BR112017015597B1 - Composto modulador do receptor da adenosina a3, composição farmacêutica, uso e combinação deste - Google Patents

Composto modulador do receptor da adenosina a3, composição farmacêutica, uso e combinação deste Download PDF

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Abstract

Moduladores de receptores A3 de adenosina de fórmula (I) e procedimento para a preparação destes compostos. Outros objetivos da presente invenção são proporcionar composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz destes compostos e a utilização dos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições patológicas ou doenças que podem melhorar por modulação do receptor de adenosina A3.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a derivados de 2-amido-1,3-tiazol convenientemente substituídos como moduladores do receptor de adenosina A3. Outros objetivos da presente invenção são proporcionar um procedimento para preparar estes compostos; composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz destes compostos; a utilização dos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de patologias ou doenças que podem melhorar por antagonizar o receptor de adenosina A3.
ESTADO DA TÉCNICA
[002] Os efeitos da adenosina são mediados por pelo menos quatro receptores de membrana específicos que são classificados como receptores A1, A2A, A2B e A3 e pertencem à família de receptores acoplados a proteína G. Os receptores A1 e A3 diminuem os níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) por acoplamento a proteínas G inibitórias (Gi) para inibir a enzima adenilato ciclase. Em contraste, as proteínas G estimuladoras de receptores A2A e A2B são acopladas para ativar a adenilato ciclase e aumentar os níveis de cAMP intracelular. Através destes receptores, a adenosina regula uma ampla gama de funções fisiológicas.
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 EM TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS
[003] A colite ulcerativa e a doença de Crohn, conhecida como doença inflamatória intestinal, são distúrbios graves e debilitantes com incidência crescente em países em desenvolvimento e avançados. (Hanauer, S. B.; Present, D. H. O estado da técnica no manejo da doença inflamatória intestinal. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
[004] Ambas as doenças são caracterizadas por inflamação grave da mucosa entérica em diferentes níveis do trato gastrointestinal associada a alterações significativas das funções motoras, secretoras e sensoriais gastrointestinais. (De Schepper, HU; De Man, JG; Moreels, TG; Pelckmans, PA; De Winter, BY - Artigo de revisão: distúrbios sensoriais e motores digestivos na doença inflamatória intestinal: relevância clínica e mecanismos fisiopatológicos. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621637).
[005] Moduladores de receptores de adenosina A3 estão sendo estudados como tratamentos emergentes de inflamação intestinal.
[006] Recentemente, confirmou-se que os receptores A3 de adenosina (A3ARs) são regulados em várias doenças autoimunes tais como doença de Crohn, artrite reumatóide e psoríase se comparados com indivíduos saudáveis, pelo que o referido receptor foi considerado um alvo importante para tratar tais doenças inflamatórias autoimunes. (Ochaion, A et al. O receptor anti-inflamatório do alvo A(3) é exagerado em artrite reumatóide, psoríase e doença de Crohn. Cell Immunol. 2009; 258 (2): 115-22. Doi: 10.1016 / j. cellimm.2009.03.020. Epub 7 de maio de 2009).
[007] O agonista A3AR conhecido, IB-MECA, foi utilizado em camundongos para melhorar a inflamação intestinal e a colite espontânea. Além disso, a estimulação dos A3AR foi capaz de reduzir marcadamente os níveis colônicos de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e IL-12. (Mabley, J., Soriano, F., Pacher, P., Hasko, G., Marton, A, Wallace, R., Salzman, A., Szabo, C. O agonista do receptor A3 da adenosina, N6- (3 -odobenzil) -adenosina- 5'-N-metiluronamida, é protetora em dois modelos murinos de colite. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
[008] Além disso, um estudo recente demonstrou o papel do A3AR na motilidade colônica e a progressão da colite na doença induzida pelo modelo de camundongo - com sulfato de sódio de dextrano (DSS) -, mostrando que o modelo de camundongo knockout A3AR (A3-/-AR) desenvolve menos sintomas ou recupera mais rápido do que o receptor (tipo selvagem). Os dados obtidos sugerem que a ativação do A3AR pela adenosina endógena diminui o trânsito intestinal, o esvaziamento colônico e o movimento de massa (reflexo de evacuação) e promovem a retenção de fezes; essa interrupção do A3AR tem duas consequências importantes, para alterar a motilidade intestinal e proteger contra a colite DSS. Portanto, A3AR está envolvido nessas ações. (Tianhua Ren, MD, PhD et al., Impacto da interrupção dos receptores de adenosina A3 (A3-/-AR) na motilidade colônica ou progressão da colite no camundongo. Inflamm Bowel Dis. 2011, agosto; 17 (8): 1698-1713 Doi: 10.1002 / ibd.21553).
[009] Outros estudos demonstraram que, em um modelo de colite induzido por sulfato de sódio de dextrano, camundongos com deficiência de A3R exibiram patologia do cólon reduzida e diminuição do nível de mieloperoxidase do tecido, consistente com o recrutamento reduzido de neutrófilos. No entanto, os camundongos deficientes em A3R não conseguiram resolver a inflamação induzida por sulfato de sódio de dextrano e tinham um número elevado de bactérias associadas aos tecidos. Os dados indicam que os A3ARs desempenham um papel na migração de neutrófilos e a interrupção desta função tem potencial para afetar negativamente as respostas imunes inatas. (Butler, M et al. A deterioração da atividade do receptor A3 da adenosina interrompe a capacidade migratória dos neutrófilos e afeta a função imune inata in vivo. European Journal of Immunology. 26 de setembro de 2012, DOI: 10.1002 / eji.201242655).
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
[0010] Os A3ARs são amplamente distribuídos no sistema nervoso central, mas em níveis baixos e com uma afinidade reduzida. O papel dos A3ARS em várias condições fisiopatológicas é frequentemente controverso, mesmo que possam contribuir para a neurotransmissão. (Boison, D. Adenosina como modulador da atividade cerebral. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G., Fredholm, BB; Verkhratsky, A. Adenosina e receptores de ATP no cérebro. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973-1011).
[0011] Foi relatado que os agonistas A3AR têm efeitos depressivos sobre a atividade locomotora, sugerindo uma possível inibição da neurotransmissão excitatória em neurônios corticais. (Boison, D. Adenosina como um modulador da atividade cerebral. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
[0012] Além disso, foi destacado um papel nociceptivo para os A3ARs que envolvem o sistema nervoso central e os efeitos pró inflamatórios nos tecidos periféricos. (Yoon, MH, Bae, HB; Choi, JI; Kim, SJ; Chung, ST; Kim, CM) Funções de subtipos de receptores de adenosina no efeito anti nociceptivo da adenosina intratecal em um teste de formalina de rato. Farmacologia 2006, 78, 21-26).
[0013] Principais evidências de A3AR em fenômenos neurodegenerativos emerge de estudos realizados in vivo e modelos in vitro de hipoxia/isquemia. A hipótese é que os A3ARs desempenham um papel protetor na primeira fase da isquemia, diminuindo a transmissão sináptica. (Pugliese, AM; Latini, S.; Corradetti, R.; Pedata, F. Breve, repetidos, os episódios de privação de oxigênio-glicose protegem a neurotransmissão de um episódio isquêmico mais longo no hipocampo in vitro: papel dos receptores de adenosina. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
[0014] Finalmente, foi relatada uma regulação ascendente de A3ARs no hipocampo de um modelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer, onde uma fosforilação oxidativa alterada foi detectada antes da deposição de amilóide. (Von Arnim, CA; Spoelgen, R.; Peltan, ID; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, T.; Kowa, H.; Lichtenthaler, SF; Irizarry, MC; Hyman, BT GGA1 atua como uma mudança espacial que altera o processamento e processamento de proteínas precursoras de amilóide. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 EM DISTÚRBIOS RENAIS
[0015] Existem estudos publicados que mostram os efeitos nocivos que podem ter a ativação de A3AR na isquemia renal. Particularmente, analisou-se o papel dos A3ARs em insuficiência renal induzida por isquemia em ratos, induzindo isquemia com grampos de micro aneurisma após pré-tratamento com IB-MECA ou um antagonista A3AR. Os dados mostraram que o pré-tratamento antagonista melhorou os parâmetros sanguíneos, como ureia e creatinina, e diminuição do dano morfológico no rim, e IB-MECA foi prejudicial. (Koscsó, B et al., Agentes de seleção de receptores de adenosina A3 de Investigação. Expert Opin Investig Drugs. Junho de 2011; 20 (6): 757-768. Doi: 10.1517 / 13543784.2011.573785 e referências nele contidas).
[0016] Em outro estudo realizado no modelo de camundongo de isquemia renal, obtiveram-se resultados semelhantes, verificando que a insuficiência renal foi atenuada tanto para ratos com deficiência do receptor A3AR, como também em camundongos (tipo selvagem) previamente tratados com um antagonista do referido receptor de adenosina A3. (Thomas Lee, H et al. Os camundongos knockout do receptor de adenosina A3 são protegidos contra a insuficiência renal induzida por isquemia e mioglobinúria. Am J Physiol Renal Physiol, 2003. 284: F267-F273).
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 NO SISTEMA CARDIOVASCULAR
[0017] Também é relatado que os A3ARs medeiam a proteção vascular e contribuem para limitações no tamanho do infarto e na pós-isquemia do miocárdio por meio de um mecanismo que envolve PKC, ativação do canal KATP, fosforilação de p38MAPKs e glicogênio sintase quinase (GSk- 3β). (Maddock, H. L.; Mocanu, M. M.; Yellon, D. M. A ativação do receptor de adenosina A3 protege o miocárdio da lesão de reperfusão / reoxigenação. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
[0018] A aterosclerose, uma doença multifatorial das grandes artérias, é a principal causa de doenças cardíacas e acidentes vasculares cerebrais em todo o mundo. Estudos epidemiológicos descobriram vários fatores de risco ambientais e genéticos relevantes associados a esta patologia. Mais recentemente, demonstrou-se que a adenosina através da ativação de A3ARs estimula a secreção de VEGF. A adenosina estimula a formação de células de espuma, e este efeito é fortemente reduzido por antagonistas de A3AR.
