JP7375019B2 - 末端アミン基にアリールまたはヘテロアリール基が置換された新規なヒドラゾン誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
上記化学式(1)において、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
R2は非置換または置換のC6-14アリール、5-14員(5 to 14 membered)ヘテロアリールまたは5-14員へテロシクリルであり;
R3~R5はi)いずれも水素であるか、ii)いずれも一緒になって一つのNと三重結合を形成するか、iii)R3及びR4が共にNH、OまたはSと二重結合を形成してそれぞれイミン(imine)、オキソ(oxo)またはチオキソ(thioxo)を形成し、R5はC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたは5-14員ヘテロシクリルであるか、またはiv)R3~R5は単一または二重結合でヘテロ原子O、NまたはSに連結され、これらが結合した炭素及びヘテロ原子を含めて非置換または置換の5-14員へテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し;
R6~R8はi)いずれも水素であるか、ii)いずれも一緒になって一つのNと三重結合を形成するか、iii)R 6 及びR 7 が共にNH、OまたはSと二重結合を形成してそれぞれイミン(imine)、オキソ(oxo)またはチオキソ(thioxo)を形成し、R 8 はC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたは5-14員へテロシクリルであるか、またはiv)R 6 ~R 8 は単一または二重結合でヘテロ原子O、NまたはSに連結され、これらが結合した炭素及びヘテロ原子を含めて非置換または置換の5-14員へテロアリールまたはヘテロシクリルを形成するものの;
上記ヘテロアリール及びヘテロシクリルはO、NまたはSを一つ以上含み、
上記置換されたアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、カルバモイル(carbamoyl)、カルボキサミド(carboxamido)、C6-10アリールオキシまたは非置換またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC1-6アルコキシカルボニルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたC6-14アリール、5-14員ヘテロアリールまたは5-14員ヘテロシクリルを置換基として含んでもよく、
上記カルバモイル及びカルボキサミドはC1-6アルキル、及び非置換またはC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、またはC1-6アルキルで置換されたアリール及びヘテロアリールで構成された群から選択される一つ以上で置換されてもよい。
を反応させてイミン結合を形成する段階を含む、第1様態の化合物の製造方法を提供する。
)を準備するa1段階;及び
酸存在の下に、亜硝酸ナトリウム、上記アニリン誘導体(
)及びマロノニトリル(malononitrile)を反応させてイミン結合を形成する段階を含む、第1様態の化合物の製造方法を提供する。
(この時、Yは非保護または保護されたアミン基またはニトロ基)を反応させてアミド結合を形成する段階;及び
酸存在の下に、亜硝酸ナトリウム、以前段階から得られたカルボキサミド基で連結されたR2”’を含むヘテロサイクル誘導体及びマロノニトリルを反応させてイミン結合を形成する段階を含む、第1様態の化合物の製造方法を提供する。
を反応させてイミン結合を形成する段階;及び
塩基を用いて反応溶液のpHを5~7に調節する段階を含む、第1様態の化合物の製造方法を提供する。
上記化学式(1)において、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
R2は非置換または置換のC6-14アリール、5-14員(5 to 14 membered)ヘテロアリールまたは5-14員へテロシクリルであり;
R3~R5はi)いずれも水素であるか、ii)いずれも一緒になって一つのNと三重結合を形成するか、iii)R3及びR4が共にNH、OまたはSと二重結合を形成してそれぞれイミン(imine)、オキソ(oxo)またはチオキソ(thioxo)を形成し、R5はC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたは5-14員ヘテロシクリルであるか、またはiv)R3~R5は単一または二重結合でヘテロ原子O、NまたはSに連結され、これらが結合した炭素及びヘテロ原子を含めて非置換または置換の5-14員へテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し;
R6~R8はi)いずれも水素であるか、ii)いずれも一緒になって一つのNと三重結合を形成するか、iii)R 6 及びR 7 が共にNH、OまたはSと二重結合を形成してそれぞれイミン(imine)、オキソ(oxo)またはチオキソ(thioxo)を形成し、R 8 はC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたは5-14員ヘテロシクリルであるか、またはiv)R 6 ~R 8 は単一または二重結合でヘテロ原子O、NまたはSに連結され、これらが結合した炭素及びヘテロ原子を含めて非置換または置換の5-14員へテロアリールまたはヘテロシクリルを形成するものの;
上記ヘテロアリール及びヘテロシクリルはO、NまたはSを一つ以上含み、
上記置換されたアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、カルバモイル(carbamoyl)、カルボキサミド(carboxamido)、C6-10アリールオキシまたは非置換またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC1-6アルコキシカルボニルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたC6-14アリール、5-14員ヘテロアリールまたは5-14員へテロシクリルを置換基として含んでもよく、
上記カルバモイル及びカルボキサミドはC1-6アルキル、及び非置換またはC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、またはC1-6アルキルで置換されたアリール及びヘテロアリールで構成された群から選択される一つ以上で置換されてもよい。
R1は水素またはメチルであり;
R2は非置換または置換のフェニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、インダゾリル、キノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはオキソジヒドロベンゾイミダゾリルであり;
R3~R5はこれらが結合したCと共に-C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2、
(この時、R3’はC1-6アルキル)を形成し;
R6~R8はこれらが結合したcと共に-C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2、
または(この時、R3’はC1-6アルキル)を形成するものの;
上記ヘテロアリール及びヘテロシクリルはO、NまたはSを一つ以上含み、上記置換されたフェニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、インダゾリル、キノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはオキソジヒドロベンゾイミダゾリルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリニル、カルバモイル、カルボキサミド、フェノキシ、または非置換またはメチル、エチル、エチニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びトリフルオロメチルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたフェニル、ピペリジニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、キノキサリニル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、インダゾリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、オキソテトラヒドロピリダジニル、またはオキソジヒドロピリダジニルを置換基として含んでもよく、
上記カルバモイル及びカルボキサミドはメチル、エチル、及び非置換またはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、またはシアノに置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルで構成された群から選択される一つ以上で置換されてもよい。
上記化学式(2)において、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
R2’及びR2”はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、非置換またはC1-6アルキルで置換されたカルバモイル、または非置換またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、及びC6-10アリールオキシで構成された群から選択される一つ以上で置換されたC6-14アリール、5-14員へテロアリールまたは5-14員へテロシクリルである。
R1は水素またはメチルであり;
R2’は水素、フルオロ、メトキシ、またはモルホリニルであり;
R2”はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、モルホリニル、カルバモイル、カルボキサミド、フェノキシ、または非置換またはメチル、エチル、エチニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、及びトリフルオロメチルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、キノキサリニル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、インダゾリル、インドリル、オキソテトラヒドロピリダジニル、またはオキソジヒドロピリダジニルであってもよい。
上記化学式(3)において、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
Cyは非置換または置換の5-14員へテロアリールまたは5-14員へテロシクリルであり;
上記置換された5-14員へテロアリールまたは5-14員ヘテロシクリルは非置換またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6パーフルオロアルキル、C1-6パーフルオロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、非置換またはC1-6アルキルで置換されたカルバモイル、C6-10アリールオキシ、または非置換またはC1-6アルキル、ハロゲン、及びジ(C1-6アルキル)アミノで構成された群から選択される一つ以上で置換されたC6-14アリール、5-14員へテロアリールまたは5-14員へテロシクリルで置換される。
R1は水素であり;
Cyは非置換または置換のベンゾチアゾリル、カルバゾリル、インダゾリル、キノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、オキソジヒドロベンゾチアゾリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、またはオキソジヒドロベンゾイミダゾリルであり;
上記置換された5-14員へテロアリールまたは5-14員へテロシクリルは非置換またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルカルバモイル、フェノキシ、または非置換またはメチル、フルオロ、及びジメチルアミノで構成された群から選択される一つ以上で置換されたフェニル、ピリジニル、フラニル、またはチオフェニルに置換されてもよい。
上記化学式(4)において、
X1~X3は互いに異なり、それぞれC、N、及びOまたはSから選択され、C位置を通じてカルボキサミド基と連結され;
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
R2”’は、C1-6アルキル、または非置換またはC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、及びC1-6アルキルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
X1~X3は順にN、C及びSまたはO、N及びCであり、C位置を通じてカルボキサミド基と連結され;
R1は水素であり;
R2”’は、メチル、または非置換またはメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、及びメチルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであってもよい。
上記化学式(5)において、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
R2””は非置換またはC1-6アルキルで置換された5-14員へテロアリールまたは5-14員へテロシクリルであり;
R3~R5はi)いずれも水素であるか、ii)いずれも一緒になって一つのNと三重結合を形成するか、iii)R3及びR4が共にNH、OまたはSと二重結合を形成してそれぞれイミン(imine)、オキソ(oxo)またはチオキソ(thioxo)を形成し、R5はC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたは5-14員ヘテロシクリルであるか、またはiv)R3~R5は単一または二重結合でヘテロ原子O、NまたはSに連結され、これらが結合した炭素及びヘテロ原子を含めて非置換または置換の5-14員へテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
R1は水素であり;
R2””は非置換またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、及びジフルオロメチルで構成された群から選択される一つ以上の置換基で置換されたピリミジニルまたはオキソテトラヒドロピリダジニルであり;
R3~R5はこれらが結合したCと共に-C≡N, -CH3, -CO2Me, -CO2Et, -CONH2, -CSNH2、
(この時、R3’はメチル)を形成することができる。
1.(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
2.(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
3.(4-(5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
4.(4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
5.(4-(5-エチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
6.(4-(4-エチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
7.(4-(5-クロロピリミジン-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
8.(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
9.(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
10.(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
11.(4-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
12.(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
13.ビフェニル-4-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
14.(4’-メチルビフェニル-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
15.(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
16.(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
17.(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
18.(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
19.エチル2-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)チアゾール-5-カルボキシレート
20.(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
21.(3’-フルオロ-4’-ニトロビフェニル-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
22.(4-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
23.(2’,4’-ジメチルビフェニル-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
24.メチル4’-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-2-フルオロビフェニル]-4-カルボキシレート
25.(2’-メチル-4’-ニトロビフェニル-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
26.(2’,4’-ジクロロビフェニル-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
27.(2’-メトキシ-4’-メチルビフェニル-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
28.(4-(ピラジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド、
29.(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
30.(4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
31.(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
32.(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
33.(4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
34.(4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
35.(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
36.(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
37.(2-フルオロ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
38.(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
39.(3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
40.(3-フルオロ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
41.(2-メトキシ-4-(5-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
42.(2-メトキシ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
43.(2-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
44.(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-モルホリノフェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
45.メチル(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
46.(3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
47.(5-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-モルホリノフェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
48.(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
49.(4-(ナフタレン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
50.(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
51.(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
52.(4-(キノキサリン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
53.(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
54.(4-(イソキノリン-3-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
55.(4-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
56.(4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
57.(4-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
58.(4-(1H-インドール-5-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
59.(4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
