 10 mmol) を酢酸 (10 m
L) に溶かし、臭素 (0.51 mL, 10 mmol) を加えて室温
で30分かき混ぜた。析出した粗結晶を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄し表題化合物 4.8 g (9.8 mmol, 収率 9
8％)を得た。 融点 88-90℃。 参考例５ N-(4-メトキシベンゾイル)プロピレンイミン プロピレンイミン(25 mL, 0.36 mol)のテトラヒドロフ
ラン(200 mL)溶液を2N-水酸化ナトリウム水溶液(180 m
L)に加えた。この混合物に0℃で4-メトキシベンゾイル
クロリド(51 g, 0.30 mol)のテトラヒドロフラン(100 m
L)溶液を滴下した。滴下終了後、さらに30分かき混ぜ
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥
し、溶媒を留去し、表題化合物 49ｇ(0.26 mol，収率 8
6 %)を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.6 Hz), 2.11
(1H, d, J= 3.0 Hz),2.51-2.57 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 6.94 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.8 H
z).

【００６８】参考例６ 1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-
tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルピリジン(2
0 g，97 mmol)の無水テトラヒドロフラン(300 mL)溶液
を-78℃に冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチ
ウムヘキサン溶液(140 mL，0.22 mol)を滴下した。滴下
終了後室温で30分間かき混ぜた後、-78℃に冷却した。N
-(4-メトキシベンゾイル)プロピレンイミン(25 g，0.13
mol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下し
た。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に
水(100 mL)及びジイソプロピルエーテル(300 mL)を加
え、得られた粗結晶を濾取した。この粗結晶をテトラヒ
ドロフラン-ヘキサンから再結晶することにより表題化
合物 23 g (67 mmol，収率 69 %)を得た。 融点 187-190℃。 参考例７ 4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン 1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-4-ピリジル)エタノン（4.5 g, 13 mmol）の酢
酸（100 mL）溶液に臭素（0.68 mL, 13 mmol）を加え、
混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し
た。残さをアセトニトリル（40 mL）に溶かし、その溶
液にチオ尿素（1.1 g, 14 mmol）、トリエチルアミン
（1.9 mL, 14 mmol）を加え、混合物を80℃で２時間か
き混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮し
た。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を
加え、得られた固体を濾取し、水洗した。この固体に2N
-塩酸（35 mL）を加え、混合物を100℃で45分間かき混
ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナ
トリウム水溶液（10 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（100 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、
水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶すること
により表題化合物 2.7 g(9.1 mmol, 収率 69 %)を得
た。 融点 251-254℃。

【００６９】参考例８ 2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(4
-メトキシフェニル)エタノン 1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-4-ピリジル)エタノン（6.1 g , 18 mmol）に2
N-塩酸（30 mL）を加え、混合物を100℃で2時間かき混
ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナ
トリウム水溶液（10 mL）を加えた。得られた粗結晶を
濾取し、水洗した。この粗結晶をテトラヒドロフラン-
へキサンから再結晶することにより表題化合物4.0 g（1
6 mmol ,収率92 ％）を得た。 融点 170-174℃。 参考例９ 2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(4-
メトキシフェニル)エタノン 2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタ
ノン（3.8 g , 16 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド
(80 mL)溶液に、ベンゾイルクロリド(4.4 g, 31mmol)、
4-ジメチルアミノピリジン（0.57 g , 4.7 mmol）を加
え、混合物を70℃で12時間かき混ぜた。反応混合物を室
温まで冷却した後、水（50 mL）を加えた。酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフ
ラン（80 mL）とメタノール（20mL）の混合溶媒に溶か
し、1N-水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。混
合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、
水（100 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、濃縮した。残さを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶
することにより表題化合物3.1 g（8.9 mmol , 収率57
％）を得た。 融点 136-139℃。 参考例１０ 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルピリジン
（17 g , 82 mmol）の無水テトラヒドロフラン（250 m
L）溶液を -78 ℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 Mn-ブ
チルリチウムヘキサン溶液（120 mL，0.19 mol）を滴下
した。滴下終了後0℃で30分間かき混ぜた後、-78℃に冷
却した。N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン
（21 g , 0.11 mol）の無水テトラヒドロフラン（50 m
L）溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜ
た。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン
-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物13 g（3
7 mmol , 収率46 ％）を得た。 融点 133-136℃。

【００７０】参考例１１ 2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-
（3,5-ジメチルフェニル）エタノン 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（12 g ， 36 mmol）
に2N-塩酸（50 mL）を加え、混合物を100℃で1時間かき
混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化
ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチルから再結晶
することにより表題化合物6.8 g（28 mmol ， 収率77
％）を得た。 融点 123-126℃。 参考例１２ 2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-
(3,5-ジメチルフェニル)エタノン 2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(3,5-ジメチルフェニル)エ
タノン（6.4 g ，27 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミ
ド（100 mL）溶液に、ベンゾイルクロリド（7.5g , 53
mmol）、4-ジメチルアミノピリジン(1.0 g , 8.3 mmol)
を加え、混合物を70℃で12時間かき混ぜた。反応混合物
を室温まで冷却した後、水（50 mL）を加えた。酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒド
ロフラン（150 mL）とメタノール（40 mL）の混合溶媒
に溶かし、1N-水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加え
た。混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃
縮し、水（100 mL）を加え、2N-塩酸と飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を用いて中和した。酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過、濃縮した。残さをシリガゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、2:1）で精製
し、表題化合物6.4 g（19 mmol , 収率70 ％）を得た。 油状物。¹ H-NMR(CDCI₃)δ：2.39（6H，s），4.33(2H，s)，6.98-
7.01（1H，m），7.23(1H，s)、7.45-7.58(3H，m)，7.63
(2H，s)，7.89-7-94(2H，m)，8.21(1H，d，J=5.2 Hz)，
8.36(1H，s)，8.71（1H，br）.

【００７１】参考例１３ 参考例５に準じ、4-メトキシベンゾイルクロリドの代わ
りに、3-メチルベンゾイルクロリドおよび3-メトキシベ
ンゾイルクロリドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合
物１３−１および１３−２を合成した。 参考例化合物１３−１：N-（3-メチルベンゾイル）プロ
ピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14
(1H, d, J= 3.3 Hz),2.41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H,
m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m). 参考例化合物１３−２：N-（3-メトキシベンゾイル）プ
ロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (3H, d, J= 5.9 Hz), 2.14
(1H, d, J= 2.9 Hz),2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H,
s), 7.10 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H,
dd, J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 2.6, 1.5 H
z), 7.63 (1H, ddd, J= 7.3, 1.5, 1.1 Hz). 参考例１４ 参考例６に準じ、N-（4-メトキシベンゾイル）プロピレ
ンイミンの代わりに、N-（3-メチルベンゾイル）プロピ
レンイミンを用いて、下記の参考例化合物１４を合成し
た。 参考例化合物１４：2-（2-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン 融点 144-146℃。 参考例１５ 4-（メチルチオ）チオベンズアミド 4-メチルチオベンゾニトリル（12 g）を4N 塩化水素の
酢酸エチル溶液（130 mL）に溶かした。この溶液にジチ
オリン酸 O,O-ジエチル（15 mL）を加え、混合物を室
温で22時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加
え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、濾液
を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残さを
酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 10 g
（収率 67 %）を得た。 融点 176-178℃。