[0019] Assim, como consequência, o uso potencial de antagonistas de A3AR poderia ser interessante para bloquear etapas importantes no desenvolvimento da placa aterosclerótica. (Gessi, S.; Fogli, E., Sacchetto, V.; Merighi, S., Varani, K., Preti, D., Leung, E. Maclennan, S.; Borea, PA A adenosina modula HIF-1 {Alfa}, VEGF, IL-8 e formação de células de espuma em um modelo humano de células de espuma hipóxica. Arterioscler., Thromb., Vasc. Biol. 2010, 30, 90-97).
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 NO SISTEMA IMUNE
[0020] Os A3ARs estão presentes nas células imunes e estão envolvidos na regulação fisiopatológica de processos inflamatórios e imunes. Vários resultados de estudos in vitro e in vivo sugerem que a ativação de A3ARs pode ser tanto pró quanto anti-inflamatória, dependendo do tipo de célula examinada ou das espécies animais consideradas.
[0021] Estudos funcionais mostraram que os neutrófilos humanos expressaram A3ARs, mediando a inibição da explosão oxidativa. (Van der Hoeven, D.; Wan, T. C., Auchampach, J. A. A ativação do receptor de adenosina A3 suprime a produção de superóxido e a quimiotaxia dos neutrófilos da medula óssea do camundongo. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 NO TRATO RESPIRATÓRIO
[0022] O papel da adenosina na regulação do sistema respiratório é bem conhecido, e níveis elevados de adenosina foram encontrados no lavado bronco alveolar (BAL), sangue e condensado de respiração expirada de pacientes com asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
[0023] Os A3ARs foram implicados em processos inflamatórios, desempenhando um papel importante nas respostas pró ou anti-inflamatórias, dependendo estritamente do tipo de célula diferente envolvida. (Salvatore, CA; Tilley, SL; Latour, AM; Fletcher, DS; Koller, BH; Jacobson, MA, Disfunção do gene do receptor de adenosina A3 em camundongos e seu efeito sobre células inflamatórias estimuladas. J. Biol. Chem. 2000, 275, 44294434).
[0024] Em particular, a evidência mais forte de um papel funcional A3AR na ativação de mastócitos vem do uso de camundongos knockout genéticos onde a degranulação de mastócitos na ausência ou na presença de alergênico parece ser dependente da ativação do receptor de adenosina. (Zhong, H, Shlykov, SG, Molina, JG, Sanborn, BM, Jacobson, MA, Tilley, SL, Blackburn, MR, Ativação de mastócitos de murino pelo receptor de adenosina A3. J. Immunol. 2003, 171, 338 -345).
[0025] A hiper-reatividade das vias aéreas diminui em camundongos deficientes em A3AR, portanto, os camundongos tratados com antagonistas seletivos de A3AR mostraram uma atenuação acentuada da inflamação pulmonar, infiltração de eosinófilos reduzida nas vias aéreas e diminuição da produção de muco da via aérea. (Young, HW, Molina, JG, Dimina, D., Zhong, H.; Jacobson, M.; Chan, LN; Chan, TS; Lee, JJ; Blackburn, MR.; Sinalização do receptor de adenosina A3 contribui para a inflamação das vias aéreas e produção de muco em camundongos deficientes em adenosina desaminase J. Immunol. 2004,173, 1380-1389).
[0026] Esses dados sugerem o uso potencial de antagonistas do receptor de adenosina A3 em condições relacionadas a doenças pulmonares nas quais a inflamação é uma característica importante.
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 NA ARTRITE REUMATÓIDE
[0027] A evidência clínica em pacientes com artrite reumatóide (AR) mostra que o tratamento com um agonista de receptor de adenosina A3 leva a uma melhora nos sinais e sintomas da doença. (Silverman, MH; Strand, V.; Markovits, D., Nahir, M.; Reitblat, T.; Molad, Y.; Rosner, I., et al., Evidência clínica para a utilização do receptor de adenosina A3 como alvo para tratar a artrite reumatóide: dados de um ensaio clínico de fase II J. Rheumatol 2008, 35, 41-48).
[0028] A sobre expressão de A3ARs em AR foi diretamente correlacionada a altos níveis de citocinas pró- inflamatórias, atuando através de uma regulação positiva de NF-kB, que é um fator chave na patogênese das doenças artríticas. (Bar-Yehuda, S.; Silverman, MH; Kerns, WD; Ochaion, A.; Cohen, S.; Fishman, P. O efeito anti- inflamatório dos agonistas dos receptores de adenosina A3: uma nova terapia direcionada para artrite reumatóide. Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
[0029] Em um estudo clínico de fase II em pacientes com AR, a administração oral de IB-MECA (1-desoxi-1-[6- [[(3-iodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]-N-metil-β-D- ribofuranose amida) duas vezes ao dia durante 12 semanas mostrou-se segura, bem tolerada e capaz de mediar a melhora dos sinais e sintomas da doença, sugerindo o desenvolvimento de moduladores de receptores de adenosina A3 como agentes antirreumáticos.
RECEPTORES DA ADENOSINA A3 NA DOENÇA DOS OLHOS
[0030] A modulação dos receptores A3 da adenosina como alvo terapêutico potencial para o tratamento de várias doenças oculares, como síndrome do olho seco, glaucoma ou uveíte, foi relatada (Y. Zhong, et al., Adenosina, receptores de adenosina e glaucoma: uma visão geral atualizada, Biochim. Biophys Acta, 2013).
[0031] Estudos iniciais demonstraram que a deleção de receptores de adenosina A3 em camundongos mostrou redução da pressão intraocular, sugerindo que os antagonistas de A3AR podem representar uma nova terapia para o glaucoma. (Yang, H.; Avila, MY; Peterson-Yantorno, K.; Coca-Prados, M.; Stone, RA; Jacobson, KA; Civan, MM. O antagonista de receptores de adenosina de espécies cruzadas MRS 1292 inibe a liberação de fluido epitelial ciliar não pigmentado humano desencadeada por adenosina celular e redução da pressão intraocular do camundongo. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
[0032] Além disso, o mRNA e a proteína A3AR foram encontrados de forma consistente no epitélio ciliar não pigmentado do olho na síndrome de pseudo esfoliação com glaucoma, em comparação com o olho normal. (Schlotzer- Schrehardt, U., Zenkel, M., Decking, U., Haubs, D., Kruse, FE, Junemann, A, Coca-Prados, M., Naumann, GO.; Regulação positiva seletiva do receptor de adenosina A3 em olhos com síndrome de pseudo esfoliação e glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
[0033] A expressão A3AR em células ganglionares da retina também foi relatada. (Zhang, M.; Hu, HL; Zhang, XL; Lu, WN; Lim, J.; Eysteinsson, T.; Jacobson, KA; Laties, AM; Mitchell, CH. O receptor de adenosina A3 atenua o aumento de cálcio desencadeado por receptores NMDA em células ganglionares da retina. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
[0034] Os efeitos anti-inflamatórios e protetores mediados por A3AR levaram a examinar o efeito do IB-MECA em um modelo de uveíte autoimune experimental que representa uveíte humana com etiologia autoimune. Neste modelo, o IB- MECA inibiu as manifestações clínicas e patológicas da uveíte. (Bar-Yehuda, S.; Luger, D., Ochaion, A., Cohen, S., Patokaa, R., Zozulya, G., Silver, PB; De Morales, JMGR; Caspi, RR; Fishman, P. Inibição da uveíte autoimune experimental pelo agonista do receptor de adenosina A3 CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727-731).
RECEPTORES DE ADENOSINA A3 EM DOENÇA ONCOLÓGICA
[0035] Os A3ARs estão presentes em diferentes tipos de células tumorais, tais como leucemia humana HL60 e K562, linfoma, glioblastoma humano e em células prostáticas humanas.
[0036] O A3AR está envolvido no crescimento do tumor e na regulação do ciclo celular. (Gessi, S., Merighi, S., Varani, K., Cattabriga, E., Benini, A, Mirandola, P., Leung, E. Mac Lennan, S., Feo, C. Baraldi, S.; Borea, PA.; Receptores de adenosina em tecidos de carcinoma de cólon e linhas de células tumorais de cólon: foco no subtipo de adenosina A3. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826-836).
[0037] Em particular, a ativação dos A3AR em células de câncer de próstata que reduzem a estimulação mediada por PKA de ERK1/2, e que levou a reduzir o câncer, tem sido relatada. (Jajoo, S.; Mukherjea, D.; Watabe, K.; Ramkumar, V. Receptor de adenosina A3 suprime a metástase do câncer de próstata através da inibição da atividade da NADPH-oxidase. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145).
[0038] Esses dados sugerem que os A3ARs poderiam representar um marcador biológico e que a modulação A3AR poderia ser usada no tratamento do câncer.
[0039] Na literatura de patentes também são descritos diferentes pedidos relacionados aos moduladores do receptor de adenosina A3. Por exemplo, o documento US 200320387 descreve derivados de tiazol 2,4 dissubstituído com propriedades inibitórias na produção de citocinas pró- inflamatórias e inibição do referido receptor de adenosina A3.
[0040] O pedido de patente WO 9921555 descreve compostos derivados de 1,3-azol como antagonistas do receptor de adenosina A3 e a sua utilização como um agente profilático ou terapêutico para o tratamento de asma, alergias e inflamação, entre outros.
[0041] O documento WO 9964418 descreve piridil aril-tiazol como inibidores do receptor de adenosina A3 e a sua utilização como agentes anti-inflamatórios.
[0042] O pedido de patente US 2012134945 descreve a utilização de antagonistas do receptor A3 de adenosina na produção, secreção e/ou acumulação de melanina moduladas, bem como métodos de tratamento de condições tais como hiper pigmentação da pele.