60.ベンゾ[d]チアゾール-6-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
61.ベンゾ[d]チアゾール-5-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
62.(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
63.(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
64.キノリン-3-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
65.(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
66.(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
67.キノリン-6-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
68.(1-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
69.(1H-インダゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
70.(1H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド、
71.(1H-インドール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
72.(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
73.(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
74.(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
75.(1H-インドール-4-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
76.(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
77.(1-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
78.(1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
79.(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
80.(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
81.(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
82.(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
83.(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
84.(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
85.(2-(ジメチルカルバモイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
86.(2-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
87.(2-(2-ヒドロキシベンズアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
88.(2-アセトアミドベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
89.(2-(3-シアノベンズアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
90.(2-(5-メチルニコチンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
91.(2-(3-ヒドロキシピコリンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
92.(2-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
93.(2-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
94.(2-(ピリミジン-5-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
95.(2-(2-メチルピリミジン-5-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
96.(2-(4-メチルピリミジン-5-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
97.(2-(3-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
98.(2-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
99.(2-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
100.(2-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
101.(2-フェニルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
102.(2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
103.(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
104.(2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
105.(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
106.(2-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
107.(2-(フラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
108.(2-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
109.(2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
110.(2-(5-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
111.(2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
112.(2-(5-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
113.ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
114.(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
115.(6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
116.(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
117.(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
118.(4-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
119.(5-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
120.(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
121.(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
122.(6-エトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
123.(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
124.(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
125.(4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
126.(4,6-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
127.(5,6-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
128.(6-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
129.(6-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
130.(3-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
131.(3-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
132.(3-(3-シアノベンズアミド)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
133.(3-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
134.(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
135.(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
136.(2-メトキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
137.(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
138.(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
139.(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
140.ジエチル2-(2-(4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)ヒドラゾノ)マロネート
141.2-イミノ-N’-(4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)アセトヒドラゾノイルシアニド
142.2-イミノ-N’-(4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-2-モルホリノアセトヒドラゾノイルシアニド
143.メチル2-(2-(4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)ヒドラゾノ)プロパノエイト
144.メチル-2-シアノ-2-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ヒドラゾノ)アセテート
145.2-アミノ-2-オキソ-N’-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)アセトヒドラゾノイルシアニド
146.エチル-2-シアノ-2-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)ヒドラゾノ)アセテート
147.2-アミノ-N’-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-2-チオキソアセトヒドラゾノイルシアニド
148.4-メチル-N’-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)チアゾール-2-カルボヒドラゾノイルシアニド
149.(4-(5-エチニルピリミジン-2-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
150.(4’-(ジメチルアミノ)-3-フルオロビフェニル-4-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
151.(4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-4-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
152.(4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
153.(4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
154.(4-(4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
155.(4-(5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
156.(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
157.(4-(1,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
158.(4-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
159.(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
160.(3-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
161.(2-イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
162.(3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
163.(3-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
164.(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
165.(1,3-ジイソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
166.(1,3-ビス(ジフルオロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
167.(2-(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
168.(2-(ジメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
169.(4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド
170.(4-(1-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニド、または
171.(4-(1,4-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボヒドラゾノイルジシアニドであってもよい。
を反応させてイミン結合を形成する段階を含む、化学式(1)の化合物の製造方法を提供する。
)を準備するa1段階;及び
酸存在の下に、亜硝酸ナトリウム、上記アニリン誘導体(
)及びマロノニトリル(malononitrile)を反応させてイミン結合を形成する段階を含む、化学式(2)の化合物の製造方法を提供する。
(この時、Yは非保護または保護されたアミン基またはニトロ基)を反応させてアミド結合を形成する段階;及び
酸存在の下に、亜硝酸ナトリウム、以前段階から得られたカルボキサミド基で連結されたR2”’を含むへテロサイクル誘導体及びマロノニトリルを反応させてイミン結合を形成する段階を含む、化学式(4)の化合物の製造方法を提供する。
を反応させてイミン結合を形成する段階;及び
塩基を用いて反応溶液のpHを5~7に調節する段階を含む、化学式(5)の化合物の製造方法を提供する。
〔段階1-1:4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
窒素下で2-ブロモピリミジン(175mg, 1.10mmol)及び4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン、200mg, 0.91mmol)を1,4-ジオキサン溶液15mlに溶解させた後、Pd(PPh3)2Cl2 (63mg, 0.09mmol)と1.0M炭酸ナトリウム水溶液(3.64mL, 3.64mmol)を添加した。上記反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物115mg(収率74%)を得た。
窒素下で上記段階1-1により準備した4-(ピリミジン-2-イル)アニリン(50mg, 0.29mmol)と亜硝酸ナトリウム(24mg, 0.35mmol)をエタノール(2.5mL)に溶解させた後、0℃で1.0M塩酸水溶液(0.73mL,0.73mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌してジアゾニウム塩を形成した。ジアゾニウム塩が生成された後、マロノニトリル(23mg, 0.35mmol)を添加して常温で5時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物57mg(収率79%)を得た。
〔段階2-1:4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物71mg(収率41%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率43%)を得た。
〔段階3-1:4-(5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロ-4-メチルピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物139mg(収率75%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率29%)を得た。
〔段階4-1:4-(5-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-メチル-ピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物65mg(収率39%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物35mg(収率50%)を得た。
〔段階5-1:4-(5-エチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-エチルピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物169mg(収率93%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-エチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物35mg(収率25%)を得た。
〔段階6-1:4-(4-エチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-4-エチルピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物169mg(収率93%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(4-エチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物80mg(収率66%)を得た。
〔段階7-1:4-(5-クロロピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-クロロピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物67mg(収率36%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-クロロピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率16%)を得た。
〔段階8-1:4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-メトキシピリミジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物67mg(収率36%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物26mg(収率30%)を得た。
〔段階9-1:4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモ-2,4-ジメチルチアゾール(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物48mg(収率26%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物55mg(収率93%)を得た。
〔段階10-1:4-(ピリジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモピリジン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物101mg(収率65%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピリジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物18mg(収率25%)を得た。
〔段階11-1:4-(2-メチルチアゾール-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモ-2-メチルチアゾール(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物112mg(収率57%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(2-メチルチアゾール-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率16%)を得た。