【００７２】参考例１６ 参考例１５に準じ、4-メチルチオベンゾニトリルの代わ
りに、4-フルオロベンゾニトリル、2-クロロベンゾニト
リル、ブチロニトリルおよびバレロニトリルをそれぞれ
用いて、下記の参考例化合物１６―１〜１６−４を合成
した。 参考例化合物１６−１：4-フルオロチオベンズアミド 融点 156-157℃。 参考例化合物１６−２：2-クロロチオベンズアミド 融点 58-59℃。 参考例化合物１６−３：チオブチルアミド 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.72-
1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.02 (1H, b
r s), 7.77 (1H, br s). 参考例化合物１６−４：チオバレルアミド 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.94 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.31-
1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=
7.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s). 参考例１７ 4-［2-メチル-4-（3-メチルフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン 2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1
-（3-メチルフェニル）エタノン（6.0 g, 18 mmol）の
酢酸（50 mL）溶液に臭素（1.0 mL, 18 mmol）を加え、
混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し
た。残さをN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶か
し、その溶液にチオアセトアミド（1.4 g, 19 mmol）を
加え、混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。
得られた固体に2N-塩酸（30 mL）を加え、混合物を100
℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した
後、2N-水酸化ナトリウム水溶液（200 mL）と飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。得られた混合物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出
液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製して表題化合物 2.8 g
（収率 54 %）を得た。 融点 152-153℃。

【００７３】参考例１８ 参考例１７に準じ、チオアセトアミドの代わりに、チオ
プロピオンアミドおよび4-（メチルチオ）チオベンズア
ミドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１８−１お
よび１８−２を合成した。 参考例化合物１８−１：4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン 融点 144-146℃。 参考例化合物１８−２：4-［4-（3-メチルフェニル）-2
-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジルアミン 融点 181-183℃。 参考例１９ 参考例１７に準じ、2-（2-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンの
代わりに、1-（4-メトキシフェニル）-2-（2-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-4-ピリジル）エタノンを用い
て、下記の参考例化合物１９を合成した。 参考例化合物１９：4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-
メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン 融点 140-141℃。 参考例２０ 参考例８に準じ、1-（4-メトキシフェニル）-2-（2-ter
t-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）エタノンの
代わりに、2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピ
リジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンを用いて、
下記の参考例化合物２０を合成した。 参考例化合物２０：2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（3-
メチルフェニル）エタノン 融点 119-120℃。 参考例２１ 2-（2-アミノ-4-ピリジル）-2-ブロモ-1-
（3-メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩 2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1
-（3-メチルフェニル）エタノン（20 g, 61 mmol）の酢
酸（60 mL）溶液に臭素（3.2 mL, 62 mol）を加え、混
合物を80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで
冷却した後、得られた固体をろ取して表題化合物 19 g
（収率 81 %）を得た。 融点 182-185℃。

【００７４】参考例２２ 参考例９に準じ、2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（4-メ
トキシフェニル）エタノンの代わりに、2-（2-アミノ-4
-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンを用い
て、下記の参考例化合物２２を合成した。 参考例化合物２２：N-［4-［2-（3-メチルフェニル）-2
-オキソエチル］-2-ピリジル］ベンズアミド 融点 67-69℃。 参考例２３ 4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル
アミン 2-（2-アミノ-4-ピリジル）-2-ブロモ-1-（3-メチルフ
ェニル）エタノン臭化水素酸塩（5.0 g, 13 mmol）のN,
N-ジメチルホルムアミド（40 mL）に溶かし、その溶液
に4-フルオロチオベンズアミド（2.1 g, 13 mmol）を加
え、混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。残
さをエタノールから再結晶することにより表題化合物
3.9 g（11 mmol, 収率 83 %）を得た。 融点 160-162℃。 参考例２４ 参考例２３に準じ、4-フルオロチオベンズアミドの代わ
りに、2-クロロチオベンズアミド、チオブチルアミドお
よびチオバレルアミドをそれぞれ用いて、下記の参考例
化合物２４−１〜２４−３を合成した。 参考例化合物２４−１：4-［2-（2-クロロフェニル）-4
-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジルアミン 融点 175-177℃。 参考例化合物２４−２：4-［4-（3-メチルフェニル）-2
-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン 融点 113-115℃。 参考例化合物２４−３：4-［2-ブチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39-
1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.0
4 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H,
s), 6.56 (1H, dd, J= 5.1, 1.5 Hz), 7.09-7.26 (3H,
m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 5.4 Hz).

【００７５】参考例２５ 2-フルオロ-4-メチルピリジ
ン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー （Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ），３３巻，１６６７−１６７５頁，１９９０年
に記載の方法に準じて合成した。 沸点 82-86℃（10kPa）。 参考例２６ 2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチ
ルフェニル）エタノン アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（44 mL, 0.3
1 mol）の無水テトラヒドロフラン（300 mL）溶液を-78
℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘ
キサン溶液（190 mL, 0.31 mol）を滴下した。滴下終了
後10分間かき混ぜ、続いて2-フルオロ-4-メチルピリジ
ン（34.5 g, 0.31 mol）の無水テトラヒドロフラン（30
mL）溶液を加えた。反応混合物を-10℃で30分間かき混
ぜた。反応溶液を-78℃に冷却しN-（3-メチルベンゾイ
ル）プロピレンイミン（52 g, 0.30 mol）の無水テトラ
ヒドロフラン（30 mL）溶液を滴下した。滴下終了後室
温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、
溶媒を留去した。残さをイソプロピルエーテルから再結
晶することにより表題化合物 35 g（収率 52 %）を得
た。 融点 66-67℃。 参考例２７ 参考例２６に準じ、N-（3-メチルベンゾイル）プロピレ
ンイミンの代わりに、N-（3-メトキシベンゾイル）プロ
ピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物２７を合成
した。 参考例化合物２７：2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-
（3-メトキシフェニル）エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.
86 (1H, s), 7.03-7.19 (2H, m), 7.31-7.59 (3H, m),
8.18 (1H, d, J= 5.6 Hz).

