JP2015524442A - Ｕｂａ６のインドール置換ピロロピリミジニル阻害剤 - Google Patents

Abstract

Ｕｂａ６を阻害する化学物質であって、これらの各々が、式／：式（Ｉ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^＊１が−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｙが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）

であり、式中、Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＨ_３、またはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１が、本明細書で定義される、化学物質、これらの化学物質を含む薬学的組成物、ならびにこれらの化学物質の使用方法が開示される。これらの化学物質は、障害、具体的には、癌を含む細胞増殖障害の治療に有用である。
【選択図】図１

Description

優先権の主張
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１２年８月３日出願の米国仮特許出願第６１／６７９，１０９号の優先権を主張するものである。

ユビキチンは、ユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌ）として既知の翻訳後調整剤のファミリーの創設メンバーである７６個の小さなアミノ酸タンパク質である。元々はジユビキチンとして特定されたＦＡＴ１０は、２つのユビキチン様ドメインから構成され、Ｕｂｌファミリーのメンバーでもある。Ｗ．Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９６，４４（２），９７−１０３。Ｕｂｌは、細胞分割、細胞シグナル伝達、および免疫応答を含む、多くの生物学的プロセスの制御において重要な役割を果たす。Ｕｂｌは、ＵｂｌのＣ末端グリシンとのイソペプチド結合を介して標的タンパク質のリシンに共有結合される小タンパク質である。Ｕｂｌ分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させ、標的のタンパク質−タンパク質相互作用、酵素活性、安定性、および細胞局在性等の特性に影響を及ぼし得る。

（Ｅ１として既知の）８つの既知のヒトＵｂｌ活性化酵素が存在する。Ｂ．Ａ．Ｓｃｈｕｌｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００９，１０，３１９−３１。ユビキチンおよび他のＵｂｌは、ＵｂｌのＣ末端グリシンとのアシル−アデニル酸中間体の形成を触媒する特定のＥ１酵素によって活性化される。次いで、活性化されたＵｂｌ分子は、チオエステル中間体の形成を介して、Ｅ１酵素内の触媒システイン残基に移される。Ｅ１−Ｕｂｌ中間体およびＥ２の相互作用は、チオエステル交換をもたらし、Ｕｂｌは、Ｅ２の活性部位システインに移される。次いで、Ｕｂｌは、標的タンパク質のリシン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合形成を介して、直接、またはＥ３リガーゼとともに標的タンパク質に結合する。真核細胞は、約３５個のユビキチンＥ２酵素および５００個を超えるユビキチンＥ３酵素を有する。Ｅ３酵素は、特定の細胞基質タンパク質の選択的標的化を媒介するユビキチン経路の特異性因子である。Ｒ．Ｊ．Ｄｅｓｈａｉｅｓ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｊｏａｚｅｉｒｏ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００９，７８，３９９−４３４、Ｓ．Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，６２９−４３、Ｄ．Ｒｏｔｉｎ ａｎｄ Ｓ．Ｋｕｍａｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００９，１０，３９８−４０９。

Ｕｂａ６は、酵素のうちのＥ１活性化酵素クラスのメンバーであり、代替のユビキチン活性化酵素として２００７年に特定された。Ｊ．Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７（７１４８），１１３５−３８、Ｙ．Ｈ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００７，２７（６），１０１４−２３、Ｃ．Ｐｅｌｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００７，２８２（３２），２３０１０−１４。Ｕｂａ６は、細胞質のＮ末端則でのユビキチン媒介性のタンパク質分解において役割を果たすことが示されている。Ｐ．Ｃ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１１，４３（３），３９２−４０５。Ｕｂａ６のマウスノックアウトは、この酵素の重要な役割を担う早期胚致死表現型を有する。加えて、Ｕｂａ６の組織特異性のノックアウトは、固有の表現型を有する。神経堤が起源であるすべての組織においてＵｂａ６ノックアウトを有するマウスは、神経発達を変化させている。Ｐ．Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１３，５０（２），１７２−８４。Ｕｂａ６は、ＦＡＴ１０（またはＵＢＤ）と呼ばれるユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌ）も活性化させる。Ｙ．Ｈ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００７，２７（６），１０１４−２３。このＵｂｌがマウスの発達に不必要であるが、全身的なＦＡＴ１０の損失は、細菌チャレンジに対する感受性の劇的な増加と関連している。Ａ．Ｃａｎａａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００６，１３：５１８０−８９。さらに、ＦＡＴ１０の蓄積は、肝臓癌および結腸癌、ならびに炎症性腸疾患、セリアック病、およびクローン病において顕著である。Ｃ．Ｇ．Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（１７），２５９２−６０３、Ｓ．Ｌｕｋａｓｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７（４６），６０６８−７４。ＦＡＴ１０発現は、既知の腫瘍抑制遺伝子ｐ５３の悪影響を受けることが示されており（Ｄ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００６，２５（１６），２３１８−２７）、同様に、ＦＡＴ１０結合は、ｐ５３機能に影響を及ぼすことが示されている（Ｔ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ２０１１，５０９（２），１６４−９）。また、ＦＡＴ１０が細胞分裂進行においての役割を果たすことも報告されているが、これは、ある特定の細胞型および炎症等の状態においてのみ生じ得る。Ｙ．Ｍｅｒｂｌ，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５２，１１６０−７２。Ｕｂａ１とは相互作用しないが、Ｕｂａ６とのみ生産的に相互作用することが特定されているＵｂａ６に特異的なＥ２酵素（Ｕｓｅ１）がある。Ｊ．Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７（７１４８），１１３５−３８。Ｕｓｅ１は、活性化されたユビキチンまたはＦＡＴ１０を受容することができる。Ａ．Ａｉｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１０，１，１３。
ユビキチン代謝におけるＵｂａ６の役割は、より良好に特徴付けられたＵｂａ１と比較してそれほど大きくない場合があるが、ノックアウトデータは、Ｕｂａ６が細胞増殖において重要な役割を果たすべきであることを確認する。Ｕｂａ６の重要な機能は、ユビキチンまたはＦＡＴ１０のいずれかの活性化に限定され得ないが、この２つの組み合わせは可能性があり、したがって、抗癌効果の可能性との可能な合成致死性の相互作用を表す。したがって、Ｕｂａ６の小分子阻害剤は、（胃腸、婦人科、および肝臓起源の）ＦＡＴ１０を過剰発現する腫瘍中のような強力な抗増殖剤として作用することが期待され、２０１３年７月１日にオンライン先行出版されたＬ．Ｌｉｕ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３のような一般の腫瘍化学療法として有用性があり得る。Ｕｂａ６機能の阻害はまた、ＦＡＴ１０代謝にも影響を及ぼすはずである。したがって、Ｕｂａ６の小分子阻害剤は、例えば、炎症性腸疾患、クローン病（Ｂ．Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７（１２），２８２２−３０）、およびセリアック病（Ａ．Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ−Ｒｕｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，７１（１），９６−９９）の治療の際の抗炎症性および免疫学的環境における使用も見込まれ得る。

