EA031627B1 - Модуляторы аденозиновых рецепторов a - Google Patents

Модуляторы аденозиновых рецепторов a Download PDF

Info

Publication number
EA031627B1
EA031627B1 EA201791657A EA201791657A EA031627B1 EA 031627 B1 EA031627 B1 EA 031627B1 EA 201791657 A EA201791657 A EA 201791657A EA 201791657 A EA201791657 A EA 201791657A EA 031627 B1 EA031627 B1 EA 031627B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyano
ylcarbamoyl
thiazol
carboxylic acid
group
Prior art date
Application number
EA201791657A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791657A1 (ru
Inventor
Хулио Кастро-Паломино Лария
Хуан Камачо Гомес
Original Assignee
Палобиофарма С.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Палобиофарма С.Л. filed Critical Палобиофарма С.Л.
Publication of EA201791657A1 publication Critical patent/EA201791657A1/ru
Publication of EA031627B1 publication Critical patent/EA031627B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Модуляторы аденозиновых рецепторов Аформулы (I)и способы получения указанных соединений. Другие объекты настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество указанных соединений, и применению соединений для изготовления лекарственного средства при лечении патологических состояний или заболеваний, которые могут облегчаться путем модуляции аденозинового рецептора А.

Description

Настоящее изобретение относится к производным подходящим образом замещенного 2-амидо-1,3тиазола в качестве модуляторов аденозиновых рецепторов А3. Другими объектами настоящего изобретения являются способ получения указанных соединений; фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество указанных соединений; применение соединений при получении лекарственного средства для лечения патологических состояний или заболеваний, которые могут быть улучшены с помощью проявления антагонизма к аденозиновому рецептору А3.
Уровень техники
Эффекты аденозина опосредуются посредством по крайней мере четырех специфических мембранных рецепторов, которые классифицируются как рецепторы А2А, А2В и А3 и принадлежат к семейству рецепторов, связанных с белком G. Рецепторы А1 и А3 уменьшают внутриклеточные уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем связывания с ингибирующими белками G (Gi) для ингибирования фермента аденилатциклазы. Напротив, рецепторы А2А и А2В стимулируют G-белки (Gs) для активации аденилатциклазы и увеличения внутриклеточных уровней цАМФ. Посредством этих рецепторов аденозин регулирует широкий спектр физиологических функций.
Аденозиновые рецепторы A3 при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта.
Язвенный колит и болезнь Крона, собирательно называемые воспалительным заболеванием кишечника, являются тяжелыми и деструктивными заболеваниями, число которых растет как в развивающихся, так и в развитых странах (Hanauer, S.E.; Present, D.H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92).
Оба заболевания характеризуются тяжелым воспалением слизистой оболочки кишечника на разных уровнях желудочно-кишечного тракта, связанным со значительными изменениями двигательного аппарата желудочно-кишечного тракта, секреторных и сенсорных функций (De Schepper, H.U.; De Man, J.G.; Moreels, T.G.; Pelckmans, P.A.; De Winter, B.Y. Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637).
В настоящее время в качестве новой терапии воспаления кишечника исследуются модуляторы аденозиновых рецепторов А3.
Недавно было подтверждено, что аденозиновые рецепторы А3 (A3AR) активируются при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит и псориаз, по сравнению со здоровыми пациентами, причем указанный рецептор считается важной мишенью для лечения таких аутоиммунных воспалительных заболеваний (Ochaion, A. et al., The anti-inflammatory target A(3) adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Cell Immunol. 2009; 258 (2):115-22. doi:10.1016/j.cellimm.2009.03.020. Epub 2009 May 7).
Известный агонист A3AR, IB-MECA, был использован на мышах для облегчения воспаления кишечника и спонтанного колита. Кроме того, стимуляция A3AR была способна заметно уменьшать уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и IL-12, в кишечнике (Mabley, J.; Soriano, F.; Pacher, P.; Hasko, G.; Marton, A.; Wallace, R.; Salzman, A.; Szabo, C. The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3iodobenzyl)-adenosine-5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 323-329).
Кроме того, недавнее исследование продемонстрировало роль A3AR в двигательной активности толстой кишки и прогрессировании колита на мышиной модели с заболеванием, вызванным декстрансульфатом натрия (DSS), где было показано, что модель с нокаутом A3AR (A3-/-AR) приводит к меньшему количеству симптомов или быстрее восстанавливается, чем при наличии рецептора (дикий тип). Полученные данные свидетельствуют о том, что активация A3AR эндогенным аденозином замедляет прохождение содержимого через кишечник, опорожнение толстой кишки и форсированную перистальтику (эвакуационный рефлекс) и способствует задержке стула; что нарушение A3AR имеет два важных последствия, изменение моторики кишечника и защиту против колита DSS. Следовательно, A3AR участвует в этих действиях (Tianhua Ren, MD, PhD et al., Impact of Disrupting Adenosine A3 Receptors (A3-/-AR) on Colonic Motiiity or Progression of Colitis in the Mouse. Inflamm Bowel Dis. 2011, August; 17(8): 16981713. doi:10.1002/ibd.21553).
В других исследования на модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия, было показано, что мыши, дефицитные по A3R, демонстрируют снижение патологии толстой кишки и снижение уровня миелопероксидазы в тканях, что соответствовало сокращению рекрутмента нейтрофилов. Однако у мышей, дефицитных по A3R, воспаление, вызванное декстрансульфатом натрия, не исчезало, и мыши имели повышенное количество бактерий в тканях. Данные показывают, что A3AR играют определенную роль в миграции нейтрофилов, а нарушение этой функции может отрицательно влиять на врожденные иммунные реакции (Butler, M. et al., Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo. European Journal of Immunology. September 26, 2012, doi:10.1002/eji.201242655).
Аденозиновые рецепторы А3 в центральной нервной системе.
A3AR широко распространены в центральной нервной системе, но представлены на низком уровне
- 1 031627 и имеют пониженную аффинность. Роль А3АР в некоторых патофизиологических состояниях во многих случаях противоречива, даже если они могут способствовать нейропередаче (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611; Burnstock, G.; Fredholm, В.В.; Verkhratsky, A. Adenosine and ATP receptors in the brain. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 973-1011).
Сообщалось, что агонисты A3AR оказывают действие депрессанта на двигательную активность, что указывает на возможное ингибирование возбуждающей нейротрансмиссии в кортикальных нейронах (Boison, D. Adenosine as a modulator of brain activity. Drug News Perspect. 2007, 20, 607-611).
Кроме того, была отмечена ноцицептивная роль A3AR, включая как центральную нервную систему, так и провоспалительные эффекты в периферических тканях (Yoon, М.Н.; Вае, Н.В.; Choi, J.I.; Kim, S.J.; Chung, SY.; Kim, С.М. Roles of adenosine receptor subtypes in the antinociceptive effect of intrathecal adenosine in a rat formalin test. Pharmacology 2006, 78, 21-26).
Основные доказательства участия A3AR в нейродегенеративных явлениях показаны в исследованиях, выполненных in vivo и in vitro на моделях гипоксии/ишемии. Было высказано предположение, что A3AR играют защитную роль на первом этапе ишемии, уменьшая синаптическую передачу (Pugliese, A.M.; Latini, S.; Corradetti, R.; Pedata, F. Brief, repeated, oxygen-glucose deprivation episodes protect neurotransmission from a longer ischemic episode in the in vitro hippocampus: role of adenosine receptors. Br. J. Pharmacol. 2003, 140, 305-314).
Наконец, была описана стимуляция A3AR в гиппокампе на модели трансгенной мыши с болезнью Альцгеймера, где было обнаружено изменение окислительного фосфорилирования перед отложением амилоида (von Arnim, CA.; Spoelgen, R.; Peltan, I.D.; Deng, M.; Courchesne, S.; Koker, M.; Matsui, Т.; Kowa, H.; Lichtenthaler, S.F.; Irizarry, M.C; Hyman, B.T. GGA1 acts as a spatial switch altering amyloid precursor protein trafficking and processing. J. Neurosci. 2006, 26, 9913-9922).
Аденозиновые рецепторы А3 при заболеваниях почек.
Опубликованные исследования показывают возможное неблагоприятное воздействие A3AR при почечной ишемии. В частности, была проанализирована роль A3AR при почечной недостаточности, вызванной ишемией, у крыс с аневризматическими микрокрипсами после предварительной обработки IBMECA или антагонистом A3AR. Данные показали, что предварительная обработка антагонистами улучшала параметры крови, такие как уровень мочевины и креатинина, и уменьшала морфологическое повреждение в почках, а предварительная обработка IB-MECA имела неблагоприятный эффект (Koscso, В. et al., Investigational A3 adenosine receptor targeting agents. Expert Opin Investig Drugs. 2011 June; 20(6): 757-768. doi:10.1517/13543784.2011.573785 and references therein).
В другом исследовании, проведенном на мышиной модели почечной ишемии, были получены аналогичные результаты, которые подтвердили, что почечная недостаточность ослаблялась у мышей, дефицитных по рецептору A3AR, а также у мышей (дикого типа), ранее обработанных антагонистом указанного рецептора А3 аденозина (Thomas Lee, H. et al., A3 adenosine receptor knockout mice are protected against ischemia- and myoglobinuria-induced renal failure. Am J. Physiol Renal Physiol. 2003. 284: F267F273).
Аденозиновые рецепторы А3 в сердечно-сосудистой системе.
Сообщалось также, что A3AR опосредуют защиту сосудов и способствуют уменьшению размера инфаркта и постишимического миокарда посредством механизма, который включает в себя активацию PKC, канала KATP, фосфорилирование p38MAPK и гликоген синтазы киназы (GSk-33) (Maddock, HL.; Mocanu, М.М.; Yellon, D.M. Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/reoxygenation injury. Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2002, 283, H1307-H1313).
Атеросклероз, полигенное заболевание крупных артерий, является основной причиной сердечных заболеваний и инсульта во всем мире. Эпидемиологические исследования выявили ряд релевантных факторов окружающей среды и генетических факторов, связанных с этой патологией. Совсем недавно было показано, что аденозин через активацию A3AR стимулирует секрецию VEGF. Аденозин стимулирует образование пенных клеток, и этот эффект сильно снижается благодаря антагонистам A3AR.
Поэтому, как следствие, потенциальное использование антагонистов A3AR может представлять интерес для блокирования важных этапов развития атеросклеротических бляшек (Gessi, S.; Fogli E.; Sacchetto, V.; Merighi, S.; Varani, K.; Preti, D.; Leung, E.; Maclennan, S.; Borea, P.A. Adenosine modulates HIF-1 {alpha}, VEGF, IL-8, and foam cell formation in a human model of hypoxic foam cells. Arterioscler., Thromb., Vase. Biol. 2010, 30, 90-97).