【００７６】参考例２８ [5-（2-フルオロ-4-ピリジ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]
アミン 2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）
エタノン（8.5 g, 37mmol）の酢酸（50 mL）溶液に臭素
（1.9 mL, 37 mmol）を加え、1時間室温でかき混ぜた。
反応混合物を濃縮した。この残さとチオ尿素（3.0 g, 4
0 mmol）のアセトニトリル（50 mL）混合物にトリエチ
ルアミン（5.2 mL, 37 mmol）を加え、80℃で2時間かき
混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（50 mL）を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた
固体を水洗いした後、乾燥した。粗結晶をエタノールか
ら再結晶して表題化合物 3.7 g（収率 35 %）を得た。 融点 214-218℃。 参考例２９ 参考例２８に準じ、2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-
（3-メチルフェニル）エタノンの代わりに、2-（2-フル
オロ-4-ピリジル）-1-（3-メトキシフェニル）エタノン
を用いて、下記の参考例化合物２９を合成した。 参考例化合物２９：[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-
（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミ
ン 融点 190-191℃。

【００７７】参考例３０ 5-（2-フルオロ-4-ピリジ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニ
ル）-1,3-チアゾール 2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）
エタノン（12 g, 53 mmol）の酢酸（90 mL）溶液に臭素
（2.7 mL, 52 mmol）を加え、2時間室温でかき混ぜた。
反応混合物を濃縮した。この残さをN,N-ジメチルホルム
アミド（60 mL）に溶かし、4-（メチルチオ）チオベン
ズアミド（9.6 g, 52 mmol）を加え、室温で15時間かき
混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（100 mL）を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、4：1）
で精製して表題化合物 4.7 g（収率 23 %）を得た。 融点 97-100℃。 参考例３１ 5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチ
ルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-
チアゾール 5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）
-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール（2.7 g,
6.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）溶液
にm-クロロ過安息香酸（3.3 g, 14 mmol）を加え、室温
で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム
水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエ
タノールから再結晶することにより表題化合物 2.5 g
（収率 85 %）を得た。 融点 196-199℃。

【００７８】実施例１ [4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-
(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール
-2-イル]アミン 2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメ
チルオキシ-4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 (4.8 g,
9.8 mmol) とチオ尿素 (0.77 g, 11 mmol) のアセトニ
トリル (40 mL) 溶液に、トリエチルアミン (1.4 mL, 1
0 mmol) を滴下し、室温で3時間かき混ぜた。溶媒を減
圧濃縮し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾
燥、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルより
再結晶して表題化合物 2.0 g (5.2 mmol, 収率 53％)
を得た。 融点 141-143℃。 実施例２ N-［4-[2-ベンゾイルアミノ-4-（4-メトキシ
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル]ベン
ズアミド 4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.42 g, 1.4 mmol）の
N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に、ベンゾイ
ルクロリド（0.59 g, 4.2 mmol）、4-ジメチルアミノピ
リジン（0.05 g, 0.4 mmol）を加え、混合物を70℃で19
時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得ら
れた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノー
ルから再結晶することにより表題化合物 0.26 g(0.51 m
mol, 収率 37 %)を得た。 融点 230-233℃。 実施例３ N-［4-（4-メトキシフェニル）-5-［2-[（3-
ピリジルカルボニルアミノ）]-4-ピリジル］-1,3-チア
ゾール-2-イル］ニコチンアミド 4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.41 g, 1.4 mmol）の
N,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に、ニコチン
酸クロリド塩酸塩（0.72 g, 4.1 mmmol）、4-ジメチル
アミノピリジン（0.05 g, 0.4 mmol）を加え、混合物を
70℃で19時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加え
た。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶を
エタノールから再結晶することにより表題化合物 0.23
g(0.44 mmol, 収率 33 %)を得た。 融点 229-232℃。

【００７９】実施例４ N-［4-［2-アミノ-4-（4-メト
キシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド 2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフ
ェニル)エタノン(0.72g，2.1 mmol)の酢酸（20 mL）溶
液に臭素（0.11 mL , 2.1 mmol）を０℃で加え、混合物
を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残
さをアセトニトリル（20 mL）に溶かし、その溶液にチ
オ尿素（0.17 g , 2.2 mmol）、トリエチルアミン（0.3
5 mL , 2.5 mmol）を加え、混合物を80℃で5時間かき混
ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾
取し、水洗した。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。
この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題
化合物0.17 g（0.43 mmol, 収率21 ％）を得た。 融点 221-224℃。 実施例５ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズア
ミド 2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-（3,5-ジメチル
フェニル）エタノン（6.4 g , 19 mmol）の酢酸（80 m
L）溶液に臭素（1.0 mL , 19 mmol）を0℃で加え、混合
物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。
残さをアセトニトリル（100 mL）に溶かし、その溶液に
チオ尿素（1.5 g , 19 mmol）、トリエチルアミン（2.8
mL , 20 mmol）を加え、混合物を80℃で3時間かき混ぜ
た。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取
し、水洗した。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。こ
の粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化
合物5.0 g（13 mmol ,収率68 ％）を得た。 融点 120-123℃。 実施例６ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジル
アミン 塩化アルミニウム（0.55g，4.1mmol）の無水テトラヒド
フラン（30mL）の懸濁液に、水素化アルミニウムリチウ
ム（0.16 g ， 4.1 mmol）を加え、15分間室温でかき混
ぜた。その溶液にN-［4-［2-アミノ-4-（3，5-ジメチル
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベ
ンズアミド（0.40 g ,1.0 mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（10 mL）溶液を加え、混合物を2時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチル
-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物0.20 g
（0.51 mmol , 収率51 ％）を得た。 融点 99-102℃。

【００８０】実施例７ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジ
メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド塩酸塩 N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.45 g
, 1.1 mmol）のメタノール（30 mL）懸濁液に、10％塩
化水素のメタノール溶液（10 mL）を加え、混合物を室
温で30分間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタノー
ルから再結晶することにより表題化合物0.36 g（0.83 m
mol , 収率73 ％）を得た。 融点 202-207℃。 実施例８ N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジル
アミン二塩酸塩 N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1，3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン（0.
80 g , 2.1 mmol）のメタノール（50 mL）懸濁液に、10
％塩化水素のメタノール溶液（10 mL）を加え、混合物
を室温で5時間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタ
ノール-酢酸エチルから再結晶することにより表題化合
物0.73 g（1.6 mmol , 収率76 ％）を得た。 融点 161-163℃。

【００８１】実施例１ないし６で得られた化合物の構造
式を以下に示す。 実施例１

【化４７】

【００８２】実施例２

【化４８】

【００８３】実施例３

【化４９】

【００８４】実施例４

【化５０】

【００８５】実施例５

【化５１】

【００８６】実施例６

【化５２】

【００８７】実施例９ N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4
-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾ
ール-2-イル］アセトアミド N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.96
g, 2.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（20mL）溶
液に、塩化アセチル（0.26 mL, 3.7 mmol）、4-ジメチ
ルアミノピリジン（0.09 g, 0.76 mmol）を加え、混合
物を70℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷
却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を
加えた。得られた粗結晶をろ取し、水洗した。この粗結
晶を酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物
0.32 g（収率 30 %）を得た。 融点 238-241℃。 実施例１０ 実施例９に準じ、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチル
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベ
ンズアミドの代わりに、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジ
メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-ベンジルアミンを用いて、下記の実施例化合物
１０を合成した。 実施例化合物１０：N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリ
ジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2
-イル］アセトアミド 融点 217-219℃。 実施例１１ 実施例４に準じ、チオ尿素の代わりに、N-メチルチオ尿
素を用いて、下記の実施例化合物１１を合成した。 実施例化合物１１：N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）
-2-メチルアミノ-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド 融点 237-241℃。