[0043] O pedido de patente US 2011190324 descreve a utilização de antagonistas do receptor de adenosina A3 para o tratamento da aterosclerose e a combinação de tais antagonistas com outros agentes anti ateroscleróticos.
[0044] O pedido de patente US 2011171130 descreve a utilização de antagonistas do receptor de adenosina A3 e/ou agonistas parciais para o tratamento de numerosas doenças, incluindo câncer, doenças inflamatórias, asma e glaucoma, entre outros.
[0045] Além disso, no que diz respeito ao tratamento do glaucoma e à redução da pressão intraocular em geral, vários documentos de patente que revelam diferentes tipos de antagonistas do receptor A3 de adenosina, por exemplo em WO 0003741, WO 2008045330 e US 2012053176.
[0046] Outros documentos de patente que constam da técnica anterior, tais como WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 e ES2204262 descrevem a utilização de diferentes tipos de antagonistas do receptor A3 de adenosina para o tratamento de condições tais como a isquemia neurológica e cardíaca, leucopenia, neutropenia, artrite reumatóide, esclerose múltipla, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios como asma e doenças do sistema nervoso, como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington e a doença de Parkinson, entre outros.
[0047] Particularmente no pedido de patente WO 2005009969, é mencionado que muitos antagonistas de receptor de adenosina A3 divulgados na literatura pertencem aos grupos de flavonóides, derivados de 1,4- dihidropiridina, triazoloquinazolinas, tiazolopirimidinas tiazolonaftiridinas e tendo uma lipofilicidade forte, tornando-os pouco solúveis em água. Esta característica dificulta a aplicabilidade in vivo de tais compostos. Portanto, são desejáveis os moduladores de compostos de receptor de adenosina A3 solúveis em água.
[0048] Finalmente, o documento de patente ES2366075, pertencente ao presente requerente, descreve 2- amino tiazol como antagonistas potentes e seletivos do receptor de adenosina A1. Os compostos revelados no referido documento de patente têm a seguinte fórmula geral:
Figure img0001
[0049] Em que R2 é selecionado de um grupo alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil e alquilcicloalquil. Os referidos compostos são antagonistas potentes e seletivos do receptor de adenosina A1 com uma afinidade muito baixa para outros receptores de adenosina, incluindo os receptores A3, como mostrado na tabela seguinte.
Figure img0002
Figure img0003
[0050] Os presentes inventores descobriram que a introdução de um grupo aril ou heteroaril na posição R2 da fórmula geral acima, faz compostos potentes moduladores de receptores A3 de adenosina. O pedido atual revela novos derivados de ácidos carboxílicos de 2-amido 1,3-tiazol como moduladores potentes dos receptores A3 de adenosina.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0051] Em um dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a derivados de 2-amido 1,3-tiazol de fórmula (I):
Figure img0004
Em que: - R1 representa um grupo aril ou heteroaril de cinco ou seis membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C12, hidroxil, alcóxi C1-C6 linear ou ramificado e grupo ciano; - R2 é selecionado do grupo que consiste em átomo de halogênio e grupo ciano, - R3 representa um grupo aril ou heteroaril de cinco ou seis membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de halogênio, grupo ciano, cicloalquil C3-C12, hidroxil, alcóxi C1-C6 linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio, alquiltio C1-C6, amino, mono ou dialquilamino, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonil e alcoxicarbonil C2-C6, e - R4 representa independentemente: A) um grupo hidroxil, B) grupo -N (R5)(R6), em que: I) R5 e R6 representam independentemente um grupo cicloalquil C3-C12 ou alquil C1-C4 linear ou ramificado, substituído por um grupo carboxil (-COOH); ou II) R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um ciclo saturado de cinco ou seis membros compreendendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de N e O, que é substituído por um grupo carboxílico (-COOH).
[0052] Outros aspectos da presente invenção são: a) seus sais farmaceuticamente aceitáveis, b) composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz dos referidos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, c) a utilização dos referidos compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças que podem ser melhoradas pela modulação do receptor A3 da adenosina, como doença neurológica, como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença cardiovascular, como aterosclerose, doenças respiratórias tais como asma, doença oncológica, como câncer de próstata, doenças renais como insuficiência renal aguda, doenças autoimunes tais como artrite reumatóide ou doenças do sistema gastrointestinal tais como doença de Crohn, colite ou síndrome do intestino irritável ou doença ou patologia do olho, tais como glaucoma, síndrome do olho seco ou uveíte; d) procedimentos para o tratamento de uma doença que pode ser melhorada pela modulação do receptor de adenosina A3, como doença neurológica, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença cardiovascular, como aterosclerose, doenças respiratórias tais como asma, doença oncológica, como câncer de próstata, doenças renais como insuficiência renal aguda, doenças autoimunes tais como artrite reumatóide ou doenças do sistema gastrointestinal tais como doença de Crohn, colite ou síndrome do intestino irritável ou doença ou patologia dos olhos, tais como glaucoma, síndrome do olho seco ou uveíte, compreendendo os referidos procedimentos a administração de compostos da presente invenção a um indivíduo que necessite de tratamento e e) combinação que compreende um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção e outro agente terapêutico, em que o referido agente terapêutico é selecionado a partir de agentes para tratar distúrbios neurológicos tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, doença cardiovascular tal como aterosclerose, doenças respiratórias tais como asma, doença oncológica, como câncer de próstata, doenças renais tais como insuficiência renal aguda, doenças autoimunes tais como artrite reumatóide, doenças do sistema gastrointestinal tais como doença de Crohn, colite ou síndrome do intestino irritável ou doença ou patologia de olho como glaucoma, síndrome do olho seco ou uveíte.
[0053] Tal como aqui utilizado, o termo grupo alquil C1-C6 é utilizado para conceber radicais de hidrocarbonetos (CnH2n+1), lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos, com 1 a 6 átomos de carbono. Em uma concretização da presente invenção, os grupos alquil contêm preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono.
[0054] Os exemplos incluem os seguintes radicais: metil, etil, n-propil, n-butil, sec-butil e terc-butil, n- pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, isopentil, 1- etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, n-hexil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil, 2-metilpentil e iso-hexil.
[0055] Tal como aqui utilizado, o termo grupo alcóxi C1-C6 é utilizado para designar radicais contendo grupos alquil C1-C6 ligados a um átomo de oxigênio (C2H2n + 1-O-), linear ou ramificado, opcionalmente substituído, com 1 a 6 átomos de carbono. Em uma concretização da presente invenção, os grupos alcóxi contêm preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono.
[0056] Os radicais alcóxi preferidos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, hidroxitóxi, 2- hidroxietoxi ou 2- hidroxipropoxi.
[0057] Tal como aqui utilizado, o termo grupo alquiltio inclui radicais contendo S e grupo alquil C1-C6, opcionalmente substituído, linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono. Em uma concretização da presente invenção, os grupos alquil contêm preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono.
[0058] Os radicais alquiltio mencionados preferidos incluem metiltio, etiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec- butiltio e terc-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetílico, 2-hidroxietiltio ou 2- hidroxipropiltio.
[0059] Tal como aqui utilizado, o termo grupo alcoxialquil C2-C6 inclui radicais contendo uma cadeia alquil interrompida por pelo menos um átomo de oxigênio. O número de átomos de carbono indica o número total de átomos de carbono presentes no radical. Todos os isômeros estruturais estão incluídos.
[0060] Tal como aqui utilizado, o termo carbonila significa C=O.
[0061] Tal como aqui utilizado, o termo grupo alcoxicarbonila é utilizado para designar radicais contendo grupo alcóxi C2-C6, tal como foi definido anteriormente, e um grupo carbonila.
[0062] Tal como aqui utilizado, o termo grupo cicloalquil C3-C12 é utilizado para designar ciclos saturados de hidrocarbonetos (CnH2n-1) ou monoinsaturados (CnH2n-3), opcionalmente substituídos e contendo 3 a 12 átomos de carbono. Em uma forma de realização da presente invenção, os grupos alquil contêm preferencialmente 3 a 8 átomos de carbono.
[0063] Os grupos cicloalquil preferidos, opcionalmente substituídos, incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil e ciclo-heptil. Quando um grupo cicloalquil tem dois ou mais substituintes, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0064] Tal como aqui utilizado, o termo grupo aril é utilizado para conceber um radical aril C5-C6, opcionalmente substituído, por exemplo, fenil. Quando um radical aril tem dois ou mais substituintes, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0065] Tal como aqui utilizado, o termo grupo heteroaril é utilizado para conceber um anel de cinco ou seis membros com um heteroátomo selecionado de O, S e N. O grupo heteroaril na presente invenção pode ser opcionalmente substituído. Em uma forma de realização da presente invenção, o grupo heteroaril preferido é tienil e piridil. Quando um grupo heteroaril tem dois ou mais substituintes, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0066] Outros grupos heteroaril preferidos, opcionalmente substituídos, incluem pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, 1,3- tiazolil, tiadiazolil e pirazolil.
[0067] Tal como aqui utilizado, o termo átomo de halogênio inclui átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo, tipicamente átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente átomo de cloro ou de flúor. O termo halo, quando é usado como prefixo, tem o mesmo significado.
[0068] Tal como aqui utilizado, alguns dos átomos, radicais, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são "opcionalmente substituídos". Isto significa que estes átomos, radicais, cadeias ou ciclos podem ser não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, pelo que os átomos de hidrogênio ligados aos átomos, radicais, cadeias ou os ciclos não substituídos por átomos, radicais, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
[0069] Tal como aqui utilizado, o termo sal farmaceuticamente aceitável engloba sais com ácido ou base aceitável da forma farmacêutica. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido difosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico e ácido nítrico e ácidos orgânicos tais como ácidos cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico ou p-toluenossulfônico. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo hidróxidos de sódio ou potássio e metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, por exemplo, alquilaminas, arillquilaminas e aminas heterocíclicas.
[0070] Outros sais preferidos de acordo com a invenção são compostos de amônio quaternário em que um equivalente de um aníon (X-) com a carga positiva do átomo de N. X- pode ser um aníon de vários ácidos minerais, tais como cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato ou um aníon de um ácido orgânico tal como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p- toluenossulfonato. X- é de preferência um aníon selecionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais preferencialmente X- é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
[0071] De acordo com uma forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, ou por um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Em uma forma de realização mais preferida R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou por um grupo alcóxi C1-C6. Em uma outra forma de realização mais preferida, R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e grupo tienil, opcionalmente substituído por átomos de halogênio. Em uma concretização mais preferida, R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e grupo tienil, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio.
[0072] De acordo com uma forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R4 representa um grupo hidroxil. Em uma outra forma de realização mais preferida, R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e grupo tienil, opcionalmente substituído por átomos de halogênio, particularmente 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou por um grupo alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído por átomos de halogênio, particularmente 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Em uma forma de realização mais preferida R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou por um grupo alcóxi C1-C6.
[0073] De acordo com outra forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e tienil, opcionalmente substituído por átomos de halogênio, particularmente por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Em uma concretização mais preferida R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e tienil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, R4 representa um grupo hidroxil e R2 representa um átomo de halogênio.
[0074] De acordo com outra forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e tienil, opcionalmente substituído por átomos de halogênio, particularmente por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, R4 representa um grupo hidroxil e R2 representa um grupo ciano.
[0075] De acordo com outra forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e tienil, opcionalmente substituído por átomos de halogênio, particularmente por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em [-N(R5)(R6)], de acordo como foi definido anteriormente. Em uma concretização mais preferida, nos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e tienil, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e R4 é selecionado do grupo que consiste em [-N (R5)(R6)], em que R5 e R6 formam um conjunto com o átomo de nitrogênio devido ao fato de estarem ligados a um ciclo saturado de cinco ou seis membros compreendendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de N ou O e é substituído por um grupo carboxílico (-COOH).
[0076] De acordo com uma forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R4 representa um grupo hidroxil, R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por átomos de halogênio, particularmente por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, ou por um grupo alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e R1 representa um grupo fenil ou tienil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio.
[0077] De acordo com uma forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por átomos de halogênio, ou por um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Em uma concretização mais preferida R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou por um grupo alcóxi C1-C6.
[0078] De acordo com uma forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado do grupo que consiste em grupo fenil e tienil opcionalmente substituído por átomos de halogênio. Em uma concretização mais preferida R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupo fenil e tienil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio.
[0079] De acordo com uma forma de realização da invenção nos compostos de fórmula (I), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em [-N(R5)(R6)] como foi definido anteriormente.
[0080] De acordo com uma forma de realização da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R4 é selecionado do grupo que consiste em [-N(R5)(R6)], em que R5 e R6 formam um conjunto com o átomo de nitrogênio devido ao fato de estarem ligados a um ciclo saturado de cinco ou seis membros compreendendo opcionalmente um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em oxigênio e nitrogênio, e é substituído por um grupo carboxílico (-COOH).
[0081] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, R2 é selecionado do grupo que consiste em grupo ciano e átomo de halogênio, R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou por um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e R4 representa um grupo hidroxil, mais preferencialmente R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo metóxi.
[0082] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção nos compostos de fórmula (I), R1 representa um grupo tienil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, R2 é selecionado do grupo que consiste em grupo ciano e átomo de halogênio, R3 representa um grupo fenil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou por grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio e R4 representa um grupo hidroxil; mais preferencialmente R3 representa um grupo fenil substituído por um grupo metóxi.
[0083] Os compostos particulares da invenção incluem: - Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzóico - Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzóico - Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) piridina-2-carboxílico - Ácido 3-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) benzóico - Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] piridina-2-carboxílico - Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometóxi)fenil] tiazol-2-ilcarbamoil} benzóico - Ácido 5-{5-ciano-4-[4-(trifluorometóxi)fenil] tiazol-2-ilcarbamoil} tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 5-(5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil] tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico - Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol] -2'-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil) benzóico - Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil) benzóico - Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzóico - Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzóico - Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzóico - Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzóico - Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il) carbamoil) benzóico - Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il) carbamoil) benzóico - Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) benzóico - Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzóico - Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzóico - Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzóico - Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico - Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il] carbamoil}benzoil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil] benzoil} piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil] benzoil} piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil) tiofeno-2-carbonil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil)benzoil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil)tiofeno-2-carbonil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil)benzoil) piperidina-4-carboxílico.
[0084] Os compostos definidos pela fórmula (I) da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os procedimentos descritos abaixo. Esquema 1:
Figure img0005
[0085] Reagentes e condições: quando R2 = F, Cl, Br ou I. a) Y = halogênio, etanol, 40-100 °C. B) R2 = F; Selectfluor®, acetonitrila (ACN), 0 °C. R2 = Cl ou Br; N- clorossuccinimida ou N-bromossuccinimida, dimetilformamida (DMF), temperatura ambiente/CuX2 (X= Cl, Br ou I), acetonitrila; R2 = I; Cloreto de iodo (ICl), ácido acético (AcOH)/diclorometano (DCM), 0 °C.
[0086] Quando R2 representa um átomo de halogênio, os derivados correspondentes de 2-amino-5-halo-1,3-tiazol de fórmula (IV) podem ser obtidos por halogenação de derivados de 2-amino-1,3-tiazol substituídos na posição 4 da fórmula (III), que pode estar comercialmente disponível ou sintetizada como descrito no Esquema 1.
[0087] A fluoração do anel de tiazol do composto de fórmula (III) com bis (clorometil) 1-clorometil-4-fluoro- 1,4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano (Selectfluor®) dá compostos de fórmula (IV) com bons rendimentos. A fluoração é realizada em acetonitrila a temperaturas entre 0 e 25 °C, para obter o produto monofluorado (Banks, Eric R., et al., J. Chem Soc Perkin 1: 2069-2076). A introdução de halogênios remanescentes é realizada utilizando as correspondentes N-halosuccinimidas em DMF à temperatura ambiente ou com os correspondentes sais de cobre (II) em acetonitrila (J. Org Chem 2009; 74 (6): 2579-2580). A iodação é executada pelo método descrito por P. Hebeisen (WO2009/068467A1), com monocloreto de iodo em uma mistura de ácido acético e diclorometano a temperaturas entre 0 e 25 °C.
[0088] No caso em que os derivados de 2-amino-1,3- tiazol de fórmula (III) não estão comercialmente disponíveis, podem ser obtidos pela reação entre aril ou heteroarilcetonas de fórmula (II), em que Y é um átomo de halogênio, com tioureia a temperaturas entre 40 °C a 100 °C, utilizando etanol ou acetonitrila como solvente, como mostrado no Esquema 1. Esquema 2:
Figure img0006
[0089] Reagentes e condições: quando R2 = ciano, c) acetonitrila (ACN), NaH, dimetilsulfóxido (DMSO), temperatura ambiente, d) iodo, piridina, 40-100 °C.
[0090] Quando R2 representa um grupo ciano, os derivados correspondentes de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (IV) podem ser obtidos de forma análoga por reação entre aril ou heteroaril cianocetonas comercialmente disponíveis de fórmula (VI) com iodo e tioureia, a temperaturas entre 40 °C a 100 °C, utilizando piridina como solvente, como mostrado no Esquema 2.
[0091] Nos casos em que os compostos de fórmula (VI) não estão comercialmente disponíveis, esses compostos podem ser sintetizados fazendo reagir os ésteres correspondentes de fórmula (V) e acetonitrila na presença de uma base como hidreto de sódio em tetrahidrofurano (THF) ou dimetil sulfóxido (DMSO) como solvente, como mostrado no Esquema 2.
[0092] Com este método, os seguintes intermediários foram sintetizados: 3-oxo-3-(piridin-2-il)propanonitrila, 3-(6-metilpiridin-2-il)-3-oxopropanonitrila, 3-oxo-3- (piridin-3-il)propanenitrila, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3- oxopropanonitrila, 4-(2-cianoacetil)benzonitrila e 3-(2- cianoacetil)benzonitrila, que foram utilizados sem purificação adicional na formação de correspondentes tiazoles, em um estilo de reação "one-pot" (em um reator) de acordo com o esquema 2. Esquema 3:
Figure img0007
[0093] Reagentes e condições: e) quando X = Cl, trietilamina (TEA), dimetilaminopiridina (DMAP), acetonitrila (ACN), temperatura ambiente; quando X = OH, 1H-1, 2, 3- triazol[4,5-b]piridínio, 1-[bis(dimetilamino) metileno]-, 3-óxido, hexafluorofosfato (HATU), etildiisopropilamina (DIPEA), dimetilformamida (DMF) 125 °C; f) primeiro dissolver com NaOH, depois precipitar com HCl; g) NaOH 1M, THF/H2O, temperatura ambiente, depois precipita com HCl.
[0094] Os derivados 2-amino-tiazol de fórmula geral (IV) podem ser acilados por reação de um derivado de ácido dicarboxílico ativado XOCR1OX de fórmula (VII), tal como um dicloreto de dicarbonila (X = Cl) na presença de uma base como piridina ou trietilamina e dimetilaminopiridina (DMAP) como catalisador, em solventes tais como diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), DMF, DMSO ou ACN à temperatura ambiente para produzir diretamente os ácidos carboxílicos de fórmula (VIII) que são objeto da presente invenção e casos particulares dos compostos de fórmula (I).
[0095] Um procedimento alternativo consiste na utilização de derivados de etila ou de metila (clorocarbonil) -R1-carboxilato (XOCR1COMe) (IX) como agentes acilantes, com subsequente hidrólise do correspondente éster etílico ou metílico (X) obtido, para dar novamente os ácidos carboxílicos de fórmula (VIII), que são objeto da presente invenção.
[0096] Além disso, os derivados de fórmula (IV) também podem ser acilados utilizando ácido dicarboxílico comercialmente disponível (X = OH) na presença de um reagente de acoplamento médio como 1H-1, 2, 3-triazol[4,5- b] piridínio, 1-[bis(dimetilamino)metileno], 3-óxido, hexafluorofosfato (HATU), para levar também a compostos de fórmula (VIII), que são casos particulares dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.
[0097] Os cloretos de ácido de fórmula (VII) necessários para a síntese de compostos de fórmula (VIII) podem ser sintetizados facilmente a partir dos ácidos dicarboxílicos correspondentes utilizando métodos de síntese bem descritos na literatura (Burdett, KA, Synthesis, 1991, 441-42).
[0098] Os derivados de ácido de fórmula (VIII) podem ser feitos reagir com as correspondentes aminas ou aminoácidos comerciais tais como etila ou isonipecotato de metila na presença de HATU para obter amidas ou amido ésteres de fórmula (XI). Estes compostos podem ser hidrolisados com hidróxido de sódio resultantes de ácidos carboxílicos de fórmula (XII) como mostrado no Esquema 4, que são casos particulares de compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção. Esquema 4:
Figure img0008
[0099] Reagentes e condições: h) HATU, DIPEA, DMF; g) NaOH 1M, THF/H2O, temperatura ambiente, depois precipita com HCl.
Atividade farmacológica Ensaio de ligação de radioligante de competição de subtipos de receptores de adenosina
[00100] As membranas recombinantes humanas com receptores de adenosina foram adquiridas da Receptor Biology, Inc. (EUA).
[00101] Os ensaios competitivos foram realizados por incubação de membranas a partir de receptores A3 humanos transfectados para células CHO, [3H]-NECA, tampão (HEPES 20 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, adenosina desaminase a 2 unidades/ml) e ligante não marcado em um volume total de 0,2 ml durante 60 min a 25 °C. A R-PIA foi utilizada para determinar a ligação não específica. Foi filtrado sobre Schleicher & Schuell GF/52 (pré-cozido com 0,5% de polietilenoimina) em uma ceifeira de células Brandel. O radioligante não ligado foi removido com 3 x 250 μl de HEPES 20 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM.
[00102] Na Tabela 1, são mostradas constantes de ligação ao receptor de adenosina A3 obtidas para alguns exemplos. Tabela 1
Figure img0009
Figure img0010
[00103] A partir dos resultados acima, pode-se concluir que os compostos de fórmula (I) reivindicados pela presente invenção são moduladores potentes do receptor de adenosina A3.
[00104] Outro aspecto da presente invenção é dirigido à utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhorar através da modulação de receptores A3 de adenosina.
[00105] Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças que se sabe serem melhoradas pelo tratamento com um modulador dos receptores A3 da adenosina. Tais doenças são, por exemplo: condições de doença oftalmológica tais como glaucoma, síndrome do olho seco ou uveíte, distúrbios neurológicos tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares tais como aterosclerose, doenças respiratórias tais como asma, doenças renais como insuficiência renal aguda, doenças oncológicas tais como câncer de próstata, doenças autoimunes, como artrite reumatoide ou doenças do sistema gastrointestinal, como a síndrome do intestino irritável.
[00106] Por conseguinte, os compostos da invenção, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e/ou seus sais, podem ser utilizados em um método para o tratamento de distúrbios do corpo humano que compreende administrar a um indivíduo que necessite de tal tratamento uma quantidade eficaz de um derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) reivindicado na invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00107] A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, pelo menos um derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O ingrediente ativo pode compreender de 0,001% a 99% em peso, de preferência de 0,01% a 90% em peso da composição, dependendo da natureza da formulação e se a diluição adicional antes da aplicação é realizada. De preferência, as composições são preparadas em uma forma adequada para administração oral, tópica, nasal, retal, percutânea ou injetável.
[00108] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com o composto ativo, ou os sais desse composto, para formar composições desta invenção são bem conhecidos per se, e os excipientes reais utilizados dependem, Inter alia, do método pretendido de administração das composições.
[00109] As composições desta invenção são adaptadas de preferência para administração injetável e per os. Neste caso, as composições para administração oral podem assumir a forma de comprimidos, comprimidos de ação prolongada, comprimidos sublinguais, cápsulas, aerossóis por inalação, soluções para inalação, inalação de pó seco ou preparações líquidas, tais como misturas, elixires, xaropes ou suspensões, tudo contendo o composto da invenção; tais preparações podem ser preparadas por métodos conhecidos no estado da técnica.
[00110] Os diluentes que podem ser utilizados na preparação das composições incluem os diluentes líquidos e sólidos que são compatíveis com o ingrediente ativo, juntamente com agentes corantes ou aromatizantes, se desejado. Os comprimidos ou cápsulas podem convenientemente conter entre 2 e 500 mg de ingrediente ativo ou a quantidade equivalente de um seu sal.
[00111] A composição líquida adaptada para uso oral pode estar na forma de soluções ou suspensões. As soluções podem ser soluções aquosas de um sal solúvel ou outro derivado do composto ativo juntamente com, por exemplo, sacarose para formar um xarope. As suspensões podem compreender um composto ativo insolúvel da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com água e com um agente de suspensão ou agente aromatizante.
[00112] As composições para injeção parentérica podem ser preparadas a partir de sais solúveis, que podem ou não ser liofilizados e que podem ser dissolvidos em meio aquoso isento de pirogênio ou outro fluido de injeção parenteral apropriado.
[00113] As doses efetivas estão normalmente na faixa de 2-2000 mg de ingrediente ativo por dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, preferencialmente de 1 a 4 tratamentos, por dia.
[00114] Outro aspecto da invenção é dirigido a um produto combinado compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com o que foi previamente definido e outros fármacos aceitos para tratar doenças do sistema nervoso central como, por exemplo, doença de Alzheimer, doença cardiovascular, como por exemplo a aterosclerose, doenças respiratórias como asma, doença renal como insuficiência renal aguda, doenças oncológicas como câncer de próstata, doenças autoimunes como artrite reumatóide ou doenças do sistema gastrointestinal, como síndrome do intestino irritável.
[00115] Outro aspecto da invenção é dirigido a um produto combinado compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com o que foi previamente definido, e outros fármacos, em que os outros fármacos são selecionados do grupo que consiste em Montelukast, Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib e um diurético selecionado de Hidroclorotiazida e Lubiprostona para o tratamento de doenças selecionadas de asma, câncer de próstata, artrite reumatóide, insuficiência renal aguda e síndrome do intestino irritável e glaucoma.
[00116] A presente invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos. Os seguintes são dados a título ilustrativo e não limitam o alcance da invenção de nenhuma maneira.
Exemplos
[00117] A síntese de compostos e intermediários da invenção para utilização aqui é ilustrada pelos seguintes Exemplos (1 a 52), incluindo a preparação dos intermediários, que não limitam de modo algum o âmbito da presente invenção.
[00118] Geral. Reagentes, solventes e materiais de partida foram adquiridos de fornecedores comerciais. A concentração refere-se à evaporação sob vácuo usando um evaporador rotatório Büchi. Os produtos de reação foram purificados quando necessário, por cromatografia flash sobre gel de sílica (40-63 μm) com o sistema solvente indicado. Os dados espectroscópicos foram registrados em um espectrômetro Varian Gemeni 300. Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho Büchi 535. HPLC-MS foram realizadas em um instrumento Gilson equipado com uma bomba de pistão Gilson 321, um desgaseificador de vácuo Gilson 864, um módulo de injeção Gilson 189, um divisor 1/1000, uma bomba de maquiagem Gilson 307, um detector de diodos Gilson 170, e um detector Thermoquest Fennigan aQa.
Método geral para a síntese de cloretos de ácido
[00119] Os cloretos de ácido de fórmula (VII) são sintetizados a partir dos ácidos carboxílicos comerciais correspondentes utilizando o método de síntese descrito na literatura. (Burdett, K.A., Síntesis, 1991, 441-42). - Intermediário 1: 2-amino-4-(piridin-2-il)tiazol-5- carbonitrila
Figure img0011
[00120] Uma suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%) (0,81 g, 16,52 mmol) foi adicionada a uma solução de 0,95 ml (18,02 mmol) de acetonitrila em 10 ml de THF e agitada durante 15 min. A esta suspensão, uma solução de 2,27 g (15,02 mmol) de picolinato de etila em 5 ml de THF cai lentamente. Após cerca de 10 min de agitação, é formado um precipitado branco. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois adicionou-se 30 ml de piridina, 2,28 g (30 mmol) de tioureia e 3,81 g (15 mmol) de iodo e agitou-se a mistura a 90°C durante 6 h. A reação foi então deixada atingir a temperatura ambiente e vertida em água fria. O precipitado formado foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e seco. Obteve-se 1,85 g (61%) de um sólido preto.
[00121] 1H-RMN (400 MHz, DMSO—d6): δ = 7,46 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,21 (s, 2H), 8,66 (d, 1H).
[00122] Os intermediários 2 a 8 foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Intermediário 1 utilizando os ésteres correspondentes: 6-metil-2- piridinecarboxilato, nicotinato de metila, 2-metoxipiridin- 5-carboxilato de metila, 4-cianobenzoato de metila, 3- cianobenzoato de metila, 4 -clorotiofeno-2-carboxilato de metila e tiazol-2-carboxilato de metila através de intermediários: 3-(6-metilpiridin-2-il)-3- oxopropanonitrila, 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanonitrila, 3- (6-metoxi-3-il)-3-oxopropanonitrila, 4-(2-cianoacetil) benzonitrila, 3-(2-cianoacetil)benzonitrila, 3-(4- clorotiofen-2-il)-3-oxopropanenitrila e 3-oxo-3-(tiazol-2- il)propanonitrila respectivamente, para finalmente obter o tiazol correspondente. - Intermediário 2: 2-amino-4-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-5-carbonitrila
[00123] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,51 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,17 (d, 2H). - Intermediário 3: 2-amino-4-(piridin-3-il)tiazol-5- carbonitrila
[00124] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,56 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,67 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).
[00125] HPLC-MS: Rt 2,249 m/z 203,0 (MH+). - Intermediário 4: 2-amino-4-(6-metoxipiridin-3-il) tiazol-5-carbonitrila
[00126] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,91 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,71 (d, 1H).
[00127] HPLC-MS: Rt 2,949 m/z 233,0 (MH+). - Intermediário 5: 2-amino-4- (4-cianofenil) tiazol-5- carbonitrila
[00128] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,99 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,33 (s, 2H).
[00129] HPLC-MS: Rt 3,077 m/z 227,0 (MH+). - Intermediário 6: 2-amino-4-(3-cianofenil)tiazol-5- carbonitrila
[00130] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,76 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,34 (s, 2H).
[00131] HPLC-MS: Rt 3.169 m/z 227.0 (MH+). - Intermediário 7: 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-il) tiazol-5-carbonitrila
[00132] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,36 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).
[00133] HPLC-MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (M+). - Intermediário 8: 2'-amino-[2,4'-bitiazol]-5'- carbonitrila
[00134] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,39 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).
[00135] HPLC-MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (M+) - Intermediário 9: 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiazol-5- carbonitrila
Figure img0012
[00136] Foram dissolvidos 5,07 g (28,94 mmol) de 3- (4-metoxifenil)-3-oxopropanonitrila em piridina (30 ml) e adicionaram-se 3,08 g (40,5 mmol) de tioureia e 7,35 g (28,94 mmol) de iodo. A solução foi aquecida durante 6 horas a 90 °C. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água gelada (500 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com água várias vezes para se obter 5,11 g (76,35%) de um sólido castanho claro.
[00137] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 7,09 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,38 (d, 2H).
[00138] Os seguintes intermediários foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Intermediário 9 utilizando as oxonitrilas correspondentes. - Intermediário 10: 2-amino-4-(3,4-dimetoxifenil) tiazol-5-carbonitrila
[00139] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,18 (S, 2H). - Intermediário 11: 2-amino-4-feniltiazol-5- carbonitrila
[00140] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,47 (t, 1H), 7,55 (t, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,39 (d, 2H). - Intermediário 12: 2-amino-4-[4-(trifluorometoxi) fenil]tiazol-5-carbonitrila
[00141] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,54 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,29 (s, 2H). - Intermediário 13: 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiazol-5- carbonitrila
[00142] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,36 (t, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,25 (s, 2H).
[00143] HPLC-MS: Rt 3 316 m/z 220,0 (MH+). - Intermediário 14: 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiazol-5- carbonitrila
[00144] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,34 (td, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 8,28 (s, 2H ).
[00145] HPLC-MS: Rt 3,373 m/z 220,0 (MH+). - Intermediário 15: 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiazol-5- carbonitrila
[00146] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,32 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,26 (s, 2H).
[00147] HPLC-MS: Rt 2,950 m/z 219,4 (MH+). - Intermediário 16: 2-amino-4-(piridin-4-il)tiazol-5- carbonitrila
[00148] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,83 (d, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,74 (d, 2H). - Intermediário 17: 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiazol-5- carbonitrila
[00149] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,80 (s, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,26 ( S, 2H).
[00150] HPLC-MS: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+). - Intermediário 18: 2-amino-4-(furan-2-il)tiazol-5- carbonitrila
[00151] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
[00152] HPLC-MS: Rt 2.615, m/z 192.0 (MH+) Intermediário 19: 2-amino-4-(tiofen-2-il)tiazol-5- carbonitrila
[00153] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,21 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 8,31 (s, 2H).
[00154] HPLC-MS: Rt 3.141, m/z 208,0 (MH+) - Intermediário 20: 5-fluoro-4-feniltiazol-2-amina
Figure img0013
[00155] 1,1 g (3,12 mmol) de Selectfluor® foram dissolvidos em 4-feniltiazol-2-amina (0,5 g, 2,83 mmol) em 10 ml de acetonitrila arrefecido em um banho de gelo, foi agitada durante 15 min a esta temperatura, depois arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. O solvente foi removido por rotoevaporação, e a solução foi filtrada através de sílica gel usando uma mistura de acetato de etila / ciclo-hexano.
[00156] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,97 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,70 (t, 2H).
[00157] HPLC-MS: Rt 3,568 m/z 195,0 (MH+). - Intermediário 21: 5-cloro-4-feniltiazol-2-amina
[00158] Foram adicionados 0,378 g (2,83 mmol) de N- clorossuccinimida a 0,5 g (2,83 mmol) de 4-feniltiazol-2- amina em 1,5 ml de DMF. A mistura reacional foi agitada durante 12 h, e depois vertida em salmoura. O precipitado formou-se, filtrou-se, lavou-se várias vezes com água fria e secou-se para se obter o composto desejado.
[00159] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,32 (dd, 3H), 7,42 (t, 2H), 7,81 (m, 2H).
[00160] HPLC-MS: Rt 3,768 m/z 211,0 (MH+).
[00161] Os seguintes intermediários foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Intermediário 21 com N-cloro ou N-bromossuccinimida e o correspondente tiazol. - Intermediário 22: 5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- amina
[00162] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,77 (d, 2H).
[00163] HPLC-MS: Rt 3.776 m/z 241,0 (MH+). - Intermediário 23: 5-bromo-4-feniltiazol-2-amina
[00164] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,30 (s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).
[00165] HPLC-MS: Rt 3,781 m/z 254,9 (M+). - Intermediário 24: 5-bromo-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- amina
[00166] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,76 (d, 2H).
[00167] HPLC-MS: Rt 3,78 m/z 286,1 (MH+). - Intermediário 25: 5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
Figure img0014
[00168] Obtiveram-se 13,5 g (64,6 mmol) de dicloreto de tiofeno-2,5-dicarbonila em acetonitrila seco (ACN) (250 mL) e a solução foi arrefecida em um banho de água gelada. Depois foram adicionados 2,62 ml (64,6 mmol) de metanol seco e 20,8 ml (149,07 mmol) de trietilamina. A suspensão resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante 1 h. O cloreto de acila obtido foi utilizado no próximo passo sem purificação adicional.
[00169] Foram adicionados 10 g (49,69 mmol) de 2- amino-4-feniltiazol-5-carbonitrila, 10 mg de DMAP e 20 ml adicionais de ACN à suspensão acima descrita do cloreto de acila. A mistura reacional foi agitada 2 h a 40°C. O consumo completo do material de partida foi seguido por TLC. O cloridrato de trietilamina foi removido por filtração e a solução resultante foi vertida em uma solução de NaHCO3 arrefecida (1,5 L). O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e 2 vezes adicionalmente com água a 60°C. O sólido castanho foi novamente suspenso em 500 ml de ACN e vertido novamente em uma solução de NaHCO3 (1,5 L). O precipitado foi filtrado, lavado com água à temperatura ambiente, lavou-se duas vezes adicionalmente com água a 60°C e secou-se. O sólido castanho resultante foi lavado em seguida com éter dietílico frio para se obter o composto desejado.
[00170] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (s, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 13,89 (S, 1H).
[00171] Os seguintes intermediários foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Intermediário 25 utilizando os correspondentes derivados de etila ou de metila (clorocarbonil)-R1-carboxilato e 2- amino-tiazol. - Intermediário 26: 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3- il)tiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00172] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,28 (Dd, 1H), 8,82 (dd, 1H), 13,84 (s, 1H). - Intermediário 27: 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol- 2-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00173] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 6,75 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H) D, 1H), 13,96 (s, 1H). - Intermediário 28: 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il) tiazol-2-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00174] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,32 (d, 1H) 13,94 (s, 1H). - Intermediário 29: 5-((4-(4-Clorotiofen-2-il)-5- cianotiazol-2-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00175] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 13,97 (s, 1H). - Intermediário 30: 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'- il)carbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00176] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H) S, 1H). - Intermediário 31: 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'- il)carbamoil) benzoato de metila
[00177] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 7,74 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,40 (D, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,94 (s, 1H). - Intermediário 32: 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'- il)carbamoil) benzoato de metila
[00178] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,90 (s, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,12 (dd, 3H), 8,26 (d, 2H), 13,89 (s, 1H).
[00179] HPLC-MS: Rt 3.263, m/z 371.0 (MH+). - Intermediário 33: 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il) tiazol-2-il)carbamoil) benzoato de metila
[00180] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,90 (s, 3H), 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 13,80 (s, 1H).
[00181] HPLC-MS: Rt 3,767, m/z 371,0 (MH+). - Intermediário 34: 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il) tiazol-2-il)carbamoil) benzoato de metila
[00182] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H) 8,25 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,73 (t, 1H), 13,83 (s, 1H).
[00183] HPLC-MS: Rt 3,867, m/z 370,0 (MH+). - Intermediário 35: 3-((5-ciano-4-(furan-2-il) tiazol- 2-il)carbamoil) benzoato de metila
[00184] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 6,76 (dd 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,21-8,25 (M, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,73 (t, 1H), 13,87 (s, 1H).
[00185] HPLC-MS: Rt 3,515, m/z 354,0 (MH+). - Intermediário 36: 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol- 2-il)carbamoil) benzoato de metila
[00186] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,00 (s, 3H) 7,24 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,26 (d , 2H).
[00187] HPLC-MS: Rt 3,435, m/z 354,0 (MH+). - Intermediário 37: 3-((4-(4-Clorotiofen-2-il)-5- cianotiazol-2-il)carbamoil) benzoato de metila
[00188] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,91 (s, 3H), 7,72 (t, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (d, 1H) S, 1H), 13,84 (s, 1H). - Intermediário 38: 4-((4-(4-Clorotiofen-2-il)-5- cianotiazol-2-il) carbamoil) benzoato de metila
[00189] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,89 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,23 (d, 2H) S, 1H). - Intermediário 39: 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil) tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carboxilato de metila
[00190] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,64 (M, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). - Intermediário 40: 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3- il)tiazol-2-ilcarbamoil) benzoato de metila
[00191] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,19 (d, 1H) Dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 13,78 (s, 1H). - Intermediário 41: 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00192] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,17 (D, 1H), 13,35 (s, 1H). - Intermediário 42: 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzoato de metila
[00193] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,91 (d, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,72 (dt, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,21 (D, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,06 (s, 1H). - Intermediário 43: 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00194] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,87 (s, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,88 (dd, 3H), 8,23 (d, 1H), 13,41 (S, 1H). - Intermediário 44: 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00195] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,86 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (t, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,15 (S, 1H). - Intermediário 45: 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il) tiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00196] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,64 (D, 1H), 9,19 (s, 1H). - Intermediário 46: 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzoato de metila
[00197] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,18 (Dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 12,91 (s, 1H). - Intermediário 47: 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzoato de metila
[00198] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,38 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,70 (t, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (D, 1H), 8,71 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). - Intermediário 48: 5-(5-Cloro-4-(4-metoxifenil) tiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxilato de metila
[00199] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,85 (dd, 3H), 8,13 (d, 1H), 13,39 (S, 1H). EXEMPLOS Exemplo 1: ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil) tiazol-2-ilcarbamoil] benzoico
Figure img0015
[00200] A uma solução de 0,20 g (0,77 mmol) de 2- amino-4- (3,4-dimetoxifenil) tiazol-5- carbonitrila (Intermediário 10) em THF (4 ml), adicionou-se 0,2 ml de piridina seguido por uma lenta adição de 0,19 g (0,92 mmol) de dicloreto de isoftaloílo. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 2 ml de água e a reação foi agitada durante uma hora adicional à temperatura ambiente. Foram então adicionados 5 ml de uma solução de NaOH (1 M). A solução resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e lavada 3 vezes com DCM em um funil de separação. O ácido desejado precipitou adicionando-se gota a gota uma solução de HCl 4 M até pH <3. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água fria e seco. Foram obtidos 0,22 g (71,4%) do produto desejado como um sólido castanho claro.
[00201] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (T, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,73 (s, 1H).
[00202] Os seguintes exemplos foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 1, partindo dos correspondentes cloretos intermediários e ácidos em cada caso.
Exemplo 2: Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico
[00203] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,82 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 8,00 (m, 3H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 13,71 (S, 1H).
Exemplo 3: Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzóico
[00204] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,58 (m, 3H), 8,05 (m, 3H), 8,11 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 13,76 (s, 1H).
Exemplo 4: Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzóico
[00205] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,74 (S, 1H), 13,80 (s, 1H).
Exemplo 5: Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) piridina-2-carboxílico
[00206] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 13,28 (S, 1H), 13,79 (s, 1H).
Exemplo 6: ácido 3-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) benzóico
[00207] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,85 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,37 (D, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,74 (s, 1H).
Exemplo 7: ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico
[00208] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,82 (s, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,96 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 13,45 (S, 1H).
Exemplo 8: ácido 5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00209] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,83 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,25 (S, 1H), 13,61 (s, 1H).
Exemplo 9: Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] piridina-2-carboxílico
[00210] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,85 (s, 3H), 7,14 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,46 (D, 1H), 13,28 (s, 1H), 13,73 (s, 1H).
Exemplo 10: Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi) fenil]tiazol-2-ilcarbamoil} benzóico
[00211] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,71 (S, 1H), 13,49 (s, 1H).
Exemplo 11: Ácido 5-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi) fenil]tiazol-2-ilcarbamoil} tiofeno-2-carboxílico
[00212] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,58 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 13,60 (S, 1H).
Exemplo 12: ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol- 2-ilcarbamoil] benzóico
[00213] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (t, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,09 (dd, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,72 (S, 1H), 13,27 (s, 1H), 13,79 (s, 1H).
Exemplo 13: ácido 5-(5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol- 2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00214] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (t, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,08 (dd, 2H), 8,30 (d, 1H), 13,81 (s, 2H).
[00215] HPLC-MS: Rt 3,073 m/z 374,1 (MH+).
Exemplo 14: ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol- 2-ilcarbamoil] tiofeno-2-carboxílico
[00216] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,42 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 8,29 (s, 1H), 13,88 (s, 2H).
[00217] HPLC-MS: Rt 2,577 m/z 374,0 (MH+).
Exemplo 15: Ácido 5-(5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol- 2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00218] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 13,85 (s, 2H).
[00219] HPLC-MS: Rt 2,265 m/z 374,0 (MH+).
Exemplo 16: ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico
[00220] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,73 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,73 (s, 1H) (D, 2H), 13,26 (s, 1H), 13,90 (s, 1H).
Exemplo 17: ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzóico
[00221] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,52 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,19 (d, 1H) D, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 13,24 (s, 1H), 13,77 (s, 1H).
Exemplo 18: ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il) tiazol-2-ilcarbamoil] benzóico
[00222] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,56 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,36 (D, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,24 (s, 1H), 13,73 (s, 1H).
Exemplo 19: Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00223] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,65 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,74 (dd, 1H), 9,19 (D, 1H), 13,94 (s, 2H).
[00224] HPLC-MS: Rt 1,836 m/z 357,0 (MH+).
Exemplo 20: ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00225] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,82 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (S, 1H), 13,80 (s, 2H).
Exemplo 21: ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00226] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,80 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 8,21 (m, 3H), 13,82 (s, 2H). Exemplo 22: ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
Figure img0016
[00227] Em um recipiente de 50 ml equipado com uma torneira no fundo e um agitador mecânico, foram suspensos 0,2 g do éster metílico correspondente (Intermediário 25 neste caso) em 3 ml de THF. A esta suspensão adicionou-se então lentamente 5 ml de hidróxido de sódio (1M). A solução escura obtida foi agitada à temperatura ambiente até TLC indicar o desaparecimento do material de partida. Foram então adicionados água (15 ml) e clorofórmio (30 ml) e o sistema bifásico foi agitado durante 20 min. As fases foram então separadas e a fase aquosa foi lavada sucessivamente com clorofórmio (30 ml) e diclorometano (30 ml). A fase aquosa foi filtrada para remover impurezas insolúveis.
[00228] Sob uma forte agitação mecânica, a fase aquosa resultante (pH inicial de cerca de 12) foi acidificada com ácido clorídrico 4 M para atingir um pH < 3. Já a pH = 6, um sólido acastanhado começa a precipitar. A suspensão foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com 50 ml de água e depois 2 vezes mais com 20 ml de água a 60°C e seco para se obter o composto do título
[00229] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,59 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 13,88 (S, 1H).
[00230] Os seguintes exemplos foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 22, a partir dos intermediários correspondentes e cloretos de carbonila em cada caso.
Exemplo 23: Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il) tiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00231] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,93 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (dd, 2H), 8,80 (d, 1H), 13,85 (S, 2H).
[00232] HPLC-MS: Rt 2,189 m/z 387,0 (MH+).
Exemplo 24: Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2- il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00233] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,76 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,99-8,02 (m, 1H), 8,29 (d, 1H) 13,94 (s, 2H).
[00234] HPLC-MS: Rt 2,083, m/z 346,0 (MH+).
Exemplo 25: Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2- il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00235] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,28 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H) 7,91 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,87 (s , 2H).
[00236] HPLC-MS: Rt 2,362, m/z 362,0 (MH+).
Exemplo 26: Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5- cianotiazol-2-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00237] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 13,80 (s, 2H).
Exemplo 27: Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00238] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,81 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 13,95 (s, 2H).
[00239] HPLC-MS: Rt 1,916, m/z 363,0 (MH+).
Exemplo 28: Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il) carbamoil) benzóico
[00240] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,72 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,37 (d, 1H) S, 1H), 13,36 (s, 1H), 13,91 (s, 1H).
[00241] HPLC-MS: Rt 2,129, m/z 357,0 (MH+).
Exemplo 29: Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il) carbamoil) benzóico
[00242] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,04 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 13,41 (s, 1H), 13,88 (S, 1H).
[00243] HPLC-MS: Rt 2,049, m/z 357,0 (MH+).
Exemplo 30: Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2- il)carbamoil) benzóico
[00244] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,29 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 3,7, 1,0 Hz, 1H) 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 13,44 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
[00245] HPLC-MS: Rt 2,589, m/z 356,0 (MH+).
Exemplo 31: Ácido 3- (5-ciano-4- (tiofen-2-il)tiazol- 2-il)carbamoil) benzóico
[00246] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7,29 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,20-8,24 (m, 1H) 8,35-8,40 (m, 1H), 8,72 (t, 1H), 13,32 (s, 2H), 13,81 (s, 1H).
Exemplo 32: Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2- il)carbamoil) benzóico
[00247] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,76 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,21 (dt 1H), 8,34-8,39 (M, 1H), 8,71 (t, 1H), 13,35 (s, 1H) 13,84 (s, 1H).
Exemplo 33: Ácido 4-((5-ciano-4-(furano-2-il)tiazol-2- il) carbamoil) benzóico
[00248] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,76 (ddd, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,12 - 8,05 (2, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 2H), 13,64 (m, 2H).
Exemplo 34: Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5- cianotiazol-2-il)carbamoil) benzóico
[00249] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,71 (dd, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,36 S, 1H), 13,83 (s, 1H).
Exemplo 35: Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5- cianotiazol-2-il)carbamoil) benzóico
[00250] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,74 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 13,40 (s, 1H), 13,80 (S, 1H).
Exemplo 36: Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil) tiazol-2-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00251] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,83 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,58 (d, Hz, 1H), 7,63 (d, Hz, 1H), 7,81 (d, 1H), 13,90 (s, 2H).
Exemplo 37: ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il) tiazol-2-ilcarbamoil) benzóico
[00252] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,94 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H) D, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 13,34 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
[00253] HPLC-MS: Rt 2,419 m/z 381,0 (MH+).
Exemplo 38: Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00254] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (m, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,38 (S, 1H), 13,64 (s, 1H).