Аденозиновые рецепторы А3 в иммунной системе.
A3AR присутствуют в иммунных клетках и участвуют в патофизиологической регуляции воспалительных и иммунных процессов. Некоторые результаты исследований in vitro и in vivo предполагают, что активация A3AR может быть как про-, так и противовоспалительной, в зависимости от исследуемого типа клеток или от рассматриваемых видов животных.
Функциональные исследования показали, что человеческие нейтрофилы экспрессировали A3AR, опосредуя ингибирование окислительной реакции (van der Hoeven, D.; Wan, Т.С; Auchampach, J.A. Activation of the A3 adenosine receptor suppresses superoxide production and chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils. Mol. Pharmacol. 2008, 74, 685-696).
- 2 031627
Аденозиновые рецепторы А3 в респираторном тракте.
Роль аденозина в регуляции дыхательной системы хорошо известна, и повышенные уровни аденозина были обнаружены в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), крови и выдыхаемом конденсате дыхания у пациентов с астмой и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
A3AR вовлечены в воспалительные процессы, играя важную роль как в про-, так и в противовоспалительных реакциях, в строгой зависимости от различных типов клеток (Salvatore, С.А.; Tilley, S.L.; Latour, A.M.; Fletcher, D.S.; Roller, В.Н.; Jacobson, M.A. Disruption of the A3 adenosine receptor gene in mice and its effect on stimulated inflammatory cells. J. Biol. Chem. 2000, 275, 4429-4434).
В частности, убедительное доказательство функциональной роли A3AR в активации тучных клеток было получено при использовании генетических нокаутных мышей, у которых дегрануляция тучных клеток в отсутствие или в присутствии аллергена, по-видимому, зависит от активации аденозиновых рецепторов (Zhong, H.; Shlykov, S.G.; Molina, J.G.; Sanborn, В^.; Jacobson, M.A.; Tilley, S.L.; Blackburn, M.R. Activation of murine lung mast cells by the adenosine A3 receptor. J. Immunol. 2003, 171, 338-345).
Гиперреактивность дыхательных путей уменьшалась у мышей, дефицитных по A3AR, поэтому мыши, обработанные селективными антагонистами A3AR, показали заметное уменьшение легочного воспаления, снижение инфильтрации эозинофилами в дыхательных путях и снижение продукции слизи в дыхательных путях (Young, H.W.; Molina, J.G.; Dimina, D.; Zhong, H.; Jacobson, M.; Chan, L.N.; Chan, T.S.; Lee, J.J.; Blackburn, M.R. A3 adenosine receptor signaling contributes to airway inflammation and mucus production in adenosine deaminase-deficient mice. J. Immunol. 2004, 1973, 1380-1389).
Эти данные указывают на возможное использование антагонистов аденозиновых рецепторов А3 в условиях, связанных с заболеваниями легких, при которых воспаление является важным симптомом.
Аденозиновые рецепторы А3 при ревматоидном артрите.
Клинические данные у пациентов с ревматоидным артритом (РА) показывают, что лечение агонистом аденозинового рецептора А3 приводит к ослаблению признаков и симптомов заболевания (Silverman, M.H.; Strand, V.; Markovits, D.; Nahir, M.; Reitblat, Т.; Molad, Y.; Rosner, I.; et al., Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
Сверхэкспрессия A3AR при РА напрямую связана с высокими уровнями провоспалительных цитокинов, действуя посредством стимуляции NF-kB, который является ключевым звеном в патогенезе артритных заболеваний (Bar-Yehuda, S.; Silverman, M.H.; Kerns, W.D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Fishman, P. The anti-inflammatory effect of A3 adenosine receptor agonists: a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 1601-1613).
В клиническом исследовании фазы II у пациентов с РА было показано, что пероральное введение IB-MECA два раза в день в течение 12 недель является безопасным, хорошо переносимым и способно опосредовать улучшение признаков и симптомов заболевания, что предполагает разработку модуляторов аденозинового рецептора А3 в качестве противоревматических агентов (Silverman, M.H.; Strand, V.; Markovits, D.; Nahir, M.; Reitblat, Т.; Molad, Y.; Rosner, I.; Rozenbaum, M.; Mader, R.; Adawi, M.; et al. Clinical evidence for utilization of the A3 adenosine receptor as a target to treat rheumatoid arthritis: data from a phase II clinical trial. J. Rheumatol. 2008, 35, 41-48).
Аденозиновые рецепторы А3 при глазных заболеваниях.
Модулирование аденозиновых рецепторов А3 было описано в качестве терапевтической мишени для лечения различных глазных заболеваний, таких как синдром сухого глаза, глаукома или увеит (Y. Zhong, et al., Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: An updated overview, Biochim. Biophys. Acta, 2013).
Предварительные исследования показали, что делеция аденозиновых рецепторов А3 у мышей снижает внутриглазное давление, что указывает на то, что антагонисты A3AR могут представлять собой новую терапию глаукомы (Yang, H.; Avila, M.Y.; Peterson-Yantorno, K.; Coca-Prados, M.; Stone, RA; Jacobson, K.A.; Civan, M.M. The cross-species adenosine-receptor antagonist MRS 1292 inhibits adenosine-triggered human nonpigmented ciliary epithelial cell fluid release and reduces mouse intraocular pressure. Curr. Eye Res. 2005, 30, 747-754).
Более того, было обнаружено, что мРНК и белок A3AR постоянно увеличивались в непигментированном цилиарном эпителии глаза при псевдоэксфолиативном синдроме при глаукоме по сравнению с нормальным глазом (Schlotzer-Schrehardt, U.; Zenkel, M.; Decking, U.; Haubs, D.; Kruse, F.E.; Junemann, A.; Coca-Prados, M.; Naumann, G.O. Selective upregulation of the A3 adenosine receptor in eyes with pseudoexfoliation syndrome and glaucoma. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2005, 46, 2023-2034).
Сообщалось также о гиперэкспрессии A3AR в клетках ганглия сетчатки (Zhang, М.; Ни, Н.Б.; Zhang, X.L.; Lu, W.N.; Lim, J.; Eysteinsson, Т.; Jacobson, K.A.; Laties, A.M.; Mitchell, С.Н. The A3 adenosine receptor attenuates the calcium rise triggered by NMDA receptors in retinal ganglion cells. Neurochem. Int. 2010, 56, 35-41).
Противовоспалительные и защитные эффекты, опосредованные A3AR, привели к исследованиям влияния IB-MECA на модели экспериментального аутоиммунного увеита, которая представляет увеит человека с аутоиммунной этиологией. На этой модели IB-MECA ингибировал клинические и патологи- 3 031627 ческие проявления увеита (Bar-Yehuda, S.; Luger, D.; Ochaion, A.; Cohen, S.; Patokaa, R.; Zozulya, G.; Silver, P.B.; De Morales, J.M.G.R.; Caspi, R.R.; Fishman, P. Inhibition of experimental auto-immune uveitis by the A3 adenosine receptor agonist CF101. Int. J. Mol. Med. 2011, 28, 727-731).
Аденозиновые рецепторы А3 при онкологическом заболевании.
A3AR присутствуют в различных типах опухолевых клеток, таких как клетки HL60 и K562 лейкоза человека, лимфомы, глиобластомы человека и в клетках предстательной железы человека.
A3AR участвуют в росте опухоли и в регуляции клеточного цикла (Gessi, S.; Merighi, S.; Varani, K.; Cattabriga, E.; Benini, A.; Mirandola, P.; Leung, E.; Mac Lennan, S.; Feo, С.; Baraldi, S.; Borea, P.A. Adenosine receptors in colon carcinoma tissues and colon tumoral cell lines: focus on the A3 adenosine subtype. J. Cell. Physiol. 2007, 211, 826-836).
В частности, была описана активация A3AR в клетках рака предстательной железы, снижающих PKA-опосредованную стимуляцию ERK1/2 и приводящих к уменьшению злокачественного новооборазования (Jajoo, S.; Mukherjea, D.; Watabe, K.; Ramkumar, V. Adenosine A3 receptor suppresses prostate cancer metastasis by inhibiting NADPH oxidase activity. Neoplasia 2009, 11, 1132-1145).
Эти данные показывают, что A3AR могут быть биологическим маркером, и что модуляция A3AR может использоваться при лечении злокачественного новообразования.
В патентной литературе также описаны различные варианты использования, связанные с модуляторами аденозинового рецептора А3. Например, в US 200320387 описаны производные 2,4-дизамещенного тиазола, обладающие ингибирующими свойствами на продукцию провоспалительных цитокинов и ингибирование указанного рецептора А3 аденозина.
В патентной заявке WO 9921555 описаны соединения, производные 1,3-азола, в качестве антагонистов аденозинового рецептора А3 и их применение в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения, помимо прочего, астмы, аллергии и воспаления.
В документе WO 9964418 описан пиридиларилтиазол в качестве ингибитора аденозинового рецептора А3 и его применение в качестве противовоспалительного средства.
В патентной заявке US 2012134945 описано применение антагонистов аденозинового рецептора А3 для модуляции продукции, секреции и/или накопления меланина, а также способы лечения таких состояний, как гиперпигментация кожи.
В патентной заявке US 2011190324 описано применение антагонистов аденозинового рецептора А3 при лечении атеросклероза и комбинация таких антагонистов с другими противоатеросклеротическими средствами.
В патентной заявке US 2011171130 описано применение антагонистов и/или частичных агонистов аденозиновых рецепторов А3 при лечении большого числа заболеваний, включая, помимо прочего, злокачественное новообразование, воспалительные заболевания, астму и глаукому.
Кроме того, что касается лечения глаукомы и, главным образом, снижения внутриглазного давления, то различные типы антагонистов аденозинового рецептора А3 были описаны в нескольких патентных документах, например в WO 0003741, WO 2008045330 и US 2012053176.
В других патентных документах, входящих в уровень техники, таких как WO 2009052310, WO 2008006369, EP 1180518, ES 2360632 и ES 2204262, описано применение различных типов аденозинового рецептора А3 при лечении, кроме прочего, таких состояний, как неврологическая и сердечная ишемия, лейкопения, нейтропения, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, желудочно-кишечные расстройства, респираторные заболевания, такие как астма, и заболевания нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона.
В частности, в заявке на патент WO 2005009969 упоминается, что многие антагонисты аденозинового рецептора А3, описанные в литературе, принадлежат к группам флавоноидов, производным 1,4дигидропиридина, триазолохиназолинам, тиазолопиримидинам, тиазолонафтиридинам и обладают сильной липофильностью, что делает их плохорастворимыми в воде. Эта особенность препятствует применению таких соединений in vivo. Таким образом, желательны такие соединения модуляторы аденозинового рецептора А3, которые растворимы в воде.