【００８８】実施例１２ 実施例４に準じ、2-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジ
ル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノンの代わりに、N
-［4-［2-（3-メチルフェニル）-2-オキソエチル］-2-
ピリジル］ベンズアミドを用いて、下記の実施例化合物
１２を合成した。 実施例化合物１２：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベン
ズアミド 融点 216-217℃。 実施例１３ N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メ
チル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズア
ミド 2-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシ
フェニル）エタノン（1.2 g, 3.4 mmol）の酢酸（10 m
L）溶液に臭素（0.18 mL, 3.5 mmol）を加え、混合物を
室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さ
をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かし、その
溶液にチオアセトアミド（0.30 g, 19 mmol）を加え、
混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混
合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この
抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製
して表題化合物 0.68 g（収率 50 %）を得た。 融点 134-135℃。 実施例１４ N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3
-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］フェニルアセトアミド 4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.8
1 g, 2.2 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に
塩化フェニルアセチル（0.33 mL, 2.5 mmol）とトリエ
チルアミン（0.31mL, 2.2 mmol）を加え、混合物を室温
で13時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾
燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル、2：1）で精製して表題化
合物 0.86 g（収率 80 %）を得た。 融点 187-190℃。

【００８９】実施例１５ 実施例１４に準じ、4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジルアミンの代わりに、4-［4-（4-メトキシフェニ
ル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルア
ミン、4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［4-（3-メチル
フェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピ
リジルアミン、4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-
1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-
（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンおよび4-［4-（3-
メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンをそれぞれ用い
て、下記の実施例化合物１５−１〜１５−６を合成し
た。 実施例化合物１５−１：N-［4-［4-（4-メトキシフェニ
ル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
フェニルアセトアミド 融点 118-120℃。 実施例化合物１５−２：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
フェニルアセトアミド 融点 107-108℃。 実施例化合物１５−３：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］フェニルアセトアミド 融点 109-111℃。 実施例化合物１５−４：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
フェニルアセトアミド 融点 92-93℃。 実施例化合物１５−５：N-［4-［2-（2-クロロフェニ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド 融点 141-142℃。 実施例化合物１５−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド 融点 205-206℃。

【００９０】実施例１６ 実施例１４および１５に準じ、塩化フェニルアセチルの
代わりに、ベンゾイルクロリド、塩化3-フェニルプロピ
オニル、塩化3-（4-メトキシフェニル）プロピオニル、
塩化3-（4-フルオロフェニル）プロピオニル、塩化4-フ
ェニルブチリル、塩化5-フェニルバレリル、2-チオフェ
ンカルボニルクロリドおよび2-ナフトイルクロリドをそ
れぞれ用いて、下記の実施例化合物１６−１〜１６−１
８を合成した。 実施例化合物１６−１：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
ベンズアミド 融点 113-114℃。 実施例化合物１６−２：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
3-フェニルプロピオンアミド 融点 126-127℃。 実施例化合物１６−３：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド 融点 137-138℃。 実施例化合物１６−４：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
3-（4-フルオロフェニル）プロピオンアミド 融点 116-117℃。 実施例化合物１６−５：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
4-フェニルブチルアミド 融点 92-93℃。 実施例化合物１６−６：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
5-フェニルバレルアミド 融点 86-87℃。 実施例化合物１６−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド 非晶状粉末。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.80-
1.99 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.7 H
z), 6.88 (1H, dd, J= 5.2, 1.7 Hz), 7.15-7.63 (7H,
m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.
51 (1H, s), 8.61 (1H, br s). 実施例化合物１６−８：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-3-フェニルプロピオンアミド 融点 103-104℃。 実施例化合物１６−９：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
ベンズアミド 非晶状粉末。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.40-
1.60 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.0
6 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J= 5.0, 1.7 H
z), 7.10-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.61 (3
H, m), 7.94 (2H,dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, d,
J= 5.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.71 (1H, br s). 実施例化合物１６−１０：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-3-フェニルプロピオンアミド 融点 77-78℃。 実施例化合物１６−１１：N-［4-［2-（4-フルオロフェ
ニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］ベンズアミド 融点 126-128℃。 実施例化合物１６−１２：N-［4-［2-（4-フルオロフェ
ニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド 融点 169-171℃。 実施例化合物１６−１３：N-［4-［2-（2-クロロフェニ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］ベンズアミド 融点 138-140℃。 実施例化合物１６−１４：N-［4-［2-（2-クロロフェニ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド 融点 156-158℃。 実施例化合物１６−１５：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］ベンズアミド 融点 180-182℃。 実施例化合物１６−１６：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド 融点 174-175℃。 実施例化合物１６−１７：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド 融点 145-147℃。 実施例化合物１６−１８：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド 融点 184-186℃。

【００９１】実施例１７ N-［4-［2-エチル-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-メチルフェニルアセトアミド N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（0.
50 g, 1.2 mmol）のジメチルスルホキシド（5mL）溶液
に水素化ナトリウム（60％パラフィン分散物、58 mg,
1.5 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。この反応
液にヨウ化メチル（0.09 mL, 1.5 mmol）を加え、室温
で1時間かき混ぜた。反応混合物に10％塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、乾燥し濃縮した。残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、
7：1→4：1）で精製し、ヘキサンで洗浄して表題化合物
0.18 g（収率 35 %）を得た。 融点 75-76℃。 実施例１８ 実施例１７に準じ、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェ
ニルアセトアミドの代わりに、N-［4-［2-エチル-4-（3
-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-3-フェニルプロピオンアミドを用いて、下記の実
施例化合物１８を合成した。 実施例化合物１８：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-メ
チル-3-フェニルプロピオンアミド 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.46 (3H, t, J= 7.5 Hz), 2.32
(3H, s), 2.51 (2H, t, J= 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J=
7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J= 7.5 Hz), 3.22 (3H, s), 6.
98 (1H, s), 7.03-7.29 (9H, m), 7.37 (1H, s), 8.37
(1H, d, J= 3.6Hz).

