ES2578363A1 - Moduladores de los receptores A3 de adenosina - Google Patents

Moduladores de los receptores A3 de adenosina Download PDF

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Abstract

Moduladores de los receptores A3 de adenosina de fórmula (I): {IMAGEN-01} procedimiento para preparar dichos compuestos. Otros objetivos de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por modulación de los receptores de A3 adenosina.

Description

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kB, que es un actor clave en la patogenia de pacientes con artritis (Bar-Yehuda, S.; Silverman, M. H.; Kerns, W. D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Fishman, P. The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601−1613).
En un estudio clínico de fase II en pacientes con AR, la administración oral del agonista de los A3AR, IB-MECA (1-desoxi-1-[6-[[(3-yodofenil)metil]amino]-9H-purin-9-il]-N-metil-β-Dribofuranuron amida) dos veces al día durante 12 días, demostró ser un medicamento seguro, bien tolerado y capaz de mediar una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad, lo que sugiere el uso de moduladores de los receptores A3 de adenosina como agentes antirreumáticos.
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES OCULARES
La modulación de los receptores A3 de adenosina ha sido reportada como posible diana terapéutica para el tratamiento de varias enfermedades oculares, como el síndrome de ojo seco, el glaucoma o la uveítis (Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Los primeros estudios demostraron que la supresión de los receptores A3 de adenosina en ratones mostraron una reducción de la presión intraocular, lo que sugiere que los antagonistas de los A3AR pudieran representar una nueva terapia para el glaucoma (Yang, H.; Avila, M. Y.; Peterson-Yantorno, K.; Coca-Prados, M.; Stone, R. A.; Jacobson, K. A.; Civan, M. M. The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747−754).
Por otra parte, el mRNA y la proteína de los receptores A3 de adenosina se han encontrado aumentados en el epitelio ciliar incoloro del ojo en el síndrome de pseudoexfoliación del cristalino con glaucoma, en comparación con el ojo normal (Schlotzer-Schrehardt, U.; Zenkel, M.; Decking, U.; Haubs, D.; Kruse, F. E.; Junemann, A.; Coca-Prados, M.; Naumann,
G. O. Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023−2034).
La sobreexpresión de A3AR también ha sido demostrada en las células ganglionares de la retina (Zhang, M.; Hu, H. L.; Zhang, X. L.; Lu, W. N.; Lim, J.; Eysteinsson, T.; Jacobson, K. A.; Laties, A. M.; Mitchell, C. H. The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35−41).
Los efectos antiinflamatorios y protectores mediados por los A3AR han llevado a analizar el efecto de IB-MECA en un modelo de uveítis autoinmune experimental que representa la uveítis humana con una etiología autoinmune. En este modelo, IB-MECA inhibe las manifestaciones clínicas y patológicas de la uveítis (Bar-Yehuda, S.; Luger, D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Patokaa, R.; Zozulya, G.; Silver, P. B.; De Morales, J. M. G. R.; Caspi, R. R.; Fishman, P. Inhibition of experimental auto-immune uveítis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727−731).
LOS RECEPTORES A3 DE ADENOSINA EN ENFERMEDADES ONCOLOGICAS
Los A3AR están presentes en diferentes tipos de células tumorales, como las líneas tumorales humanas HL60 y K562 de leucemia y linfoma, de glioblastoma y de próstata.
Los A3AR se encuentran involucrados en el crecimiento del tumor y en la regulación del ciclo celular (Gessi, S.; Merighi, S.; Varani, K.; Cattabriga, E.; Benini, A.; Mirandola, P.; Leung, E.; Mac Lennan, S.; Feo, C.; Baraldi, S.; Borea, P. A. Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826−836).
En particular, ha sido publicado que la activación de los A3AR en las células de cáncer de próstata reduce la estimulación mediada por PKA de ERK1/2 y conduce a reducir el cáncer (Jajoo, S.; Mukherjea, D.; Watabe, K.; Ramkumar, V. Adenosine A3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132−1145).
