WO2016116652A1 - Moduladores de los receptores a3 de adenosina - Google Patents

Moduladores de los receptores a3 de adenosina Download PDF

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WO2016116652A1
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Julio CASTRO-PALOMINO LÁRIA
Juan CAMACHO GÓMEZ
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Definitions

  • the present invention relates to 2-amido-1,3-thiazole derivatives conveniently substituted as modulators of adenosine A 3 receptors.
  • Other objects of the present invention are to provide a process for preparing said compounds; pharmaceutical compositions comprising an effective amount of said compounds; the use of the compounds in the manufacture of a medicament to treat pathological conditions or diseases that can be improved by antagonism of the A 3 adenosine receptors.
  • adenosine are mediated through at least four specific membrane receptors that are classified as A ⁇ A 2 A, A 2B and A 3 receptors and belong to the family of G-protein coupled receptors.
  • the Ai and A 3 decrease intracellular levels of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) by coupling to inhibitory G proteins (G ⁇ ) that inhibit the enzyme adenylate cyclase.
  • the A3 ⁇ 4 and A 2B receptors are coupled to stimulant G proteins (G s ) that activate the enzyme adenylate cyclase and increase intracellular cAMP levels. Through these receptors, adenosine regulates a wide range of physiological functions.
  • Ulcerative colitis and Crohn's disease are serious and debilitating disorders with an increasing incidence.
  • Adenosine A 3 receptor modulators are being studied as emerging treatments for bowel inflammation.
  • a 3 AR adenosine A 3 receptors
  • the well-known agonist of A 3 AR, IB-MECA was used in mice to improve intestinal inflammation and spontaneous colitis. Stimulation of the A 3 ARs was able to markedly reduce the colonic levels of proinflammatory cytosines such as IL-1, IL-6 and IL-12 (Mabley, J .; Soriano, F .; Pacher, P .; Hasko, G. ; Marton, A .; Wallace, R .; Salzman, A .; Szabo, C.
  • the adenosine A 3 agonist receptor, N6- (3-iodobenzyl) -adenosine-5'-N-methyluronamide is protective in two murine models of colitis, Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
  • a 3 adenosine receptors are widely distributed in the central nervous system but at low levels and with reduced affinity.
  • the role of A 3 ARs in various pathophysiological conditions of the brain is controversial, although there are sufficient indications that point to an important role of these receptors in neurotransmission (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007 , 20, 607-611; Burnstock, G .; Fredholm, BB; Verkhratsky, A. Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 201 1, 1 1, 973-101 1).
  • a 3 ARs play a protective role in the first phase of ischemia by reducing synaptic transmission (Pugliese, AM; Latini, S .; Corradetti, R .; Pedata, F. Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
  • adenosine through the A 3 receptor can mediate vascular protection and help decrease the size of myocardial infarction by a mechanism that involves PKC, activation of KATP channels, phosphorylation of p38MAPKs and glycogen synthase kinase (Maddock, H. L; Mocanu, MM; Yellon, DM Adenosine A 3 receptor activation protects the myocardium from reperiusion / reoxygenation injury. Am. J. Physiol .: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
  • Arteriosclerosis a multifactorial disease of the large arteries, is the leading cause of heart disease and stroke worldwide.
  • Epidemiological studies have discovered several environmental and genetic risk factors associated with this disease. More recently, it has been shown that adenosine through the activation of A 3 ARs stimulates the secretion of endothelial growth factor vascular (VEGF) and cell foam formation, and this effect is greatly reduced by treatment with adenosine A 3 receptor antagonists.
  • VEGF endothelial growth factor vascular
  • a 3 AR antagonists may be of interest to block important steps in the development of atherosclerotic plaque (Gessi, S .; Fogli, E .; Sacchetto, V .; Merighi, S .; Varani, K .; Preti, D .; Leung, E .; Maclennan, S .; Borea, PA Adenosine modulates HIF-1 ⁇ alpha ⁇ , VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
  • a 3 ARs are present in immune cells and participate in the immune response of inflammatory processes. Numerous results from in vitro and in vivo studies suggest that the activation of A 3 ARs can be both pro-inflammatory and anti-inflammatory depending on the type of cell examined or the animal species considered.
  • adenosine in the regulation of the respiratory system is based on the high levels of adenosine found in bronchoalveolar lavage (BAL), blood and condensed exhaled air of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • a 3 ARs have been involved in inflammatory processes, playing an important role in both pro and anti-inflammatory responses, depending on their function in different cell types (Salvatore, O A .; Tilley, S. L; Latour, AM; Fletcher, DS; Koller, BH; Jacobson, MA Disruption of the A 3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol. Chem. 2000, 275, 4429-4434).
  • mice treated with selective adenosine A 3 receptor antagonists showed marked attenuation of pulmonary inflammation, reducing eosinophil infiltration and production of mucus in the airways (Young, HW; Molina, JG; Dimina, D .; Zhong, H .; Jacobson, M .; Chan, LN; Chan, TS; Lee, JJ; Blackburn, MR
  • a 3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
  • adenosine A 3 receptors Modulation of adenosine A 3 receptors has been reported as a possible therapeutic target for the treatment of various eye diseases, such as dry eye syndrome, glaucoma or uveitis (Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
  • mRNA and adenosine A 3 receptor protein have been found to be increased in the colorless ciliary epithelium of the eye in glaucoma lens pseudoexfoliation syndrome, compared to the normal eye (Schlotzer-Schrehardt, U. ; Zenkel, M .; Decking, U .; Haubs, D .; Kruse, FE; Junemann, A .; Coca-Prados, M .; Naumann, GO Selective upregulation of the A 3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
  • IB-MECA inhibits the clinical and pathological manifestations of uveitis (Bar-Yehuda, S .; Luger, D .; Ochaion, A .; Cohen, S .; Patokaa, R .; Zozulya, G .; Silver, PB; De Morales, JMGR; Casp ⁇ , RR; Fishman, P.
  • a 3 ARs are present in different types of tumor cells, such as the HL60 and K562 human tumor lines of leukemia and lymphoma, glioblastoma and prostate.
  • a 3 ARs are involved in tumor growth and cell cycle regulation (Gessi, S .; Merighi, S .; Varani, K .; Cattabriga, E .; Benini, A .; Mirandola, P .; Leung, E .; Mac Lennan, S .; Feo, O; Baraldi, S .; Borea, PA Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumor cell Unes: focus on the A 3 adenosine subtype J. Cell. Physiol. 2007 , 21 1, 826-836).
  • patent application US 200320387 discloses derivatives of 2,4-substituted tlazoles, having inhibitory properties on the production of pro-inflammatory cytokines and inhibition on said adenosine A 3 receptor.
  • Patent application WO 9921555 discloses compounds derived from 1,3-azoles as antagonists of adenosine A 3 receptor and their use as a prophylactic or therapeutic agent for the treatment of asthma, allergies and inflammation, among others.
  • aryl-pyridinyl-thiazoles are disclosed as adenosine A 3 receptor inhibitors and their use also as anti-inflammatory agents.
  • US patent application 2012134945 discloses the use of adenosine A 3 receptor antagonists in the modulation of melanin production, secretion and / or accumulation, as well as methods of treating conditions such as skin hyperpigmentation.
  • Patent application US 201 1 190324 discloses the use of adenosine A 3 receptor antagonists for the treatment of atherosclerosis and the combination of said antagonists with other anti-atherosclerotic agents.
  • Patent application US 201 1171 130 discloses the use of antagonists and / or partial agonists of the adenosine A 3 receptor for the treatment of numerous diseases, including cancer, inflammatory diseases, asthma, glaucoma, among others.
  • R 2 is selected from an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl radical.
  • Such compounds are potent and selective adenosine Ai receptor antagonists, and have very low affinity for other adenosine receptors, among which is the A 3 receptor, as shown in the following table.
  • the authors of the present invention have found that the introduction of an aryl or heteroaryl group at the R 2 position of the above general formula causes the compounds to become potent modulators of the adenosine A 3 receptor.
  • the present application discloses new derivatives of 2-amido 1,3-thiazole carboxylic acids as potent modulators of the adenosine A 3 receptor.
  • the present invention relates to derivatives of 2-amido-1,3-thiazole of formula (I):
  • R 1 represents a 5 or 6-membered aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen atom, linear or branched C ⁇ Ce alkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, hydroxy, C r alkoxy C 6 linear or branched and cyano group;
  • R 2 is selected from the group consisting of halogen atom and a cyano group
  • R 3 represents a 5- or 6-membered aryl or heteroaryl group optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen atom, cyano group, C 3 -C 12 cycloalkyl, hydroxy, linear Ci-C 6 alkoxy or branched optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms, C ⁇ ⁇ -C 6 alkylthio, amino, mono- or dialkylamino, CC 6 alkoxyalkyl, hydroxycarbonyl and C 2 -C 6 alkoxycarbonyl; Y
  • R 5 and R 6 independently represent a C 3 -C 12 cycloalkyl or a linear or branched CC 4 alkyl group, substituted by a carboxyl group (-COOH); or ii) R 5 and R 6 form together with the N atom to which a saturated 5 or 6-membered cycle is attached which optionally comprises a heteroatom selected from N and O, which is substituted by a carboxyl group (-COOH).
  • adenosine A 3 receptors such as neurological disorders, including Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease, cardiovascular diseases such as atherosclerosis, respiratory diseases such as asthma, oncological diseases such as prostate cancer, kidney diseases such as acute renal failure, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, diseases of the gastrointestinal system such as Crohn's disease, colitis or irritable bowel syndrome or ophthalmic diseases or pathological conditions such as glaucoma, dry eye syndrome or uveitis, d) procedures to treat a disease that can be improved by modulation of adenosine A 3 receptors such as neurological disorders such as Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease, cardiovascular diseases such as atherosis, adenosine A 3 receptors, such as atherosis, respiratory diseases such as asthma, oncological diseases such as prostate cancer, kidney diseases such as acute renal failure, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, diseases of the gastrointestinal system such as Crohn
  • CC 6 alkyl group is used to designate linear or branched, optionally substituted hydrocarbon (C n H 2n + i) radicals having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl groups preferably contain from 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl and tere-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1, 1- radicals dimethylpropyl, 1, 2- dimethylpropyl, n-hexyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3- dimeti! butyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl and iso-hexyl.
  • -C 6 alkoxy group is used to designate radicals containing the CC 6 alkyl group attached to an oxygen atom (C 2 H 2n + i-0-) , linear or branched, optionally substituted, containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred alkoxy radicals include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy or 2-hydroxypropoxy.
  • alkylthio includes radicals containing S and CrC 6 alkyl , optionally substituted, linear or branched from 1 to 6 carbon atoms. In a preferred embodiment of the present invention the alkyl groups contain from 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred, optionally substituted alkylthio radicals include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio, trifluoromethylthio, difluoromethylthio, hydroxymethylthio, 2-hydroxyethylthio or 2-hydroxypropyl.
  • C 2 -C 6 alkoxyalkyl group includes radicals containing an alkyl chain interrupted by at least one oxygen function. The number of carbon atoms indicates the total number of carbon atoms present in the radical. All structural isomers are included.
  • alkoxycarbonyl group C 2 - C 6 embraces radicals containing alkoxyl group C2 - C6 as defined above linked by a carbon atom to a carbonyl group.
  • C 3 -Ci 2 cycloalkyl group is used to designate saturated cyclic hydrocarbon radicals (C n H 2n-1 ) or monounsaturated (C n H 2n -3), optionally substituted, containing 3 to 12 carbon atoms.
  • the cycloalkyl groups preferably contain from 3 to 8 carbon atoms.
  • Preferred, optionally substituted cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. When a cycloalkyl group has two or more substituents, these may be the same or different.
  • aryl group is used to designate an optionally substituted C 5 -C 6 aryl radical, such as, for example, phenyl.
  • aryl radical carries 2 or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • heteroaryl group is used to designate a 5 or 6 membered ring with a heteroatom selected from O, S and N.
  • the heteroaryl groups in the present invention may be optionally substituted.
  • the preferred heteroaryl groups are thienyl and pyridyl.
  • the substituents may be the same or different.
  • halogen atom includes chlorine, fluorine, bromine or iodine atoms, typically a fluorine, chlorine or bromine atom, more preferably chlorine or fluorine.
  • halo when used as a prefix has the same meaning.
  • substituents for example 1, 2, 3 or 4 substituents, in which the hydrogen atoms attached to atoms, groups, radicals, moieties, chains or unsubstituted cycles they are substituted by halogen, C3-C12 cycloalkyl, hydroxy, linear or branched CiC 6 alkoxy, CC 6 alkyl, amino, mono- or dialkylamino, CC 6 alkoxy alkyl, hydroxycarbonyl and C 2 -C 6 alkoxycarbonyl. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” encompasses salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • Pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids, for example hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, iodine and nitric acids and organic acids, for example citric, maleic, malic, mandelic, ascorbic, oxalic, succinic, tartaric, acetic, methanesulfonic acids. , ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic.
  • Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (for example, sodium or potassium and alkaline earth metals (for example, calcium or magnesium) and organic bases, for example alkylamines, arylalkylamines and heterocyclic amines.
  • X- atom can be an anion of various mineral acids such as, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid, such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • mineral acids such as, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid, such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • X- is preferably an anion selected from chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, acetate, maleate, oxalate, succinate or trifluoroacetate. More preferably X- is chloride, bromide, trifluoroacetate or methanesulfonate.
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a C Ce alkoxy group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms .
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a C ⁇ -Ce alkoxy group.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by halogen atoms.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms.
  • R 4 represents a hydroxyl group.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by halogen atoms, specifically by 1, 2 or 3 halogen atoms and R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a CC 6 alkoxy group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms.
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a dC 6 alkoxy group.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by halogen atoms, specifically by 1, 2 or 3 halogen atoms.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms
  • R 4 represents a hydroxyl group and R 2 represents a halogen atom.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by halogen atoms, specifically by 1, 2 or 3 halogen atoms, R 4 represents a hydroxyl group and R 2 represents a cyano group.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by halogen atoms, specifically by 1, 2 or 3 halogen atoms and R 4 is selected from the group consisting of [-N (R 5 ) (R 6 )], as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms and R 4 is selected from the group consisting in [-N (R 5 ) (R 6 )], in which the groups R 5 and R 6 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered saturated cycle optionally comprising a heteroatom selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, and which is substituted by a carboxyl group (-COOH).
  • R 4 represents a hydroxyl group
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by halogen atoms, specifically by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a group Ci-Ce alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms
  • R represents a phenyl or thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms.
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by halogen atoms or by a CC 6 alkoxy group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms. In an even more preferred embodiment R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a CC 6 alkoxy group.
  • R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by halogen atoms. In an even more preferred embodiment R 1 is selected from the group consisting of a phenyl group and a thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms.
  • R is selected from the group consisting of [-N (R 5 ) (R 6 )] as defined above.
  • R 4 is selected from the group consisting of [-N (R 5 ) (R 6 )], where R 5 and R 6 form, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a saturated cycle of 5 or 6 members optionally comprising a heteroatom selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, and which is substituted by a carboxyl group (-COOH).
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms
  • R 2 is selected from the group consisting of a cyano group and an atom of halogen
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a C-
  • R 4 represents a hydroxyl group; more preferably R 3 represents a phenyl group optionally substituted with a methoxy group.
  • R 1 represents a thienyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms
  • R 2 is selected from the group consisting of a cyano group and an atom of halogen
  • R 3 represents a phenyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms or by a CC 6 alkoxy group optionally substituted by 1, 2 or 3 halogen atoms
  • R 4 represents a hydroxyl group; more preferably R 3 represents a phenyl group substituted by a methoxy group.
  • Individual particular compounds of the invention include:
  • the introduction of the remaining halogens is carried out using the corresponding N-halosuccinimides in DMF at room temperature or with the corresponding copper (II) salts in acetonitrile (J. Org. Chem. 2009; 74 (6): 2579-2580 ).
  • the iodination instead is carried out according to the method described by P. Hebeisen (WO2009 / 068467A1), with iodine chloride in a mixture of acetic acid and dichloromethane at temperatures between 0 and 25 ° C.
  • the derivatives of 2-amino-1,3-thiazoles of formula (III) are not commercial, they can be obtained by the reaction between aryl or heteroaryl ketones of formula (II), where Y is an atom of halogen, with thiourea at temperatures between 40 ° to 100 ° C in ethanol or acetonitrile as solvent as shown in scheme 1.
  • R 2 represents a cyano group
  • the corresponding derivatives of 2-amino-1, 3-tlazoles of formula (IV) are obtained analogously by the reaction between commercial aryl or heteroaryl-cyanoketones of formula (VI), with iodine and thiourea at temperatures between 40 ° to 100 ° C using pyridine as the solvent, as shown in scheme 2.
  • HATU hexafluorophosphate
  • DIPEA ethyldiisopropylamine
  • DMF dimethylformamide
  • VIP activated dicarboxylic acid XOCR 1 COX
  • the acid derivatives of formula (VIII) can be reacted with corresponding commercial amines or amino esters, such as with ethyl or methyl sonipecotate, in the presence of HATU to give rise to the amides or amido esters of formula (XI), these compounds are in turn hydrolyzed with sodium hydroxide resulting in the carboxylic acids of formula (XII) as shown in scheme 4, which are particular cases of the compounds of formula (I) according to the invention.
  • Reagents and conditions h) HATU, DIPEA, DMF; g) NaOH (1 M), THF / H 2 0, room temperature, then precipitate with HCI.
  • Table 1 shows the adenosine A 3 receptor binding constants obtained for some examples.
  • Another aspect of the present invention is directed to the use of a compound of formula (I) according to the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or pathological condition susceptible of improvement by modulation of adenosine A 3 receptors .
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment or prevention of diseases that are known to be improved by treatment with a modulator of adenosine A 3 receptors.
  • diseases are for example: diseases or pathological eye conditions such as glaucoma, dry eye syndrome or uveitis, neurological disorders such as Alzheimer's disease, cardiovascular diseases such as atherosclerosis, respiratory diseases such as asthma, kidney diseases such as acute renal failure, cancer diseases such as prostate cancer, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or diseases of the gastrointestinal system such as irritable bowel syndrome.
  • the compounds of the invention, the pharmaceutically acceptable salts thereof, and the pharmaceutical compositions comprising said compounds and / or the salts thereof can be used in a method of treating disorders of the human body comprising administering to a subject in need of said treatment an effective amount of a 2-amino-1,3-thiazole derivative of formula (I) of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one 2-amino-1,3-thiazole derivative of formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically excipient. acceptable, such as a vehicle or diluent.
  • a pharmaceutically excipient such as a vehicle or diluent.
  • the active ingredient may comprise from 0.001% to 99% by weight, preferably from 0.01% to 90% by weight of the composition, depending on the nature of the formulation and whether an additional dilution is made before application.
  • the compositions are prepared in a form suitable for oral, topical, nasal, rectal, percutaneous or injectable administration.
  • compositions of this invention are well known per se and the actual excipients used depend on the intended method of administration of the compositions.
  • compositions of this invention are preferably adapted for injectable administration and per os.
  • the compositions for oral administration may take the form of tablets, long-acting tablets, sublingual tablets, capsules, inhalation aerosols, inhalation solutions, dry inhalation powder or liquid preparations, such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions, all of them containing the compound of the invention;
  • Such preparations can be prepared by methods known in the art.
  • Diluents that can be used in the preparation of the compositions include liquid and solid diluents that are compatible with the active ingredient, together with coloring or flavoring agents, if so desired.
  • the tablets or capsules may conveniently contain between 2 and 500 mg of the active ingredient or the equivalent amount of a salt thereof.
  • the liquid composition adapted for oral use may be in the form of solutions or suspensions.
  • the solutions may be aqueous solutions of a soluble salt or other derivative of the active compound together with, for example, sucrose to form a syrup.
  • the suspensions may comprise an insoluble active compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with water, together with a suspending agent or a flavoring agent.
  • compositions for parenteral injection may be prepared from soluble salts, which may or may not be dried by freezing and may be dissolved in a pyrogen-free aqueous medium or other fluid suitable for parenteral injection.