【００９２】実施例１９ 実施例６に準じ、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチル
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベ
ンズアミドの代わりにN-［4-［4-（4-メトキシフェニ
ル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
ベンズアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズア
ミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミ
ド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオ
ンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピ
ル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミ
ド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミ
ド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピ
オンアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズア
ミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミ
ド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオ
ンアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-
メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）
-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-（4-フル
オロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミ
ド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベン
ズアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェ
ニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェ
ニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズ
アミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチ
ルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェ
ニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5
-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミドお
よびN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチ
オフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
2-ナフトアミドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物
１９−１〜１９−２０を合成した。

【００９３】実施例化合物１９−１：N-ベンジル-N-［4
-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］アミン 融点 132-133℃。 実施例化合物１９−２：N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-
4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］アミン 融点 106-107℃。 実施例化合物１９−３：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（2-フェニルエチル）アミン 融点 97-98℃。 実施例化合物１９−４：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（3-フェニルプロピル）アミン 融点 52-53℃ 実施例化合物１９−５：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メ
チルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジル］アミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.06 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.77-
1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00 (2H, t, J= 7.7 H
z), 4.38 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.83 (1H, br t), 6.32
(1H,s), 6.53 (1H, dd, J= 5.4, 1.6 Hz), 7.10-7.40
(9H, m), 8.01 (1H, d, J= 5.4 Hz). 実施例化合物１９−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（2-フェニルエチル）アミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.5 Hz), 1.78-
1.93 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.0 H
z), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.42 (2H, dt,J= 6.2,
7.0 Hz), 4.52 (1H, br t), 6.30 (1H,s), 6.51 (1H, d
d, J= 5.2, 1.5Hz), 7.11-7.34 (8H, m), 7.43 (1H,
s), 8.00 (1H, d, J= 5.2 Hz). 実施例化合物１９−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.78-
1.93 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.2 H
z), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt,J= 6.2,
7.2 Hz), 4.52 (1H, br s), 6.26 (1H,s), 6.49 (1H, d
d, J= 5.2, 1.5Hz), 7.07-7.32 (8H, m), 7.42 (1H,
s), 7.98 (1H, d, J= 5.2 Hz）. 実施例化合物１９−８：N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-
4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-
ピリジル］アミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.38-
1.59 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.0
2 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.37 (2H, d, J= 5.7Hz), 4.83
(1H, t, J= 7.3 Hz), 6.31 (1H,s), 6.52 (1H, d, J=
5.5 Hz), 7.09-7.43 (9H, m), 8.00 (1H, d, J= 5.5 H
z). 実施例化合物１９−９：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（2-フェニルエチル）アミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39-
1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.8
1 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7Hz), 3.41
(2H, dt, J= 6.1, 7.0 Hz), 4.55 (1H, t, J= 6.1 H
z), 6.30 (1H,s), 6.51 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.1
9 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, s), 7.99
(1H, d, J= 5.1 Hz). 実施例化合物１９−１０：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.39-
1.57 (2H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 2.32 (3H,s), 2.67
(2H, t, J= 7.8 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16
(2H, dt, J= 5.9, 6.2 Hz), 4.52 (1H, t, J= 5.9 H
z), 6.26 (1H,s),6.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.38
(8H, m), 7.42 (1H, s), 7.97 (1H, d,J= 5.1 Hz). 実施例化合物１９−１１：N-ベンジル-N-［4-［2-（4-
フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン 融点 143-146℃。 実施例化合物１９−１２：N-［4-［2-（4-フルオロフェ
ニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン 融点 97-98℃。 実施例化合物１９−１３：N-［4-［2-（4-フルオロフェ
ニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン 融点 110-112℃。 実施例化合物１９−１４：N-ベンジル-N-［4-［2-（2-
クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾ
ール-5-イル］-2-ピリジル］アミン 融点 84-86℃。 実施例化合物１９−１５：N-［4-［2-（2-クロロフェニ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン 融点 113-114℃。 実施例化合物１９−１６：N-［4-［2-（2-クロロフェニ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イ
ル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン 融点 101-102℃。 実施例化合物１９−１７：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-
メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チ
アゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン 融点 134-136℃。 実施例化合物１９−１８：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン 融点 137-139℃。 実施例化合物１９−１９：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン 融点 106-107℃。 実施例化合物１９−２０：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミン 融点 144-145℃。

【００９４】実施例２０ N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホ
ニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］ベンズアミド N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベン
ズアミド（0.50 g, 1.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムア
ミド（5 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.55 g, 2.2
mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8
N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取
した。この固体をエタノールから再結晶することにより
表題化合物0.29 g（収率 54％）を得た。 融点 212-214℃。

【００９５】実施例２１ 実施例２０に準じ、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2
-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-
2-ピリジル］ベンズアミドの代わりにN-［4-［4-（3-メ
チルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チア
ゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フ
ェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド、N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェ
ニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフ
トアミド、N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-
イル］-2-ピリジル］アミン、N-［4-［4-（3-メチルフ
ェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール
-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）ア
ミンおよびN-［4-[4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチ
ルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（2-ナフチルメチル）アミンをそれぞれ用い
て、下記の実施例化合物２１−１〜２１−７を合成し
た。

【００９６】実施例化合物２１−１：N-［4-［4-（3-メ
チルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトア
ミド 融点 244-245℃。 実施例化合物２１−２：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミ
ド 融点 236-237℃。 実施例化合物２１−３：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミ
ド 融点 199-201℃。 実施例化合物２１−４：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド 融点 231-233℃。 実施例化合物２１−５：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メ
チルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,
3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン 融点 148-150℃。 実施例化合物２１−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）
アミン 融点 167-168℃。 実施例化合物２１−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）ア
ミン 融点 167-168℃。

【００９７】実施例２２ N-［4-［2-アミノ-4-（3-メ
チルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-ベンジルアミン [5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニ
ル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン（0.29 g, 1.0 mmo
l）とベンジルアミン（1.2 mL, 11 mmol）の混合物を15
0℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、
得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗い
した。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、
1：1）で精製して表題化合物 0.16 g（収率 41 %）を得
た。 融点 178-179℃。

【００９８】実施例２３ 実施例２２に準じ、ベンジルアミンの代わりに、4-メト
キシベンジルアミン、3-メトキシベンジルアミン、2-メ
トキシベンジルアミン、4-クロロベンジルアミン、3-ク
ロロベンジルアミン、（R）-1-フェニルエチルアミン、
（S）-1-フェニルエチルアミンおよびN-ベンジル-N-メ
チルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２３
―１〜２３−８を合成した。 実施例化合物２３−１：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（4-メトキシベンジル）アミン 融点 183-184℃。 実施例化合物２３−２：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（3-メトキシベンジル）アミン 融点 152-154℃。 実施例化合物２３−３：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（2-メトキシベンジル）アミン 融点 158-159℃。 実施例化合物２３−４：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（4-クロロベンジル）アミン 融点 182-183℃。 実施例化合物２３−５：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-（3-クロロベンジル）アミン 融点 180-181℃。 実施例化合物２３−６：（R）-N-［4-［2-アミノ-4-（3
-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（1-フェニルエチル）アミン 融点 94-98℃。 実施例化合物２３−７：（S）-N-［4-［2-アミノ-4-（3
-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジ
ル］-N-（1-フェニルエチル）アミン 融点 93-96℃。 実施例化合物２３−８：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-
N-ベンジル-N-メチルアミン 融点 138-140℃。