Estos datos sugieren que los A3AR podrían representar un marcador biológico y que podría utilizarse la modulación de los mismos para diversos tratamientos de cáncer.
En la literatura de patente también se describen las diferentes aplicaciones que tienen los moduladores del receptor A3 de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente US 200320387 divulga derivados de tiazoles 2,4 di-sustituidos, teniendo propiedades inhibitorias sobre la producción de citoquinas pro-inflamatorias y de inhibición sobre dicho receptor A3 de adenosina.
La solicitud de patente WO 9921555 divulga compuestos derivados de 1,3-azoles como antagonistas del receptor A3 de adenosina y su uso como agente profiláctico o terapéutico para el tratamiento del asma, alergias e inflamación, entre otras.
En el documento WO 9964418 se divulgan aril-piridinil-tiazoles como inhibidores del receptor A3 de adenosina y su empleo también como agentes anti-inflamatorios.
La solicitud de patente US 2012134945 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina en la modulación de la producción, secreción y/o acumulación de melanina, así como métodos de tratamiento de afecciones como la hiperpigmentación de la piel.
La solicitud de patente US 2011190324 divulga el empleo de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de la aterosclerosis y la combinación de dichos antagonistas con otros agentes anti-ateroscleróticos.
La solicitud de patente US 2011171130 divulga el empleo de antagonistas y/o agonistas parciales del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades inflamatorias, asma, glaucoma, entre otras.
Por otra parte, relacionados con el tratamiento del glaucoma y con la disminución de la presión intraocular en general, se han localizado varios documentos de patentes que divulgan diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina, como puede verse en los documentos WO 0003741, WO 2008045330 y US 2012053176.
Otros documentos de patentes recogidos en el estado del arte, como son WO2009052310, WO2008006369, EP1180518, ES2360632 y ES2204262 divulgan el empleo de diferentes tipos de antagonistas del receptor A3 de adenosina para el tratamiento de otras afecciones como pueden ser isquemia neurológica y cardiaca, leucopenia, neutropenia, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alteraciones gastrointestinales, afecciones respiratorias como asma y enfermedades del sistema nervioso, como pueden ser la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, entre otras.
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a) un grupo hidroxilo;
b) un grupo -N(R5)(R6), donde:
i) R5 y R6 representan independientemente un cicloalquilo C3-C12 o un grupo
alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sustituido por un grupo carboxilo (-COOH); ó
ii) R5 y R6 forman junto al átomo de N un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que
comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N y O, que
está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina, como desórdenes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, d) procedimientos para tratar una enfermedad que puede mejorar por la modulación de los receptores A3 de adenosina tales como como desórdenes neurológicos por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento y e) combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención y otro agente terapéutico en donde dicho agente terapéutico se selecciona de entre agentes para tratar desórdenes neurológicos como son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis, enfermedades respiratorias como el asma, enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, la colitis o el síndrome de colon irritable o enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas como el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alquilo C1-C6 se utiliza para designar radicales hidrocarbonados (CnH2n+1) lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tercbutilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva el término grupo alcoxilo C1-C6 se utiliza para designar a radicales que contienen el grupo alquilo C1-C6 unido a un átomo de oxígeno (C2H2n+1-O-), lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, secbutoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio incluye radicales que contienen S y alquilo C1-C6, opcionalmente sustituidos, lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono. En una realización preferida de la presente invención los grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alcoxialquilo C2-C6 incluye radicales que contiene una cadena de alquilo interrumpida por al menos una función de oxígeno. El número de átomos de carbono indica el número total de átomos de carbono presentes en el radical. Se incluyen todos los isómeros estructurales.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término carbonilo quiere decir C=O.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo alcoxicarbonilo C2-C6 incluye radicales que contienen grupo alcoxilo C2-C6 como se ha definido anteriormente unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo cicloalquilo C3-C12 se utiliza para designar a radicales hidrocarbonados cíclicos saturados (CnH2n-1) o monoinsaturados (CnH2n-3), sustituidos opcionalmente, que contienen de 3 a 12 átomos de carbono. En una realización de la presente invención los grupos cicloalquilo contienen preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un grupo cicloalquilo tiene dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo arilo se utiliza para designar a un radical arilo C5-C6, opcionalmente sustituido, como por ejemplo fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término grupo heteroarilo se utiliza para designar un anillo de 5 ó 6 miembros con un heteroátomo seleccionado de entre O, S y