Ｗ．Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９６，４４（２），９７−１０３。 Ｂ．Ａ．Ｓｃｈｕｌｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｈａｒｐｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００９，１０，３１９−３１。 Ｒ．Ｊ．Ｄｅｓｈａｉｅｓ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｊｏａｚｅｉｒｏ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００９，７８，３９９−４３４。 Ｓ．Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ ａｎｄ Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，６２９−４３。 Ｄ．Ｒｏｔｉｎ ａｎｄ Ｓ．Ｋｕｍａｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００９，１０，３９８−４０９。 Ｊ．Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７（７１４８），１１３５−３８。 Ｙ．Ｈ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００７，２７（６），１０１４−２３。 Ｃ．Ｐｅｌｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００７，２８２（３２），２３０１０−１４。 Ｐ．Ｃ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１１，４３（３），３９２−４０５。 Ｐ．Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１３，５０（２），１７２−８４。 Ｙ．Ｈ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００７，２７（６），１０１４−２３。 Ａ．Ｃａｎａａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００６，１３：５１８０−８９。 Ｃ．Ｇ．Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（１７），２５９２−６０３。 Ｓ．Ｌｕｋａｓｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７（４６），６０６８−７４。 Ｄ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００６，２５（１６），２３１８−２７。 Ｔ．Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ２０１１，５０９（２），１６４−９。 Ｙ．Ｍｅｒｂｌ，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５２，１１６０−７２。 Ｊ．Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７（７１４８），１１３５−３８。 Ａ．Ａｉｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１０，１，１３。 Ｂ．Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７（１２），２８２２−３０。 Ａ．Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ−Ｒｕｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，７１（１），９６−９９。

要約
一態様において、本発明は、化学物質に関し、これらの各々は、式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ^＊１は、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、Ｙは、

であり、
式中、Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、またはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１は、以下に定義される。

一態様において、本発明は、化学物質のうちの１つ以上と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む組成物に関する。

一態様において、本発明は、癌を治療する方法に関し、そのような治療を必要とする患者に化学物質のうちの１つ以上を投与することを含む。

ＳＲＥＢＰ依存性脂質代謝における化合物の効果を示すウェスタンブロットを示す。

定義
別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和ヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し得る。Ｃ_１−３アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが含まれる。Ｃ_１−４アルキル基の例には、上述のＣ_１−３アルキル基、ならびにブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。Ｃ_１−６アルキル基の例には、上述のＣ_１−４アルキル基、ならびにペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれる。アルキル基のさらなる例には、ヘプチル、オクチル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐状のヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあってもよく（例えば、２−ブテニルのように）、または末端にあってもよい（例えば、１−ブテニルのように）。Ｃ_２−４アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル等が含まれる。Ｃ_２−６アルケニル基の例には、上述のＣ_２−４アルケニル基、ならびにペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル等が含まれる。アルケニルのさらなる例には、ヘプテニル、オクテニル、オクタトリエニル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐状のヒドロカルビル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあってもよく（例えば、２−ブチニルのように）、または末端にあってもよい（例えば、１−ブチニルのように）。Ｃ_２−４アルキニル基の例には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イル等が含まれる。Ｃ_２−６アルケニル基の例には、上述のＣ_２−４アルキニル基、ならびにペンチニル、ヘキシニル等が含まれる。アルキニルのさらなる例には、ヘプチニル、オクチニル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「脂肪族」は、上で定義されるように、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を指す。例えば、ある部分が「Ｃ_１−６脂肪族」で置換され得る場合、それは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニルで置換され得る。

別途明記されない限り、「任意に置換される」アルキル、アルケニル、またはアルキニル（集合的に、「任意に置換される」脂肪族）の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数を含む）で置換され：