【００９９】実施例２４ 実施例２２に準じ、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
の代わりに、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メ
トキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンを用
いて、下記の実施例化合物２２を合成した。 実施例化合物２４：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メトキシ
フェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-
ベンジルアミン 融点 217-218℃。 実施例２５ 実施例２２に準じ、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-
（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
の代わりに、5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチ
ルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-
チアゾールを、ベンジルアミンの代わりに、2-フェニル
エチルアミン、4-フルオロベンジルアミン、N-ベンジル
-N-メチルアミン、N-メチル-2-フェニルエチルアミンお
よび2-チエニルメチルアミンをそれぞれ用いて、下記の
実施例化合物２５−１〜２５−５を合成した。 実施例化合物２５−１：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）ア
ミン 融点 174-176℃。 実施例化合物２５−２：N-（4-フルオロベンジル）-N-
［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニ
ルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］
アミン 融点 155-158℃。 実施例化合物２５−３：N-ベンジル-N-メチル-N-［4-
［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフ
ェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミ
ン 融点 165-166℃。 実施例化合物２５−４：N-メチル-N-［4-［4-（3-メチ
ルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-
チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエ
チル）アミン 融点 116-117℃。 実施例化合物２５−５：N-［4-［4-（3-メチルフェニ
ル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾー
ル-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-チエニルメチル）ア
ミン 融点 107-109℃。

【０１００】実施例２６ 4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェ
ニル）-5-（2-フェニルチオ-4-ピリジル）-1,3-チアゾ
ール 5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）
-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール
（0.40 g, 0.94 mmol）とチオフェノール（1.0mL, 9.7
mmol）の混合物を150℃で10時間かき混ぜた。反応混合
物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル、1：1）で精製して、エタノールから再結晶する
ことにより表題化合物 0.34 g（収率 70 %）を得た。 融点 116-118℃。 実施例２７ 5-（2-ベンジルチオ-4-ピリジル）-4-（3-
メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-
1,3-チアゾール 水素化ナトリウム（60％パラフィン分散物、0.13 g, 3.
2 mmol）をヘキサンで2回洗浄した後、N,N-ジメチルホ
ルムアミド（15 mL）に懸濁した。この懸濁液にフェニ
ルメタンチオール（0.35 mL, 3.0 mmol）を加え、10分
間かき混ぜた。この混合物に5-（2-フルオロ-4-ピリジ
ル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニル
フェニル）-1,3-チアゾール（0.49 g, 1.2 mmol）のN,N
-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、さらに1時
間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶
液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル、2：1）で精製して表題化合物 0.48 g（収率79
%）を得た。 融点 182-185℃。

【０１０１】実施例２８ 4-（3-メチルフェニル）-2-
（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルスル
ホニル-4-ピリジル）-1,3-チアゾール 4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェ
ニル）-5-（2-フェニルチオ-4-ピリジル）-1,3-チアゾ
ール（0.48 g, 0.93 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミ
ド（10mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.51 g, 2.4 mm
ol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-
水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取し
た。この固体をエタノールから再結晶することにより表
題化合物 0.42g（収率 82 %）を得た。 融点 126-128℃。 上記の実施例９〜２８で製造された化合物を表１〜表６
に示す。

【０１０２】

【表１】

【０１０３】

【表２】

【０１０４】

【表３】

【０１０５】

【表４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】 製剤例１ （1）実施例１の化合物 ５０ｍｇ （2）ラクトース ３４ｍｇ （3）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ （5）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ 計 １２０ｍｇ 常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打
錠し、錠剤を得た。

【０１０９】 製剤例２ (1)実施例化合物１６−１ １０.０mg (2)乳糖 ６０.０mg (3)コーンスターチ ３５.０mg (4)ゼラチン ３.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg 実施例化合物１６−１ １０.０mgと乳糖６０.０mgおよ
びコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチン
水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、１
mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し
再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マ
グネシウム２.０mgと混合し、圧縮する。得られる中心
錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴム
の水懸液による糖衣でコーティングする。コーティング
が施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。

【０１１０】 製剤例３ (1)実施例化合物１６−１ １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 実施例化合物１６−１ １０.０mgとステアリン酸マグ
ネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。

【０１１１】 製剤例４ (1)実施例化合物１８ ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 実施例化合物１８ ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留
水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液を
ろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アン
プルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

【０１１２】実験例１ 遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Cold S
pring Harbor Laboratory 刊、1989年）に記載の方法
又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。 １）ヒトアデノシンＡ₃受容体のクローニング ヒト脳ｃＤＮＡからＰＣＲ法でアデノシンＡ₃受容体遺
伝子のクローニングを行った。１ｎｇの脳ｃＤＮＡ（東
洋紡，QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、Salvatore らが
報告（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90:10365-10369,199
3）しているアデノシンＡ₃受容体遺伝子塩基配列を参考
に作製したプライマーセット 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCC
AACAACAGCACTGC-3' 〔配列番号１〕と5'-CGGGGTCGACACT
ACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' 〔配列番号２〕を、それぞ
れ５０ｐｍｏｌずつ添加し、TaKaRa LA PCR Kit Ver.2
（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡ サーマル
サイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反
応条件：９５℃で１分間、６６℃で１分間、７５℃で２
分間を３５サイクル）。得られたＰＣＲ産物をアガロー
スゲル電気泳動し、１．０ｋｂのＤＮＡ断片を回収した
後、Original TA Cloninng Kit（フナコシ）を用いて、
アデノシンＡ₃受容体遺伝子をクローニングした。次
に、得られたプラスミドを、制限酵素ＸｂａＩ（宝酒
造）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒
造）処理により末端平滑化し、更に、ＳａｌＩ（宝酒
造）で消化し、アデノシンＡ₃受容体遺伝子の断片を得
た。

【０１１３】２）ヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラ
スミドの作製 特開平５−０７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１１
に由来するＳＲαプロモーターをＢｇｌＩＩ（宝酒造）
で消化して平滑化して、ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化し
たｐＣＩベクター（プロメガ）に DNA Ligation kit
（宝酒造）で連結して、ｐＣＩ−ＳＲαを作製した。次
に、このｐＣＩ−ＳＲαをＣｌａＩ（宝酒造）で消化
後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造）処理により
末端平滑化した。その一方で、ｐＧＦＰ−Ｃ１（東洋
紡）をＢｓｕ３６Ｉ（第一化学薬品）で消化した後、Ｔ
４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平
滑化し、１．６３ｋｂのＤＮＡ断片を得、両者を DNA L
igation kit（宝酒造）で連結し、大腸菌ＪＭ１０９の
コンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラ
スミドｐＭＳＲαｎｅｏを得た。次に、ｐＭＳＲαｎｅ
ｏをＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ
ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更
に、ＳａｌＩ（宝酒造）で消化して得られた５．４ｋｂ
ＤＮＡ断片と上記１）で得られたアデノシンＡ₃受容
体遺伝子の断片を混合し、DNA Ligation kit（宝酒造）
で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝
酒造）を形質転換することでプラスミドｐＡ₃ＳＲαを
得た。