Наконец, в патентном документе ES 2366075, принадлежащем настоящему заявителю, описан 2аминотиазол в качестве сильного и селективного антагониста аденозинового рецептора Аь Соединения, описанные в указанном патентном документе, имеют следующую общую формулу:
где R2 выбран из алкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной и алкилциклоалкильной групп. Указанные соединения являются сильными и селективными антагонистами аденозинового рецептора Ab
- 4 031627 обладающими очень низким сродством к другим аденозиновым рецепторам, включая рецепторы А3, как показано в следующей таблице._____________________________________________
Примеры ES2366075 Ах Ki (нМ) А3 Ki (нМ)
2 43 2164
8 17 1451
10 7 7989
50 16 1091
77 6 1244
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что введение арильной или гетероарильной группы в положение R2 общей формулы выше, делает соединения сильными модуляторами аденозиновых рецепторов А3. В настоящей заявке описываются новые карбоновокислотные производные 2-амидо 1,3-тиазола в качестве сильных модуляторов аденозиновых рецепторов А3.
Сущность изобретения
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к производным 2-амидо 1,3-тиазол формулы (I)
где R1 представляет собой пяти- или шестичленную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного C1-C6 алкила, C3-C12 циклоалкила, гидроксила, линейного или разветвленного C1-C6 алкокси и цианогруппы,
R2 выбран из группы, состоящей из атома галогена и цианогруппы,
R3 представляет собой пяти- или шестичленную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C3-C12 циклоалкила, гидроксила, линейного или разветвленного C1-C6 алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена, C1-C6 алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, C1-C6 алкоксиалкилом, гидроксикарбонилом и С2-С6 алкоксикарбонилом, и
R4 независимо представляет собой:
a) гидроксильную группу,
b) группу -N(R5)(R6), где
i) R5 и R6 независимо представляют собой C3-Ci2 циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4 алкильную, замещенную карбоксильной группой (-СООН); или ii) R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из N и О, который замещен карбоксильной группой (-СООН).
Другими аспектами настоящего изобретения являются: а) их фармацевтически приемлемые соли, b) фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, с) применение указанных соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, которые могут быть ослаблены путем модуляции аденозинового рецептора А3, таких как неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, респираторные заболевания, такие как астма, онкологические заболевания, такие как рак предстательной железы, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, или заболевания желудочно-кишечной системы, такие как болезнь Крона, колит или синдром раздраженной толстой кишки, или заболевания или патологические состояния глаз, такие как глаукома, синдром сухого глаза или увеит, d) способы лечения заболеваний, которые могут быть улучшены путем модуляции аденозинового рецептора А3, таких как неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, респираторные заболевания, такие как астма, онкологические заболевания, такие как рак предстательной железы, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, или заболевания желудочно-кишечной системы, такие как болезнь Кро- 5 031627 на, колит или синдром раздраженной толстой кишки, или заболевания или патологические состояния глаз, такие как глаукома, синдром сухого глаза или увеит, включающие указанные процедуры введения соединений по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в лечении, и е) комбинация, содержащая соединение формулы (I) в соответствии с изобретением и другое терапевтическое средство, где указанный терапевтический агент выбран из средств для лечения неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, респираторных заболеваний, таких как астма, онкологических заболеваний, таких как рак предстательной железы, заболеваний почек, таких как острая почечная недостаточность, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, заболеваний желудочно-кишечной системы, таких как болезнь Крона, колит или синдром раздраженной толстой кишки, болезни Ли, или патологических глазных состояний, таких как глаукома, синдром сухого глаза или увеит.
Как используется в настоящем документе, термин C1-C6 алкильная группа используется для обозначения (CnH2n+i) углеводородных радикалов, линейных или разветвленных, необязательно замещенных, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. В варианте осуществления настоящего изобретения алкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 4 атомов углерода.
Примеры включают следующие радикалы: метил, этил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил и изогексил.
Как используется в настоящем документе, термин C1-C6 алкоксигруппа используется для обозначения радикалов, содержащих C1-C6 алкильную группу, присоединенную к атому кислорода (C2H2n+1-O-), линейных или разветвленных, необязательно замещенных, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. В варианте осуществления настоящего изобретения алкоксигруппы предпочтительно содержат от 1 до 4 атомов углерода.
Предпочтительные алкоксирадикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трифторметокси, дифторметокси, гидроксиметокси, 2гидроксиэтокси или 2-гидроксипропокси.
Как используется в настоящем документе, термин алкилтиогруппа включает радикалы, содержащие S и C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. В варианте осуществления настоящего изобретения алкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 4 атомов углерода.
Предпочтительные алкилтиорадикалы включают метилтио, этилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио и трет-бутилтио, трифторметилтио, дифторметилтио, гидроксиметилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-гидроксипропилтио.
Как используется в настоящем документе, термин С2-С6 алкоксиалкильная группа включает радикалы, содержащие алкильную цепь, прерываемую по меньшей мере одним атомом кислорода. Число атомов углерода указывает общее число атомов углерода, присутствующих в радикале. Все структурные изомеры включены.
Как используется в настоящем документе, термин карбонил означает С^.
Как используется в настоящем документе, термин алкоксикарбонильная группа используется для обозначения радикалов, содержащих C2-C6 алкоксигруппу, как указано выше, и карбонильную группу.
Как используется в настоящем документе, термин С3-С12 циклоалкильная группа используется для обозначения насыщенных (CnH2n-1) или мононенасыщенных (CnH2n-3) углеводородных циклов, необязательно замещенных и содержащих от 3 до 12 атомов углерода. В варианте осуществления настоящего изобретения алкильные группы предпочтительно содержат от 3 до 8 атомов углерода.
Предпочтительные циклоалкильные группы, необязательно замещенные, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Когда циклоалкильная группа содержит два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.
Как используется в настоящем документе, термин арильная группа используется для обозначения С5-С6 арильного радикала, необязательно замещенного, например фенила. Когда арильный радикал содержит два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.
Как используется в настоящем документе, термин гетероарильная группа используется для обозначения пяти- или шестичленного кольца с гетероатомом, выбранным из О, S и N. Г етероарильная группа по настоящему изобретению может быть необязательно замещенной. В варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил и пиридил. Когда гетероарильная группа содержит два или более заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.
Другие предпочтительные гетероарильные группы, необязательно замещенные, включают пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, оксадиазолил, оксазолил, имидазолил, 1,3-тиазолил, тиадиазолил и пиразолил.
Как используется в настоящем документе, термин атом галогена включает атомы хлора, фтора, брома или йода, обычно атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно атом хлора или фтора.
- 6 031627
Термин галоген, когда он используется как приставка, имеет те же самые значения.
Как используется в настоящем документе, некоторые атомы, радикалы, цепи или циклы, присутствующие в общих структурах по изобретению, являются необязательно замещенными. Это означает, что эти атомы, радикалы, цепи или циклы могут быть либо незамещенными, либо замещенными в любом положении одним или несколькими, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, причем атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, цепями или циклами, заменяются на химически приемлемые атомы, радикалы, цепи или циклы. Когда присутствуют два или более заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль включает соли с кислотой или основанием, которые приемлемы фармацевтически. Фармацевтически приемлемые кислоты включают неорганические кислоты, например соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, дифосфорную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту и азотную кислоту, и органические кислоты, такие как лимонная, малеиновая, яблочная, миндальная, аскорбиновая, щавелевая, янтарная, винная, уксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая или птолуолсульфоновая. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), а также органические основания, например алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.
Другими предпочтительными солями в соответствии с изобретением являются соединения четвертичного аммония, где эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом N-атома. Х-может быть анионом различных минеральных кислот, таким как хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- представляет собой предпочтительно анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно X- представляет собой хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-C6 алкоксигруппой, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-C6 алкоксигруппой. В еще более предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей фенильную группу и тиенильную группу, необязательно замещенные атомами галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей фенильную группу и тиенильную группу, необязательно замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R4 представляет собой гидроксильную группу. В еще более предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей фенильную группу и тиенильную группу, необязательно замещенные атомами галогена, в частности 1, 2 или 3 атомами галогена, и R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-C6 алкоксильной группой, необязательно замещенной атомами галогена, в частности 1, 2 или 3 атомами галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или одной C1-C6 алкоксильной группой.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, в частности 1, 2 или 3 атомами галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена, R4 представляет собой гидроксигруппу, и R2 представляет собой атом галогена.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, в частности 1, 2 или 3 атомами галогена, R4 представляет собой гидроксигруппу, и R2 представляет собой цианогруппу.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, в частности 1, 2 или 3 атомами галогена, и R4 выбран из группы, включающей [-N(R5)(R6)], в соответствии с тем, как определено выше. В более предпочтительном варианте осуществления в соединениях формулы (I) R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена, и R4 выбран из группы, включающей [-N(R5)(R6)], где R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из N или О, и замещенный карбоксильной группой (-СООН).
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы
- 7 031627 (I) R4 представляет собой гидроксигруппу, R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена, в частности 1, 2 или 3 атомами галогена, или C1-C6 алкоксигруппой, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами галогена, и R1 представляет собой фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена или C1-C6 алкоксигруппой, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или одной C1-C6 алкоксигруппой.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей фенильную и тиенильную группы, необязательно замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения в соединениях формулы (I) R4 выбран из группы, включающей [-N(R5)(R6)], как определено выше.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R4 выбран из группы, включающей [-N(R5)(R6)], где R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленный насыщенный цикл, необязательно содержащий гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород и азот, и он замещен карбоксильной группой (-СООН).
В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, R2 выбран из группы, включающей цианогруппу и атом галогена, R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-C6 алкоксигруппой, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами галогена, и R4 представляет собой гидроксигруппу, более предпочтительно R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой.
В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 представляет собой тиенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, R2 выбран из группы, включающей цианогруппу и атом галогена, R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-C6 алкоксигруппой, необязательно замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, и R4 представляет собой гидроксигруппу; более предпочтительно R3 представляет собой фенильную группу, замещенную метоксигруппой.