〔段階12-1:4-(4-メチルチアゾール-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモ-4-メチルチアゾール(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物133mg(収率76%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(4-メチルチアゾール-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物62mg(収率89%)を得た。
〔段階13-1:ビフェニル-4-アミンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりにブロモベンゼン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物109mg(収率70%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率38%)を得た。
〔段階14-1:4’-メチルビフェニル-4-アミンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに1-ブロモ-4-メチルベンゼン(1.10mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4’-メチルビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物48mg(収率23%)を得た。
〔段階15-1:4-(ピリジン-3-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに3-ブロモピリジン(10.95mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物367mg(収率23%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピリジン-3-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物533mg(収率100%)を得た。
〔段階16-1:4-(ピリジン-4-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに4-ブロモピリジン塩酸塩(1.53mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物70mg(収率32%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピリジン-4-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物9mg(収率9%)を得た。
〔段階17-1:4-(ピリダジン-3-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに3-ブロモピリダジン(0.64mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物76mg(収率84%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピリダジン-3-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物42mg(収率38%)を得た。
〔段階18-1:4-(5-メチルチアゾール-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモ-5-メチルチアゾール(0.69mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物88mg(収率68%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-メチルチアゾール-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率42%)を得た。
〔段階19-1:エチル2-(4-アミノフェニル)チアゾール-5-カルボキシレートの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりにエチル2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(1.61mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物12mg(収率3%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにエチル2-(4-アミノフェニル)チアゾール-5-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物12mg(収率75%)を得た。
〔段階20-1:4-(チアゾール-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモチアゾール(0.91mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物137mg(収率85%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(チアゾール-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物60mg(収率83%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに3’-フルオロ-4’-ニトロビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物6mg(収率7%)を得た。
〔段階22-1:4-(6-フルオロピリジン-3-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに3-ブロモ-6-フルオロピリジン(0.55mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物38mg(収率45%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(6-フルオロピリジン-3-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物23mg(収率53%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2’,4’-ジメチルビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物8mg(収率6%)を得た。
〔段階24-1:メチル4’-アミノ-2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレートの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりにメチル4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート(0.69mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物93mg(収率60%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにメチル4’-アミノ-2-フルオロビフェニル-4-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物16mg(収率16%)を得た。
〔段階25-1:2’-メチル-4’-ニトロビフェニル-4-アミンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに1-ブロモ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.69mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物98mg(収率63%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2’-メチル-4’-ニトロビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物38mg(収率27%)を得た。
〔段階26-1:2’,4’-ジクロロビフェニル-4-アミンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに1-ブロモ-2,4-ジクロロベンゼン(0.91mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物182mg(収率84%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2’,4’-ジクロロビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物47mg(収率20%)を得た。
〔段階27-1:2’-メトキシ-4’-メチルビフェニル-4-アミンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに1-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルベンゼン(0.69mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物36mg(収率24%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2’-メトキシ-4’-メチルビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物3mg(収率6%)を得た。
〔段階28-1:4-(ピラジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモピラジン(1.26mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物72mg(収率33%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピラジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物12mg(収率12%)を得た。
〔段階29-1:4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.83mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物127mg(収率78%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物47mg(収率31%)を得た。
〔段階30-1:4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(1.05mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物118mg(収率67%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物110mg(収率77%)を得た。
〔段階31-1:4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモ-4-メチルピリミジン(0.87mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物77mg(収率57%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物66mg(収率61%)を得た。
〔段階32-1:4-(ピリミジン-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモピリミジン(0.87mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物502mg(収率64%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピリミジン-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率69%)を得た。
〔段階33-1:4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.96mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率20%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物18mg(収率25%)を得た。
〔段階34-1:4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.96mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率50%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率40%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物163mg(収率55%)を得た。
〔段階36-1:4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールの製造〕
窒素下で4-メチル-1H-ピラゾール(100mg,1.22mmol)をDMSO
1.5mlに溶解させた後、固体カリウムtertブトキシド(164mg, 1.46mmol)及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(189mg, 1.46mmol)を添加した。上記反応混合物を72℃で20時間攪拌した。反応が完結すれば、温度を下げて、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液を、エタノール溶媒を用いた再結晶で精製して標題化合物96mg(収率39%)を得た。
上記段階1-1により準備した4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾールをエタノール2.5mlに溶解させた後、炭素で活性化されたパラジウム触媒10%(32mg, 0.06mmol)を加えた後、水素気体下に常温で1時間攪拌した。反応が完結した後、セルライトを用いて反応混合物中の触媒を濾過した。濾過液は減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物50mg(収率98%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物50mg(収率69%)を得た。
〔段階37-1:2-フルオロ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-アミノ-3-フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン、0.84mmol)を、2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモ-4-メチルピリミジン(1.01mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物82mg(収率48%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物46mg(収率67%)を得た。
〔段階38-1:2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモ-4-メチルピリミジンの代わりに2-ブロモピリミジン(1.26mmol)を用いる以外は、上記実施例37の段階37-1と類似の方法で反応させて標題化合物41mg(収率17%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率19%)を得た。
〔段階39-1:3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-アミノ-2-フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.38mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物156mg(収率66%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物80mg(収率81%)を得た。
〔段階40-1:3-フルオロ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモ-4-メチルピリミジン(1.16mmol)を用いる以外は、上記実施例39の段階39-1と類似の方法で反応させて標題化合物82mg(収率35%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに3-フルオロ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物56mg(収率92%)を得た。
〔段階41-1:2-メトキシ-4-(5-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-アミノ-3-メトキシボロン酸ピナコールエステル(0.99mmol)を、2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-メチルピリミジン(1.19mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物99mg(収率47%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2-メトキシ-4-(5-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物25mg(収率61%)を得た。
〔段階42-1:2-メトキシ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-クロロ-5-メチルピリミジンの代わりに2-ブロモ-4-メチルピリミジン(1.12mmol)を用いる以外は、上記実施例41の段階41-1と類似の方法で反応させて標題化合物80mg(収率42%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2-メトキシ-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物10mg(収率58%)を得た。
〔段階43-1:2-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2-クロロ-5-メチルピリミジンの代わりに2-ブロモピリミジン(0.96mmol)を用いる以外は、上記実施例41の段階41-1と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率18%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物26mg(収率65%)を得た。
〔段階44-1:2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの製造〕
窒素下で4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(2g,7.88mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)、2.1g, 9.45mmol)を1,4-ジオキサン溶液60mLに溶解させた後、Pd(dppf)2Cl2(1.3g, 1.58mmol)とポタシウムアセテート(3.1g, 31.5mmol)を添加した。上記反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物1.6gを得た。
窒素下で上記段階44-1により準備した2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとモルホリン(0.68mL,7.79mmol)をアセトニトリル20mLに溶解させた後、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物700gを得た。
4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに上記段階44-2により準備した4-(2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリンを、2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロピリミジン(2.51mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物164mg(収率26%)を得た。
上記段階44-3により準備した4-(5-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-ニトロフェニル)モルホリンをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物84mg(収率57%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに上記段階44-4により準備した4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-モルホリノアニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物70mg(収率65%)を得た。
上記実施例1により準備した(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド(50mg, 0.20mmol)をテトラヒドロフラン3mLに溶解させた後、常温でカリウムtert-ブトキシド(29mg, 0.26mmol)を添加し、ヨードメタン(25uL,0.40mmol)を加えた。反応混合物を60℃で4時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物3mg(収率6%)を得た。
〔段階46-1:3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.37mmol)を、2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロピリミジン(1.64mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物180mgを得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物70.5mgを得た。
〔段階47-1:4-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリンの製造〕
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いる以外は、上記実施例44の段階44-2と類似の方法で反応させて標題化合物480mg(収率41%)を得た。