いくつかの実施形態において、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３は、２以下である。いくつかの実施形態において、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３は、１以下である。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素基のジラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜２個の炭素原子を有し得る。Ｃ_１−２アルキレン基の例には、メチレンおよびエチレンが含まれる。Ｃ_１−４アルキレン基の例には、上述のＣ_１−２アルキレン基、ならびにトリメチレン（１，３−プロパンジイル）、プロピレン（１，２−プロパンジイル）、テトラメチレン（１，４−ブタンジイル）、ブチレン（１，２−ブタンジイル）、１，３−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル等が含まれる。Ｃ_１−６アルキレン基の例には、上述のＣ_１−４アルキレン基、ならびにペンタメチレン（１，５−ペンタンジイル）、ペンチレン（１，２−ペンタンジイル）、ヘキサメチレン（１，６−ヘキサンジイル）、ヘキシレン（１，２−ヘキサンジイル）、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジイル等が含まれる。いくつかの実施形態（「α，ω−アルキレン」）において、アルキレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素基のジラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルケニレン基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルケニレン基は、２個の炭素原子を有し得る、すなわち、エテンジイルである。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあってもよく（例えば、１，４−ブタ−２−エンジイルのように）、または末端にあってもよい（例えば、１，４−ブタ−１−エンジイルのように）。Ｃ_２−４アルケニレン基には、エテンジイル、１，２−プロペンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブタ−１−エンジイル、１，４−ブタ−２−エンジイル等が含まれる。Ｃ_２−６アルケニレン基の例には、上述のＣ_２−４アルケニレン基、ならびに１，５−ペンタ−１−エンジイル、１，４−ペンタ−２−エンジイル、１，６−ヘキサ−２−エンジイル、２，５−ヘキサ−３−エンジイル、２−メチル−１，４−ペンタ−２−エンジイル等が含まれる。いくつかの実施形態（「α，ω−アルケニレン」）において、アルケニレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−アルケニレン基の例には、エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブタ−２−エンジイル、１，５−ペンタ−１−エンジイル、１，６−ヘキサ−３−エンジイル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素基のジラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキニレン基は、２〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキニレン基は、２個の炭素原子を有し得る、すなわち、エチンジイルである。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあってもよく（例えば、１，４−ブタ−２−インジイルのように）、または末端にあってもよい（例えば、１，４−ブタ−１−インジイルのように）。Ｃ_２−４アルキニレン基の例には、エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブタ−１−インジイル、１，４−ブタ−２−インジイル等が含まれる。Ｃ_２−６アルキニレン基の例には、上述のＣ_２−４アルキニレン基、ならびに１，５−ペンタ−１−インジイル、１，４−ペンタ−２−インジイル、１，６−ヘキサ−２−インジイル、２，５−ヘキサ−３−インジイル、３−メチル−１，５−ヘキサ−１−インジイル等が含まれる。いくつかの実施形態（「α，ω−アルキニレン」）において、アルキニレン基は、α，ω−ジラジカルである。α，ω−アルキニレン基の例には、エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブタ−２−インジイル、１，５−ペンタ−１−インジイル、１，６−ヘキサ−３−インジイル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ヘテロアルキレン」は、構造Ｃ_ｎ１アルキレン［ψ］Ｃ_ｎ２アルキレンを有するジラジカルを指し、式中、ｎ１およびｎ２は、整数であり、これらのうちの少なくとも１つは、ゼロ以外であり（Ｃ_０アルキレンは、共有結合である）、ψは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、または−Ｓ−である。Ｃ_{０−３，０−３}ヘテロアルキレンは、Ｃ_ｎ１アルキレン［ψ］Ｃ_ｎ２アルキレンを指し、式中、ｎ１およびｎ２の各々は、独立して、０、１、２、または３であるが、但し、ｎ１＋ｎ２が、１、２、３、または４であることを条件とする。Ｃ_{０−２，０−２}ヘテロアルキレンは、Ｃ_ｎ１アルキレン［ψ］Ｃ_ｎ２アルキレンを指し、式中、ｎ１およびｎ２の各々は、独立して、０、１、または２であるが、但し、ｎ１＋ｎ２が、１、２、３、または４であることを条件とする。ヘテロアルキレン基の例には、−ＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｓ−、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_２−等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ハロアルキル」は、アルキル基を指し、水素原子のうちの１つ以上は、それぞれ独立して、ハロで置き換えられる。いくつかの実施形態（「ペルハロアルキル」）において、水素原子のすべては、それぞれ、フルオロまたはクロロで置き換えられる。いくつかの実施形態（「ペルフルオロアルキル」）において、水素原子のすべては、それぞれ、フルオロで置き換えられる。ペルフルオロアルキル基の例には、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等が含まれる。ペルハロアルキル基の例には、上述のペルフルオロアルキル基、ならびに−ＣＣｌ_３、−ＣＦＣｌ_２、−ＣＦ_２Ｃｌ、−ＣＣｌ_２ＣＣｌ_３等が含まれる。ハロアルキル基の例には、上述のペルハロアルキル基、ならびに−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２Ｃｌ等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、１〜８個の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。Ｃ_１−４アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。Ｃ_１−６アルコキシ基の例には、上述のＣ_１−４アルコキシ基、ならびにペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。アルコキシ基のさらなる例には、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基を指し、水素原子のうちの１つ以上は、それぞれ独立して、ハロで置き換えられる。いくつかの実施形態（ペルハロアルコキシ）において、水素原子のすべては、それぞれ、フルオロまたはクロロで置き換えられる。いくつかの実施形態（「ペルフルオロアルコキシ」）において、水素原子のすべては、それぞれ、フルオロで置き換えられる。ペルフルオロアルコキシ基の例には、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等が含まれる。ペルハロアルコキシ基の例には、上述のペルフルオロアルコキシ基、ならびに−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦＣｌ_２、−ＯＣＦ_２Ｃｌ、−ＯＣＣｌ_２ＣＣｌ_３等が含まれる。ハロアルコキシ基の例には、上述のペルハロアルコキシ基、ならびに−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｂｒ、−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_２Ｂｒ、−ＯＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２Ｃｌ等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アルキルチオ」は、１〜８個の炭素原子を有する−Ｓ−アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。Ｃ_１−４アルキルチオ基の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ等が含まれる。Ｃ_１−６アルキルチオ基の例には、上述のＣ_１−４アルキルチオ基、ならびにペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ等が含まれる。アルキルチオ基のさらなる例には、ヘプチルチオ、オクチルチオ等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ハロアルキルチオ」は、アルキルチオ基を指し、水素原子のうちの１つ以上は、それぞれ独立して、ハロで置き換えられる。いくつかの実施形態（「ペルハロアルキルチオ」）において、水素原子のすべては、それぞれ、フルオロまたはクロロで置き換えられる。いくつかの実施形態（「ペルフルオロアルキルチオ」）において、水素原子のすべては、それぞれ、フルオロで置き換えられる。ペルフルオロアルキルチオ基には、−ＳＣＦ_３、−ＳＣＦ_２ＣＦ_３、−ＳＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等が含まれる。ペルハロアルキルチオ基の例には、上述のペルフルオロアルキルチオ基、ならびに−ＳＣＣｌ_３、−ＳＣＦＣｌ_２、−ＳＣＦ_２Ｃｌ、−ＳＣＣｌ_２ＣＣｌ_３等が含まれる。ハロアルキルチオ基の例には、上述のペルハロアルキルチオ基、ならびに−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨＦ_２、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｂｒ、−ＳＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_２Ｂｒ、−ＳＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２Ｃｌ等が含まれる。

アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合カルボシクリル、縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロシクリルの例示的な例を下の表に示し、式中、Ｘは、Ｎ、Ｏ、またはＳ等のヘテロ原子を表す。これらの例は、単に、ラジカル間の差を例示説明するよう意図されており、例えば、結合の位置（結合点が示される環型上になければならない縮合環の場合を除く）、ヘテロ原子（複数を含む）の位置、ヘテロ原子の数、環のサイズ、環の数等の、示される任意の他の特徴を制限するようには決して意図されていない。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族単環式または二環式環系のラジカルを指す。そのようなアリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル等が含まれる。

別途明記されない限り、「任意に置換される」アリール基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数を含む）で置換され：

いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７’’＋ｍ８＋ｍ９は、３以下である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７’’＋ｍ８＋ｍ９は、２以下である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７’’＋ｍ８＋ｍ９は、１以下である。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態（「Ｃ_３−８カルボシクリル」）において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態（「Ｃ_３−６カルボシクリル」）において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する。Ｃ_３−６カルボシクリル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が含まれる。Ｃ_３−８カルボシクリル基の例には、上述のＣ_３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル等が含まれる。Ｃ_３−１０カルボシクリル基の例には、上述のＣ_３−８カルボシクリル基、ならびにオクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニル等が含まれる。上述の例が示すように、カルボシクリル基は、単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含む）であり得、飽和され得るか、または１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含み得る。

いくつかの実施形態（「シクロアルキル」）において、カルボシクリル基は、単環式で飽和しており、３〜８個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態（「Ｃ_３−６シクロアルキル」）において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態（「Ｃ_５−６シクロアルキル」）において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する。Ｃ_５−６シクロアルキル基の例には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。Ｃ_３−６シクロアルキル基の例には、上述のＣ_５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピルおよびシクロブチルが含まれる。Ｃ_３−８シクロアルキル基の例には、上述のＣ_３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。

別途明記されない限り、「任意に置換される」カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数を含む）で置換され：

いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６は、２以下である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６は、１以下である。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ヘテロアリール」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。そのようなヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル等が含まれる。

上述の例が示すように、ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５〜６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５〜６個の環原子を有し、これらのうちの１または２個は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式であり、８〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式であり、９〜１０個の環原子を有し、これらのうちの１〜３個は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、二環式であり、９〜１０個の環原子を有し、これらのうちの１または２個は、ヘテロ原子である。

別途明記されない限り、「任意に置換される」ヘテロアリール基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数を含む）で置換され：

いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７’’＋ｍ８＋ｍ９は、３以下である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７’’＋ｍ８＋ｍ９は、２以下である。いくつかの実施形態において、ｍ７＋ｍ７’’＋ｍ８＋ｍ９は、１以下である。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する単環式の３〜７員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、環ヘテロ原子に結合する各環炭素原子はまた、（環炭素原子がカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−基の炭素原子であるように）オキソ（＝Ｏ）基に結合され得る。ヘテロシクリル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、トリアジナニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサゼピニル等が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１または２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５〜６個の環原子を有し、これらのうちの１または２個は、ヘテロ原子である。

別途明記されない限り、「任意に置換される」ヘテロシクリル基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数を含む）で置換され：

いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６は、２以下である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ６は、１以下である。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「縮合アリール」は、さらなる原子と一緒になって２つの隣接する環原子が炭素環または複素環（それぞれ、「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」に関して定義されるような）を形成する、アリール基を指す。縮合アリール基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、１Ｈ−インデン−４−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル等が含まれる。

別途明記されない限り、「任意に置換される」縮合アリール基の各例は、独立して、非置換であるか、または１〜４個、１〜３個、１〜２個、または１個の置換基（複数を含む）で置換され：

いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ８＋ｍ９は、３以下である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ８＋ｍ９は、２以下である。いくつかの実施形態において、ｍ４＋ｍ５＋ｍ８＋ｍ９は、１以下である。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「縮合カルボシクリル」は、さらなる原子と一緒になって２つの隣接する環原子が芳香族環または芳香族複素環（それぞれ、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して定義されるような）を形成するか、またはさらなる原子と一緒になって２つの環原子が複素環（「ヘテロシクリル」に関して定義されるような）を形成する、カルボシクリル基を指す。縮合カルボシクリル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１Ｈ−インデン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「縮合ヘテロアリール」は、さらなる原子と一緒になって２つの隣接する環原子が炭素環または複素環（それぞれ、「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」に関して定義されるような）を形成するヘテロアリール基を指す。縮合ヘテロアリール基の例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−２−イル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−イル等が含まれる。

別途明記されない限り、本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される場合、「縮合ヘテロシクリル」は、さらなる原子と一緒になって２つの隣接する環原子が芳香族環または芳香族複素環（それぞれ、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して定義されるような）を形成するか、またはさらなる原子と一緒になって２つの環原子が炭素環または複素環（それぞれ、「カルボシクリル」および「ヘテロシクリル」に関して定義されるような）を形成する、ヘテロシクリル基を指す。縮合ヘテロシクリル基の例には、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、テトラヒドロイソインドール−１−イル、テトラヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ジヒドロベンゾチエン−２−イル、ジヒドロベンゾチエン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、クロメン−２−イル、クロメン−３−イル、クロメン−４−イル、チオクロマン−３−イル、イソクロマン−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、６−（（トリフルオロメチル）チオ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル等が含まれる。

別途明記されない限り、

Ｒ^Ｓ１の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、または（ｅ）−ＳＲ^†２から選択され、

Ｒ^Ｓ２の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｅ）−ＳＲ^†４、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、または（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２から選択され、

Ｒ^Ｓ３の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｅ）−ＳＲ^†４、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ａａ）Ｃ_３−６カルボシクリル、（ｃｃ）５〜６員のヘテロシクリル、（ｅｅ）Ｃ_６アリール、および（ｇｇ）５〜６員のヘテロアリールから選択され、（ａａ）および（ｃｃ）の各々は、任意に、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−２脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃２−１（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†２から独立して選択される１〜３個の基で置換され、（ｅｅ）および（ｇｇ）の各々は、任意に、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†４から独立して選択される１〜３個の基で置換され、

Ｒ^Ｓ４の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†４から選択され、

Ｒ^Ｓ５の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＾４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｅ）−ＳＲ^†４、（ｆ）Ｃ_１−３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２から選択され、

Ｒ^Ｓ６の各例は、独立して、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−６脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＾６−３、（ｃ）−ＯＲ^＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｅ）−ＳＲ^†６、（ｆ）Ｃ_１−３ハロアルキル、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊６ （ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ａａ）Ｃ_３−６カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ_３−６カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜６員のヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜６員のヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ_６アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ_６アリール）、（ｇｇ）５〜６員のヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜６員のヘテロアリール）から選択され、Ａの各例は、独立して、Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_{０−２，０−２}ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）の各々は、任意に、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−２脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃２−１、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†２から独立して選択される１〜３個の基で置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）の各々は、任意に、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†４から独立して選択される１〜３個の基で置換され、

Ｒ^Ｓ７の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†４から選択され、

Ｒ^Ｓ８の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＾４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｅ）−ＳＲ^†４、（ｆ）Ｃ_１−３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ_１−３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ_１−３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、および（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２から選択され、

Ｒ^Ｓ９の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−６脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＾６−３、（ｃ）−ＯＲ^＊６、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｅ）−ＳＲ^†６、（ｆ）Ｃ_１−３ハロアルキル、（ｇ１）Ｃ_１−３ハロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ_１−３ハロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†６、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊６、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†６、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†６、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊６、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊６）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊６、（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊６）_２、（ｓ）−Ｓｉ（Ｒ^†２）_３、（ａａ）Ｃ_３−８カルボシクリル、（ｂｂ）−Ａ−（Ｃ_３−８カルボシクリル）、（ｃｃ）５〜１０員のヘテロシクリル、（ｄｄ）−Ａ−（５〜１０員のヘテロシクリル）、（ｅｅ）Ｃ_６−１０アリール、（ｆｆ）−Ａ−（Ｃ_６−１０アリール）、（ｇｇ）５〜１０員のヘテロアリール、および（ｈｈ）−Ａ−（５〜１０員のヘテロアリール）から選択され、Ａの各例は、独立して、Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_{０−３，０−３}ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^＊１）−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、（ａａ）〜（ｄｄ）の各々は、任意に、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−２脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃２−１、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†２から独立して選択される１〜３個の基で置換され、（ｅｅ）〜（ｈｈ）の各々は、任意に、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、および（ｅ）−ＳＲ^†４から独立して選択される１〜３個の基で置換される。