Конкретные соединения по изобретению включают
3- [5-циано-4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2- илкарбамоил]бензойная кислота
4- [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота
4-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота
3-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота
6-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-карбоновая кислота
- 8 031627
3-(5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота
2- [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота
5- (5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
6- [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]пиридин-
2-карбоновая кислота
3- {5-циано-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-2илкарбамоил}бензойная кислота
5-{5-циано-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-2илкарбамоил}тиофен-2-карбоновая кислота
3-[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота
5-(5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-[5-циано-4-(3-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил]тиофен-2карбоновая кислота
5- (5-циано-4-(2-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
3-[5-циано-4-(пиридин-4-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота
3-[5-циано-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота
3-[5-циано-4-(6-метилпиридин-2-ил)тиазол-2илкарбамоил]бензойная кислота
5-(5-циано-4-(пиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-(5-циано-4-(3-цианофенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-(5-циано-4-(4-цианофенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
5-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-З-ил)тиазол-2илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
- 9 031627
5-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
5-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
3- ((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензойная кислота
4- ((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензойная кислота
4-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота
3-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота
3- ((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота
4- ((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота
3- ((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2- ил)карбамоил)бензойная кислота
4- ((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2- ил)карбамоил)бензойная кислота
5- ((5-циано-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен· 2-карбоновая кислота
3-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-З-ил)тиазол-2илкарбамоил)бензойная кислота
5-(5-хлор-4-фенилтиазоле-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
3-(5-хлор-4-фенилтиазоле-2-илкарбамоил)бензойная кислота
5-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
5-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
3-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота
- 10 031627
3-(5-фтор-4-фенилтиазоле-2-илкарбамоил)бензойная кислота
5-(5-хлор-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота
5-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]-1Нpyrazole-3-карбоновая кислота
1- (3-{ [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2ил]карбамоил}бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4 - [ (5-циано-4-фенил-тиазол-2ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{3- [ (5-циано-4-фенил-тиазол-2ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота
1-(5-( (5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2carbonyl)пиперидин-4-карбоновая кислота
1- (4- ( (5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2ил)карбамоил)бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-(5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен2-carbonyl)пиперидин-4-карбоновая кислота
1- (3- ( (5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2ил)карбамоил)бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединения, определенные формулой (I), по настоящему изобретению, могут быть синтезированы с использованием способов, описанных далее.
Схема 1
R3 R3 R2
О S а) 7=д b) Г0
r3Ay + д nh2 nh2 NyS NyS
nh2 nh2
(II) (ill) (iv)
Реагенты и условия: когда R2=F, Cl, Br или I.
a) У=галоген, этанол, 40-100° C.
b) R2=F; Selectfluor®, ацетонитрил (ACN), 0°C.
R2=Cl или Br; N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, диметилформамид (ДМФ), комнатная температура/CuX2 (Х=О, Br или I), ацетонитрил.
R2=I; йодхлорид (ICl), уксусная кислота (АсОН)/дихлорметан (DCM), 0°C.
Когда R2 представляет собой атом галогена, соответствующие 2-амино-5-галоген-1,3-тиазол производные формулы (IV) могут быть получены путем галогенирования производных 2-амино-1,3-тиазола, замещенного в положении 4 формулы (III), которые могут быть коммерчески доступными или синтезированы, как представлено на схеме 1.
Фторирование тиазольного кольца соединения формулы (III) с помощью бис(хлорметил) 1хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (Selectfluor®) дает соединения формулы (IV) с хорошими выходами. Фторирование осуществляют в ацетонитриле при температурах в интервале между 0 и 25°C с получением монофторированного продукта (Banks, Eric R., et al., J. Chem Soc Perkin 1: 20692076). Введение остальных галогенов осуществляют с использованием соответствующих Nгалогенсукцинимидов в ДМФ при комнатной температуре или с соответствующими солями меди(П) в ацетонитриле (J. Org Chem 2009; 74 (6): 2579-2580). Иодирование выполняется методом, описанным P. Hebeisen (WO 2009/068467 A1), с помощью монохлорида йода в смеси уксусной кислоты и дихлорметана при температурах в интервале между 0 и 25°C.
В том случае, когда производные 2-амино-1,3-тиазола формулы (III) не являются коммерчески доступными, они могут быть получены путем взаимодействия арил- или гетероарилкетонов формулы (II), где Y представляет собой атом галогена, с тиомочевиной при температурах в интервале между 40 и 100°C, с использованием этанола или ацетонитрила в качестве растворителя, как показано на схеме 1.
- 11 031627
R? R2
Схема 2
о °) II »- о S Д “ nh2 nh2 d). .Μ
R^CB' R3-K/R2 + .........* Νγδ νη2
(V) (VI) (IV)
Реагенты и условия: когда К2=циано,
c) ацетонитрил (ACN), NaH, диметилсульфоксид (ДМСО), комнатная температура,
d) йод, пиридин, 40-100°C.
Когда R2 представляет собой цианогруппу, соответствующие производные 2-амино-1,3-тиазола формулы (IV) могут быть получены аналогично путем взаимодействия коммерчески доступных арилили гетероарилцианокетонов формулы (VI) с йодом и тиомочевиной при температурах в интервале между 40 и 100°C, с использованием пиридина в качестве растворителя, как показано на схеме 2.
В том случае, когда соединения формулы (VI) не являются коммерчески доступными, такие соединения могут быть синтезированы путем взаимодействия соответствующих сложных эфиров формулы (V) и ацетонитрила в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в тетрагидрофуране (ТГФ) или диметилсульфоксиде (ДМСО) в качестве растворителя, как показано на схеме 2.
Указанным способом были синтезированы следующие промежуточные соединения: 3-оксо-3(пиридин-2-ил)пропаннитрил, 3-(6-метилпиридин-2-ил)-3-оксопропанонитрил, 3-оксо-3-(пиридин-3ил)пропаннитрил, 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-оксопропанонитрил, 4-(2-цианоацетил)бензонитрил и 3(2-цианоацетил)бензонитрил, которые использовали без дополнительной очистки при образовании соответствующего тиазола в реакции типа однореакторная (в одном реакторе) в соответствии со схемой 2. Схема 3
(IV) (VII) (Vlll)°
Реагенты и условия:
e) когда Х=О, триэтиламин (TEA), диметиламинопиридин (DMAP), ацетонитрил (ACN), комнатная температура;
когда Х=ОН, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (HATU), этилдиизопропиламин (DIPEA), диметилформамид (ДМФ), 125°C;
f) сначала растворение в NaOH, затем высаживание с помощью HCl;
g) 1М NaOH, ТГФ/Н2О, комнатная температура, затем высаживание с помощью HCl.
Производные 2-аминотиазола общей формулы (IV) могут быть ацилированы путем взаимодействия активированных производных дикарбоновой кислоты XOCR1OX формулы (VII), таких как дикарбонил дихлорид (Х=О), в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин и диметиламинопиридин (DMAP) в качестве катализатора, в растворителях, таких как дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (ТГФ), ДМФ, ДМСО или ACN, при комнатной температуре с прямым получением карбоновых кислот формулы (VIII), которые являются объектом изобретения по настоящему изобретению и конкретными случаями соединений формулы (I).
Альтернативный способ заключается в использовании этил или метил (хлоркарбонил)-И1карбоксилат производных (XOCR1COMe) (IX) в качестве ацилирующих агентов с последующим гидролизом полученного соответствующего этилового или метилового эфира (X), чтобы снова получить карбоновые кислоты формулы (VIII), которые являются объектом настоящего изобретения.
Кроме того, производные формулы (IV) также могут быть ацилированы с использованием коммерчески доступной дикарбоновой кислоты (Х=ОН) в присутствии амидного реагента в виде (1[бис(диметиламино)метилен] -1Н-1,2,3 -триазоло [4,5 Ф]пиридиний-3 -оксид гексафторфосфата (HATU),
- 12 031627 что также приводит к соединениям формулы (VIII), которые являются частными случаями соединений формулы (I) в соответствии с изобретением.
Хлорангидриды кислот формулы (VII), необходимые для синтеза соединений формулы (VIII), могут быть легко синтезированы из соответствующих дикарбоновых кислот с использованием методов синтеза, хорошо описанных в литературе (Burdett, K.A., Synthesis, 1991, 441-42).
Кислотные производные формулы (VIII) могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующими аминами или коммерчески доступными сложными аминоэфирами, такими как этил или метил изонипекотат, в присутствии HATU с получением амидов или амидоэфиров формулы (XI). Эти соединения могут быть гидролизованы гидроксидом натрия с получением карбоновых кислот формулы (XII), как показано на схеме 4, которые являются частными случаями соединений формулы (I) в соответствии с изобретением.
h) HATU, DIPEA, ДМФ;
i) 1M NaOH, ТГФ/Н2О, комнатная температура, затем высаживание с помощью HCl.
Фармакологическая активность
Анализ конкурентного радиолигантного связывания подтипов рецепторов аденозина.
Рекомбинантные мембраны человека с аденозиновыми рецепторами были приобретены у компании Receptor Biology, Inc. (USA).
Конкурентные анализы проводили путем инкубации мембран клеток СНА, трансфецированных рецепторами А3 человека, [3H]-NECA, буфер (20 мМ HEPES (рН 7,4), 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 2 ед./мл аденозиндезаминазы), и немеченого лиганда в общем объеме 0,2 мл в течение 60 мин при 25°C. R-PIA использовали для определения неспецифического связывания. Смесь фильтровали через Schleicher&Schuell GF/52 (предварительно пропитан 0,5% полиэтиленимином) в коллекторе клеток Brandel. He связанный радиолиганд удаляли с помощью 3x250 мкл 20 мМ HEPES (рН 7,4), 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2.
В следующей таблице показаны константы связывания с рецептором А3 аденозина, полученные для некоторых примеров.
- 13 031627
Примеры СОЕДИНЕНИЯ Связывание с рецептором аденозина Ai (Ki нМ) Связывание с рецептором аденозина А3 (Ki нМ)
Пример 6 3-(5-циано-4-(4метоксифенил)тиазол-2илкарбамоил)бензойная кислота >1000 10
Пример 8 5-(5-циано-4-(4метоксифенил)тиазол-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота >1000 23
Пример 13 5-(5-циано-4-(4фторфенил)тиазол-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота 131 66
Пример 15 5-(5-циано-4-(2фторфенил)тиазол-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота >500 99
Пример 22 5-(5-циано-4фенилтиазол-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота 87 66
Пример 25 5-((5-циано-4-(тиофен- 2-ил)тиазол-2- ил)карбамоил)тиофен-2- ND 36
карбоновая кислота
Пример 26 5-((4-(4-хлортиофен-2- ил)-5-цианотиазол-2- ил)карбамоил)тиофен-2карбоновая кислота НО 12
Пример 37 3-(5-циано-4-(6метоксипиридин-3ил)тиазол-2илкарбамоил)бензойная кислота >1000 99
Пример 38 5-(5-хлор-4фенилтиазоле-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота 34 21
Пример 41 5-(5-фтор-4фенилтиазол-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота 64 10
Пример 44 5-(5-хлор-4-(4метоксифенил)тиазол-2илкарбамоил)тиофен-2карбоновая кислота >1000 24
Пример 46 1—{3— [ (5-циано-4фенилтиазол-2ил)карбамоил]бензоил}пи перидии-4-карбоновая кислота 73 27
НО: не определено.