4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに上記段階47-1により準備した4-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリンを、2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロピリミジンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物300mg(収率70%)を得た。
上記段階44-3により準備した4-(4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-ニトロフェニル)モルホリンをジクロロメタン(DCM)に溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物86mg(収率48%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに上記段階47-3により準備した5-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-モルホリノアニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物84mg(収率77%)を得た。
〔段階48-1:4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに6-ブロモベンゾ[d]チアゾール(0.55mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物58mg(収率68%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物10mg(収率13%)を得た。
〔段階49-1:4-(ナフタレン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモナフタレン(0.46mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率21%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ナフタレン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物5mg(収率9%)を得た。
〔段階50-1:4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.65mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物180mg(収率62%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物79mg(収率32%)を得た。
〔段階51-1:4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン(2.53mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物76mg(収率17%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率38%)を得た。
〔段階52-1:4-(キノキサリン-2-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに2-クロロキノキサリン(1.64mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率33%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(キノキサリン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率44%)を得た。
〔段階53-1:4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.64mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率33%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物22mg(収率32%)を得た。
〔段階54-1:4-(イソキノリン-3-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに3-クロロイソキノリン(2.80mnol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物80mg(収率16%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(イソキノリン-3-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物23mg(収率42%)を得た。
〔段階55-1:4-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに4-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール(2.20mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物331mg(収率80%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率24%)を得た。
〔段階56-1:4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに5-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール(2.20mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率38%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物26mg(収率65%)を得た。
〔段階57-1:4-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)アニリンの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりに7-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾール(2.20mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物550mg(収率86%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物345mg(収率47%)を得た。
〔段階58-1:tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの製造〕
2-ブロモピリミジンの代わりにtert-ブチル5-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシレート(3.38mmol)を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物596mg(収率6%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-(4-アミノフェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物107mg(収率14%)を得た。
窒素下でtert-ブチル5-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートをジクロロメタン8.0mLに溶解させた後、トリフルオロ酢酸を添加した。上記反応混合物を常温で2時間攪拌した。反応が完結すれば、減圧濃縮して標題化合物40mg(収率44%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物141mg(収率51%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物290mg(収率48%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにベンゾ[d]チアゾール-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物180mg(収率40%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに9-エチル-9H-カルバゾール-3-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物77mg(収率11%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-メチル-1H-インダゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物246mg(収率54%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにキノリン-3-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物163mg(収率27%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに2-メチル-2H-インダゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物23mg(収率3%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物128mg(収率17%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにキノリン-6-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物56mg(収率9%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-メチル-1H-インドール-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物69mg(収率11%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物70mg(収率19%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル6-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物62mg(収率12%)を得た。
〔段階71-1:tert-ブチル5-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの製造〕
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-1H-インドール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物25mg(収率6%)を得た。
tert-ブチル5-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートの代わりにtert-ブチル5-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートを用いる以外は、上記実施例58の段階58-3と類似の方法で反応させて標題化合物15mg(収率88%)を得た。
〔段階72-1:tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの製造〕
窒素下で5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2g, 12.27mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(3.2g, 14.71mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(150mg, 1.23mmol)をアセトニトリル溶液40mLに溶解させた後、室温で3時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物1.23g(収率38%)を得た。
窒素下で上記段階72-1により準備したtert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(600mg, 2.28mmol)を酢酸溶液(5mL)に溶解させた後、鉄(1.2g, 22.80mmol)を添加し、反応混合物を常温で2時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物261mg(収率48%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物128mg(収率54%)を得た。
〔段階73-1:tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートの製造〕
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾールを用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物1.43g(収率92%)を得た。
上記段階73-1により準備したtert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物500mg(収率80%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル6-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率10%)を得た。
〔段階74-1:tert-ブチル3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートの製造〕
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(1.29mmol)を用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物2.83g(収率90%)を得た。
上記段階74-1により準備したtert-ブチル3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物761mg(収率85%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率15%)を得た。
〔段階75-1:tert-ブチル4-アミノ-1H-インドール-1-カルボキシレートの製造〕
tert-ブチル4-ニトロ-1H-インドール-1-カルボキシレートをアセトニトリル(MeCN)に溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物198mg(収率75%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル4-アミノ-1H-インドール-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率10%)を得た。
〔段階76-1:1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
窒素下で5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(600mg, 3.72mmol)をDMF(6mL)に溶解させた後、水素化ナトリウム(60%、300mg, 7.44mmol)を添加し、続いて、ヨードメタン(0.93mL, 14.88mmol)を加えた。反応混合物を常温で4時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物380mg(収率57%)を得た。
tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記段階76-1から得られた1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-2と類似の方法で反応させて標題化合物69mg(収率55%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物8mg(収率9%)を得た。
〔段階77-1:5-ニトロ-1-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(600mg, 3.72mmol)、炭酸セシウム(CSCO3, 2.4g, 7.44mmol)及び1-ヨードプロパン(1.10mL, 11.01mmol)をDMFに溶解させた後、反応混合物を60℃で17時間反応させて標題化合物523mg(収率70%)を得た。
tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記段階77-1から得られた5-ニトロ-1-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-2と類似の方法で反応させて標題化合物297mg(収率67%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物98mg(収率23%)を得た。
〔段階78-1:5-ニトロ-1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
1-ヨードプロパンの代わりに2-ヨードプロパン(1.10mL, 11.01mmol)を用いる以外は、上記実施例77の段階77-1と類似の方法で反応させて標題化合物591mg(収率78%)を得た。
tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記段階78-1から得られた5-ニトロ-1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-2と類似の方法で反応させて標題化合物270mg(収率54%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物81mg(収率21%)を得た。
〔段階79-1:1-エチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
1-ヨードプロパンの代わりにヨードエタン(0.83mL,10.14mmol)を用いる以外は、上記実施例77の段階77-1と類似の方法で反応させて標題化合物363mg(収率52%)を得た。
tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記段階79-1から得られた1-エチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-2と類似の方法で反応させて標題化合物184mg(収率61%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物187mg(収率69%)を得た。
〔段階80-1:5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
1-ヨードプロパンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(1.80mL, 18.39mmol)を用いる以外は、上記実施例77の段階77-1と類似の方法で反応させて標題化合物784mg(収率52%)を得た。
tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記段階80-1から得られた5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-2と類似の方法で反応させて標題化合物235mg(収率53%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物150mg(収率55%)を得た。
〔段階81-1:tert-ブチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの製造〕
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物1.83g(収率98%)を得た。
窒素下でtert-ブチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートとテトラブチルアンモニウム硝酸塩をジクロロメタンに溶解させた後、0℃で10分間攪拌した。その後、無水トリフルオロ酢酸(trifluoriacetic acid anhydride; TFAA, 1.43 mL, 0.125 mmol)を加えて0℃で5分間攪拌した後、常温で3時間をさらに攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物1.34g(収率61%)を得た。
tert-ブチル5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに上記段階81-2から得られたtert-ブチル2-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例72の段階72-2と類似の方法で反応させて標題化合物311mg(収率58%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物160mg(収率68%)を得た。
tert-ブチル5-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートの代わりにtert-ブチル5-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルカルボキシレートを用いる以外は、上記実施例58の段階58-3と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率71%)を得た。
〔段階82-1:tert-ブチル3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの製造〕
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物3.4g(収率97%)を得た。
tert-ブチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例81の段階81-2と類似の方法で反応させて標題化合物800mg(収率42%)を得た。
tert-ブチル3-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物367mg(収率82%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物106mg(収率40%)を得た。
tert-ブチル5-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートの代わりにtert-ブチル5-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルカルボキシレートを用いる以外は、上記実施例58の段階58-3と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率88%)を得た。
〔段階83-1:3-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
窒素下で5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとN-クロロスクシンイミドをDMF(7mL)に溶解させた後、常温で12分間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物664mg(収率55%)を得た。
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに3-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物419g(収率70%)を得た。
tert-ブチル3-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物118mg(収率60%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物35mg(収率23%)を得た。
tert-ブチル5-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートの代わりにtert-ブチル5-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルカルボキシレートを用いる以外は、上記実施例58の段階58-3と類似の方法で反応させて標題化合物20mg(収率91%)を得た。
〔段階84-1:4-クロロ-5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの製造〕
tert-ブチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりに4-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例81の段階81-2と類似の方法で反応させて標題化合物2.0g(収率60%)を得た。
窒素下で4-クロロ-5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンと固体炭酸カリウムをメタノール:水=3:1の混合溶液(13mL)に溶解させて7時間還流反応した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物235mg(収率68%)を得た。
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに4-メトキシ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物234mg(収率77%)を得た。
tert-ブチル4-メトキシ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物107mg(収率99%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物22mg(収率17%)を得た。
〔段階85-1:N,N-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドの製造〕
窒素下で1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(1g, 3.31mmol)にN,N-ジイソプロピルアミン(DIPEA,
1.20mL, 6.62mmol)とHATU(Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium, 2g, 4.30 mmol)を加えた後、常温で10分間攪拌した。その後、ジメチルアミン溶液(2.0 M in THF, 3.32 mL, 6.62 mmol)を加えて常温で10時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物800mg(収率79%)を得た。
tert-ブチル2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの代わりにN,N-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例81の段階81-2と類似の方法で反応させて標題化合物373mg(収率41%)を得た。
窒素下でN,N-ジメチル-5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(0.95mmol)と固体ポタシウムtert-ブトキシド(0.95mmol)をジオキサン(15mL)に溶解させて80℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物71mg(収率48%)を得た。
5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりにN,N-ジメチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例72の段階72-1と類似の方法で反応させて標題化合物100mg(収率99%)を得た。
tert-ブチル2-(ジメチルカルバモイル)-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートをエチルアセテートに溶解させ、上記実施例36の段階36-2と類似の方法で還元させて標題化合物90mg(収率97%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにtert-ブチル5-アミノ-2-(ジメチルカルバモイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物78mg(収率69%)を得た。
tert-ブチル5-(4-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)フェニル)-1H-インドール-1-イルカルボキシレートの代わりにtert-ブチル5-(2-(ジシアノメチレン)ヒドラジニル)-2-(ジメチルカルバモイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを用いる以外は、上記実施例58の段階58-3と類似の方法で反応させて標題化合物41mg(収率72%)を得た。
〔段階86-1:4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの製造〕
窒素下で4-メトキシ安息香酸(1g, 6.57mmol)をMeCNに溶解させた後、HATU(2.75g, 7.23mmol)とトリエチルアミン(TEA, 1.39mL, 9.86mmol)を添加し、反応混合物を常温で4時間攪拌した。その後、6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(1.28g, 6.57mmol)を添加して反応混合物を24時間還流した。反応が完結すれば、MeCNを用いて濾過し、濾過された固体として標題化合物1.6g(収率74%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミド(100mg, 0.30mmol)と10% Pd/C(64mg, 0.06manol)をDMFに溶解させた。水素下に反応混合物を60℃で2時間攪拌した。反応が完結すれば、DMFを用いて濾過し、濾過液を減圧濃縮させた後、エチルアセテートで固体化して濾過した。濾過された固体として標題化合物39mg(収率43%)を得た。
4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドを用い、溶媒としてエタノールと水の10:3の混合溶液を溶媒で、酸性溶液として35% HCl水溶液を用いる以外は、上記実施例1の段階1-2と類似の方法で反応させて標題化合物34mg(収率70%)を得た。
〔段階87-1:N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシベンズアミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに2-ヒドロキシ安息香酸(3.62mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物611mg(収率65%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに上記段階87-1により準備した2-ヒドロキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物48mg(収率53%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに上記段階87-2により準備したN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシベンズアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物36mg(収率59%)を得た。
〔段階88-1:N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセトアミドの製造〕
窒素下で6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンをMeCNに溶解させた後、DIPEA及び無水酢酸を添加し、反応混合物を60℃で14時間攪拌した。反応が完結すれば、MeCNを用いて濾過し、濾過された固体として標題化合物200mg(収率75%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりにN-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセトアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物66mg(収率83%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アセトアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物28mg(収率42%)を得た。
〔段階89-1:3-シアノ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに3-シアノ安息香酸(3.62mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物718mg(収率65%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに3-シアノ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物82mg(収率90%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-シアノベンズアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物33mg(収率52%)を得た。
〔段階90-1:5-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ニコチンアミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに5-メチルニコチン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物1.02g(収率88%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに5-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ニコチンアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物75mg(収率83%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに上記段階90-2により準備したN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-メチルニコチンアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物32mg(収率49%)を得た。
〔段階91-1:3-ヒドロキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピコリンアミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに3-ヒドロキシピコリン酸(1.44mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物327mg(収率72%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに3-ヒドロキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピコリンアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物46mg(収率51%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに上記段階91-2により準備したN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-ヒドロキシピコリンアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物22mg(収率35%)を得た。
〔段階92-1:N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりにピラジン-2-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物870gm(収率71%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりにN-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物155mg(収率87%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物55mg(収率43%)を得た。
〔段階93-1:5-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに5-メチルピラジン-2-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物766mg(収率67%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに5-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物165mg(収率92%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物20mg(収率16%)を得た。
〔段階94-1:N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりにピリミジン-5-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物510mg(収率70%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりにN-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物113mg(収率83%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物15mg(収率24%)を得た。
〔段階95-1:2-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに2-メチルピリミジン-5-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物414mg(収率61%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに2-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物119mg(収率88%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチルピリミジン-5-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物21mg(収率21%)を得た。
〔段階96-1:4-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに4-メチルピリミジン-5-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物327mg(収率72%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに4-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物131mg(収率96%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メチルピリミジン-5-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物28mg(収率28%)を得た。
〔段階97-1:3-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに3-メチルピラジン-2-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物542mg(収率79%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに3-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物158mg(収率88%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチルピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物86mg(収率68%)を得た。
〔段階98-1:6-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに6-メチルピラジン-2-カルボン酸(3.65mmol)を用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物542mg(収率79%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに6-メチル-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物105mg(収率58%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-6-メチルピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物54mg(収率53%)を得た。
〔段階99-1:N-(5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりにピラジン-2-カルボン酸(3.65mmol)を、6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物486mg(収率67%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりにN-(5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物110mg(収率81%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(5-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物22mg(収率21%)を得た。
〔段階100-1:5-メチル-N-(5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの製造〕
4-メトキシ安息香酸の代わりに5-メチルピラジン-2-カルボン酸(3.65mmol)を、6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-1と類似の方法で反応させて標題化合物512mg(収率75%)を得た。
4-メトキシ-N-(6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドの代わりに5-メチル-N-(5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-2と類似の方法で反応させて標題化合物83mg(収率65%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(5-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物102mg(収率80%)を得た。
〔段階101-1:2-ブロモ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(500mg,2.56mmol)を水に溶解させた後、CuBr(55mg, 0.38mmol)と48%HBr(5mL)を添加した。0℃で反応混合物に亜硝酸ナトリウム(1.41g, 20.48mmol)を添加した後、常温で1時間攪拌した。反応が完結すれば、NaCl飽和水溶液とエチルアセテートを用いて2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで水分を乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、メタノールで固体化して濾過して固体状態で標題化合物564mg(収率85%)を得た。
上記段階101-1から得られた2-ブロモ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールとFe(539mg, 9.65mmol)を酢酸に溶解させた後、反応混合物を常温で16時間攪拌した。反応が完結すれば、NaCl飽和水溶液とエチルアセテートを用いて2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで水分を乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物342mg(収率69%)を得た。
2-ブロモピリミジンの代わりに2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを、4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにフェニルボロン酸ピナコールエステルを、炭酸ナトリウム水溶液の代わりに炭酸カリウム水溶液を用いる以外は、上記実施例1の段階1-1と類似の方法で反応させて標題化合物56mg(収率48%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-フェニルベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物46mg(収率76%)を得た。