以下の表に指示されるように、

以下の表に指示されるように、

これらの基の各々において、サブグループが、複数の出現で指定される際、各出現は、独立して選択される。例えば、−Ｎ（Ｒ^＊６）_２において、Ｒ^＊６基は、同一であり得るまたは異なり得る。

全体を通して以下の一般名および様々なラジカルの略語を用いる。

化学物質
別途記載されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在の点でのみ異なる化学物質を含むよう意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の置き換え、または^１３Ｃまたは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置き換えを除く本発明の構造を有する化合物質は、本発明の範囲内にある。

立体化学配置が示されていない場合、本明細書に示される構造は、構造のすべての立体化学的な形態、すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ構造を含むよう意図される。したがって、別途示されない限り、本発明の化学物質の単一立体化学異性体ならびに鏡像体およびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。

本発明の各化学物質は、式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^＊１が、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｙが、

であり、
Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^†４であり、
Ｒ^Ｓ７．１およびＲ^Ｓ７．２の各々が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−３脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃２−１、（ｃ）−ＯＲ^＊３、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊３）_２、または（ｅ）−ＳＲ^†３であり、
Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＾４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｅ）−ＳＲ^†４、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ１）Ｃ_１−２フルオロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ_１−２フルオロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、または（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２であるが、
但し、Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１のうちの少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とし、
Ｒ^＊４の各例は、独立して、−ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^＊３の各例は、独立して、−ＨまたはＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^†４の各例は、独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ^†３の各例は、独立して、Ｃ_１−３アルキルであり、
Ｒ^＾４−２の各例は、独立して、

であり、式中、

が、Ｃ_１−４アルキルを表し、
ｍ１およびｍ２の各々が、独立して、０または１であり、
Ｒ^＃２−１の各例は、独立して、

であり、式中、

が、Ｃ_１−２アルキルを表し、
ｍ１が、０または１であり、
Ｒ^Ｓ１の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、または（ｅ）−ＳＲ^†２であり、
Ｒ^Ｓ２の各例は、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、（ｅ）−ＳＲ^†２、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†２、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊２、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†２、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊２、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊２、または（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２であり、
Ｒ^＊２の各例は、独立して、−ＨまたはＣ_１−２アルキルであり、
Ｒ^†２の各例は、独立して、Ｃ_１−２アルキルである。

いくつかの実施形態において、
Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、または（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２であり、
Ｒ^＃４−２の各例は、独立して、

であり、式中、

が、Ｃ_１−４アルキルを表し、
ｍ１およびｍ２の各々が、独立して、０または１である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｓ７．１およびＲ^Ｓ７．２の各々が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−３脂肪族、または（ｃ）−ＯＲ^＊３であり、Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、または（ｉ）−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｓ７．１およびＲ^Ｓ７．２の各々が、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）−ＣＨ_３、または（ｃ）−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ｆ）−ＣＦ_３、または（ｉ）−ＣＮである。

いくつかの実施形態において、Ｙは、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ^ｔＢｕである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^＊１は、−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^＊１は、−ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１のうちの少なくとも２つは、−Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１は、−Ｈである。

本発明の化学物質の化合物の例には、以下の表に列挙されるものが含まれる。

本発明の化学物質のこれらおよび他の化合物は、実施例に記載される手順に従って作製することができる。

本発明の化学物質は、Ｕｂａ６活性の有用な阻害剤である。阻害剤は、標的タンパク質へのユビキチンまたはＦＡＴ１０のＵｂａ６開始結合の促進効果を低下させる（例えば、ユビキチン化を低下させる）、ユビキチンまたはＦＡＴ１０の結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を低下させる、および／またはユビキチンまたはＦＡＴ１０の結合によって媒介されるタンパク質分解を低下させる（例えば、細胞ユビキチンまたはＦＡＴ１０の結合、ユビキチンまたはＦＡＴ１０依存性シグナル伝達、およびユビキチンまたはＦＡＴ１０依存性タンパク質分解を阻害する）化学物質を含むよう意図される。したがって、本発明の化学物質は、本明細書でさらに詳細に提供される方法、または当該技術分野で既知の方法に従って、インビトロもしくはインビボで、または細胞もしくは動物モデルにおいて、Ｕｂａ６を阻害するそれらの能力についてアッセイされ得る。化学物質は、Ｕｂａ６活性を直接結合または調節するためのそれらの能力について評価され得る。あるいは、化学物質の活性は、間接細胞アッセイ、またはユビキチンまたはＦＡＴ１０の活性化を促進したＵｂａ６の下流効果を測定し、Ｕｂａ６の阻害（例えば、ユビキチンまたはＦＡＴ１０依存性タンパク質分解の阻害）の下流効果の阻害を評価するアッセイによって評価され得る。例えば、活性は、ユビキチンまたはＦＡＴ１０の結合基質（例えば、ユビキチンまたはＦＡＴ１０を荷電したＵｓｅ１あるいはユビキチン化またはｆａｔｙｌ化（ｆａｔｙｌａｔｅｄ）基質）の検出、下流タンパク質の基質安定化（例えば、Ｎ末端則基質の安定化）の検出、Ｕｂａ６の阻害の下流効果および基質安定化の検出（例えば、レポーターアッセイ）によって評価され得る。活性を評価するためのアッセイは、以下の実施例の項に記載されており、かつ／または当該技術分野で既知のものである。

組成物
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化学物質と、薬学的に許容される担体とを含む組成物に関する。

薬学的に許容される塩がこれらの組成物に用いられる本発明の化学物質である場合、これらの塩は、好ましくは、無機または有機酸および塩基に由来する。好適な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）を参照されたい。

好適な酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。

好適な塩基付加塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩等が含まれる。

また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル等のような薬剤で四級化され得る。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。

本発明の薬学的組成物は、好ましくは、レシピエント対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの投与に好適な形態である。「薬学的に許容される担体」という用語は、レシピエント対象に適合し、薬剤の活性を終了させることなく、標的部位に活性剤を送達するのに好適な物質を指すために本明細書で使用される。担体と関連した毒性または副作用が存在する場合、好ましくは、活性剤の目的用途に対して妥当なリスク／利益比に相応する。多くのそのような薬学的に許容される担体は、当該技術分野で既知のものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）を参照されたい。

本発明の薬学的組成物は、とりわけ、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当技術分野で周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥した、回転乾燥、またはスプレー乾燥した粉末を含む粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、または溶液を含む、種々の剤形で生成されてもよい。製剤は、任意に、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせを含み得る。

これらの組成物に用いられ得る薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。

好ましい実施形態によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの薬学的投与のために製剤化される。本発明のこのような薬学的組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、直腸、経鼻、口腔、経腟、または埋め込み容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、これらの組成物は、経口、静脈内、または皮下投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、即時放出型、または長時間作用型であるように設計されてもよい。さらにまた、化合物は、例えば、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）のような全身的手段ではなく、局所的手段で投与することができる。