  • Effective doses are usually in the range of 2-2000 mg of active ingredient per day.
  • the daily dosage can be administered in one or more treatments, preferably 1 to 4 treatments, per day.
  • Another aspect of the invention is directed to a combination product comprising a compound of formula (I) as defined above and other drugs approved to treat diseases of the central nervous system such as Alzheimer's disease, cardiovascular diseases such as for example, atherosclerosis, respiratory diseases such as asthma, kidney diseases such as acute renal failure, cancer diseases such as prostate cancer, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or diseases of the gastrointestinal system such as colon syndrome irritable.
  • cardiovascular diseases such as for example, atherosclerosis
  • respiratory diseases such as asthma
  • kidney diseases such as acute renal failure
  • cancer diseases such as prostate cancer
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis or diseases of the gastrointestinal system such as colon syndrome irritable.
  • Another aspect of the invention is directed to a combination product comprising a compound of formula (I) as defined above and another drug, wherein said drug is selected from the group consisting of Montelukast, Bicalutamide and Flutamide, the Tofacitinib, diuretics such as Hydrochlorothiazide and Lubiprostone to treat eye diseases such as asthma, prostate cancer, rheumatoid arthritis, acute renal failure, irritable bowel syndrome or glaucoma.
  • said drug is selected from the group consisting of Montelukast, Bicalutamide and Flutamide, the Tofacitinib, diuretics such as Hydrochlorothiazide and Lubiprostone to treat eye diseases such as asthma, prostate cancer, rheumatoid arthritis, acute renal failure, irritable bowel syndrome or glaucoma.
  • the HPLC-MS were performed on a Gilson instrument equipped with a Gilson 321 piston pump, a Gilson 864 vacuum degasifier, a Gilson 189 injection module, a Gilson 1/1000 splitter, a Gilson 307 pump, a Gilson 170 detector, and a Thermoquest Fennigan aQa detector.
  • General method for the synthesis of acid chlorides were performed on a Gilson instrument equipped with a Gilson 321 piston pump, a Gilson 864 vacuum degasifier, a Gilson 189 injection module, a Gilson 1/1000 splitter, a Gilson 307 pump, a Gilson 170 detector, and a Thermoquest Fennigan aQa detector.
  • the desired acid precipitates when a solution of 4M HCI is added dropwise until a pH ⁇ 3 is reached.
  • the precipitate formed is filtered, washed with cold water and dried. 0.22 g (71.4%) of the desired product is obtained as a light brown solid.
  • Example 10 3- ⁇ 5-Cyano-4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] thiazol-2-ylcarbamoyl ⁇ benzoic acid
  • Example 31 3 - ((5-Cano-4- (thiophen-2-yl) thiazol-2-yl) carbamoyl) benzoic acid
  • Example 33 4 - ((5-Cyano-4- (furan-2-yl) thiazol-2-yl) carbamoyl) benzoic acid
  • Example 34 3 - ((4- (4-Chlorothiophene-2-yl) -5-cyanothiazol-2- ⁇ ) carbamoyl) benzoic acid
  • Example 36 5 - ((5-Cyano-4- (3-methoxyphenyl) thiazol-2-yl) carbamoyl) thiophene-2-carboxylic acid
  • Example 46 1- (3 - ⁇ [5-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) thiazol-2- yl] carbamoyl ⁇ benzoyl) piperidino-4-carboxylic acid
  • the solid obtained is then suspended in a NaOH solution (5 ml, 1 M) and stirred at room temperature following the reaction by thin layer chromatography (TLC) until the ester is completely hydrolyzed.
  • the aqueous phase is then washed 3 times with DCM in a separatory funnel. The phases were separated and 4M HCI was added until pH ⁇ 3.
  • the precipitate formed was filtered, washed with cold water and dried. 0.083 g (58.4%) of the desired product is obtained as a light brown solid.
  • Example 48 1- ⁇ 3 - [(5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl) carbamoyl] benzoyl ⁇ piperidino-4- carboxylic acid
  • Example 49 1- (5 - ((5-cyano-4-phenylthiazol-2-yl) carbamoyl) thiophene-2-carbonyl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 50 1 - (4 - ((5-cyano-4- (thiophen-2-yl) thiazol-2-yl) carbamoiI) benzoyl) piperidino-4- carboxylic acid
  • Example 51 1 - (5 - ((5-cyano-4- (thiophen-2-yl) thiazol-2-yl) carbamoyl) thiophene-2-carbonyl) piperidino-4-carboxylic acid

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Abstract

Moduladores de los receptores A3 de adenosina de fórmula (I) y procedimiento para preparar dichos compuestos. Otros objetivos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores de A3 adenosina.

Description

MODULADORES DE LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA
DESCRIPCIÓN Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del 2-amido-1 ,3-tiazol convenientemente sustituidos como moduladores de los receptores A3 de adenosina. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de los receptores A3 adenosina. Estado de la técnica
Los efectos de la adenosina están mediados a través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se clasifican como receptores A^ A2A, A2B y A3 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Los receptores Ai y A3 disminuyen los niveles intracelulares del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) mediante su acoplamiento a las proteínas G inhibidoras (G¡) que inhiben la enzima adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A¾ y A2B se acoplan a las proteínas G estimuladoras (Gs) que activan la enzima adenilato ciclasa e incrementan los niveles de AMPc intracelular. A través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de funciones fisiológicas.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS GASTROINTESTINALES
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, conocidos colectivamente como enfermedad intestinal inflamatoria, son trastornos graves y debilitantes con una incidencia creciente. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81 -92).
Ambas enfermedades se caracterizan por grave inflamación de la mucosa entérica en diferentes niveles del tracto gastrointestinal asociada con alteraciones significativas motoras, secretoras y de las funciones sensoriales (De Schepper, H. U. ; De Man, J. G.; Moreels, T. G.; Pelckmans, P. A.; De Winter, B. Y. Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621 -637).
Los moduladores de los receptores A3 de adenosina están siendo estudiados como tratamientos emergentes de la inflamación del intestino.
Recientemente se ha corroborado que los receptores A3 de adenosina (A3AR) se sobre- expresan en diferentes patologías autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la psoriasis, por lo que dicho receptor se ha considerado una diana importante para combatir dichas enfermedades autoinmunes inflamatorias. (Ochaion, A et al. The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258(2): 1 15-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7). El conocido agonista del A3AR, IB-MECA, fue utilizado en ratones para mejorar la inflamación intestinal y la colitis espontánea. La estimulación de los A3AR fue capaz de reducir marcadamente los niveles colónicos de citosinas proinflamatorias como IL-1 , IL-6 e IL-12 (Mabley, J.; Soriano, F.; Pacher, P.; Hasko, G.; Marton, A.; Wallace, R.; Salzman, A.; Szabo, C. The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5'-N- methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
Por otro lado, un estudio reciente ha demostrado el papel de los A3AR en la motilidad colónica y la progresión de la colitis en el modelo de esta enfermedad provocada en ratones con el sulfato sódico de dextrano (siglas en inglés DSS), demostrándose que ratones A3-/-AR, (ratones knock-out funcionales o que no poseen el receptor A3AR funcional), desarrollan menos síntomas o se recuperan más rápido de ellos, que los ratones que poseen dicho receptor (Wild Type). Los datos obtenidos sugieren que la activación de A3AR por adenosina endógena, atenúa el reflejo de evacuación y ralentiza el tránsito intestinal y el vaciamiento del colon de los ratones; apoyando la hipótesis que la activación de dicho receptor contribuye al desarrollo de la colitis. (Tianhua Ren, MD, PhD et al. Impact of Disrupting Adenosine A3 Receptors (A3-/-AR) on Colonic Motility or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 201 1 , August; 17(8): 1698-1713. doí: 10.1002/ibd.21553). Posteriormente otros estudios han señalado que ratones deficientes del receptor A3 de adenosina mostraron reducida patología de colon y menores niveles de la enzima mieloperoxidasa, y evidenciaron el rol de A3AR en la migración de neutrófilos, demostrando que la alteración de esta función tiene el potencial de afectar negativamente la respuesta inmune innata. (Butler, M et al. Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012, doi: 10.1002/ej i.201242655).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los receptores A3 de adenosina están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central pero en niveles bajos y con una afinidad reducida. El papel de los A3AR en varias condiciones patofisiológicas del cerebro es controvertido, aunque hay indicios suficientes que apuntan a un papel importante de estos receptores en la neurotransmisión (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611 ; Burnstock, G.; Fredholm, B. B.; Verkhratsky, A. Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 201 1 , 1 1 , 973-101 1 ).
Ha sido reportado que ios agonistas del receptor A3 de adenosina tienen efectos depresores sobre la actividad del aparato locomotor, sugiriendo una posible inhibición de la neurotransmisión excitatoria en las neuronas corticales (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-61 1).
Por otra parte, otros estudios sugieren un papel nociceptivo para los A3AR, implicando el sistema nervioso central y el periférico (Yoon, M. H.; Bae, H. B.; Choi, J. I.; Kim, S. J.; Chung, S. T.; Kim, C. M. Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21 -26).
El rol del receptor A3 de adenosina en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas proviene de estudios realizados in vivo e in vitro en modelos de hipoxia e isquemia. En estos estudios se ha planteado la hipótesis de que los A3AR juegan un papel protector en la primera fase de la isquemia reduciendo la transmisión sináptica (Pugliese, A. M.; Latini, S.; Corradetti, R.; Pedata, F. Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
Por último, una sobre-regulación del receptor A3 de adenosina se ha reportado en el hipocampo de un modelo de ratón transgénico que desarrolla la enfermedad de Alzheimer donde se detectó una alteración de la fosforilación oxidativa previa a la deposición de la placa amiloide. (von Arnim, C. A.; Spoelgen, R.; Peltan, I. D.; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, T.; Kowa, H.; Lichtenthaler, S. F.; Irizarry, M. C; Hyman, B. T. GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922). LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN TRANSTORNOS RENALES
Existen estudios publicados que demuestran los efectos perjudiciales que pueden tener la activación del A3AR en casos de isquemia renal. En un estudio realizado en un modelo de fallo renal inducido en ratones, se ha comprobado que un antagonista del A3AR propició la mejora de parámetros sanguíneos como la urea en sangre y la creatinina, así como disminuyó los daños morfológicos en el riñon, comparado con los efectos obtenidos al emplear IB-MECA, el cual resultó perjudicial. (Koscsó, B et al. Investigational A3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. 201 1 June; 20(6): 757-768. doi: 10.1517/13543784.2011 .573785 y sus referencias).