Из приведенных выше результатов можно заключить, что соединения формулы (I), заявленные в настоящем изобретении, являются мощными модуляторами аденозинового рецептора А3.
- 14 031627
Другой аспект настоящего изобретения касается применения соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением при изготовлении лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, которое можно облегчить путем модуляции аденозинового рецептора А3.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении или профилактике заболеваний, которые, как известно, облегчаются путем лечения модуляторами аденозиновых рецепторов А3. Такими заболеваниями являются, например, офтальмологические заболевания, такие как глаукома, синдром сухого глаза или увеит, неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, респираторные заболевания, такие как астма, заболевания почек, такие как острая почечная недостаточность, онкологические заболевания, такие как рак предстательной железы, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, или заболевания желудочно-кишечной системы, такие как синдром раздраженной толстой кишки.
Соответственно соединения по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и/или их соли, могут быть использованы в способе лечения расстройств организма человека, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества производного 2-амино-1,3-тиазола формулы (I), заявленного в изобретении, или его фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, производное 2-амино-1,3-тиазола формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Активный ингредиент может содержаться в количестве от 0,001 до 99 мас.% композиции, предпочтительно от 0,01 до 90 мас.% композиции, в зависимости от природы препарата и от того, проводится ли дополнительное разбавление перед применением. Предпочтительно композиции получают в форме, подходящей для перорального, местного, назального, ректального, чрескожного или инъекционного введения.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые смешивают с активным соединением или солями такого соединения с образованием композиций по настоящему изобретению, хорошо известны, и используемые фактически вспомогательные вещества зависят, помимо прочего, от предполагаемого способа введения композиций.
Композиции по настоящему изобретению предназначены предпочтительно для инъекций и перорального введения. В этом случае композиции для перорального введения могут быть пердставлены в виде таблеток, таблеток пролонгированного действия, сублингвальных таблеток, капсул, аэрозолей для ингаляции, ингаляционных растворов, сухих порошков или жидких препаратов для ингаляции, таких как смеси, эликсиры, сиропы или суспензии, все, содержащие соединение по изобретению; такие препараты могут быть получены способами, известными в данной области.
Разбавители, которые могут быть использованы при приготовлении композиций, включают такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, а также вместе с красителями или ароматизаторами, если это необходимо. Таблетки или капсулы могут удобным образом содержать от 2 до 500 мг активного ингредиента или эквивалентное количество его соли.
Жидкая композиция, предназначенная для перорального применения, может быть в виде растворов или суспензий. Растворы могут быть водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения, например, вместе с сахарозой с образованием сиропа. Суспензии могут содержать нерастворимое активное соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в воде и вместе с суспендирующим агентом или ароматизатором.
Композиции для парентеральной инъекции могут быть получены из растворимых солей, которые могут или не могут быть высушены замораживанием и которые могут быть растворены в свободной от пирогенов водной среде или другой подходящей жидкости, подходящей в качестве парентеральной инъекционной жидкости.
Эффективные дозы обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в день. Ежедневную дозу можно вводить в виде одной или нескольких процедур, предпочтительно от 1 до 4 процедур в день.
Другой аспект изобретения состоит в том, что он относится к комбинированному продукту, содержащему соединение формулы (I) в соответствии с тем, как определено выше, и другие лекарственные средства, принимаемые при лечении заболеваний центральной нервной системы, например болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, респираторных заболеваний, таких как астма, заболеваний почек, такиих как острая почечная недостаточность, онкологических заболеваний, таких как рак предстательной железы, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, или заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженной толстой кишки.
Другой аспект изобретения состоит в том, что он относится к комбинированному продукту, содержащему соединение формулы (I) в соответствии с тем, как определено выше, и другие лекарственные средства, где другие лекарственные средства выбраны из группы, включающей монтелукаст, бикалутамид, флутамид, тофацитиниб и диуретик, выбранный из гидрохлортиазида и любикростоуна, для лечения заболевания, выбранного из астмы, рака предстательной железы, ревматоидного артрита, острой по- 15 031627 чечной недостаточности, синдрома раздраженной толстой кишки и глаукомы.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Следующие примеры приведены в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Синтез соединений и используемых промежуточных соединений по изобретению проиллюстрирован в настоящем документе следующими примерами (от 1 до 52), включая получение промежуточных соединений, эти примеры никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Общая часть.
Реагенты, растворители и исходные материалы были приобретены у коммерческих поставщиков. Концентрирование относится к упариванию в вакууме с использованием вращающегося испарителя Buchi. Продукты реакции очищали, если необходимо, флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм) с указанной системой растворителей. Спектроскопические данные регистрировали на спектрометре Varian Gemeni 300. Точки плавления регистрировали на аппарате Buchi 535. ВЭЖХ-МС проводили на приборе Gilson, оснащенном поршневым насосом 321 Gilson, вакуумным дегазатором Gilson 864, модулем для инъекций Gilson 189, разделителем 1/1000, подпиточным насосом Gilson 307, детектором из диодной матрицы Gilson 170 и детектором Thermoquest Fennigan aQa.
Общий способ синтеза хлорангидридов кислот.
Хлорангидриды кислот формулы (VII) были синтезированы из соответствующих коммерчески доступных карбоновых кислот с использованием способа синтеза, описанного в литературе (Burdett, K.A., Sintesis, 1991, 441-42).
Промежуточное соединение 1: 2-амино-4-(пиридин-2-ил)тиазол-5-карбонитрил
Суспензию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,81 г, 16,52 ммоль) добавляли к раствору 0,95 мл (18,02 ммоль) ацетонитрила в 10 мл ТГФ и перемешивали в течение 15 мин. К этой суспензии медленно по каплям добавляли раствор 2,27 г (15,02 ммоль) этил пиколината в 5 мл ТГФ. Через примерно 10 мин перемешивания образовывался осадок белого цвета. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли 30 мл пиридина, 2,28 г (30 ммоль) тиомочевины и 3,81 г (15 ммоль) йода, смесь перемешивали при температуре 90°C 6 ч. Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры и выливали в холодную воду. Образовавшийся осадок фильтровали, несколько раз промывали холодной водой и сушили. Получали 1,85 г (61%) твердого вещества темного цвета.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/ δ=7,46 (м, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 8,21 (с, 2Н), 8,66 (д, 1Н).
Промежуточные соединения 2-8 были синтезированы с использованием способа, описанного для промежуточного соединения 1 с использованием соответствующих сложных эфиров 6-метил-2пиридинкарбоксилат, метил никотинат, метил 2-метоксипиридин-5-карбоксилат, метил 4-цианобензоат, метил 3-цианобензоат, метил 4-хлортиофен-2-карбоксилат и метил тиазол-2-карбоксилат, через промежуточные соединения 3-(6-метилпиридин-2-ил)-3-оксопропанонитрил, 3-оксо-3-(пиридин-3ил)пропанонитрил, 3-(6-метокси-3-ил)-3-оксопропанонитрил, 4-(2-цианоацетил)бензонитрил, 3-(2цианоацетил)бензонитрил, 3-(4-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропаннитрил и 3-оксо-3-(тиазол-2-ил)пропаннитрил соответственно, с получением в результате соответствующего тиазола.
Промежуточное соединение 2: 2-амино-4-(6-метилпиридин-2-ил)тиазол-5-карбонитрил.
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/ δ=2,51 (с, 3Н), 7,31 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 8,17 (д, 2Н).
Промежуточное соединение 3: 2-амино-4-(пиридин-3-ил)тиазол-5-карбонитрил.
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/ δ=7,56 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 8,67 (дд, 1Н), 9,07 (д, 1Н). ВЭЖХ-МС: Rt 2,249, m/z 203,0 (МН+).
Промежуточное соединение 4: 2-амино-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-5-карбонитрил.
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/ δ=3,91 (с, 3Н), 6,97 (д, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,71 (д, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,949, m/z 233,0 (МН+).
Промежуточное соединение 5: 2-амино-4-(4-цианофенил)тиазол-5-карбонитрил.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/ δ=7,99 (д, 2Н), 8,07 (д, 2Н), 8,33 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,077, m/z 227,0 (МН/
Промежуточное соединение 6: 2-амино-4-(3-цианофенил)тиазол-5-карбонитрил.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d/ δ=7,76 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,23 (т, 2н), 8,34 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,169, m/z 227,0 (МН+).
- 16 031627
Промежуточное соединение 7: 2-амино-4-(4-хлортиофен-2-ил)тиазол-5-карбонитрил. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ=8,36 (с, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,639, m/z 241,9 (М+).
Промежуточное соединение 8: 2'-амино-[2,4'-битиазол]-5'-карбонитрил. Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=8,39 (с, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,639, m/z 241,9 (М+).
Промежуточное соединение 9: 2-амино-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-карбонитрил
5,07 г (28,94 ммоль) 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропанонитрила растворяли в пиридине (30 мл) и добавляли 3,08 г (40,5 ммоль) тиомочевины и 7,35 г (28,94 ммоль) йода.
Раствор нагревали в течение 6 ч при температуре 90°C. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (500 мл). Образовавшийся твердый продукт фильтровали, несколько раз промывали водой с получением 5,11 г (76,35%) твердого вещества светло-коричневого цвета.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=3,84 (с, 3Н), 7,09 (д, 2Н), 8,08 (д, 2Н), 8,38 (д, 2Н).
Следующие промежуточные соединения были синтезированы с использованием способа, описанного для промежуточного соединения 9 с использованием соответствующих оксонитрилов.
Промежуточное соединение 10: 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=3,77 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 7,06 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,18 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 11: 2-амино-4-фенилтиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,47 (т, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 8,09 (д, 2Н), 8,39 (д, 2Н). Промежуточное соединение 12: 2-амино-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-5-карбонитрил. Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,54 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 8,29 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 13: 2-амино-4-(4-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,36 (т, 2Н), 7,97 (дд, 2Н), 8,25 (с, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,316, m/z 220,0 (МН+).
Промежуточное соединение 14: 2-амино-4-(3-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,34 (тд, 1Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 8,28 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,373, m/z 220,0 (МН+).
Промежуточное соединение 15: 2-амино-4-(2-фторфенил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,32 (м, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 8,26 (с, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 2,950, m/z 219,4 (МН+).
Промежуточное соединение 16: 2-амино-4-(пиридин-4-ил)тиазол-5-карбонитрил. Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,83 (д, 2Н), 8,35 (с, 2Н), 8,74 (д, 2Н).
Промежуточное соединение 17: 2-амино-4-(3-метоксифенил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=3,80 (с, 3Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н),
8,26 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,530, m/z 232,0 (MH+).