薬学的製剤は、液体、例えば油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを用いて、液体懸濁液または溶液として調製されてもよい。シクロデキストリン等の可溶化剤が含まれてもよい。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を、経口または非経口投与のために添加してもよい。懸濁液は、油、例えばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油を含み得る。懸濁液調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリド等の脂肪酸のエステルを含有してもよい。懸濁液調製物は、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリセロールを含み得る。ポリ（エチレングリコール）等のエーテル、鉱油およびワセリン等の石油炭化水素、ならびに水も懸濁液製剤に用いられ得る。

本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いた当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、それらが、特に、ポリオキシエチル化された形態において、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、乳剤または懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に用いられる、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等の、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に用いられる、他の一般に用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤、または生物学的利用能強化剤もまた、製剤化の目的のために用いてもよい。化合物は、ボーラス注射または持続注入によるもの等の注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルまたは多用量容器内であってもよい。

本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む、任意の経口で許容される剤形で投与され得る。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化および懸濁化剤と合わされる。また、所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加してもよい。このような固体剤形では、活性化学物質は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶性セルロース、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポリビニルピロリジノン、クロスカルメロース、ナトリウムスターチグリコール酸塩、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ならびにこれらの混合物と混合される。また、カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

活性化学物質はまた、上述のような１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製薬分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。また、カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、それらがまた、任意に遅延した様式で、腸管のある特定の部分において、活性成分（複数を含む）を単独でまたは選択的に放出する組成物から成り得る。用いられ得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。

あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製され得る。そのような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の薬学的組成物はまた、局所的に、具体的には、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む処置の標的が局所適用によって容易に利用しやすい領域または臓器を含む場合に、投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに対して容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸用坐薬製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤において行われ得る。また、局所用経皮パッチも用いられ得る。局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解される活性成分を含む好適な軟膏剤中に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれる。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解される活性成分を含む好適なローションまたはクリーム剤中に製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。

眼科用用途のために、薬学的組成物は、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含むか、または含まない、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科用用途のために、薬学的組成物は、ワセリン等の軟膏中に製剤化され得る。

本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中で溶液として調製され得る。

本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載される障害（例えば、増殖障害、例えば癌、炎症性、神経変性障害）に関する治療的用途に特に有用である。本明細書で使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトを意味する。本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトを意味する。好ましくは、組成物は、治療されるべき関連障害に罹患している、またはそれを発症するリスクを有する、もしくは再発を経験している患者または対象への投与のために製剤化される。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために製剤化されるものである。しかしながら、治療有効量の本発明の化学物質を含有する上記の剤形のうちのいずれかも、十分に日常の実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。好ましくは、そのような他の治療剤は、治療されるべき障害、疾患、または状態を有する患者に通常投与されるものである。

「治療有効量」とは、単回または複数回投与の際に、Ｕｂａ６活性および／または治療されるべき障害もしくは疾患状態の重症度の検出可能な減少を引き起こすのに十分な化学物質または組成物の量を意味する。「治療有効量」はまた、細胞を処理する、そのような治療の非存在下で期待される以上に治療されるべき障害もしくは疾患状態の進行を遅延または防ぐ（例えば、癌のさらなる腫瘍増殖を防ぐ、さらなる炎症性応答を防ぐ）、対象の障害の症状を改善、緩和、軽減、もしくは好転させるのに十分な量を含むことが意図される。必要とされるＵｂａ６阻害剤の量は、所与の組成物の特定の化合物、治療されるべき障害の種類、投与経路、障害を治療するのに必要とされる時間の長さに応じて異なるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療計画は、用いられる特定の化学物質の活性、患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食習慣、投与時間、排泄速度、併用薬剤、治療する医師の判断、ならびに治療されるべき特定の疾患の重症度を含む、様々な因子によって異なることも理解されるべきである。阻害剤が別の薬剤と併用して投与されるある特定の態様において、本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、一般に、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中に通常投与される量以下であろう。好ましくは、さらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲に及ぶであろう。

使用
いくつかの実施形態において、本発明は、試料中のＵｂａ６活性を阻害または減少させる方法に関し、本方法は、試料を、本発明の化学物質または本発明の化学物質を含む組成物と接触させることを含む。本明細書で使用される試料には、精製もしくは部分的に精製されたＵｂａ６、培養細胞もしくは細胞培養の抽出物、哺乳動物から得られた生検細胞もしくは液体、またはその抽出物、ならびに体液（例えば、血液、血清、唾液、尿、糞便、精液、涙）またはその抽出物を含む試料が含まれる。試料中のＵｂａ６活性の阻害は、インビトロ、またはインビボ、インセルロ、または原位置で行われ得る。いくつかの実施形態において、試料中のＵｂａ６活性の阻害は、インビトロで行われる。

いくつかの実施形態において、本発明は、障害、障害の症状を有する、障害を発症するリスクを有する、もしくは再発を経験している患者を治療するための方法を提供し、本方法は、患者に、本発明による化学物質または薬学的組成物を投与することを含む。治療は、障害、障害の症状、または障害になりやすい傾向を治癒する、癒える、緩和する、軽減する、修正する、救済する、改善する、一時的に和らげる、改善する、または作用することであり得る。理論に拘束されることを望むものではないが、治療は、増殖の阻害を引き起こす、インビトロもしくはインビボで細胞または組織を除去、殺滅させる、あるいはそうでなければ、障害、例えば、本明細書に記載される障害（例えば、増殖障害、例えば癌、炎症性障害）を介在する細胞または組織（例えば、異常細胞、罹患組織）の能力を低減させる、と考えられている。本明細書で使用される、細胞または組織（例えば、増殖細胞、腫瘍組織）の「増殖を阻害する」、または「増殖の阻害」とは、その増殖および転移を遅延、遮断、阻止、または停止させることを指すが、必ずしも増殖の全消失を示すものではない。

Ｕｂａ６は、ユビキチンまたはＦＡＴ１０生態が存在する、癌および他のヒト疾患を治療する機会を目標とする新規のタンパク質恒常性を表す。疾患の適用には、Ｕｂａ６活性の阻害が疾患細胞または組織の生存および／または拡張に有害である（例えば、細胞がＵｂａ６阻害に対して感受性がある、Ｕｂａ６活性の阻害が疾患の機構を分断する、Ｕｂａ６活性の減少が疾患の機構の阻害剤であるタンパク質を安定させる、Ｕｂａ６活性の減少が疾患の機構の活性剤であるタンパク質の阻害をもたらす）疾患が含まれる。疾患の適用はまた、Ｕｂａ６活性を減少させることによって調節される有効なユビキチン化またｆａｔｙｌ化の活性を必要とするあらゆる障害、疾患、または状態を含むことも意図される。