〔段階102-1:2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンの製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率28%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物31mg(収率79%)を得た。
〔段階103-1:2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンの製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させて標題化合物43mg(収率37%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物31mg(収率79%)を得た。
〔段階104-1:2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩の製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させた。ジオキサンに溶解させた4MHCl溶液を通じて塩酸塩の形態で標題化合物48mg(収率41%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩を用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物15mg(収率26%)を得た。
〔段階105-1:2-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンの製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに6-メチルピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させて標題化合物68mg(収率52%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(6-メチルピリジン-3イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物6mg(収率9%)を得た。
〔段階106-1:2-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンの製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させて標題化合物25mg(収率23%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物22mg(収率63%)を得た。
〔段階107-1:2-(フラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩の製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにフラン-2-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させた。ジオキサンに溶解させた4MHCl溶液を通じて塩酸塩の形態で標題化合物68mg(収率61%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(フラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩を用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物53mg(収率48%)を得た。
〔段階108-1:2-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩の製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにチオフェン-2-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させた。ジオキサンに溶解させた4MHCl溶液を通じて塩酸塩の形態で標題化合物32mg(収率27%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩を用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物13mg(収率27%)を得た。
〔段階109-1:2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩の製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させた。ジオキサンに溶解させた4MHCl溶液を通じて塩酸塩の形態で標題化合物56mg(収率45%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩を用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物42mg(収率57%)を得た。
〔段階110-1:2-(5-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩の製造〕
フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに5-メチルピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させた。ジオキサンに溶解させた4 M HCl溶液を通じて塩酸塩の形態で標題化合物56mg(収率45%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(5-メチルピリジン-3イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン塩酸塩を用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物9mg(収率36%)を得た。
〔段階111-1:2-ブロモ-5-ニトロベンゾ[d]チアゾールの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに5-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例101の段階101-1と類似の方法で反応させて標題化合物780mg(収率59%)を得た。
2-ブロモ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールの代わりに2-ブロモ-5-ニトロベンゾ[d]チアゾールを用いる以外は、上記実施例101の段階101-2と類似の方法で反応させて標題化合物153mg(収率58%)を得た。
2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-アミンの代わりに2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-5-アミンを、フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりにピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させて標題化合物48mg(収率48%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物18mg(収率23%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-(5-メチルピリジン-3イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物26mg(収率39%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを、溶媒として水を用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率19%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率19%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率21%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物23mg(収率17%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物27mg(収率20%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに4-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物20mg(収率15%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに5-クロロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率8%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物18mg(収率7%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物26mg(収率18%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-エトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物40mg(収率29%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物15mg(収率10%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物36mg(収率24%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物68mg(収率46%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに4,6-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物41mg(収率29%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに5,6-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物32mg(収率22%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-フェノキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物6mg(収率4%)を得た。
〔段階129-1:6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの製造〕
窒素下で6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(50mg, 0.22mmol)をジオキサンに溶解させた後、Pd(dppf)Cl2-DCM(36mg, 0.04mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(84mg, 0.33mmol)及びポタシウムアセテート(65mg, 0.66mmol)を添加した。上記反応混合物を90℃で3時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物38mg(収率62%)を得た。
2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-アミンの代わりにブロモベンゼンを、フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-イルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例101の段階101-3と類似の方法で反応させて標題化合物81mg(収率50%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりに6-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物6mg(収率5%)を得た。
〔段階130-1:5-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロベンゾニトリル及び5-ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロベンゾニトリルの製造〕
窒素下で5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(1g、7.35mmol)及びDMAP(4-ジメチルアミノピリジン、90mg, 0.74mmol)をDCMに溶解させた後、ジ-tert-ブチルジカルボネート((Boc)2O, 2.4 g, 11.02 mmol)を添加し、上記反応混合物を12時間還流した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物、5-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロベンゾニトリル及び5-ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロベンゾニトリル1.8gを得た。
窒素下で炭酸カリウム(8.34g,60.36mmol)及びアセトヒドロキサム酸(acetohydroxamic acid, 2.27 g, 30.18 mmol)をDCM/H2Oに溶解させた後、上記段階130-1により製造した5-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロベンゾニトリル及び5-ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロベンゾニトリル混合物(1.44g)を添加し、反応混合物を55℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液を、エーテルを通じて固体化した後、濾過して標題化合物743mgを得た。
窒素下でピラジン-2-カルボン酸(200mg, 1.61mmol)をDCMに溶解させた後、塩化オキサリル(oxalyl chloride, 0.25 mL, 2.93 mmol)とDMF一滴を添加し、反応混合物を常温で2時間攪拌した。反応が完結すれば、減圧濃縮した後、4時間乾燥した。その後、段階130-2により準備したtert-ブチル3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメート(365mg, 1.47mmol)とピリジンを添加し、反応混合物を12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液を、メタノールを通じて固体化した後、濾過して標題化合物225mg(収率43%)を得た。
窒素下で上記段階130-3により準備したtert-ブチル3-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメート(100mg, 0.28mmol)をDCMに溶解させた後、xトリフルオロ酢酸(0.43mL, 5.63mmol)を添加し、反応混合物を常温で6時間攪拌した。反応が完結すれば、減圧濃縮した後、4時間乾燥した。その後、濃縮液を、エチルアセテートを通じて固体化した後、濾過して標題化合物97mg(収率93%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに3-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-アンモニウム2,2,2-トリフルオロアセテートを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物29mg(収率63%)を得た。
〔段階131-1:tert-ブチル3-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートの製造〕
ピラジン-2-カルボン酸の代わりに5-メチルピラジン-2-カルボン酸を用いる以外は、上記実施例130の段階130-3と類似の方法で反応させて標題化合物209mg(収率43%)を得た。
tert-ブチル3-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートの代わりにtert-ブチル3-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートを用いる以外は、上記実施例130の段階130-4と類似の方法で反応させて標題化合物84mg(収率81%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに3-(5-メチルピラジン-2カルボキサミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-アンモニウム2,2,2-トリフルオロアセテートを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物34mg(収率75%)を得た。
〔段階132-1:tert-ブチル3-(3-シアノベンズアミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートの製造〕
ピラジン-2-カルボン酸の代わりに3-シアノ安息香酸を用いる以外は、上記実施例130の段階130-3と類似の方法で反応させて標題化合物203mg(収率43%)を得た。
窒素下で上記段階132-1により準備したtert-ブチル3-(3-シアノベンズアミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートをDCMに溶解させた後、トリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を常温で6時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、4時間乾燥した。その後、濃縮液を、エチルアセテートを通じて固体化した後、濾過して標題化合物71mg(収率96%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(5-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)-3-シアノベンズアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物42mg(収率65%)を得た。
〔段階133-1:tert-ブチル3-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートの製造〕
ピラジン-2-カルボン酸の代わりに4-メトキシ安息香酸を用いる以外は、上記実施例130の段階130-3と類似の方法で反応させて標題化合物312mg(収率68%)を得た。
tert-ブチル3-(3-シアノベンズアミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートの代わりにtert-ブチル3-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イルカルバメートを用いる以外は、上記実施例132の段階132-2と類似の方法で反応させて標題化合物116mg(収率78%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりにN-(5-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)-4-メトキシベンズアミドを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物38mg(収率58%)を得た。
〔段階134-1:6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの製造〕
窒素下で6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(200mg,1.02mmol)をエタノール/水に溶解させた後、Fe(228mg,4.08mmol)と塩化アンモニウム(545mg,10.19mmol)を添加して反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物83mg(収率49%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物34mg(収率47%)を得た。
〔段階135-1:3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの製造〕
窒素下で6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(100mg, 0.48mmol)と10%Pd/C(101mg, 0.10mmol)をメタノールに溶解させた後、ヨウ化メチル(0.05mL,0.76mmol)及びDBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 0.11 mL, 0.76 mmol)を添加し、反応混合物を常温で16時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、濃縮液を、メタノールを通じて固体化して標題化合物68mg(収率64%)を得た。
窒素下で3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(100mg, 0.48mmol)と10% Pd/C(101mg, 0.10mmol)をメタノールに溶解させた。水素下に反応混合物を常温で1時間攪拌した。反応が完結すれば、反応混合物を濾過した後、濾過液を減圧濃縮させて標題化合物79mg(収率91%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノ-3-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物94mg(収率83%)を得た。
〔段階136-1:2-メトキシ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールの製造〕
窒素下で60%水素化ナトリウム(45mg, 1.12mmol)とメタノール(0.05mL, 1.12mmol)を0℃でTHFに溶解させた後、2-クロロ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール(200mg, 0.93mmol)を添加し、反応混合物を常温で1時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィを通じて精製して標題化合物95mg(収率49%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに2-メトキシ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物69mg(収率90%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-メトキシベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物60mg(収率61%)を得た。