N. Los grupos heteroarilo en la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización de la presente invención los grupos heteroarilo preferidos son tienilo y piridilo. Cuando un grupo heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Otros grupos heteroarilo preferidos, opcionalmente sustituidos, incluyen pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o iodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C12, hidroxi, alcoxilo C1-C6 lineales
o ramificados, alquiltio C1-C6, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo C1-C6, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo C2-C6. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio
o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato,
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Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno, específicamente por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], tal como se ha definido anteriormente. En una realización más preferida, en los compuestos de fórmula (I) R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], en el que los grupos R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, y que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Según una realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo hidroxilo, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, específicamente por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R1 representa un grupo fenilo o tienilo opcionalmente sustituidos por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno. En una realización aún más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo y un grupo tienilo opcionalmente sustituidos por 1,2 ó 3 átomos de halógeno.
Según una realización de la invención en los compuestos de fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)] como ha sido definido anteriormente.
Según una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R4 se selecciona del grupo que consiste en [-N(R5)(R6)], donde R5 y R6 forman, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, y que está sustituido por un grupo carboxilo (-COOH).
Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 representa un grupo hidroxilo; más preferiblemente R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxilo.
Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo ciano y un átomo de halógeno, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno o por un grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1,2 ó 3 átomos de halógeno y R4 representa un grupo hidroxilo; más preferiblemente R3 representa un grupo fenilo sustituido por un grupo metoxilo.
Compuestos particulares individuales de la invención incluyen:
Ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico, Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico, Ácido 4-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico, Ácido 3-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico, Ácido 5-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 6-(5-ciano-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)piridina-2-carboxílico, Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico, Ácido 2-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico, Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico, Ácido 6-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]piridina-2-carboxílico, Ácido 3-{5-ciano-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiazol-2-ilcarbamoil}benzoico, Ácido 5-(5-ciano-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico,
Ácido 5-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilcarbamoil]tiofeno-2-carboxílico, Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-4-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico,
5 Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico, Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-ilcarbamoil]benzoico, Ácido 5-(5-ciano-4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 3-(5-ciano-4-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-2-ilcarbamoil)benzoico,
10 Ácido 5-(5-ciano-4-(4-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofene-2-carboxílico, Ácido 5-(5-ciano-4-(3-cianofenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 3-(5-fluoro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico, Ácido 5-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico,
15 Ácido 3-(5-cloro-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico, Ácido 5-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 3-(5-bromo-4-feniltiazol-2-ilcarbamoil)benzoico, Ácido 5-(4-fenil-5-yodo-tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico, Ácido 5-(5-cloro-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil)tiofeno-2-carboxílico,
20 Ácido 5-[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico, Ácido 1-(3-{[5-ciano-4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]carbamoil}benzoil)piperidino-4-carboxílico, Ácido 1-{4-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico, Ácido 1-{3-[(5-ciano-4-fenil-tiazol-2-il)carbamoil]benzoil}piperidino-4-carboxílico.
25 Los compuestos definidos por la fórmula (I) en la presente invención se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos a continuación.