Промежуточное соединение 18: 2-амино-4-(фуран-2-ил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=8,22 (с, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,615, m/z 192,0 (МН+).
Промежуточное соединение 19: 2-амино-4-(тиофен-2-ил)тиазол-5-карбонитрил.
Y-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,21 (дд, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,77-7,80 (м, 1Н), 8,31 (с, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,141, m/z 208,0 (МН+).
Промежуточное соединение 20: 5-фтор-4-фенилтиазол-2-амин
1,1 г (3,12 ммоль) Selectfluor® растворяли в 4-фенилтиазол-2-амине (0,5 г, 2,83 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, охлаждаемом на ледяной бане, перемешивали в течение 15 мин при этой температуре, затем
- 17 031627 охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе и раствор фильтровали на силикагеле с использованием смеси этилацетат/циклогексан.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=6,97 (с, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,70 (т, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,568, m/z 195,0 (МН+).
Промежуточное соединение 21: 5-хлор-4-фенилтиазол-2-амин.
0,378 г (2,83 ммоль) N-хлорсукцинимида добавляли к 0,5 г (2,83 ммоль) 4-фенилтиазол-2-амина в 1,5 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч, затем выливали в насыщенный солевой раствор. Образовывался осадок, фильтровали, несколько раз промывали холодной водой и сушили с получением желаемого соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=7,32 (дд, 3Н), 7,42 (т, 2Н), 7,81 (м, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,768, m/z 211,0 (МН+).
Следующие промежуточные соединения были синтезированы с использованием способа, описанного для промежуточного соединения 21, с помощью N-хлор- или N-бромсукцинимида и соответствующего тиазола.
Промежуточное соединение 22: 5-хлор-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амин.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=3,78 (с, 3Н), 6,98 (д, 2Н), 7,22 (с, 2Н), 7,77 (д, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,776, m/z 241,0 (МН+).
Промежуточное соединение 23: 5-бром-4-фенилтиазол-2-амин.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=7,30 (с, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7, 42 (м, 2Н), 7,80 (м, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,781, m/z 254,9 (М+).
Промежуточное соединение 24: 5-бром-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амин. δ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ=3,78 (с, 3Н), 6,98 (д, 2Н), 7,29 (с, 2Н), 7,76 (д, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,78, m/z 286,1 (МН+).
Промежуточное соединение 25: метил 5-((5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2карбоксилат
13,5 г (64,6 ммоль) тиофен-2,5-дикарбонил дихлорида растворяли в сухом ацетонитриле (ACN) (250 мл) и раствор охлаждали на бане со льдом. Затем добавляли 2,62 мл (64,6 ммоль) сухого метанола и 20,8 мл (149,07 ммоль) триэтиламина. Полученной суспензии давали достичь комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Полученный ацилхлорид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
В вышеописанную суспензию ацилхлорида добавляли 10 г (49,69 ммоль) 2-амино-4-фенилтиазол-5карбонитрила, 10 мг DMAP и дополнительные 20 мл ACN. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при температуре 40°C. Полное расходование исходных продуктов отслеживали с помощью ТСХ. Гидрохлорид триэтиламина удаляли с помощью фильтрования, полученный раствор выливали в охлажденный раствор NaHCO3 (1,5 л). Образовавшийся твердый продукт фильтровали, промывали водой и еще 2 раза водой при температуре 60°C. Твердый продукт коричневого цвета опять суспендировали в 500 мл ACN и вновь выливали в раствор NaHCO3 (1,5 л). Осадок фильтровали, промывали водой при комнатной температуре, еще два раза промывали водой при температуре 60°C и сушили. Полученный твердый продукт коричневого цвета быстро промывали холодным диэтиловым эфиром с получением желаемого соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=3,86 (с, 3Н), 7,57 (м, 3Н), 7,88 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 13,89 (с, 1Н).
Следующие промежуточные соединения были синтезированы с использованием способа, описанного для промежуточного соединения 25, используя соответствующие этил или метил (хлоркарбонил)-Я1карбоксилатные производные и 2-аминотиазол.
Промежуточное соединение 26: метил 5-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-2илкарбамоил)тиофен-2-карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=3,86 (д, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 7,01 (д, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н),
8.28 (дд, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 13,84 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 27: метил 5-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ=3,87 (с, 3Н), 6,75 (дд, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н),
8.29 (д, 1Н), 13,96 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 28: метил 5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен2-карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=3,87 (с, 3Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,89-7,93 (м, 2Н), 8,32 (д,
- 18 031627
1Н), 13,94 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 29: метил 5-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2ил)карбамоил)тиофен-2-карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,87 (с, 3Н), 7,73 (с, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 13,97 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 30: метил 5-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)тиофен-2карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ=3,87 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 14,02 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 31: метил 3-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,92 (с, 3Н), 7,74 (т, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 13,94 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 32: метил 4-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,90 (с, 3Н), 8,04 (д, 1Н), 8,12 (дд, 3Н), 8,26 (д, 2Н), 13,89 (с, 1Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,263, m/z 371,0 (МН+).
Промежуточное соединение 33: метил 4-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,90 (с, 3Н), 7,29 (дд, J=5,0, 3,8 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 8,14-8,08 (м, 2Н), 8,25 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 13,80 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,7 67, m/z 371,0 (МН+).
Промежуточное соединение 34: метил 3-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,92 (с, 3Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,73 (т, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,92 (дд, 1Н),
8.20- 8,25 (м, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 13,83 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,867, m/z 370,0 (МН+).
Промежуточное соединение 35: метил 3-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,92 (с, 3Н), 6,76 (дд 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 8,00 (дд, 1Н),
8.21- 8,25 (м, 1Н), 8,37-8,42 (м, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 13,87 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,515, m/z 354,0 (MH+).
Промежуточное соединение 36: метил 4-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=4,00 (с, 3Н), 7,24 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 8,17 (д, 1Н),
8,26 (д, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,435, m/z 354,0 (МН+).
Промежуточное соединение 37: метил 3-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,91 (с, 3Н), 7,72 (т, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 13,84 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 38: метил 4-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,89 (с, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,23 (д, 2Н), 13,80 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 39: метил 5-((5-циано-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,92 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 7,21 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 40: метил 3-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-2илкарбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,92 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 7,03 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 13,78 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 41: метил 5-(5-хлор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,87 (с, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7,86 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,17 (д, 1Н), 13,35 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 42: метил 3-(5-хлор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензоат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,91 (д, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7,72 (дт, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 13,06 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 43: метил 5-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) : δ=3,87 (с, 3Н), 7,43 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7,88 (дд, 3Н), 8,23 (д, 1Н), 13,41 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 44: метил 5-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоксилат.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,): δ=3,86 (с, 3Н), 7,37 (д, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 7,85 (д, 2Н), 8,24 (д, 1Н), 13,15 (с, 1Н).
- 19 031627
Промежуточное соединение 45: метил 5-(5-циано-4-(пиридинзил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2карбоксилат.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=3,84 (с, 3Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 9,19 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 46: метил 3-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензоат.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=3,92 (с, 3Н), 7,44 (д, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,18 (дд, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 12,91 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 47: метил 3-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензоат.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ=7,38 (д, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,70 (т, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 12, 99 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 48: метил 5-(5-хлор-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен2-карбоксилат.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ=3,81 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,05 (д, 2Н), 7,85 (дд, 3Н), 8,13 (д, 1Н), 13,39 (с, 1Н).
Пример 1: 3-[5-циано-4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота
К раствору 0,20 г (0,77 ммоль) 2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-5-карбонитрила (промежуточное соединение 10) в ТГФ (4 мл) добавляли 0,2 мл пиридина, затем медленно добавляли 0,19 г (0,92 ммоль) изофталоил дихлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 2 мл воды и реакционную смесь перемешивали еще дополнительный час при комнатной температуре. Затем добавляли 5 мл раствора NaOH (1M). Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и промывали 3 раза DCM в делительной воронке. Желаемая кислота впадала в осадок при добавлении 4М раствора HCl при рН <3. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали холодной водой и сушили. Получали 0,22 г (71,4%) желаемого продукта в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ=3,84 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,19 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 13,73 (с, 1Н).
Следующие примеры были синтезированы с использованием способа, описанного в примере 1, исходя из соответствующего промежуточного соединения и хлорангидридов кислот в каждом случае.
Пример 2: 4-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=3,82 (с, 3Н), 7,12 (д, 2Н), 8,00 (м, 3Н), 8,07 (д, 2Н), 8,21 (д, 2Н), 13,71 (с, 1Н).
Пример 3: 4-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=7,58 (м, 3Н), 8,05 (м, 3Н), 8,11 (д, 2Н), 8,24 (д, 2Н), 13,76 (с, 1Н).
Пример 4: 3-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=7,59 (м, 4Н), 7,73 (т, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 13,80 (с, 1Н).
Пример 5: 6-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=7,59 (м, 3Н), 8,06 (д, 2Н), 8,36 (д, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 13,28 (с, 1Н), 13,79 (с, 1Н).
Пример 6: 3-(5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=3,85 (с, 3Н), 7,16 (д, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 13,74 (с, 1Н).
Пример 7: 2-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=3,82 (с, 3Н), 7,11 (д, 2Н), 7,66 (м, 3Н), 7,96 (м, 3Н), 8,46 (с, 1Н), 13,45 (с, 1Н).
Пример 8: 5-(5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ=3,83 (с, 3Н), 7,12 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 13,61 (с, 1Н).
Пример 9: 6-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]пиридин-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=3,85 (с, 3Н), 7,14 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 13,28 (с, 1Н), 13,73 (с, 1Н).
- 20 031627
Пример 10: 3-{5-циано-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-2-илкарбамоил}бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,59 (д, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 8,19 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 13,49 (с, 1Н).
Пример 11: 5-{5-циано-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-2-илкарбамоил}тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,58 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 8,26 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 13,60 (с, 1Н).
Пример 12: 3-[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,44 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 8,09 (дд, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 13,27 (с, 1Н), 13,79 (с, 1Н).
Пример 13: 5-(5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,44 (т, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 8,08 (дд, 2Н), 8,30 (д, 1Н), 13,81 (с, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 3,073, m/z 374,1 (МН+).
Пример 14: 5-[5-циано-4-(3-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил]тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,42 (с, 1Н), 7,77 (м, 4Н), 8,29 (с, 1Н), 13,88 (с, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 2,577, m/z 374,0 (МН+).
Пример 15: 5-(5-циано-4-(2-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ=7,43 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,79 (д, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 13,85 (с, 2Н). ВЭЖХ-МС: Rt 2,265, m/z 374,0 (МН+).
Пример 16: 3-[5-циано-4-(пиридин-4-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,73 (т, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,23 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,83 (д, 2Н), 13,26 (с, 1Н), 13,90 (с, 1Н).