【０１１４】３）ヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラ
スミドのＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞への導入と発現 １０％ ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を
含むハムＦ１２培地（日本製薬）でティッシュカルチャ
ーフラスコ７５０ｍＬ（ベクトンディキンソン）で生育
させたＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を０．５ｇ／Ｌトリプ
シン−０．２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（ライフテックオリエン
タル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリ
エンタル）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）
し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオ
ラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細
胞に導入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベット
に、８×１０⁶個の細胞と１０μｇのヒトアデノシンＡ₃
受容体発現用プラスミドｐＡ₃ＳＲαを加え、０．８ｍ
Ｌ容量で、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μ
Ｆ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１
０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時
間培養し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネテ
ィシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／ｍ
Ｌになるように加えた１０％ ウシ胎児血清を含むハム
Ｆ１２培地で懸濁し、１０⁴細胞／ｍＬとなるように希
釈して９６ウェルプレート（ベクトンディキンソン）に
播種して、ジェネティシン耐性株を得た。次に、得られ
たジェネティシン耐性株を２４ウェルプレート（ベクト
ンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からアデノ
シンＡ₃受容体発現細胞を選択した。即ち、５０ｐＭの
¹²⁵Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（アマーシャム）をリガンドと
して添加したアッセイバッファーＩ（０．１％ ＢＳ
Ａ，０．２５ｍＭ ＰＭＳＦ，１μｇ／ｍＬ ペプスタ
チンと２０μｇ／ｍＬロイペプチンを含有したＨＢＳＳ
（和光純薬））中で１時間反応を行い、アッセイバッフ
ァーＩで洗浄後、γカウンターで放射活性を測定するこ
とで、リガンドが特異的に結合した細胞、Ａ₃ＡＲ／Ｃ
ＨＯ株を選択した。

【０１１５】４）アデノシンＡ₃受容体発現細胞の細胞
膜画分の調製 上記３）で得られたＡ₃ＡＲ／ＣＨＯ株を、１０％ウシ
胎児血清を含むハムＦ１２培地で２日間培養した後、
０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳで剥がし、遠心分離で細
胞を回収し、アッセイバッファーＩＩ（５０ｍＭ トリ
ス−塩酸（ｐＨ７．５），１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ
塩化マグネシウム，０．２５ｍＭ ＰＭＳＦ，１μｇ
／ｍＬ ペプスタチン，２０μｇ／ｍＬ ロイペプチ
ン）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ
−３０００，ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡＡＧ）にて２０，０
００ｒｐｍで２０秒間を３回、処理することにより細胞
を破砕した。細胞破砕後、２，０００ｒｐｍで１０分間
遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。この上清を超
遠心機（モデルＬ８−７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベッ
クマン）３０，０００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜
画分を含む沈殿物を得た。次に、沈殿物を２ｕｎｉｔ／
ｍＬ アデノシンデアミナーゼ（ベーリンガーマンハイ
ム）を含むアッセイバッファーＩＩに懸濁して、３０℃
で３０分間処理した後、再度、上記と同様にして遠心分
離し膜画分を含む沈殿物を得た。 ５）アデノシンＡ₃受容体結合実験 ９６ウェルマイクロプレートに、上記４）で得られた１
００μｇ／ｍＬの膜画分と各濃度の被検化合物とを含ん
だアッセイバッファーＩＩに、リガンドである［³Ｈ］
−ＮＥＣＡ（アマーシャム）を１０ｎＭになるように添
加し、室温で１時間反応した。次に、セルハーベスター
（パッカード）を使用して反応液を濾過することで膜画
分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パッカード）に移し、冷
却した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ バッファー（ｐＨ７．５）
で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ
０(パッカード)をフィルターに加え、トップカウンター
（パッカード）で放射活性を計測し、［³Ｈ］−ＮＥＣ
Ａの膜画分への結合量を５０％に減少させるのに必要な
被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）をＰＲＩＳＭ２．０１（グ
ラフパッド ソフトウェア）にて算出した。その結果、
実施例１の化合物のＩＣ₅₀値は１１．６ｎＭであった。
化合物（Ｉ）は優れたアデノシンＡ₃受容体に対する親
和性を有することがわかる。

【０１１６】実験例２ 以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレ
キュラー・クローニング、ColdSpring Harbor Laborato
ry、1989年）に記載されている方法又は試薬の添付プロ
トコールに記載の方法に従った。 （１）ヒトｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子のクローニング
と組換えバキュロウイルスの調製 ヒトｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子のクローニングは、腎
臓ｃＤＮＡ（東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、H
anらの報告（Science 265 (5173), 808-811 (1994)）の
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製し
たプライマーセット Ｐ３８−Ｕ：５'−ＡＣＣＡＣＴＣ
ＧＡＧＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧ
ＡＣＡＡＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＣＧＴＴ
ＣＴＡＣＣ−３'〔配列番号３〕及びＰＡＧ−Ｌ：５'−
ＡＣＣＣＧＧＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＣＡＧＧＡ
ＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴ−３'〔配列番号４〕を用いたＰ
ＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ
ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ Ｓｔ
ａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ｘＬＡ ＰＣ
Ｒ Ｂｕｆｆｅｒ ２μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液
３μＬ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μＬ、滅
菌蒸留水１０μＬを混合した。上層混液としては、鋳型
としてヒト心臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍＬ）を１μＬ、１
０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３μＬ、２．５ｍＭ
ｄＮＴＰ溶液１μＬ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮ
Ａ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μＬ、滅菌
蒸留水２４．５μＬを混合した。調製した下層混液にＡ
ｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を１
個添加し、７０℃ で５分間、氷中で５分間処理後、上
層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入っ
たチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー
社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さら
に、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３
５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られた
ＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｐ３
８ＭＡＰキナーゼ遺伝子を含む１．１ｋｂのＤＮＡ断片
をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔ
ｏｒ（宝酒造）に挿入することによりプラスミドｐＨＰ
３８を作製した。プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＣＩ
ＢＣＯＢＲＬ）の４．８ｋｂ ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片
と上記プラスミドｐＨＰ３８の１．１ｋｂ ＸｈｏＩ−
Ｋｐｎ断片とを連結し、プラスミドｐＦＢＨＰ３８を作
製した。プラスミドｐＦＢＨＰ３８及びＢＡＣ−ＴＯ−
ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏ
ｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換え
バキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＰ３８
を調製した。