Esquema 1
R3 imagen10R3imagen11R2 a)
b)
OS +
imagen12N
imagen13S
imagen14N Simagen15YR3
NH2 imagen16NH2 NH2 imagen17NH2
(II) (III) (IV)
30 Reactivos y condiciones: Cuando R2 = F, Cl, Br o I. a) Y = halógeno, etanol, 40-100 ºC. b) Si R2
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= F; Selectfluor®, acetonitrilo (ACN), 0ºC. R2 = Cl o Br; N-clorosuccinimida o Nbromosuccinimida, dimetilforamida (DMF), temperatura ambiente / CuX2 (X=Cl, Br o I), 5 acetonitrilo; R2 = l; cloruro de yodo (ICl), ácido acético (AcOH) / diclorometano (DCM), 0ºC.
Cuando R2 representa un halógeno, los 2-amino-5-halo-1,3-tiazoles de fórmula (IV) se obtienen a través de la halogenación de derivados de 2-amino-1,3-tiazoles sustituidos en posición 4 comerciales o sintetizados según se muestra en el esquema 1.
10 La fluoración en el anillo de tiazol del compuesto de formula (III) con bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®), da lugar a compuestos de fórmula (IV) con buenos rendimientos. La fluoración se realiza en acetonitrilo, a temperaturas entre 0 y 25 ºC, para obtener el producto monofluorado, (Banks,
15 R. Eric; et al. J. Chem. Soc. Perkin 1: 2069–2076). La introducción de los halógenos restantes se lleva a cabo utilizando las N-halosuccinimidas correspondientes en DMF a temperatura ambiente o con las correspondientes sales de cobre (II) en acetonitrilo (J. Org. Chem. 2009; 74 (6): 2579-2580). La yodación en cambio se ejecuta según el método descrito por P. Hebeisen (WO2009/068467A1), con cloruro de yodo en una mezcla de ácido
20 acético y diclorometano a temperaturas entre 0 y 25 ºC.
En el caso en que los derivados del 2-amino-1,3-tiazoles de fórmula (III) no sean comerciales, los mismos pueden obtenerse mediante la reacción entre las aril o heteroarilcetonas comerciales de fórmula (II), donde Y es un átomo de halógeno, con tiourea
25 a temperaturas entre 40º a 100ºC en etanol o acetonitrilo como disolvente según se muestra en el esquema 1.
Esquema 2
imagen19 imagen20R3 imagen21R2 c) d)
O OS R2 +
imagen22N
S R3imagen23O imagen24R3
NH2 imagen25NH2 imagen26NH2
(V) (VI) (IV)
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30 Reactivos y condiciones: Cuando R2 = ciano, c) ACN, NaH, DMSO, temperatura ambiente. d) yodo, piridina, 40-100 ºC.
imagen28
como DCM, THF o ACN a temperatura ambiente para dar lugar a los ácidos carboxílicos de fórmula (VIII) que son objeto de la presente invención y casos particulares de los compuestos de fórmula (I). Una variante más eficaz consiste en utilizar los derivados (clorocarbonil)-R2-carboxilato de metilo (XOCR2COMe) en lugar de los cloruros de
5 dicarbonilo de fórmula (VII), con posterior hidrólisis del metil éster correspondiente, para dar lugar a los ácidos de fórmula (VIII), que forman parte de la presente invención.
Por otra parte, los derivados de fórmula (IV) pueden también acilarse utilizando ácido dicarboxílico comercial (X = OH) en presencia de hexafluorofosfato de N,N,N′,N′-tetrametil
10 O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), para dar lugar también a las amidas de fórmula (VIII), que son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) necesarios para la síntesis de las amidas de fórmula
(VIII) pueden sintetizarse de forma sencilla a partir de los correspondientes ácidos
15 dicarboxílicos comerciales utilizando métodos de síntesis descritos en la literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991, 441-42).
Los derivados de ácido de formula (VIII) se pueden hacer reaccionar con aminas o aminoésteres comerciales correspondientes, como por ejemplo con isonipecotato de etilo,
20 en presencia de HATU para dar lugar a las amidas o a los amidoésteres de fórmula (IX), estos compuestos a su vez se hidrolizan con hidróxido de sodio resultando los ácidos carboxílicos de fórmula (X) según se muestra en el esquema 4, que son casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
25 Esquema 4
R3 imagen29R2
R3 imagen30R2 N
R3 imagen31R2
S
imagen32S imagen33Og) h), i) N
imagen34 imagen35SN + HN
NH imagen36
imagen37
imagen38R1
NH
NH O imagen39O R1R1 imagen40O
Oimagen41 imagen42N
O imagen43OH Oimagen44 imagen45NOO O imagen46
imagen47O OH
(VIII) (IX) (X)
Reactivos y condiciones: g) HATU, DIPEA, DMF; h) NaOH (1M); i) HCl (4M). 23
Actividad Farmacológica
Ensayo de unión competitiva a radioligando de los subtipos del receptor de adenosina.
5 Las membranas humanas para los receptores de adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de A3 transfectados a células CHO, [3H]-NECA, tampón (HEPES 10 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a 25 ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3 x 250 µl de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM,
15 MgCl2 10 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de unión al receptor A3 de adenosina obtenidas para algunos ejemplos.
20 Tabla 1.
Ejemplos
COMPUESTOS Unión al receptor A1 de adenosina (Ki en nM) Unión al receptor A3 de adenosina (Ki en nM)
Ejemplo 5
Ácido 5-(5-ciano-4feniltiazol-2ilcarbamoil)tiofeno-2carboxílico 87 66
Ejemplo 7
Ácido 3-(5-ciano-4-(4metoxifenil)tiazol-2ilcarbamoil)benzoico > 1000 10
Ejemplo 9
Ácido 5-(5-ciano-4-(4metoxifenil)tiazol-2ilcarbamoil)tiofeno-2carboxílico > 1000 23
Ejemplo 14
Ácido 5-[5-ciano-4-(4fluorofenil)tiazol-2ilcarbamoil]tiofeno-2carboxílico 131 66
Ejemplo 16
Ácido 5-[5-ciano-4-(2fluorofenil)tiazol-2ilcarbamoil]tiofeno-2carboxílico > 500 99
Ejemplo 22
Ácido 3-(5-ciano-4-(6metoxipiridin-3-il)tiazol2-ilcarbamoil)benzoico > 1000 99
Ejemplo 25
Ácido 5-(5-fluoro-4feniliazol-2ilcarbamoil)tiofeno-2carboxílico 64 10
Ejemplo 27
Ácido 5-(5-cloro-4feniltiazol-2ilcarbamoil)tiofeno-2carboxílico 34 21
Ejemplo 32
Ácido 5-(5-cloro-4-(4metoxifenil)tiazol-2ilcarbamoil)tiofeno-2carboxílico > 1000 24
Ejemplo 38
Ácido 1-{3-[(5-ciano-4fenil-tiazol-2il)carbamoil]benzoil} piperidino-4-carboxílico 73 27
De los resultados anteriores puede concluirse que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención son potentes moduladores del receptor A3 de adenosina.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el 25
tratamiento de una enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por la modulación de los receptores A3 de adenosina.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un modulador de los recetores A3 de adenosina. Dichas enfermedades son por ejemplo enfermedades o afecciones patológicas oftalmológicas oculares como pueden ser el glaucoma, el síndrome de ojos secos o la uveítis, desórdenes neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares como por ejemplo la arterioesclerosis, enfermedades respiratorias como por ejemplo el asma, enfermedades renales como el fallo renal agudo, enfermedades oncológicas como por ejemplo el cáncer de próstata, enfermedades autoinmunes como por ejemplo la artritis reumatoide o enfermedades del sistema gastrointestinal como por ejemplo el síndrome de colon irritable.
En consecuencia, los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o las sales de los mismos, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino-1,3-tiazol de fórmula (I) según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
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