En otro estudio llevado a cabo en un modelo murino de isquemia renal, se obtuvieron resultados similares, al comprobarse que el fallo renal fue atenuado tanto en ratones deficientes del receptor A3AR, como en ratones que poseen dicho receptor (Wild Type) que habían sido previamente tratados con un antagonista de dicho receptor A3 de adenosina. (Thomas Lee, H et al. A3 adenosine receptor knockout mice are protected againstischemia- and myoglobinuria-induced renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267- F273.).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Estudios demuestran que la adenosina a través del receptor A3 puede mediar la protección vascular y contribuir a disminuir el tamaño del infarto de miocardio por un mecanismo que involucra PKC, activación de canales KATP, fosforilación de p38MAPKs y glucógeno sintasa quinasa (Maddock, H. L; Mocanu, M. M.; Yellon, D. M. Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperíusion/ reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
La arterieesclerosis, una enfermedad multifactorial de las arterias grandes, es la principal causa de cardiopatía y accidente cerebrovascular en todo el mundo. Estudios epidemiológicos han descubierto varios factores de riesgo ambientales y genéticos asociados con esta enfermedad. Más recientemente, se ha demostrado que la adenosina a través de la activación de los A3AR estimula la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (siglas en inglés VEGF) y la formación de espuma de las células, y este efecto se reduce fuertemente por el tratamiento con antagonistas de los receptores A3 de adenosina.
Así como consecuencia, el potencial uso de antagonistas de los A3AR puede ser de interés para bloquear pasos importantes en el desarrollo de la placa arterioesclerótica (Gessi, S.; Fogli, E.; Sacchetto, V.; Merighi, S.; Varani, K.; Preti, D.; Leung, E.; Maclennan, S.; Borea, P. A. Adenosine modulates HIF-1{alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97). LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Los A3AR están presentes en las células inmunes y participan en la respuesta inmune de procesos inflamatorios. Numerosos resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que la activación de los A3AR puede ser tanto pro- como anti-inflamatoria dependiendo del tipo de célula examinada o de las especies animales consideradas.
Estudios funcionales han demostrado que los neutrófilos humanos expresan los A3AR mediando la inhibición del estrés oxidativo (van der Hoeven, D.; Wan, T. C; Auchampach, J. A. Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN LA VÍAS RESPIRATORIAS
El papel de la adenosina en la regulación del sistema respiratorio se basa en los elevados niveles de adenosina encontrados en el lavado broncoalveolar (BAL), la sangre y el aire espirado condensado de pacientes con asma y con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los A3AR han estado implicados en los procesos inflamatorios, desempeñando un papel importante en ambas respuestas pro- y antinflamatoria, según su función en los diferentes tipos de células (Salvatore, O A.; Tilley, S. L; Latour, A. M.; Fletcher, D. S.; Koller, B. H.; Jacobson, M. A. Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol.Chem. 2000, 275, 4429-4434). En particular, la evidencia más fuerte del papel funcional de los A3AR en la activación de mastocitos proviene de la utilización de ratones knock-out donde la degranulación de mastocitos en ausencia o en presencia de alérgenos parece ser dependiente de la activación de los receptores de adenosina (Zhong, H.; Shlykov, S. G.; Molina, J. G.; Sanborn, B. M.; Jacobson, M. A.; Tilley, S. L; Blackburn, M. R. Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor. J. Immunol. 2003, 171 , 338-345).
La hipersensibilidad de las vías respiratorias a adenosina está disminuida en ratones deficientes del A3AR, por lo que ratones tratados con antagonistas selectivos del receptor A3 de adenosina mostraron una marcada atenuación de la inflamación pulmonar, reduciendo la infiltración de eosinófilos y la producción de moco en las vías respiratorias (Young, H. W.; Molina, J. G.; Dimina, D.; Zhong, H.; Jacobson, M.; Chan, L. N.; Chan, T. S.; Lee, J. J.; Blackburn, M. R. A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004,173, 1380-1389). Estos datos sugieren el potencial uso de antagonistas del receptor A3 de adenosina en condiciones relacionadas con enfermedades pulmonares en los que la inflamación es una característica importante.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide (AR) ha demostrado que el tratamiento con un agonista del receptor A3 de adenosina conduce a una mejora en los signos y síntomas de la enfermedad (Silverman, M. H.; Strand, V.; Markovits, D.; Nahir, M.; Reitblat, T.; Molad, Y.; Rosner, I.; et al, Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
La sobreexpresión de los AsAR en la AR se ha correlacionado directamente con altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias, actuando a través de una regulación al alza de NF- kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; Silverman, M. H.; Kerns, W. D.; Ochaion, A.; Cohén, S.; Fishman, P. The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601 -1613).
En un estudio clínico de fase II en pacientes con AR, la administración oral del agonista de los AsAR, IB-MECA (1 -desoxi-1-[6-[[(3-yodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]-N-metil- -D- ribofuranuron amida) dos veces al día durante 12 días, demostró ser un medicamento seguro, bien tolerado y capaz de mediar una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumáticos.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulación de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapéutica para el tratamiento de varias enfermedades oculares, como el síndrome de ojo seco, el glaucoma o la uveítis (Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresión de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reducción de la presión intraocular, lo que sugiere que los antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; Avila, M. Y.; Peterson-Yantorno, K.; Coca-Prados, M.; Stone, R. A.; Jacobson, K. A.; Civan, M. M. The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid reléase and reduces mouse intraocular ressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
Por otra parte, el mRNA y la proteína de los receptores A3 de adenosina se han encontrado aumentados en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el síndrome de pseudoexfoliación del cristalino con glaucoma, en comparación con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; Zenkel, M.; Decking, U.; Haubs, D.; Kruse, F. E.; Junemann, A.; Coca-Prados, M.; Naumann, G. O. Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
La sobreexpresión de AsAR también ha sido demostrada en las células ganglionares de la retina (Zhang, M.; Hu, H. L.; Zhang, X. L.; Lu, W. N.; Lim, J.; Eysteinsson, T.; Jacobson, K. A.; Laties, A. M.; Mitchell, C. H. The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41 ).
Los efectos antiinflamatorios y protectores mediados por los A3AR han llevado a analizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveítis autoinmune experimental que representa la uveítis humana con una etiología autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibe las manifestaciones clínicas y patológicas de la uveítis (Bar-Yehuda, S.; Luger, D.; Ochaion, A.; Cohén, S.; Patokaa, R.; Zozulya, G.; Silver, P. B.; De Morales, J. M. G. R.; Caspí, R. R.; Fishman, P. Inhibition of experimental auto-immune uveítis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 201 1 , 28, 727-731 ). LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
Los A3AR están presentes en diferentes tipos de células tumorales, como las líneas tumorales humanas HL60 y K562 de leucemia y linfoma, de glioblastoma y de próstata. Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor y en la regulación del ciclo celular (Gessi, S.; Merighi, S.; Varani, K.; Cattabriga, E.; Benini, A.; Mirándola, P.; Leung, E.; Mac Lennan, S.; Feo, O; Baraldi, S.; Borea, P. A. Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell Unes: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 21 1 , 826-836).
En particular, ha sido publicado que la activación de los A3AR en las células de cáncer de próstata reduce la estimulación mediada por PKA de ERK1/2 y conduce a reducir el cáncer (Jajoo, S.; Mukherjea, D.; Watabe, K.; Ramkumar, V. Adenosine A3 receptor suppresses prostate cáncer metástasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 1 1 , 1 132-1 145).
Estos datos sugieren que los A3AR podrían representar un marcador biológico y que podría utilizarse la modulación de los mismos para diversos tratamientos de cáncer. En la literatura de patente también se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente US 200320387 divulga derivados de tlazoles 2,4 di-sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la producción de citoquinas pro-inflamatorias y de inhibición sobre dicho receptor A3 de adenosina.
La solicitud de patente WO 9921555 divulga compuestos derivados de 1 ,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina y su uso como agente profiláctico o terapéutico para el tratamiento del asma, alergias e inflamación, entre otras. En el documento WO 9964418 se divulgan aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina y su empleo también como agentes anti-inflamatorios. La solicitud de patente US 2012134945 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulación de la producción, secreción y/o acumulación de melanina, así como métodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentación de la piel.
La solicitud de patente US 201 1 190324 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de la aterosclerosis y la combinación de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleróticos. La solicitud de patente US 201 1171 130 divulga el empleo de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras.
Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma y con la disminución de la presión infraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que divulgan diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, como puede verse en los documentos WO 0003741 , WO 2008045330 y US 2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en el estado del arte, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1 180518, ES2360632 y ES2204262 divulgan el empleo de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de otras afecciones como pueden ser isquemia neurológica y cardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alteraciones gastrointestinales, afecciones respiratorias como asma y enfermedades del sistema nervioso, como pueden ser la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, entre otras.
Particularmente en la solicitud de patente WO 2005009969, se menciona que muchos de los antagonistas del receptor A3 de adenosina reportados en la literatura pertenecen a grupos de flavonoides, derivados de 1 ,4-dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolonaphthyridinas y tiazolopirimidinas, teniendo un fuerte carácter lipófilo, lo que los hace poco solubles en agua. Dicha característica dificulta la aplicabilidad in vivo de tales compuestos. Por lo que son de interés compuestos moduladores del receptor A3 de adenosina que sean solubles en agua.
Finalmente, el documento de patente ES2366075, de este mismo solicitante, describe derivados de 2-amino tlazoles como potentes y selectivos antagonistas del receptor de adenosina. Los compuestos divulgados en dicha patente poseen la siguiente fórmula general:
Figure imgf000012_0001
Donde R2 se selecciona de entre un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo. Dichos compuestos son potentes y selectivos antagonistas del receptor Ai de adenosina, y presentan muy baja afinidad por otros receptores de adenosina, entre los que se encuentra el receptor A3, como se muestra en la siguiente tabla.