〔段階137-1:6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの製造〕3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物131mg(収率78%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物115mg(収率76%)を得た。
〔段階138-1:3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-1と類似の方法で反応させて標題化合物111mg(収率88%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物282mg(収率87%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物107mg(収率73%)を得た。
〔段階139-1:5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの製造〕
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物122mg(収率73%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物15mg(収率10%)を得た。
窒素下で6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン(50mg, 0.25mmol)と亜硝酸ナトリウム(40mg, 0.29mmol)をエタノールに溶解させた後、0℃で1.0M塩酸水溶液(0.74mL,0.74mmol)を添加した。上記反応混合物を0℃で10分間攪拌してジアゾニウム塩を形成した。ジアゾニウム塩が生成された後、ジエチルマロネート(80μL, 0.50mmol)を添加して常温で10分間攪拌した。その後、酢酸ナトリウム水溶液を用いて反応混合物のpHを調整した後、常温で1時間さらに攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物17mg(収率18%)を得た。
(4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド(50mg, 0.18mmol)及びピペラジン(23mg, 0.27mmol)をエタノールに溶解させた後、80℃で17.5時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液を、エタノールを通じて固体化して標題化合物50mg(収率76%)を得た。
ピペラジンの代わりにモルホリン(morpholine)を用いる以外は、上記実施例141と類似の方法で反応させて標題化合物61mg(収率93%)を得た。
6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン(200mg, 0.98mmol)と、亜硝酸ナトリウム(81.4mg, 1.18mmol)及び1.0M塩酸水溶液(2.9mL, 2.95mmol)を混合して0℃で10分間攪拌した。その後、塩化スズ(II)水和物(666mg, 2.95mmol)と1.0M塩酸水溶液(0.68mL)を入れて0℃でさらに10分間攪拌し、メチルピルベート(0.18mL, 1.97mmol)を添加して常温で30分間さらに攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液を、エタノールを通じて固体化して標題化合物177mg(収率60%)を得た。
窒素下で4-(ピリミジン-2-イル)アニリン(50mg, 0.29mmol)と亜硝酸ナトリウム(24mg, 0.35mmol)をエタノールに溶解させた後、0℃で1.0M塩酸水溶液(0.88mL, 0.88mmol)を添加し、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。メチル2-シアノアセテート(31μL, 0.35mmol)とを添加して常温で10分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応混合物のpHを6.0に調整した後、常温で1時間さらに攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物25mg(収率64%)を得た。
メチル2-シアノアセテートの代わりに2-シアノアセトアミドを用いる以外は、上記実施例144と類似の方法で反応させて標題化合物14mg(収率18%)を得た。
メチル2-シアノアセテートの代わりに2-シアノアセテートを用いる以外は、上記実施例144と類似の方法で反応させて標題化合物24mg(収率30%)を得た。
メチル2-シアノアセテートの代わりに2-シアノエタンチオアミドを用いる以外は、上記実施例144と類似の方法で反応させて標題化合物35mg(収率43%)を得た。
〔段階148-1:2-(4-メチルチアゾール-2-イル)アセトニトリルの製造〕
2-シアノエタンチオアミド(500mg, 4.99mmol)、クロロアセトン(0.45mL, 5.49mmol)及びトリエチルアミン(0.70mL, 4.99mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させた後、40℃で1.5時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物163mg(収率24%)を得た。
2-シアノエタンチオアミドの代わりに上記段階148-1により準備した2-(4-メチルチアゾール-2-イル)アセトニトリルを用いる以外は、上記実施例144と類似の方法で反応させて標題化合物18mg(収率19%)を得た。
〔段階149-1:4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)アニリンの製造〕
2,5-ジブロモピリミジン(2g, 8.41mmol)及び4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(2.3g, 10.51mmol)を1,4-ジオキサン溶液に溶解させた後、 Pd(PPh3)4(484mg, 0.42mmol)と2.0Mリン酸カリウム水溶液(12.6mL, 25.2mmol)を添加した。上記反応混合物を90℃で2.5時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸留水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物1.8g(収率68%)を得た。
上記段階149-1により準備した4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)アニリン(220mg, 0.88mmol)とエチニルトリメチルシラン(ethynyltrumethylsilane, 1.32 mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させた後、 Pd(PPh3)2Cl2(31 mg, 0.04 mmol)、ヨウ化銅(CuI,13mg, 0.07mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL,2.2mmol)を添加した。上記反応混合物を100℃で2時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物148mg(収率63%)を得た。
メチル2-シアノアセテートの代わりにマロノニトリルを、4-(ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに上記段階149-2により準備した4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンを用いる以外は、上記実施例144と類似の方法で反応させて標題化合物92mg(収率22%)を得た。
〔段階150-1:3’-フルオロ-N,N-ジメチル-4’-ニトロビフェニル-4-アミンの製造〕
2,5-ジブロモピリミジンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンを、4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-ジメチルアミノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例149の段階149-1と類似の方法で反応させて標題化合物134mg(収率64%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに3’-フルオロ-N,N-ジメチル-4’-ニトロビフェニル-4-アミンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物51mg(収率48%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに3-フルオロ-N4’,N4’-ジメチルビフェニル-4,4’-ジアミンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率14%)を得た。
〔段階151-1:N,N-ジメチル-4’-ニトロビフェニル-4-アミンの製造〕
2,5-ジブロモピリミジンの代わりに4-ブロモ-1-ニトロベンゼンを、4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4-ジメチルアミノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は、上記実施例149の段階149-1と類似の方法で反応させて標題化合物182mg(収率93%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりにN,N-ジメチル-4’-ニトロビフェニル-4アミンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物51mg(収率48%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに N4’,N4’-ジメチルビフェニル-4,4’-ジアミンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物10mg(収率6%)を得た。
〔段階152-1:5-(4-アミノフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミンの製造〕
2,5-ジブロモピリミジンの代わりに5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-1と類似の方法で反応させて標題化合物127mg(収率60%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに5-(4-アミノフェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物16mg(収率38%)を得た。
〔段階153-1:6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
3,6-ジクロロピリダジン(1g, 6.71mmol)を酢酸(26mL)に溶解させた後、反応混合物を110℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、反応混合物を濃縮させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、常温で攪拌して反応物を固体化し、減圧濃縮させて標題化合物420mg(収率48%)を得た。
6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(100mg, 0.77mmol)及び4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(168mg, 0.77mmol)を1,4-ジオキサン溶液に溶解させた後、Pd(PPh3)4(89mg, 0.08mmol)と炭酸カリウム水溶液(423mg, 3.06mmol)を添加した。上記反応混合物を160℃で1.5時間マイクロウェーブで攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物36mg(収率25%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)ピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物96mg(収率68%)を得た。
〔段階154-1:6-クロロ-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン及び6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(500mg, 3.07mmol)を酢酸(13mL)に溶解させた後、反応混合物を110℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、反応混合物を濃縮させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して常温で攪拌した。その後、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物、6-クロロ-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン184mg(収率41%)及び6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オン31mg(収率7%)を得た。
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン及び6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オン混合物を用いる以外は、上記実施例153の段階153-2と類似の方法で反応させて標題化合物122mg(収率44%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-5-メチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物96mg(収率70%)を得た。
〔段階155-1:6-(4-アミノフェニル)-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン及び6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オン混合物を用いる以外は、上記実施例153の段階153-2と類似の方法で反応させて標題化合物87mg(収率62%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物60mg(収率87%)を得た。
〔段階156-1:6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(100mg, 0.77mmol)、ヨウ化メチル(95μL, 1.53mmol)及び炭酸カリウム(212mg, 1.53mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させた後、反応混合物を常温で4時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させ、濃縮液をカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物82mg(収率74%)を得た。
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例153の段階153-2と類似の方法で反応させて標題化合物86mg(収率95%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物41mg(収率59%)を得た。
〔段階157-1:6-クロロ-2,5-ジメチルピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-5-メチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例156の段階156-1と類似の方法で反応させて標題化合物53mg(収率49%)を得た。
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-2,5-ジメチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例153の段階153-2と類似の方法で反応させて標題化合物51mg(収率76%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-2,5ジメチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物37mg(収率77%)を得た。
〔段階158-1:6-クロロ-2,4-ジメチルピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例156の段階156-1と類似の方法で反応させて標題化合物50mg(収率65%)を得た。
6-クロロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-クロロ-2,4-ジメチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例153の段階153-2と類似の方法で反応させて標題化合物47mg(収率70%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-2,4ジメチルピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率22%)を得た。
〔段階159-1:3-イソプロピル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの製造〕
ヨウ化メチルの代わりに2-ヨードプロパンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-1と類似の方法で反応させて標題化合物162mg(収率44%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに3-イソプロピル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物112mg(収率85%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物109mg(収率80%)を得た。
〔段階160-1:3-(ジフルオロメチル)-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの製造〕
窒素下で6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(300mg, 1.53mmol)をDMFに溶解させた後、ソジウム2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(467mg, 3.06mmol)及びDBU(0.46mL, 3.06mmol)を添加し、反応混合物を常温で16時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸留水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、濃縮液を、メタノールを通じて固体化して標題化合物176mg(収率47%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物125mg(収率95%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物85mg(収率63%)を得た。
〔段階161-1:2-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールの製造〕
窒素下で60%水素化ナトリウム(84mg, 2.10mmol)とイソプロパノール(0.16mL, 2.10mmol)を0℃でTHFに溶解させた後、2-クロロ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール(300mg, 1.40mmol)を添加し、反応混合物を常温で1時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィを通じて精製して標題化合物184mg(収率55%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに2-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾールを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物126mg(収率96%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに2-イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール-6-アミンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率22%)を得た。
〔段階162-1:3-イソプロピル-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを、ヨウ化メチルの代わりに2-ヨードプロパンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-1と類似の方法で反応させて標題化合物201mg(収率54%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに3-イソプロピル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物124mg(収率85%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物99mg(収率59%)を得た。
〔段階163-1:3-(ジフルオロメチル)-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例160の段階160-1と類似の方法で反応させて標題化合物144mg(収率38%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-6-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物110mg(収率98%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに6-アミノ-3-(ジフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物85mg(収率63%)を得た。