【０１１７】（２）ヒトＭＫＫ３遺伝子のクローニング
と組換えバキュロウイルスの調製 ヒトＭＫＫ３遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ
（東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Derijard, B.
らの報告（Science 267 (5198), 682-685 (1995)）のＭ
ＫＫ３遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセ
ット ＭＫＫ−Ｕ：５'−ＡＣＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡ
ＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣ
ＡＴＴＣＣＡＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＡＣＣＣＡＡ−３'
〔配列番号５〕及び ＭＫＫ−Ｌ：５'−ＴＣＣＣＧＴＣ
ＴＡＧＡＣＴＡＴＧＡＧＴＣＴＴＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴ
−３' 〔配列番号６〕を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００
（宝酒造）を用いたＨｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下
層混液として、１０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２
μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液３μＬ、１２．５μＭ
プライマー溶液各２．５μＬ、滅菌蒸留水１０μＬを混
合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮ
Ａ（１ｎｇ／ｍＬ）を１μＬ、１０ｘＬＡ ＰＣＲ Ｂ
ｕｆｆｅｒ ３μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μ
Ｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒ
ａｓｅ（宝酒造）０．５μＬ、滅菌蒸留水２４．５μＬ
を混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ Ｐ
ＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃で
５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの
反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマル
サイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９
５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６
８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃
で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲ
ル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ３遺伝子を含む１．０ｋ
ｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ
−Ｔｖｅｃｔｏｒ（宝酒造）に挿入し、プラスミドｐＨ
ＭＫＫ３を得た。ＭＫＫ３を構成的活性型（１８９番目
のＳｅｒをＧｌｕ、１９３番目のＴｈｒをＧｌｕ）に変
異させるためにプライマーセット ＳＥＲ−Ｕ：５'−Ｇ
ＧＣＴＡＣＴＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＡＡ
ＧＧＡＧＡＴＧＧＡＴＧＣＣＧＧＣＴＧＣ−３' 〔配列
番号７〕及び ＳＥＲ−Ｌ：５'−ＧＣＡＧＣＣＧＧＣＡ
ＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＡＣＣＴＣＧＴＣＣＡ
ＣＣＡＡＧＴＡＧＣＣ−３' 〔配列番号８〕を用いて、
ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ
Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎ
ｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ３を得た。プラ
スミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＣＩＢＣＯＢＲＬ）の４．
８ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐ
ｃａＭＫＫ３の１．０ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片
を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ３を作製した。
プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ３とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ
Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙ
ｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換えバキュロ
ウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ３を調
製した。

【０１１８】（３）活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼの調製 Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０⁶ ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるよ
うに１００ｍｌ Ｓｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（ＧＩ
ＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養し
た。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ
−ＨＰ３８とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ３をそれぞれ０．２ｍ
Ｌ添加した後、さらに４８時間培養した。培養液から遠
心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を
分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０
ｍＬ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７．５），１％ ＴｒｉｔｏｎＸ，１３０ｍＭ
ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＤＴＴ，２５ｍ
Ｍ β −ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，２０ｍＭ
ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，１ｍＭ ＡＰＭＳＦ，１ｍＭ
Ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁し
た後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２０００
０ｒｐｍ、２分間処理を２回行うことで細胞を破砕し
た。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た
上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ
Ｇｅｌ（イーストマン・ケミカル社）を用いて、活性
型ｐ３８ＭＡＰキナーゼを精製した。 （４）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性の測定 ２６０ｎｇの活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及び１μｇの
Ｍｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎを含む３７．
５μＬ反応溶液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５），１０ｍＭ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ａｃｅｔａｔ
ｅ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５μＬ添加
した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５
μＭ ＡＴＰ，０．１μＣｉ［ｇ−³²Ｐ］ＡＴＰ）を１
０μＬ添加することにより反応を開始した。３０℃で６
０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加
することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間
放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）
を用いて、ＧＦ／Ｃ ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパ
ン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭ Ｈ
₃ＰＯ₄で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍ
ｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０（パッカードジャパン）を４０
μＬ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で
放射活性を測定した。³²Ｐの酸不溶画分への取り込みを
５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ
₅₀値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッドソフトウェ
ア社）にて算出した。結果を表７に示す。

【０１１９】

【表７】 これより、化合物（Ｉ）は優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ
阻害活性を有することがわかる。

【０１２０】実験例３ ＴＮＦ−α産生阻害活性の測定 １％非働化ウシ胎児血清（ライフテクノロジー社（Ｌｉ
ｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製、国
名：アメリカ）及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）を含むＰＲＭＩ１６４０培地（ライフテクノロジー
社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）
製）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ
１ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した
後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１μＬ添加した。
３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した
後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍＬとなる
ように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベー
ター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清
中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ社、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｋｉｔ）により測定し
た。ＴＮＦα産生を５０％阻害するのに必要な供試化合
物の濃度（ＩＣ₅₀値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパ
ッド ソフトウェア社）にて算出した。結果を表８に示
す。

【０１２１】

【表８】 これより、化合物（Ｉ）は優れたＴＮＦ−α産生阻害活
性を有することがわかる。

【０１２２】

【発明の効果】化合物（Ｉ）又はその塩は、優れたアデ
ノシンＡ₃受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ₃受容体
関連疾患の予防治療剤として用いることができる。さら
に、化合物（Ｉ）又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキ
ナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α阻害作用を示し、ｐ３８Ｍ
ＡＰキナーゼ関連疾患やＴＮＦ−α関連疾患の予防治療
剤としても用いることができる。

【０１２３】

【配列表】 <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> 5-Pyridyl-1,3-azole Compounds and Their Use <130> B00084 <150> JP 11-116686 <151> 1999-04-23 <150> JP 11-224650 <151> 1999-08-06 <160> 8 <210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 1 CGCCTCTAGA CAAGATGCCC AACAACAGCA CTGC 34 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 2 CGGGGTCGAC ACTACTCAGA ATTCTTCTCA ATGC ３４ ＜２１０＞ ３ ＜２１１＞ ６２ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ３ ＡＣＣＡＣＴＣＧＡＧ ＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡ ＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡ ＴＧＡ
ＣＡＡＧＴＣＴ ＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣ ＣＣＡＣＧＴＴＣＴＡ ６０ ＣＣ
６２ ＜２１０＞ ４ ＜２１１＞ ３５ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ４ ＡＣＣＣＧＧＴＡＣＣ ＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴ ＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡ ＴＣＴ
ＣＴ ３５ ＜２１０＞ ５ ＜２１１＞ ６１ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ５ ＡＣＡＡＧＡＡＴＴＣ ＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧ ＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣ ＡＴＣ
ＡＴＣＡＴＣＡ ＴＴＣＣＡＡＧＣＣＡ ＣＣＣＧＣＡＣＣＣＡ ６０ Ａ
６１ ＜２１０＞ ６ ＜２１１＞ ３２ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ６ ＴＣＣＣＧＴＣＴＡＧ ＡＣＴＡＴＧＡＧＴＣ ＴＴＣＴＣＣＣＡＧＧ ＡＴ
３２ ＜２１０＞ ７ ＜２１１＞ ４５ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ７ ＧＧＣＴＡＣＴＴＧＧ ＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴ ＧＧＣＣＡＡＧＧＡＧ ＡＴＧ
ＧＡＴＧＣＣＧ ＧＣＴＧＣ ４５ ＜２１０＞ ８ ＜２１１＞ ４５ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ８ ＧＣＡＧＣＣＧＧＣＡ ＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴ ＴＧＧＣＣＡＣＣＴＣ ＧＴＣ
ＣＡＣＣＡＡＧ ＴＡＧＣＣ ４５

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/12 31/12 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-
   1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、 N-ベンジル-N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3
   -チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、 N-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフ
   ェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フ
   ェニルエチル)アミンまたは その塩。