Figure imgf000012_0002
Los autores de la presente invención, han encontrado que la introducción de un grupo arilo o heteroarilo en la posición de R2 de la fórmula general anterior, hace que los compuestos se vuelvan potentes moduladores del receptor A3 de adenosina. La presente solicitud divulga nuevos derivados de ácidos carboxílicos 2-amido 1 ,3-thiazol como potentes moduladores del receptor A3 de adenosina.
Objeto de la invención
En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a derivados de 2-amido-1 ,3-tiazol de fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
(i)
en la que:
- R1 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, alquilo C^Ce lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo Cr C6 lineales o ramificados y grupo ciano;
- R2 se selecciona del grupo constituido por átomo de halógeno y un grupo ciano;
- R3 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo Ci-C6 lineales o ramificados opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, alquiltio C<\-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6; y
- R4 representa independientemente:
a) un grupo hidroxilo;
b) un grupo -N(R5)(Re), donde:
i) R5 y R6 representan independientemente un cicloalquilo C3-C12 o un grupo alquilo C C4 lineal o ramificado, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH); ó ii) R5 y R6 forman junto al átomo de N al que están unidos un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N y O, que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como desórdenes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, d) procedimientos para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina tales como como desórdenes neurológicos por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento y e) combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención y otro agente terapéutico en donde dicho agente terapéutico se selecciona de entre agentes para tratar desórdenes neurológicos como son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo C C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+i) lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tere- butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2- dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3- dimeti!butilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva el término grupo alcoxilo C-|-C6 se utiliza para designar a radicales que contienen el grupo alquilo C C6 unido a un átomo de oxígeno (C2H2n+i-0-), lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec- butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2- hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio incluye radicales que contienen S y alquilo CrC6, opcionalmente sustituidos, lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización preferida de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n- propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alcoxialquilo C2-C6 incluye radicales que contiene una cadena de alquilo interrumpida por al menos una función de oxígeno. El número de átomos de carbono indica el número total de átomos de carbono presentes en el radical. Se incluyen todos los isómeros estructurales.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término carbonilo quiere decir c=o.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alcoxicarbonilo C2- C6 incluye radicales que contienen grupo alcoxilo C2-C6 como se ha definido anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo cicloalquilo C3-Ci2 se utiliza para designar a radicales hidrocarbonados cíclicos saturados (CnH2n-1) o monoinsaturados (CnH2n-3), sustituidos opcionalmente, que contienen de 3 a 12 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos cicloalquilo contienen preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un grupo cicloalquilo tiene dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo arilo se utiliza para designar a un radical arilo C5-C6, opcionalmente sustituido, como por ejemplo fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo heteroarilo se utiliza para designar un anillo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo seleccionado de entre O, S y N. Los grupos heteroarilo en la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización de la presente invención los grupos heteroarilo preferidos son tienilo y piridilo. Cuando un grupo heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Otros grupos heteroarilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1 ,3-tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o iodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C-i-C6 lineales o ramificados, alquiltio C C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C Ce opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C^-Ce. En una realización aún más preferida, además R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno. Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) R4 representa un grupo hidroxilo. En una realización más preferida, además R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C C6 opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo d-C6. Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, R4 representa un grupo hidroxilo y R2 representa un átomo de halógeno.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno, específicamente por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, R4 representa un grupo hidroxilo y R2 representa un grupo ciano.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno, específicamente por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], tal como se ha definido anteriormente. En una realización más preferida, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], en el que los grupos R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, y que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo hidroxilo, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo Ci-Ce opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R representa un grupo fenilo o tienilo opcionalmente sustituidos por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C C6 opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C C6. Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la invención en los compuestos de fórmula (I), R se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)] como ha sido definido anteriormente.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], donde R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, y que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH). Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C-|-C6 opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 representa un grupo hidroxilo; más preferiblemente R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxilo.
Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C C6 opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 representa un grupo hidroxilo; más preferiblemente R3 representa un grupo fenilo sustituido por un grupo metoxilo. Compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridina-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-¡lcarbamoil]t¡ofeno-2-carboxílico
Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxílico
Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico
Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)t¡azol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-¡lcarbamoil]benzoico
Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamo¡l)tiofeno-2-carboxíl¡co
Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoii)benzoico
Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-ii)carbamoil)benzoico
Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenii)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-bromo-4-feniitiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cioro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1 H-pirazol-3-carboxílico
Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]carbamoil}benzoi!)piperidino-4-carboxílico
Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico
Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílic^
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4-carboxílico
Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico
Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine carboxílico
Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico
Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a continuación.
Esquema 1
Figure imgf000021_0001
(II) (III) (IV) Reactivos y condiciones: Cuando R2 = F, Cl, Br o I. a) Y = halógeno, etanol, 40-100 °C. b) R2 = F; Selectfluor®, acetonitrilo (ACN), 0 °C. R2 = Cl o Br; N-clorosuccinimida o N- bromosuccinimida, dimetilforamida (DMF), temperatura ambiente / CuX2 (X=CI, Br o I), acetonitrilo; R2 = I; cloruro de yodo (ICI), ácido acético (AcOH) / diclorometano (DCM), 0°C.
Cuando R2 representa un átomo de halógeno, los 2-amino-5-halo-1 ,3-tiazoles de fórmula (IV) se obtienen a través de la halogenación de derivados de 2-amino-1 ,3-tiazoles sustituidos en posición 4 de fórmula (III), los cuales pueden estar disponibles comercialmente o sintetizados según se muestra en el esquema 1.
La fluoración en el anillo de tiazol del compuesto de fórmula (III) con bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®), da lugar a compuestos de fórmula (IV) con buenos rendimientos. La fluoración se realiza en acetonitrilo, a temperaturas entre 0 y 25 °C, para obtener el producto monofluorado, (Banks, R. Eric; et al. J. Chem. Soc. Perkin 1 : 2069-2076). La introducción de los halógenos restantes se lleva a cabo utilizando las N-halosuccinimidas correspondientes en DMF a temperatura ambiente o con las correspondientes sales de cobre (II) en acetonitrilo (J. Org. Chem. 2009; 74 (6): 2579-2580). La yodación en cambio se ejecuta según el método descrito por P. Hebeisen (WO2009/068467A1), con cloruro de yodo en una mezcla de ácido acético y diclorometano a temperaturas entre 0 y 25 °C.
En el caso en que los derivados del 2-amino-1 ,3-tiazoles de fórmula (III) no sean comerciales, los mismos pueden obtenerse mediante la reacción entre las aril o heteroarilcetonas de fórmula (II), donde Y es un átomo de halógeno, con tiourea a temperaturas entre 40° a 100°C en etanol o acetonitrilo como disolvente según se muestra en el esquema 1.
Esquema 2
Figure imgf000022_0001
(V) (VI) (IV) Reactivos y condiciones: Cuando R2 = ciano, c) ACN, NaH, dimetil sulfóxido (DMSO), temperatura ambiente, d) yodo, piridina, 40-100 °C.
Cuando R2 representa un grupo ciano, los correspondientes derivados de 2-amino-1 ,3- tlazoles de fórmula (IV) se obtienen de manera análoga mediante la reacción entre las aril o heteroaril-cianocetonas comerciales de fórmula (VI), con yodo y tiourea a temperaturas entre 40° a 100°C usando piridina como disolvente, según se muestra en el esquema 2.
En los casos en que el compuesto de fórmula (VI) no estuviera disponible comercialmente, pueden ser sintetizados los mismos a partir de los ásteres correspondientes (V) y acetonitrilo en presencia de una base como hidruro de sodio en tetrahidrofurano (THF) o dimetil sulfóxido (DMSO) como disolvente, como se muestra en el esquema 2.
Con este método se sintetizaron los siguientes intermedios: 3-oxo-3-(piridin-2- il)propanonitrilo, 3-(6-metilpiridin-2-il)-3-oxopropanonitrilo, 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrilo, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo, 4-(2-cianoacetil)benzonitrilo y 3-(2- cianoacetil)benzonitrilo, que sin purificaciones adicionales se emplearon en la formación de los correspondientes tlazoles en una reacción estilo "one-pof (en un solo reactor) según el esquema 2.
Esquema 3
Figure imgf000023_0001
Reactivos y condiciones: e) cuando X = Cl; trietilamina (TEA), acetonitrilo (ACN), temp. ambiente; cuando X = OH; hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metilene]-1 H-1 ,2,3- triazolo[4,5-b]piridinium 3-oxido (HATU), etildiisopropilamina (DIPEA), dimetilformamida (DMF), 125 °C, f) Disolver primero con NaOH, después precipitar con HCI, g) NaOH (1 M), tetrahidrofurano (THF)/H20, temperature ambiente, precipitar después con HCI.
Los 2-amino-tiazoles de fórmula general (IV) se pueden acilar mediante la reacción de un derivado de un ácido dicarboxílico activado XOCR1COX (VII), como por ejemplo un cloruro de ácido (X = Cl) en presencia de una base como piridina o trietilamina, y dimetilaminopiridina (DAMP) como catalizador, en disolventes tales como diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DIVISO) o acetonitrilo (ACN) a temperatura ambiente para dar lugar a los ácidos carboxílicos de fórmula (VIII) que son objeto de la presente invención y casos particulares de los compuestos de fórmula (I).
Un procedimiento alternativo consiste en utilizar los derivados (clorocarbonil)-R1-carboxilato de metilo (XOCR1COMe) (IX) como agente acilante, con la subsecuente hidrólisis del metil o etil éster correspondiente (X) obtenido, para dar nuevamente ácidos carboxílicos de fórmula (VIII), los cuales son objeto de la presente invención.
Por otra parte, los derivados de fórmula (IV) pueden también acilarse utilizando ácidos dicarboxílicos comerciales (X = OH) en presencia de HATU, para dar lugar también a compuestos de fórmula (VIII), que son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) necesarios para la síntesis de los compuestos de fórmula (VIII) pueden sintetizarse de forma sencilla a partir de los correspondientes ácidos dicarboxílicos comerciales utilizando métodos de síntesis descritos en la literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991 , 441-42).
Los derivados de ácido de fórmula (VIII) se pueden hacer reaccionar con aminas o aminoésteres comerciales correspondientes, como por ejemplo con ¡sonipecotato de etilo o metilo, en presencia de HATU para dar lugar a las amidas o a los amidoésteres de fórmula (XI), estos compuestos a su vez se hidrolizan con hídróxido de sodio resultando los ácidos carboxílicos de fórmula (XII) según se muestra en el esquema 4, que son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la invención. Esquema 4
Figure imgf000025_0001
Reactivos y condiciones: h) HATU, DIPEA, DMF; g) NaOH (1 M), THF/H20, temperatura ambiente, después precipitar con HCI.
Actividad Farmacológica Ensayo de unión competitiva a radioliqando de los subtipos del receptor de adenosina.
Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A3 transfectados a células CHO, [3H]-NECA, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 60 min a 25 °C. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 μΙ de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de unión al receptor A3 de adenosina obtenidas para algunos ejemplos.
Tabla 1.
Unión al Unión al
Ejemplos COMPUESTOS receptor Ai de receptor A3 de adenosina adenosina (Ki en nM) (Ki en nM)
Acido 3-(5-ciano-4-(4-
Ejemplo 6 metoxifenil)tiazol-2- > 1000 10 ilcarbamoil)benzoico
Acido 5-(5-ciano-4-(4- metoxifenil)tiazol-2-
Ejemplo 8 > 1000 23 ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-[5-ciano-4-(4- fluorofenil)tiazol-2-
Ejemplo 13 131 66 ilcarbamoil]tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-[5-ciano-4-(2- fluorofenil)tiazol-2-
Ejemplo 15 > 500 99 ilcarbamoil]tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-(5-ciano-4- feniltiazol-2-
Ejemplo 22 87 66 ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-((5-ciano-4- (tiofen-2-il)tiazol-2-
Ejemplo 25 ND 36 il)carbamol)tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-((4-(4- clorotiofen-2-il)-5-
Ejemplo 26 cianotiazol-2- ND 12 il)carbamoil)tiofeno-2- carboxílico
Acido 3-(5-ciano-4-(6-
Ejemplo 37 metoxipiridin-3-il)tiazol- > 1000 99
2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cloro-4-
Ejemplo 38 feniltiazol-2- 34 21 ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-(5-fluoro-4- feniltiazol-2-
Ejemplo 41 64 10
ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxílico
Acido 5-(5-cloro-4-(4- metoxifenil)tiazol-2-
Ejemplo 44 > 1000 24
ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxílico
Acido 1-{3-[(5-ciano-4- feniltiazol-2-
Ejemplo 46 73 27
il)carbamoil]benzoil}pip
eridino-4-carboxílico
ND: No determinado
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son potentes moduladores del receptor A3 de adenosina.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un modulador de los recetores A3 de adenosina. Dichas enfermedades son por ejemplo: enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas oculares como pueden ser el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, desórdenes neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arterieesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable. En consecuencia, los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o las sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1 ,3-tiazol de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-1 ,3-tiazol de fórmula (I) según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001 % al 99% en peso, preferiblemente del 0,01 % al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen ínter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elíxires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otros fármacos aprobados para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arterieesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable. Otro aspecto de la invención está dirigido a un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según se ha definido anteriormente y otro fármaco, en donde dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en Montelukast, la Bicalutamida y la Flutamida, el Tofacitinib, diuréticos como la Hidroclorotiazida y el Lubiprostona para tratar enfermedades oculares como pueden ser el asma, el cáncer de próstata, la artritis reumatoide, el fallo renal agudo, el síndrome de colon irritable o el glaucoma.
La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes del alcance de la presente invención. Ejemplos
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en la presente se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 52), incluyendo la preparación de los intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención.
General. Reactivos, productos de partida, y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía "flash" en silica gel (40-63 μηι) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varían Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321 , un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa. Método general para la síntesis de los cloruros de ácido
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) se han sintetizado a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos comerciales utilizando el método de síntesis descrito en la literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991 , 441-42). Intermedio 1 : 2-amino-4-(piridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000030_0001
A una disolución de 0,95 mi (18,02 mmol) de acetonitrilo en 10 mi de THF, se le añade 0,81 g (16,52 mmol) de una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %) y se agita durante 15 min. A continuación se le gotea poco a poco una disolución de 2,27 g (15,02 mmol) de picolinato de etilo en 5 mi de THF. Al cabo de unos 10 min se forma un precipitado blanco. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se adicionan 30 mi de piridina, 2,28 g (30 mmol) de tiourea y 3,81 g (15 mmol) de iodo. Se agita a 90°C durante 6 h. Después se deja alcanzar temperatura ambiente y se vierte en agua fría. El precipitado formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 1 ,85 g (61 %) de un sólido de color negro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,46 (m, 1 H), 7,93 (m, 2H), 8,21 (s, 2H), 8,66 (d, 1 H).
Los intermedios del 2 al 8 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 , usando los ásteres correspondientes: 6-metil-2-piridincarboxilato de etilo, nicotinato de metilo, 2-metoxipiridin-5-carboxilato de metilo, 4-cianobenzoato de metilo, 3- cianobenzoato de metilo, 4-clorotiofeno-2-carboxilato de metilo y tiazol-2-carboxilato de metilo, pasando por los intermedios: 3-(6-metilpirid¡n-2-il)-3-oxopropanonitrilo, 3-oxo-3- (piridin-3-il)propanonitrilo, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo, 4-(2- cianoacetil)benzonitrilo, 3-(2-cianoacetil)benzonitrilo, 3-(4-clorotiofeno-2-il)-3- oxopropanonitrilo y 3-oxo-3-(tiazol-2-il)propanonitrile, respectivamente, para finalmente formar los tlazoles correspondientes.
Intermedio 2: 2-amino-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,51 (s, 3H), 7,31 (d, 1 H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (t, 1 H), 8,17 (d, 2H). Intermedio 3: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,56 (dd, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,33 (s, 2H), 8,67 (dd, 1 H), 9,07 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,249 m/z 203,0 (MH+). Intermedio 4: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,91 (s, 3H), 6,97 (d, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 8,27 (s, 2H), 8,71 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,949 m/z 233,0 (MH+). Intermedio 5: 2-amino-4-(4-cianofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,99 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,33 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,077 m/z 227,0 (MH+).
Intermedio 6: 2-amino-4-(3-cianofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,76 (t, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,23 (m, 2H), 8,34 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,169 m/z 227,0 (MH+). Intermedio 7: 2-amino-4-(4-clorothiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241 ,9 (M+).
Intermedio 8: 2'-amino-[2,4'-bitiazol]-5'-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H)
HPLC-MS: Rt 3,639, m/z 241 ,9 (M+).
Intermedio 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000032_0001
5,07 g (28,94 mmol) de 3-(4-metoxifenil)-3-oxopropanonitrilo se disuelven en 30 mi de piridina y se añaden 3,08 g (40,5 mmol) de tiourea y 7,35 g (28,94 mmol) de yodo. La disolución se calienta durante 6 horas a 90 °C. Después se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 500 mi de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava varias veces con agua. Se obtienen 5,11 g (76,35 %) de un sólido marrón claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 7,09 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (s, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 9 a partir de los oxonitrilos correspondientes. Intermedio 10: 2-amino-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-5-carbon¡trilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,06 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 8,18 (s, 2H).
Intermedio 11 : 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,47 (t, 1 H), 7,55 (t, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,39 (d, 2H). Intermedio 12: 2-amino-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,54 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,29 (s, 2H). Intermedio 13: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,36 (t, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,25 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,316 m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 14: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,34 (td, 1 H), 7,60 - 7,53 (m, 1 H), 7,64 (ddd, 1 H), 7,80 - 7,74 (m, 1 H), 8,28 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,373 m/z 220,0 (MH+).
Intermedio 15: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,32 (m, 2H), 7,54 (d, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,26 (s, 2H). HPLC-MS: Rt 2,950 m/z 219,4 (MH+).
Intermedio 16: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,83 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,74 (d, 2H).
Intermedio 17: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,80 (s, 3H), 7,06 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 8,26 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Intermedio 18: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H). HPLC-MS: Rt 2,615, m/z 192,0 (MH+). Intermedíate 19: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5-carbonitrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,21 (dd, 1H), 7,74 (s, 1 H), 7,77-7,80 (m, 1H), 8,31 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,141 , m/z 208,0 (MhT). Intermedio 20: 5-fluoro-4-feniltiazol-2-amina
Figure imgf000034_0001
A una disolución de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-feniltiazol-2-amina en 10 mi de ACN, enfriada en un baño de agua con hielo, se le añade 1 ,1 g (3,12 mmol) de Selectfluor® y se agita durante 15 min. a esa temperatura; después se deja enfriar a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 12 horas. Se rotavapora el disolvente y se pasa por una columna de gel de sílice con una mezcla acetato de etilo / ciclohexano.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,97 (s, 2H), 7,28 (t, 1 H), 7,41 (t, 2H), 7,70 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,568 m/z 195,0 (MH+).
Intermedio 21 : 5-cloro-4-feniltiazol-2-amina
A una disolución de 0,5 g (2,83 mmol) de 4-feniltiazol-2-amina en 1 ,5 mi de DMF, se le añade 0,378 g (2,83 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla de la reacción se agita durante 12 h. Se vierte en brine y se filtra el precipitado formado. Se lava varias veces con agua fría y se seca para obtener el producto deseado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,32 (dd, 3H), 7,42 (t, 2H), 7,81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,768 m/z 211 ,0 (MH+).
El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 21 con N-cloro- o N-bromosuccinimida y el tiazol correspondiente. Intermedio 22: 5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,77 (d, 2H). HPLC-MS: Rt 3,776 m/z 241 ,0 (MH+).
Intermedio 23: 5-bromo-4-feniltiazol-2-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,30 (s, 2H), 7,36 (m, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,80 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 3,781 m/z 254,9 (M+). Intermedio 24: 5-bromo-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina
1H-RMN (400 MHz, D SO-d6): δ = 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,76 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,78 m/z 286,1 (MH+).
Intermedio 25: 5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000035_0001
Una solución de dicloruro de tiofeno-2,5-dicarbonilo (13.5 g, 64.6 mmol) fue disuelta en acetonitrilo (250 mi) y enfriada en un baño de agua con hielo. Luego se adicionan metanol (2.62 mi, 64.6 mmol) y trietilamina (20.8 mi, 149.07 mmol). La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El cloruro de acilo obtenido fue usado en el próximo paso sin purificación adicional.
A la solución de cloruro de acilo anterior se le adicionó 2-amino-4-feniltiazol-5-carbonitrilo (10 g, 49.69 mmol), DMAP (5-10 mg) y acetonitrilo (20 mi). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 40 °C. El consumo completo del material de partida se verificó por TLC. El hidrocloruro de trietilamina fue eliminado por filtración y la solución se vertió en una solución de NaHC03 enfriada (1 ,5 L). El sólido resultante fue filtrado y lavado con agua y adicionalmente dos veces más con agua a 60 °C. El sólido marrón fue resuspendido en 500 mi de acetonitrilo y se vertió de nuevo en una solución de NaHC03 (1 ,5 L). El precipitado fue filtrado, lavado con agua y adicionalmente dos veces más con agua a 60 °C, y secado. El sólido marrón obtenido se lavó brevemente con éter dietílico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (s, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,88 (d, 1 H), 8,03 (d, 2H), 8,20 (s, 1 H), 13,89 (s, 1 H).
Los siguientes intermediarios se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el Intermediario 25 con el correspondiente (clorocarbonil)-R1-carboxilato de metilo o etilo y 2- amino-tiazol. Intermedio 26: 5-(5-ciano-4-(6-metoxypiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,82 (dd, 1H), 13,84 (s, 1H).
Intermedio 27: 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 6,75 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,96 (s, 1H).
Intermedio 28: 5-((5-ciano-4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 13,94 (s, 1H).
Intermedio 29: 5-((4-(4-clorotiofeno-2-il)-5-cianotiazol-2-H)carbamoil)tiofeno-2- carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 13,97 (s, 1H).
Intermedio 30: S-ÍÍS'-ciano-^^'-bitiazoll^'-i carbamoi tiofeno^-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 14,02 (s, 1H).
Intermedio 31: 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 7,74 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,94 (s, 1H).
Intermedio 32: 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,90 (s, 3H), 8,04 (d, 1 H), 8,12 (dd, 3H), 8,26 (d, 2H), 13,89 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,263, m/z 371 ,0 (MH+). Intermedio 33: 4-((5-ciano-4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,90 (s, 3H), 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 7,86 - 7,80 (m, 1 H), 7,95 - 7,89 (m, 1 H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 13,80 (s, 1 H). HPLC-MS: Rt 3,767, m/z 371 ,0 (MH+).
Intermedio 34: 3-((5-ciano-4-(tiofeno-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 7,28 (dd, 1 H), 7,73 (t, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 8,20-8,25 (m, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,73 (t, 1 H), 13,83 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,867, m/z 370,0 (MhT)
Intermedio 35: 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 6,76 (dd 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 8,21-8,25 (m, 1 H), 8,37-8,42 (m, 1 H), 8,73 (t, 1 H), 13,87 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,515, m/z 354,0 (MH+)
Intermedio 36: 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,00 (s, 3H) 7,24 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,11 (d, 2H), 8,17 (d, 1 H), 8,26 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,435, m/z 354,0 (MH+).
Intermedio 37: 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,91 (s, 3H), 7,72 (t, 2H), 7,87 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 13,84 (s, 1 H).
Intermedio 38: 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,89 (s, 3H), 7,72 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,08 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 13,80 (s, 1 H). Intermedio 39: 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Intermedio 40: 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 13,78 (s, 1H).
Intermedio 41: 5-(5-cloro-4-fen¡ltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 13,35 (s, 1H).
Intermedio 42: 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,91 (d, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,72 (dt, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
Intermedio 43: 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,88 (dd, 3H), 8,23 (d, 1H), 13,41 (s, 1H).
Intermedio 44: 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (t, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,15 (s, 1H).
Intermedio 45: 5-(5-c¡ano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-¡lcarbamoil)t¡ofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
Intermedio 46: 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 12,91 (s, 1H).
Intermedio 47: 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,38 (d, 1 H), 7,50 (t, 2H), 7,70 (t, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,18 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 12,99 (s, 1 H).
Intermedio 48: 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,85 (dd, 3H), 8,13 (d, 1 H), 13,39 (s, 1 H).
EJEMPLOS
Ejemplo 1 : Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Figure imgf000039_0001
A una disolución de 0,20 g (0,77 mmol) de 2-amino-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 ,3-tiazol-5- carbonitrilo (Intermedio 10), en THF (4 mi) se le adiciona 0,2 mi de piridina y seguidamente poco a poco 0,19 g (0,92 mmol) de dicloruro de isoftaloílo. La mezcla de la reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 2 mi de agua y después de 1 hora a temperatura ambiente se añade poco a poco 5 mi de una disolución de NaOH (1 M). A continuación se agita a temperatura ambiente durante 2 horas más. La disolución se lava 3 veces con DCM en un embudo separador y se filtra. El ácido deseado precipita al añadir gota a gota una disolución de HCI 4 M hasta alcanzar un pH < 3. El precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca. Se obtiene 0,22 g (71 ,4%) del producto deseado como un sólido marrón claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,19 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 13,73 (s, 1 H). Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 , a partir de los productos intermedios y los cloruros de ácido correspondiente en cada caso. Ejemplo 2: Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,82 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 8,00 (m, 3H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 13,71 (s, 1 H).
Ejemplo 3: Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzo¡co
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,58 (m, 3H), 8,05 (m, 3H), 8,11 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 13,76 (s, 1 H).
Ejemplo 4: Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (m, 4H), 7,73 (t, 1 H), 8,05 (m, 2H), 8,22 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 13,80 (s, 1 H).
Ejemplo 5: Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)pirid¡na-2-carboxílico
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,36 (d, 1 H), 8,39 (t, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 13,28 (s, 1 H), 13,79 (s, 1 H).
Ejemplo 6: Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,85 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,72 (t, 1 H), 8,03 (d, 2H), 8,21 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 13,74 (s, 1 H). Ejemplo 7: Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.96 (m, 3H), 8.46 (s, 1 H), 13.45 (s, 1 H).
Ejemplo 8: Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofene-2-carboxílico H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,83 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 13,61 (s, 1 H).
Ejemplo 9: Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxilico H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,85 (s, 3H), 7,14 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,35 (d, 1 H), 8,38 (t, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 13,28 (s, 1 H), 13,73 (s, 1 H). Ejemplo 10: Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (d, 2H), 7,70 (t, 1 H), 8,14 (d, 2H), 8,19 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 13,49 (s, 1 H).
Ejemplo 11 : Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,58 (d, 2H), 7,79 (d, 1 H), 8,12 (d, 2H), 8,26 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 13,60 (s, 1 H).
Ejemplo 12: Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (t, 2H), 7,72 (t, 1 H), 8,09 (dd, 2H), 8,22 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 13,27 (s, 1 H), 13,79 (s, 1 H). Ejemplo 13: Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (t, 2H), 7,81 (d, 1 H), 8,08 (dd, 2H), 8,30 (d, 1 H), 13,81 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,073 m/z 374,1 (MH+). Ejemplo 14: Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,42 (s, 1 H), 7,77 (m, 4H), 8,29 (s, 1 H), 13,88 (s, 2H). HPLC-MS: Rt 2,577 m/z 374,0 (MH+).
Ejemplo 15: Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-¡lcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (m, 2H), 7,63 (s, 1 H), 7,79 (d, 2H), 8,28 (s, 1 H), 13,85 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,265 m/z 374,0 (MH+).
Ejemplo 16: Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,73 (t, 1 H), 7,98 (d, 2H), 8,23 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,83 (d, 2H), 13,26 (s, 1 H), 13,90 (s, 1 H).
Ejemplo 17: Ácido 3-[5-c¡ano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,52 (t, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 8,01 (t, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 13,24 (s, 1 H), 13,77 (s, 1 H). Ejemplo 18: Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpirid¡n-2-il)tiazol-2-ilcarbamo¡l]benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,56 (s, 3H), 7,37 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,88 (m, 2H), 8,20 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 13,24 (s, 1 H), 13,73 (s, 1 H).
Ejemplo 19: Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,65 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,74 (dd, 1 H), 9,19 (d, 1 H), 13,94 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 1 ,836 m/z 357,0 (MH+).
Ejemplo 20: Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxíl¡co
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,82 (d, 1 H), 7,86 (t, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 13,80 (s, 2H).
Ejemplo 21 : Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,80 (s, 1 H), 8,08 (s, 2H), 8,21 (m, 3H), 13,82 (s, 2H).
Ejemplo 22: Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000042_0001
En un recipiente de 50 mi equipado con una llave de paso en la parte inferior y un agitador mecánico, se suspendieron 0,2 g del éster de metilo (Intermedio 25 en este caso) en 3 mi de THF. A esta suspensión a continuación se le añadió lentamente 5 mi de una solución 1 M de hidróxido de sodio. La solución oscura obtenida se agitó a temperatura ambiente; la cromatografía en capa fina (TLC, en inglés) indica la desaparición del material de partida. A continuación, se añadió agua (15 mi) y cloroformo (30 mi) y el sistema bifásico se agitó lentamente durante 20 min. Las fases se separan a continuación y la fase acuosa se lavó sucesivamente con cloroformo (30 mi) y diclorometano (30 mi). La fase acuosa se filtró para eliminar las impurezas insolubles. Bajo una fuerte agitación mecánica, la fase acuosa resultante (pH inicial de alrededor de 12) se acidificó con ácido clorhídrico 4 M para alcanzar un pH≤ 3. A pH = 6, comienza a precipitar un sólido color marrón. La suspensión se agitó 30 min a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con 50 mi de agua, 2 veces adicionalmente con 20 mi de agua a 60 °C, y se secó para obtener el producto deseado.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (m, 3H), 7,71 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,03 (d, 2H), 8,29 (d, 1 H), 13,88 (s, 1 H). Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, a partir de los correspondientes productos intermedios y los cloruros de carbonilo de cada caso.
Ejemplo 23: Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,93 (s, 3H), 7,02 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,26 (dd, 2H), 8,80 (d, 1 H), 13,85 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,189 m/z 387,0 (MH+). Ejemplo 24: Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamol)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,76 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,99-8,02 (m, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 13,94 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,083, m/z 346,0 (MH+). Ejemplo 25: Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamol)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,28 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H) 7,91 (dd, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 13,87 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,362, m/z 362,0 (MH+). Ejemplo 26: Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,71 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 13,80 (s, 2H). Ejemplo 27: Ácido S-ÍÍS'-ciano-P^'-bitiazoll^'-i carbamoi tiofeno^-carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,81 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,95 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 1,916, m/z 363,0 (MH+). Ejemplo 28: Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,72 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,36 (s, 1H), 13,91 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,129, m/z 357,0 (MH+). Ejemplo 29: Ácido 4-((5'-cíano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,04 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 13,41 (s, 1H), 13,88 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,049, m/z 357,0 (MH+). Ejemplo 30: Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1 H), 7,88 - 7,82 (m, 1 H), 7,92 (dd, J = 3,7, 1,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 13,44 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,589, m/z 356,0 (MH+).
Ejemplo 31: Ácido 3-((5-c¡ano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,29 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,20-8,24 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,72 (t, 1H), 13,32 (s, 2H), 13.81 (s, 1H). Ejemplo 32: Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,76 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,21 (dt 1H), 8,34-8,39 (m, 1H), 8,71 (t, 1H), 13,35 (s, 1H) 13.84 (s, 1H).
Ejemplo 33: Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)t¡azol-2-il)carbamo¡l)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,76 (ddd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,12-8,05 (2, 1 H), 8,25 - 8,20 (m, 2H), 13,64 (m, 2H).
Ejemplo 34: Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-¡l)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,71 (dd, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,36 (s, 1H), 13,83 (s, 1H). Ejemplo 35: Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,74 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 13,40 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
Ejemplo 36: Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,83 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,58 (d, Hz, 1H), 7,63 (d, Hz, 1H), 7,81 (d, 1H), 13,90 (s, 2H).
Ejemplo 37: Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)t¡azol-2-ilcarbamo¡l)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,94 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 13,34 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,419 m/z 381,0 (MH+).
Ejemplo 38: Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (m, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,38 (s, 1H), 13,64 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,088 m/z 364,9 (M+).
Ejemplo 39: Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,27 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,178 m/z 359,0 (MH+).
Ejemplo 40: Ácido 5-(5-bromo-4-fenilt¡azol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,40 (s, 1H), 13,64 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,118 m/z 410,9 (MH+).
Ejemplo 41: Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,39 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,18 (s, 1H), 13,63 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,012 m/z 349,0 (MH+). Ejemplo 42: Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =7,44 (d, 1 H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1 H), 7,91 (d, 2H), 8,18 (dd, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 13,29 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 3,221 m/z 405,0 (MH+).
Ejemplo 43: Acido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
1H-R N (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,39 (d, 1 H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1 H), 7,86 (d, 2H), 8,18 (dd, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 13,06 (s, 1 H), 13,25 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,093 m/z 343,0 (MH+).
Ejemplo 44: Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,81 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,87 (d, 2H), 8,24 (d, 1 H), 13,33 (s, 1 H), 13,65 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,110 m/z 395,0 (MH+).
Ejemplo 45: Acido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1H-pirazol-3- carboxílico
Figure imgf000046_0001
0,2 g (0,86 mmol) de 2-am¡no-4-(4-metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo (Intermedio 9), 0,2 g (1 ,12 mmol) de ácido 3,5-dicarboxílico 1 H-pirazol, 0,5 g (1 ,3 mmol) de HATU y 300 μΙ (1 ,7 mmol) de etildiisopropilamina se mezclan en 20 mi de acetonitrilo y se agitó durante 6 h a 90 °C. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió 5 mi de una solución de hidróxido de sodio (1 M) y las impurezas orgánicas se filtraron. La fase acuosa se extrajo 3 veces con DCM en un embudo de separación y se añadió HCI (4 M) gota a gota hasta pH <3. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua fría y se secó. Se obtuvo 0,19 g (61 ,2%) del producto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,61 (s, 1 H), 8,02 (d, 2H), 13,45 (s, 1 H), 14,73 (s, 1 H).
Ejemplo 46: Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- il]carbamoil}benzoil)piperidino-4-carboxílico
Figure imgf000047_0001
Una mezcla de 0,11 g (0,29 mmol) de ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil)benzoico (Ejemplo 6), 49 μΙ (0,32 mmol) de piperidino-4-carboxilato de etilo, 0,13 g (0,34 mmol) de HATU y 60 μΙ (0,43 mmol) de TEA en 4 mi de acetonitrilo, se deja reaccionar 24 h a temperatura ambiente. Después se vierte en agua fría, el precipitado formado se filtra, se lava varias veces con agua fría y se seca. A continuación se suspende el sólido obtenido en una disolución de NaOH (5 mi, 1 M) y se agita a temperatura ambiente siguiendo la reacción por cromatografía de capa fina (TLC) hasta que el éster se hidrolice completamente. Después se lava la fase acuosa 3 veces con DCM en un embudo separador. Las fases fueron separadas y se añadió HCI 4M hasta alcanzar un pH < 3. El precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca. Se obtiene 0,083 g (58,4%) del producto deseado como un sólido marrón claro. H-RMN (400 Hz, D SO-d6): δ = 1 ,55 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 2,54 (m, 1 H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 4,36 (m, 1 H), 7,12 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,16 (m, 2H), 13,70 (s, 1 H).
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 46 a partir de sus productos de partida correspondientes:
Ejemplo 47: Ácido 1 -{4-[(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4- carboxílico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,98 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 13,51 (s, 1H). Ejemplo 48: Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4- carboxílico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,69 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,51 (s, 1H).
Ejemplo 49: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2- carbonil)piperidino-4-carboxílico
1H-RMN (400 MHz, D SO-d6): δ = 1,55 (q, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,79 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,394, m/z 467,1 (MH+).
Ejemplo 50: Ácido 1 -(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoiI)benzoil)piperidino-4- carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,77 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,53 (s, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 3,12 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,20 (m, 2H), 12,35 (2, 1H), 13,76 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,579, m/z 467,0 (MhT).
Ejemplo 51: Ácido 1 -(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2- carbonil)piperidino-4-carboxilico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 (q, 2H), 1,90 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,81 (s, 1H).
Eiemplo 52: Ácido 1 -(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidino-4- carboxilico H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (d, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 2,53-2,62 (m,H), 2,99 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H),,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 2H), 12,35 (s, 1H), 13,69 (s, 1H).

Claims

REIVINDICACIONES
1- Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000050_0001
en el que:
R representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, alquilo C<¡-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C^Ce lineales o ramificados y grupo ciano;
R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo ciano, cicloalquilo C3-Ci2, hidroxi, alcoxilo Ci-C6 lineales o ramificados opcionalmente sustituido por 1 ,2,ó 3 átomos de halógeno, alquiltio CTC6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6; y
R4 representa independientemente:
a) un grupo hidroxilo;
b) un grupo -N(R5)(R6), donde:
i) R5 y R6 representan independientemente un cicloalquilo C3-C 2 o un grupo alquilo C3-C4 lineal o ramificado, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH); ó ii) R5 y R6 forman junto al átomo de N al que están unidos un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N y O, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH). y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C C6 opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno.
3- Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno.
4- Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R2 representa un grupo ciano.
5- Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R4 representa un grupo hidroxilo.
6- Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R4 representa un grupo [-N(R5)(R6)] como ha sido definido en la reivindicación 1.
7- Un compuesto según la reivindicación 6 en el que los grupos R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros sustituido por un grupo -COOH.
8- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 representa un grupo ciano, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo metoxilo y R4 representa un grupo hidroxilo.
9- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1 ,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 representa un grupo ciano, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 ,2, ó 3 átomos de halógeno o por un grupo metoxilo y R4 representa un grupo hidroxilo.
10- Un compuesto según la reivindicación 1 que es uno de:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridina-2-carboxílico Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoii]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxílico
Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico
Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fiuorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico
Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoii)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoii)benzoico
Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il)carbamoil)benzoico
Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico
Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1 H-pirazol-3-carboxílico
Ácido 1 -(3-{[5-c¡ano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]carbamoil}benzoil)piperidino-4- carboxílico
Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbarnoil]benzoil}piperid¡no-4-carboxílico Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenii-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}p¡peridino-4-carboxílico Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4- carboxílico
Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxíli Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil)piperidine-4- carboxílico
Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil)piperidine-4-carboxílico.
11- Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o sus sales farmacéuticamente aceptables y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12- Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por la modulación del receptor A3 de adenosina.
13- Un compuesto según la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por la modulación del receptor A3 de adenosina seleccionada del grupo que consiste en desórdenes neurológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades renales, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades o afecciones oftalmológicas.
14- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
15- Uso de un compuesto según la reivindicación 14 en que la enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina es seleccionada del grupo que consiste en desórdenes neurológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, cáncer, enfermedades renales, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades o afecciones oftalmológicas. 16- Uso de un compuesto según la reivindicación 15 en el que la enfermedad o afección patológica es seleccionada de entre el asma, el cáncer de próstata, la artritis reumatoide, el síndrome de colon irritable, el glaucoma, y el fallo renal agudo.
17- Procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina comprendiendo la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1- 10.
18- Procedimiento de tratamiento según la reivindicación 17 donde la enfermedad o afección patológica susceptible de mejorar por modulación de los receptores A3 de adenosina es seleccionada de entre desórdenes neurológicos, seleccionado de entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades oncológicas, enfermedades renales, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal seleccionada de entre la enfermedad de Crohn, la colitis y el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas seleccionada de entre glaucoma, el síndrome de ojos secos y la uveítis.
19- Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente terapéutico utilizado para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en desórdenes neurológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, enfermedades respiratorias, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema gastrointestinal y enfermedades o afecciones oftalmológicas.
20- Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un agente terapéutico que se selecciona del grupo que consiste en el Montelukast, la Bicalutamida, la Flutamida, el Tofacitinib y un diurético que se seleccionan de entre la Hidroclorotiazida y el Lubiprostona para tratar una enfermedad seleccionada de entre glaucoma, asma, cáncer de próstata, artritis reumatoide, fallo renal agudo y síndrome de colon irritable.
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