[00255] HPLC-MS: Rt 3,088 m/z 364,9 (M+).
Exemplo 39: Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzóico
[00256] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,43 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (D, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,27 (s, 2H).
[00257] HPLC-MS: Rt 3,178 m/z 359,0 (MH+).
Exemplo 40: Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00258] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,40 (S, 1H), 13,64 (s, 1H).
[00259] HPLC-MS: Rt 3.118 m/z 410.9 (MH+).
Exemplo 41: Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00260] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,39 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,18 (S, 1H), 13,63 (s, 1H).
[00261] HPLC-MS: Rt 3,012 m/z 349,0 (MH+).
Exemplo 42: ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2- ilcarbamoil) benzóico
[00262] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 8,35 (D, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,29 (s, 2H).
[00263] HPLC-MS: Rt 3,221 m/z 405,0 (MH+).
Exemplo 43: Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazole-2- ilcarbamoil) benzóico
[00264] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,39 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,18 (dd, 1H), 8,33 (D, 1H), 8,68 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 13,25 (s, 1H).
[00265] HPLC-MS: Rt 3,093 m/z 343,0 (MH+).
Exemplo 44: Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil) tiazol- 2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico
[00266] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,81 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 13,33 ( S, 1H), 13,65 (s, 1H).
[00267] HPLC-MS: Rt 3,10 m/z 395,0 (MH+). Exemplo 45: ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol- 2-ilcarbamoil] -1H-pirazol-3-carboxílico
Figure img0017
[00268] 0,2 g (0,86 mmol) de 2-amino-4-(4- metoxifenil)tiazol-5-carbonitrilo (Intermediário 9), 0,2 g (1,12 mmol) de ácido 1H-pirazol 3,5-dicarboxílico, 0,5 g (1,3 mmol) de HATU e 300 μl (1,7 mmol) de etildiisopropilamina foram misturados em 20 ml de acetonitrila e agitados durante 6 h a 90 °C. Após este tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida e foram adicionados 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1M e as impurezas orgânicas foram filtradas. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com DCM em um funil de separação e adicionou-se gota a gota 4M de HCl até pH <3. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água fria e seco. Obtêm-se 0,19 g (61,2%) do produto desejado.
[00269] 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 3,84 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 13,45 (s, 1H), 14,73 (S, 1H). Exemplo 46: Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2- il)carbamoil]benzoil} piperidina-4-carboxílico
Figure img0018
[00270] Uma mistura de 0,11 g (0,29 mmol) de ácido 3- [5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil) benzóico (Exemplo 6), 49 μl (0,32 mmol) de 4-carboxilato de etil piperidina, 0,13 g (0,34 mmol) de HATU e 60 μl (0,43 mmol) de TEA em 4 ml de acetonitrila deixaram reagir 24 h à temperatura ambiente. Em seguida, vertida em água fria, o precipitado formado foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e seco. Em seguida, o sólido obtido foi suspenso em uma solução de NaOH (5 ml, 1 M) e agitado à temperatura ambiente após a reação por cromatografia em camada fina (TLC) até o éster ser completamente hidrolisado. A fase aquosa foi então lavada 3 vezes com DCM em um funil de separação. As fases foram separadas e as camadas aquosas foi adicionado HC1 4 M até atingir pH <3. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água fria e seco. 0,083 g (58,4%) do produto desejado foi obtido como um sólido castanho claro.
[00271] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,82 (S, 3H), 4,36 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,16 (m, 2H), 13,70 (s, 1H).
[00272] Os seguintes exemplos foram sintetizados utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 46 a partir dos seus materiais de partida correspondentes:
Exemplo 47: ácido 1-{4-[(5-ciano-4-feniltiazol-2-il) carbamoil]benzoil} piperidina-4-carboxílico
[00273] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,37 (M, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,98 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 13,51 (s, 1H).
Exemplo 48: Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-feniltiazol-2-il) carbamoil]benzoil} piperidina-4-carboxílico
[00274] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,36 (M, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,69 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,86, 1H), 13,51 (s, 1H).
Exemplo 49: Ácido 1-(5 -((5-ciano-4-feniltiazol-2-il) carbamoil)tiofeno-2-carbonil) piperidina-4-carboxílico
[00275] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (q, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 4,10 (M, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,79 (s, 1H).
[00276] HPLC-MS: Rt 2.394, m/z 467.1 (MH+).
Exemplo 50: Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il) tiazol-2-il)carbamoil)benzoil) piperidina-4-carboxílico
[00277] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,77 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,53 (s, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 3,12 (S, 1H), 3,45 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,20 (m , 2H), 12,35 (2, 1H), 13,76 (s, 1H).
[00278] HPLC-MS: Rt 2,579, m/z 467,0 (MH+).
Exemplo 51: Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il) tiazol-2-il)carbamoil)tiofeno-2-carbonil) piperidina-4- carboxílico
[00279] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 (q, 2H), 1,90 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,81 (s, 1H).
Exemplo 52: Ácido 1-(3-((5-ciano-4- (tiofen-2- il)tiazol-2-il)carbamoil)benzoil) piperidina-4-carboxílico
[00280] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (d, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,99 (s, 1H) 4,35 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 2H), 12,35 (s, 1H), 13,69 (s, 1H).

Claims (15)

1- Composto de fórmula (I) CARACTERIZADO por:
Figure img0019
Em que: - R1 representa um grupo aril ou heteroaril de cinco ou seis membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de halogênio, alquil C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C12, hidroxil, alcóxi C1-C6 lineares ou ramificados e grupo ciano; - R2 é selecionado do grupo que consiste em de átomo de halogênio e grupo ciano; - R3 representa um grupo aril ou heteroaril de cinco ou seis membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de halogênio, grupo ciano, cicloalquil C3-C12, hidroxil, alcóxi C1-C6 lineares ou ramificados, opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio, alquiltio C1-C6, amino, mono ou dialquilamino, alcoxialquil C1-C6, hidroxicarbonil e alcoxicarbonil C2-C6; e - R4 representa independentemente: A) um grupo hidroxil, B) grupo -N(R5)(R6), em que: - ) R5 e R6 representam independentemente um cicloalquil C3-C12 ou um grupo alquil C3-C4 linear ou ramificado, substituído por um grupo carboxil (-COOH); ou - I) R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um ciclo saturado de cinco ou seis membros compreendendo opcionalmente um heteroátomo selecionado de N e O, que é substituído por um grupo carboxila (-COOH). e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2- Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R3 representar um grupo fenil opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio ou por um grupo alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio.
3- Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por R1 ser selecionado de um grupo que consiste em grupo fenil e grupo tienil opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio.
4- Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO por R2 representar um grupo ciano.
5- Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por R4 representar um grupo hidroxil.
6- Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por R4 representar um grupo -N(R5) (R6) conforme definido na reivindicação 1.
7- Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO por R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um ciclo saturado de cinco ou seis membros substituído por um grupo carboxil (- COOH).
8- Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 representar um grupo fenil opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio, R2 representar um grupo ciano, R3 representar um grupo fenil opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio ou por um grupo metoxil e R4 representar um grupo hidroxil.
9- Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 representar um grupo tienil opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio, R2 representar um grupo ciano, R3 representar um grupo fenil opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio ou por um grupo metoxila e R4 representar um grupo hidroxil.
10- Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser um dos seguintes: - Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzoico - Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzoico - Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) piridina-2-carboxílico - Ácido 3-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) benzoico - Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 5-(5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil] piridina-2-carboxílico - Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometóxi)fenil] tiazol-2-ilcarbamoil) benzoico - Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometóxi)fenil) tiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil] tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil] tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2- ilcarbamoil] tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2- ilcarbamoil] benzoico - Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol] -2'-il)carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil) benzoico - Ácido 4-((5'-ciano-[2,4'-bitiazol]-2'-il)carbamoil) benzoico - Ácido 4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzoico - Ácido 3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzoico - Ácido 3-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzoico - Ácido 4-((5-ciano-4-(furan-2-il)tiazol-2-il) carbamoil) benzoico - Ácido 3-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il) carbamoil) benzoico - Ácido 4-((4-(4-clorotiofen-2-il)-5-cianotiazol-2-il) carbamoil) benzoico - Ácido 5-((5-ciano-4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il) carbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2- ilcarbamoil) benzoico - Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzoico - Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzoico - Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil) benzoico - Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil) tiofeno-2-carboxílico - Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2- ilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico - Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il] carbamoil}benzoil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil] benzoil} piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil] benzoil} piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(5-((5-ciano-4-feniltiazol-2-il)carbamoil) tiofeno-2-carbonil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(4-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil)benzoil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(5-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil)tiofeno-2-carbonil) piperidina-4-carboxílico - Ácido 1-(3-((5-ciano-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il) carbamoil)benzoil) piperidina-4-carboxílico.
11- Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou sal farmaceuticamente aceitável e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
12- Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição patológica susceptível de melhoria por modulação do receptor de adenosina A3 selecionada a partir de um grupo que consiste doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, aterosclerose, asma, câncer, insuficiência renal aguda, artrite reumatoide, doença de Crohn, colite, síndrome do intestino irritável, glaucoma, síndrome do olho seco e uveíte.
13- Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO por a doença ou condição patológica ser selecionado do grupo que consiste em asma, câncer de próstata, artrite reumatoide, síndrome do intestino irritável, glaucoma, e insuficiência renal aguda.
14- Combinação CARACTERIZADA por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um agente terapêutico utilizado para o tratamento de doenças selecionadas do grupo que consiste em distúrbios neurológicos, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doenças renais, câncer, doenças autoimunes, doenças do sistema gastrointestinal e doenças ou condições oftalmológicas.
15- Combinação CARACTERIZADA por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em Montelukast, Bicalutamida, Flutamida, Tofacitinib e um diurético selecionado de Hidroclorotiazida e Lubiprostona para o tratamento de doença selecionada a partir de glaucoma, asma, câncer de próstata, artrite reumatoide, insuficiência renal aguda e síndrome do intestino irritável.
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