Пример 17: 3-[5-циано-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=7,52 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 13,24 (с, 1Н), 13,77 (с, 1Н).
Пример 18: 3-[5-циано-4-(6-метилпиридин-2-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ=2,56 (с, 3Н), 7,37 (д, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 8,20 (д, 1Н),
8,36 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 13,24 (с, 1Н), 13,73 (с, 1Н).
Пример 19: 5-(5-циано-4-(пиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,65 (дд, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,74 (дд, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 13,94 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 1,836, m/z 357,0 (МН+).
Пример 20: 5-(5-циано-4-(3-цианофенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,82 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 13,80 (с, 2Н).
Пример 21: 5-(5-циано-4-(4-цианофенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,80 (с, 1Н), 8,08 (с, 2Н), 8,21 (м, 3Н), 13,82 (с, 2Н).
Пример 22: 5-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота
О О
В 50 мл-овом сосуде, снабженном запорным краном внизу и механической мешалкой, в 3 мл ТГФ суспендировали 0,2 г соответствующего сложного метилового эфира (в данном случае промежуточное соединение 25). К этой суспензии затем медленно добавляли 5 мл гидроксида натрия (1М). Образовавшийся темный раствор перемешивали при комнатной температуре, пока данные ТСХ не указывали на исчезновение исходного материала. Затем добавляли воду (15 мл) и хлороформ (30 мл) и бифазную систему перемешивали в течение 20 мин. Фазы затем разделяли и водную фазу промывали последовательно хлороформом (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Водную фазу фильтровали для удаления нерастворимых примесей.
При энергичном механическом перемешивании полученную водную фазу (начальный рН около 12) подкисляли 4М соляной кислотой для достижения рН <3. Уже при рН 6 начинало выпадать в осадок твердое вещество коричневатого цвета. Суспензию перемешивали 30 мин при комнатной температуре и фильтровали. Твердый продукт промывали 50 мл воды и затем еще 2 раза 20 мл воды при температуре 60°C и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ=7,59 (м, 3Н), 7,71 (с, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 8,29 (д, 1Н), 13,88 (с, 1Н).
Следующие примеры были синтезированы с использованием способа, описанного в примере 22, ис
- 21 031627 ходя из соответствующих промежуточных соединений и карбонилхлоридов в каждом случае.
Пример 23: 5-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=3,93 (с, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,26 (дд, 2Н), 8,80 (д, 1Н), 13,85 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,189, m/z 387,0 (МН4).
Пример 24: 5-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=6,76 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,99-8,02 (м, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 13,94 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,083, m/z 346,0 (МН4).
Пример 25: 5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,28 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7.83 (дд, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н),
13.87 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,362, m/z 362,0 (МН4).
Пример 26: 5-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,71 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 13,80 (с, 2Н).
Пример 27: 5-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,81 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8.12 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 13,95 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 1,916, m/z 363,0 (МН4).
Пример 28: 3-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,72 (т, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8.13 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 13,36 (с, 1Н), 13,91 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,129, m/z 357,0 (МН4).
Пример 29: 4-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=8,04 (д, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 13,41 (с, 1Н),
13.88 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,049, m/z 357,0 (МН4).
Пример 30: 4-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,29 (дд, J=5,0, 3,8 Гц, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,92 (дд, J=3,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 13,44 (с, 1Н), 13,80 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,589, m/z 356,0 (МН4).
Пример 31: 3-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,29 (дд, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,20-8,24 (м, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 13,32 (с, 2Н), 13,81 (с, 1Н).
Пример 32: 3-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=6,76 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,21 (дт, 1Н), 8,34-8,39 (м, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 13,35 (с, 1Н) 13,84 (с, 1Н).
Пример 33: 4-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=6,76 (ддд, 1Н), 7,10 (дт, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,12-8,05 (2, 1Н), 8,258,20 (м, 2Н), 13,64 (м, 2Н).
Пример 34: 3-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,71 (дд, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н),
13.36 (с, 1Н), 13,83 (с, 1Н).
Пример 35: 4-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,74 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,22 (д, 2Н), 13,40 (с, 1Н), 13,80 (с, 1Н).
Пример 36: 5-((5-циано-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=3,83 (с, 3Н), 7,13 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,58 (д, Гц, 1Н), 7,63 (д, Гц, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 13,90 (с, 2Н).
Пример 37: 3-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=3,94 (с, 3Н), 7,04 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н),
8.36 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 13,34 (с, 1Н), 13,80 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,419, m/z 381,0 (МН4).
Пример 38: 5-(5-хлор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,43 (м, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 13,38 (с, 1Н), 13,64 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,088, m/z 364,9 (М4).
Пример 39: 3-(5-хлор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ=7,43 (т, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,19 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 13,27 (с, 2Н).
- 22 031627
ВЭЖХ-МС: Rt 3,178, m/z 359,0 (МН+).
Пример 40: 5-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=7,44 (д, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 13,40 (с, 1Н), 13,64 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,118, m/z 410,9 (МН+).
Пример 41: 5-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=7,39 (д, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 8,24 (д, 1Н), 13,18 (с, 1Н), 13,63 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,012, m/z 349,0 (МН+).
Пример 42: 3-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=7,44 (д, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,18 (дд, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 13,29 (с, 2Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,221, m/z 405,0 (МН+).
Пример 43: 3-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ=7,39 (д, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 8,18 (дд, 1Н),
8.33 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 13,06 (с, 1Н), 13,25 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,093, m/z 343,0 (МН+).
Пример 44: 5-(5-хлор-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts): δ=3,81 (с, 3Н), 7,07 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 8,24 (д, 1Н),
13.33 (с, 1Н), 13,65 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,110, m/z 395,0 (ИНГ).
Пример 45: 5-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
0,2 г (0,86 ммоль) 2-амино-4-(4-метоксифенил)тиазол-5-карбонитрила (промежуточное соединение 9), 0,2 г (1,12 ммоль) 1Н-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты, 0,5 г (1,3 ммоль) HATU и 300 мкл (1,7 ммоль) этилдиизопропиламина смешивали в 20 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 6 ч при температуре 90°C. По истечении этого времени растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли 5 мл 1М раствора гидроксида натрия, органические примеси фильтровали. Водную фазу экстрагировали 3 раза DCM в делительной воронке и добавляли по каплям 4М НО до рН <3. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали холодной водой и сушили. Получали 0,19 г (61,2%) желаемого продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ=3,84 (с, 3Н), 7,15 (д, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 13,45 (с, 1Н), 14,73 (с, 1Н).
Пример 46: 1-{3-[(5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота
Смесь 0,11 г (0,29 ммоль) 3-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)бензойной кислоты (пример 6), 49 мкл (0,32 ммоль) этилпиперидин-4-карбоксилата, 0,13 г (0,34 ммоль) HATU и 60 мкл (0,43 ммоль) TEA в 4 мл ацетонитрила оставляли взаимодействовать 24 ч при комнатной температуре. Затем выливали в холодную воду, образовавшийся осадок фильтровали, несколько раз промывали холодной водой и сушили. Затем полученный твердый продукт суспендировали в растворе NaOH (5 мл, 1М) и перемешивали при комнатной температуре, отслеживая реакцию с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) до полного гидролиза сложного эфира. Водную фазу затем промывали 3 раза DCM в делительной воронке. Фазы разделяли и к водному слою добавляли 4М раствор НО до достижения рН <3. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали холодной водой и сушили. Получали 0,083 г (58,4%) желае
- 23 031627 мого продукта в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=1,55 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2.54 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,36 (м, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,16 (м, 2Н), 13,70 (с, 1Н).
Следующие примеры были синтезированы с использованием способа, описанного в примере 46, исходя из соответствующих исходных веществ.
Пример 47: 1-{4-[(5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): δ=1,56 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2.55 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н),
4,37 (м, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,98 (м, 2Н), 8,18 (д, 2Н), 8,37 (д, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 13, 51 (с, 1Н).
Пример 48: 1-{3-[(5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОА): δ=1,55 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,69 (т, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 8,31 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 13,51 (с, 1Н).
Пример 49: 1-(5-((5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)пиперидин-4карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=1,55 (кв, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,99 (м, 2Н), 8,29 (д, 1Н), 12,33 (с, 1Н), 13,79 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,394, m/z 467,1 (МН+).
Пример 50: 1 -(4-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=1,77 (с, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,53 (с, 2Н), 2,50 (с, 1Н), 2,97 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 3,45 (с, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,84 (дд, 1Н), 7.92 (дд, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 12,35 (2, 1Н), 13,76 (с, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,579, m/z 467,0 (МН+).
Пример 51: 1-(5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)пиперидин-4карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ=1,56 (кв, 2Н), 1,90 (д, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 3,17 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 12,35 (с, 1Н), 13,81 (с, 1Н).
Пример 52: 1-(3-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС()-с!6): δ=1,55 (д, 2Н), 1,78 (с, 1Н), 1.93 (с, 1Н), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 12,35 (с, 1Н), 13,69 (с, 1Н).

Claims (17)

1. Соединение формулы (I) где R1 представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из N и S,
R2 выбран из группы, состоящей из атома галогена и цианогруппы,
R3 представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из N и S, причем фенил или гетероарильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, линейного или разветвленного C1-C6 алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена, и
R4 независимо представляет собой:
a) гидроксильную группу,
b) группу -N(R5)(R6), где R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный насыщенный цикл, который замещен карбоксильной группой (-СООН), и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную
- 24 031627 одним, двумя или тремя атомами галогена или C1-C6 алкоксигруппой, необязательно замещенной одним, двумя или тремя атомами галогена.
3. Соединение по п.2, где R1 выбран из группы, включающей фенильную группу и тиенильную группу.
4. Соединение по п.3, где R2 представляет собой цианогруппу.
5. Соединение по п.4, где R4 представляет собой гидроксильную группу.
6. Соединение по п.4, где R4 представляет собой пиперидильную группу, замещенную карбоксильной группой (-СООН).
7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенильную группу, R2 представляет собой цианогруппу, R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя атомами галогена или метоксильной группой, и R4 представляет собой гидроксильную группу.
8. Соединение по п.1, где R1 представляет собой тиенильную группу, R2 представляет собой цианогруппу, R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя атомами галогена или метоксильной группой, и R4 представляет собой гидроксильную группу.