〔段階164-1:1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-1と類似の方法で反応させて標題化合物207mg(収率64%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに1,3-ジメチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物105mg(収率82%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに5-アミノ-1,3-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率8%)を得た。
〔段階165-1:1,3-ジイソプロピル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを、ヨウ化メチルの代わりに2-ヨードプロパンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-1と類似の方法で反応させて標題化合物204mg(収率46%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに1,3-ジイソプロピル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物118mg(収率89%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに5-アミノ-1,3-ジイソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物12mg(収率10%)を得た。
〔段階166-1:1,3-ビス(ジフルオロメチル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの製造〕
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例160の段階160-1と類似の方法で反応させて標題化合物179mg(収率38%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりに1,3-ビス(ジフルオロメチル)-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物69mg(収率96%)を得た。
N-(6-アミノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-メトキシベンズアミドの代わりに5-アミノ-1,3-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いる以外は、上記実施例86の段階86-3と類似の方法で反応させて標題化合物45mg(収率58%)を得た。
〔段階167-1:N-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの製造〕
窒素下で2-クロロ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール(500mg,2.33mmol)を常温でTHFに溶解させた後、THFに溶解させた2.0Mメチルアミン(2.56mL,5.13mmol)を添加し、反応混合物を常温で15時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、エチルアセテートを通じて固体化して標題化合物442mg(収率91%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりにN-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物101mg(収率78%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりにN2-メチルベンゾ[d]チアゾール-2,6-ジアミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物5mg(収率4%)を得た。
〔段階168-1:N,N-ジメチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの製造〕
メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いる以外は、上記実施例167の段階1と類似の方法で反応させて標題化合物392mg(収率75%)を得た。
3-メチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オンの代わりにN,N-ジメチル-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを用いる以外は、上記実施例135の段階135-2と類似の方法で反応させて標題化合物103mg(収率80%)を得た。
ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの代わりにN2,N2-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-2,6-ジアミンを用いる以外は、上記実施例113と類似の方法で反応させて標題化合物11mg(収率10%)を得た。
〔段階169-1:N-(4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアミドの製造〕
4-(4-アセトアミドフェニル)-4-オキソブタン酸(100mg, 0.42mmol)をエタノールに溶解させた後、ヒドラジン水和物(25μL,0.51mmol)を添加して反応混合物を90℃で3.5時間攪拌した。反応が完結すれば濾過して標題化合物47mg(収率48%)を得た。
上記段階169-1により準備したN-(4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアミドに1.0M塩酸水溶液(21.6mL, 21.6mmol)を添加して110℃で1.5時間反応させた後、水酸化アンモニウム水溶液を用いて中和させ、濾過して標題化合物118mg(収率28%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-4,5ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物66mg(収率93%)を得た。
〔段階170-1:6-(4-アミノフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン(105mg, 0.55mmol)と60%水素化ナトリウム(24mg, 0.61mmol)をDMF及びTHFの混合溶媒に溶解させた後、ヨウ化メチル(34μL,0.55mmol)を添加して0℃で12時間攪拌した。反応が完結すれば、蒸溜水とエチルアセテートを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮させた後、濃縮液を、カラムクロマトグラフィを通じて精製して標題化合物33mg(収率29%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物30mg(収率95%)を得た。
〔段階171-1:6-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの製造〕
6-(4-アミノフェニル)-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例170の段階170-1と類似の方法で反応させて標題化合物131mg(収率61%)を得た。
4-(5-((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン-2-イル)アニリンの代わりに6-(4-アミノフェニル)-2,5ジメチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オンを用いる以外は、上記実施例149の段階149-3と類似の方法で反応させて標題化合物82mg(収率76%)を得た。
上記実施例1~171により製造した活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.1mg、クロスポピドンUSNF 0.8mg及びマグネシウムステアレート0.1mgを混合し、加圧して錠剤に製造した。
上記実施例1~171により製造した活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース16.0mg及び澱粉4.0mgと混合した。ポリソルベート800.3mgを純水に溶かした後、上記混合物にこの溶液を適量添加して微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけ、コロイド性二酸化ケイ素(silicon dioxide)2.7mg及びマグネシウムステアレート2.0mgと混合し、加圧して錠剤に製造した。
上記実施例1~171により製造した活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.8mg、ポリビニルピロリドン10.0mg及びマグネシウムステアレート0.2mgと共に混合した。混合物を適切な装置を用いて硬いNo.5ゼラチンカプセルに満たしてカプセル剤に製造した。
上記実施例1~171により製造した活性成分100mgを含有し、その他にマンニトール180mg、Na2HPO4.12H2O 26mg及び蒸溜水2974mgをさらに含めて注射剤に製造した。
新たなタウ凝集阻害物質を選別するために、生きている細胞内でタウオリゴマー形成を観察するのに容易なタウ-BiFC細胞モデルを用いた。タウ-BiFC細胞を384ウェルプレートに分注し、翌日、タウリン酸化酵素PKAを活性化させてタウ凝集を誘導する化合物であるForskolin(処理濃度30μM)と共に上記実施例1~171により製造した化合物をそれぞれ1、3及び10μMの濃度で処理した。48時間後、Hoechst(処理濃度2μg/mL)を用いて細胞内の核を染色し、Operetta(PerkinElmer)を用いて自動でBiFC蛍光強度を数値化し、全体プレートから各ウェル内の染色された核を計数した。タウ凝集を誘導するForskolinのみを処理したグループを100%タウ凝集状態にして基準点とし、「本発明の実施例により合成された化合物によるBiFC蛍光強度/(タウ凝集を誘導するForskolinのみを処理した対照群の蛍光強度-未処理対照群の蛍光強度)×100」の式でその効果を確認した。また、新たに合成された化合物により誘導された細胞毒性程度もForskolinのみを処理したグループを100%生存率を基準として「(化合物を処理したグループの染色された核の数/Forkolinを処理したグループの染色された核の数)×100」の式で化合物の細胞毒性値を算出した。処理結果から化合物処理濃度10μMで70%以上のタウ凝集抑制及び100%の細胞生存率を基準に細胞内タウ凝集を阻害する物質を一連の候補群から選別した。
上記実験例1により選別した化合物の濃度によるタウ凝集阻害効果を確認するために、タウ凝集誘導物質であるForskolin(処理濃度30μM)と共に選別された化合物はそれぞれ0.03、0.01、0.3、1、3、10及び30μMの濃度でタウ-BiFC細胞に処理した。48時間後、細胞イメージを確認してタウ凝集反応及び細胞毒性程度を分析した。化合物のIC50及び毒性(toxicity)はPrismソフトウェア(GraphPad)の非線形回帰分析(nonlinear regression analysis)方法で分析した。代表的な化合物に対して算出した結果を下記表1に示した。
上記実施例1~171により製造した化合物によるCYP同酵素活性抑制効果を確認した。具体的には、ヒト肝ミクロソーム(0.25mg/mL)と0.1Mリン酸緩衝溶液(pH7.4)、5種の薬物代謝酵素の基質薬物カクテル(Phenacetin 50μM, Diclofenac 10μM, S-mephenytoin 100μM, Dextromethorphan 5μM, 及びMidazolam 2.5μM)及び化合物をそれぞれ0または10μMの濃度で添加し、37℃で5分間予め培養した後、NADPH generation system溶液を添加して37℃で15分間さらに培養した。その後、内部標準物質(Terfenadine)が含まれたアセトニトリル溶液を添加して反応を終結し、5分間遠心分離(14,000rpm, 4℃)した後、上清をLC-MS/MSシステムに注入して基質薬物の代謝物を同時に分析することにより薬物代謝酵素阻害能を評価した。
上記実施例1~171により製造した化合物による肝ミクロソーム安定性を確認した。具体的には、4種の肝ミクロソーム(ヒト、イヌ、ラット及びマウスそれぞれ0.5mg, mL)と0.1Mリン酸緩衝溶液(pH7.4)、化合物を1μMの濃度で添加し、37℃で5分間予め培養した後、NADPH generation system溶液を添加して37℃で30分間さらに培養した。その後、内部標準物質(chloropropamide)が含まれたアセトニトリル溶液を添加して反応を終結し、5分間遠心分離(14,000rpm,4℃)した後、上清をLC-MS/MSシステムに注入して基質薬物を分析することにより8種化合物に対する代謝安定性を評価した。
実験動物モデルを用いて上記実施例1~171により製造した化合物の薬物動態学を研究した。具体的には、250~300g程度の体重を有する7~8週齢のSDラット(コアテック、ハナ商事(株))を購入し、温度22±2℃、相対湿度50±5%、照明時間12時間(午前8時点灯午後8時消灯)、照度150~300luxに設定された小動物簡易飼育室で管理した。全試験期間、飼料を自由給食し、RO水を自由給与させ、薬物を経口投与する前16時間絶食を進行した。下記表5で示された条件で薬物を準備した後、薬物を静脈注射(IV)または経口投与(PO)した。ヘパリンナトリウムが含まれたチューブに輸血液を500μLずつ採取して8000rpmで2~8℃で6分間遠心分離して血液から血清(plasma)を得た。得られた血清20μLをとって、内部標準物質を含むアセトニトリル180μLに添加した後、ボルテックスし、4℃で15,000rpmで5分間遠心分離し、得られた上清をLC-MS/MSで分析した。分析に用いたHPLC及びMS条件を下記表6及び7に示した。
Claims (11)
- 下記化学式(4):
(上記化学式(4)において、
X1~X3が、互いに異なり、X 1 はS、X 2 はC、X 3 はNであり、C位置を通じてカルボキサミド基と連結され;
R1が、水素またはC1-6アルキルであり;
R2”’が、C1-6アルキル、または非置換またはC1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、及びC1-6アルキルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたアリールまたはヘテロアリールである)
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - X 1 はS、X 2 はC、X 3 はNであり、C位置を通じてカルボキサミド基と連結され;
R1が、水素であり;
R2”’が、メチル、または非置換またはメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、及びメチルで構成された群から選択される一つ以上で置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記化学式(3)で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
(上記化学式(3)において、
R 1 が、水素またはC 1 - 6 アルキルであり;
Cyが、非置換または置換の9-14員へテロアリールまたは9-14員へテロシクリルである)
上記化合物が、
61.ベンゾ[d]チアゾール-5-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
63.(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
64.キノリン-3-イルカルボノヒドラゾノイルジシアニド
65.(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
66.(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
68.(1-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
71.(1H-インドール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
72.(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
73.(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
76.(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
82.(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
83.(3-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
84.(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
110.(2-(5-メチルピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 上記化合物が、
86.(2-(4-メトキシベンズアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
87.(2-(2-ヒドロキシベンズアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
88.(2-アセトアミドベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
89.(2-(3-シアノベンズアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
90.(2-(5-メチルニコチンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
91.(2-(3-ヒドロキシピコリンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
92.(2-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
93.(2-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
94.(2-(ピリミジン-5-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
95.(2-(2-メチルピリミジン-5-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
96.(2-(4-メチルピリミジン-5-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
97.(2-(3-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
98.(2-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニド
99.(2-(ピラジン-2-カルボキサミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルボノヒドラゾノイルジシアニドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2”’のカルボン酸またはその無水物と
(この時、Yは非保護または保護されたアミン基またはニトロ基)を反応させてアミド結合を形成する段階;及び
酸存在の下に、亜硝酸ナトリウム、以前段階から得られたカルボキサミド基で連結されたR2”’を含むへテロサイクル及びマロノニトリルを反応させてイミン結合を形成する段階を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - Yが保護されたアミン基またはニトロ基の場合、イミン結合を形成する段階に先立って、上記保護されたアミン基またはニトロ基をアミン基に転換する段階をさらに含むものである、請求項5に記載の製造方法。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、タウタンパク質(tau protein)の凝集阻害用組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、タウタンパク質の過リン酸化阻害用組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、タウタンパク質の凝集または過リン酸化により誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 上記タウタンパク質の凝集または過リン酸化により誘発される疾患が、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、血管性認知症、急性脳卒中、外傷、脳血管疾患、脳コード外傷、脊髄外傷、末梢神経病証症、網膜病症、緑内障及びタウ病症(taupathies)で構成される群から選択されるものである、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 上記タウ病症が、慢性外傷性脳症(chronic traumatic encephalopathy; CTE)、原発性年齢関連タウオパチー(primary age-related tauopathy)、進行性核上麻痺(progressive supranuclear palsy)、皮質基底核変性症(corticobasal degeneration)、ピック病(Pick’s disease)、嗜銀性顆粒病(argyrophilic grain disease; AGD)、前頭側頭型認知症(frontotemporal dementia; FTD)、第17番染色体にリンクしたパーキンソン症(Parkinsonism linked to chromosome 17)、リティコ・ボディグ疾患(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam)、神経節膠腫(ganglioglioma)、神経節細胞腫(gangliocytoma)、髄膜血管腫症(meningioangiomatosis)、脳炎後のパーキンソン病(postencephalitic parkinsonism)、亜急性硬化性全脳炎(subacute sclerosing panencephalitis)、鉛脳症(lead encephalopathy)、結節性硬化症(tuberous sclerosis)、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration)、リポフスチン症(lipofuscinosis)、及び外傷性脳損傷(traumatic brain injury)で構成される群から選択されるものである、請求項10に記載の薬学的組成物。
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