BRPI0718792A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente Ünvenção refere-se à preparação de compostos orgâ- nicos, particularmente a um composto derivado de monoacetato de ciclopen- teno diol de fórmula (I):
R1
onde R1 é selecionado no grupo que consiste de C-i-Ce-alquila, C6-Cicrarila, Ci-C8-alcóxi e C6-Cio-arilóxi.
Derivados homoquirais de monoacetato a-d e dióis e-f de ciclo-
penteno diol foram usados como blocos de construção chave para a síntese de uma faixa ampla de moléculas importantes, e em particular prostanóides e nucleosídeos carbocíclicos.
e f g
Rotas comuns para os cis enantiômeros a e b envolvem materi-
ais de partida / intermediários (ciclopentadieno e peróxidos) perigosos e ope- rações e ou reações caprichosas, e ou baixa seletividade que limitam sua eficiência e utilidade, em particular, para produção em escala.
Monoacetatos de ciclopenteno diol a e b foram preparados atra- vés de adição de oxigênio singleto a dímero de ciclopentadieno craqueado, seguida por redução do peróxido. Ver Saito et al., "Structure-activity relation- ships of untenone A and its derivatives for inhibition of DNA polymerases" (Relações estrutura-atividade de untenona A e seus derivados para inibição de DNA polimerases) Frontier Research Center for Genome and Drug Dis- covery, Tokyo University of Science, Noda, Chiba, Japan, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, No. 8, pp. 1975-1977 (2004); e Zhang et al., "Versatile Photo sensitization System for 102-Mediated Oxidation of Alkenes Based on Nafi- on-Supported PIatinum(II) Terpyridyl Acetylide Complex" (Sistema versátil de fotossensibilização para oxidação mediada por IO2 de alquenos baseados em complexo de terpiridil acetileto de platina (II) suportado em nafion) , Te- 5 chnical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing, Peop. Rep. China, OrgLett, Vol. 5, No. 18, pp. 3221-3224 (2003). O diol pode ser diacilado, e então enzimaticamente dessimetrizado para forne- cer 1 ou 2. Ver Lalonde et al., "Cross-Linked Crystals of Candida rugosa Li- pase: Highly Efficient Catalysts for the Resolução of Chiral Esters" (Cristais 10 reticulados de Candida rugosa Lipase : Catalisadores altamente eficientes para a resolução de ésteres quirais), Altus Biologics Inc., Cambridge, MA, USA, JACS, Vol. 117, No. 26, pp. 6845-6852 (1995).
Bromação de ciclopentadieno também foi descrita seguida por deslocamento de acetato, mas sofre de baixo rendimento. Ver DePuy e Za- weski, "Cyclopentene-3,5-dione. I. Synthesis and properties" (Ciclopenteno- 3,5-diona. I. Síntese e Propriedades), Iowa State Univ., Ames, JACS, Vol. 81, pp. 4920-4924(1959).
Oxidação por perácido de ciclopentadieno também foi usada pa- ra preparar os precursores de diol a 1-4, mas apresenta regio / estereossele- 20 tividade deficiente. Ver Reimann e Poeschl, "Intramolecular alquilation of a- romatic compounds. Part 32. Regioselective synthesis of 4-methyl-1- pyrindan-5-one" (Alquilação intramolecular de compostos aromáticos : Parte 32. Síntese regiosseletiva de 4-metil-1-pirindan-5-ona) , lnst. Pharm. Le- bensmittelchemie, Univ. Muenchen, Munich, Germany, Pharmazie, Vol. 50, 25 No. 9, pp. 589-592 (1995).
O diol para os trans-isômeros f e g foram preparados quiralmen- te por uma longa seqüência de síntese. Ver Kimura, Ehama e lnomata, "Chi- ral preparation of C2-symmetric 4-cyclopentene-1,3-diol" (Preparação de C2-
4 simétrico-4-ciclopenteno-1,3-diol), Tohoku Pharmaceutical University, Sen- dai, Japão, Synthesis, pp. 1027-1032 (2002).
Um método mais eficiente para produção de derivados de mo- noacetato de ciclopenteno diol homoquirais é, portanto, desejável. Esse mé- todo forneceria compostos de alta pureza e seria adequado para síntese de grande escala.
A presente invenção refere-se à preparação de compostos orgâ- nicos de fórmula (I):
R1
HOa. *P'
° (I)
onde R1 é selecionado no grupo que consiste de C-i-Ce-alquila, C6-C-io-arila,
CrC8-alcóxi e C6-Cio-arilóxi, compreendendo as etapas de:
(1) reagir um álcool furfurílico em uma solução ácida por um tempo
suficiente para formar um composto de fórmula (II):
HCk
(Il)
(2) reagir um composto de fórmula (II) com um grupo protetor em
um solvente aprótico na presença de base por um tempo suficiente para
formar um composto de fórmula (III):
TCk
(Ill)
onde T é um grupo protetor;
(3) reduzir um composto de fórmula (III) e remover o referido grupo
protetor do referido composto de fórmula (III) para prover um composto de fórmula (IV):
HCk ^OH
(IV)
(4) reagir um composto de fórmula (V):
0 O
JUk, ,v>
R O R
»
onde cada R1 é independentemente selecionado entre C-i-Cs-alquila, C6-C-I0- arila, Ci-C8-alcóxi, e C6-Ci0-arilóxi, ou
um composto de fórmula (Va): \ (Va)
R X
J
onde X é selecionado no grupo que consiste de halogênio, imidazol ou A/-hidroxibenzotriazol, com um composto de fórmula (IV) para prover um composto de fórmula (VI):
rVY° °^r1
<L ^ J> <v,>
; e
(5) reagir um composto de fórmula (VI) com uma enzima para pro-
ver um composto de fórmula (I).
Definições:
Os seguintes termos e abreviações são usados aqui e definidos como a seguir.
"DMAP" é 4-dimetilaminopiridina.
"MTBE" é metil í-butil éter.
"DIBAL-H" é hidreto de di-isobutilalumínio, ou DIBAH1 e é um agente redutor com a fórmula lB^AIH1 onde lBu representa um grupo isobuti- la.
As reações dos métodos de síntese aqui reivindicados são reali- 15 zadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um versada na técnica da síntese orgânica, os referidos solventes ade- quados geralmente sendo qualquer solvente que seja substancialmente não reativo com os materiais de partida (reagentes), intermediários, ou produtos, nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas 20 que podem ficar na faixa de temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.
Solvente apróticos adequados podem incluir, como exemplo e
sem limitação, tetra-hidrofurano, benzeno, clorobenzeno, o-, m-, p- diclorobenzeno, diclorometano, tolueno, hexano, ciclo-hexano, pentano, me- til í-butil éter, /V-metilpirrolidina, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1/-/)-pirimidinona (DMPU), 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI), A/-metilpirrolidinona (NMP)1 formamida, N- 5 metilacetamida, /\/-metilformamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, propionitrila, formato de etila, acetato de metila, hexacloroacetona, acetona, etil metil ce- tona, acetato de etila, sulfolana, A/,A/-dimetilpropionamida, tetrametiluréia, nitrometano, nitrobenzeno ou hexametilfosforamida.
Neste contexto, o termo "base" refere-se a qualquer base co- nhecida dos especialistas na arte que seja suficientemente básica para des- protonar um álcool in situ embora sendo ainda compatível com carbonilas in situ, como trietilamina, tributilamina, piperidina, pirrolidina, piridina, N,N-d\- isopropiletilamina e A/,A/-di-isopropilamina.
"Halo" ou "halogênio", neste contexto, refere-se a fluoro, cloro e
bromo.
"C-i-Ce-Alquila", neste contexto, pretende incluir tanto grupos hi- drocarbônicos alifáticos saturados de cadeia reta quanto ramificados.
"C6-Cio-Arila", neste contexto, pretende incluir um grupo carbocí- clico aromático que contenha 6-10 átomos de carbono e que pode ser, por exemplo, um grupo monocíclico, como fenila; ou um grupo bicíclico, como naftila.
"CrC8-AIcoxi", neste contexto, indica alcóxi tendo 1-8 átomos de carbono de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, 0-CrC8-alquila.
"C6-Cio-Ariloxi", neste contexto indica uma arila como aqui defi- nida ligada a um oxigênio, por exemplo O-arila.
A enzima, que é usada na presente invenção, não é particular- mente limitada a, mas inclui lipase, esterase, acilase, e assim por diante. São preferíveis uma lipase derivada de micro-organismos que pertencem a Alkaligenes, uma lipase derivada de micro-organismos que pertencem a 30 Candida, uma lipase derivada de micro-organismos que pertencem a Pseu- domonas, uma lipase derivada de micro-organismos que pertencem a Mu- cor, e similares. A lipase acima derivada de micro-organismos que pertencem a Alkaligenes inclui "Lipase PL" (uma marca registrada de produto de MEITO SANGYO Co.) etc. A lipase derivada de micro-organismos que pertencem a Candida inclui "Novozym 435" (também referida como "Novo
5 SP435")(marcas registradas de produto da Novo-Nordisk A/S), "Lipase OF" (uma marca registrada de produto da MEITO SANGYO Co.), "Lipase MY" (uma marca registrada de produto da MEITO SANGYO Co.) e assim por di- ante. A lipase acima derivada de micro-organismos que pertencem a Pseu- domonas inclui "Lipase PS AMANO" (uma marca registrada de produto da 10 AMANO PHARMACEUTICAL Co.) etc. A lipase acima derivada de micro- organismos que pertencem a Mucor inclui "Lipozyme IM" (uma marca regis- trada de produto da Novo-Nordisk A/S).
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Todas as formas quirais, diastereoméricas e racêmicas estão incluídas na 15 presente invenção. Será apreciado que certos compostos da presente in- venção contêm um átomo de carbono assimetricamente substituído, e po- dem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem co- nhecido na arte como preparar formas opticamente ativas, por resolução de formas racêmicas ou por síntese, a partir de materiais de partida opticamen- 20 te ativos. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são projetadas, a não ser que a estereoquímica ou forma isomérica específica esteja especificamente indicada.
Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultam em compostos estáveis. Por compos- to estável ou estrutura estável é significado aqui um composto que seja sufi- cientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação.
A presente invenção é contemplada para ser praticada em pelo menos uma escala multigrama, escala quilograma, escala multiquilograma ou escala industrial. "Escala multigrama", neste contexto, é preferivelmente a escala em que pelo menos um material de partida está presente em 10 gra- mas ou mais, mais preferivelmente pelo menos 50 gramas ou mais, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100 gramas ou mais. "Escala multiquilo- grama", neste contexto, pretende significar uma escala em que mais de 1 quilograma de pelo menos um material de partida é usado. "Escala industri- 5 al", neste contexto, pretende significar uma escala que é outra que não uma escala de laboratório e que é suficiente para suprir produto suficiente para testes clínicos ou distribuição a consumidores.
O grupo protetor T pode ser escolhido de grupos protetores ade- quados para a natureza do grupo funcional, por exemplo, como descrito em 10 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons lnc, Second Edition (1991), cuja referência também descreve procedimentos adequados para substituição dos grupos protetores adequa- dos para substituição dos grupos protetores por hidrogênio.
Redução ou a(s) etapa(s) de redução são realizadas usando procedimentos conhecidos para redução de cetonas ou analogamente, por exemplo como descrito abaixo nos Exemplos.
"Catalisador nucleofílico" catalisa várias reações. Um exemplo de um catalisador nucleofílico inclui, mas não é limitado a, DMAP. Exemplos de reações incluem esterificações com anidridos, reação de Baylis-Hillman, 20 sililação, tritilação, rearranjo de Steglich, síntese de Staudinger de β- Iactamas e muitas mais descritas em Berry et al., "Catalysis by 4-dialkylaminopyridines" (Catálise por 4-dialquilaminopiridinas) e Hõfle, Ste- glich e Vorbrüggen, "0-401R 2001 e 4- Dialkylaminopyridines as Highly Acti- ve Acylation Catalysts" (0-401R 2001 e 4-dialquilaminopiridinas como catali- 25 sadores de acilação altamente ativos), Angew Chem Int Ed Engl, Vol. 17, pp. 569-583 (1978).
De acordo com a preparação de um composto de fórmula (I), o grupo protetor na etapa (2) é adequadamente cloro-trimetilsilano.
De acordo com a preparação de um composto de fórmula (I), o
o o
A X,
composto de fórmula (V) é preferivelmente R' 0 R , onde cada R1 é independentemente adequadamente CrC8-alquila. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (V) é anidrido acético.
De acordo com a preparação de um composto de fórmula (I), a enzima na etapa (5) é, adequadamente, Novo SP435 ou Lipase PS Amano.
Outro aspecto da invenção provê a preparação de compostos orgânicos de fórmula (Ia):
O (Ia)
compreendendo as etapas de:
(1) reagir um álcool furfurílico em uma solução ácida contendo água
por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (lia):
HCk
(Ha)
(2) reagir um composto de fórmula (IIa) com cloro-trimetilsilano em
diclorometano na presença de base por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (IIIa):
/
W
-Si
(3) reduzir um composto de fórmula (IIIa) em um solvente aprótico
para prover mistura racêmica de um composto de fórmula (IVa):
HCk ^OH
(IVa)
(4) reagir a referida mistura racêmica de um composto de fórmula
(IVa) com anidrido acético em um solvente aprótico na presença de base por
um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (Via):
,o O-
O .0 (Via)
(5) reagir um composto de fórmula (Via) com Novo SP435 ou Lipa- se PS Amano (LPS AB0351302) para prover um composto de fórmula (Ia).
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a so- lução ácida da etapa (1) inclui fosfato ácido de potássio e ácido ortofosfórico.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a so- lução ácida da etapa (1) tem um pH de cerca de 3,0 a cerca de 5,0.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a ba- se da etapa (2) é, adequadamente, trietilamina.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a e- tapa (2) inclui adicionalmente um catalisador nucleofílico, como DMAP.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), Dl-
BAL-H, é usado como um agente de redução na etapa (3).
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), o sol- vente aprótico da etapa (3) é adequadamente tolueno ou í-butil metil éter. Preferivelmente, o solvente aprótico é uma mistura de tolueno e í-butil metil éter.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a ba- se da etapa (4) é adequadamente trietilamina.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a e- tapa (4) inclui adicionalmente um catalisador nucleofílico, como DMAP.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), o sol-
vente aprótico da etapa (4) é adequadamente diclorometano.
De acordo com a preparação do composto de fórmula (Ia), a e- tapa (5) provê uma razão enantiomérica do produto, composto (Ia), de pelo menos 80%. Preferivelmente, a razão enantiomérica do produto, composto (Ia), é de pelo menos 90%.
Deve ser entendido que um versada na técnica da síntese orgâ- nica poderia preparar os métodos descritos ou exemplificados aqui para pre- parar homólogos de compostos de fórmulas (I)-(V) e/ou compostos de fór- mulas (Ia)-(Va).
O Esquema 1 mostra as etapas chave da síntese de derivado de
monoacetato de ciclopenteno diol, como éster (1 S,4R)-4-hidróxi-ciclopent-2- enila de ácido acético 6. Esquema 1
ão
HD -:-- "'Cr0
HO o ciclização
Proteção Redução
3^Cr0'/
Si^
\
O^/ nVjs
HO^-s^OH acilaçao_^
'yzo
hidrólisis enzimática ho«*^^»o
o
O processo da presente invenção descreve a geração de um método mais eficiente para produção de derivados de monoacetato de ciclo- penteno diol homoquirais em alta pureza. O processo também não envolve materiais de partida/intermediários perigosos (ciclopentadieno e peróxidos) e operações e / ou reações caprichosas, e/ou seletividade deficiente que limi- tem sua eficiência e utilidade para produção em escala.
O esquema 2 descreve o processo de preparo de 4-hidróxi- ciclopent-2-enona 2.
Esquema 2
HOx _cidizacáo_HO^^s^O
w
1 2
No esquema 2, um ácido, preferivelmente ácido ortofosfórico, é adicionado a uma solução de álcool furfurílico e fosfato ácido de potássio em água, ajustando o pH da solução a cerca de 4,1. Depois disso, a solução é aquecida em refluxo por um período de tempo suficiente para gerar a 4- hidróxi-ciclopent-2-enona 2.
No esquema 3, a 4-hidróxi-ciclopent-2-enona 2 é protegida com um grupo protetor, como cloro-trimetilsilano. No processo de proteção, é adi- cionada base a uma solução de um solvente aprótico, como diclorometano seguido por DMAP. Esta solução resultante é resfriada a cerca de O0C e clo- ro-trimetilsilano é adicionado enquanto se mantém a temperatura abaixo de 10°C. A reação é agitada por um tempo suficiente para gerar 4- trimetilsilanóxi-ciclopent-2-enona 3.
Esquema 3
HQ^yo _ciclizacão_^
Si
\
2 3
No esquema 4, o grupo carbonila é reduzido e o grupo protetor é 10 removido para prover uma mistura racêmica de 4-ciclopenten-1, 3-diol 4. Dl- BAL-H é adicionado a uma solução de 4-trimetilsilóxi-ciclopent-2-enona 3, em um solvente aprótico sob uma atmosfera inerte, como nitrogênio ou ar- gônio, em uma temperatura abaixo de 0°C. Preferivelmente entre -20°C e -30°C. A mistura de reação resultante é agitada por um tempo suficiente pa- 15 ra gerar uma mistura racêmica de 4-ciclopenten-1, 3-diol 4.
Esquema 4 redução
3 4
O Esquema 5 provê um processo de gerar éster (1S,4F?)-acetóxi- ciclopent-2-enila de ácido acético 5, em bom rendimento.
Esquema 5
H0^^OH acilação_^ Em cerca de temperatura ambiente, é adicionada base, como
trietil amina, seguida por DMAP, a uma suspensão de 4-ciclopenten-diol 4, em um solvente aprótico, como diclorometano. Um anidrido ou halogeneto de acila, preferivelmente anidrido acético é adicionado à mistura resultante 5 em uma temperatura abaixo de 25°C, usualmente na faixa de 0-20°C. Após esta adição, a mistura de reação resultante é aquecida a cerca de tempera- tura ambiente por um tempo suficiente para gerar éster (1S,4R)-acetóxi- ciclopent-2-enila de ácido acético 5.
porcionando bom rendimento é realizado por adição de éster (1S,4f?)- acetóxi-ciclopent-2-enila 5 a um tampão fosfato, como pH 7 (Fluka 73173), uma enzima, como Lipase PS Amano e ajuste do pH, se necessário a cerca de 7 com base, por um tempo suficiente para gerar o composto 6. A base é preferivelmente NaOHI M.
Esquema 6
também ser obtidos por uma variação das rotas aqui descritas com uma re- solução (enzimática) seguida por uma redução trans seletiva do álcool dire- tamente:
No esquema 6, hidrólise do diacetato 5, ao monoacetato 6, pro-
Lipase PS
5
6
Alternativamente, os trans-alcoóis C2-simétricos c e d poderiam OH
QChiral
V
acilação_^ HO^£^,rt O
10
Os seguintes exemplos devem ser ilustrativos da presente in- venção. Estes exemplos são apresentados para exemplificar a invenção e não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção. Preparação de 4-Hidróxi-ciclopent-2-enona 2
KHPO4, H3PO4, água pH 4.1
mD -- H0"Cr°
Refluxo, 22 '-'
aist.
1 Rendimento: 33% 2
A uma solução agitada de álcool furfurílico 1 (1,2 L, 13,85 mol) em água (24 L), é adicionado fosfato ácido de potássio (69 g, 0,507 mol). Então, 2 mL de ácido orto-fosfórico são adicionados em gotas para ajustar o pH de 4,5 para 4,1. Depois disso, a solução é aquecida a 99°C e agitada de um dia para o outro nesta temperatura, enquanto a solução amarelo clara se transforma em uma suspensão borrachosa marrom clara. O pH decresce para 4,0. A mistura de reação é resfriada a 60°C e filtrada através de hyflo. O filtrado amarelo, claro, é concentrado em pressão reduzida (70°C, 1 kPa (10 mbar)), e o sólido marrom resultante é suspenso em diclorometano (4 L) e agitado por 15 minutos. A suspensão é, então, separada por filtração e o licor-mãe é evaporado até secura. O produto bruto (606 g) é purificado por destilação a 130°C, 0,45 Pa (0,0045 mbar) ao longo de um trecho curto de coluna de destilação para fornecer 4-Hidróxi-ciclopent-2-enona 2 (448,8 g, 33%) como um líquido incolor. Preparação de 4-Trimetilsilanóxi-ciclopent-2-enona 3
TMS-Cl, NEt3, CH2CI2 HO^^/N^s-O cat. DMAP
"Cr'
cat. DMAP
O
*Cr
2
-5°C, 2 h + rt, 18 h dist.
Rendimento: 77%
3
A uma solução de 4-hidróxi-ciclopent-2-enona 2 (400 g, 4,01
mol) em 5 L de diclorometano, é adicionado trietilamina (781,5 mL, 5,614 mol), seguida de 4-DMAP (8 g, 0,064 mol). A mistura é resfriada a 0°C e clo- 5 ro-trimetilsilano (560 mL, 4,42 mois) é acrescentado em gotas mantendo-se a temperatura entre 0°C e 5°C. A suspensão amarela espessa formada é diluída com THF (1 L) e então agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 hora. A suspensão é diluída com diclorometano (5 L) e extraída duas vezes com solução aquosa a 15% de cloreto de amônio (5 L cada). As ca- 10 madas aquosas são extraídas com diclorometano (3 L). As camadas orgâni- cas combinadas, são secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas em vácuo até secura. O produto bruto (672,8 g) é purificado por destilação em trecho curto a 80°C, 0,9 Pa (0,009) mbar para fornecer 445,5 g de 4-trimetilsilanóxi- ciclopent-2-enona, 3 como um óleo amarelo (77%).
Preparação de 4-Ciclopenten-1,3-diol racêmico 4
enona 3 (520 g, 3,05 mol) em uma mistura de 2,1 L de TBME e 3,1 L de to- lueno, DIBAL-H 20% em tolueno (5,05 L, aprox. 5,05 mol) é adicionado em gotas sob atmosfera de argônio, mantendo a temperatura entre -22°C e - 20 25°C. A mistura de reação é agitada a -22°C por 1 hora, (tempo em que, TLC mostra conversão completa do material de partida), te então aquecida a 0°C e extinta cuidadosamente com NH4CI saturada (350 mL). A temperatura é mantida entre 0°C e 25°C por resfriamento com um banho de CO2-EtOH. A mistura é diluída com MeOH (10 L), hyflo (125 g) é adicionado e a mistura é 25 agitada por 1 hora. A suspensão é filtrada por sucção. A torta de filtração é
1) DlBAL-H 20% em Tolueno Tol, TBME 4:6
2) K2C03, MeOH
3
4
A uma solução resfriada (-30°C) de 4-trimetilsilanóxi-ciclopent-2- lavada com MeOH (5 L) como descrito anteriormente. Os filtrados combina- dos são evaporados até secura em pressão reduzida para fornecer 4- ciclopenten-1.3-diol bruto 4 (329 g, 3,28 mois, quantitativo) como um sólido amorfo vermelho. O produto bruto é usado na etapa seguinte.
Preparação de éster (1S.4R)-4-acetóxi-ciclopent-2-enila de ácido acético 5
4 (329 g, 3,05 mois) em diclorometano (3,2 L) é tratado com trietilamina (1,27 L, 9,15 mois), e 4-DMAP (11,2 g, 0,09 mol). Anidrido acético é acres- centado em gotas, mantendo a temperatura entre 8o e 19°C por resfriamento em um banho de gelo. A mistura é agitada por 2 horas a temperatura ambi- ente. TLC mostra conversão completa do material de partida. A mistura de reação é despejada em uma solução bem agitada de HCI aquoso 2 M (5 L). Após 15 minutos agitando bem, a camada aquosa é separada e então extra- ída com diclorometano (4 L). As camadas orgânicas combinadas são extraí- das seqüencialmente com água (2 x 2,5 L) e com salmoura (2,5 L), e então secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura em pressão reduzida para fornecer 482 g de produto bruto como um óleo marrom. O produto é purificado por destilação em percurso curto a 60°C, 0,8 mbar para fornecer éster (1S,4f?)-4-acetóxi-ciclopent-2-enila de ácido acético 5 (370 g, 68 % ao longo das 2 etapas) como um líquido amarelo claro. Pureza química: 87% isômero cis e 13% isômero trans, analisado por GC-MS.
Preparação de éster (1S,4R)-4-hidróxi-ciclopent-2-enila de ácido acético 6
Ac2O, NEt3, CH2CI2 cat. DMAP
O
4
rt, 1.5 h dist.
Rendimento: 56%
5
Em temperatura ambiente, uma suspensão de 4-ciclopenten-diol
o
Lipase PS
Q
O
HO
5
6 382,68 g de éster (1S,4f?)-4-acetóxi-ciclopent-2-enila de ácido acético 5 são adicionados a 2 100 g de tampão fosfato pH 7 e o pH é ajusta- do a pH 7 com NaOH 1 M. 4 g de Lipase PS Amano (LPS AB0351302) são adicionados à mistura de reação e a mistura de reação agitada de um dia para o outro.
A mistura de reação é transferida para a camada orgânica via extração com DCM (verificada por TLC da camada aquosa em DCM/MeOH 95:5). A camada orgânica é seca com MgSO4, filtrada e evaporada a 280 g de óleo amarelo.
O óleo é dissolvido em éter aquecido e precipitado com hexano.
Os cristais brancos são filtrados e secos no forno a vácuo para prover 174,02g -> 58,9% ee: >99,9% pureza química: >99,0%; razão cis/trans: >99,9/0,1; [a]d20 = +64,4° (c=1; CHCI3).
Éster (1S,4/?)-4-acetóxi-ciclopent-2-enila de ácido acético não reagido é re-isolado e ressubmetido às condições de reação para gerar mais éster (1S,4R)-4-hidróxi-ciclopent-2-enila de ácido acético. O processo inclui:
• extrair a camada aquosa com acetato de etila;
• secar a camada orgânica com MgSO4, filtrando e evaporando;
• ao resíduo são acrescentados Ac2O (60 g) e Et3N (60 g) dire- tamente para uma acetilação catalisada com DMAP; e
• uma destilação do diacetato obtido (0,2 bar, bp 62°C) fornece 44,1 g (0,239) de líquido amarelo claro.
A reação de hidrólise enzimática foi repetida usando Novo SP435 como a enzima, que mostrou fornecer bons rendimentos com exce- lente seletividade e ausência de reações secundárias, como por exemplo, hidrólise adicional do produto monoacetato ao diol correspondente.

Claims (13)

1. Processo para preparação de compostos orgânicos de fórmu- la (I): <formula>formula see original document page 18</formula> onde R1 é selecionado no grupo que consiste de C-i-Cs-alquila, C6-Ci0-arila, CrC8-alcóxi e C6-Cio-arilóxi, compreendendo as etapas de: (1) reagir um álcool furfurílico em uma solução ácida por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 18</formula> (II) (2) reagir um composto de fórmula (II) com um grupo protetor em um solvente aprótico na presença de base por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 18</formula> (III) onde T é um grupo protetor; (3) reduzir um composto de fórmula (III) e remover o referido grupo protetor do referido composto de fórmula (III) para prover um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 18</formula> (IV) (4) reagir um composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 18</formula> onde cada R1 é independentemente selecionado entre CrCs-alquila, C6-Cio- arila, CrC8-alcóxi, e C6-Cio-arilóxi, ou um composto de fórmula (Va): <formula>formula see original document page 18</formula> onde X é selecionado no grupo que consiste de halogênio, imidazol ou A/-hidroxibenzotriazol, com um composto de fórmula (IV) para prover um composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 19</formula> (VI) ; e (5) reagir um composto de fórmula (VI) com uma enzima para pro- ver um composto de fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o processo é para preparação de compostos orgânicos de fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 19</formula> compreendendo as etapas de: (1) reagir um álcool furfurílico em uma solução ácida contendo água por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (lia): <formula>formula see original document page 19</formula> (IIa) (2) reagir um composto de fórmula (IIa) com cloro-trimetilsilano em diclorometano na presença de base por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (IIIa): <formula>formula see original document page 19</formula> (Illa) (3) reduzir um composto de fórmula (IIIa) em um solvente aprótico para prover mistura racêmica de um composto de fórmula (IVa): <formula>formula see original document page 19</formula> (IVa) (4) reagir a referida mistura racêmica de um composto de fórmula (IVa) com anidrido acético em um solvente aprótico na presença de base por um tempo suficiente para formar um composto de fórmula (Via): <formula>formula see original document page 20</formula> ; e (5) reagir um composto de fórmula (VIa) com Novo SP435 ou Lipa- se PS Amano para prover um composto de fórmula (Ia).
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a referida solução ácida da etapa (1) inclui ácido orto fosfórico.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a referida solução ácida da etapa (1) tem um pH de cerca de 3,0 a cerca de 5,0.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a referida base da etapa (2) é trietila- mina.
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a etapa (2) inclui adicionalmente 4- dimetilaminopiridina como um catalisador nucleofílico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a etapa (3) inclui hidreto de di- isobutilalumínio como um agente de redução na etapa (3).
8. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que o referido solvente aprótico da etapa (3) é uma mistura de tolueno e f-butil metil éter.
9. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a referida base da etapa (4) é trietila- mina.
10. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a etapa (4) inclui adicionalmente 4- dimetilaminopiridina como um catalisador nucleofílico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que o referido solvente aprótico da etapa (4) é diclorometano.
12. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a etapa (5) provê uma razão enantio- mérica do produto, composto (Ia), de pelo menos 80%.
13. Processo de acordo com a reivindicação 2, para preparação do composto de fórmula (Ia), em que a etapa (5) provê uma razão enantio- mérica do produto, composto (Ia), de pelo menos 90%.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1528382A (en) * 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
US4738954A (en) * 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4873360A (en) * 1986-07-10 1989-10-10 Board Of Governors Of Wayne State University Process for the preparation of cyclopentanoids and novel intermediates produced thereby
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
JP2586897B2 (ja) * 1987-03-09 1997-03-05 富士薬品工業株式会社 光学活性なシス−シクロペンテン−３，５−ジオ−ルモノエステルの製造法
US5688774A (en) * 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5691188A (en) * 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
CZ203998A3 (cs) * 1996-01-02 1999-11-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Způsob přípravy 2,4-dihydroxypyridinu a 2,4-dihydroxy-3-nitropyridinu
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2002534430A (ja) * 1998-12-31 2002-10-15 アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体類の製造法
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6586413B2 (en) * 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US7589075B2 (en) * 2001-01-16 2009-09-15 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
US7414036B2 (en) * 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
JP2004005044A (ja) * 2002-05-30 2004-01-08 Sony Corp 情報送受信装置、情報送信装置および方法、情報受信装置および方法、情報処理装置および方法、情報送信管理装置および方法、情報受信管理装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
ES2287804T3 (es) * 2003-12-29 2007-12-16 Can-Fite Biopharma Ltd. Metodo para el tratamiento de esclerosis multiples.
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
US7825102B2 (en) * 2004-07-28 2010-11-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of dry eye conditions
US7825126B2 (en) * 2004-09-09 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Purine derivatives as A3 and A1 adenosine receptor agonists
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
US20080051364A1 (en) * 2004-11-08 2008-02-28 Pninna Fishman Therapeutic Treatment of Accelerated Bone Resorption
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
JP5048520B2 (ja) * 2005-02-04 2012-10-17 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｅ１活性化酵素の阻害剤
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007063538A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of a3 adenosine receptor agonist in osteoarthritis treatment
CN101410114B (zh) * 2006-01-26 2012-07-04 美国政府卫生与公共服务部 A3腺苷受体别构调节剂
EP2402334B1 (en) * 2006-02-02 2016-06-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of E1 Activating Enzymes
US20080027022A1 (en) * 2006-02-08 2008-01-31 Linden Joel M Method to treat gastric lesions
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607951D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
ATE549337T1 (de) * 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
US8008307B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
US20080312160A1 (en) * 2007-04-09 2008-12-18 Guerrant Richard L Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist
US20080262001A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Adenosine Therapeutics, Llc Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection
US8153781B2 (en) * 2007-06-29 2012-04-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendrimer conjugates of agonists and antagonists of the GPCR superfamily
US20090181934A1 (en) * 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds
WO2009050199A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Purine derivatives as adenosine al receptor ligands
US8183225B2 (en) * 2007-11-08 2012-05-22 New York University Inhibition of bone resorption using medical implants containing adenosine receptor antagonists
EA201001135A1 (ru) * 2008-01-09 2011-02-28 ПиДжиИксХЭЛС ЭлЭлСи Интратекальное лечение невропатической боли агонистами ar

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