CN101410114B - A3腺苷受体别构调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及A3腺苷受体(A3AR)的别构调节剂，并提供了(A3RM)A3腺苷受体调节剂(A3RM)的应用，其用于制备在研究对象中对A3AR进行调节的药物组合物，以及提供了含有其的药物组合物和治疗方法，该方法包括像研究对象施用一定量的A3RM，施用量能有效调节A3AR活性。根据本发明的A3RM是1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺衍生物。本发明还提供了一些新的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺衍生物。

Description

A3腺苷受体别构调节剂
技术领域
本发明涉及A3腺苷受体(A3AR)别构调节剂及其使用。 
现有技术
下列文献是现有技术列表，它们被视作对本发明领域中的现有技术的描述相关。此处对这些文献的引用是通过将以下它们的编号置于括号中进行的。 
1.Fishman P，et al.Evidence for involvement of Wnt signaling pathway inIB-MECA mediated suppression of melanoma cells.Oncogene.，21：4060-4064(2002). 
2.Fishman P，et al.Targeting the A3adenosine receptor for cancer therapy：inhibition of Prostate carcinoma cellgrowth by A3AR agonist.Anticancer Res.，23：2077-2083(2003). 
3.Madi L，et al.A3adenosine receptor activation in melanoma cells：association between receptor fate and tumor growth inhibition.J.Bio.Chem.，278：42121-42130(2003). 
4.Ohana G，et al.Inhibition of primary colon carcinoma growth and livermetastasis by the A3adenosine receptor agonist IB-MECA.British J.Cancer.，89：1552-1558(2003). 
5.Fishman P，et al.An agonist to the A3adenosine receptor inhibits coloncarcinoma growth in mice via modulation of GSK-3β and NF-κB.Oncogene，23：2465-2471(2004). 
6.US Patent Application No.2004016709A1. 
7.Szabo，C.，et al.Suppression of macrophage inflammatory protein(MIP)-1α production and collagen-induced arthritis by adenosine receptoragonists.British J.Pharmacology，125：379-387(1998). 
8.Mabley，J.，et al.The adenosine A3receptor agonist，N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5’-N-methyluronamide，is protective in twomurine models of colitis.Europ.J.Pharmacology，466：323-329(2003).
9.Baharav，E.，et al.The effect of adenosine and the A3 adenosinereceptor agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseasesmodels.Inter.J.Mol.Med.10(supplement1)page S104，abstract499(2002). 
10.PCT Application，publication No.WO2005/0063246，entitled“Method for Treatment of Multiple Sclerosis”. 
11.Montesinos，M.Carmen，et al.Adenosine A2A or A3receptors arerequired for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68.Arthritis&Rheumatism，48：240-247(2003). 
12.Madi L，et al.The A3Adenosine Receptor is Highly Expressed inTumor vs.Normal Cells:Potential Target for Tumor Growth Inhibition.Clinical Cancer Research，10：4472-4479(2004). 
13.US Patent Application，publication No.20040137477A1，entitled“A3AR as a marker for a diseased state”. 
14.Gessi，S.et al.Elevated expression of A3adenosine receptors inhuman colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells Clinical CancerResearch10：5895-5901(2004). 
15.Birdsall NJ et al.，Allosteric regulation of G-protein-linked receptorsbiochem Soc Trans23：108-111(1995). 
16.Holzgrabe U and Mohr K，Allosteric modulators of ligand bindingto muscarinic acetylcholine receptors，Drug Disc Today3：214-222(1998). 
17.Bruns RF and Fergus JH，Allosteric enhancement of adenosine A1receptor binding and function by 2-amino-3-benzoylthiophenes，MolPharmacol38：939-949(1990). 
18.Gao ZG and IJzerman AP，Allosteric modulation of A2A adenosinereceptors by amiloride analogues and sodium ions，Biochem Pharmacol60：669-676(2000). 
19.Gao ZG，Jiang Q，Jacobson KA，and IJzerman AP，Site-directedmutagenesis studies of human A2A adenosine receptors.Involvement of Glu13and His278 in ligand binding and sodium modulation，Biochem Pharmacol60：661-668(2000). 
20.Gao ZG，Kin SG，Soltysiak KA，Melman N，IJzerman AP，JacobsonKA，Selective allosteric enhancement of agonist binding and function at humanA3Adenosine receptors by a series of imidazoquinoline derivatives，MolPharmacol62：81-89(2002).
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCRs)种类是细胞表面受体中最大的家族，其在细胞内信号传导中发挥至关重要的作用。腺苷受体是GPCR类中的一部分，其属于GPCRs的A类或视紫红质样的亚家族。腺苷是一种嘌呤核苷，其通过细胞表面的腺苷受体产生许多生理作用。这些受体广泛分布于整个体内并被分为四个亚类A1、A2A、A2B以及A3受体，后者是最近鉴定的受体。 
A3腺苷受体(A3AR)参与多种生理学过程。受体在各种肿瘤细胞类型中被高度表达，而在邻近的正常组织中表达相对较低。通过特定的合成激动剂对受体的激活会诱导包括Wnt和NF-kB的下游信号转导途径的调节，从而对肿瘤生长产生抑制(1-5)。 
在活体内的研究表明A3AR激动剂抑制结肠、前列腺和胰腺癌以及黑素瘤和肝细胞瘤的发展。还表明A3AR激动剂作为抗炎剂在不同的实验自身免疫模型如风湿性关节炎、克罗恩病和多发性硬化症中，通过改善发炎过程发挥作用(6-10)。人们还提出A2A和A3受体调节甲氨蝶呤的抗炎效果(11)。 
与正常细胞相比，A3腺苷受体(A3AR)的表达水平在癌症细胞提高(12)。因此，A3AR表达水平被描述为一种用于癌症诊断的方法(13)。此外，也描述了A3AR表达水平在结直肠癌患者的外周血细胞中提高(14)。 
受体的GPCR类中有几个受体被报告受到别构调节(15)，即这些受体在受体上具有不同于激动剂结合位点(邻位(orthosteric)位点，邻位(orthosterically)调节地受体)的附加结合位点，而这些位点能够调节受体的活性。 
GPCRs的别构调节已被最广泛地用于表征蕈毒碱受体(16)，并且提出该别构调节剂可能比邻位激动剂具有治疗上的优势。这种优势可包括更大的亚型选择性和更少的副作用(15)。 
腺苷受体为天然的别构蛋白，这是因为通过GPCRs的激动剂介导的信号传导要求在两个拓扑结构不同的结合位点之间传输的受体蛋白中产生构象改变，其中两个结合位点中的一个用于激动剂而另一个用于G蛋白。GPCRs的别构位点代表了新的药物靶，这是因为别构调节剂比典型的邻位  体具有很多优点，例如在别构效应的最高水平以及潜在的更大的GPCR亚型的选择性上。 
对A1腺苷受体的别构调节已有报道(17)。许多氨苄基噻吩，包括PD81723都是A1腺苷受体的别构调节剂(19)。这些化合物显示出为A1腺苷受体的高度亚型选择性的增强剂(19)，并且相比选择性的A1腺苷受体激动剂而言，引起受体脱敏以及的下调的可能性更小。 
一些1H-咪唑并-[4，5-c]喹啉衍生物被描述为人源A3腺苷受体的选择性别构增强剂(20)。具体地，衍生物显示加强激动剂诱导反应的功能并最大化其功效，同时降低激动剂N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-5′-N-甲基甲酰胺基腺苷从人源A3腺苷受体分离的。 
发明内容
根据第一方面，本发明提供A3腺苷受体别构调节剂(A3RM)在制备药物组合物的应用，该药物组合物用于制备用于治疗需要A3腺苷受体(A3RR)的所述治疗调节的疾病，其中所述A3RM具有下述通式(I)： 
Figure G2007800106767D00041
其中 
R1表示芳基或烷芳基，其芳环可选用下述取代基进行一次或多次任选地取代：C1-C10烷基、卤素、C1-C10链烷醇、羟基、C1-C10酰基、C1-C10烷氧基；C1-C10-烷氧羰基，C1-C10烷氧基烷基；C1-C10硫烷氧基；C1-C10烷基醚，氨基，肼基(hydrazido)，C1-C10烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；或所述取代基可一同形成环烷基或稠合至所述芳基的环烯基，该环烷基或环烯基可选择性地  含有一个或多个杂原子；前提为所述芳基不是未取代的苯基； 
-R2表示氢或选自于下述取代基：C1-C10烷基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，C4-C10环烷基，C4-C10环烯基，或5～7元杂环芳环，C5-C15桥连或稠合的环烷基，双环芳环或芳香杂环；或C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，C1-C10烷氧基，C1-C10-烷氧羰基，C1-C10链烷醇，C1-C10酰基，C1-C10硫烷氧基，吡啶硫基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸。 
-以及它们的药学上可接受的盐。 
根据进一步的方面，本发明还提供一种在研究对象中调节A3腺苷受体(A3AR)的方法，该方法包括对所述研究对象施用一定量的A3腺苷受体别构调节剂(A3RM)，施用的量能够有效调节A3AR的活性。 
根据再进一步的方面，本发明还提供一种对研究对象所患的需要对A3腺苷受体(A3AR)进行治疗调节的疾病进行治疗的方法，该方法包括对所述研究对象施用一定量的具有上述定义的通式结构的A3腺苷受体别构调节剂(A3RM)，施用的A3RM量能够有效调节A3AR的活性。 
本发明还提供一种用于治疗需要对所述A3腺苷受体(A3AR)进行治疗调节的疾病的药物组合物，该组合物含有活性成份A3腺苷受体别构调节剂(A3RM)，其具有上述定义的通式结构。 
根据本发明，优选的组合物为适于口服的形式。 
根据本发明，A3RM优选用于对A3AR进行增强。 
本发明还提供具有上述定义的通式I的咪唑喹啉衍生物，其用作A3AR别构增强剂。 
本发明还提供选自下述的咪唑喹啉衍生物： 
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(31) 
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(32) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(33) 
N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(34) 
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(35) 
N-([3，4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(36)
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(37) 
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(38) 
N-(1H-吲哚-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(39) 
N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(40) 
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(41) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(42) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(43) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(44) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(45) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(46) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(47) 
根据本发明，这些咪唑喹啉衍生物也是一些优选的A3RM。根据本发明，一个特别优选的咪唑喹啉衍生物是N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(45)。 
附图说明
为了理解发明以及观察其如何可在实践中进行，下面将仅通过非限制性的实施例并对照附图描述优选的实施方案，其中： 
图1是咪唑喹啉衍生物合成过程的示意图。 
图2A-2B为条形图，显示了与对照相比，咪唑喹啉衍生物No.45对天然鼠中的白细胞计数(WBC，图2A)以及嗜中性粒细胞计数(图2B)影响。 
图3显示了与对照相比，使用咪唑喹啉衍生物45进行治疗后临床评分发生减少。 
具体实施方式
本发明关于通过使用咪唑喹啉衍生物对A3腺苷受体(A3AR)进行别构调节。已发现咪唑喹啉衍生物在与受体结合后，可有效提高受体的效能。 
如所理解的，尽管在下面的详细描述中参照了包括用A3AR的别构调节剂治疗的治疗方法对本发明进行了描述，但应当明白本发明也包括含有  A3腺苷受体别构调节剂的药物组合物、这些A3腺苷受体别构调节剂的应用，以及发现特别有效地用作受体的别构调节剂的一些新的咪唑喹啉衍生物。 
这里使用的术语“别构调节(allosteric modulation)”可与术语“别构调节(allosteric regulation)”相互交换使用，表示通过在与内源配体的结合位点不同的蛋白质的别构位点结合效应分子，对酶、受体或其它蛋白质进行调节(regulation或modulation)。 
增强蛋白质活性的“效应物”被称为“别构激活剂”或“别构增强剂”，而那些降低蛋白质活性的被称为“别构抑制剂”。 
而且，如在说明书和权利要求中所用，形式″a″，″an″和″the″除非文中特别指明，既包括单数也包括其复数。例如，术语“咪唑喹啉衍生物”表示一种或多种化合物，其与化学改性的咪唑喹啉相同或不同。 
此外，这里使用的术语“含有”意在表示本发明的方法和组合物可包括所列举的咪唑喹啉衍生物，但不排除其它的物质。用术语“基本上由......组成”定义方法和组合物，其包括所列举的组分，但排除了可能对由咪唑喹啉衍生物对受体的结合产生的生物化学应答具有显著影响的其它组份。例如，基本由作为活性成份的咪唑喹啉衍生物以及药学上可接受的载体组成的组合物将不含或仅含有无关重要的量(对受体的活性产生无关重要影响的量)的能够结合受体的别构位点或结合位点的其它化合物。因此“由...组成”表示排除多于微量元素的其它组分。由各种这些转变术语所限定的实施方式也在本发明的范围之内。 
此外，所有的数值，例如当表示组成本发明组合物的组份的量或范围时，是近似值，其可在所述值上下((+)或(-))变化达20％，有时达10％。还应当明白，即使没有明确指出，但所有的数字符号前面都有术语“约”。 
因此，根据第一方面，本发明提供使用A3腺苷受体别构调节剂(A3RM)制备药物组合物，该组合物用于制备治疗需要所述A3腺苷受体(A3RR)进行治疗调节的疾病的药物组合物，其中所述A3RM具有下述通式(I)：
Figure G2007800106767D00081
其中 
R1表示芳基或烷芳基，其芳环上可选用下述取代基进行一次或多次任选地取代C1-C10烷基，卤素，C1-C10链烷醇，羟基，C1-C10酰基，C1-C10烷氧基；C1-C10-烷氧羰基，C1-C10烷氧基烷基；C1-C10硫烷氧基；C1-C10烷基醚，氨基，肼基(hydrazido)，C1-C10烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；或所述取代基可一同形成环烷基或稠合至所述芳基的环烯基，该环烷基或环烯基可选择性地含有一个或多个杂原子；前提为所述芳基不是未取代的苯基； 
R2表示氢或选自于下述取代基：C1-C10烷基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，C4-C10环烷基，C4-C10环烯基，或5～7元杂环芳环，C5-C15桥连或稠合的环烷基，双环芳环或芳香杂环；或C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，C1-C10烷氧基，C1-C10-烷氧羰基，C1-C10链烷醇，C1-C10酰基，C1-C10硫烷氧基，吡啶硫基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸。 
以及它们的药学上可接受的盐，用于制备一种治疗需要所述A3腺苷受体(A3RR)进行治疗调节的疾病的药物组合物。 
优选地，该组合物用于增强A3AR活性。 
这里使用的术语“烷基”表示直链或支链的烃，其具有1～10个碳原子且更优选地具有1～6个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基和其类似物。 
类似地，术语“烯基”和“炔基”表示直链或支链的烃，其分别具有2～10个碳原子或3～10个碳原子且更优选具有2～6个碳原子或3～6个碳原子，所述烯基或炔基具有至少一个不饱和键。
烷基、烯基或炔基取代基可被含杂原子的基团取代。因此，应当明白，尽管没有明确指出，但在前面以及后面所定义的任何烷基修饰，如硫代烷基、烷氧基、链烷醇、烷胺基等包括相应的烯基或炔基修饰，如硫代烯基、烯氧基、烯醇基、烯胺基或分别硫代炔基、炔氧基、炔醇基、炔胺基。 
术语“芳基”表示具有5～14个碳原子的不饱和芳香碳环基团，其具有单环(如苯基)或多个稠环(如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、茚满基、苯并咪唑。 
术语“烷芳基”表示-亚烷基-芳基，其优选在亚烷基部分具有1～10个碳原子并且在芳基部分具有6～14个碳原子。这痒的烷芳基举例为苯基、苯乙基和类似物。 
术语“取代芳基”表示芳香部分被上述定义的1～3个取代基所取代。正如本领域技术人员所理解的那样，多种取代基是可能的。然而，一些优选的取代基包括但不限于，卤素、(取代的)氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、酰氧基或链烷醇、磺酰基、亚磺酰基。 
术语“卤”或“卤素”表示氟、氯、溴以及碘，优选为氯。 
术语“酰基”表示基团H-C(O)-以及烷基-C(O)-。 
术语“链烷醇”表示基团-COH以及烷-OH，″烷″表示亚烷基、亚链烯基或亚炔基。 
这里使用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等等。 
这里使用的术语“硫代烷基”表示-S-烷基，包括但不限于，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等等。 
这里使用的术语“烷氧基烷基”表示-烷基-O-烷基，包括但不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等。 
这里使用的术语“环烷基”表示环状的烃基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。 
这里使用的术语“烷氧羰基”表示-C(O)O-烷基，包括但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。
这里使用的术语“稠环烷基”表示含有至少两个脂肪族环的任何化合物或取代基，其中脂肪族环在一个原子处相连(形成螺环部分)、在两个相互结合的原子处相连或跨过一连串的原子(桥头)而相连。稠环可包括任何双环、三环以及多环部分。根据本发明的实施方式，优选使用双环取代基。 
根据本发明更具体以及更优选的实施方式，A3RM中的R1取代基具有下面的通式(II)： 
Figure G2007800106767D00101
其中n为0或任何1～5的整数；优选n为0，1或2；并且 
-X1和X2可以相同或不同，其选自于氢、卤素、烷基、链烷醇或者烷氧基、茚满基、吡咯啉，前提是所述n是0时，X1和X2不为氢。 
在进一步优选的实施方式中，所述A3RM中的R1是一个具有上述式(II)的取代基，其中X1或X2可以相同或不同，其选自于氢、氯、甲氧基、甲醇或具有式(IIIa)或(IIIb)的取代基： 
Figure G2007800106767D00102
(IIIa)   (IIIb) 
其中Y选自N或CH。 
在进一步的实施方式中，所述A3RM中的R2选自于H、C1-10烷基、C4-10环烷基，所述烷基链可以为直链或支链或形成4～7元环烷基环。 
在进一步的实施方式中，所述A3RM中的R2选自于5～7元杂环环芳环。 
更加优选的R2取代基选自H、正戊基或具有下述式(IV)的5元杂环环芳环：
Figure G2007800106767D00111
其中Z选自于O，S或NH，优选为O。 
根据本发明的另一个实施方式，R2包含稠环，特别是由此而形成双环取代基。可用于形成本发明中取代基的双环化合物的非限制性例子包括双环[2.2.1]庚烷，双环[4.1.0]庚烷，双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸，双环[3.1.0]庚烷-3-羧酸，双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸，双环[3.1.0]庚烷-2-羧酸，以及双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸。 
根据本发明的另一种实施方式，R2可选自于2-环己烯和3-环己烯。 
根据本发明，具体的咪唑喹啉衍生物罗列如下： 
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(31) 
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(32) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(33) 
N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(34) 
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(35) 
N-([3，4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(36) 
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(37) 
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(38) 
N-(1H-吲哚-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(39) 
N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(40) 
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(41) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(42) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(43) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(44) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(45) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(46) 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(47) 
一般地，新衍生物31-47如图1中所述的方案所示合成。邻氨基苯  甲酸盐酸盐(1)与硝基乙醛肟(2)缩合反应形成2-β-硝基亚乙基氨基苯甲酸(3)，其在醋酸钾存在下在乙酸酐中发生脱水反应得到3-硝基-4-羟基喹啉(5)[Bachman，G.B.et al.Quinoline Derivatives from3-Nitro-4-hydroxyquinoline，J.Am.Chem.Soc.，1947，69，365-371]。使用磷酰氯对3-硝基-4-羟基喹啉(5)进行处理得到3-硝基-4-氯喹啉(6)。用氨将3-硝基-4-氯喹啉(6)转化为3-硝基-4-氨基喹啉(7)，随后用作为催化剂的木炭上的10％钯通过催化氢化将其还原成3，4-二氨基喹啉(8)。下一步涉及环闭合，其可通过三种不同的方法来实现。例如，将合适的羧酸和3，4-二氨基喹啉(8)在聚磷酸中进行环闭合可制得化合物10[Young，R.C.etal.Purine Derivatives as Competitive Inhibitors of Human ErythrocyteMembrane Phosphatidylinositol 4-Kinase.J.Med.Chem.1990，33，2073-2080]。通过用3，4-二氨基喹啉(8)环闭合2-呋喃甲酰氯制备化合物14[Scammells P.J.et al.Substituted1，3-dipropylxanthines as irreversibleantagonists of A1 adenosine receptors.J.Med.Chem.1994，37，2704-2712]。通过在三甲基原甲酸酯中用甲酸环闭合3，4-二氨基喹啉(8)制备化合物9。用3-氯过氧苯甲酸进行氧化得到5-氧化物16-22，其随后用磷酰氯可转变为4-氯化物23-29。最后，使用适当的胺处理分别得到期望的化合物30-47[Van Galen，P.J.M.et.al.1-H-imidazo[4，5-c]quinolin-4-amines：NovelNon-Xanthine Adenosine Antagonists.J.Med.Chem.1991，34，1202-1206]。 
意外发现了在最后一步反应中使用微波辐射(短时间的辐射，最久约为40分钟)对Van Galen步骤进行改进，可显著降低反应所需时间并且更容易和更直接地纯化最终产品。由于并不认为微波辐射与该具体反应有关联，所以该发现是未预料到的。 
需要提及的是上述特定的咪唑喹啉衍生物本身是新的并且所有这些衍生物均显示出通过它们与A3AR的别构结合而能够对获得的应答进行调节。 
本发明的咪唑喹啉衍生物已经显示，一方面对A1和A2A，A2B腺苷受体的邻位结合位点具有减小的亲合力，如果有的话，以及对A3腺苷受体的邻位结合位点具有减小的亲合力，而在另一方面，其对A3腺苷受体的别构位点具有高的亲合力。就已知的咪唑喹啉衍生物，如N-苯基-2-环戊基-1H-  咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(30)对这些受体的邻位以及别构结合位点的非特异的亲和力而言，该发现是未预料到的。这里公开的衍生物的选择亲和力对表1和2中化合物33，42，44和45特别明显。 
如下面表2中进一步所示，本发明特定的咪唑喹啉衍生物显示增加A3AR活性。因此，根据本发明进一步优选的实施方式，调节包括对A3AR活性的增强。在本文中，A3AM被认为是A3AR的激活剂。 
术语“增强”表示咪唑喹啉衍生物对受体的效应，表现为A3腺苷受体的效力通过将唑喹啉结合到受体的别构位点的增加至少15％，和/或表现为腺苷或A3AR激动剂对邻位结合位点的离解率的降低。 
因此，根据另一方面，本发明提供一种调节研究对象中A3腺苷受体(A3AR)的方法，该方法包括对所述研究对象施用一定量的A3腺苷受体别构调节剂(A3RM)，施用的量有效调节A3AR，其中所述A3RM具有上面所定义的通式(I)。 
本发明还提供一种对研究对象所患的需要所述A3腺苷受体(A3AR)进行治疗调节的疾病进行治疗的方法，该方法包括对所述研究对象施用一定量的具有上述定义的A3RM，施用的量能够有效调节A3AR的活性。 
这里使用的术语“治疗”表示施用此处所定义的治疗量的咪唑喹啉衍生物，施用可以是单独的或与结合到A3AR邻位结合位点的可有效获得治疗效果的配体组合施用，所述治疗效果选自于下列中的一个或多个：改善与疾病相关的不期望的症状、在其出现前防止这些症状出现、减缓疾病的进展、减缓任何症状的恶化、增加发生缓解时期、减缓疾病的进行性慢性阶段所造成的不可逆转的伤害、延迟所述进行性阶段的出现、降低严重性或治愈疾病、提高存活率或从疾病中更快速地痊愈、预防疾病发生或上述两种或多种的组合。 
通过对A3AR进行调节可治疗多种疾病，其取决于咪唑喹啉对受体的具体效果。 
当所述调节包括抑制或降低受体的效能时，所述疾病可为通过结合A3腺苷受体拮抗剂进行治疗的任何疾病。此外，这些疾病包括但不限于，某些恶性肿瘤、某些免疫削弱的病痛以及高眼压。 
当所述调节包括增强或提高受体的效能时，所述疾病可为通过结合A3 腺苷受体激动剂可进行治疗的任何疾病。此外，这些疾病包括但不限于，过度增生以及特别是所有类型的实体瘤；皮肤增生疾病(如牛皮癣)；多种良性增殖疾病；炎性疾病；缺血疾病，如心肌或肾缺血。 
术语“实体瘤”指癌、肉瘤、腺瘤以及神经起源的癌症和实际上不是起源于造血细胞的任何类型的癌症且具体涉及：癌、肉瘤、腺癌、肝细胞癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索癌、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、rhabdotheliosarcoma、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肾细胞癌、血肿、胆管癌、黑素瘤、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威耳姆氏肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成视网膜细胞瘤、多发性骨髓瘤、直肠癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、周边神经系统癌、中枢神经系统癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌、以及所有上述癌症的转移。根据本发明，已发现A3AR的增强表达不仅存在于原发肿瘤位点而且还存在于其转移肿瘤位点。 
良性增殖疾病包括但不限于，良性前列腺增生(BPH)，消化道内、子宫内以及其它位置的非肿瘤息肉。 
炎性疾病包括但不限于，风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化以及其它。 
应当明白本发明的方法还可以包括将结合到邻位结合位点的配体与A3RM组合施用。当调节涉及到受体的增强时，A3RM可以与腺苷或A3AR激动剂结合施用。 
术语“组合”包括涉及施用至少A3RM以及结合到邻位位点的配体的治疗方案。治疗方案可以是同时或一起施用两种有效成分，或在施用之间具有一定的间隔。 
根据优选的实施方式，A3RM通过口服施用到研究对象，然而也可以使用其它的施用方式，包括非肠道的(静脉内的、肌内的、动脉内的、皮下的、鼻内的、通过肺(吸入))。
A3RM优选与生理上可接受的载体一起使用和施用，从而形成药物组合物，而后者也为本发明的一部分。 
术语“生理上可接受的赋形剂”表示任何可用于制备药物组合物或制剂的赋形剂，其通常是安全的、无毒的，并且不是生物学上的也不是其他方面不期望的，并且包括可接受用于兽医使用也可被人类制药使用的赋形剂。 
在制备本发明的组合物过程中，咪唑喹啉衍生物通常与赋形剂进行混合，通过赋形剂进行稀释或密封在可为胶囊、香囊、纸或其它类型容器的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，可以为固态、半固态或液态材料，其充当咪唑喹啉衍生物的运载体、载体或介质。因此，组合物可形成片剂、丸剂、粉剂、锭剂剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、浆、气溶胶(作为固态或位于液态介质中)、软的或硬的明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉末。 
在药物组合物中咪唑喹啉衍生物的有效量以及该组合物的单位剂量形式可以变化或调整很大，这取决于具体的应用、方式或导入、具体化合物的效力，以及期望的浓度。有效量通常在恰当设计的临床试验(剂量范围研究)来确定，并且本领域熟练的技术人员知道如何正确地进行这样的试验来确定有效量。众所周知，有效量取决于多种因素，包括咪唑喹啉衍生物对别构结合位点的亲和力、在体内的分布概貌、多种药理学的参数如体内的半衰期、取决于不期望的副作用如果有的话，以及如年龄和性别等因素。 
术语“单位剂量形式”是指适合用作人研究对象和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位每个单位含有预先定量的、经过计算能够产生期望的治疗效果的活性材料，其与适合的药物赋形剂联合。在这种单位剂量形式中治疗活性化合物的量可以在约0.5mg～500mg之间变化。 
在该情况下，本发明组合物的基本上在一段连续时间内以单日剂量、每天几次剂量、用作单剂量以及在几天内等施用。治疗时间通常与疾病的进展过程的长短和具体的咪唑喹啉衍生物的有效性以及被治疗的患者种类相称。
一些示例性实施方式 
材料和方法 
仪器和分析 
在带有EmrysTM Optimizer软件的EmrysTM Optimizer仪器上进行微波辅助的化学反应。反应使用2-5mL容积的圆底小瓶。 
使用Bruker AC200或Bruker DMX600分光计在200MHz下测定 1H-NMR光谱。在50或150MHz下测定13C-NMR光谱。以ppm(δ)给出1H和13C相对于内标四甲3基硅烷(TMS)的化学位移，以Hz给出偶联常数。使用Büchi毛细管熔点装置测定熔点并不做校正。由GorlaeusLaboratories，Leiden University(The Netherlands)分析部门对新靶化合物进行燃烧分析，除非另外指明，在理论值0.4％以内。 
化学合成 
2-β-硝基亚乙基氨基苯甲酸(化合物3) 
如其它地方所描述制备化合物3[Bachman，G.B.et al.QuinolineDerivatives from 3-Nitro-4-hydroxyquinoline，J.Am.Chem.Soc.，1947，69，365-371]。简而言之，将水中的NaOH(13，4g)溶液(26.8ml)进行冷却并搅拌。滴加硝基甲烷(6.7g，5.9ml，110mmol)，保持温度在25-30℃。然后将混合物加热到40℃并再次冷却，并在搅拌时在40-45℃下慢慢加入另一部分的硝基甲烷(6.7g，5.9ml，110mmol)。维持该温度直至所有的固体溶解并得到澄清的红色溶液。然后将溶液加热到50-55℃保持2～5分钟并最后冷却到30℃，在碎冰(30g)上灌注并使用浓HCl(30ml)进行酸化。然后将所得硝基乙醛肟2溶液立即加入到邻氨基苯酸1(13.7g，100mmol)和浓HCl(9.2ml)的水溶液(200ml)。形成黄色的沉淀物，在室温下静置12-18h。过滤出沉淀物并用水清洗。将滤饼切成薄片并干燥。产量：18.40g(89％)。Mp.：196°-197℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.76(d，2H，J＝6.6Hz，CH2)；7.24(t，1H，J＝6.6Hz，N＝CH)；7.54-7.82(m，2H，Ar)；8.02-8.12(m，2H，Ar)；12.09(s，1H，COOH). 
3-硝基-4-羟基喹啉(化合物5) 
如其它地方所描述的那样制备得到化合物5[Bachman，G.B.et al.Quinoline Derivatives from 3-Nitro-4-hydroxyquinoline，J.Am.Chem.Soc.，  1947，69，365-371]。简而言之，将2-β-硝基亚乙基氨基苯甲酸3(10.4g，50mmol)和工业用乙酸酐(50ml)的混合物加入到至少具有100mL容积的装有温度计、磁搅拌器以及回流冷凝装置的三颈烧瓶中。搅拌并加热至100-105℃直到得到澄清的溶液。然后停止加热并在搅拌下快速加入无水乙酸钾(5.0g，51mmol)。温度自动升高至134-138℃。当温度开始降低时(5～10分钟)，使用外部加热并且在强烈搅拌条件下让混合物回流15分钟，然后慢慢冷却至室温。过滤出产品并用冰醋酸冲洗直至洗液无色。然后悬浮于水(50ml)中并在80℃下进行真空干燥。产量：6.93g(49％).Mp.:>300℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.54(t，1H，J＝7.3Hz，Ar)；7.76-7.86(m，2H，Ar)；8.27(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；9.21(s，1H，Ar). 
3-硝基-4-氯喹啉(化合物6) 
如其它地方所描述的那样制备得到化合物6[Van Galen，P.J.M.et.al.1-H-imidazo[4，5-c]quinolin-4-amines：Novel Non-Xanthine AdenosineAntagonists.J.Med.Chem.1991，34，1202-1206]。即，将3-硝基-4-羟基喹啉5(5.7g，30mmol)在搅拌下加入到磷酰氯(70.0g，41.2ml，450mmol)中。让混合物回流30分钟。冷却后在搅拌的同时将溶剂倒到碎冰上。1小时后将形成的固体过滤出来，用冷水冲洗并溶解在乙酸乙酯中。用冰冷的NaOH(1M)对溶液进行萃取直到pH＝8-9并用MgSO4进行干燥。将溶剂蒸发并对残留物进行干燥。产量：5.05g(81％).Mp.：118°-119℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.94-8.11(m，2H，Ar)；8.25(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.47(d，1H，J＝9.5Hz，Ar)；9.42(s，1H，Ar). 
3-硝基-4-氨基喹啉(化合物7) 
如其它地方所描述的那样制备得到化合物7[Van Galen，P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。即，在搅拌的同时将氨气通入甲苯(95ml)和丙醇(15ml)中的3-硝基-4-氯喹啉6(7.0g，30mmol)溶液直到产物形成。在反应过程中，温度逐渐升高至70℃。冷却后，通过过滤分离出固体并依次用甲苯/2-丙醇(70:30)、醚以及冷水进行洗涤直至检测不到Cl-。过滤出固体并在80℃下干燥。产量：6.1g(95％).Mp.：255-257℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.50-7.66(m，1H，Ar)；7.81-7.92(m，2H，Ar)；8.59(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；9.03  (broad s，2H，NH2)；9.18(s，1H，Ar) 
3，4-二氨基喹啉(化合物8) 
如其它地方所描述的那样制备得到化合物8[Van Galen，P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。即，向无水乙醇(60ml)中的3-硝基-4-氨基喹啉7(3.2g，20mmol)混合物中加入吸附在木炭(0.17g)上的10％钯。在2.5-3.5压力下对混合物进行氢化直至产物形成并随后通过Hyflo进行过滤。对滤液进行蒸发并在真空条件下对残留物进行逐步固化和干燥。产量：2.66g(98％).Mp.：183-185℃.MS(ESI)m/z161.0(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6)：δ4.73(broad s，2H，NH2)；5.88(s，2H，NH2)；7.16-7.37(m，2H，Ar)；7.64-7.70(m，1H，Ar)；7.98-8.03(m，1H，Ar)；8.22(s，1H，Ar). 
1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物9-13)的一般步骤 
如其它地方所描述的那样制备得到1H-咪唑并[4，5-c]喹啉[Young，R.C.et al.Purine Derivatives as Competitive Inhibitors of Human ErythrocyteMembrane Phosphatidylinositol 4-Kinase.J.Med.Chem.1990，33，2073-2080]。即，将多磷酸(1.3ml/mmol)加入到3，4-二氨基喹啉8以及合适的羧酸(1.2eq.)中。将混合物在100℃下搅拌5小时。然后冷却到0℃并缓慢加入NH4OH直到pH＝8-9。然后使用乙酸乙酯对混合物进行萃取(3次15ml)，随后用水、盐水以及再次用水冲洗并用MgSO4进行干燥。将溶剂蒸发并对残留物进行干燥。 
1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物9) 
如其它地方所描述的那样制备得到化合物9[Van Galen，P.J.M.et.al.(1991)ibid]。即，在将化合物8(1.4g，8.71mmol)与三甲基原甲酸酯(23.8ml)进行搅拌的同时进行加热。向澄清的溶液中小心加入蚁酸(0.45ml)后溶液中出现固态沉淀。让混合物回流1小时。随后冷却到40℃，加入乙醚(3.1ml)和无水乙醇(0.36ml)并将混合物在冰上冷却1小时。将形成的固体过滤出来，用乙醚洗涤后再用乙酸乙酯洗涤并进行干燥。产量：0.44g(81％).Mp.：263-265℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.67-7.72(m，2H，Ar)；8.18(s，1H，Ar)；8.29-8.34(m，1H，Ar)；8.61-8.65(m，1H，Ar)；8.93(s，1H，Ar). 
2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物10)
称量：6.2mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:1。产量：0.88g(63％)。Mp.：191-192℃.MS(ESI)m/z223.6(M+1)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.95-2.32(m，2H，CH2)；2.44-2.66(m，4H，2CH2)；3.82-4.01(m，1H，CH)；7.58-7.71(m，2H，Ar)；8.01-8.11(m，1H，Ar)；8.32-8.38(m，1H，Ar)；9.01(s，1H，Ar). 
2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物11) 
称量：4.0mmol.柱层析的洗脱液为含有5％的甲醇二氯甲烷。产量：0.77g(81％).Mp.：192℃.1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.88(m，6H，3CH2)；2.03-2.22(m，2H，CH2)；3.39-3.56(m，1H，CH)；7.27(s，1H，Ar)；7.53-7.66(m，2H，Ar)；8.21(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)；9.18(s，1H，NH). 
2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物12) 
称量：6.3mmol.柱层析的洗脱液为含有1-5％的甲醇二氯甲烷。产量：0.60g(38％).Mp.：205-206℃.MS(ESI)m/z251.7(M+1)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.12-1.39(m，4H，2CH2)；1.66-1.77(m，4H，2CH2)；2.16-2.21(m，2H，CH2)；3.01-3.13(m，1H，CH)；7.41-7.60(m，2H，Ar)；8.19(d，1H，J＝8.8Hz，Ar)；8.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；9.16(s，1H，Ar). 
2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物13) 
称量：6.3mmol.柱层析的洗脱液为含有1-5％的甲醇二氯甲烷。产量：0.45g(27％).Mp.：225-226℃.MS(ESI)m/z266.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.25-1.24(m，12H，6CH2)；3.20-3.32(m，1H，CH)；7.42-7.62(m，2H，Ar)；8.20(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.33(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；9.19(s，1H，Ar). 
2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物14) 
将干二氯甲烷(15ml)中的2-呋喃甲酰氯(1.1g，0.8ml，8.1mmol)在氮气条件下滴加到干嘧啶(6.2ml)中的3，4-二氨基喹啉8(1.0g，6.0mmol)的溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。加入水(15ml)以猝灭反应并将溶剂在减压条件下进行蒸发以得到桔黄色固体。将在2N NaOH(15ml)中的该粗制的固体回流2小时。在冰上冷却后使用浓HCl将pH调节到7。将沉淀的固体过滤出来并用水和乙醚进行洗涤。然后使用乙酸乙酯(3次15ml)进行萃取并用水(3次15ml)进行洗涤后再用MgSO4干燥。将溶  剂蒸发并对残留物进行干燥。柱层析的洗脱液为含有1-5％甲醇的二氯甲烷。产量：0.62g(44％).Mp.：236-238℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.74(s，1H，Ar)；7.35(d，1H，J＝3.7Hz，Ar)；7.69-7.73(m，2H，Ar)；7.83(s，1H，Ar)；8.09(s，1H，Ar)；8.46(s，1H，Ar)；9.09(s，1H，Ar).13C NMR(DMSO-d6):δ111.4，112.6，120.7，121.8，126.5，127.2，129.5，138.2，143.6，144.3，145.1，147.2，155.4. 
2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物15) 
如制备呋喃基化合物所述使用己酰氯(1.75g，13mmol)制备化合物15。柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚1:4～4:1。产量：0.85g(41％)：mp142-143℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H，J＝6，CH3)，1.37-1.39(m，4H，2x CH2)，1.83-1.91(m，2H，CH2)，1.93-2.30(t，2H，J＝8，CH2)，7.64-7.69(m，2H，Ar)；8.08-8.13(m，1H，Ar)；8.28-8.42(m，1H，Ar)；9.12(s，1H，Ar). 
2-取代-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物16-22)的一般程序 
将原料(9-15)几乎完全溶解(通过加热)在氯仿(2.5ml/mmol)、二氯甲烷(2.5ml/mmol)以及甲醇(0.25ml/mmol)中。加入3-氯过氧苯甲酸(2.5eq.)并对溶液进行回流。30分钟后加入Na2CO3(0.04g/mmol)并将混合物再回流1小时。将反应混合物在冰浴中冷却并将溶剂蒸发掉。需要柱层析进行纯化并去除3-氯过氧苯甲酸。 
1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物16) 
称量：8.3mmol.柱层析的洗脱液为含有2％甲醇的二氯甲烷。产量：0.55g(36％)。Mp.：290-295℃.1H NMR(CD3OD)：δ；7.41-7.61(m，1H，Ar)；7.87-7.96(m，2H，Ar)；8.45-8.53(m，1H，Ar)；8.75-8.80(m，1H，Ar)；9.16(s，1H，Ar). 
2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物17) 
称量：1.8mmol.柱层析的洗脱液为含有2％(增加到6％)甲醇的二氯甲烷。产量：0.18g(42％)。Mp.：123-130℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.22(m，2H，CH2)；2.38-2.59(m，4H，2CH2)；3，41-3.93(m，1H，CH)；7.72-7.93(m，2H，Ar)；8.39-8.41(m，1H，Ar)；8.65-8.99(m，1H，Ar)；11.52(s，  1H，Ar). 
2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物18) 
称量：0.8mmol.柱层析的洗脱液为含有5％甲醇的二氯甲烷。产量：0.19g(95％)。Mp.：155-157℃.1HMR(CD3OD)：δ1.74-2.13(m，6H，3CH2)；2.18-2.39(m，2H，CH2)；3.38-3.54(m，1H，CH)；7.29-7.42(m，2H，Ar)；7.83-7.92(m，2H，Ar)；9.03(s，1H，Ar). 
2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物19) 
称量：2.4mmol.柱层析的洗脱液为含有5-10％甲醇的二氯甲烷。产量：0.59g(92％)。Mp.：160-165℃.1H NMR(CD3OD)：δ1.17-2.19(m，10H，5CH2)；2.97-3.12(m，1H，CH)；7.79-7.93(m，2H，Ar)；8.42-8.46(m，1H，Ar)；8.69-8.77(m，1H，Ar)；9.03(s，1H，Ar).13C NMR(CD3OD)：δ26.6，26.8，32.5，39.7，120.8，123.1，128.6，129.9，130.1，130.3，132.5，138.0，142.6，164.1，166.0，170.9，173.8. 
2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物20) 
称量：2.0mmol.柱层析的洗脱液为含有3-8％甲醇的二氯甲烷。产量：0.22g(39％)。Mp.：115-120℃.1H NMR(CD3OD)：δ1.67-2.11(m，12H，6CH2)；3.05-3.31(m，1H，CH)；7.78-7.90(m，2H，Ar)；8.28-8.48(m，1H，Ar)；8.62-8.73(m，1H，Ar)；9.00(s，1H，Ar).13C NMR(CD3OD):δ25.0，26.4，32.1，39.2，117.4，118.2，120.6，126.2，127.4，127.8，128.2，130.0，130.6，132.3，132.6，135.2，162.7，166.5. 
2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物21) 
称量：2.2mmol.柱层析的洗脱液为含有1-10％甲醇的二氯甲烷。产量：0.36g(66％)。Mp.：>280℃.1H NMR(CD3OD)：δ6.74-6.77(m，1H，Ar)；7.37-7.47(m，2H，Ar)；7.87-7.96(m，2H，Ar)；8.55-8.60(m，1H，Ar)；8.74-8.79(m，1H，Ar)；9.07(s，1H，Ar). 
2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物(化合物22) 
称量：3.34mmol.柱层析的洗脱液为含有1-5％甲醇的二氯甲烷。产  量：0.12g(14％)：1H NMR(CD3OD)：δ0.88-0.94(t，3H，CH3，J＝6Hz)；1.26-1.39(m，4H，2x CH2)；1.81-1.88(m，2H，CH2，)2.88-2.95(t，2H，CH2，J＝8Hz)；7.44-7.58(m，2H，Ar)；7.90-8.09(m，2H，Ar)；9.03(s，1H，Ar). 
4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物23-29)的一般程序 
甲苯(0.45ml/mmol)和二甲基甲酰胺(0.90ml/mmol)的混合物在冰浴中进行冷却后并加入磷酰氯(2.6eq.)。在10分钟后加入适当的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5-氧化物并将溶液在室温下搅拌10分钟。随后在蒸气浴中将溶液加热到100℃后持续30分钟。一冷却后，就蒸发掉溶剂并将得到的浆在搅拌的同时倒入到碎冰上。然后将混合物加热到室温并使用固体NaHCO3小心调节pH到6-7。2小时后将形成的固体过滤出来，用水和二异丙醚冲洗并随后干燥。 
4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物23) 
称量：3.5mmol.柱层析的洗脱液为含有2％甲醇的二氯甲烷。产量：0.31g(44％)。Mp.：257-258℃.MS(ESI)m/z203.8(M+1)+，206.0(M+3)+.1H NMR(CDCl3)：δ8.46-8.56(m，2H，Ar)；8.82-8.87(m，1H，Ar)；9.14-9.19(m，1H，Ar)；9.35(s，1H，Ar)；10.16(broad s，1H，NH). 
4-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物24) 
称量：0.6mmol.产量：0.16g(99％)。Mp.：142-145℃.1H NMR(CDCl3)：δ2.06-2.24(m，2H，CH2)；2.52-2.66(m，4H，2CH2)；3.87-4.00(m，1H，CH)；7.56-7.68(m，2H，Ar)；8.02-8.06(m，1H，Ar)；8.30-8.32(m，1H，Ar). 
4-氯-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物25) 
称量：12.7mmol.产量：2.65g(75％)。Mp.：>265℃.1H NMR(CD3OD)：δ1.81-2.22(m，6H，3CH2)；2.25-2.31(m，2H，CH2)；3，40-3.51(m，1H，CH)；7.63-7.74(m，2H，Ar)；8.00-8.03(m，1H，Ar)；8.33-8.38(m，1H，Ar). 
4-氯-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物26) 
称量：2.2mmol.产量：0.65g(97％)。Mp.：245-250℃.MS(ESI)m/z285.9(M+1)+，288.0(M+3)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.37-2.17(m，10H，5  CH2)；3.03-3.18(m，1H，CH)；7.68-7.71(m，2H，Ar)；8.00-8.08(m，1H，Ar)；8.32-8.40(m，IH，Ar). 
4-氯-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物27) 
称量：0.8mmol.产量：0.38g(86％)。Mp.：195-200℃.MS(ESI)m/z299.9(M+1)+，301.7(M+3)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.73-2.13(m，12H，6CH2)；3.21-3，40(m，1H，CH)；7.63-7.79(m，2H，Ar)；7.97-8.05(m，1H，Ar)；8.29-8.38(m，1H，Ar). 
4-氯-2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物28) 
称量：1.4mmol.柱层析的洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝75:25.产量：0.1g(26％)。Mp.：235-238℃.MS(ESI)m/z269.8(M+1)+，272.1(M+3)+.1H NMR(CD3OD)：6.72-6.75(m，1H，Ar)；7.40-7.43(m，1H，Ar)；7.63-7.75(m，2H，Ar)；7.83-7.88(m，1H，Ar)；7.98-8.01(m，1H，Ar)；8.36-8.40(m，1H，Ar). 
4-氯-2-戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(化合物29) 
称量：0.45mmol.产量：0.052g(41％)：mp236-237℃；MS(ESI)m/z273.9(M+1)+，1H NMR(CDCl3)：δ0.65-0.72(t，3H，CH3，J＝6Hz)；1.14-1.21(m，4H，2×CH2)；1.61-1.72(m，2H，CH2)；2.76-2.84(t，2H，CH2，J＝8Hz)；7.33-7.47(m，2H，Ar)；7.76-7.80(m，1H，Ar)；7.95-8.15(m，1H，Ar). 
N-取代-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物30-47)的一般程序 
这些化合物是通过微波辅助的化学方法来制备。将无水乙醇(2.5-3.0ml)加入到适量的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉以及适量的苯胺(2-3eq.)中。条件：预搅拌60秒，温度120℃，时间2400秒，正常样品吸收，固定的保持时间。在反应完成后蒸发掉溶剂并使用柱层析对剩余的产品进行纯化并进行重结晶。 
N-(苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(30) 
如其它地方所描述的那样制备得到化合物30[Van Galen，P.J.M.et.al.(1991)ibid.]。
称量：0.8mmol.柱层析的洗脱液为含有2.5-10％甲醇的二氯甲烷。产量：40mg(15％)。该产物从甲醇中进行重结晶。Mp.：155-157℃.MS(ESI)m/z328.9(M+1)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.80-2.27(m，8H，4CH2)；3.31-3.55(m，1H，CH)；7.00-7.09(m，1H，Ar)；7.15-7.29(m，4H，Ar)；7.49-7.56(m，1H，Ar)；7.78(d，1H，J＝6.6Hz，Ar)；7.96-8.09(m，2H，Ar).13CNMR750MHz(CDCl3)：δ24.9，31.7，38.9，114.7，117.9，118.1，118.3，119.2，119.8，120.9，121.9，123.6，124.1，126.2，126.4，126.5，126.7，128.1，128.2，128.9，133.5，140.5，143.3，146.6，156.3，159.1.Anal.(C21H20N4·0.7H2O)C，H，N. 
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物31) 
称量：0.7mmol.柱层析的洗脱液为含有1％甲醇的二氯甲烷。产量：80mg(35％)。该产物从甲醇中进行重结晶。Mp.：125-126℃.MS(ESI)m/z342.7(M+1)+，343.8(M+2)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.55-2.15(m，8H，4CH2)；2.24(s，3H，CH3)；3.21-3.33(m，1H，CH)；7.07(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)；7.21-7.28(m，1H，Ar)；7.46(t，1H，J＝7.3Hz，Ar)；7.74-7.87(m，4H，Ar).13CNMR400MHz(CDCl3)：δ20.7，24.4，29.7，32.4，39.6，62.5，115.8，120.7，122.6，126.7，127.3，129.4，132.4，137.1.143.8，147.5，157.1.Anal.(C22H22N4·1.7H2O)C，H，N. 
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物32) 
称量：0.7mmol.柱层析的洗脱液为含有1％甲醇的二氯甲烷。产量：90mg(38％)。该产物从甲醇中进行重结晶。Mp.：106-107℃；MS(ESI)m/z358.8(M+1)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.71-2.29(m，8H，4CH2)；3.22-3.38(m，1H，CH)；3.65(s，3H，OCH3)；6.80-6.84(m，2H，Ar)；7.26(t，1H，J＝8.0Hz，Ar)；7.46(t，1H，J＝7.3Hz，Ar)；7.76-7.93(m，4H，Ar).13C NMR 400 MHz(CDCl3)：δ25.5，32.5，39.6，53，4，554，114.2，114.8，116.5，120.4，122.1，122.4，127.0，127.2，133.1，144.0，147.8，155.4，156.7.Anal.(C22H22N4O·CH3OH)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物33) 
称量：0.7mmol.用于柱层析的洗脱液为二氯甲烷。用甲醇将极性  缓慢增加至2％。产量：150mg(54％)。该产物从甲醇中进行重结晶。Mp.：114-115℃.MS(ESI)m/z396.5(M+1)+，398.5(M+2)+，400.5(M+3)+. 1H NMR(CDCl3)：δ1.68-2.29(m，8H，4CH2)；3.29-3，43(m，1H，CH)；7.33(t，2H，J＝8.8Hz，Ar)；7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ar)；7.78(t，2H，J＝8.0Hz，Ar)；7.99(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.44(s，1H，Ar)；9.62(broad s，1H，NH).Anal.(C21H18Cl2N4·2.2H2O)C，H，N. 
N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物34) 
称量：1.0mmol.柱层析的洗脱液为含有.5-2％甲醇的二氯甲烷。产量：120mg(33％)。该产物从甲醇中进行重结晶。Mp.：189-190℃.MS(ESI)m/z362.7(M+1)+，365.0(M+3)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.67-2.25(m，8H，4CH2)；3.28-3，43(m，1H，CH)；7.27-7.39(m，3H，Ar)；7.49-7.59(m，1H，Ar)；7.71-7.79(m，1H，Ar)；7.97(t，3H，J＝8.0Hz，Ar)；8.46(broad s，1H，NH).Anal.(C21H19ClN4·1.5H2O)C，H，N. 
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(35化合物) 
称量：0.4mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚50:50～70:30，随后分别增加到70:30。产量：33mg(25％)。将该产物从甲醇中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：228-230℃.MS(ESI)m/z359.0(M+1)+.1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ1.63-2.16(m，8H，4CH2)；3.23-3.24(m，1H，CH)；3.95-4.05(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)；6.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；7.18-7.28(m，3H，Ar)；7.39(t，1H，J＝7.3Hz，Ar)；7.72-7.92(m，3H，Ar，OH).Anal.(C22H22N4O·0.5CH3OH)C，H，N. 
N-([3，4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物36) 
称量：0.4mmol.柱层析的洗脱液为含有1％甲醇的二氯甲烷。产量：120mg(81％)。将该产物从甲醇中进行重结晶后得到淡棕色晶体。Mp.：142-145℃.MS(ESI)m/z369.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3)：δ1.15-1.34(m，2H，CH2)；1.65-2.19(m，8H，4CH2)；2.76(t，4H，J＝7.3Hz，2CH2)；3.24-3.27(m，1H，CH)；7.06(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；7.22-7.29(m，1H，Ar)；7.40-7.49(m，2H，Ar)；7.73(s，1H，Ar)；7.85-7.96(m，2H，Ar).Anal.(C24H24N4·1.2H2O)C，H，N.
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物37) 
称量：0.4mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝80:20。产量：110mg(74％)。将该产物从乙酸乙酯:石油醚＝50:50中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：235-236℃.MS(ESI)m/z368.8(M+1)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.70-2.38(m，8H，4CH2)；3.23-3.50(m，1H，CH)；7.31-7.38(m，1H，Ar)；7.47-7.60(m，2H，Ar)；7.71-7.75(m，1H，Ar)；7.82-7.86(m，1H，Ar)；8.01-8.08(m，2H，Ar)；8.68(s，1H，Ar).Anal.(C22H20N6·1.5H2O)C，H，N. 
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物38) 
称量：0.4mmol.用于柱层析的洗脱液为二异丙醚。产量：33mg(22％)。将该产物从甲醇中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：245-247℃.MS(ESI)m/z372.9(M+1)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.72-2.30(m，8H，4CH2)；3.26-3，41(m，1H，CH)；3.77(s，3H，OCH3)；4.76(s，2H，CH2)；6.87-6.92(m，2H，Ar)；7.23-7.49(m，4H，Ar)；7.78(d，1H，J＝8.8Hz，Ar)；8.00(d，1H，J＝7.3Hz，Ar).Anal.(C23H24N4O)C，H，N. 
N-(1H-吲哚-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物39) 
称量：0.4mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝20:80，增加到30:70。产量：30mg(20％)。将该产物从甲醇中进行重结晶后得到淡灰色晶体。Mp.：260-261℃.MS(ESI)m/z368.0(M+1)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.79-2.29(m，8H，4CH2)；3.30-3，46(m，1H，CH)；6.45(d，1H，J＝2.9Hz，Ar)；7.23-7.50(m，5H，Ar)；7.77(d，1H，J＝7.8Hz，Ar)；8.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.20(s，1H，Ar).Anal.(C23H21N5)C，H，N. 
N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物40) 
称量：0.8mmol.柱层析的洗脱液为含有2％甲醇的二氯甲烷。产量：0.07mg(25％)。该产物呈油状。1H NMR(CDCl3)：δ1.50-2.11(m，8H，4CH2)；3.14-3.31(m，1H，CH)；4.85(s，2H，CH2)；6.25(broad s，2H，2NH)；7.08-7.20(m，6H，Ar)；7.38(t，1H，J＝8.8Hz，Ar)；7.87(d，1H，J＝8.8Hz，Ar)；8.09(d，1H，J＝8.0Hz，Ar).13C NMR(CDCl3)：δ25.3，32.3，39.7，45.4，116.1，121.3，122.2，125.3，127.0，127.4，128.1，138.1，143.3，144.0，149.7，157.4，  160.6.Anal.(C22H22N4)C，H，N. 
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物41) 
称量：0.8mmol.柱层析的洗脱液为含有1％甲醇(增加到4％)的二氯甲烷。产量：160mg(56％)。将该产物从纯甲醇中进行重结晶后得到白色晶体。mp95-97℃；MS(ESI)m/z356.9(M+1)+，357.7(M+2)+，359.0(M+3)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.75-2.21(m，8H，4CH2)；3.02(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)；3.30-3.38(m，1H，CH)；3.89(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)；7.15-7.45(m，7H，Ar)；7.76(d，1H，J＝8.8Hz，Ar)；7.97(d，1H，J＝6.3Hz，Ar). 13C NMR(CD3OD)：δ27.6，29.0，34.9，41.6，116.8，119.1，121.1，121.6，124.2，125.1，128.2，128.3，131.2，133.3，141.7，144.4，147.3，160.1.Anal.(C23H24N4)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物42) 
称量：0.8mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝70:90，增加到100％乙酸乙酯。产量：164mg(50％)。将该产物从甲醇中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：236-238℃.MS(ESI)m/z424.9(M+1)+，426.8(M+2)+，428.1(M+3)+.1H NMR(CDCl3/CD3OD9/1，v/v)：δ1.62-2.00(m，10H，5CH2)；2.17-2.24(m，2H，CH2)；3.09-3.23(m，1H，CH)；7.32-7.39(m，2H，Ar)；7.50-7.58(m，1H，Ar)；7.71-7.85(m，2H，Ar)；7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.41(s，1H，Ar).13C NMR(DMSO-d6)：δ26.2，27.7，33，4，40.2，115.2，119.3，120.2，121.0，122.0，122.9，127.0，128.3，130.1，130.6，134.2，141.6，142.7，146.8，158.6.Anal.(C23H22Cl2N4·1.3H2O)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物43) 
称量：0.4mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝20:80。产量：96mg(64％)。将该产物从甲醇中进行重结晶后得到橙色晶体。Mp.：135-138℃.MS(ESI)m/z394.7(M+1)+，396.7(M+3)+.1H NMR(CD3OD)：δ6.64-6.67(m，1H，Ar)；7.10(d，1H，J＝3.7Hz，Ar)；7.21-7.44(m，4H，Ar)；7.65-7.72(m，2H，Ar)；7.95(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.43-8.44(m，1H，Ar).13C NMR(DMSO-d6)：δ110.6，112.6，115.3，119.5，120.4，121.5，122.2，123.2，127.1，127.6，128.2，130.1，130.3，130.6，134.6，141.5，142.3，143.2，  144.7，145.1，146.9.Anal.(C20H12Cl2N4O·0.5H2O)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物44) 
称量：0.7mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝20:80。产量：121mg(48％)。将该产物从甲醇:乙酸乙酯＝20:80中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：131-134℃.MS(ESI)m/z382.8(M+1)+.1H NMR(CD3OD)：δ2.00-2.22(m，2H，CH2)；2.42-2.56(m，4H，2CH2)；3.72-3.89(m，1H，CH)；7.26-7.33(m，2H，Ar)；7.47-7.54(m，1H，Ar)；7.64-7.69(m，1H，Ar)；7.88-7.96(m，2H，Ar)；8.30(s，1H，Ar).Anal.(C20H16Cl2N4·1.0MeOH)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物45) 
称量：0.9mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝15:85，增加到30:70。产量：160mg(44％)。将该产物从甲醇:乙酸乙酯＝1:99中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：237-240℃.MS(ESI)m/z410.8(M+1)+，412.7(M+2)+，414.7(M+3)+.1H NMR(CD3OD)：δ1.40-2.00(m，8H，4CH2)；2.15-2.28(m，2H，CH2)；2.95-3.07(m，1H，CH)；7.34-7.56(m，4H，Ar)；7.77-7.88(m，2H，Ar)；8.52(s，1H，Ar).13C NMR(DMSO-d6)：δ25.6，31.6，38.2，115.5，119.2.120.1，121.1，122.0，123.0，127.0，130.1，130.6，134.1，141.6，142.7，146.7，153.2，157.5.Anal.(C22H20Cl2N4·2.1H2O)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2--1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物46) 
称量：1.0mmol.柱层析的洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝20:80。产量：160mg(50％)。将该产物从乙酸乙酯:石油醚＝30:70中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：167-172℃.MS(ESI)m/z328.9(M+1)+，331.0(M+2)+，332.0(M+3)+.1H NMR(CDCl3)：δ7.23-7.36(m，2H，Ar)；7.39-7.43(m，1H，Ar)；7.62-7.72(m，1H，Ar)；7.65-7.95(m，3H，Ar)；8.32(s，1H，Ar).Anal.(C16H10C12N4·1.1H2O)C，H，N. 
N-(3，4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物47) 
称量：0.2mmol.用于柱层析的洗脱液为二氯甲烷。产量：44mg(73％)。将该产物从乙酸乙酯:石油醚＝50:50中进行重结晶后得到白色晶体。Mp.：195-200℃.MS(ESI)m/z398.9(M+1)+，400.8(M+3)+.1H  NMR(CDCl3)：δ0.82-0.97(m，3H，CH3)；1.39-1.51(m，2H，CH2)；1.81-(m，4H，2CH2)；2.98(t，2H，J＝8.0Hz，CH2)；7.33-7.41(m，2H，Ar)；7.52-7.60(m，1H，Ar)；7.74-7.81(m，2H，Ar)；7.99(d，1H，J＝8.0Hz，Ar)；8.48(s，1H，Ar).Anal.(C21H20Cl2N4)C，H，N. 
表1概述了上面所描述制备的咪唑喹啉衍生物的化学结构以及物理化学特性
表1：化学结构以及物理化学特性 
Figure G2007800106767D00301
Figure G2007800106767D00311
MW：分子量(D)；Mp：熔点(℃)；MS：质谱数据(M+1，M+2，M+3) 
生物学实验 
材料： 
[125I]N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5′-N-甲基糖醛酰胺(I-AB-MECA；  2000Ci/mmol)，[3H]R-PIA(R-N6-[苯基异丙基]腺苷，34Ci/mmol)，[3H]CGS21680(2-[p-(2-羧乙基)苯基乙胺基]-5′-N-乙基甲酰氨基-腺苷，47Ci/mmol)以及[3H]环AMP(40Ci/mmol)均来自于Pharmacia Biotech(Buckinghamshire，UK)。 
细胞培养以及膜制备： 
将表达重组人源ARs(HEK-293细胞被用于人源A2AAR)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞培养在补充有10％牛胎儿血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素以及2μmol/ml谷氨酸盐的在DMEM和F12(1:1)中。通过胰蛋白酶消化回收细胞。经过均质化和悬浮后，对细胞进行500g离心10分钟，并将沉淀再次悬浮在含有10mM MgCl2的50mM Tris·HCl缓冲液中(pH7.4)。使用电子均化器对悬浮液进行均质化10秒钟，并在4℃、20,000g条件下下再次离心20分钟。将得到的沉淀再次悬浮于含有3单位/mL腺苷脱氨酶的缓冲液中，并将悬浮液存储在-80℃直到进行结合实验。使用Bradford分析测量蛋白质浓度。 
与人源A1和A2AARs的结合分析： 
为了与人源A1AR结合，将来自于稳定表达人源A1AR的CHO细胞的细胞膜(40μg/管)与[3H]R-PIA(2nM)在25℃下，50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4；MgCl2，10mM)，总测定体积为200μL中培养60分钟。使用10μM的N6-环戊基腺苷来确定非特异性结合。对于人源A2A AR结合来讲，来自于可稳定表达人源A2A AR的HEK-293细胞的细胞膜(20μg/tube)与15nM[3H]CGS21680在25℃下，在含10mM MgCl2的200μL的50mMTris.HCl，pH7.4中培养60分钟。N-5′-乙基糠醛酰胺腺苷(10μM)用来对非特异性结合进行定义。使用GF/B过滤器过滤来终止反应。 
与人源A3AR的结合分析： 
在竞争性结合分析中的每个管中含有100μl细胞膜悬浮液(20μg蛋白质)，50μl[125I]I-AB-MECA(0.5nM)以及50μl升高了浓度的测试配体，该配体存在于含有10mM MgCl2，1mM EDTA的Tris·HCl缓冲液(50mM，  pH8.0)中。使用存在于缓冲液中的10μM5′-N-乙基甲酰氨基腺苷来确定非特异性结合。在25℃对混合物温育60分钟。使用MT-24细胞采集器(Brandell，Gaithersburgh，MD，USA)在减压条件下通过GF/B过滤器过滤来终止结合反应。使用9mL冰冷缓冲液对过滤器冲洗3次。在Beckman5500Bγ-计数器中测得放射性。 
来自于人源A3ARs的[125I]I-AB-MECA的离解动力学： 
[125I]I-AB-MECA的离解测定如下。在25℃使用0.5nM[125I]I-AB-MECA对细胞膜(20μg)进行预温育60分钟，该过程是在含有10mM MgCl2以及1mM EDTA的总体积100μl的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH8.0)中进行。然后通过加入带有或不带有别构调节剂的3μMCl-IB-MECA来引发离解反应。通过在合适的时间间隔进行的快速过滤来测定整个结合的离解时间。在存在3μM Cl-IB-MECA的条件下温育60分钟后测定非特异性结合。如上面所描述的那样进行进一步的测定。 
环形AMP累积分析： 
使用竞争性蛋白质结合方法(Nordstedt and Fredholm，1990)测定细胞内的环形AMP水平。使用胰蛋白酶消化来收集对重组人源A3ARs进行表达的CHO细胞。在经过离心以及重悬浮于培养基后，将细胞平板接种在含有0.5ml培养基的24孔板中。24小时后，去除培养基并使用含有50mM HEPES，pH7.4的1ml DMEM将细胞冲洗3次。然后在存在咯利普兰(rolipram)(10μM)以及腺苷脱氨酶(3units/ml)的下使用激动剂和/或测试化合物对细胞进行处理。45分钟后将毛喉素(10μM)加入到培养基中，再持续培育15分钟。通过去除上清液来终止反应，并且加入200μL的0.1M冰冷的HCl进行细胞裂解。将细胞裂解物再次悬浮并储存在-20℃。为了确定cAMP产量，在K2HPO4/EDTA缓冲液(K2HPO4，150mM；EDTA，10mM)，20μL的细胞裂解物以及30μL0.1M HCl或50μL环AMP溶液(用于标准曲线的0-16pmol/200μL用于标准曲线)中将蛋白激酶A(PKA)与[3H]环AMP(2nM)温育。通过Whatman GF/C过滤器快速过滤将结合的放射性物质分离出去，并使用冷的缓冲液冲洗一次。使用液体闪烁光谱法测定结合的放射性。
统计分析 
使用Prism5.0软件(GraphPAD，San Diego，CA，USA)计算结合参数以及功能参数。使用Cheng-Prusoff等式将竞争曲线中得到的IC50值转换为Ki值。数据采用平均值±标准误来表示。
Figure G2007800106767D00361
Figure G2007800106767D00371
表2中列出了咪唑喹啉衍生物在所有四种腺苷受体亚家族的邻位位点的效果，以及它们在人源腺苷A3受体的别构位点的效果。许多化合物对邻位结合位点显示出的亲和力，即使有也是很小，特别在腺苷A1，A2A和A2B受体上，尤其当R1＝3，4-Cl2-苯基。并且A3受体上的邻位结合位点对咪唑喹啉衍生物的接纳性不好。在化合物45中发现了邻位识别和别构识别之间的最好的分离。因此，该化合物被选择用于进一步活体内测定。 
用作A3AM的咪唑喹啉衍生物45效能的活体内评估： 
A.咪唑喹啉衍生物45对骨髓系统的抑制活性：
将咪唑喹啉衍生物45溶解在DMSO中制得其储备溶液。在PBS中作进一步稀释以用于处理。作为对照，使用等量的溶于PBS的DMSO。 
为了测试咪唑喹啉衍生物45对骨髓系统的作用，以剂量100μg/kg、每日3次对ICR鼠进行口腔施用化合物，连续服用2天。在最后一次施用药物24和48小时后取血液样品。进行血细胞分类计数。 
在图2A-2B中给出的结果显示咪唑喹啉衍生物45增强了天然鼠的骨髓系统，这表现在用其进行治疗后，白细胞计数(WBC)和嗜中性粒细胞的增加。 
B.咪唑喹啉衍生物45对佐剂诱导的关节炎AIA发展的效果：
通过使用与弗氏佐剂中结核杆菌接触过的乳液对动物进行免疫处理从而在大鼠中建立佐剂诱导的关节炎模型(用于类风湿性关节炎(RA)的原型)(Animal Models for Autoimmune and Inflammatory disease:AdjuvantArthritis in the Rat.Current Protocols in Immunology，Supplement19，page15.4.2.)。在疾病发作时开始使用咪唑喹啉衍生物45进行治疗。口服咪唑喹啉衍生物45每日口服2次，每次剂量为100μg/kg。 
从疾病发作到本研究结束，每天对疾病进展进行评测。每天通过对每个脚爪从0-4级在红斑、肿胀以及关节变形进行分级，对关节炎强度进行记分。0＝无红斑或肿胀；1＝一个脚趾或手指轻微红斑或肿胀；2＝多于一个脚趾或手指轻微红斑或肿胀；3＝脚裸或腕关节红斑或肿胀；4＝脚  趾或手指以及脚裸或腕关节完全红斑或肿胀，并且不能够弯曲脚裸或腕关节。每只大鼠的四条腿的所有得分加在一起产生最大的关节炎得分为16。图3中列出了结果，其显示临床得分在使用咪唑喹啉衍生物45治疗后有所降低。 
上述给出的结果表明咪唑喹啉衍生物，尤其在具体例子中的咪唑喹啉衍生物45可具有双重作用，一方面可增强骨髓系统，另一方面可作为疾病如RA的医药。

Claims (16)

1.一种具有以下通式(I)的A3腺苷受体别构调节剂：
Figure FSB00000762224200011
其中
R1表示芳基或烷芳基，其芳环上可选用下述取代基进行一次或多次任选地取代：C1-C10烷基，卤素，C1-C10链烷醇，羟基，C1-C10酰基，C1-C10烷氧基；C1-C10-烷氧羰基，C1-C10烷氧基烷基；C1-C10硫烷氧基；C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；或所述取代基可一同形成稠合至所述芳基的环烷基或环烯基，该环烷基或环烯基可选择性地含有一个或多个杂原子；前提为所述芳基不是未取代的苯基；
R2表示氢或选自于下述的取代基：C1-C10烷基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，C4-C10环烷基，C4-C10环烯基，或5～7元杂环芳环，C5-C15桥连或稠合的环烷基，双环芳环或芳香杂环；或C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，C1-C10烷氧基，C1-C10-烷氧羰基，C1-C10链烷醇，C1-C10酰基，C1-C10硫烷氧基，吡啶硫基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；
和其药学上可接受的盐；
在制备一种治疗需要对A3腺苷受体进行治疗调节的疾病的药物组合物中的应用，所述需要对A3腺苷受体进行治疗调节的疾病选自过度增生疾病、皮肤增生疾病、良性增殖疾病、炎性疾病和缺血疾病。
2.权利要求1所述的应用，其中所述R2是选自H，正戊基，或具有下式(IV)结构的五元杂环芳环：
Figure FSB00000762224200021
其中Z选自于O，S或NH。
3.权利要求2所述的应用，其中Z为O。
4.权利要求1所述的应用，其中所述A3腺苷受体别构调节剂是A3腺苷受体激活剂。
5.权利要求1所述的应用，其中A3腺苷受体别构调节剂是一种选自以下物质的咪唑喹啉衍生物：
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3.4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-([3，4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-卞基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-1H-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
6.权利要求5所述的应用，其中所述咪唑喹啉衍生物是选自：
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
7.权利要求5所述的应用，其中所述咪唑喹啉衍生物是N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
8.权利要求1所述的应用，其用于制备适合口服形式的组合物。
9.权利要求1所述的应用，其中所述A3腺苷受体别构调节剂与一配体组合结合到所述A3腺苷受体的邻位结合位点。
10.权利要求9所述的应用，其中所述配体是A3腺苷受体激动剂，所述A3腺苷受体别构调节剂是A3腺苷受体别构激活剂。
11.权利要求1所述的应用，其用于制备治疗风湿性关节炎用的药物组合物。
12.权利要求1所述的应用，其用于制备增强研究对象的骨髓系统用的药物组合物。
13.一种咪唑喹啉衍生物，选自以下化合物：
N-(4-甲基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(4-氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3-甲醇-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-([3，4-c]茚满)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(4-甲氧基-卞基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(1H-吲唑-6-基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(苄基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(苯乙基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-呋喃基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-1H-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
N-(3，4-二氯-苯基)-2-戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
14.一种咪唑喹啉衍生物，选自以下化合物：
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环庚基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
N-(3，4-二氯-苯基)-2-环己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
15.药物组合物，含有权利要求13所述的咪唑喹啉衍生物作为活性成分。
16.用于治疗需要对A3腺苷受体调节的疾病的药物组合物，其包含具有以下通式(I)的A3腺苷受体别构调节剂和其药学上可接受的盐作为活性成分，所述需要对A3腺苷受体调节的疾病选自过度增生疾病、皮肤增生疾病、良性增殖疾病、炎性疾病和缺血疾病：
Figure FSB00000762224200041
其中
R1表示芳基或烷芳基，其芳环上可选用下述取代基进行一次或多次任选地取代：C1-C10烷基，卤素，C1-C10链烷醇，羟基，C1-C10酰基，C1-C10烷氧基；C1-C10-烷氧羰基，C1-C10烷氧基烷基；C1-C10硫烷氧基；C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，吡啶硫基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸；或所述取代基可一同形成稠合至所述芳基的环烷基或环烯基，该环烷基或环烯基可选择性地含有一个或多个杂原子；前提为所述芳基不是未取代的苯基；
R2表示氢或选自于下述的取代基：C1-C10烷基，C2-C10烯基；C2-C10炔基，C4-C10环烷基，C4-C10环烯基，或5～7元杂环芳环，C5-C15桥连或稠合的环烷基，双环芳环或芳香杂环；或C1-C10烷基醚，氨基，肼基，C1-C10烷氨基，C1-C10烷氧基，C1-C10-烷氧羰基，C1-C10链烷醇，C1-C10酰基，C1-C10硫烷氧基，吡啶硫基，硫基，以及C1-C10硫代烷基，乙酰胺基，磺酸。
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