9. Соединение по п.1, которое является одним из следующих:
3- [5-циано-4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота,
4- [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота,
4- (5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота,
3-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота, 6-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-карбоновая кислота,
3-(5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота,
2- [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота,
5- (5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота,
6- [5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]пиридин-2-карбоновая кислота,
3- {5-циано-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-2-илкарбамоил}бензойная кислота, 5-{5-циано-4-[4-(трифторметокси)фенил]тиазол-2-илкарбамоил}тиофен-2-карбоновая кислота,
3-[5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота, 5-(5-циано-4-(4-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-[5-циано-4-(3-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил]тиофен-2-карбоновая кислота, 5-(5-циано-4-(2-фторфенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 3-[5-циано-4-(пиридин-4-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота, 3-[5-циано-4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-илкарбамоил]бензойная кислота, 5-(5-циано-4-(пиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-(5-циано-4-(3-цианофенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-(5-циано-4-(4-цианофенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-(5-циано-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота,
3- ((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензойная кислота,
4- ((5'-циано-[2,4'-битиазол]-2'-ил)карбамоил)бензойная кислота,
4-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота, 3-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота,
3- ((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота,
4- ((5-циано-4-(фуран-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота,
3- ((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота,
4- ((4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-цианотиазол-2-ил)карбамоил)бензойная кислота,
5- ((5-циано-4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 3-(5-циано-4-(6-метоксипиридин-3-ил)тиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота,
5-(5-хлор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 3-(5-хлор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота,
5-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота,
5-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 3-(5-бром-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота, 3-(5-фтор-4-фенилтиазол-2-илкарбамоил)бензойная кислота, 5-(5-хлор-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-2-карбоновая кислота, 5-[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илкарбамоил]-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота, 1-(3-{[5-циано-4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]карбамоил}бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-{4-[(5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота,
- 25 031627
1-{3-[(5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота, 1-(5-((5-циано-4-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(4-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота, 1-(5-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(3-((5-циано-4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)бензоил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая от 0,0001 до 99 вес.% соединения, определенного в любом из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
11. Применение соединения по пп.1-9 для лечения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить путем модуляции аденозинового рецептора А3, выбраного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, атеросклероз, астму, злокачественное новообразование, острую почечную недостаточность, ревматоидный артрит, болезнь Крона, колит, синдром раздраженной толстой кишки, глаукому, синдром сухого глаза или увеит.
12. Применение соединения по п.11, где заболевание или патологическое состояние выбрано из астмы, рака предстательной железы, ревматоидного артрита, синдрома раздраженной толстой кишки, глаукомы и острой почечной недостаточности.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить путем модуляции аденозинового рецептора А3, выбраного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, атеросклероз, астму, злокачественное новообразование, острую почечную недостаточность, ревматоидный артрит, болезнь Крона, колит, синдром раздраженной толстой кишки, глаукому, синдром сухого глаза или увеит.
14. Применение соединения по п.13, где заболевание или патологическое состояние выбрано из астмы, рака предстательной железы, ревматоидного артрита, синдрома раздраженной толстой кишки, глаукомы и острой почечной недостаточности.
15. Способ лечения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить путем модуляции аденозинового рецептора А3, заключающийся во введении субъекту, при необходимости, этого эффективного количества соединения по п.1.
16. Способ лечения по п.15, где заболевание или патологическое состояние, которое можно облегчить путем модуляции аденозинового рецептора А3, выбрано из группы, включающей неврологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания почек, злокачественное новообразование, аутоиммунные заболевания, заболевания желудочно-кишечной системы и офтальмологические заболевания или состояния.
17. Комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и терапевтический агент, выбранный из группы, включающей монтелукаст, бикалутамид, флутамид, тофацитиниб и диуретик, выбранный из гидрохлортиазида и любикростоуна, для лечения заболевания, выбранного из глаукомы, астмы, рака предстательной железы, ревматоидного артрита, острой почечной недостаточности и синдрома раздраженной толстой кишки.
EA201791657A 2015-01-22 2016-01-22 Модуляторы аденозиновых рецепторов a EA031627B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201530085A ES2578363B1 (es) 2015-01-22 2015-01-22 Moduladores de los receptores A3 de adenosina
PCT/ES2016/070032 WO2016116652A1 (es) 2015-01-22 2016-01-22 Moduladores de los receptores a3 de adenosina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791657A1 EA201791657A1 (ru) 2017-12-29
EA031627B1 true EA031627B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=55359537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791657A EA031627B1 (ru) 2015-01-22 2016-01-22 Модуляторы аденозиновых рецепторов a

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10238637B2 (ru)
EP (1) EP3248964B1 (ru)
JP (1) JP6637983B2 (ru)
KR (1) KR102424575B1 (ru)
CN (1) CN107207445B (ru)
AU (1) AU2016210091B2 (ru)
BR (1) BR112017015597B1 (ru)
CA (1) CA2974596C (ru)
CY (1) CY1122172T1 (ru)
DK (1) DK3248964T3 (ru)
EA (1) EA031627B1 (ru)
ES (2) ES2578363B1 (ru)
HR (1) HRP20191779T1 (ru)
HU (1) HUE046307T2 (ru)
LT (1) LT3248964T (ru)
ME (1) ME03570B (ru)
MX (1) MX2017009514A (ru)
PL (1) PL3248964T3 (ru)
PT (1) PT3248964T (ru)
RS (1) RS59388B1 (ru)
SI (1) SI3248964T1 (ru)
WO (1) WO2016116652A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2676535B1 (es) * 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina
KR102155406B1 (ko) 2017-08-18 2020-09-11 주식회사 엘지화학 아연철산화물 내 잔류 Cl의 정량분석 방법
US11458974B2 (en) * 2019-07-08 2022-10-04 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Fleet-based average lane change and driver-specific behavior modelling for autonomous vehicle lane change operation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999021555A2 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
US6303619B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 University Of Virginia Meta-substituted acidic 8-phenylxanthine antagonists of A3 human adenosine receptors
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO1999064418A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
EP1096975B1 (en) 1998-07-16 2005-03-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a3 adenosine receptor antagonists in the manufacture of a medicament for reducing intraocular pressure
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
AU765473B2 (en) 1999-04-23 2003-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
WO2001064674A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
EP1390349B1 (en) 2001-05-31 2012-07-25 Sanofi Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
CA2453611A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Maytag Corporation Refrigerator shelves with rolled hook for cantilever fastening
HUP0105406A3 (en) 2001-12-21 2003-12-29 Sanofi Aventis Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
DK1663982T3 (da) 2003-07-31 2008-03-17 Sanofi Aventis Aminoquinolinderivater og deres anvendelse som adenosin-A3-ligander
CN1902196B (zh) * 2003-12-26 2010-12-29 协和发酵麒麟株式会社 噻唑衍生物
CN101410114B (zh) 2006-01-26 2012-07-04 美国政府卫生与公共服务部 A3腺苷受体别构调节剂
WO2007116106A1 (es) * 2006-04-12 2007-10-18 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina
US20100062994A1 (en) 2006-07-14 2010-03-11 Santaris Pharma A/S Adenosine Receptor Antagonists
CA2665616A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Effective delivery of cross-species a3 adenosine-receptor antagonists toreduce intraocular pressure
ES2331220B1 (es) * 2007-10-02 2010-09-23 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina.
US20090099212A1 (en) 2007-10-16 2009-04-16 Jeff Zablocki A3 adenosine receptor antagonists
US7973051B2 (en) 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
WO2010009190A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Methods of treating atherosclerosis
US8796291B2 (en) 2008-08-01 2014-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
EP2456419B1 (en) 2009-07-21 2016-11-23 Oradin Pharmaceutical Ltd. A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation
EP2611502A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHATTACHARYA, P. LEONARD, J.T. ROY, K.: "Exploring QSAR of thiazole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A"3 receptor antagonists using FA and GFA techniques", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 13, no. 4, 15 February 2005 (2005-02-15), GB, pages 1159 - 1165, XP004776019, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2004.11.022 *
BORGHINI, A. PIETRA, D. DOMENICHELLI, P. BIANUCCI, A.M.: "QSAR study on thiazole and thiadiazole analogues as antagonists for the adenosine A"1 and A"3 receptors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 13, no. 18, 15 September 2005 (2005-09-15), GB, pages 5330 - 5337, XP005021037, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2005.05.041 *
INAMDAR GAJANAN S.; PANDYA AMIT N.; THAKAR HARDIK M.; SUDARSANAM VASUDEVAN; KACHLER SONJA; SABBADIN DAVIDE; MORO STEFANO; KLOTZ KA: "New insight into adenosine receptors selectivity derived from a novel series of [5-substituted-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl] benzamides and furamides", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 63, 22 March 2013 (2013-03-22), FR, pages 924 - 934, XP029234025, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.03.020 *
MUIJLWIJK-KOEZEN VAN J E, ET AL: "Thiazole and Thiadiazole Analogues as a Novel class of Adenosine Receptor Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, no. 5, 1 March 2001 (2001-03-01), pages 749 - 762, XP002318825, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm0003945 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017015597A2 (pt) 2018-03-13
CN107207445B (zh) 2021-03-16
CN107207445A (zh) 2017-09-26
EP3248964B1 (en) 2019-07-17
AU2016210091A1 (en) 2017-08-17
PT3248964T (pt) 2019-10-28
MX2017009514A (es) 2017-11-15
ES2578363B1 (es) 2017-01-31
AU2016210091B2 (en) 2019-08-15
KR102424575B1 (ko) 2022-07-25
RS59388B1 (sr) 2019-11-29
JP6637983B2 (ja) 2020-01-29
PL3248964T3 (pl) 2020-02-28
HRP20191779T1 (hr) 2019-12-27
HUE046307T2 (hu) 2020-02-28
EP3248964A1 (en) 2017-11-29
KR20170104612A (ko) 2017-09-15
SI3248964T1 (sl) 2019-11-29
CA2974596C (en) 2022-11-08
CY1122172T1 (el) 2020-11-25
LT3248964T (lt) 2019-10-10
ES2750030T3 (es) 2020-03-24
ME03570B (me) 2020-07-20
US10238637B2 (en) 2019-03-26
EA201791657A1 (ru) 2017-12-29
ES2578363A1 (es) 2016-07-26
CA2974596A1 (en) 2016-07-28
DK3248964T3 (da) 2019-10-07
WO2016116652A1 (es) 2016-07-28
JP2018502881A (ja) 2018-02-01
US20180263963A1 (en) 2018-09-20
BR112017015597B1 (pt) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102117453B1 (ko) 5-아릴알키닐기에 의해 치환된 벤즈아미드계 화합물 및 이의 제조방법, 약물 조성물과 용도
PT1373191E (pt) Indanilaminas aciladas e sua utilização como fármacos
KR102424575B1 (ko) 아데노신 ａ₃수용체의 조절제
KR102483091B1 (ko) 아데노신 a3 수용체의 조절제
IL293388A (en) History of benzylamide as a transforming growth factor inhibitor in the i/alk5 receptor cell

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM