JP5048520B2 - Ｅ１活性化酵素の阻害剤 - Google Patents

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Description

（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６５０，４３３号（２００５年２月４日出願）の優先権を主張し、この米国出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、種々の障害、特に細胞増殖性障害（癌および炎症性障害を含む）を処置するための化合物、組成物および方法に関する。特に、本発明は、Ｅ１型活性化酵素の活性を阻害する化合物を提供する。
（発明の背景）
ユビキチン様分子（ｕｂｌ）によるタンパク質の翻訳後修飾は細胞内の重要な調整プロセスであり、細胞分割、細胞シグナリングおよび免疫応答を含む多くの生物学的プロセスを制御する重要な役割をはたす。ｕｂｌは、ｕｂｌのＣ−末端グリシンが標的タンパク質のリジンとイソペプチド結合によって共有結合する小さなタンパク質である。ユビキチン様分子は標的タンパク質の分子表面を変え、タンパク質−タンパク質相互作用、酵素活性、標的の安定性および細胞局在性のような性質に影響を与える。
ユビキチンおよび他のｕｂｌは、ｕｂｌのＣ−末端グリシンとのアシル−アデニレート中間体の生成を触媒する特定のＥ１酵素によって活性化される。活性化されたｕｂｌ分子はＥ１酵素の触媒活性をになうシステイン残基に移動し、チオエステル結合をもつ中間体を生成する。Ｅ１−ｕｂｌ中間体とＥ２とが相互作用してチオエステル交換反応が起こり、ｕｂｌがＥ２の活性部位のシステインに移動する。次いで、ｕｂｌは、標的タンパク質のリジン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合を生成することによって標的タンパク質と直接結合するか、Ｅ３リガーゼによって結合する。
ｕｂｌ修飾により得られる生物学的結果は対象となる標的による。ユビキチンは、ｕｂｌの中で最も特徴的なものであり、ユビキチン化による修飾によってポリユビキチン化されたタンパク質が２６Ｓプロテアソームによって分解する。ユビキチンは特異的なＥ１活性化酵素であるＵｂａ１（ユビキチン活性化酵素、ＵＡＥ）、Ｅ２ファミリー由来の結合酵素、およびＥ３のＲＩＮＧ類またはＨＥＣＴ類由来のユビキチンリガーゼが関与する酵素カスケードによって標的タンパク質と結合する。非特許文献１を参照。標的特異性は、Ｅ２およびＥ３タンパク質の特定の組み合わせによって制御され、４０種を超えるＥ２および１００種を超えるＥ３が現時点で知られている。ユビキチン以外にも、少なくとも１０種のユビキチン様タンパク質が存在し、それぞれ特異的なＥ１活性化酵素によって活性化され、似てはいるが個々に異なる下流の結合経路によって反応が進行すると考えられている。Ｅ１活性化酵素が同定されている他のｕｂｌとしては、Ｎｅｄｄ８（ＡＰＰＢＰ１−Ｕｂａ３）、ＩＳＧ１５（ＵＢＥ１Ｌ）およびＳＵＭＯファミリー（Ａｏｓ１−Ｕｂａ２）が挙げられる。
ｕｂｌ Ｎｅｄｄ８は、ヘテロダイマーＮｅｄｄ８−活性化酵素（ＡＰＰＢＰ１−Ｕｂａ３）（ＮＡＥ）によって活性化され、単一のＥ２（Ｕｂｃ１２）に移動し、最終的にキュリン（ｃｕｌｌｉｎ）タンパク質に結合する。Ｎｅｄｄ結合プロセス（ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ）は、キュリン系ユビキチンリガーゼが活性化してユビキチン化が起こり、多くの細胞サイクルが何回も連続し、細胞シグナリングタンパク質（ｐ２７およびＩ−κＢを含む）が生成するというものである。非特許文献２を参照。ｕｂｌ ＳＵＭＯは、ヘテロダイマーｓｕｍｏ活性化酵素（Ａｏｓ１−Ｕｂａ２）（ＳＡＥ）によって活性化され、単一のＥ２（Ｕｂｃ９）に移動し、複数のＥ３リガーゼに配位し、最終的に標的タンパク質のＳｕｍｏ修飾反応（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）が起こる。Ｓｕｍｏの修飾は、標的タンパク質の細胞局在性に影響を与え、ＳＵＭＯファミリーのメンバーで修飾されたタンパク質は、核移行、シグナル変換およびストレス応答に関与する。非特許文献３を参照。Ｓｕｍｏ修飾反応は、細胞シグナリング経路が活性化して（例えば、サイトカイン、ＷＮＴ、成長因子、およびステロイドホルモンシグナリング）転写を制御する経路、およびゲノムの完全性（例えば、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ損傷に対する応答、組み換えおよび修復）の制御に関与する経路を含む。非特許文献４を参照。生物学的機能がまだわかっていない他のｕｂｌ（例えば、ＩＳＧ１５、ＦＡＴ１０、Ａｐｇ１２ｐ）もある。
Ｅ１活性化酵素の活性によって調整される特定の経路のうち重要なものはユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＰ）である。上述のように、酵素ＵＡＥおよびＮＡＥはユビキチン化カスケードの異なる２つのステップでＵＰＰを調整する。ＵＡＥはカスケードの第１ステップでユビキチンを活性化し、ＮＡＥは、Ｎｅｄｄ８を活性化させ、キュリン系リガーゼを活性化させ、ユビキチンを特定の標的タンパク質に移動させる。ＵＰＰ経路には、正常な細胞の維持が必要である。ＵＰＰは、転写、細胞サイクルの進行およびアポトーシスに関与する多くの鍵となる調整タンパク質の代謝回転にとって中心的な役割をはたし、これらの代謝回転は、腫瘍細胞を含む疾患状態にとって重要である。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照。増殖細胞は、ＵＰＰの阻害に特に感受性が高い。非特許文献８を参照。腫瘍形成に対するＵＰＰ経路の役割は、潜在的な抗癌治療でのプロテアソーム阻害を観察することにより導かれた。例えば、ＶＥＬＣＡＤＥ（Ｒ）（ボルテゾミブ）による２６Ｓプロテアソームの阻害によるＵＰＰ経路の調整は、特定の癌の処置に有効であることがわかっており、再発性および難治性の骨髄腫の処置に有効であることがわかっている。ＮＡＥおよびＵＡＥ活性の下流でキュリン系ユビキチンリガーゼによって濃度を制御可能なタンパク質の例として、ＣＤＫ阻害剤ｐ２７Ｋｉｐ１およびＮＦ−κＢ、ＩκＢの阻害剤が挙げられる。非特許文献９、および非特許文献１０を参照。ｐ２７の分解の阻害は、細胞サイクルのＧ１およびＳ期に影響を与えることで細胞の成長を抑えると考えられる。ＩκＢの分解を妨害することによりＮＦ−κＢの核局在化を妨害し、標準的な細胞傷害性療法に耐性な悪性の表現型に関連する種々のＮＦ−κＢに依存する遺伝子の転写を妨害する。さらに、ＮＦ−κＢは多くの炎症誘発メディエーターの発現に重要な役割をはたしこのことは、この阻害剤が炎症性疾患を防ぐことを示唆するものである。さらに、ＵＰＰの阻害は、さらなる治療、例えば、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、乾癬および再かん流傷害などの炎症性障害；例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、トリプレットリピート病、神経因性疼痛などの神経変性障害；例えば、卒中、梗塞、腎臓障害などの虚血性障害；および悪液質の有用な標的になると考えられている。例えば、非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９などを参照。
Ｅ１活性化酵素を標的とすることにより、細胞分割および細胞シグナリングの完全性を維持するのに重要な種々の生物化学的経路を妨害できる個々の機会が与えられる。Ｅ１活性化酵素はｕｂｌ結合経路の第１ステップで機能し、Ｅ１活性化酵素を阻害することにより、下流のｕｂｌ修飾の生物学的結果を特異的に調整することができる。このように、この活性化酵素を阻害することにより下流にあるｕｂｌ結合を阻害することができ、細胞分割、細胞シグナリングおよび疾患の機構に重要な細胞の生理機能のいくつかの局面の完全性を妨害する方法が得られる。このため、Ｅ１酵素（例えば、ＵＡＥ、ＮＡＥおよびＳＡＥ）は、多様な細胞機能の調整剤として働き、疾患および障害を処置するための新規アプローチを同定するための治療標的として潜在的に重要である。
Ｈｕａｎｇら著，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９５８−７１（２００４） Ｐａｎら著，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９８５−９７，（２００４） ＳｅｅｌｅｒおよびＤｅｊｅａｎ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：６９０−９，（２００３） Ｍｕｌｌｅｒら著，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２３：１９９８−２００６，（２００４） Ｋｉｎｇら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：１６５２−１６５９（１９９６） Ｖｏｒｈｅｅｓら著，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，９：６３１６−６３２５（２００３） Ａｄａｍｓら著，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，４：３４９−３６０（２００４） Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ９４：８５５−８６０（１９７７） Ｐｏｄｕｓｔら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：４５７９−４５８４，（２０００）、 Ｒｅａｄら著，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０：２３２６−２３３３，（２０００） Ｅｌｌｉｏｔｔ ａｎｄ Ｒｏｓｓ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１１６：６３７−４６（２００１） Ｅｌｌｉｏｔｔら著，Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．８１：２３５−４５（２００３） ＴａｒｌａｃおよびＳｔｏｒｅｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７４：４０６−４１６（２００３） Ｍｏｒｉら著，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３１：５３−６１（２００５） Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｃｕｒｒ Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐ．８：１９２−８（２００４） ＤａｗｓｏｎおよびＤａｗｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０２：８１９−８２２（２００３） Ｋｕｋａｎ，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：３−１５（２００４） ＷｏｊｃｉｋおよびＤｉＮａｐｏｌｉ，Ｓｔｒｏｋｅ．３５：１５０６−１８（２００４） Ｌａｚａｒｕｓら著，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７：Ｅ３３２−４１（１９９９）
（発明の説明）
本発明は、Ｅ１型活性化酵素（特にＮＡＥ）の有効な阻害剤である化合物を提供する。この化合物は、Ｅ１活性をインビトロおよびインビボで阻害するのに有用であり、細胞増殖（特に癌）およびＥ１活性に関連する他の障害の処置に有用である。本発明の化合物は、一般式Ｉ−Ａを有する化合物であるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
Figure 0005048520
 〔式中：
環Ａは以下のものからなる群から選択され；
Figure 0005048520
 環Ａの１個の環窒素原子が場合により酸化されており；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり；
各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜４脂肪族）、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、Ｒｎは、水素、フルオロ、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であるか、またはＲｍおよびＲｎはともに＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し；
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−Ｓ−Ｒ１０、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−ＳＲ６、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
Ｒ３ａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択されるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｃはともに単結合を形成し；
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ３ｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択されるか；またはＲａおよびＲｃはともに単結合を形成し；
Ｒ３ｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか；または１個のＲ４は、Ｒ５およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成するか；または２個のＲ４はともに＝Ｏを形成し；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ５は、１個のＲ４およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成し；
Ｒ５’は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ６は独立して水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ７は、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ９は、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｒ１２ｃ、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０は、非置換Ｃ２〜１０脂肪族、置換Ｃ１〜１０脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、非置換Ｃ２〜１０脂肪族、置換Ｃ１〜１０脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい）であり；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員環または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、または場合により置換されたＣ６〜１０アリールまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｖは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１３））−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（ＯＲ１１）＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断され；
Ｒ１２ａは、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
Ｒ１２ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４であり；
Ｒ１２ｃは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
各Ｒ１３は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ１４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ１５は独立して、場合により置換された脂肪族またはアリール基であり；
各Ｒ１６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ１６はその窒素原子とともに場合により置換された５〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ２１は独立して、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
ｍは１、２、または３である。〕
本発明の化合物としては、上に一般的に記載される化合物が挙げられ、本明細書中の詳細な記載および実施例にさらに定義され、説明される。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｅ１」、「Ｅ１酵素」、または「Ｅ１活性化酵素」は、標的分子に対するユビキチンまたはユビキチン様（総称して「ｕｂｌ」）結合の活性化または促進に関与するＡＴＰに依存する活性化酵素の関連するファミリーの任意の１つを指す。Ｅ１活性化酵素は、アデニル化／チオエステル中間体生成を経て、トランスチオール化反応によって適切なｕｂｌをそれぞれのＥ２結合酵素に移動させる。得られた活性化ｕｂｌ−Ｅ２は、標的タンパク質にｕｂｌが結合するのを促進する。細胞シグナリング、細胞サイクルおよびタンパク質の代謝回転に役割をはたす種々の細胞タンパク質は、Ｅ１活性化酵素（例えば、ＮＡＥ、ＵＡＥ、ＳＡＥ）によって調整されるｕｂｌ結合の基質である。本文中で他に言及されない限り、用語「Ｅ１酵素」は、任意のＥ１活性化酵素タンパク質を指し、限定されないが、ｎｅｄｄ８活性化酵素（ＮＡＥ（ＡＰＰＢＰ１／Ｕｂａ３））、ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ（Ｕｂａ１））、ｓｕｍｏ活性化酵素（ＳＡＥ（Ａｏｓ１／Ｕｂａ２））、またはＩＳＧ１５活性化酵素（Ｕｂｅ１Ｌ）が挙げられ、好ましくはヒトＮＡＥ、ＳＡＥまたはＵＡＥであり、さらに好ましくはＮＡＥである。
用語「Ｅ１酵素阻害剤」または「Ｅ１酵素の阻害剤」は、本明細書中に定義される構造を有し、Ｅ１酵素と相互作用してその酵素活性を阻害することが可能な化合物をあらわすために使用される。Ｅ１酵素活性を阻害するとは、Ｅ１酵素が基質のペプチドまたはタンパク質に対するユビキチン様（ｕｂｌ）結合を活性化する能力（例えば、ユビキチン化、Ｎｅｄｄ結合プロセス、Ｓｕｍｏ修飾反応）を低下させることを意味する。種々の実施形態では、このＥ１酵素活性の低下は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。種々の実施形態では、Ｅ１酵素活性を低下させるのに必要なＥ１酵素阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
いくつかの実施形態では、この種の阻害は選択的であり、すなわち、Ｅ１酵素阻害剤は、ある１つ以上のＥ１酵素（例えばＮＡＥ、ＵＡＥ、またはＳＡＥ）が基質ペプチドまたはタンパク質へのｕｂｌ結合を促進する能力を、別の無関係な生物学的効果を与えるのに必要な阻害剤の濃度よりも低い濃度で低下させる。いくつかのこの種の実施形態では、Ｅ１酵素阻害剤は、異なるＥ１酵素の酵素活性を低下させるのに必要な阻害剤濃度よりも低い濃度で、あるＥ１酵素の活性を低下させる。他の実施形態では、Ｅ１酵素阻害剤は、別のＥ１酵素の酵素活性も低下させ、好ましくは、癌に関与する経路を調整すると考えられるＥ１酵素（例えばＮＡＥおよびＵＡＥ）の酵素活性を低下させる。
用語「約」は、ほぼ、おおよそ、大体、または周辺を含むという意味で本明細書中で使用される。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、その境界となる数値の少し上の値及び下の値も含むと考えられる。概して、用語「約」が本明細書中で使用される場合、記載の値の±１０％を含むと考えられる。
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝、または環状のＣ１〜１２炭化水素を意味し、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基およびこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、または１個、２個または３個の炭素原子を含有する。
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族基を指す。本発明の目的のために、用語「アルキル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が飽和炭素原子である場合に使用される。しかし、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和であってもよい。したがって、アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
本発明の目的のために、用語「アルケニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部分である場合に使用される。アルケニル基としては、限定されないが、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられる。
本発明の目的のために、用語「アルキニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部分である場合に使用される。アルキニル基としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられる。
用語「環状脂肪族」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、約３個〜約１４個の原子を有する飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族系を指し、この環状脂肪族系は、場合により置換されている。いくつかの実施形態では、この環状脂肪族は、３〜８個または３〜６個の炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、環状脂肪族は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する架橋二環式炭化水素または縮合二環式炭化水素であり、二環式環系のそれぞれの環は３〜８員環である。
いくつかの実施形態では、環状脂肪族環の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員環の縮合芳香族環または３〜８員環の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。従って、用語「環状脂肪族」は、１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に縮合した環状脂肪族を含む。非限定例としては、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ラジカルまたは結合点は環状脂肪族上にある。
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフッ素であるハロ脂肪族を指す。
用語「アリール」および「アラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）、１〜３個の環を含み、それらが場合により置換されているＣ６〜Ｃ１４の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６〜１０アリール基である。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール環上の２個の隣接する置換基が、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員環の縮合芳香族環または４〜８員環の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。従って、用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、芳香族環が１つ以上のヘテロアリール環、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基を含み、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。このような縮合環系の非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」と互換可能に使用してもよい。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらは独立して場合により置換される。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキルであり、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として（例えば、ヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」として）使用され、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有し、環上に６π、１０π、または１４πの電子を有し、炭素原子の他に、１〜４個のへテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態を含み、塩基性窒素の四級化形態も含む。従って、ヘテロアリールの環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、酸化された窒素（例えばピリジンＮ−オキシド）を含む。５員環ヘテロアリール基の特定の窒素原子は、以下にさらに定義されるように置換可能である。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニルナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員環の縮合芳香族環または４〜８員環の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。従って、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ芳香族環が１個以上のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基も含み、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリニジル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と互換可能に使用してもよく、これらの用語には、場合により置換されたものも含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して場合により置換される。
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環へテロ原子を有し、環上に６π、１０π、または１４πの電子を有する、場合により置換された単環式、二環式、または三環式の基を指す。従って、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環基」および「ヘテロ環式環」は互換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和の、炭素原子の他に１個以上の、好ましくは１〜４個の上に定義されるようなへテロ原子を有する安定な３〜７員環の単環式環、または縮合７〜１０員環または架橋６〜１０員環の二環式ヘテロ環部分を指す。ヘテロ環の環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素も含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のへテロ原子を有するヘテロシクリルで、窒素は、Ｎ（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル）、ＮＨ（例えばピロリジニル）、または＋ＮＲ（例えばＮ−置換ピロリジニル）であってもよい。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じるように任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合することができ、環原子は場合により置換されてもよい。このような飽和または部分的に不飽和のヘテロ環基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロ環上の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員環の縮合芳香族環または３〜８員環の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。従って、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」および「ヘテロ環基」は本明細書中で互換可能に使用され、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環状脂肪族環に縮合した基を含み、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、結合基または結合部分はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して場合により置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分的に不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部分を有する環も包含するが、本明細書中で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールは包含しない。
用語「リンカー基」または「リンカー」は、２つの化合物部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、原子（例えば酸素または硫黄）、単位（例えば−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、または原子鎖（例えばアルキレン鎖）を含む。リンカー分子の分子量は、典型的に、約６個までの原子長で、約１４〜２００、好ましくは１４〜９６である。いくつかの実施形態では、リンカーはＣ１〜６アルキレン鎖であり、場合により置換されている。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−）であり、ここでｎは正の整数であり、好ましくは１〜６であり、１〜４であり、１〜３であり、１〜２であるか、または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基と交換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。アルキレン鎖は、脂肪族基または置換された脂肪族基の１つ以上の位置で置換されてもよい。
アルキレン鎖は、官能基によって場合により中断されていてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と交換される場合、官能基で「中断されて」いる。適切な「中断する官能基」の例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられる。各Ｒ＋は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ＋がその窒素原子とともに５〜８員環の芳香族環または非芳香族環を形成し、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する。各Ｒ＊は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
−Ｏ−で「中断された」Ｃ３〜６アルキレン鎖の例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「中断された」アルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＧＣＨ２−、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＧＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｇ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｇ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｇ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｇ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｇ（ＣＨ２）−が挙げられ、ここで、Ｚは上に列挙されるような「中断する官能基」の１つである。
明確化のために、本明細書中で記載されるあらゆる二価の基（例えば、上述のアルキル鎖リンカーおよび変数ＶおよびＺ）は左から右に読み、変数であらわされる式または構造もそれに対応して左から右に読む。
中断部分を有するアルキレン鎖が官能基に結合している場合、特定の組み合わせが薬学的用途のために十分安定ではないことを当業者は理解する。安定で化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内の化合物である。安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物は、水分非存在下で、または他の化学的な反応条件非存在下で、約−８０℃〜約＋４０℃、好ましくは−２０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間維持されても化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者に治療目的または予防目的で投与するのに十分長い信頼性を維持している化合物である。
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、指定部分の水素基が特定の置換基と交換されることを意味するが、ただし、置換によって安定または化学的に実行可能な化合物を生じる場合に限る。用語「置換可能な」は、指定原子を参照して使用される場合、水素基が結合しており、この水素基が適切な置換基と交換可能であることを意味する。
句「１つ以上の置換基」は、本明細書中で使用される場合、１個〜可能な結合部位の数に依存して可能な置換基の最大数までの置換基を指す。ただし、置換によって安定または化学的に実行可能な化合物を生じる場合に限る。他に言及されない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよい。本明細書中で使用される場合、用語「独立して選択される」は、１個の化合物のなかで変更可能な複数の場合に、同じかまたは異なる選択肢が選択されてもよいことを意味する。
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部分を含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む）は、１つ以上の置換基を含有してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ°、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、ここで、Ｒ°は場合により置換された脂肪族またはアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上に定義されるとおりであるか、または２個の隣接する置換基は、その間に存在する原子とともに、５〜６員環の飽和または部分的に飽和の環を形成し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する。
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、限定されないが、アリール基またはヘテロアリール基の飽和炭素原子上の適切な置換基として上に列挙されたものおよび以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＋）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°、または＝Ｎ−Ｒ＊（ここで、各Ｒ＊およびＲ°は上に定義されるとおりである）。明確化の目的のために、用語「置換された脂肪族」は、少なくとも１つの脂肪族ではない置換基を有する脂肪族基を指す。
ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の置換可能な窒素原子上の適切な置換基としては、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊が挙げられ、各Ｒ＊は上に定義されるとおりである。
本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよいことは当業者に明らかであり、化合物のあらゆる互変異性体形態は本発明の範囲内にある。他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造は、あらゆる立体化学形態（すなわち各不斉中心でのＲおよびＳ）を含むという意味である。そのため、本発明の化合物の１個の立体化学異性体およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。例えば、Ｒ３ａがヒドロキシである式Ｉの化合物では、Ｒ３ａが結合した炭素原子でＲ配置およびＳ配置を有する。Ｒ体およびＳ体の立体化学異性体、およびＲ体とＳ体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造は、１つ以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在しているということだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、水素原子を重水素または三重水素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、または炭素原子を１３Ｃ−または１４Ｃ−が豊富な炭素に交換した以外は同じ構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Ｅ１酵素活性を低下させ、障害を処置または緩和させるのに有用である。この化合物のうち特定のものは、以下に詳細に示されるように新規である。したがって、本発明の１つの局面は、上述の式（Ｉ−Ａ）であらわされる化合物に関する。但し、環ＡがＡ−ｉであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ２が水素またはクロロであり、Ｒ３ａがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｄが水素であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−ＳＲ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ７は、置換脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、環状脂肪族、ヘテロシクリル、（環状脂肪族）アルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり、Ｒ９は非置換イミダゾール以外である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり、ＲｍおよびＲｎは上述のとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒｍは、水素、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｒ３ａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜４脂肪族、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ２１、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ（Ｎ）ＨＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、およびフルオロからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ａは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、およびフルオロからなる群から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＨである。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｒ３ｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜４脂肪族、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ２１、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３ｃは、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはフルオロである。さらに特定の実施形態では、Ｒ３ｃは水素または−ＯＨである。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄのうち１つはＣ１〜４脂肪族であり、他のものは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
一実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｃはそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ水素である。別の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ水素である。別の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ３ｃはフルオロまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ水素である。別の実施形態では、Ｒ３ａは−ＯＨであり、Ｒ３ｂは−ＣＨ３であり、Ｒ３ｃは水素または−ＯＨであり、Ｒ３ｄは水素である。別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｃはともに単結合を形成し、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ水素である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、各Ｒ４は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか；または１個のＲ４は、Ｒ５およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成するか；または２個のＲ４はともに＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は独立して水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかのこの種の実施形態では、各Ｒ４は独立して水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態では、１つのＲ４は水素または−ＣＨ３であり、他のＲ４は水素である。さらに特定の実施形態では、各Ｒ４は水素である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ５は、１個のＲ４およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかのこの種の実施形態では、Ｒ５は水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｒ５’は水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は水素またはＣ１〜４脂肪族である。いくつかのこの種の実施形態では、Ｒ５’は水素または−ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ５’は水素である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、環Ａは以下のものからなる群から選択される。
Figure 0005048520
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｈ、ＲｊおよびＲｋは上に定義され、以下にさらに定義されるとおりである。
式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−ＳＲ６、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、クロロ、または−Ｎ（Ｒ６）２である。特定の実施形態では、Ｒ２は水素またはクロロである。さらに特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は以下の１つ以上の特徴によって特徴付けられる。
（ａ）Ｘは−Ｏ−であり；
（ｂ）Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
（ｃ）Ｒ３ａは−ＯＨであり；
（ｄ）Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
（ｅ）Ｒ３ｃは、水素、フルオロ、または−ＯＲ５であり；
（ｆ）Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ水素であり；
（ｇ）各Ｒ４は水素であり；
（ｈ）各Ｒ２は水素であり；
（ｉ）Ｒｈは水素であり；
（ｊ）Ｒｊは水素であり；
（ｋ）Ｒｋは、水素、ハロ、またはＣ１〜４脂肪族である。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）によってあらわされる式（Ｉ−Ａ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩のサブグループに関する。
Figure 0005048520
 ここで、Ｑは＝Ｎ−または＝ＣＨ−であり、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ−Ａ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
〔式中：
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｑは＝Ｎ−または＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ１０、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｒ１１であり；
Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−ＳＲ６、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜４脂肪族、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ２１、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択され；
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜４脂肪族、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ２１、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択され；
Ｒ３ｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
各Ｒ４は独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；または２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか；または１個のＲ４は、Ｒ５およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成するか；
Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ５は、１個のＲ４およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成し；
各Ｒ６は独立して水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ７は、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒ９は、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｒ１２ｃ、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基（ヘテロアリール基は炭素原子に結合している）であり；
Ｒ１０は、場合により置換されたＣ２〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、場合により置換されたＣ２〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｖは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１３））−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（ＯＲ１１）＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断され；
Ｒ１２ａは、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
Ｒ１２ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４であり；
Ｒ１２ｃは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
各Ｒ１３は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ１４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ１５は独立して、場合により置換された脂肪族またはアリール基であり；
各Ｒ１６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ１６はその窒素原子とともに場合により置換された５〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ２１は独立して、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。〕
本発明の種々の特定の実施形態は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＶ−Ａ）、および（ＩＶ−Ｂ）によってあらわされる式（Ｉ−Ａ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩のサブグループに関する。
Figure 0005048520
 ここで、変数Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｃは式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。いくつかのこの種の実施形態では、この化合物は式（Ｖ）によって特徴付けられるものであるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
Figure 0005048520
 環Ｂは、場合により置換された５員環または６員環のアリール環またはヘテロアリール環であり、０〜３個の環窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有している。いくつかの実施形態では、環Ｂの２個の隣接する置換基は、これらの間に存在する環原子とともに、場合により置換された５員環または６員環の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒｊ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、場合により置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Ｂの１個の窒素原子は場合により酸化されている。さらに特定の実施形態では、環Ｂは、場合により置換されたフェニル、イミダゾリル、またはトリアゾリルである。
環Ｂの置換可能な環炭素原子は、好ましくは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ１７、−Ｒｂ１７、−Ｚ１７−Ｒａ１７、および−Ｚ１７−Ｒｂ１７からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか、または環Ｂの２個の隣接する置換基は、これらの間に存在する環原子とともに、場合により置換された５員環または６員環の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。変数Ｚ１７、Ｒａ１７、およびＲｂ１７は以下に記載される選択肢を有する。
Ｚ１７は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ１７またはその一部分は場合により３〜７員環の一部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｚ１７は、１個または２個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖、Ｃ１〜４アルキレン鎖、またはＣ２〜４アルキレン鎖であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
各Ｒａ１７は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環である。
各Ｒｂ１７は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１７は独立して、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。
いくつかの実施形態では、環Ｂの置換可能な環炭素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。Ｒ１７置換基の好ましいハロ基としてはＦおよびＣｌが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜１０脂肪族、−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｌ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｌ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｌ−Ｒ１２ａまたは−Ｌ−Ｒ１２ｄである式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。式中、Ｌが、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−または−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒ１２ｄが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）であり；変数Ｚ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３は式（Ｉ−Ａ）について上に定義されるとおりである。いくつかのこの種の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｌ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｌ−Ｒ１２ａまたは−Ｌ−Ｒ１２ｄであり、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−である。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、または−Ｒ１２ｃである式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。本発明はさらに、Ｒ１が、−Ｚ−Ｖ−Ｒ１２ａまたは−Ｖ−Ｒ１２ａである式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。変数Ｖ、Ｚ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について上に定義されるとおりである。
好ましくは、Ｖは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−からなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｖは、−ＣＯＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−および−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−からなる群から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｖは、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−である。
好ましくは、Ｚは１〜４個の置換基で場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖である。Ｚの適切な置換基としては、置換された脂肪族基について上に一般的に記載されたものが挙げられる。好ましい実施形態では、Ｚは、１個または２個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されており、ここで、Ｒｘは独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または場合により置換されたアリールからなる群から選択され；各Ｒｙは独立して、Ｒｘまたは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか；または同じ炭素原子上の２個のＲｙは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の環状脂肪族環を形成する。さらに好ましくは、Ｚは、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）で場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
好ましくは、Ｒ１２ｃは、−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、および−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１５からなる群から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ１２ｃは−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２である。
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
Figure 0005048520
 Ｗ１は、−Ｚ−、−Ｌ−、−Ｖ−、−Ｖ−Ｚ−、または−Ｚ−Ｖ−であり；
環Ｃは、場合により置換された５員環または６員環のアリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、０〜３個の環窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有しており；
変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｖ、Ｚ、Ｒｊ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｖ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、−Ｚ−または−Ｌ−である。
いくつかの実施形態では、環Ｃの２個の隣接する置換基は、これらの間に存在する環原子とともに、場合により置換された５員環または６員環の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、場合により置換された単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは環状脂肪族基である。例示的な環Ｃの単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは環状脂肪族環としては、場合により置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロ−ナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニル基が挙げられる。さらに特定の実施形態では、環Ｃは、場合により置換されたフェニル環または場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族環である。
環Ｃの適切な置換基としては、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび環状脂肪族基について上に一般的に記載されたものが挙げられる。環Ｃの置換可能な環炭素原子は、好ましくは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ１２、−Ｒｂ１２、−Ｚ１２−Ｒａ１２、および−Ｚ１２−Ｒｂ１２からなる群から独立して選択される０〜４個、好ましくは０〜２個の置換基で置換されている。変数Ｚ１２、Ｒａ１２、およびＲｂ１２は以下に記載される選択肢を有する。
Ｚ１２は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ１２またはその一部分は場合により３〜７員環の一部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｚ１２は、１個または２個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖またはＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
各Ｒａ１２は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環である。
各Ｒｂ１２は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１２は独立して、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。
いくつかの実施形態では、環Ｃの置換可能な環炭素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。環Ｃの好ましいハロ置換基としてはＦおよびＣｌが挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７が、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルまたは環状脂肪族基である式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ７は、場合により置換された５員環または６員環の単環式または８〜１０員環の二環式のアリールまたはヘテロアリール環であるか、または３〜８員環の単環式または６〜１０員環の二環式のヘテロシクリルまたは環状脂肪族基である。Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、好ましくは水素である。
本発明の一実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
Figure 0005048520
 〔式中：
Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
環Ｄは、場合により置換された単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環であり；
変数Ｘ、Ｙ、Ｒｊ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
いくつかの実施形態では、環Ｄは、単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは環状脂肪族基である。いくつかのこの種の実施形態では、環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、ビシクロヘプタニルおよびビシクロオクタニルからなる群から選択される。
環Ｄの適切な置換基としては、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび環状脂肪族基について上に一般的に記載されたものが挙げられる。置換可能な環の飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ１４）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１６）２、＝Ｎ−ＯＲ１４、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ１５、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ１４、または−Ｒｄで置換されている。置換可能な環の飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−Ｒｄで置換されている。環Ｄは、置換されていないか、またはその成分であるいずれか１つ以上の環で置換されていてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
各Ｒｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｄは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ７、−Ｒｂ７、−Ｚ７−Ｒａ７、および−Ｚ７−Ｒｂ７からなる群から選択される。変数Ｚ７、Ｒａ７、およびＲｂ７は以下に記載される選択肢を有する。
Ｚ７は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ７またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、Ｚ７は、１個または２個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖またはＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
各Ｒａ７は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環である。
各Ｒｂ７は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ７は独立して、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。
いくつかの実施形態では、環Ｄの置換可能な環炭素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、および場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。環Ｄの好ましいハロ置換基としてはＦおよびＣｌが挙げられる。
特定の実施形態では、環Ｄは、場合により置換されたフェニル、ナフチル、またはインダニル環である。特定の他の実施形態では、環Ｄは、場合により置換された５員環または６員環のヘテロシクリル環または環状脂肪族環である。場合のより、ヘテロシクリル環または環状脂肪族環の２個の隣接する置換基は、これらの間に存在する環原子とともに、場合により置換された縮合フェニル環を形成する。
さらに特定の実施形態では、環Ｄは、以下からなる群から選択されるものである。
Figure 0005048520
 各Ｒ８ｐは独立して、＝Ｏ、フルオロ、−ＯＲ５ｘ、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され、但し、Ｒ８ｐは、環酸素原子に隣接した位置にある場合には−ＯＲ５ｘ以外であり；
ｓは、０、１、または２であり；
ｔは、０、１、または２であり；
変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙおよびＲ５ｘは式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について上述の選択肢を有する。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１０、または−ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７が場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族である式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜１０脂肪族、または式−ＺａＲ１８、−ＺｂＲ１９、または−ＺａＲ２０の置換された脂肪族基であり；Ｒ１０は、Ｃ２〜１０脂肪族、または式−ＺａＲ１８、−ＺｂＲ１９、または−ＺａＲ２０の置換された脂肪族基であり；Ｒ１１は、Ｃ２〜１０脂肪族、または式−ＺａＲ１８、−ＺａＲ１９、または−ＺａＲ２０の置換された脂肪族基である。変数Ｚａ、Ｚｂ、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は以下に記載される選択肢を有する。
Ｚａは場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断される。いくつかの実施形態では、Ｚａは、１〜４個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されており、ここで、ＲｘおよびＲｙは式（ＶＩ）について上に定義されるとおりである。好ましくは、Ｚａは、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、および場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換される。さらに特定の実施形態では、Ｚａは、−Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３脂肪族および場合により置換されたアリールからなる群から選択される０個、１個、または２個の基で場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
Ｚｂは場合により置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断される。いくつかの実施形態では、Ｚｂは、１〜４個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されており、ここで、ＲｘおよびＲｙは式（ＶＩ）について上に定義されるとおりである。好ましくは、Ｚｂは、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、および場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換される。さらに特定の実施形態では、Ｚｂは、−Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３脂肪族および場合により置換されたアリールからなる群から選択される０個、１個、または２個の基で場合により置換されたＣ２〜４アルキレン鎖である。
Ｒ１８は、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基である。
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４である。
Ｒ２０は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、ＳＲ１５−、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２である。
本発明の一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
Figure 0005048520
 〔式中：
環Ｅは、単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｚａは場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断され；
変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびｍは、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
いくつかのこの種の実施形態では、環Ｅは、場合により置換フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリル環である。特に好ましい実施形態では、環Ｅは、場合により置換されたフェニル、ナフチル、インダニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。
環Ｅの適切な置換基としては、置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基について上に一般的に記載されたものが挙げられる。環Ｅの置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２で置換されているか、または場合により置換された脂肪族で置換されている。環Ｅの置換可能な環炭素原子は、好ましくは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ１８、−Ｒｂ１８、−Ｚ１８−Ｒａ１８、および−Ｚ１８−Ｒｂ１８からなる群から独立して選択される０〜４個、好ましくは０〜２個の置換基で置換されている。変数Ｚ１８、Ｒａ１８、およびＲｂ１８は以下に記載される選択肢を有する。
Ｚ１８は場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ１８またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、Ｚ１８は、１個または２個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖またはＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
各Ｒａ１８は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環である。
各Ｒｂ１８は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１８は独立して、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。
いくつかの実施形態では、環Ｅの置換可能な環炭素原子は、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。環Ｅの好ましいハロ置換基としてはＦおよびＣｌが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関し、式中、Ｒ８は水素であり、ＺａはＣ１〜３アルキレンであり、環Ｅは、場合により置換されたフェニル、ナフチル、インダニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾジオキソリル環である。いくつかのこの種の実施形態では、環Ｅの置換可能な環炭素原子は、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−メトキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−トリフルオロメチル、および−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族からなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換される。
式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）について記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ
、Ｒ４、およびＲ５のサブグループの定義は、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）に適用する。本明細書中に記載の変数の好ましい選択肢の組み合わせは、本発明の範囲内にある。
式（Ｉ−Ａ）の化合物の代表例を表１に示す。
（表１：Ｅ１活性化酵素阻害剤）
Figure 0005048520
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 上の表１の化合物は、以下の化学名によって同定されてもよい。
化学名
Ｉ−１：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−５：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−６：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−チエニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンゾイルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチル｝スルファミド
Ｉ−１４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１５：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−１６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−アミノ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１９：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド
Ｉ−２０：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチル｝スルファミド
Ｉ−２１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−２９：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−３０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−３１：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド
Ｉ−３２：２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］エタンスルホンアミド
Ｉ−３３：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−３４：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−３５：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−３６：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド
Ｉ−３７：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−チエニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−３８：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド
Ｉ−３９：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−４０：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−４１：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−４２：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−４３：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−４４：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−４５：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド
Ｉ−４６：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−４７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−４８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−４９：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド
Ｉ−５０：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド
Ｉ−５１：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（ジフェニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド
Ｉ−５２：２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝エタンスルホンアミド
Ｉ−５３：（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−５４：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−５５：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−５６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−５７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−５８：（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）エチルスルファミン酸塩
Ｉ−５９：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−６０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−２−イルメチル−スルファミン酸塩
Ｉ−６１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−６２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−６３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩
Ｉ−６４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩
Ｉ−６５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩
Ｉ−６６：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−６７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−６８：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド
Ｉ−６９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７０：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−エチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−クロロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７２：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド
Ｉ−７３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７４：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７５：｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７６：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド
Ｉ−７７：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド
Ｉ−７８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−７９：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−８０：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−８１：２−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］エタンスルホンアミド
Ｉ−８２：２−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］エタンスルホンアミド
Ｉ−８３：Ｎ−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル｝メチル）スルファミド
Ｉ−８４：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−８５：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−４−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−８６：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド
Ｉ−８７：Ｎ−［（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル］スルファミド
Ｉ−８８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−８９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−トリフルオロメチルフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９２：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９３：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９４：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９５：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（シクロプロピルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９６：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（６−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−９９：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１００：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド
Ｉ−１０１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０２：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０６：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１０９：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１１：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１５：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド
Ｉ−１１６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１７：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［５−ヨード−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１８：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１１９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２２：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２４：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−エチル−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２６：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド
Ｉ−１２７：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２８：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンゾイルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１２９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３１：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−エチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３３：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−クロロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３５：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−エチニル−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３６：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３７：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３８：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１３９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−ブロモフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４１：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４２：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４３：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４４：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４７：｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４８：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（｛２−［（アセチルアミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１４９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１５０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１５１：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｉ−１５２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
（一般的な合成方法論）
本発明の化合物を、以下の一般的なスキームに示されるように類似の化合物についての当業者に既知の方法によって調製してもよく、以下に示される調製例を参照して調製してもよい。特に、本発明の化合物を、有機化学分野およびヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ合成分野で既知の種々の方法によって調製してもよい。例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログの一般的な総説は、「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ｅｄ．Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９１；およびＳ．Ｓｉｍｏｎｓ，「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」，Ｇｏｒｄｏｎ ａｎｄ Ｂｒｅａｃｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００１に含まれている。
スキーム１：
Figure 0005048520
 試薬および条件：ａ：２，２−ジメトキシプロパン、ｐＴｓＯＨ、アセトン；ｂ：アミン、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流またはマイクロ波照射；ｃ：Ｈ２ＮＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、ＡｃＣＮ；ｄ：ＴＦＡ−水；ｅ：キヌクリジン、ＥｔＯＨ、次いでアミン。
上のスキーム１は式（ＩＶ−Ａ）の化合物の一般合成経路を示す。合成の出発物質は、既知の商業的な供給源から入手可能であるか、または当該技術分野で既知の経路で調製してもよい。化合物ｉ（Ｙ＝Ｏ：市販されている；Ｙ＝Ｃ：Ｓｈｅａｌｙ，Ｙ．Ｆ．；Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９，９１，３０７５−３０８）を、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下、適切な溶媒（例えばアセトン）中で２，２−ジメトキシプロパンで処理して化合物ｉｉまたはｉｉｉに変換する（ａ）。ヌクレオシドの一級アルコール（５’位）の誘導体化を容易にする代替の保護方法を使用してもよいことが理解され、この方法は当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に教示される。
保護基を導入した後、例えば、アミン求核剤を用いてプリンの６位の脱離基を交換することは既知であり、６位で誘導体化されたヌクレオシドアナログが得られる。この手順は、Ｇｏｌｄｉｎｇ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９７，１８５）の記載を適用できる。例えば、化合物ｉｉは、三級アミン（例えばトリエチルアミン）および適切な溶媒（例えばＥｔＯＨまたは水）存在下、還流またはマイクロ波照射条件下で一級アミンで処理することによって得られる（ｂ）。化合物ｉｖは、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）、および適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の塩基（例えばトリエチルアミン）中、得られた化合物ｉｉをクロロスルホンアミドで処理し（ｃ）、その後、適切な溶媒（例えば水）中、酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理する（ｄ）ことによって得てもよい。
あるいは、スルファモイル化は、アミン求核剤との反応の前に行うことができる。つまり、保護基を導入した後、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）、および適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の塩基（例えばトリエチルアミン）中、クロロスルホンアミドと反応させることによって脱保護したアルコールをスルファモイル化し（ｃ）、化合物ｉｉｉを得ることができる。次いで、適切な塩基（例えばキヌクリジン）存在下、適切な溶媒（例えばエタノール）中の化合物ｉｉｉの溶液に一級アミンを添加して（ｅ）、酸（例えばトリフルオロ酢酸）および適切な溶媒（例えば水）で処理する（ｄ）ことによって化合物ｉｖを製造してもよい。
Ｒ１がアミドまたはスルホンアミド置換基である式（Ｉ−Ａ）の化合物は、適切に保護されたアデノシン誘導体の６−アミノ基と適切に活性化されたカルボン酸または塩化スルホニルとを反応させることによって調製することができる。
いくつかの実施形態は、５’位でのスルファモイル化に加え、リボース部分の誘導体化を含む。例としては、２’−Ｃ−分岐リボヌクレオシド、デオキシ誘導体、フルオロデオキシ誘導体およびＯ−アルキル化化合物が挙げられる。この種の化合物は、適切に保護されたリボース誘導体をプリン塩基にカップリングすることによって調製することができる。このカップリング反応を行う方法は当業者に既知であり、例えば、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ Ｈ．ｅｔ．ａｌ．「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００１に教示される方法がある。適切な保護基も当業者に既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されている。特定の実施形態では、２’−Ｃ−メチル化誘導体は、Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１７０８）およびＷｏｌｆｅ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１７５４）に記載の手順に従って調製することができる。
いくつかの実施形態は、５’位でのスルファモイル化に加え、プリン部分の誘導体化を含む。例としては、環Ａ−ｉｉ、Ａ−ｉｉｉ、Ａ−ｉｖ、Ａ−ｖ、Ａ−ｖｉ、およびＡ−ｖｉｉが挙げられる。この種の化合物は、適切に保護されたリボース誘導体をこの塩基にカップリングすることによって調製することができる。このカップリング反応を行う方法は当業者に既知であり、例えば、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ Ｈ．ｅｔ．ａｌ．「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００１に教示される方法がある。適切な保護基も当業者に既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されている。特定の実施形態では、２’−デオキシ−リボースアナログは、１−α−クロロ−２−デオキシ−３，５−ビス（ｐ−トルイル）−α−Ｄ−リボフラノシルクロリドと種々のヌクレオシド塩基アナログとをカップリングさせた後、Ｒｏｂｉｎｓ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９８４，１０６，６３７９）に記載の手順に従って調製することができる。
スキーム２：
Figure 0005048520
 試薬および条件：ｆ）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、ＮＨ３；ｇ）Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＥｔＯＡｃ；ｈ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｂ）アミン、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流またはマイクロ波照射；ｄ）ＴＦＡ−水。
スキーム１に記載の化合物（ＩＶ−Ａ）のスルファミン酸塩誘導体を調製する方法に似た様式で、スルファミド誘導体を５位で調製することができる。上のスキーム２は式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一般合成経路を示す。
例えば、上のスキームＩのステップ（ａ）で調製した化合物ｖから、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）カルバメート（化合物ｘｘｉ）で処理し（ｇ）、スルファミド化合物ｖｉを得ることができる。適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理してスルファミド脱保護し（ｈ）、三級アミン（例えばトリエチルアミン）および適切な溶媒（例えばＥｔＯＨまたは水）存在下、還流またはマイクロ波照射条件下で一級アミンで処理する（ｂ）ことによって化合物ｖｉｉが得られる。次いで、化合物ｖｉｉを適切な溶媒（例えば水）中、酸（例えばトリフルオロ酢酸）で処理すると（ｄ）、化合物ｖｉｉｉが生成する。
スキーム３
Figure 0005048520
 試薬および条件：ｊ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＤＣＭ；ｋ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；ｌ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｍ）Ｂｕ４ＮＩ、アセトン、還流；ｎ）ＳＯ２Ｃｌ２、ＤＣＭ、ＤＭＦ；ｐ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ；ｒ）アミン、ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ、還流またはマイクロ波照射；ｄ）ＴＦＡ−水。
さらに、スキームＩに記載の化合物（ＩＶ−Ａ）のスルファミン酸塩誘導体を調製する方法に似た様式で、スルファミド誘導体を５位で調製することができる。上のスキーム３は式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の一般合成経路を示す。
したがって、化合物ｖ（スキームＩのステップ（ａ）で調製）のアルコールを標準的な酸化剤（例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンおよびジクロロメタン）で酸化し（ｊ）、アルデヒドｉｘを得る。化合物ｉｘをホスホリルメタンスルホン酸エステルで処理し（ｘｘｉｉ）、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でｎ−ブチルリチウムで処理し（ｋ）、アルケン化合物ｘを得る。例えば、ステップ（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｐ）、（ｒ）、および（ｄ）で化合物ｘを還元し、官能基を変換し、スルホンアミド化合物ｘｉを得る。
スキーム４
Figure 0005048520
 試薬および条件：ｓ）Ｘ＝ＣｌおよびＲ＝アルキルの場合、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ、ＲＺｎＣｌ、ＴＨＦ 加熱；またはＸ＝ＢｒおよびＲ＝アリールの場合、Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、加熱；またはＸ＝ＢｒおよびＲ＝アセチレンの場合、ＲＣ≡ＣＨ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、加熱；またはＸ＝ＩおよびＲ＝アセチレンの場合、ＲＣ≡ＣＨ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；ｔ）ＮＨ３／ＭｅＯＨ；ｃ）Ｈ２ＮＳＯ２Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、ＡｃＣＮ；ｄ）ＴＦＡ、水。
上のスキーム４は、Ｒ１が場合により置換された脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基である式（ＩＶ−Ａ）の化合物の一般合成経路を示す。化合物ｘｉｉは、化合物ｖ（スキーム２で上述のように調製）とピリジン、ジメチルアミノピリジンおよび無水酢酸とを塩化メチレン中で反応させることによって調製することができる。
化合物ｘｉｉｉは、適切な有機金属試薬、アリールボロン酸、またはアルキンを用いたパラジウム触媒によるカップリングによってプリン環の６位に種々のアルキルまたはアリール官能基を導入することによって製造することができる（例えばスキーム４のステップ（ｓ））。合成手順は当該技術分野で既知であり、そのまま適用することができる。例えば、Ｌａｋｓｈｍａｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７７９）；Ｈｏｃｅｋ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，６６，４８３；Ｒｏｂｉｎｓ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，２９１７）に記載の手順を本明細書中の手順に適用することができる。パラジウムを用いたヌクレオシドアナログ合成経路の総説については、Ａｇｒｏｆｏｇｌｉｏ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００３，１０３，１８７５）を参照。
得られた化合物ｘｉｉｉをメタノール中のアンモニアで処理し、スキーム１に記載のステップ（ｃ）および（ｄ）を行ない、５’−スルファモイル化化合物ｘｖを合成する。
スキーム４に式（ＩＶ−Ａ）の化合物の合成について記載しているが、この手順は、一般的なスキームおよび実施例によって与えられる類似の手順を用い、当該技術分野で既知の代替合成経路を適用して式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、および（ＩＶ−Ｂ）の化合物を合成するのに容易に適用することができる。
溶媒、試薬、触媒、反応温度および反応時間の変更を含む反応条件の多くの変更が記載の各反応で可能であることを当業者は理解する。代替の合成経路も可能である。
（本発明の化合物の使用）
本発明の化合物は、Ｅ１酵素活性の有用な阻害剤である。特に、この化合物は、ＮＡＥ、ＵＡＥ、および／またはＳＡＥの阻害剤であるように設計されている。阻害剤とは、標的タンパク質へのｕｂｌの結合をＥ１酵素が促進する効果を低下させ（例えば、ユビキチン化、Ｎｅｄｄ結合プロセス、Ｓｕｍｏ修飾反応の低下）、ｕｂｌ結合によって媒介される細胞内シグナリングを低下させ、および／またはｕｂｌ結合によって媒介されるタンパク質分解を低下（例えば、キュリン依存性ユビキチン化）およびタンパク質分解の阻害（例えば、ユビキチン−プロテアソーム経路）させる化合物を含む意味である。したがって、本明細書中にさらに詳細に与えられる方法によって、または当該技術分野で既知の方法に従って、本発明の化合物がＥ１酵素をインビトロまたはインビボで、または細胞内または動物モデルで阻害する能力についてアッセイしてもよい。Ｅ１酵素に直接結合する能力またはＥ１酵素活性を直接媒介する能力についてこの化合物を評価してもよい。または、間接的な細胞アッセイによって、またはＥ１阻害の下流での効果の阻害を評価するＥ１活性化の下流での効果をみる下流のアッセイ（例えば、キュリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害）によってこの化合物の活性を評価してもよい。例えば、ｕｂｌに結合した基質（例えば、ｕｂｌに結合したＥ２、Ｎｅｄｄに結合したキュリン、ユビキチン化した基質、Ｓｕｍｏ修飾反応した基質）を検出することによって、下流のタンパク質基質の安定化（例えば、ｐ２７の安定化、ＩκＢの安定化）を検出することによって、ＵＰＰ活性の阻害を検出することによって、タンパク質がＥ１を阻害する下流での効果を検出することによって（例えば、レセプターアッセイ、例えばＮＦκＢリポーターアッセイ、ｐ２７リポーターアッセイ）活性を評価してもよい。活性を評価するアッセイは、以下の実施例で記載され、および／または当該分野で既知である。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物に関する。本発明の化合物が官能基で誘導体化してインビボで親化合物に変換可能なプロドラッグ誘導体を得てもよいことが理解される。この種のプロドラッグの例としては、生理学的に受容可能で代謝可能なエステル誘導体、例えば、本化合物のヒドロキシル基から誘導されるメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、またはピバロイルオキシメチルエステル、または本化合物のアミノ基から誘導されるカルバモイル部分が挙げられる。さらに、本化合物の生理学的に受容可能な等価体は、代謝可能なエステルまたはカルバメートと同様に、本明細書中に記載の親化合物をインビボで生成可能であり、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物で使用される場合、塩は好ましくは無機酸または有機酸および塩基から誘導される。適切な塩の総説としては、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照。
適切な酸付加塩の非限定例としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
適切な塩基付加塩としては、限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン塩）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。
さらに特定の実施形態では、本発明は、スルファミン酸塩（Ｘ＝Ｏ）部分、スルファミド（Ｘ＝ＮＨ）部分、またはスルホンアミド（Ｘ＝ＣＨ２）部分の脱プロトン化によって生成する式Ｉの化合物の可能な塩基付加塩に関する。いくつかのこの種の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のナトリウム塩またはカリウム塩に関する。
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物、ジアルキルサルフェート、例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル、およびその他のもののような薬剤で四級化されてもよい。それにより、水溶性または油溶性または分散性の製品が得られる。
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、受容者となる被検体、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに適合性であり、活性薬剤の活性がなくなる前に標的部位に薬剤を送達するのに適した材料を指すために本明細書中で使用される。キャリアに関連して毒性または副作用が存在する場合には、好ましくは、活性薬剤を目的の用途で使用するための合理的なリスク／ベネフィット比に見合うように使用する。
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、特に従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスで製造することができる。本組成物は、種々の形態で製造されてもよく、形態としては、顆粒、沈殿物、または粒子、粉末（凍結乾燥した粉末、回転乾燥した粉末またはスプレー乾燥した粉末、アモルファス粉末を含む）、錠剤、カプセル、シロップ、座剤、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁液または溶液が挙げられる。処方物は、場合により、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調整剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。
薬学的処方物は、液体、例えば、限定されないが、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを用いて液体懸濁物または溶液として調製されてもよい。シクロデキストリンのような可溶化剤も含まれてもよい。薬学的に適切な界面活性剤、縣濁化剤、または乳化剤を経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。懸濁物は、オイル、例えば、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含んでもよい。縣濁調製物は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有してもよい。縣濁処方物は、アルコール、例えば、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えば、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば、鉱物油および石油；および水をさらに懸濁処方物中で使用してもよい。
これらの組成物中で使用可能な薬学的に受容可能なキャリアとしては、限定されないが、イオン交換剤（ｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、カーボネートなどのバッファー基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方化される。このような本発明の薬学的組成物は、経口、被経口、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内で、経鼻で、口腔で、経膣で、または移植した容器を介して投与されてもよい。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または吸入技術が挙げられる。好ましくは、本組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される。本発明の処方物は、短期間で作用するように、迅速に放出されるように、または長期間作用するように設計されてもよい。さらに、本化合物は、全身投与よりも局所投与することができ、例えば、腫瘍部位に投与（例えば注射によって）することができる。
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の縣濁液であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該技術分野で既知の技術に従って処方化してもよい。滅菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液で、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液としてあってもよい。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、従来から溶媒または懸濁媒体として滅菌の不揮発性油を使用する。この目的のために、任意のブランドの不揮発油を使用してもよく、例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化物を天然の薬学的に受容可能なオイルとして注射可能な調製物に使用できる。これらのオイル溶液または懸濁物はさらに、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態（エマルションおよび懸濁物を含む）の処方物で一般的に使用される類似の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態が処方の目的のために必要である製造方法において一般的に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤が使用される。本化合物は、注射（例えば、ボーラス注射）または連続吸入によって非経口投与するために処方化されてもよい。注射のために単位投薬形態は、アモルファスまたは複数投薬用容器であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与されてもよい。この投薬形態は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を典型的に添加する。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途のために水性懸濁物が必要な場合、活性成分は、乳化剤および縣濁化剤と混合される。必要な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。
または、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための座剤形態で投与されてもよい。この座剤形態は、薬剤と、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、直腸で薬物が溶け出して放出するような適切な非刺激性腑形剤とを混合することによって調製されてもよい。このような材料としては、ココアバター、ハチミツおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物はさらに、特に、処置標的が局所投与によって容易に投与可能な領域または臓器（眼、皮膚の疾患、または下部消化管を含む）を含む場合、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらそれぞれの領域または臓器について容易に調製される。
下部消化管のための局所投与は、直腸座剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物を用いて行なわれてもよい。局所的な経皮パッチを使用してもよい。局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した１つ以上の活性成分を含有する適切な軟膏として処方化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。または、本薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した１つ以上の活性成分を含有する適切なローションまたはクリームとして処方化されてもよい。適切なキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼への使用のために、本薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉化懸濁物として、または好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水溶液として処方化されてもよい。防腐剤（例えばベンジルアルコニウムクロリド）は含んでも含まなくてもよい。または、眼への使用のために、本薬学的組成物は、軟膏（例えばペトロラタム）として処方化されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入剤として投与されてもよい。このような組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する食塩水の溶液として調製されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載の障害（例えば、増殖性障害、例えば、癌、炎症、神経変性障害）に関連する治療への適用に特に有用である。好ましくは、本組成物は、処置される関連障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者に投与するために処方化される。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与、静脈内投与または皮下投与のために処方化される。しかし、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する上述の投薬形態のいずれは、通常の実験の範囲内であり、そのために、本発明の範囲内である。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、別の治療薬剤をさらに含んでもよい。好ましくは、このような他の治療薬剤は、処置される疾患または状態を有する患者に普通に投与されるものである。
「治療的に有効量」は、単回投与または複数回投与の際に、Ｅ１酵素活性を検出可能なレベルまで減少させるのに十分な化合物または組成物の量、および／または処置される障害または疾患状態の重篤度を検出可能なレベルまで減少させるのに十分な化合物または組成物の量を意味する。「治療的に有効量」は、細胞を処置し、処置される障害または疾患状態の進行を遅らせるか、または防ぐ（例えば、癌のさらなる腫瘍成長を防ぐ、さらなる炎症性応答を防ぐ）か、この種の処置をしない場合に予測される障害の症状を緩和し、軽減し、和らげ、または好転させるのに十分な量を含むことも意図される。必要とされるＥ１酵素阻害剤の量は、所与の組成物の特定の化合物、処置される障害の種類、投与経路、および障害を処置するのに必要な時間に依存する。任意の特定の患者のための特定の投薬方法および処置方法は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置する外科医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬剤の量は、典型的に、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物を投与する場合の通常量を超えない量である。好ましくは、さらなる治療薬剤の量は、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％である。
本発明の一実施形態は、サンプルと本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む、サンプル中のＥ１酵素活性を阻害または低下させる方法に関する。サンプルとは、本明細書中で使用される場合、限定されないが、精製または部分的に精製したＥ１酵素、培養した細胞または細胞培養物の抽出物を含むサンプル；生検した細胞または哺乳動物から得た液体、またはそれらの抽出物；および体液（例えば、血液、血清、唾液、尿、糞、精液、涙）またはそれらの抽出物が挙げられる。サンプル中のＥ１酵素活性の阻害は、インビトロまたはインビボ、細胞内、または系中で行なってもよい。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある障害、障害の症状のある患者を処置する方法を提供する。処置により障害、この障害の症状またはこの障害の素因を治療し、治癒し、軽減し、和らげ、変更し、矯正し、緩和し、軽くし、好転させ、または障害に影響を及ぼすことができる。理論により束縛されることを望まないが、処置により、細胞または組織の成長、切除、または致死を阻害するか、または細胞または組織（例えば、異常細胞、罹患組織）が障害（例えば、本明細書中に記載の障害（例えば、増殖性障害、例えば、癌、炎症性障害））を媒介する能力を低下させると考えられる。本明細書中で使用される場合、細胞または組織（例えば、増殖性細胞、腫瘍組織）の「成長を阻害する」または「成長の阻害」は、その成長および転移を遅延させ、妨害し、阻むかまたは停止させることを指し、必ずしも成長を完全に止めることを指さない。
Ｅ１酵素活性を阻害することにより罹患細胞または組織の生存および／または拡大を抑えることができるような障害（例えば、細胞がＥ１阻害に感受性が高く、Ｅ１活性を阻害することにより疾患機構を破壊し、Ｅ１活性の低下により、疾患機構の阻害剤であるタンパク質が安定化し、Ｅ１活性の低下により、疾患機構の活性化剤であるタンパク質が阻害される）を含む。疾患への適用は、有効なキュリンおよび／またはユビキチン化活性を必要とし、その活性がＥ１酵素活性（例えば、ＮＡＥ、ＵＡＥ活性）を低下させることによって調整可能な任意の障害、疾患または状態を含むことも意図する。
例えば、本発明の方法は、細胞増殖に関与する障害、限定されないが、疾患状態を維持し、および／または進めるために有効なキュリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解経路（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路）を必要とする障害の処置に有用である。本発明の方法は、Ｅ１活性（例えば、ＮＡＥ活性、ＵＡＥ活性、ＳＡＥ活性）によって調整されるタンパク質（例えば、ＮＦκＢ活性化、ｐ２７Ｋｉｐ活性化、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１活性化、ｐ５３活性化）によって媒介される障害の処置に有用である。関連する障害としては、増殖性障害、最も顕著には、癌および炎症性障害（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、血管増殖性障害（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄）、自己免疫性疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器拒絶））；および感染に関連する炎症（例えば免疫応答）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート障害、星状細胞腫、およびアルコール性肝臓疾患による神経変性）、虚血性障害（例えば、卒中）、および悪液質（例えば、種々の生理学的状態および病的状態に伴う加速性筋肉タンパク質破壊（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）（例えば、神経障害、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌、および特定の内分泌障害））が挙げられる。
本発明の化合物および薬学的組成物は、癌の処置に特に有用である。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、制御できないかまたは調整できない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を襲う不適切な能力、および／または転移部位で新たに成長する能力によって特徴付けられる細胞性障害を指す。用語「癌」としては、限定されないが、固体腫瘍および血液感染性腫瘍が挙げられる。用語「癌」は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発性癌および転移性癌も包含する。
いくつかの実施形態では、癌は固体腫瘍である。本発明の方法によって処置可能な固体腫瘍の非限定例としては、膵臓癌；膀胱癌；直腸結腸癌；乳癌（転移性乳癌を含む）；前立腺癌（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む）；腎臓癌（例えば転移性腎臓細胞癌腫を含む）；肝細胞癌；肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞腫瘍（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含む）；卵巣癌（例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）；頚部癌；胃癌；食道癌；頭部および頚部の癌（例えば、頭部および頚部の扁平上皮癌を含む）；皮膚癌（例えば、悪性黒色腫）；神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星状細胞腫を含む）；骨癌；軟部組織の肉腫；および甲状腺癌腫が挙げられる。
いくつかの他の実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍の非限定例としては、急性脊髄白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（移行期ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球性不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および形質転換中のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）；および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および膵臓癌からなる群から選択される癌が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある障害、障害の症状のある患者を処置するのに使用される。特定の好ましい実施形態では、癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および血液癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明のＥ１酵素阻害剤は、処置される特定の障害または状態に依存して、さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、このさらなる治療薬剤は、処置される障害または状態を有する患者に普通に投与されるものである。本明細書中で使用される場合、特定の障害または状態を処置するために普通に投与されるさらなる治療薬剤は、「処置される障害または状態に適して」いることが知られている。
本発明のＥ１阻害剤は、１個の投与形態または別個の投与形態で他の治療薬剤とともに投与されてもよい。別個の投与形態として投与される場合、他の治療薬剤は、本発明のＥ１阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明のＥ１酵素阻害剤は、増殖性障害および癌を処置するのに適した細胞毒性薬剤、放射線治療、および免疫治療からなる群から選択される治療薬剤と組み合わせて投与される。本発明のＥ１酵素阻害剤と組み合わせて使用するのに適した細胞毒性薬剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる：代謝拮抗物質（例えば、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサート）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）；タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；白金薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシンおよびペグ化リポソームドキソルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、およびシクロホスファミド）；例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、サリドマイドおよび関連するアナログ）；抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セテュキマブ、およびベバシツマブ）；ミトキサントロン；デキサメタゾン；プレドニゾン；およびテモゾロマイド。
本発明の阻害剤と組み合わせてもよい薬剤の他の例としては、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、Ｉｌ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調整剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびスルファサラジン；抗菌剤および抗ウイルス剤；およびアルツハイマー治療薬剤、例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチンおよびリバスティグミンが挙げられる。
本発明を完全に理解するために、以下に調製例および試験例を記載する。この実施例は、本発明を説明する目的のために記載され、本発明の範囲をいかなる様式でも限定するものと解釈されるべきではない。
（省略形）
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＳ＋ エレクトロスプレー＋ｖｅモード
ＥＳ− エレクトロスプレー−ｖｅモード
ＦＲＥＴ 蛍光共鳴エネルギー移動
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーマススペクトル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
分 分
ｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル
ｍｍ ミリメートル
ＭＳ マススペクトル
ｎＭ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ． 室温
Ｒ．ｔ． 保持時間
ｓ 秒
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
以下の実施例で特定される化合物を調製し、分析するために以下の分析方法を使用した。
ＬＣＭＳ：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａカラム［Ｃ１８、３０×４．６ｍｍ、５μｍ］を使用し、２．５ｍＬ／分で化合物を分析した。
ギ酸法：５％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸からなる移動相Ａおよび９９％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸からなる移動相Ｂ
酢酸アンモニウム法：１％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液からなる移動相Ａおよび９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液からなる移動相Ｂ。Ｂを５％→１００％ ３．５分；Ｂ １００％ １分；Ｂ １００％→Ａ １００％ ０．１分；移動相Ａで０．４９分再平衡化の勾配からなる５分のサイクル。
ＮＭＲ：プロトンスペクトルをＢｒｕｋｅｒの３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録した。メタノール（δ３．３１）またはジメチルスルホキシド（δ２．５０）を基準として化学シフトを報告した。
マイクロ波：Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの「Ｃｒｅａｔｏｒ」システムを使って単一モードキャビティ２４５０ＭＨｚで操作し、最大出力３００Ｗで各マイクロ波反応を行った。密閉管中で、０．５〜８ｍＬのキャビティで圧力２２ｂａｒで化学反応を行った。
（実施例１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−２））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−メタノール
６−クロロ−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（８．１７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．４２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１７．５ｍＬ、１４２．５ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を添加し、この混合物を減圧下で蒸発させて大部分のアセトンを除去した。残った水性残渣をクロロホルム（４×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて白色アモルファス固体として生成物を得た（９．２２ｇ、９９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２２分 ＥＳ＋ ３２７（ギ酸）。
ステップｂ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］−［１，３］−ジオキソール−４−イル］メタノール（７３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−インダン（３６０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８０μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に添加し、混合物にマイクロ波を照射して１４０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、析出した生成物をろ過によって単離した。ろ液を蒸発させ、エタノール／エーテルから再結晶させることによってろ液からさらに生成物を単離した。全収量は６３０ｍｇ（６６％）であった。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６４分 ＥＳ＋ ４２４（ギ酸）。
ステップｃ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩
クロロスルホンアミドの２Ｍアセトニトリル溶液を以下のように調製した。
ギ酸（２．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）をクロロスルホニルイソシアネート（５．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に窒素下０℃で攪拌しながら滴下した。添加し終わった後、混合物は固化し、そこにアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を窒素通気下、室温で一晩放置した。
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール（５２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に窒素下で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、クロロスルホンアミド溶液（２Ｍ）（０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を調製して、滴下した。ＬＣＭＳで反応の終了を確認できるまで、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで加温し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を食塩水（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて粗生成物４４５ｍｇ（７１％）を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６２分 ＥＳ＋ ５０３（ギ酸）。
ステップｄ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−２）
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を室温で１０分間放置し、乾燥するまで蒸発させた。この混合物をメタノールから２回蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、最終化合物２４８ｍｇ（６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２７分 ＥＳ＋ ４６３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ）， ５．９７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２２（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ，１Ｈ）
（実施例２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０））
標題化合物を実施例１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従ってステップｂで４−クロロ−ベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２３分 ＥＳ＋ ４７１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，４Ｈ）
（実施例３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−７））
標題化合物を実施例１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従ってステップｂでシクロヘキシル−メチルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１５分 ＥＳ＋ ４４３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
（実施例４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１６））
標題化合物を実施例１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従ってステップｂで４−クロロアニリンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３９分 ＥＳ＋ ４５７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２１（ｍ，４Ｈ）
（実施例５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−フェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１７））
標題化合物を実施例１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従ってステップｂでフェネチルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１０分 ＥＳ＋ ４５１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ ），４．３０−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（実施例６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−１１））
ステップａ：スルファミン酸 ６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルエステル
［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−メタノール（６．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロスルホンアミド溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、混合物を９０分間攪拌した。クロロスルホンアミド（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を２回に分けて反応混合物に添加し、それぞれの添加後に６０分間攪拌した。混合物を減圧下５０℃で蒸発させ、残渣をシリカ（１２０ｇ）を用いてヘキサン中で酢酸エチルを０〜１００％の勾配で変化させたカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を泡状物として得た（６．８８ｇ、８５％）。
ステップｂ：１−［９−（２，２−ジメチル−６−スルファモイルオキシメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド
キヌクリジン（７８５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３９ｍＬ）に溶解し、この溶液１．５ｍＬ（０．２７１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬバイアル中でスルファミン酸 ６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］−［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）に添加した。反応バイアルを密閉し、１時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップｃ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−１１）
３−メトキシベンジルアミン（４．０ｅｑ、０．９８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、上述の粗生成物（０．２４６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をＴＦＡ／水（９：１）１ｍＬで２０分間処理した。この溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３５分，ＥＳ＋ ４６７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ，１Ｈ）， ４．６８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
（実施例７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−チエニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−８））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って２−メチルアミノチオフェンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分，ＥＳ＋ ４４３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８８（ｂｒ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，４Ｈ）
（実施例８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２２））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って３−メチル−５−メチルアミノピラジンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０６分，ＥＳ＋ ４５３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５０（ｂｒ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．５５（ｂｒ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２７（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
（実施例９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２３））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って（Ｓ）−α−ヒドロキシメチルベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１９分，ＥＳ＋ ４６７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．５８（ｂｒ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．６２（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，２Ｈ），４．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
（実施例１０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２４））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って（Ｒ）−α−ヒドロキシメチルベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２３分，ＥＳ＋ ４６７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．６３（ｂｒ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ，２Ｈ）， ４．９８（ｂｒ，１Ｈ）， ４．２４（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ）， ３．７９（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）
（実施例１１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−６３））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って３，４−メチレンジオキシベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３２分，ＥＳ＋ ４８１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）， ６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），５．９８（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．２５（ ｍ，４Ｈ）
（実施例１２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２１））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従ってＯ−メチルエタノールアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９５分，ＥＳ＋ ４０５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３９（ｂｒ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５２（ｍ，３Ｈ）
（実施例１３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−６４））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従ってＮ−エチルアミノ−テトラヒドロピロールを用いて調製し、ギ酸塩として単離した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９２分，ＥＳ＋ ４４４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１０（ｂｒ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ，４Ｈ）
（実施例１４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−６５））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って４−フルオロベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８分，ＥＳ＋ ４５５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ）， ７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６８（ｍ，２Ｈ）， ４．２４（ｍ，４Ｈ）
（実施例１５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２５））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従ってＮ−エチルアミノ−モルホリンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０５分，ＥＳ＋ ４６０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２６（ｍ，４Ｈ），５．５７（ｂｒ，２Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８８（ｂｒ，８Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ）．
（実施例１６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−４））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って１−メチルアミノナフタレンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分，ＥＳ＋ ４８７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．２１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２６））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って４−メチルアミノピペリジンを用いて調製し、ギ酸塩として単離した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８８分，ＥＳ＋ ４４４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ），１．９９（ｂｒ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ）。
（実施例１８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−２７））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って２−メトキシベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３５分，ＥＳ＋ ４６７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６９（ｂｒ，２Ｈ）， ４．２６（ｍ，４Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］−メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−２８））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って１−Ｎ−エチルアミノ（４−Ｎ−ベンジル）ピペラジンを用いて調製し、ギ酸塩として単離した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９４分，ＥＳ＋ ５４９（ギ酸）。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．５９（ｂｒ，２Ｈ）， ４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｂｒ，４Ｈ）， ３．０９（ｂｒ，１０Ｈ）。
（実施例２０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル−スルファミン酸塩（Ｉ−３０））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従って４−トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９分，ＥＳ＋ ５２１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．２６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２１：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６））
標題化合物を実施例６のステップｃに記載の手順に従ってベンジルアミンを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１６分，ＥＳ＋ ４３７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ ７．３０（ｍ，５Ｈ） ｐｐｍ ６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）ｐｐｍ ４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）ｐｐｍ ４．３６（ｍ，４Ｈ）
（実施例２２：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−１５））
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．９３０ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を窒素下でアセトニトリル／乾燥氷浴で冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（６．９６４ｍＬ、０．０８０ｍｏｌ）を滴下した。透明溶液を窒素下で約−４０℃で２ｈ攪拌した。冷却浴をクロロホルム／乾燥氷浴に変え、反応フラスコをアセトン／乾燥氷を入れたコールドフィンガーで蓋をして、アンモニアを反応物中で２０分液化させると、すぐに白色固体が生成した。反応物を約−６０℃で３ｈ攪拌した。コールドフィンガーおよび冷却浴をはずし、反応物を窒素流下で室温まで加温した。水（１００ｍＬ）を添加した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回洗浄した。水相を氷／水浴で冷却し、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液を滴下してｐＨが約２になるまで酸性にすると白色沈殿が得られ、これをろ過によって単離し、水で洗浄した。生成物を減圧下４０℃で一晩乾燥し、白色固体（９．４４０ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０７分 ＥＳ− １９５（ギ酸）。
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチル｝カルバメート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（６．３５２ｇ、０．０１９４４ｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−スルファミド（５．７１７ｇ、０．０２９１３ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．１１９ｇ、０．０２３３３ｍｏｌ）を窒素下で酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．７４２ｍＬ、０．０２９１６ｍｏｌ）を滴下した。この溶液を２ｈ攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ２５％〜６５％）で精製し、白色固体として生成物５．４６０ｇと、不純物としてトリフェニルホスフィンオキシドを含有する生成物１．４０ｇを得た。この不純物を含有する生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ２０％〜６０％）で精製した。生成物を白色固体として得た（６．１６０ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６６分 ＥＳ＋ ５０５（ギ酸）。
ステップｃ：Ｎ−［（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチル］スルファミド
ｔｅｒｔ−ブチル（アミノスルホニル）｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル｝カルバメート（６．１６０ｇ、０．０１２２０ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン１：２（６０ｍＬ）で３０分処理した。トルエンを添加し、この溶液を乾燥するまで濃縮し、白色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １％〜６％）で精製した。生成物を白色固体として得た（４．９３９ｇ、８３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１８分 ＥＳ＋ ４０５（ギ酸）。
ステップｄ：Ｎ−［（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル］スルファミド
Ｎ−［（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル］スルファミド（４．１００ｇ、０．０１０１３ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１．６２４ｍＬ、０．０１２６６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５２９ｍＬ、０．０２５３２ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中で一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ２５％〜６０％）で精製した。生成物を白色固体として得た（４．１８５ｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５６分 ＥＳ＋ ５０２（ギ酸）。
ステップｅ：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−１５）
Ｎ−［（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチル］スルファミド（４．１８５ｇ、０．００８３４４ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／水９：１（５０ｍＬ）で室温で１５分処理した。ピンク色がかった溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール／エーテルから析出させた。生成物をオフホワイト色固体として得た（３．４３４ｇ、８９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分 ＥＳ＋ ４６３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ ＋ Ｄ２Ｏ）：δ ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２３：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド（Ｉ−１３））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９８分 ＥＳ＋ ４７８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ ＋ Ｄ２Ｏ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）。
（実施例２４：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−４６））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って（Ｒ）−（−）−１−アミノインダンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２５分 ＥＳ＋ ４６２．５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ）， ５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２５：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド（Ｉ−３８））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．７４分 ＥＳ＋ ４４０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）， ５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２６：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（１−ナフチルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−４３））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って１−ナフチルメチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２８分 ＥＳ＋ ４８６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ）， ６．６０（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２７：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−４２））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従ってα−フェニルベンジルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３９分 ＥＳ＋ ５２６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）， ５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２８：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−４４））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って１−ベンゾチエン−３−イルメチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２７分 ＥＳ＋ ４９２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）， ５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１６−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２９：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−３３））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って３−メトキシベンジルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ）， ５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３０：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−チエニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−３７））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って２−チエニルメチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０３分 ＥＳ＋ ４４２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ ）， ６．６１（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６（ｍ，２Ｈ）， ４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３１：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド（Ｉ−６８））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．８１分 ＥＳ＋ ４８２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３２：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−３９））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタンアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０６分 ＥＳ＋ ４８０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３３：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−３５））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って２−メトキシエチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．６８分 ＥＳ＋ ４０４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（ｓ，３Ｈ）， ３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３４：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド（Ｉ−４５））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−アミノを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９４分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）５．４２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．．８４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３５：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド（Ｉ−３６））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って５−メチルピラジン−２−イル−メチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．７９分 ＥＳ＋ ４５２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ）， ５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），。
（実施例３６：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド（Ｉ−１９））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従ってベンジルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０２分 ＥＳ＋ ４３６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）， ５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３７：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−フェノキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−３４））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って２−フェノキシエチルアミンを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１１分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ）， ５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１９−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３８：Ｎ−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝スルファミド（Ｉ−２０））
標題化合物を実施例２２のステップｄおよび実施例２２のステップｅに記載の手順に従って（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを用いて調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９０分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）５．４２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−プロパン（１．１２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中の懸濁物に、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物３３３ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明溶液を１３ｈ攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。溶媒をほぼ半量になるまで減圧下で除去し、得られた懸濁物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９分，ＥＳ＋ ３２６（ギ酸）。
ステップｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［４−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝−メタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−メタノール（５７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（６８０μＬ、５．２７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３．３ｍＬ）溶液を２つに分け、それぞれを１９０℃で９００ｓマイクロ波照射した。溶媒を減圧下で除去し、混合した粗部分をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物４６０ｍｇ（２ステップで６２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分，ＥＳ＋ ４２３（ギ酸）。
ステップｃ：スルファミン酸 （３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［４−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イルメチルエステル。
実施例３９のステップｂで合成したアルコール（３４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液にクロロスルホンアミドの２Ｍアセトニトリル溶液６２０μＬを滴下し、にごった溶液を５０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水／食塩水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物２３３ｍｇ（５６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４８分，ＥＳ＋ ５０２（ギ酸）。
ステップｄ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９）
実施例３９のステップｃに記載のイソプロピリデン保護されたジオール（１００ｍｇ）を１０％水を含有するＴＦＡ約３ｍＬに溶解した。１８分後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、生成物２６ｍｇ（２８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分，ＥＳ＋ ４６２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２０（ｍ，４ Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）；５．９２（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５５（ｓ，１Ｈ）；４．５１（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．３１（ｍ，３Ｈ）；３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（３．７８ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．４６ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３８ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で約４時間攪拌した。反応混合物を水で抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として単離し（４．１３８ｇ、７５％）、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分，ＥＳ＋ ３６６（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−オール（４．１３８ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを含有するピリジン溶液を氷浴で冷却した。無水酢酸（１．１２４ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温まで加温しながら約５時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機相をＣｕＳＯ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して白色固体を単離し（４．１４３ｇ、９０％）、粗物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６１分，ＥＳ＋ ４０９（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（２．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のジブロモメタン（９８．２ｍＬ）の溶液にトリメチルシリルブロミド（０．７１７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、亜硝酸ｔ−ブチル（３．９８ｍＬ、３３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約３時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物にゆっくりと注いだ。有機物を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、黄色油状物として標題化合物を得た（１．２６ｇ、５５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１６分，ＥＳ＋ ４７３（ギ酸）。
ステップｄ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（３５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１４６μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液を還流させつつ１７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物３２２ｍｇ（８１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．３１分，ＥＳ＋ ５２５（ギ酸）。
ステップｅ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（４４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のピリジン／テトラヒドロフラン（１：１、３．４ｍＬ）溶液にフッ化水素酸のピリジン溶液（２．０Ｍ）を約２０滴添加した。１７ｈ攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物３１４ｍｇ（９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３９分，ＥＳ＋ ４１０（ギ酸）。
ステップｆ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（１９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例３９のステップｃに記載されるようにクロロスルホンアミドで処理した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物１０５ｍｇ（７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５２分，ＥＳ＋ ４８９（ギ酸）。
ステップｇ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１）
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ２．６ｍＬで溶解し、１時間攪拌した。テトラヒドロフラン約１ｍＬを添加し、得られた溶液を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物５９ｍｇ（６６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３０分，ＥＳ＋ ４４７（ギ酸）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．２９−７．１３（ｍ，４Ｈ）；６．４９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｂｓ，１Ｈ）；４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．３９−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ）；２．９８−２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５３））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（７２７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）（Ｎｏｒｂｅｃｋ，Ｄ．Ｗ．；Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，７２１７−７２１８）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に無水酢酸（２０７μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２時間攪拌した後、溶液を室温まで加温し、少量のＤＭＡＰ結晶を添加した。反応物を１時間後に飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチし、水／１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合した有機物を食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アシル化化合物６１０ｍｇ（７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６６分，ＥＳ＋ ４０８（ギ酸）。
このアシル化化合物３９４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。これに、トリメチルシリルクロリド（１．１ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分攪拌した後、この溶液を室温まで加温した。１時間攪拌した後、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物１３６ｍｇ（３３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．２３分，ＥＳ＋ ４２７（ギ酸標準）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（７５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（６．３ｍＬ）溶液を還流させつつ１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、生成物１０９ｍｇ（５３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．４３分，ＥＳ＋ ５２４（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のピリジン／テトラヒドロフラン（１：１、２ｍＬ）溶液にフッ化水素酸のピリジン溶液（２．０Ｍ）約６滴を添加した。５ｈ攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、量論量の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４５分，ＥＳ＋ ４１０（ギ酸）。
ステップｄ：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−スルファモイルオキシメチル−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液にクロロスルホンアミドの２Ｍアセトニトリル溶液１５０μＬを滴下し、にごった溶液を攪拌した。同量のトリエチルアミンおよびクロロスルホンアミド溶液を２．５時間後および４時間後に添加した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物５１ｍｇ（５２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５２分，ＥＳ＋ ４８９（ギ酸）。
ステップｅ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５３）
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［６−（（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−スルファモイルオキシメチル−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ １．３ｍＬに溶解し、１時間攪拌した。メタノール約１ｍＬを添加し、得られた溶液を１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、生成物３４ｍｇ（７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３３分，ＥＳ＋ ４４７（ギ酸）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８（ｂｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．２０（ｍ，４Ｈ）；６．１１（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｂｓ，１Ｈ）；４．８１−４．７８（ｍ，２Ｈ）；４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．１ Ｈｚ，１Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）；２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４２：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６１））
ステップａ：６−クロロ−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メトキシテトラヒドロ−６Ｈ−フロ−［３，２−ｆ］−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン）
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］−［１，３，５，２，４］−トリオキサジシロシン−９−オール（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．７ｍＬ）中の懸濁物にＭｅＩ（３５０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。懸濁物を３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物２２１ｍｇ（７１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ３．１２分，ＥＳ＋ ５４３（ギ酸標準）。
ステップｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メトキシ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
６−クロロ−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メトキシテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］−［１，３，５，２，４］−トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン（２２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（７８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液を還流させつつ２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物２３９ｍｇ（９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ３．２０分，ＥＳ＋ ６４１（ギ酸標準）。
ステップｃ：３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル］−オキシ｝−１，１，３，３−テトライソプロピル−ジジロキサン−１−オール。
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メトキシ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール／ジオキサン（１：４、８ｍＬ）溶液に０．２Ｎ ＨＣｌ ３．２ｍＬを添加した。２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物３２ｍｇ（１３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．３１分，ＥＳ＋ ６５９（ギ酸標準）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩。
３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル］−オキシ｝−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１−オールを実施例４１のステップｄに記載のようにクロロスルホンアミドと反応させた。粗生成物を直接反応させた。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．６２分，ＥＳ＋ ７３７（ギ酸標準）。
ステップｅ：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６１）
｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−［（３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）オキシ］−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩を実施例４１のステップｃに記載のようにフッ化水素酸のピリジン溶液（２．０Ｍ）と反応させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物１７ｍｇ（７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３５分，ＥＳ＋ ４７７（ギ酸標準）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．３８−７．２１（ｍ，４Ｈ）；６．６２−６．６０（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８−５．９３（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；４．５２−４．４３（ｍ，３Ｈ）；４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６７））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
アデニン ９−β−Ｄ−アラビノフラノシド（０．２５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で攪拌し、０℃まで冷却した。イミダゾール（０．１４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、トリイソプロピルシリルクロリドクロリド（２．８９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を７時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。透明油状物を高減圧下で一晩放置し、２回のの反応（０．２５ｇ）に基づいて標題化合物を得た（０．７８０ｇ、９８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５３分 ＥＳ＋ ４２４（ギ酸標準）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．８５８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ）中で攪拌し、０℃まで冷却した。無水酢酸（０．４５６ｇ、０．４２ｍＬ）を滴下した後、触媒量のジメチルアミノピリジンを滴下した。反応物を２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。透明油状物をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で抽出し、生成物を得た（０．６０５ｇ、５９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．９４分 ＥＳ＋ ５０８（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．６０５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をジブロモメタン（２４ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルブロミド（０．１７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。橙色溶液を２．５時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタンの１：１混合物に注ぎ、抽出した。淡黄色の有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。黄色固体を２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を黄色固体として得た（０．４０２ｇ、５２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．５３分 ＥＳ＋ ５７２（ギ酸）。
ステップｄ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−｛［（トリイソプロピルシリル）−オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−メチル｝−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．４０２ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で攪拌し、Ｓ−（＋）−１−アミノインダン（０．１４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱した。褐色溶液を濃縮し、１０〜３５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物（０．１４２ｇ）と、脱アシル化生成物（０．１６１ｇ、３７％）とを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．６１分 ＥＳ＋ ６２４（ギ酸）。
ステップｅ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−｛［（トリイソプロピルシリル）−オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．３０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で攪拌した。フッ化水素酸のピリジン（２．０Ｍ）溶液を添加し（１５滴）、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。褐色残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、その後酢酸エチル）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．１８８ｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９分 ＥＳ＋ ４６８（ギ酸標準）。
ステップｆ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．１８８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（０．６ｍＬ）中で攪拌し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、クロロスルホンアミドの２Ｎアセトニトリル溶液（０．６ｍＬ）を滴下した。１時間後に黄色溶液を濃縮した。残渣を０〜５％メタノール／塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１０４ｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９分 ＥＳ＋ ５４７（ギ酸）。
ステップｇ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６７）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．１０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例４１のステップｅで記載のようにアンモニア／メタノール７Ｎ溶液中で攪拌した。生成物を展開溶媒として１０％メタノール／塩化メチレンを用いた分取プレートで精製した（０．０１８ｇ、２０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８分 ＥＳ＋ ４６３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２８（ｂｓ，１Ｈ）；８．１８−８．０６（ｂｓ，２Ｈ）；７．５９（ｂｓ，１Ｈ）；７．３０−７．０７（ｍ，４Ｈ）；５．９５（ｂｓ，１Ｈ）；５．８０（ｂｓ，１Ｈ）；５．７５（ｂｓ，１Ｈ）；４．３８−４．２６（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｂｓ，２Ｈ）；４．０５（ｂｓ，１Ｈ）；３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０−２．９７（ｍ，１Ｈ）；２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５６））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−メチルアセテート
実施例４３のステップｂに記載される手順と本質的に同じ手順を用いて、２’，３’−イソプロピリデンアデニン（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸と反応させ、生成物を白色固体として得た（７．６５ｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０３分 ＥＳ＋ ３５０（ギ酸標準）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
実施例４３のステップｂに記載される手順と本質的に同じ手順を用いて標題化合物を調製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色泡状物を得た（１．６２１ｇ、６９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５０分 ＥＳ＋ ４１３，４１５（ギ酸）。
ステップｃ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、３−（１−Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸（０．１３７ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１５４ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（０．０４０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥したマイクロ波バイアルに入れ、アルゴンで脱気した。無水ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波を照射しつつ１５０℃で１０分間加熱した。混合物をセライトパッドでろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに入れ、展開溶媒として６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた分取プレートで精製し、標題化合物を黄色固体として得た（０．０６１ｇ、５３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８４分 ＥＳ＋ ４７７（ギ酸）。
ステップｄ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール
実施例４３のステップｇに記載される手順と本質的に同じ手順を用いて、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチルアセテート（０．２１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を脱プロトン化し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．２０９ｇ）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６７分 ＥＳ＋ ４３５（ギ酸）。
ステップｅ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩
実施例４３のステップｆに記載される手順と本質的に同じ手順を用いて、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を実施例４３のステップｆに記載されるようにクロロスルホンアミドと反応させ、生成物を４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を黄色固体として得た（０．２０８、８８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６３分 ＥＳ＋ ５１４（ギ酸）。
ステップｆ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５６）
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（０．２０７ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／水（９：１、３ｍＬ）中で１．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールに入れ、展開溶媒として１０％メタノール／塩化メチレンを用いた分取プレートで精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０９３ｇ、４５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３０分 ＥＳ＋ ４７４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄｓ，Ｊ＝１．５Ｈｚ １Ｈ）；７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；６．５７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．３５（ｂｓ，１Ｈ）；６．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２−４．１７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５７））
ステップａ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４１４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１３６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．６１７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥したフラスコに入れ、アルゴンで脱気した。無水ジオキサン（９ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。混合物をセライトパッドでろ過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮し、２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。関連するフラクションを集め、濃縮して生成物を得た（０．２２４ｇ、３２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０５分 ＥＳ＋ ４７９（ギ酸）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５７）
生成物を実施例４４のステップｄ〜ｆに記載の手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５６分 ＥＳ＋ ４７６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）；９．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｂｓ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．５１（ｂｓ，１Ｈ）；４．７０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５−４．２３（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６２））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］−［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
実施例４５のステップａに記載される手順と本質的に同じ手順を用いて、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と反応させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した（０．３２２ｇ、４４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７９分 ＥＳ＋ ４１１（ギ酸）。
ステップｂ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６２）
生成物を実施例４４のステップｄ〜ｆに記載の手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２０分 ＥＳ＋ ４０８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．８２−８．８４（ｍ，３Ｈ）；７．６５−７．５７（ｍ，４Ｈ）；６．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．４９（ｂｓ，１Ｈ）；４．７２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４７：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６６））
ステップａ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート
実施例４５のステップａに記載される手順と本質的に同じ手順を用いて、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（０．２５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と９０℃で２．５日間反応させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した（０．１８０ｇ、２２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５０分 ＥＳ＋ ４３０（ギ酸）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６６）
生成物を実施例４４のステップｄ〜ｆに記載の手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０９分 ＥＳ＋ ４２７（ギ酸）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４−４．３６（ｍ，４Ｈ）；３．３６（ｓ，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）：２．４６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例４８：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５４））
生成物を実施例４２に記載の反応と似た順序に従って調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８分 ＥＳ＋ ４７７（ギ酸）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４−４．３６（ｍ，４Ｈ）；３．３６（ｓ，１Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）：２．４６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例４９：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド（Ｉ−３１））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−カルバルデヒド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６．４２ｇ、０．０３８７２ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（８８．０ｍＬ）中の懸濁物を氷／水で冷却し、これに塩化メチレン（２００ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（１１．５０ｇ、０．０３５２０ｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下で攪拌し、周囲温度まで加温した。２時間後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．００ｇ、０．００２３６ｍｏｌ）をさらに添加した。３時間後、チオ硫酸ナトリウム（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ中に５０ｇ）の溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。水相を塩化メチレン２×２５０ｍＬおよびクロロホルム８×５０ｍＬで抽出した。混合した有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に入れ、減圧下で濃縮し、乾燥塩化メチレンに入れ、減圧下で濃縮し、生成物を泡状物として得た（９．８３ｇ、８６％）。
ステップｂ：（ジエトキシホスホリル）−メタンスルホン酸エチルエステル
メタンスルホン酸エチルエステル（１１．００ｍＬ、０．１０６８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００．０ｍＬ、２．４６６ｍｏｌ）溶液に、ヘキサン（５０．００ｍＬ）中の２．５００Ｍ ｎ−ブチルリチウムを−７８℃で１５分かけて添加し、混合物を２０分間攪拌した。クロロリン酸ジエチルエステル（１０．０ｍＬ、０．０６９４ｍｏｌ）をこの混合物に−７８℃で添加した。この混合物を３．５時間攪拌し、０℃まで加温した。反応物を５Ｍ塩化アンモニウム水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機物を混合し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を油状物として得た（９．０７ｇ、５０％＋混合フラクション１０．４ｇ）。
ステップｃ：エチル ２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］エタンスルホネート
（ジエトキシ−ホスホリル）−メタンスルホン酸エチルエステル（７．９９１ｇ、０．０３０７０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ヘキサン（１３ｍＬ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを窒素雰囲気下−７８℃で滴下し、溶液を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−カルバルデヒド（１３．１０ｇ、０．０３０２６ｍｏｌ）を入れ、これを−７８℃で１５分かけて添加した。反応物を４時間かけて攪拌しながら−１０℃までゆっくりと加温した。反応物を水（４００ｍＬ）および５Ｍ塩化アンモニウム水（１００ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（６００ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、生成物を泡状物として得た（１０．５ｇ、８１％）。
ステップｄ：エチル ２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］−［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホネート
１ッ口丸底フラスコ中でエチル ２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホネート（１０．５００ｇ、０．０２４３７０ｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ、３ｍｏｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（５０７．１ｍｇ、０．０１３４０ｍｏｌ）を２回に分けて、間隔を１０分間あけて添加した。反応物を２５℃でさらに１５分間攪拌した。反応物を水（４００ｍＬ）および５Ｍ塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して大部分のエタノールを除去した。水性の残渣を塩化メチレン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た（９．８３ｇ）。
ステップｅ：テトラブチル−アンモニウム ２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホネート
エチル ２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホネート（１．８９００ｇ、０．００４３６６１ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１．６１３ｇ、０．００４３６６ｍｏｌ）をアセトン（７０．００ｍＬ）に溶解し、還流させつつ２６ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た（２．８４ｇ）。
ステップｆ：２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホニルクロリド
テトラブチル−アンモニウム ２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホネート（２５０．０ｍｇ、０．０００３４８１ｍｏｌ）を塩化メチレン（５．００ｍＬ、０．０７８０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１００．０μＬ、０．００１２９２ｍｏｌ）に溶解した。塩化チオニル（２２８μＬ、０．００３１３ｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で４５分間攪拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、トルエンで共沸させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＴＨＦ）で精製して生成物を得た（１１５ｍｇ、７８％）。
ステップｇ：２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホンアミド
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホニルクロリド（１００．０ｍｇ、０．０００２３６２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解した。７．００Ｍアンモニアのメタノール溶液（０．５００ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間攪拌し、室温まで加温した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、水で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物（４０ｍｇ、４２％）を得た。
ステップｈ：２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］エタンスルホンアミド
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］−［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホンアミド（４５．０ｍｇ、０．０００１１１ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（２０．０μＬ、０．０００１５６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．０μＬ、０．０００１３８ｍｏｌ）をエタノール（１．２５ｍＬ、０．０２１４ｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波を照射して１４０℃で１０分間反応させた。この混合物を減圧下で濃縮し、この粗生成物を次の工程に使用した。
ステップｉ：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド（Ｉ−３１）
トリフルオロ酢酸（３．６０ｍＬ、０．０４６７ｍｏｌ）を水（０．４０ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）に添加し、この混合物を２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホンアミド（粗生成物、０．０００１１１ｍｏｌ）に添加した。反応物を（時々攪拌しながら）２５分間放置した。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物２３ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分 ＥＳ＋ ４６１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．３５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．０７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）。
（実施例５０：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド（Ｉ−５０））
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホンアミドを実施例４３のステップｈに記載されるように４−クロロベンジルアミンと反応させ、実施例４３のステップｉに記載されるように脱保護した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２５分 ＥＳ＋ ４６９（ギ酸標準）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，４Ｈ），６．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５１：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド（Ｉ−４９））
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホンアミドを実施例４３のステップｈに記載されるように３，５−ジフルオロベンジルアミンと反応させ、実施例４３のステップｉに記載されるように脱保護した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２２分 ＥＳ＋ ４７１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）， ８．２２（ｓ，１Ｈ）， ７．０６（ｄｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６．７７（ｓ，２Ｈ）， ５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７２（ｍ，２Ｈ）， ４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．１０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
（実施例５２：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（ジフェニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド（Ｉ−５１））
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホンアミドを実施例４９のステップｈに記載されるようにα−フェニルベンジルアミンと反応させ、実施例４９のステップｉに記載されるように脱保護した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分 ＥＳ＋ ５１１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７８（ｓ，２Ｈ）， ５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１４（ｍ，１Ｈ）， ３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５３：２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］エタンスルホンアミド（Ｉ−３２））
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−エタンスルホンアミドを実施例４９のステップｈに記載されるように（１Ｒ，２Ｓ）１−アミノ−２−ヒドロキシインダンと反応させ、実施例４９のステップｉに記載されるように脱保護した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０３分 ＥＳ＋ ４７７（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．１６（ｍ，１Ｈ）， ３．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），２．１２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５４：２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル｝エタンスルホンアミド（Ｉ−５２））
２−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］エタンスルホンアミドを実施例４９のステップｈに記載されるように（エキソ）−１−アミノノルボルネンと反応させ、実施例４９のステップｉに記載されるように脱保護した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０６分 ＥＳ＋ ４３９（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．２４（ｍ，２Ｈ）， ２．１０（ｍ，２Ｈ）， １．６６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）。
（実施例５５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルｏｘｙ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
６−クロロ−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（０．５７３ｇ、０．００２ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の懸濁物に、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（０．３３ｇ、０．００２２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で４ｈ加熱した。この混合物を集め、減圧下で乾燥するまで濃縮し、ピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（０．７４ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。
反応混合物を冷却し（氷浴）、無水酢酸（０．８ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）を滴下した。反応物を９０分攪拌し、室温まで加温した。反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。
残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に入れ、トリイソプロピルシラン（３．０ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分攪拌し、減圧下で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ３０〜７０％）により生成物（０．２５ｇ）を得た。この化合物は過剰にアシル化された物質を含有していた。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７５分 ＥＳ＋ ５２６（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（０．２２５ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を実施例４３のステップｆに記載されるようにクロロスルホンアミドと反応させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ２０〜６０％）で精製した（０．１１ｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６４分 ＥＳ＋ ６０５（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテートを７Ｍアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ）中で８時間攪拌し、反応物を減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物０．０２４ｇを得た。収率３０％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２１分 ＥＳ＋ ４７９（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ），４．７１−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例５６：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５５））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエートをＭ．Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２：１７５４およびＰ．Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），４１：１７０８に記載の方法に従って調製した。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（０．３５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）溶液をマイクロ波を照射しながら１５０℃で１５分反応させた。
反応混合物を加圧管に移し、窒素をバブリングさせることにより溶媒を除去した。残渣をメタノール性アンモニア（７Ｍ）（１０．０ｍＬ）に入れ、反応混合物を４５℃で５ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中６％メタノール）により生成物０．２２ｇ、９７％を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３分 ＥＳ＋ ３６９（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエン−スルホン酸一水和物（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を８ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中２％メタノール）によって標題化合物０．１５５ｇ、６７％を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７４ ＥＳ＋ ４３８（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５５）
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液にクロロスルホンアミドのアセトニトリル溶液（２．０Ｍ）（０．４ｍＬ）を滴下した。反応物を３ｈ攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中４％メタノール）によって、保護されたスルファミン酸塩７０ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７５ ＥＳ＋ ５１７（酢酸アンモニウム）。
保護されたスルファミン酸塩をトリフルオロ酢酸水溶液（９：１、３．０ｍＬ）に溶解し、２０分攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを添加し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３９分 ＥＳ＋ ４７７（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２８（ｓ，１ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ Ｊ １１．２ Ｈｚ，２．０ Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄｄ Ｊ １１．２，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例５７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−３））
ステップａ：（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（２６６．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロプリン（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃で６００ｓ反応させた。生成した黄色固体をろ過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物０．４５５ｇを得た。収率８０％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７７ ＥＳ＋ ２８６，２８８（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ジアセトキシ−５−スルファモイルオキシメチル−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
標題化合物を実施例４３のステップｆに記載の手順と類似の手順にしたがって（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ジアセトキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルアセテートとクロロスルホンアミドとを反応させて調製した。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛２−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，４−ジアセトキシ−５−スルファモイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルアセテート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４２０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の懸濁物を氷／水浴で冷却し、これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６１０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物が透明になってから５分後に反応物を６０℃にして、そのまま４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ＨＣｌ水溶液（０．０５Ｍ）、および食塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％ＭｅＯＨ）により生成物１０５ｍｇを得た。収率３０％。
ステップｄ：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛２−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液にアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ）（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分攪拌した。ＬＣＭＳによればこの時点で反応が終了していた。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取ＨＰＬＣによって生成し、生成物２３ｍｇを得た。収率３０％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７６ ＥＳ＋ ４９７，４９９（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．７５（ｄ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｄ２Ｏ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｄ２Ｏ），７．１１−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｄ Ｊ ５．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｄ２Ｏ），５．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｄ２Ｏ），４．４６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例５８：（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）エチルスルファミン酸塩（Ｉ−５８））
ステップａ：１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）エタノール
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中の懸濁物を氷／水浴で冷却し、これに（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール（０．９７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。２ｈ攪拌しながら反応物を周囲温度まで加温した。
チオ硫酸ナトリウム（２５％）の飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１５分攪拌し、塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色泡状物０．６６ｇを得た。
アルデヒド（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に３．０Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（１．２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、窒素流下で攪拌しながら反応物を２ｈかけて−２０℃まで加温した。
反応物を酢酸（０．５ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
フラッシュクロマトグラフィー（３：２ 塩化メチレン：ＥｔＯＡｃ）によって標題化合物（０．３２ｇ、収率２７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３６ ＥＳ＋ ３３９，３４１（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）エタノール
（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（４０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）エタノール（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射しながら１４０℃で６００ｓ反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（４：１〜２：１ 塩化メチレン：ＥｔＯＡｃ）によって生成物７３ｍｇを得た。収率８３％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８３ ＥＳ＋ ４３８（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）エチルスルファミン酸塩（Ｉ−５８）
（Ｒ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）エタノール（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）のＤＭＦ攪拌溶液に、不活性雰囲気下でクロロスルホンアミド（ＭｅＣＮ中の２．０Ｍ）の溶液（０．１ｍＬ）を０℃で滴下し、攪拌しながら反応物を周囲温度で加温した。クロロスルホンアミド溶液（０．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）をさらに添加し、反応物を３０分攪拌した。
反応混合物をろ過し、沈殿を塩化メチレンで洗浄し、有機物を混合し、減圧下で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（１：２ 塩化メチレン：ＥｔＯＡｃ）によって、保護されたスルファミン酸塩３５ｍｇを得た。収率８３％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８１ ＥＳ＋ ５１７（酢酸アンモニウム）。
保護されたスルファミン酸塩（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を冷たい（氷／水浴）ＴＦＡ：水 ９：１（２ｍＬ）に溶解し、反応物を周囲温度まで加温した。１５分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）に入れ、減圧下で濃縮した。これを３回繰り返して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として（比率約３：１）得た。３０ｍｇ、９８％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２ ＥＳ＋ ４７７（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４−８．６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ，），７．１５−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．０５−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８０（ｂｒ．，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，３Ｈ）。
（実施例５９：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−４０））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジ−アセテート
６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（１．１４７ｇ、０．００４０ｍｏｌ）および４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．４２３ｇ、０．００４２ｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）中で室温で６０ｈ攪拌した。無水酢酸（１．５１０ｍＬ、０．０１６００ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（９７．７ｍｇ、０．０００８００ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３ｈ攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに入れた。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で２回洗浄し、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。生成物を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸／トリイソプロピルシラン １００：２：２（１０４ｍＬ）で２０分処理した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜８０％）で精製して、生成物を白色固体として得た（４４７ｍｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１２ 分 ＥＳ＋ ３７１（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジ−アセテート（４２５．０ｍｇ、０．００１１４６ｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−スルファミド（３３７．４ｍｇ、０．００１７２０ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６０．８ｍｇ、０．００１３７６ｍｏｌ）を窒素下で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３３８．６μＬ、０．００１７２０ｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）溶液として滴下した。この溶液を窒素下、室温で３ｈ攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）で精製し、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する生成物を得た（５０２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９ 分 ＥＳ＋ ５４９（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）アミノ］メチル｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジ−アセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジ−アセテート（５０２ｍｇ、０．０００９１４ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン１：２（９ｍＬ）で４５分処理した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ３０％〜８０％）で精製し、生成物を白色固体として得た（２５１ｍｇ、６１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０７ 分 ＥＳ＋ ４４９（ギ酸）。
ステップｄ：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−スルファミド（Ｉ−４０）
２−｛［（アミノスルホニル）アミノ］メチル｝−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジ−アセテート（１２０．０ｍｇ、０．２６７４ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシ−α−トルエンチオール（１４９．０μＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４９．０μＬ、０．００１０６９ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中で一晩攪拌した。１４ｈ後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）で室温で処理した。１ｈ後、この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、生成物を凍結乾燥した粉末として得た（６６ｍｇ、５１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２７ 分 ＥＳ＋ ４８３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６０：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−４１））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−メタノール（１．０００ｇ、０．００３０６０ｍｏｌ）、ピリジン（４９５．１μＬ、０．００６１２１ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７４８ｇ、０．０００６１２ｍｏｌ）および無水酢酸（５７７．５μＬ、０．００６１２１ｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中で室温で１ｈ攪拌した。この溶液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０％〜２５％）で精製し、生成物（１．１２９ｇ、８４％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８ ＥＳ＋ ４７７（ギ酸）。
ステップｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（３６９ｍｇ、０．００１００ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．００００５０ｍｏｌ）を窒素下、室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。０．５Ｍ ４−フルオロベンジル亜鉛クロリドのテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。この溶液を窒素下で室温で１５分攪拌し、６０℃で３ｈ加熱した。反応物をｒ．ｔ．まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注いだ。飽和Ｎａ２ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を集め、飽和Ｎａ２ＥＤＴＡで２回抽出し、食塩水で１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）で精製し、生成物（３２２ｍｇ、７３％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６３ ＥＳ＋ ４４３（ギ酸）。
ステップｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝メタノール
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝−メチルアセテート（３０７ｍｇ、０．０００６９４ｍｏｌ）を７Ｍアンモニアのメタノール溶液溶液（５ｍＬ）で室温で２ｈ処理した。この溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜８０％）で精製し、生成物を油状物として得た（２６０ｍｇ、９４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４３ ＥＳ＋ ４０１（ギ酸）。
ステップｄ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝−メタノール（２４９ｍｇ、０．０００６２２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７３．４μＬ、０．００１２４４ｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に窒素下で溶解し、この溶液を水／氷浴で冷却した。２Ｍ クロロスルホンアミドのアセトニトリル溶液（０．００１２ｍｏｌ、６００μＬ）を滴下した。１．５ｈ後、反応物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ３０％〜８０％）で精製し、生成物を油状物として得た（２６２ｍｇ、８８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９ ＥＳ＋ ４８０（ギ酸）。
ステップｅ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−４１）
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩（２５２ｍｇ、０．０００５２６ｍｏｌ）を室温で１５分、トリフルオロ酢酸／水 ４：１（５ｍＬ）で処理した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、生成物を凍結乾燥した粉末として得た（１０６ｍｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１５ ＥＳ＋ ４４０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ ＋ Ｄ２Ｏ）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例６１：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５９））
ステップａ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（７７５ｍｇ、０．００２１０ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．０００１０ｍｏｌ）を窒素下で室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。０．５Ｍフェネチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を５分かけて滴下した。この溶液を窒素下で室温で３０分攪拌し、６０℃で３０分加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注いだ。飽和Ｎａ２ＥＤＴＡ（２０ｍＬ）を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機物を飽和飽和Ｎａ２ＥＤＴＡで洗浄し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）で精製し、生成物を油状物として得た（６４３ｍｇ、７０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６６， ＥＳ＋ ４３９．６（ギ酸）。
ステップｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−フェネチル −９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート（６４３ｍｇ、０．００１４７ｍｏｌ）を７Ｍアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）で室温で１ｈ処理した。この溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）で精製し、生成物を油状物として得た（４７３ｍｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５２， ＥＳ＋ ３９７（ギ酸）。
ステップｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−フェネチル −９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（４６４ｍｇ、０．００１１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８９μＬ、０．００３５１ｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に窒素下で溶解し、この溶液を氷／水浴で冷却した。２Ｍクロロスルホンアミドのアセトニトリル溶液（８００μＬ）を調製し、これを滴下し、反応物を窒素下０〜５℃で攪拌した。３０分後、２Ｍクロロスルホンアミドのアセトニトリル（８００μＬ）を添加した。２ｈ後、反応物をメタノールでクエンチし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜６０％）で精製し、生成物を油状物として得た（４３５ｍｇ、７８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５２， ＥＳ＋ ４７６．５（ギ酸）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５９）
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−フェネチル−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩（４３５ｍｇ、０．０００９１５ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／水 ９：１（５ｍＬ）で２０分処理した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、生成物を凍結乾燥した粉末として得た（２４０ｍｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２２， ＥＳ＋ ４３６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６２：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンゾイルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２））
ステップａ：Ｎ−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
（−）−アデノシン（０．６６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をピリジンで３回共沸させて乾燥し、乾燥ピリジン（１２．５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルクロリド（１．９０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１５分攪拌した後、塩化ベンゾイル（１．４５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水２．７ｍＬを加えて５分攪拌した。ＮＨ３水溶液（５．０５ｍＬ、２９％）を添加し、混合物を室温で３０分攪拌し、ほぼ乾燥するまで蒸発させた。残渣を水３９ｍＬに溶解し、ＥｔＯＡｃ１３ｍＬで洗浄した。生成物を水層から析出させ、ろ過によって単離し、標題化合物０．６４３ｇを得た。収率６９％。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０９ 分，ＥＳ＋ ３７２．５（ギ酸）。
ステップｂ：Ｎ−［９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ベンズアミド
Ｎ−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（０．６４３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（１．０６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）、およびｐ-−トルエンスルホン酸一水和物（０．３３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をアセトン（４３ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温で一晩攪拌し、４０℃で３時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、ほぼ半量になるまで減圧下で溶媒を除去した。得られた溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物（０．４１９ｇ、５９％）を単離した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４７分，ＥＳ＋ ４１２．６（ギ酸）。
ステップｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（ベンゾイルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩
Ｎ−｛９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（０．４１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ３．４ｍＬ溶液を氷浴で冷却した。１Ｍクロロスルホンアミド（１．５３ｍＬ）のアセトニトリル溶液をゆっくりと添加した。得られたにごった溶液を室温まで加温しながら約６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標題化合物を白色固体として集めた（０．３１５ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５７分，ＥＳ＋ ４９１．６（ギ酸）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（ベンゾイルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２）
９０％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ 約３ｍＬを｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（ベンゾイルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩（０．３１５ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２０分攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣで精製した（０．１１３ｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２０分，ＥＳ＋ ４５１．５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．１８（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１６２ Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．６０−７．５２（ｍ，４Ｈ）；６．０８（ｄ，Ｊ＝５．４１ Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｔ，Ｊ＝５．２６ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例６３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−４７））
実施例６２のステップａ〜ｄに記載されるようにステップａで４−フルオロ−塩化ベンジルを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１２分，ＥＳ＋ ４６９（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｂｒ，２Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０，８．８ Ｈｚ，２Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｑ，Ｊ＝５．３，５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例６４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−４８））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（１２．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。無水酢酸（０．１５４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機物をＣｕＳＯ４（ａｑ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（７０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、生成物０．３３６ｇ（５９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４１分，ＥＳ＋ ３５０．５（ギ酸）。
ステップｂ：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルアセテート：
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．７３８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．９４２ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２１ｍＬ）に溶解し、８０℃で攪拌した。２２時間後、過剰のベンゼンスルホニルクロリド（０．９４２ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機物を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。暗橙色の粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、生成物（０．６００ｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６６分，ＥＳ＋ ４９０．５（ギ酸）。
ステップｃ：Ｎ−｛９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド：
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルアセテート（０．６００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液約３ｍＬに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色固体（０．３３０ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３４分，ＥＳ＋ ４４８（ギ酸）。
ステップｄ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩
Ｎ−｛９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド（０．２９３ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を実施例６２のステップｃに記載されるようにクロロスルホンアミドで処理した。反応時間は２時間であった。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、泡状物（０．１４２ｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５５分，ＥＳ＋ ５２７．５（ギ酸）。
ステップｅ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−４８）
９０％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ 約３ｍＬを（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−｛６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（０．１４２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣ（０．０７２７ｇ、５５％）で精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２５分，ＥＳ＋ ４８７．５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９３（ｂｓ，１Ｈ）；８．４６（ｂｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｂｓ，２Ｈ）；７．６２−７．５４（ｍ，５Ｈ）；５．９６（ｄ，Ｊ＝５．３，２Ｈ）；５．６６，（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；５．４５（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．２９−４．１５（ｍ，３Ｈ）。
（実施例６５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−アミノ−６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１８））
実施例１に記載の手順に従って２−アミノ−６−クロロプリンリボシドおよび（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダンをステップｂで出発物質として用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分，ＥＳ＋ ４７８（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．９９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．７４（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），２．０６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
（実施例６６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−２９））
ステップａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
１−ブタノール（４．０ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−アミノシクロペンタン塩酸塩（２５０．０ｍｇ、０．００１３６１ｍｏｌ）および５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２４０．０ｍｇ、０．００１４６３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９５．０μＬ、０．００２８３４ｍｏｌ）をマイクロ波を照射しつつ１８０℃で２０分間反応させた。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＨに溶解し、シリカに吸着させた。ＥｔＯＡｃを用いてシリカプラグから溶出させ、出発物質のピリミジンを除去した。２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させ生成物を得た（２８５ｍｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９６分，ＥＳ＋ ２７５（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メタノール
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール（３３５．０ｍｇ、０．００１２１９ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）およびトリメトキシメタン（１０．０ｍＬ、０．０９１４ｍｏｌ）に窒素下２５℃で溶解した。反応物を一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、減圧下で濃縮した。トルエンを加えて残渣を減圧下で２回濃縮した。残渣をアセトン（１５．０ｍＬ、０．２０４ｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（５．０ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）に入れ、ＬＣＭＳで反応終了を確認するまで２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。水性残渣をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって所望の生成物（２１０ｍｇ、５３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６５分，ＥＳ＋ ３２５（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（２１０．０ｍｇ、０．０００６４６６ｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１０３．７μＬ、０．０００８０８３ｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ、０．０５１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３５．２μＬ、０．０００９６９９ｍｏｌ）に溶解した。反応物にマイクロ波を照射しつつ１５０℃で１１分間反応させた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン）で精製し、生成物（１７５ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１７分，ＥＳ＋ ４２２（酢酸アンモニウム）。
ステップｄ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩
６−［６−（インダン−１−イルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イル−メタノール（１７０．０ｍｇ、０．０００４０３３ｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８５μＬ、０．０００６１ｍｏｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。反応物を氷浴で冷却した。２．０Ｍクロロスルホンアミドのアセトニトリル溶液（０．３０ｍＬ、０．０００６０ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で９０分間攪拌した。反応物を希炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに入れ、シリカパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ろ液を濃縮し、減圧下で乾燥して生成物を得た（１６０ｍｇ、７９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５９分，ＥＳ＋ ５０１（酢酸アンモニウム）。
ステップｅ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−２９）
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（１６０ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ９：１（１０．０ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌した。反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨを加えて減圧下で２回濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を得た（６５ｍｇ、４４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２４分，ＥＳ＋ ４６１（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）， ６．６６（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７２（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），２．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．１１（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）
（実施例６７：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロ−フラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（４．０７１ｇ、０．０１３２５ｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（１５００μＬ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１５ｈ攪拌し、無水酢酸（２５０μＬ）を添加した。５ｈ後、エタノール（１０ｍＬ）を添加し、この溶液を１０分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムに入れ、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽和ＣｕＳＯ４で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １％〜４％）で精製し、生成物を油状物として得た（３．７７４ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０３分，ＥＳ＋ ３５０（ギ酸）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（３．７７ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）をジブロモメタン（１５０ｍＬ、２．２ｍｏｌ）に溶解し、窒素下で氷／水浴で冷却した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．７ｍＬ、０．２１６ｍｏｌ）を滴下し、ブロモトリメチルシラン（４．２８ｍＬ、０．０３２４ｍｏｌ）を滴下した。６ｈ後、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ １：１（５００ｍＬ）に反応物を滴下した。有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ２０％〜４０％）で精製し、生成物を白色固体として得た（３．７９ｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４４分，ＥＳ＋ ４１５（ギ酸）。
ステップｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（７４９ｍｇ、０．００１８１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９．０ｍｇ、０．０００３６２ｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２７ｍｇ、０．０００１８１ｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）に窒素下で溶解した。乾燥Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３１μＬ、０．００３６２ｍｏｌ）を添加し、フェニルアセチレン（７９８μＬ、０．００７２５ｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を７５℃で１ｈ加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、溶液を飽和Ｎａ２ＥＤＴＡで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０％〜６０％）で精製し、化合物を泡状物として得て（６５９ｍｇ、８４％）、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７６分，ＥＳ＋ ４３５（ギ酸）。
ステップｄ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート（６５０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を７Ｍアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）で室温で１ｈ処理した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ２０％〜６０％）で精製し、生成物（４６５ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５６分，ＥＳ＋ ３９３（ギ酸）。
ステップｅ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール（４６３ｍｇ、０．００１１８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２９μＬ、０．００２３６ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に窒素下で溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、２Ｍクロロスルホンアミドのアセトニトリル（８００μＬ）を滴下した。１ｈ後、トリエチルアミン（３００μＬ）および２Ｍクロロスルホンアミドのアセトニトリル（８００μＬ）をさらに添加した。３０分後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １０％〜４０％）で精製し、生成物を白色固体として得た（３７８ｍｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６２分，ＥＳ＋ ４７２（ギ酸）。
ステップｆ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロ−フラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−５）
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルスルファミン酸塩（３７０ｍｇ、０．０００７８ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／水 ９：１（５ｍＬ）で３０分処理した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに入れ、生成物を白色固体として得て（２３４ｍｇ、６９％）、これをろ過によって単離した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２６分，ＥＳ＋ ４３２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３５−４．２０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例６８：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６０））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（９．７２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４０℃で一晩加熱し、ｒ．ｔ．まで冷却し、ろ過した。黄色ろ液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、さらに水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。黄色泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、生成物を淡黄色泡状物として得た（５．９９ｇ、６５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．９３分 ＥＳ＋ ５２９，５３１（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−［（トリチルオキシ）メチル］−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（トリチルオキシ）メチル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（５．９９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（１．４５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。６時間攪拌した後、黄色溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（３回）、飽和硫酸銅水溶液で洗浄し（３回）、水で洗浄した（４回）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。褐色泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、位置異性体の混合物を得た。この混合物を１ｇずつフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で再精製し、生成物を白色固体として得た（１．５０５ｇ、２１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．２９分 ＥＳ＋ ６３３，６３５（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（０．９０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にジエチルアミノ三フッ化硫黄（０．７５ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ｒ．ｔ．まで加温し、還流下で一晩加熱した。反応物をｒ．ｔ．まで冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和硫酸銅水溶液で洗浄し（２回）、水で洗浄し（４回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、生成物を黄色泡状物として得た（０．７８１ｇ、８６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．４２分 ＥＳ＋ ６３５，６３７（ギ酸）。
ステップｄ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロ−２−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（０．７８１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．３１６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を還流下で一晩加熱した。この褐色混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、生成物を得た（０．７０５ｇ、７９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．５７分 ＥＳ＋ ７３２（ギ酸）。
ステップｅ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロ−２−［（トリチルオキシ）メチル］−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（０．７１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエーテル（９ｍＬ）溶液にギ酸（６ｍＬ）を添加し、反応物を４時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄してクエンチした。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ベージュ色の泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、生成物を得た（０．４６８ｇ、９８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８７分 ＥＳ＋ ４９０（ギ酸）。
ステップｆ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート
標題化合物を実施例６７のステップｅに記載の手順に従って溶媒としてＤＭＦを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８３分 ＥＳ＋ ５６９（ギ酸）。
ステップｇ：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６０）
標題化合物を実施例６７のステップｄに記載の手順に従って（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４６分 ＥＳ＋ ４６５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３４（ｂｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６−７．１２（ｍ，４Ｈ）；６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１７．９Ｈｚ，１Ｈ ）；５．９０（ｂｓ，１Ｈ）； ５．２５−５．０８（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．２６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．０２−２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例６９：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９４））
ステップａ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］−［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．１０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスズ）フラン（０．０８ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（１ｍＬ）中で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮した。残渣を分取プレートクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を黄色泡状物として得た（０．０７６ｇ、７８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．４５分 ＥＳ＋ ４０１（ギ酸）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝−メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９４）
標題化合物を実施例６７のステップｄ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｅで溶媒としてＤＭＦを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０２分 ＥＳ＋ ３９８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｂｓ，１Ｈ）；６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ）；５．５４（ｂｓ，１Ｈ）；４．６９（ｂｓ，１Ｈ）；４．３７−４．１６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−クロロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−７１））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−クロロ−２−エチニル−ベンゼンを用いて、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．３３（ｍ，３Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８−４．２９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−８８））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−フルオロ−３−エチニル−ベンゼンを用いて、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３５分 ＥＳ＋ ４５０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６３−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７−４．２７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９０））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−エチニル−２−メトキシベンゼンを用いて、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２３分 ＥＳ＋ ４６２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６６−７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）：７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；４．６８（ｓ，１Ｈ）；４．３８−４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）
（実施例７３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１５０））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−ブロモ−４−エチニルベンゼンを用いて、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９分 ＥＳ＋ ５０９，５１１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；７．８１−７．５７（ｍ，４Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６−４．１５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０８））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５２分 ＥＳ＋ ５０１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７−４．１５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４４））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−エチニル−４−フルオロベンゼンを用いて、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３４分 ＥＳ＋ ４５０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９６（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｂｓ，２Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７−４．１７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７６：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩）
ステップａ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール
（１Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−オール（３．１９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）（Ａｎ，Ｇ．−Ｉ．；Ｒｈｅｅ，Ｈ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２００２，２１，６５−７２）のＤＣＭ（１４３ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（７．５２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で４時間攪拌した。シリカゲル（２０ｇ）を添加し、混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を得た（２．７５ｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．３７分 ＥＳ＋ １３１（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）−３−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキシン
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（３．６５ｇ、２１．０ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２１ｍＬ）溶液に１−（ジメトキシメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．７ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５３０．ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た（４．１０ｇ、７８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ １．６８分 ＥＳ＋ ２４９（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．１０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１．９３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（６０．０ｍＬ）溶液を還流下で６０時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を得た（２．７２ｇ、８０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ １．４２分 ＥＳ＋ ２５１（酢酸アンモニウム）。
ステップｄ：（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−２−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキシン−７−オール
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４９．４ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でＮａＨ（鉱物油中６０重量％、５４６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁物を７０℃で１０分間攪拌した。この懸濁物にＤＭＦ（３５．３ｍＬ）中の（１ａＳ，１ｂＲ，５ａＳ，６ａＳ）−３−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロオキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］［１，３］−ジオキシン（２．８２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、食塩水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た（３．９０ｇ、６９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ １．８６分 ＥＳ＋ ５００（酢酸アンモニウム）。
ステップｅ：Ｏ−［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−２−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキシン−７−イル］−Ｏ−フェニルチオカルボネート
（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキシン−７−オール（４．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６９ｍＬ）溶液にＡｒ雰囲気下でＤＭＡＰ（２．９４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、フェニルクロロチオノカルボネート（２．２２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ Ｅｔ３Ｎ／ヘキサンでカラムを前処理）を精製して標題化合物を得た（５．００ｇ、９９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ ２．３４分 ＥＳ＋ ６３６（酢酸アンモニウム）。
ステップｆ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｏ−［（４ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル］−Ｏ−フェニルチオカルボネート（５．００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０．ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でＢｕ３ＳｎＨ（４．２４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（２５９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流下で３０分加熱し、混合物を冷却し、３０ｍＬになるまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た（３．００ｇ、７９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ ２．１２分 ＥＳ＋ ４８３（酢酸アンモニウム）。
ステップｇ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−２−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，３］−ジオキシン−６−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．６ｍＬ）溶液、水（１１．６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３４．９ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で６０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を得た（２．１０ｇ、９８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ １．４６分 ＥＳ＋ ３６５（酢酸アンモニウム）。
ステップｈ：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩
実施例４０のステップａ〜ｂおよびステップｅ〜ｇに記載の手順に従って、ステップｆで溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ １．５４分 ＥＳ＋ ４４４（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．６，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例７７：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩）
実施例７６のステップａ〜ｇに記載の手順に従って、ステップｃおよび実施例８６のステップｇ〜ｈで（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシインダン−１−アミン（Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｙ．；Ｈｉｒａｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．；Ｈｏｒｉ，Ｋ．ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ０３０３７８６２Ａ１，２００３）を用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４６分 ＥＳ＋ ４７４（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）。
（実施例７８：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９７））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（１．０３ｍＬ、０．０１２７ｍｏｌ）溶液に無水酢酸（１．２０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を得た（１．８３ｇ、７８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．２０分 ＥＳ＋ ３６７（ギ酸）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（２５０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、０．５Ｍ イソブチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン（２．０４ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。反応物を６０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液で洗浄し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を得た（１２０ｍｇ、４５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６０分 ＥＳ＋ ３８９（ギ酸）。
ステップｃ：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９７）
実施例６７のステップｄ〜ｆに記載の手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ３８６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｂｓ，２Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１８．１ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ，）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．８ Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．２ Ｈｚ，１Ｈ，）；２．９８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０−２．２７（ｍ，３Ｈ）；１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例７９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（６−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９６））
実施例７８のステップｂ〜ｃに記載の手順に従って、ステップｂでｎ−プロピル亜鉛ブロミドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９８分 ＥＳ＋ ３７２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｂｓ，２Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．８ Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）； １．９０．１．７９（ｍ，３Ｈ）；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８０：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−７９））
実施例７８のステップｂ〜ｃに記載の手順に従って、ステップｂでフェネチル亜鉛ブロミドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２６分 ＥＳ＋ ４３４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｂｓ，２Ｈ）；７．３０−７．２４（ｍ，４Ｈ）；７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１８．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．８ Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．３ Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．３ Ｈｚ，２Ｈ）；２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例８１：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３８））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ−［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（８ｍＬ）溶液にＮａＩ（１．３６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、トリフルオロ酢酸（１７４．８μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（１４０ｍｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５１分 ＥＳ＋ ４５９（ギ酸）。
ステップｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（１４０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（１７０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で室温で２０分間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れた。これを飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮して黒色ガム状物を得た。この粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、７．０Ｍアンモニアのメタノール溶液（５．０ｍＬ）を添加した。これを室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を精製して標題化合物（７５ｍｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５１分 ＥＳ＋ ３９１（ギ酸）。
ステップｃ：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３８）
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３０分 ＥＳ＋ ４３０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８７（ｂｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ）；４．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１７．９ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．７ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．４ Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７−２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．２７−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例８２：Ｎ−［（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル］スルファミド（Ｉ−８７））
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル （アミノスルホニル）｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル｝カルバメート
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−［６−（６−クロロ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（Ｙａｎｇ、Ｍ．；Ｗｅｉ，Ｙ．；Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，３９９３−３９９６）（２５０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−スルホンアミド（２２６．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４２．３ｍｇ、０．９２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２７．３μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液として添加した。反応物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと分離できない混合物として生成物を得た。この物質をそのまま使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．４９分 ＥＳ＋ ５０３（ギ酸）。
ステップｂ：Ｎ−［（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル］スルファミド（Ｉ−８７）
ステップａで得られた混合物にトリフルオロ酢酸のＤＣＭ溶液（３Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間攪拌して、蒸発させた。この粗物質を（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１９７．６μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１４．６μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）と混合した。混合物を還流下で４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をＴＦＡ／水（９：１、５ｍＬ）に溶解し、１０分間攪拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（４９ｍｇ、ステップａから１３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２６分 ＥＳ＋ ４６０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２１（ｂｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．０５（ｍ，４Ｈ）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ）；４．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１８．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７ Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２−２．９１（ｍ，３Ｈ）；２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ）；２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２０．９ Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例８３：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４１））
ステップａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［６−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．４８５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）（Ｈｏ，Ｊ．Ｚ．；Ｍｏｈａｒｅｂ，Ｒ．Ｍ．；Ａｎｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｉｍ，Ｔ．Ｂ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，１０９−１１４）、４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（０．３９２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｈｅｗｓｏｎ，Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，６６５−６６７）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のブタノール（４ｍＬ）溶液にマイクロ波を照射して１５０℃で４５０秒間反応させた。この溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して標題化合物（０．４５４ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２８分 ＥＳ＋ ３６０（ギ酸）。
ステップｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［６−クロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．４５４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．８ｍＬ）を添加し、反応物を２日間攪拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ約７まで中和し、濃縮した。所望の生成物をエタノールで磨砕し、白色固体を得た（０．３３９ｇ、１００％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１６分 ＥＳ＋ ２６８（ギ酸）。
ステップｃ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４１）
実施例４０のステップａ〜ｂおよびステップｄ〜ｇに記載の手順に従って、ステップｄで（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１２分 ＥＳ＋ ４４４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．０６（ｍ，５Ｈ）；６．５８（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．１６（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．５１−２．０６（ｍ，４Ｈ）；２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．８３−１．６６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例８４：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２７））
ステップａ：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１，２−ジオール（Ｓｈｅａｌｙ，Ｙ．Ｆ．；Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９，９１，３０７５−３０８）（０．４４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４６１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（１５ｍＬ）溶液に１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（０．５８１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．５４５ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．８０分 ＥＳ＋ ５２７（ギ酸）。
ステップｂ：Ｏ−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］Ｏ−フェニルチオカルボネート
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（０．７６２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５２９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にフェニルクロロチオノカルボネート（０．４４０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．８５１ｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ３．１０分 ＥＳ＋ ６６３（ギ酸）。
ステップｃ：６−クロロ−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］−トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン
Ｏ−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル］Ｏ−フェニルチオカルボネート（０．８５１ｇ、１．２８ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（０．６８０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．０７５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間還流させた。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．１４ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．９２分 ＥＳ＋ ５１２（ギ酸）。
ステップｄ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
６−クロロ−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン（０．５１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ピリジン（５．２ｍＬ、１：１）溶液にピリジン中のフッ化水素酸（０．３８１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４ｈ攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ１０％溶液に溶解し、ろ過し、有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．１７１ｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．８７分 ＥＳ＋ ２６９（ギ酸）。
ステップｅ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．４９６ｇ、０．００１８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３４８ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２３ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２７６ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を添加した。この溶液を１ｈ攪拌し、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．４６２ｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．９９分 ＥＳ＋ ３８４（ギ酸）。
ステップｆ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタノール（０．０９１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノインダン（０．０６６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を９５℃で１４ｈ還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．０９ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１４分 ＥＳ＋ ４８０（ギ酸）。
ステップｇ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２７）
実施例４０のステップｂおよびステップｅ〜ｇに記載の手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３３分 ＥＳ＋ ４４５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９４−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例８５：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０９））
ステップａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタノール（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００６ｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をアルゴン下７０℃で１ｈ加熱した。フェニルアセチレン（０．０５７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３ｈ攪拌し、反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２酸で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．０９６ｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１７分 ＥＳ＋ ４４９（ギ酸）。
ステップｂ：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンチル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０９）
実施例４０のステップｂおよびステップｅ〜ｇに記載の手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３５分 ＥＳ＋ ４１４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．３９−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．２９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例８６：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート（Ｉ−１３３））
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメート
参考文献：Ｆ．Ｈｉｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，１５０９−１５２３。
クロロスルホニルイソシアネート（３．２０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５．０ｍＬ）攪拌溶液に、水浴中ｒｔでｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．５０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、シリンジで滴下した。２ｈ後、混合物をヘキサン（３０．０ｍＬ）で希釈し、得られた白色沈殿をろ過し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。集めた固体を家庭用バキュームを取り付けた減圧デシケーターで１０分乾燥し、標題化合物を白色固体として得た（５．０８ｇ、６５％）。生成物を窒素下冷凍庫で保存した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９４分 （ＥＳ＋） ２１５（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．１７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｒｅｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，５２４７）およびＮ−ヨードスクシンイミド（４．３０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下アセトニトリル（３０ｍＬ）中で２時間攪拌した。沈殿を集め、標題化合物を橙色固体として得た（４．３３ｇ、９４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．８０分 ＥＳ＋ ２４６（ギ酸）。
ステップｃ：５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１１１ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００４３１ｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３１８ｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（０．２５６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）中で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、食塩水で洗浄し（１回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を褐色固体として得た（０．０４５８ｇ、４７％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５１分 ＥＳ＋ ２１６（ギ酸）。
ステップｄ：５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３２０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５１３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を橙色固体として得た（０．１８５ｇ、８７％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．７０分 （ＥＳ＋） １４４（ギ酸）。
ステップｅ：５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２９３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム［２０重量％（乾燥基準）］／Ｃ［含水］（０．０６４４ｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下でエタノール（１０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮して標題化合物を橙色固体として得た（０．２６０ｇ、８６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．３５分 （ＥＳ＋） １４８（ギ酸）。
ステップｆ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
実施例９１のステップａ〜ｂに記載の手順に従って５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．６２分 （ＥＳ＋） ２６４（ギ酸）。
ステップｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝スルホニル）カルバメート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（０．０５６０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンのＡｃＣＮ（４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメート（０．０５７３ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応物を７Ｎアンモニアのメタノール溶液（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、２９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２０分 （ＥＳ＋） ４４３（ギ酸標準）。
ステップｈ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファメート（Ｉ−１３３）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ｝スルホニル）カルバメート（３９ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液を３０分間攪拌した。反応物を濃縮して黄色残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を白色固体として得た（０．０２０３ｇ、９３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．８５分 ＥＳ＋ ３４３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．５ Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｑ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ）；１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４６））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−エチニル−３，５−ジフルオロベンゼンを用い、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分 ＥＳ＋ ４６８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ ＋ Ｄ２Ｏ）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．３５（ｍ，３Ｈ）；６．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６−４．１５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例８８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１０））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼンを用い、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８分 ＥＳ＋ ４６８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｂｓ，１Ｈ）；５．５０（ｂｓ，１Ｈ）；４．６９（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例８９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−クロロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３４））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−クロロ−３−エチニルベンゼンを用い、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０１分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｔ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｑ，Ｊ＝１．０，１．１，８．２ Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）；６．０４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｑ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０−４．１３（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０３））
実施例６７のステップｃ〜ｆに記載の手順に従って、ステップｃで１−ブロモ−３−エチニルベンゼンを用い、ステップｅで溶媒としてＤＣＭを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０１分 ＥＳ＋ ５１２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｔ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｂｓ，１Ｈ）；５．５０（ｂｓ，１Ｈ）；４．６９（ｂｓ，１Ｈ）；４．３８−４．１８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９１：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４２））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート
５−アザインドール（０．１５２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（８ｍＬ）溶液にＮａＨ（油中６０％、０．０３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒ．ｔ．で４５分間攪拌し、１−α−クロロ−２−デオキシ−３，５−ビス（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ−リボフラノシルクロリド（０．５００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）（Ｚｈａｎｇ、Ｗ．；Ｒａｍａｓａｍｙ，Ｋ．Ｓ．；Ａｖｅｒｅｔｔ，Ｄ．Ｒ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９９，１８，２３５７−２３６５）を３回に分けて添加した。反応物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をセライトパッドでＥｔＯＡｃを用いてろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を得た（０．２４８ｇ、４１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０９分 ＥＳ＋ ４７１（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート（０．７６４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にアンバーリストＡ−２６（−ＯＨ）樹脂（７ｇ）を添加し、懸濁物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。混合物をＭｅＯＨでろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を得た（０．７６２ｇ、９３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．２８分 ＥＳ＋ ２３５（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３−オール
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（０．３４８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２２８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にトリイソプロピルシリルクロリド（０．２９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この溶液を水および食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を得た（０．４４３ｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３５分 ＥＳ＋ ３９１（ギ酸）。
ステップｄ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−｛［（トリイソプロピルシリル）−オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−オール（０．４８７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのピリジン（１．６ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．１３０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を一晩攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し（１回）、水で洗浄し（１回）、食塩水で洗浄した（１回）。混合した有機物を水で洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して標題化合物（０．４６４ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４９分 ＥＳ＋ ４３３（ギ酸）。
ステップｅ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩 （Ｉ−１４２）
実施例４０のステップｅ〜ｇに記載の手順に従って（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテートを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．２８分 ＥＳ＋ ３１４（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，８．１ Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．６ Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．４２−２．３７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９２：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−２−イル］−メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４４））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート
実施例９１のステップａに記載の手順に従って、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３９５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を用い、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を調製した（１．０７ｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．４１分 ＥＳ＋ ５０６（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−３−オール
実施例９１のステップｂに記載の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート（０．４００ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を調製し、生成物を白色固体として得た（０．２１０ｇ、１００％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ２６６（ギ酸）。
ステップｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４４）
実施例９１のステップｃ〜ｅに記載の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３−オールを用いて表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１５分 ＥＳ＋ ３４５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｂｓ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９３：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３６））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート（０．３５５ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍＬ）溶液、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（０．２３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）にマイクロ波を照射して１９０℃で１２００秒間反応させた。この溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を淡黄色泡状物をして得た（０．２７２ｇ、６４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０４分 ＥＳ＋ ６０３（ギ酸）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３６）
実施例９１のステップｂ〜ｅに記載の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエートを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１６分 ＥＳ＋ ４４６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．３５（ｍ，４Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，７．０ Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８−５．８５（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ）；４．２５−３．９８（ｍ，３Ｈ）；３．０９−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．０６−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０８））
ステップａ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（０．２００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（３ｍＬ）溶液にフェニルイソシアネート（０．０６８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を滴下した。白色混合物を周囲温度で２時間攪拌し、５０℃で一晩攪拌し、濃縮して標題化合物（０．２６８ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．８６分 ＥＳ＋ ４６９（ギ酸）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０８）
実施例６７のステップｄ〜ｆに記載の手順に従って、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルアセテートを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３４分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．７６（ｓ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｂｓ，１Ｈ）；７．６２（ｂｓ，２Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６−４．１６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９５：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１８））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート：
実施例９１のステップａに記載の手順に従って、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．４３分 ＥＳ＋ ５０６（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート：
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート（４８０ ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および５４ｍｇの含水Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（乾燥重量でＰｄ２０％）のエタノール／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ、５：１）中の懸濁物を水素雰囲気下で２６時間攪拌した。懸濁物をメタノール／ＥｔＯＡｃを用いてセライトろ過し、濃縮し、粗残渣（４５０ｍｇ、＞９９％）をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．２０分 ＥＳ＋ ４７２（ギ酸）。
ステップｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１８）
実施例９１のステップｂ〜ｅに記載の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４−メチルベンゾイル）オキシ］メチル｝−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエートを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．７２分 ＥＳ＋ ３１５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｂｓ，２Ｈ）；６．８１−６．６７（ｍ，２Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）；４．４１（ｓ，１Ｈ）；４．２９−４．００（ｍ，３Ｈ）；２．７１−２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．３９−２．２４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９６：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−２−イル］−メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９３））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｉ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
乾燥（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール（３．７８ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．４６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＳＣｌ（２．３８ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をｒ．ｔ．で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を白色固体として単離し（４．１３８ｇ、７５％）、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分 ＥＳ＋ ３６６（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−オール（４．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのピリジン（１１．３ｍＬ）溶液に無水酢酸（１．１２ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この溶液をｒ．ｔ．まで加温しながら５時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して白色固体（４．１４３ｇ、９０％）を単離し、粗物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６１分 ＥＳ＋ ４０９（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（２．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｂｒ２（９８．２ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（０．７１７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（３．９８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合水溶液５０ｍＬにゆっくりと注いだ。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を黄色油状物として得た（１．２６ｇ、５５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１６分 ＥＳ＋ ４７３（ギ酸）。
ステップｄ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
フレームドライしたフラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１８５ｇ、０．０８２３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０４３３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１５１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４をアルゴン雰囲気下で入れた。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（０．３８８ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５．４９ｍＬ）溶液をこの混合物に添加し、この溶液を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を透明油状物として得た（０．２４７ｇ、６４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．３９分 ＥＳ＋ ４６９．５（ギ酸）。
ステップｅ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（６−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９３）
実施例４０のステップｅ〜ｇに記載されるように標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３１分 ＥＳ＋ ３９２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．８４−８．８１（ｍ，３Ｈ）；７．６４−７．５６（ｍ，５Ｈ）；６．５８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．６０（ｂｓ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９７：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９２））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（１．２６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０２ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１８７ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＤＩＰＥＡ（０．９３０ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（１．１７ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。暗色の粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．２ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．３７分 ＥＳ＋ ４９３（ギ酸）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９２）
実施例４０のステップｅ〜ｇに記載されるように標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２８分 ＥＳ＋ ４１６（ギ酸）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，３Ｈ）；６．５２（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７９（ｂｓ，２Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１３））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］−ジオキソール−４−イル］メチルスルファミン酸塩
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（６４５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（３０．０ｍＬ）溶液にＮａＩ（４．７７ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−１０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（６１２μＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を単離した（０．６４２ｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０７分 ＥＳ＋ ４９８（ギ酸）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファミン酸塩
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファミン酸塩（０．２００ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．２２４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２８２ｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で５０分攪拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を単離した（０．１８５ｇ、８５％）。
ステップｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１３）
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファミン酸塩（０．１８５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を９０％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ３ｍＬ中でｒ．ｔ．で４ｈ攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標題化合物を単離した（０．０８８２ｇ、５２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４６分 ＥＳ＋ ５００（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；７．８３−７．５７（ｍ，４Ｈ）；６．１１（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｂｓ，１Ｈ）；５．５０（ｂｓ，１Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；４．４３−４．２０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９１））
実施例９８のステップａ〜ｃに記載されるように、ステップｂで１−クロロ−４−エチニルベンゼンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４６分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．６１−７．５８（ｍ，４Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）； ５．７１（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｑ，Ｊ＝５．０，５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４−４．２０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１００：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−ブロモフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４０））
実施例９８のステップａ〜ｃに記載されるように、ステップｂで１−ブロモ−２−エチニルベンゼンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４１分 ＥＳ＋ ５１０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３ Ｈｚ，１Ｈ）； ６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ）；６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ）；５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ）； ３．９８（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２３））
実施例９８のステップａ〜ｃに記載されるように、ステップｂで４−エチニルアニソールを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３４ 分 ＥＳ＋ ４６２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３４−４．１９（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１０２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１５２））
実施例９８のステップａ〜ｃに記載されるように、ステップｂで１−エチニル−２−フルオロベンゼンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３３ 分 ＥＳ＋ ４５０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．３４（ｍ，２Ｈ）；６．１１（ｄ，Ｊ＝５．０２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．２０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１０３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）スルファミン酸 ５−（６−シクロプロピルエチニル−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−９５））
ステップａ：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）スルファミン酸 ６−（６−シクロプロピルエチニル−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）スルファミン酸 ６−（６−ヨード−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（１７２．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（１３１μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．２ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９．４ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０．５μＬ、０．６９１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、窒素で脱気）溶液をｒ．ｔ．で６０分間攪拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭに入れた。これを飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液で洗浄した。層を分離し、有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して生成物を得た（９０ｍｇ、７５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．２６分 ＥＳ＋ ４３６（酢酸アンモニウム）
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）スルファミン酸 ５−（６−シクロプロピルエチニル−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−９５）
実施例９８のステップｃに記載されるように標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０７分 ＥＳ＋ ３９６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１０４：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０２））
実施例４０のステップａ〜ｇに記載されるように、ステップｄでベンジルアミンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１９分 ＥＳ＋ ４２１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３９（ｂｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｂｓ，２Ｈ）；７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ）；６．４０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５４（ｂｓ，１Ｈ）；４．７０（ｂｓ，２Ｈ）；４．４８（ｂｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１０５：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンゾイルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２８））
ステップａ：Ｎ−｛７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
Ｎ−｛７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（０．５７９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５３４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１ｍＬ）溶液にＴＢＳＣｌ（０．６７５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ＴＢＳＣｌ（０．３００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、この溶液を３ｈ攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．８３９ｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ３．３６分 ＥＳ＋ ５８３（ギ酸）。
ステップｂ：Ｎ−｛７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−フラン−２−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
Ｎ−｛７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド（１．０６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ピリジン（１：１）１８ｍＬ溶液にピリジン中のフッ化水素酸約２０滴を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０ｈ攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、この溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を飽和Ｃｕ（ＳＯ４）２水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液で洗浄した。混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色泡状物として単離した（０．２６４ｇ、３１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０９分 ＥＳ＋ ４６９（ギ酸）。
ステップｃ：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンゾイルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
実施例４３のステップｆと本質的に同じ手順を用いて、Ｎ−｛７−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド（０．５２４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をクロロスルホンアミドと反応させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を白色泡状物として得た（０．２９２ｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０２分 ＥＳ＋ ５４８（ギ酸）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンゾイルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２８）
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンゾイルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（０．２９２ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のピリジン／ＴＨＦ（１：１）５．４ｍＬ溶液に、ピリジン中のフッ化水素酸約５滴を添加した。この溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して最終化合物を得た（０．１７７ｇ、７７％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２８分 ＥＳ＋ ４３４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ９．２３（ｂｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６−７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７７（ｂｓ，２Ｈ）；４．５７−４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１０６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１２））
ステップａ：４−ブロモ−Ｎ−｛９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（０．４００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をピリジンと共沸させて乾燥し、乾燥ピリジン（６．５ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＭＳＣｌ（０．３３０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分攪拌した。４−ブロモベンゾイルクロリド（０．３４２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、２ｈ攪拌した。この溶液を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ１ｍＬを添加した。５分後、２９％ＮＨ３水溶液（０．８４７ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．まで加温しながら３０分攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（６５〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．３０５ｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４６分 ＥＳ＋ ４９２（ギ酸）。
ステップｂ：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩
実施例３９のステップｃと本質的に同じ手順を用いて、４−ブロモ−Ｎ−｛９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（０．３０５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）をクロロスルホンアミドと反応させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．２４３ｇ、６９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５７分 ＥＳ＋ ５７１（ギ酸）。
ステップｃ：２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１２）
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルスルファミン酸塩（０．２４３ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ水３ｍＬ中で４ｈ攪拌した。この溶液を濃縮し、ＭｅＯＨを残渣に添加した。標題化合物が白色固体として溶液から析出した（０．０７９４ｇ、３５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２７分 ＥＳ＋ ５３１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．３６（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５３ Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５３ Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，２Ｈ）；６．０８（ｄ，Ｊ＝５．７７ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ）；５．５３（ｂｓ，１Ｈ）；４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３４−４．１７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１０７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１９））
実施例１０６のステップａ〜ｃに記載されるように、ステップａで４−クロロベンゾイルクロリドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２３分 ＥＳ＋ ４８５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．３５（ｓ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．６５−７．６１（ｍ，４Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７３（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５２（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３４−４．１７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１０８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−｛６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１５０））
実施例１０６のステップａ〜ｃに記載されるように、ステップａで２−メトキシベンゾイルクロリドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１７分 ＥＳ＋ ４８１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．１４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４−４．１８（ｍ，４Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１０９：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９９））
ステップａ：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルアセテート（３．５１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）（Ｋｉｔｔａｋａ，Ａ．；Ｙａｍａｄａ，Ｎ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｋ．Ｔ．；Ｍｉｙａｓａｋａ，Ｔ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９６，１５，１４４７−１４５７）をＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３（２．３３ｍＬ）中で２．５ｈ攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を淡黄色泡状物（３．０６ｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．７２分 ＥＳ＋５２９（ギ酸）。
ステップｂ：６−クロロ−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メトキシテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−ｆｕｒｏ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（３．０６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８．８６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５８ｍＬ）中の懸濁物にヨウ化メチル（３．６０ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、ｒ．ｔ．まで加温しながら反応物を３ｈ攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．５１ｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ３．１４分 ＥＳ＋ ５４３（ギ酸）。
ステップｃ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール
６−クロロ−９−［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−メトキシテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］−９Ｈ−プリン（１．３１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ピリジン（１２ｍＬ、１：１）溶液にピリジン中のフッ化水素酸約２０滴を添加した。この溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．６９０ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９４分 ＥＳ＋ ３０１（ギ酸）。
ステップｄ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９９）
実施例４０のステップａ〜ｂおよび実施例４０のステップｅ〜ｇに記載されるように標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ３８０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．３７（ｍ，２Ｈ）；４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１０：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０６））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
実施例９１のステップａ〜ｂに記載されるように、ステップａで４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｂｉｌｏｄｅａｕ，Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．；Ｈａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ｄ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＰＣＴ国際出願ＷＯ０３００９８５２ Ａ１，２００３年２月６日）を用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０３分 ＥＳ＋ ２６９（ギ酸）。
ステップｂ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０６）
実施例４０のステップａ〜ｂおよび実施例４０のステップｅ〜ｇに記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールから出発して標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０９分 ＥＳ＋ ３４６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１−６．４６（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１１：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４３））
ステップａ：１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−メチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．４１ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４３３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（０．５３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．２ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で４．５ｈ攪拌した。この溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．６８６ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ３．３０分 ＥＳ＋ ４９７（ギ酸）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
フレームドライしたＳｃｈｌｅｎｋフラスコに１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．３４３ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．４０ｍＬ）、ベンジルアミン（０．２２６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２６ｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．００６８６ｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）、およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れた。管にＮ２をパージし（３回）、密閉して、混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（０．３１３ｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分 ＥＳ＋ ４５４（ギ酸）。
ステップｃ：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩
実施例４３のステップｆと本質的に同じ手順を用いて、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（０．０８７６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をクロロスルホンアミドと反応させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標題化合物（０．０３００ｇ、２９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分 ＥＳ＋ ５３３（ギ酸）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４３）
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（０．０３００ｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ピリジン（１ｍＬ、１：１）溶液にピリジン中のフッ化水素酸（３滴）を添加し、一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で生成して最終化合物（０．００５９０ｇ、２５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０３分 ＥＳ＋ ４１９（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．１９（ｍ，６Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．８ Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２−６．３６（ｍ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．２９−４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ）；２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１２：｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルレル（ｒｅｌ）−スルファミン酸塩（Ｉ−１４７））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−［（トリチルオキシ）メチル］−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（０．３３０ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２７ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をフレームドライしたフラスコにアルゴン下で添加した。テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を添加し、フェネチル亜鉛ブロミド（２．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を５０℃で２時間加熱した。この反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し（３回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を得た（０．１９３ｇ、５１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．５３分 ＥＳ＋ ７０５（ギ酸）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルレル（ｒｅｌ）−スルファミン酸塩（Ｉ−１４７）
実施例６８のステップｅ〜ｇに記載されるように、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−［（トリチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−フラン−３−イルベンゾエートを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８分 ＥＳ＋ ４３８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．０７（ｍ，５Ｈ）；６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，３．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．８，３．７，２．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，３．１，２．８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９ Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例１１３：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）スルファミド（Ｉ−１１５））
ステップａ：Ｎ−｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メチル｝スルファミド
Ｎ−（｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチル）スルファミド（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１５ｍＬ）溶液にＮａＩ（２．２２ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５７０μＬ、０．０７４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で３．５ｈ攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．１４ｇ、６１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２６分 ＥＳ＋ ４９７（ギ酸）。
ステップｂ：Ｎ−（｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチル）スルファミド
Ｎ−｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メチル｝スルファミド（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にフェニルアセチレン（０．１１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．０８ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６０分 ＥＳ＋ ４７１（ギ酸）。
ステップｃ：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロ−フラン−２−イル｝メチル）スルファミド（Ｉ−１１５）
実施例１のステップｄに記載される手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３６分 ＥＳ＋ ４３１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，２Ｈ）；６．０１（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５５（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１４：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（｛２−［（アセチルアミノ）メチル］−ベンジル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４８））
ステップａ：Ｎ−［２−（アミノメチル）ベンジル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（アミノメチル）ベンジル］カルバメート（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＡｃ２Ｏ（０．２８５ｇ、０．００２７９ｍｏｌ）を滴下し、反応物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物（０．２５ｇ、９０％）を得た。この溶液のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬを添加し、この溶液を１ｈ攪拌した。反応物を濃縮して標題化合物（０．１６ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ １７９（ギ酸）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（｛２−［（アセチルアミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４８）
実施例１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従って、ステップｂでＮ−［２−（アミノメチル）ベンジル］アセトアミドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ５０８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，４Ｈ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，５Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３０））
ステップａ：（１Ｓ）−Ｎ−メチルインダン−１−アミン
（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．２００ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で３日間攪拌し、濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ 塩酸水溶液（５０．０ｍＬ）およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に入れ、これに１．００Ｍ リチウムアルミニウムヒドリド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．８０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で６時間加熱し、水（０．３００ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．３００ｍＬ）および水（０．９００ｍＬ）でクエンチした。これを１０分間攪拌し、セライトろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を黒色固体として得た（１４６ｍｇ、７７％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．８３分 ＥＳ＋ １４８（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メチルトリチルスルファメート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファミン酸塩（１３．４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１１．５ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加し、Ｐｈ３ＣＣｌ（９．２３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒ．ｔ．で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、食塩水で洗浄した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１７．６ｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０７分 ＥＳ＋ ６４８，ＥＳ− ６４６（ギ酸）。
ステップｃ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
（１Ｓ）−Ｎ−メチルインダン−１−アミン（６７．８ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（２００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中の懸濁物をマイクロ波を照射しつつ１５０℃で６００ｓ加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物を褐色油状物として得た（７４．３ｍｇ、５５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．９３分 ＥＳ＋ ４３８（酢酸アンモニウム）。
ステップｄ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３０）
実施例３９のステップｃに記載される手順に従って、溶媒としてＡｃＣＮを用いて標題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４６分， ＥＳ＋ ４７７（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５−５．６１（ｍ，１Ｈ）；５．５４−５．４２（ｍ，１Ｈ）；４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．１２（ｍ，４Ｈ）；３．１３−２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．９８−２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．１９−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９８））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］−［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（３２０．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ、０．０９ｍｏｌ、窒素で脱気）の溶液に０．５Ｍ イソブチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ（２．６０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。反応物を窒素雰囲気下６０℃で１時間加熱し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機物を飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液、水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して生成物を得た（３０４ｍｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６０分 ＥＳ＋ ３９１（ギ酸）。
ステップｂ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］−メチルスルファミン酸塩（Ｉ−９８）
実施例６７のステップｄ〜ｆに記載されるように標題化合物を調製し、ＨＰＬＣで調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ３８８（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．２８（ｍ，４Ｈ）；３．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１１７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−９Ｈ−プリン−９−イルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６９））
ステップａ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−（Ｅ）−スチリル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルアセテート
窒素雰囲気下、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）酢酸 ２，２−ジメチル−６−（６−ビニル−プリン−９−イル）テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（３４０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９３．０μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびヨードベンゼン（１３２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ、窒素で脱気）溶液を６０℃で一晩攪拌した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を得た（３０４ｍｇ、７４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．９４分 ＥＳ＋ ４３７（ギ酸）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−９Ｈ−プリン−９−イルテトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−６９）
実施例６７のステップｄ〜ｆに記載されるように標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１０分 ＥＳ＋ ４３４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．２ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｂｓ，２Ｈ）；７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６−５．２２（ｂｓ，２Ｈ）；４．７０（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５−４．１８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１１８：２−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−６−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エタンスルホンアミド（Ｉ−１００））
実施例４９のステップｈ〜ｉに記載される手順に従って、ステップｈで３，３−ジメチルインダン−１−アミンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４２分 ＥＳ＋ ４８９（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，４Ｈ）；５．９４（ｂｓ，２Ｈ）；４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．１ Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．２ Ｈｚ，２Ｈ）；２．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ）；２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．２ Ｈｚ，２Ｈ）；１．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．５ Ｈｚ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｄ］−ピリダジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート（Ｉ−１３９））
ステップａ：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）［６−（４−クロロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２９９．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）（Ｂｕｓｓｏｌａｒｉ，Ｊ．Ｃ．；Ｒａｍｅｓｈ，Ｋ．；Ｓｔｏｅｃｋｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｃｈｅｎ，Ｓ−Ｆ．；Ｐａｎｚｉｃａ，Ｒ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，４１１３−４１２０）、２，２−ジメトキシプロパン（６４０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（１６ｍＬ）中の懸濁物を室温で一晩攪拌した。これに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。水性残渣をＣＨＣｌ３（４×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して生成物を得た（３４０ｍｇ、１００％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０８分 ＥＳ＋ ３２７，３２９（ギ酸）。
ステップｂ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］−ピリダジン−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）［６−（４−クロロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メタノール（８０．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（５４．９μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４．６μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）のブタノール（２．２ｍＬ）溶液をマイクロ波を照射しつつ２００℃で２０分間加熱した。この反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を得た（４０ｍｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．２２分 ＥＳ＋４２４（ギ酸）。
ステップｃ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｄ］−ピリダジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート（Ｉ−１３９）
実施例６７のステップｅ〜ｆに記載されるように標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１９分 ＥＳ＋ ４６３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ）；６．０４（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．３８（ｍ，４Ｈ）；４．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，８．６，１５．７ Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）；２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．７，１５．８ Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１２０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−エチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３２））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−ビニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（１．００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、（２−エテニル）トリ−ｎ−ブチルスズ（９００．０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５．０ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０．０ｍＬ、Ｎ２で脱気）の溶液を窒素雰囲気下、還流下で４．５時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を得た（５５０ｍｇ、５６％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０６分 ＥＳ＋６４０（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−エチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ-−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−ビニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（１５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（Ｐｄ１０重量％、１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ、Ｎ２で脱気）中の懸濁物を水素雰囲気下で９０分間攪拌した。懸濁物をメタノールでセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物（１４９ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．９２分 ＥＳ＋ ６４２（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−エチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３２））
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−エチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（１４９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／水（５．０ｍＬ、９：１）溶液を３０分間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、メタノールに溶解し、再び濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（７０ｍｇ、８４％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．８３分 ＥＳ＋ ３６０（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．３９−４．３２（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）；１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１２１：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］スルファミド（Ｉ−１２６））
Ｎ−｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−メチル｝スルファミド（２５．０ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（１４．１μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０．８μＬ、０．０６１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）溶液をマイクロ波を照射しつつ１００℃で１０分間加熱した。冷却し、混合物を濃縮し、残渣をＴＦＡ／水（１ｍＬ、９：１）に溶解した。この溶液を１０分間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに入れ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して最終化合物６．５ｍｇ（２３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ． １．２８分 ＥＳ＋ ４５４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１−４．７５（ｍ，２Ｈ）；４．３６−４．２８（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０４））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−（６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルトリチルスルファメート（０．１５０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ）を添加し、ＭｅＺｎＣｌのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、６０℃で１ｈ加熱した。反応物をｒ．ｔ．まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して生成物（０．２８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ： Ｒ．ｔ＝２．００分，ＥＳ＋ ６２８（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０４）
実施例６７のステップｆに記載されるように標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝０．７９分，ＥＳ＋ ３４６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｂｓ，２Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０−５．６５（ｍ，１Ｈ）；５．５３−５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．７０ −４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．３２−４．１７（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１２３：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２２））
ステップａ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルトリチルスルファメート
Ｚｎ（１．１７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の懸濁物にＭｅ３ＳｉＣｌ（３０．０μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２０．０μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒ．ｔ．で１５分攪拌し、０℃まで冷却した。これにＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のＮ−ブロモメチルフタルイミド（４．３０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、緑色がかった混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（０．５ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加えた。この混合物をｒ．ｔ．で２日間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．２４３ｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１３分 ＥＳ＋ ７７３（ギ酸）。
ステップｂ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルトリチルスルファメート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６［（１，３）ジオキソール １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（０．２８６ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）溶液を還流下で４５分加熱した。この混合物をｒ．ｔ．で冷却し、ろ過し、濃縮して標題化合物（０．２１９ｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．４１分 ＥＳ＋ ６４３（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルトリチルスルファメート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（０．１５６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレンジブロミド（０．０６５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．０５２ｇ、（０．４８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液を還流下で３ｈ加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．１０ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６１分 ＥＳ＋ ７４５（酢酸アンモニウム）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２２）
実施例６７のステップｆに記載されるように標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ０．９２分 ＥＳ＋ ４６３（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．８４−４．７１（ｍ，３Ｈ）；４．４８−４．３４（ｍ，８Ｈ）。
（実施例１２４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１１））
ステップａ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６（６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−２−ジメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルトリチルスルファメート
Ｚｎ（０．１８４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の懸濁物に、アルゴン下でＭｅ３ＳｉＣｌ（４．４μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．０μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒ．ｔ．で１５分攪拌し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ３．２ｍＬ中の２−（ヨードメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（０．３６４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｄａ，Ｓ．；Ｔｓｕｂａｋｉ，Ｋ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．；Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｈ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｈｉｃｈ ｐｒｏｍｏｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ．ＷＯ９８５１６８７）を滴下した。緑色がかった溶液を４０℃で一晩攪拌した。得られた物質をＴＨＦ（３．２ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート（０．４５６ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）にアルゴン下で入れ、４０℃で５ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＥＤＴＡ・Ｎａ２水溶液で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．０９８ｇ、１７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．７７分 ＥＳ＋ ７４４（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（６−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１１））
実施例６７のステップｆに記載されるように標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１９分； ＥＳ＋ ４４６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ）； ４．６４−４．５９（ｍ，２Ｈ）； ４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ）；３．４０−２．８５（ｍ，７Ｈ）。
（実施例１２５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１４））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−ビニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（１．２４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液にトリブチル（ビニル）スタンナン（１．５０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が消費されるまでこの混合物を還流下で加熱し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を粘稠性油状物として得た（１．０３ｇ、８５％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．３８分 ＥＳ＋ ３６１（ギ酸）。
ステップｂ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱物油中６０％、１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の懸濁物をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−ビニル−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルアセテート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物をｒ．ｔ．で９０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（１５ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２０分 ＥＳ＋ ３３３（ギ酸）。
ステップｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１４）
実施例１のステップｃ〜ｄに記載される手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２９分 ＥＳ＋ ３７２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．５７（ｓ，１Ｈ）， ６．１６（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７３（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．４４−４．４１（ｍ，２Ｈ）， ４．３３−４．３２（ｍ，１Ｈ）， ２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ）， １．３９−１．３５（ｍ，２Ｈ）， １．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３７））
ステップａ：９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（２．００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８３ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌを０℃で滴下した。この溶液を０℃で３０分間攪拌し、ｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．８２ｇ、６８％）を得た。
ステップｂ：９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−ビニル−９Ｈ−プリン
９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン（３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．２６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流下で一晩加熱した。この溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物２１５ｍｇ（６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．３１分 ＥＳ＋ ４３４（ギ酸）。
ステップｃ：９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン
９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−ビニル−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）攪拌溶液にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４．６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２ｈ攪拌し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物７０ｍｇ（６６％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１１分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
ステップｄ：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メタノール
９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ピリジン（１．５ｍＬ、１：１）溶液にピリジン中のフッ化水素酸（１５滴）を添加した。反応物を一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して標題化合物３７ｍｇ（７０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１２分 ＥＳ＋ ３５１（ギ酸）。
ステップｅ：２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３７）
実施例１のステップｃ〜ｄに記載される手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１１分 ＥＳ＋ ３９０（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｔ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１−４．１７（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１２７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０５））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−（６−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルトリチルスルファメート（１４５ｍｇ、０．２２）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に０℃でニコチノイルクロリド（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（６５ｍｇ、４０％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ８６分 ＥＳ＋ ７４８（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１０５）
実施例１のステップｄに記載される手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．０５分 ＥＳ＋ ４６６（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０８−９．０７（ｍ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．７−８．６６（ｍ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ）；７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．３２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１２８：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１６））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−｛［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート
実施例１２７のステップａに記載される手順に従って、｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルトリチルスルファメートおよび２−メトキシ塩化ベンゾイルを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１４分 ＥＳ＋ ７７７（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−｛［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１６）
実施例１のステップｄに記載される手順を用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．１６分 ＥＳ＋ ４９５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；７．９３−７．９（ｍ，１Ｈ）；７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４−５．５２（ｍ，２Ｈ）；５．０３−５．０２（ｍ，２Ｈ）；４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．２８−４．２０（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１２９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２５））
ステップａ：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−｛［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−ａ．９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメート
実施例１２７のステップａに記載される手順に従って、｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルトリチルスルファメートおよび３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１４分 ＥＳ＋ ７８３（ギ酸）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２５）
実施例１のステップｄに記載される手順を用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２３分 ＥＳ＋ ５０１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．３２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１３０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２９））
実施例１２７のステップａ〜ｂに記載される手順を用いて、ステップａで塩化ベンゾイルを用いて標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝０．９７分， ＥＳ＋ ４６５（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．１８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１−７．４６（ｍ，５Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７３（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．５３（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ）；４．７０（ｑ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１３１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２０））
実施例６７のステップｆに記載されるように、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛６［（１，３）ジオキソール１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルトリチルスルファメートを用いて標題化合物を調製し、分取ＨＰＬＣで調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝１．２１分， ＥＳ＋ ４９１（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；７．９７−７．８９（ｍ，４Ｈ）；７．５８（ｂｓ，２Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈ，１Ｈ ｚ）；５．５１（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；４．６７（ｑ，Ｊ＝５．５，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０−４．１６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１３２：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［５−ヨード−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１７））
ステップａ：５−ヨード−４−フェネチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−フェネチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．１５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ溶液にＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、混合物をｒ．ｔ．で１２時間攪拌した。沈殿を集め、ＭｅＯＨから再結晶させて標題化合物を得た（４．０６ｇ、８３％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５９分 ＥＳ＋ ３５０（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［５−ヨード−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１１７）
実施例９１のステップａ〜ｅに記載される手順に従って、ステップｃでＴＩＰＳＣｌの代わりにＴＢＳＣｌを用い、ステップａで５−ヨード−４−フェネチル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ７．１５分（測定時間１５分） ＥＳ＋ ５４５（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．０ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ）；２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１３３：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−エチニル−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３５））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛４−（２−フェニルエチル）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
実施例１３２のステップｄで得た（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（５−ヨード−４−フェネチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（０．３６ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２２ｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁物にエチニルトリメチルシラン（０．２３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１２ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．３０５ｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．９６分 ＥＳ＋ ５９２（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛４−（２−フェニルエチル）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
実施例４０のステップｅ〜ｆに記載される手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．１２分 ＥＳ＋ ５５７（酢酸アンモニウム）。
ステップｃ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−エチニル−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３５）
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛４−（２−フェニルエチル）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝テトラヒドロフラン−３−イルアセテート（０．２５４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にｒ．ｔ．でＫ２ＣＯ３（０．１６８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．１２６ｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５１分 ＥＳ＋ ４３３（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３４−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１−４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．２１−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，１Ｈ）；３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ）；２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．４５−２．４４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１３４：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−エチル−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１２４））
｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−エチニル−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（０．０８２４ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、約５０％ Ｈ２Ｏ、０．０１ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁物をＨ２（１ａｔｍ）雰囲気下ｒ．ｔ．で５ｈ攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標題化合物（０．０１０ｇ、１１％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ７．７０分（測定時間１５分） ＥＳ＋ ４４７（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６５（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ）；１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３５：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３１））
ステップａ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−５−［５−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−イルアセテート
実施例１３３のステップａに記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパ−２−イン−１−アミンを用いて標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５６分 ＥＳ＋ ５７０（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１３１）
実施例４０のステップｇに記載の手順に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．６０分 ＥＳ＋ ５２８（酢酸アンモニウム）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： ８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．３ Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９４−２．８２（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ）；ａｎｄ １．１４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１３６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４９））
ステップａ：４−アミノ−２−クロロ−３−ニトロピリジン
４−アミノ−２−クロロピリジン（１０．０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）溶液に９０％硝酸（３０ｍＬ）を０℃で滴下した。この溶液を０〜５℃で３０分攪拌し、氷に注いだ（注意深く）。濃水酸化アンモニウム水溶液（約１５０ｍＬ）でｐＨを約３にして、白色沈殿を得て、これを単離し、ろ過によって乾燥した。この白色固体を硫酸（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で５ｈ加熱し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌し、砕いた氷に注いだ。濃水酸化アンモニウム水溶液（約２５０ｍＬ）でｐＨを０℃で約３に調整し、黄色沈殿を得て、これをろ過によって単離した。固体を減圧下で一晩乾燥し、３−ニトロ異性体および５−ニトロ異性体の混合物約１３ｇを得た。サンプル（４．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物１．７７ｇを綿毛状の黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝１．１５分， ＥＳ＋ １７４（ギ酸）。
ステップｂ：Ｎ（２）−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
４−アミノ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．６７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１．８５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で１４ｈ還流させた。反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物（２．５９ｇ、７２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝１．１６分， ＥＳ＋ ２７１（ギ酸）。
ステップｃ：Ｎ（２）−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリジン−２，３，４−トリアミン
Ｎ（２）−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（１．０４２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および鉄（１．２９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ／水（４０ｍＬ、３：１）中の懸濁物に濃塩酸（４００μＬ）を添加した。反応物を６０℃で２ｈ加熱し、セライトパッドでろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、生成物を灰色固体（１．０ｇ、定量的）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝０．９０分， ＥＳ＋ ２４１（ギ酸）。
ステップｄ：Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
Ｎ（２）−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリジン−２，３，４−トリアミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸エチル（２０ｍＬ）中の懸濁物に濃塩酸（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を１４ｈ攪拌し、この溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を褐色油状物として得た（９４７ｍｇ、９１％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝０．８９分， ＥＳ＋ ２５１（ギ酸）。
ステップｅ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４７４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、透明溶液を得て、これを１０分間還流させた。この溶液をｒ．ｔ．まで冷却し、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（３２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＡｃＣＮ（３ｍＬ）溶液として添加した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１１５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を還流下で３ｈ加熱した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を白色固体として得た（２６６ｍｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝１．６３分， ＥＳ＋ ６９５（ギ酸）。
ステップｆ：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニアのメタノール溶液（１５ｍＬ）を１６ｈ攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をアセトン（５ｍＬ）で溶解した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（５００μＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６ｈ攪拌した。これに０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、減圧下で体積を減らした。水性残渣をＣＨＣｌ３で抽出し（３回）、混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を白色粉末として得た（９４ｍｇ、６２％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝１．０５分， ＥＳ＋ ４２３（ギ酸）。
ステップｇ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１４９）
実施例６７のステップｅ〜ｆに記載される手順に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ＝０．９１分， ＥＳ＋ ４６２（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．０８（ｍ，４Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．３ Ｈｚ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ ）；４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９ Ｈｚ）；４．２９−４．１０（ｍ，４Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１３７：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１５１））
ステップａ：４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
フェネチルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を４−クロロ−７Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２１０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（０．１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）攪拌溶液にＡｒ下で滴下した。得られた反応混合物をｒ．ｔ．で８ｈ攪拌した。この混合物を氷（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ）の混合物に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。混合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を得た（０．１６６ｇ、５４％）。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．５０分 ＥＳ＋ ２２４（酢酸アンモニウム）。
ステップｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−オール
実施例９１のステップａ〜ｃに記載の手順に従って、ステップａで４−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、ステップｃでＴＩＰＳＣｌの代わりにＴＢＳＣｌを用いて表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．０６分 ＥＳ＋ ４５５（ギ酸）。
ステップｃ：９−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル］−６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−オール（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にＮａＨ（油中６０％、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、懸濁物を１０分間攪拌した。ＭｅＩ（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで加温した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、食塩水とＥｔＯＡｃとで分配し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（６７ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． ２．３９分 ＥＳ＋ ４６９（ギ酸）。
ステップｄ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−［６−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メチルスルファミン酸塩（Ｉ−１５１）
実施例４０のステップｅ〜ｆに記載される手順に従って標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒ．ｔ． １．２８分 ＥＳ＋ ４３４（ギ酸）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．１６（ｍ，５Ｈ）；６．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，７．８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｍ，３Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．５ Ｈｚ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．５ Ｈｚ，２Ｈ）；２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，７．９，１３．７ Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．２，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１３８：酵素調製）
本明細書中に記載されるタンパク質受託番号は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）によって維持されるＥｎｔｒｅｚ Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースの受託番号を指す。
（Ｅ１酵素の作製）
製造業者の指示に従って、以下のタンパク質についてバキュロウイルスをＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて産生した：非タグ化ＮＡＥα（ＡＰＰＢＰ１；ＮＰ＿００３８９６．１）、Ｎ−末端Ｈｉｓ−タグ化ＮＡＥβ（ＵＢＥ１Ｃ；ＮＰ＿００３９５９．３）、非タグ化ＳＡＥα（ＳＡＥ１；ＮＰ＿００５４９１．１）、Ｎ−末端Ｈｉｓ−タグ化ＳＡＥβ（ＵＢＡ２；ＮＰ＿００５４９０．１）、Ｎ−末端Ｈｉｓ−タグ化マウスＵＡＥ（ＵＢＥ１Ｘ；ＮＰ＿０３３４８３）。ＮＡＥα／Ｈｉｓ−ＮＡＥβ複合体およびＳＡＥα／Ｈｉｓ−ＳＡＥβ複合体をＳｆ９細胞の重感染によって作製し、４８時間後に採取した。Ｈｉｓ−ｍＵＡＥをＳｆ９細胞の単一感染によって作製し、７２時間後に採取した。発現したタンパク質をアフィニティークロマトグラフィー（Ｎｉ−ＮＴＡ寒天、Ｑｉａｇｅｎ）で標準バッファーを用いて精製した。
（Ｅ２酵素の作製）
Ｕｂｃ１２（ＵＢＥ２Ｍ；ＮＰ＿００３９６０．１）、Ｕｂｃ９（ＵＢＥ２Ｉ；ＮＰ＿００３３３６．１）、Ｕｂｃ２（ＵＢＥ２Ａ；ＮＰ＿００３３２７．２）をｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローン化し、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＮ−末端ＧＳＴタグ化融合タンパク質として発現させた。発現したタンパク質を従来のアフィニティークロマトグラフィーによって標準バッファーを用いて精製した。
（Ｕｂｌタンパク質の作製）
Ｎｅｄｄ８（ＮＰ＿００６１４７）、Ｓｕｍｏ−１（ＮＰ＿００３３４３）およびユビキチン（最適化コドンを有する）をｐＦＬＡＧ−２（Ｓｉｇｍａ）にサブクローン化し、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＮ−末端Ｆｌａｇタグ化融合タンパク質として発現させた。発現したタンパク質を従来のクロマトグラフィーによって標準バッファーを用いて精製した。
（実施例１３９：Ｅ１酵素アッセイ）
（Ｎｅｄｄ８−活性化酵素（ＮＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ）
ＮＡＥ酵素反応を全量５０μＬで行い、この反応液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％ＢＳＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０μＭ ＡＴＰ、２５０μＭ ＧＳＨ、０．０１μＭ Ｕｂｃ１２−ＧＳＴ、０．０７５μＭ Ｎｅｄｄ８−Ｆｌａｇおよび０．２８ｎＭ 組み換えヒトＮＡＥ酵素を含有する。反応混合物（阻害剤を含むものまたは含まないもの）を３８４ウェルプレート中で２４℃で９０分間インキュベートし、Ｓｔｏｐ／Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎバッファー（０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、４１０ｍＭ ＫＦ、０．５３ｎＭ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたモノクローナル抗−ＦＬＡＧ Ｍ２抗体（ＣｉｓＢｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）２５μＬおよび８．１２５μｇ／ｍＬ ＰＨＹＣＯＬＩＮＫヤギ抗−ＧＳＴアロフィコシアニン（ＸＬ−ＡＰＣ）抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ））を用いて反応を停止させた。２４℃で３ｈインキュベーションした後、ＡｎａｌｙｓｔＴＭ ＨＴ ９６．３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＦＲＥＴの定量を行なった。
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４４、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７１、Ｉ−７９、Ｉ−８７、Ｉ−８８、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９２、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−９７、Ｉ−９８、Ｉ−１００、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１０５、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１５、Ｉ−１１６、Ｉ−１１８、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２１、Ｉ−１２２、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３２、Ｉ−１３４、Ｉ−１３５、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１４１、Ｉ−１４３、Ｉ−１４４、Ｉ−１４５、Ｉ−１４６、Ｉ−１４７、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９、Ｉ−１５０、およびＩ−１５２は、このアッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３７、Ｉ−３９、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７１、Ｉ−７９、Ｉ−８７、Ｉ−８８、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９２、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−１００、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１０５、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１１、Ｉ−１１２、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１５、Ｉ−１１６、Ｉ−１１８、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２１、Ｉ−１２２、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１２９、Ｉ−１３０、Ｉ−１３２、Ｉ−１３４、Ｉ−１３６、Ｉ−１３７、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１４１、Ｉ−１４５、Ｉ−１４６、Ｉ−１４７、Ｉ−１４８、Ｉ−１４９、Ｉ−１５０、およびＩ−１５２は、このアッセイにおいて１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
（Ｓｕｍｏ活性化酵素（ＳＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ）
Ｕｂｃ１２−ＧＳＴおよびＮｅｄｄ８−Ｆｌａｇを０．０１μＭ Ｕｂｃ９−ＧＳＴおよび０．１２５μＭ Ｓｕｍｏ−Ｆｌａｇにそれぞれ変更し、ＡＴＰの濃度を０．５μＭにした以外は、ＮＡＥについて上に説明されるようにＳＡＥ酵素反応を行った。組み換えヒトＳＡＥ（０．１１ｎＭ）が酵素源であった。
（ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ）ＨＴＲＦアッセイ）
Ｕｂｃ１２−ＧＳＴおよびＮｅｄｄ８−Ｆｌａｇを０．００５μＭ Ｕｂｃ２−ＧＳＴおよび０．１２５μＭ ユビキチン−Ｆｌａｇにそれぞれ変更し、ＡＴＰの濃度を０．１μＭにした以外は、ＮＡＥについて上に説明されるようにＵＡＥ酵素反応を行った。組み換えマウスＵＡＥ（０．３ｎＭ）が酵素源であった。
（実施例１４０：細胞アッセイ）
（抗増殖アッセイ（ＷＳＴ））
１０％胎児ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む適切な細胞培地（Ｃａｌｕ６についてＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）８０μＬ中のＣａｌｕ−６（２４００／ウェル）または他の腫瘍細胞を９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種し、組織培養インキュベーターで２４時間インキュベートした。化合物阻害剤をウェルの培地２０μＬに添加し、プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。最終濃度が１０％のＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅ）を各ウェルに添加し、３７℃で３．５時間（Ｃａｌｕ６の場合）インキュベートした。各ウェルの光学密度を分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４５０ｎｍで読んだ。生存率１００％に設定したＤＭＳＯコントロールの値を用いて阻害率（％）を計算した。
（抗増殖アッセイ（ＡＴＰＬｉｔｅ））
Ｃａｌｕ−６（１５００細胞／ウェル）または他の腫瘍細胞を、３８４ウェルのＰｏｌｙ−Ｄ−リジンでコーティングされた細胞培養プレート中の１０％胎児ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む適切な細胞培地（Ｃａｌｕ６についてＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）７２μＬに接種した。化合物阻害剤をウェルの１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ ８μＬに添加し、プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。細胞培地を吸引して各ウェルから２５μＬを抜き取った。ＡＴＰｌｉｔｅ １ｓｔｅｐＴＭ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）２５μＬを各ウェルに添加した。各ウェルの発光をＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて読んだ。生存率１００％に設定したＤＭＳＯコントロールの値を用いて阻害率（％）を計算した。
（実施例１４１：インビボアッセイ）
（インビボ腫瘍に有効なモデル）
リン酸緩衝化食塩水１００μＬ中のＣａｌｕ６（５×１０６細胞）、ＨＣＴ１１６（２×１０６細胞）または他の腫瘍細胞をメスＮｃｒヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の右側の脇腹の皮下空間に２６ゲージ針を用いて無菌注射した。注射７日後からは、副尺付カリパスを用いて週に２回腫瘍を測定した。腫瘍の体積を標準的な手順を用いて計算した（０．５×長さ×幅２）。腫瘍がほぼ２００ｍｍ３の体積に達したら、試験化合物（１００μＬ）を種々の投薬量およびスケジュールでマウスの尾の静脈に静脈注射した。または、化合物阻害剤を腹腔内注射または皮下注射または経口投与によってマウスに送達してもよい。コントロール群にはそれぞれビヒクルのみを注射した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定し、コントロール腫瘍がほぼ２０００ｍｍ３に達したら試験を終了した。
本明細書中で参照される特許および科学文献は、当業者が利用可能な知識を定めるものである。他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解しているとおりの意味を有する。本明細書中で引用される登録された特許、刊行物、および参考文献は、それぞれの内容が個々に参考として本明細書中に示されているかのように本明細書に参考として組み込まれる。矛盾がある場合には、本特許の開示内容（定義を含む）に従う。
本発明に多くの実施形態が記載されているが、記載の基本的な実施例を本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を導くために改変してもよいことが明らかである。本発明の範囲はこれらの実施例を用いて説明されるが、特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ−Ａ）：
    Figure 0005048520
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    環Ａは以下：
    Figure 0005048520
    からなる群から選択され；
    環Ａの１個の環窒素原子が場合により酸化されており；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり；
    各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜４脂肪族）、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、Ｒｎは、水素、フルオロ、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であるか、またはＲｍおよびＲｎはともに＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し；
    Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−Ｓ−Ｒ１０、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−Ｏ−Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−ＳＲ６、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒ３ａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか；または１個のＲ４は、Ｒ５およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成するか；または２個のＲ４はともに＝Ｏを形成し；
    Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ５は、１個のＲ４およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成し；
    Ｒ５’は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    各Ｒ６は独立して水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ７は、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ ａ Ｒ １８ 、−Ｚ ａ Ｒ １９ 、−Ｚ ｂ Ｒ ２０ またはヘテロシクリル基であり；
    Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ９は、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｚ−Ｖ−Ｒ １２ａ 、−Ｖ−Ｒ １２ａ 、−Ｒ１２ｃ、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は炭素原子に結合しており；
    Ｒ１０は、非置換Ｃ２〜１０脂肪族、置換Ｃ１〜１０脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、−Ｚ ａ Ｒ １８ 、−Ｚ ａ Ｒ １９ 、−Ｚ ｂ Ｒ ２０ またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１は、非置換Ｃ２〜１０脂肪族、置換Ｃ１〜１０脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、−Ｚ ａ Ｒ １８ 、−Ｚ ａ Ｒ １９ 、−Ｚ ｂ Ｒ ２０ またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであって、このアリール部分は場合により置換されていてもよく；
    Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであって、このアリール部分は場合により置換されていてもよく、または場合により置換された５員環または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であるか；または
    Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに場合によって置換されている４〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
    各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、または場合により置換されたＣ６〜１０アリールまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
    Ｖは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１３））−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（ＯＲ１１）＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
    Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断され；
    Ｒ１２ａは、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
    Ｒ１２ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４であり；
    Ｒ１２ｃは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
    各Ｒ１３は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    各Ｒ１４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    各Ｒ１５は独立して、場合により置換された脂肪族またはアリール基であり；
    各Ｒ１６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ１６は該窒素原子とともに場合により置換された５〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
    各Ｒ２１は独立して、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    ｍは１、２、または３であり；
    Ｚ ａ は場合により置換されたＣ １〜６ アルキレン鎖であり；
    Ｚ ｂ は場合により置換されたＣ ２〜６ アルキレン鎖であり；
    Ｒ １８ は、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
    Ｒ １９ は、−Ｃ（Ｒ １４ ）＝Ｃ（Ｒ １４ ） ２ 、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ １４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ Ｒ １５ 、−ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、−Ｃ（Ｒ １４ ）＝Ｎ−ＯＲ １４ 、−ＣＯ ２ Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、−Ｃ（＝ＮＲ １６ ）−Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、または−Ｃ（＝ＮＲ １６ ）−ＯＲ １４ であり；
    Ｒ ２０ は、ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ １４ 、ＳＲ １５ −、−Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １６ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−Ｎ（Ｒ １６ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １６ ）ＣＯ ２ Ｒ １４ 、−Ｏ−ＣＯ ２ −Ｒ １４ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １４ 、−Ｎ（Ｒ １６ ）−Ｎ（Ｒ １６ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １６ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ 、または−Ｎ（Ｒ １６ ）ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ １６ ） ２ であり；
    但し、
    環ＡがＡ−ｉであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ２が水素またはクロロであり、Ｒ３ａがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｄが水素であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−ＳＲ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ７は、置換脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、環状脂肪族、ヘテロシクリル、（環状脂肪族）アルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり、Ｒ９は非置換イミダゾール以外である、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  2. 以下：
    （ａ）Ｘは−Ｏ−である；
    （ｂ）Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２−である；
    （ｃ）Ｒ３ａは−ＯＨである；
    （ｄ）Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜４脂肪族である；
    （ｅ）Ｒ３ｃは、水素、フルオロ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である；
    （ｆ）Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ水素である；
    （ｇ）各Ｒ４は水素である；
    （ｈ）各Ｒ２は水素である；
    （ｉ）Ｒｈは水素である；
    （ｊ）Ｒｊは水素である；
    （ｋ）Ｒｋは、水素、ハロ、またはＣ１〜４脂肪族である
    の１つ以上の特徴によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 0005048520
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
    Ｙは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
    Ｑは＝Ｎ−または＝ＣＨ−であり；
    Ｒ１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ１０、または−Ｏ−Ｒ１１であり；
    Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−ＳＲ６、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜４脂肪族、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ２１、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択され；
    Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜４脂肪族、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ２１、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１からなる群から選択され；
    Ｒ３ｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；または２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか；または１個のＲ４は、Ｒ５およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成するか；
    Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ５は、１個のＲ４およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成し；
    各Ｒ６は独立して水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ７は、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ９は、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｒ１２ｃ、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は炭素原子に結合しており；
    Ｒ１０は、場合により置換されたＣ２〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１は、場合により置換されたＣ２〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
    Ｖは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１３））−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（ＯＲ１１）＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
    Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断され；
    Ｒ１２ａは、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
    Ｒ１２ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４であり；
    Ｒ１２ｃは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
    各Ｒ１３は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    各Ｒ１４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    各Ｒ１５は独立して、場合により置換された脂肪族またはアリール基であり；
    各Ｒ１６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ１６は該窒素原子とともに場合により置換された５〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
    各Ｒ２１は独立して、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    但し、
    Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｑが＝Ｎ−であり、Ｒ２が水素またはクロロであり、Ｒ３ａがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｄが水素であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である場合、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−ＳＲ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ７は、置換脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、環状脂肪族、ヘテロシクリル、（環状脂肪族）アルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルである、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  4. 以下（ａ）〜（ｆ）：
    （ａ）Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、およびフルオロからなる群から選択される；
    （ｂ）Ｒ３ｂは水素である；
    （ｃ）Ｒ３ｃは、水素またはヒドロキシである；
    （ｄ）Ｒ３ｄは水素である；
    （ｅ）各Ｒ４は水素である；
    （ｆ）Ｒ５は水素である
    の１つ以上の特徴によって特徴付けられる、請求項３に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）
    Figure 0005048520
    の請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  6. 式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）
    Figure 0005048520
    の請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  7. 式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｂ）
    Figure 0005048520
    の請求項４に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  8. 式（Ｖ）：
    Figure 0005048520
    の請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    環Ｂは、場合により置換された５員環または６員環のアリール環またはヘテロアリール環であり、０〜３個の環窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有しており；
    環Ｂの置換可能な環炭素原子は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ１７、−Ｒｂ１７、−Ｚ１７−Ｒａ１７、および−Ｚ１７−Ｒｂ１７からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか、または２個の隣接する置換基は、これらの間に存在する環原子とともに、場合により置換された５員環または６員環の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
    Ｚ１７は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ１７またはその一部分は場合により３〜７員環の一部分を形成し；
    各Ｒａ１７は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環であり；
    各Ｒｂ１７は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ４）２である、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  9. 環Ｂが、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル環である、請求項８に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ−Ａ）：
    Figure 0005048520
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    環Ａは以下：
    Figure 0005048520
    からなる群から選択され；
    環Ａの１個の環窒素原子が場合により酸化されており；
    Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、または−Ｏ−であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒｍ）（Ｒｎ）−であり；
    各Ｒｈは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜４脂肪族）、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒｊは、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒｋは、水素、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒｍは、水素、フルオロ、−Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、Ｒｎは、水素、フルオロ、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であるか、またはＲｍおよびＲｎはともに＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ５）２を形成し；
    Ｒ１が、Ｃ１〜１０脂肪族、−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｌ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｌ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｌ−Ｒ１２ａ 、−Ｒ ９ または−Ｌ−Ｒ１２ｄであり；
    Ｌが、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
    Ｒ２は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−ＳＲ６、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族基であり；
    Ｒ３ａは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｃは、水素、フルオロ、−ＣＮ、−Ｎ３、ヒドロキシ、−ＯＲ２１、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ２１）、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換される−Ｃ１〜４脂肪族からなる群から選択され；
    Ｒ３ｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族からなる群から選択され；
    各Ｒ４は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個のＲ４は、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の炭素環を形成するか；または１個のＲ４は、Ｒ５およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成するか；または２個のＲ４はともに＝Ｏを形成し；
    Ｒ５は水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；またはＲ５は、１個のＲ４およびその間に存在する炭素原子とともに３〜６員環のスピロ環式環を形成し；
    Ｒ５’は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    各Ｒ６は独立して水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ７は、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    Ｒ９は、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、−Ｚ−Ｖ−Ｒ １２ａ 、−Ｖ−Ｒ １２ａ 、−Ｒ１２ｃ、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基は炭素原子に結合しており；
    Ｒ１０は、非置換Ｃ２〜１０脂肪族、置換Ｃ１〜１０脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１は、非置換Ｃ２〜１０脂肪族、置換Ｃ１〜１０脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであって、このアリール部分は場合により置換されていてもよく；
    Ｒ４ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであって、このアリール部分は場合により置換されていてもよく、または場合により置換された５員環または６員環のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であるか；または
    Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに場合によって置換されている４〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
    各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、または場合により置換されたＣ６〜１０アリールまたはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
    Ｖは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ１３）＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１３））−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（ＯＲ１１）＝Ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
    Ｚは、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−で場合により中断され；
    Ｒ１２ａは、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
    Ｒ１２ｂは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４であり；
    Ｒ１２ｃは、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
    Ｒ１２ｄが、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）であり、
    各Ｒ１３は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    各Ｒ１４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    各Ｒ１５は独立して、場合により置換された脂肪族またはアリール基であり；
    各Ｒ１６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ１６は該窒素原子とともに場合により置換された５〜８員環のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
    各Ｒ２１は独立して、場合により置換されたＣ１〜１０脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
    ｍは１、２、または３であり；
    但し、
    環ＡがＡ−ｉであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ２が水素またはクロロであり、Ｒ３ａがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ３ｃがヒドロキシルまたは−ＯＣＯＲ２１であり、Ｒ３ｄが水素であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ｍが１である場合、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｒ９、−ＳＲ１０、または−ＯＲ１１であり、Ｒ７は、置換脂肪族、または場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、環状脂肪族、ヘテロシクリル、（環状脂肪族）アルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり、Ｒ９は非置換イミダゾール以外である、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  11. Ｒ１が、−Ｖ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ａ、−Ｖ−Ｚ−Ｒ１２ｂ、または−Ｚ−Ｖ−Ｒ１２ａである、請求項１または１０に記載の化合物。
  12. 式（ＶＩ）：
    Figure 0005048520
    によって特徴付けられる請求項１０に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    Ｗ１は、−Ｚ−、−Ｌ−、−Ｖ−、−Ｖ−Ｚ−、または−Ｚ−Ｖ−であり；
    環Ｃは、場合により置換された５員環または６員環のアリール、環状脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環であり、０〜３個の環窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を有しており；
    環Ｃの置換可能な環炭素原子は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ１２、−Ｒｂ１２、−Ｚ１２−Ｒａ１２、および−Ｚ１２−Ｒｂ１２からなる群から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか、または環Ｃの２個の隣接する置換基は、これらの間に存在する環原子とともに、場合により置換された５員環または６員環の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
    Ｚ１２は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ１２またはその一部分は場合により３〜７員環の一部分を形成し；
    各Ｒａ１２は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環であり；
    各Ｒｂ１２は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２であり、いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１２は独立して、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  13. Ｚは、１個または２個のＲｘまたはＲｙで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
    各Ｒｘは独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または場合により置換されたアリールからなる群から選択され；
    各Ｒｙは独立して、Ｒｘまたは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか；または同じ炭素原子上の２個のＲｙは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員環の環状脂肪族環を形成し；
    環Ｃは、場合により置換されたフェニル環または場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族環である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が−ＮＲ７Ｒ８であり、化合物が式（ＶＩＩ）：
    Figure 0005048520
    であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    Ｒ８は水素またはＣ１〜４脂肪族であり；
    環Ｄは、場合により置換された単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環である、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  15. 環Ｄのそれぞれの置換可能な飽和環炭素原子は、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ１４）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１６）２、＝Ｎ−ＯＲ１４、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ１５、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ１５、＝Ｎ−Ｒ１４、または−Ｒｄで置換されており；
    環Ｄのそれぞれの置換可能な不飽和炭素原子は、置換されていないか、または−Ｒｄで置換され；
    各Ｒｄは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ７、−Ｒｂ７、−Ｚ７−Ｒａ７、および−Ｚ７−Ｒｂ７からなる群から選択され；
    Ｚ７は、場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ７またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成し；
    各Ｒａ７は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環であり；
    各Ｒｂ７は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 環Ｄが、場合により置換されたフェニル、ナフチル、またはインダニル環である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 環Ｄは、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ１〜３脂肪族、−Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜３フルオロ脂肪族）、および場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１０、または−ＮＲ７Ｒ８であり；
    Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、−ＺａＲ１８、−ＺａＲ１９、または−ＺｂＲ２０であり；
    Ｚａは場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり；
    Ｚｂは場合により置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり；
    Ｒ１８は、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
    Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、または−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４であり；
    Ｒ２０は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ１４、ＳＲ１５−、−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ１４−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、または−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１６）２であり；
    Ｒ８は水素である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｚａは、−Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３脂肪族および場合により置換されたアリールからなる群から選択される１個または２個の基で場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；
    Ｚｂは、−Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３脂肪族および場合により置換されたアリールからなる群から選択される１個または２個の基で場合により置換されたＣ２〜４アルキレン鎖である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0005048520
    によって特徴付けられる、請求項１９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    Ｗ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
    環Ｅは、単環式または二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族基であり；
    環Ｅのそれぞれの置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２で置換されているか、または場合により置換された脂肪族で置換されており；
    環Ｅの置換可能な環炭素原子は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒａ１８、−Ｒｂ１８、−Ｚ１８−Ｒａ１８、および−Ｚ１８−Ｒｂ１８からなる群から独立して選択される０〜４個の置換基で置換され；
    Ｚ１８は場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−で場合により中断され、ここで、Ｚ１８またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成し；
    各Ｒａ１８は独立して、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または環状脂肪族環であり；
    各Ｒｂ１８は独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１４、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝ＮＲ１６）−Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２である、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
  21. 環Ｅが、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾイル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニル環である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 環Ｅが、場合により置換されたフェニル、ナフチル、インダニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾジオキソリル環である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
  24. サンプル中のＥ１酵素活性を低下させるための組成物であって、請求項１に記載の１つ以上の化合物を含む、組成物。
  25. Ｅ１酵素がＮＡＥ、ＵＡＥ、およびＳＡＥからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
  26. Ｅ１酵素がＮＡＥである、請求項２５に記載の組成物。
  27. 被検体の障害を処置または緩和するための組成物であって、請求項１に記載の１つ以上の化合物を含み、該障害が、癌、炎症性障害、神経変性障害、感染に関連する炎症、および悪液質からなる群から選択される、組成物。
  28. 前記障害が癌である、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記癌が、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、または血液癌である、請求項２８に記載の組成物。
  30. 被検体の障害を処置または緩和するための組成物であって、請求項１に記載の１つ以上の化合物を含み、該障害が免疫応答または血管細胞増殖障害である、組成物。
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