例えば、本発明の方法は、病状の維持および／または進行のために有効なユビキチンまたはＦＡＴ１０リガーゼ依存性ユビキチン化またはｆａｔｙｌ化およびシグナル伝達またはタンパク質分解（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路）を必要とする障害を含む、細胞増殖を含む障害の治療に有用である。本発明の方法は、Ｕｂａ６活性によって調節されるタンパク質を介して媒介される障害の治療に有用である。関連障害には、増殖障害、最も顕著なのは癌および炎症性障害（例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、血管増殖性障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄）自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器拒絶反応））、ならびに感染を伴う炎症（例えば、免疫応答）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート障害、星状細胞腫、およびアルコール性肝臓疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳卒中）、および悪液質（例えば、様々な生理学的および病理学的状態（例えば、神経損傷、絶食、発熱、酸血症、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、およびある特定の内分泌障害）を伴う加速する筋タンパク質破壊が含まれる。

本発明の化学物質および薬学的組成物は、特に、癌の治療に有用である。本明細書で使用される「癌」という用語は、制御または調節されない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を侵襲する不適切な能力、および／または異所性部位において新しい成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語には、固形腫瘍および血液由来の腫瘍が含まれる。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、原発性および転移性癌をさらに包含する。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療で用いるために、式Ｉの化学物質、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療のために、式Ｉの化学物質、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物（本明細書に記載される）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療のための薬学的組成物（本明細書に記載される）の調製のために、式Ｉの化学物質、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療のために、有効量の式Ｉの化学物質、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療で用いるために、薬剤の調製のために、式Ｉの化学物質、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍である。本発明の方法によって治療することができる固定腫瘍の例には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、腎臓癌（例えば転移性腎細胞癌を含む）、肝細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む）、卵巣癌（例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む）、黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫を含む）、骨癌、ならびに軟部組織の肉腫が含まれる。

いくつかの実施形態において、癌は、血液学的悪性腫瘍である。血液学的悪性腫瘍の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速性ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が含まれる。血液学的悪性腫瘍の他の例には、アミロイド症が含まれる。

治療される特定の障害または状態に応じて、いくつかの実施形態において、本発明のＵｂａ６阻害剤は、さらなる治療剤（複数を含む）とともに投与される。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤（複数を含む）は、治療される障害または状態を有する患者に通常投与されるものである。本明細書で使用される、特定の障害または状態を治療するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療される障害または状態に適切である」として知られている。

本発明のＵｂａ６阻害剤は、単一の剤形でまたは別個の剤形として他の治療剤とともに投与され得る。別個の剤形として投与されるとき、他の治療剤は、本発明のＵｂａ６阻害剤の投与前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。

いくつかの実施形態において、本発明のＵｂａ６酵素阻害剤は、細胞毒性剤から選択される治療剤、放射線療法、ならびに増殖性障害および癌の治療に適切である免疫療法とともに投与される。本発明のＵｂａ６阻害剤と組み合わせた使用に好適な細胞毒性剤の例には、代謝拮抗物質（例えば、カペシチビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、または５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを含む）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ブイレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、およびペグ化リポソームドキソルビシンを含む）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、およびシクロホスファミド）、（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７を含む）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブを含む）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブを含む）、サリドマイドおよび関連する類似体、抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブを含む）、ミトキサントロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ならびにテモゾロミドが含まれる。

本発明の阻害剤に合わせてもよい薬剤の他の例には、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、Ｉｌ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン等の抗炎症剤、免疫調節および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびスルファサラジン、抗菌剤および抗ウィルス剤、ならびにドネペジル、ガランタミン、メマンチン、およびリバスティグミン等のアルツハイマー病の治療用薬剤が含まれる。

コレステロール生合成および恒常性に対して必要とされるタンパク質の機能の消失は、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、および冠動脈性心疾患等に冒される患者において脂質レベルを低下させるために用いられる。ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素等の個々の酵素、スクアレン合成、およびスクアレンエポキシダーゼ（Ｌ．Ｔｒａｐａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，ＩＵＭＢ Ｌｉｆｅ，２０１１，６３（１１），９６４−７１、Ｓ．Ｓｅｉｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００９，１７（２），７０−６、Ａ．Ｂｅｌｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，３９２（１２），１０５３−７５）、またはＳＲＥＢＰ依存性の生合成経路の抑制が標的にされている（Ｌ．Ｚｈａｎｇ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１２，８（３），３１０−２７）。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、脂質レベルの低下が示される代謝障害の治療において有用である。

本発明をより十分に理解するために、以下の調製および試験実施例が記載される。これらの実施例は、例示説明のみを目的としており、決して本発明の範囲を制限するものと解釈されるようには意図されていない。

分析方法
ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌａｎｔ １１００ ＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、３．５μｍ Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ）およびＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳを用いて得たものである。

分取ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラムを用いて行われる。

ＮＭＲスペクトルは、測定のために、５ｍｍ ＱＮＰプローブを装備した３００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計および５ｍｍ ＱＮＰプローブを装備した４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ分光計を用いて、プロトンＮＭＲによって示され、δ値は、ｐｐｍ単位で表される。

合成方法
実施例１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールＨＢｒ塩の合成

表題化合物は、Ａｒｍｉｔａｇｅらの米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号（２００９年２月５日公開）、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０４２０１３号（２００９年４月２日公開）に従って調製され、この合成の教示については、参照することにより本明細書に組み込まれる。

実施例２：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドの合成

５−アリル−４，６−ジクロロピリミジン（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｈｅｗｓｏｎ，Ｋ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，６６５−６６７を参照のこと）（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解した。四酸化オスミウム（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、数分後、この反応混合物が非常に濃くなった。次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４．７５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を３４分間にわたって少量ずつ添加し、反応混合物の温度を２０〜２２℃で維持した。固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（２×５ｍＬ）で十分に洗浄した。飽和ブラインを濾液に添加し、相を分離した。水相を固体塩化ナトリウムで飽和し、相を分離した。水相を更にＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下で濃縮した。粗残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物を灰色固体（２．００ｇ、収率９９％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）および４．１４（ｓ，２Ｈ）。

（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．）、および（４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）および１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ））は両方とも、適切なアリルジクロロピリミジンを調製するために適切なアミジン誘導体を用いて、上記のように調製された（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｈｅｗｓｏｎ，Ｋ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，６６５−６６７を参照のこと）。

実施例３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールの合成

ステップ１：４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン
（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（５００．０ｇ、２．６１８ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４．０ｇ、０．２６２ｍｏｌ）を、無水エタノール（４．０２Ｌ、６８．９ｍｏｌ）中に懸濁した。懸濁液を８５℃まで加熱し、２時間後、次いで、１時間ごとに、ＮＭＲサンプリングによってモニタリングした。５時間後、^１Ｈ ＮＭＲは、反応がほぼ完了したことを示した（約５％の出発アルデヒドが残留する）。反応混合物を周囲温度まで冷却し、混合物を活性炭（８０ｇ）で１０分間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）５４５を通して濾過した。この床を無水エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（４．０２Ｌ）中に溶解し、次いで、水（２．４Ｌ）およびブライン（２．４Ｌ）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライト（登録商標）５４５を通して濾過し、減圧下で濃縮し、２５℃で約８８時間、真空オーブン内で更に乾燥させた。これにより、琥珀色油として４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（６７０ｇ、収率９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．８２−８．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ）および１．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール
イソプロピルアルコール（７．１ｍＬ）および水（０．９５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（８６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール．ＨＢｒ（８６５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８５℃まで２３時間加熱した。混合物を５０℃まで冷却し、塩酸（水中４Ｍ、１．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（０．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）を添加し、続いて、半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加した。有機相を単離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、茶色固体として（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（８５０ｍｇ、９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ）および２．０２（ｍ，１Ｈ）。

実施例３ａ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールの合成

（４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（０．４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール・ＨＢｒ（０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（２１ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６２６ｍＬ、４．４９１ｍｍｏｌ）を合わせ、７５℃で一晩撹拌した。反応が進行するにつれて、沈殿物を形成した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１〜７％ ＭｅＯＨ）による精製により、０．３４２ｇの表題化合物（トリエチルアンモニウム塩の混入をいくらか伴う５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）および２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ）。

実施例４：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル］メタノールの合成

ステップ１：７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．４２６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９１２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．４１２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０９２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ＤＭＦの３／４を除去した。残りの混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分割した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×７５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３６１ｇ、４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９Ｈ），０．０９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。

ステップ２：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル］メタノール
７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［Ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却した。ＨＣｌ（０℃で無水ＥｔＯＨ中１体積％の濃縮ＨＣｌの混合物として、３３．４ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を冷凍庫中（−２４℃）で２６時間保存した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製により、透明な油として［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル］メタノール（０．７１６ｇ、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）および０．１４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ）。

［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル］メタノール（^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）および０．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ））を、実施例２に記載されるように調製した（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドを用いて、上の実施例４に記載されるように調製した。

７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−４−クロロ−２−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）および０．０７（ｓ，６Ｈ））を、実施例２に記載されるように調製した（４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン−５−イル）アセトアルデヒドを用いて、上の実施例４のステップ１に記載されるように調製した。

実施例５：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
アルゴンでパージした丸底フラスコを、ジμ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（６４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で充填した。このフラスコを空にし、アルゴンで戻し充填した。インドール（１．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．６２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、このフラスコを再度アルゴンでパージした。次いで、乾燥ヘキサン（３８．５ｍＬ）を導入し、混合物を、アルゴン下、室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２．６６ｇ、収率８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ）および１．３２（ｓ，１２Ｈ）。

以下のインドールボロン酸塩を、適切なインドールの出発材料を用いて類似の様式で調製した。

実施例６：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル］メタノールの合成

１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）および水（０．６００ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）中の［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチル］メタノール（０．１６０ｇ、０．４１９）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（０．２６０ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４０９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物は、反応混合物を通してアルゴンを気泡注入することによって５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４８４ｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉した。反応混合物を、マイクロ波で、１５０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出）による精製により、黄色油として表題化合物（２１１ｍｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１３．０，９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）および０．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例６ａ：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（Ｉ−０３）の合成

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中の７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２００ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（０．１７６ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３９４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物は、反応混合物を通してアルゴンを気泡注入することによって５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６６ｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）を添加し、この容器を密閉し、マイクロ波で、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製により、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．５６（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）および０．０７（ｓ，６Ｈ）。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例４のステップ２に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートのモノ脱保護により、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１４．０，６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）および０．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Ｔｅｒｔ−ブチル２−｛７−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１１ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）中に溶解した。クロロスルホンアミド（２９．２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。塩酸（水中６．０Ｍ、０．２８ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（１７８．８ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）：５５８。

ステップ４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［７−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（アミノスルホニル）オキシ］メチル｝−４−ヒドロキシシクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．００ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．０８３０ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、２〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製により、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（２２ｍｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）および２．４３−２．０５（ｍ，４Ｈ）。

実施例６ｂ
以下の化合物を、適切な保護ボロン酸を用いて、実施例６ａに記載されるように調製した。

実施例７：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメートの合成

｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メタノール（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６．７４ｍＬ）中に溶解し、クロロスルホンアミド（０．３７４６ｇ、３．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で９０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をさらなる酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（８３１ｍｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１１．５，６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）および０．１４（ｓ，６Ｈ）。

実施例８：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート塩酸塩（Ｉ−０１）の合成

ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（Ｉ−０１）
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（８．８８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）中に溶解した。塩酸（水中６．０Ｍ、５４．６ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を、ピペットで５分間にわたって添加した。反応混合物が赤黄色になり、酸性化してフレーク状の黄色沈殿物が形成されるため、わずかな発熱が観察された。２時間後、濃い黄色沈殿物が形成された。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）、水（３５０ｍＬ）、および酢酸エチル（５００ｍＬ）を含有する２Ｌの分液漏斗に、反応混合物を移した。混合物を振とうし、相を分離した。水相をさらなる酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を濃い黄色油として単離し、これを高真空下で乾燥させた。次いで、油を１００ｍＬのエーテルで処理した。この生成物は濃い黄色油として分離されたが、固体は得なかった。混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。塩化メチレンを添加した（２５ｍＬ）。超音波処理して、固体ブロックがすぐに形成された。エーテルを添加し（５０ｍＬ）、この混合物が濾過性固体を形成した。吸引濾過によって、固体を単離し、この生成物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引下で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物（５．５１ｇ、７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）および２．３４−１．９２（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート塩酸塩（Ｉ−０１．ＨＣｌ）
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（１１．６３ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１．０Ｌ）中で懸濁した。エタノール（１．２５Ｍ、３２．６ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を添加した。黄色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、１／２の体積になるまで減圧下で濃縮した。沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、黄色固体ケーキを得た。濾液を保持し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をエタノール（２５ｍＬ）中で懸濁し、濾過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた粉末を、真空下、４０℃で乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物（１２．１２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，１Ｈ）および２．３７−１．９６（ｍ，４Ｈ）。

実施例８ａ
以下の化合物を、適切なボロン酸塩およびクロロピリミジンを用いて、実施例６および７、実施例８のステップ１、および実施例６ａのステップ４に記載されるように調製した。

実施例８ｂ
以下の化合物を、適切なボロン酸塩およびクロロピリミジンを用いて、実施例６および７、実施例８のステップ１、および実施例６ａのステップ４に記載されるように調製した。

｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメート（Ｉ−０８．ＨＣｌ）のＨＣｌ塩を、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル｝メチルスルファメートおよびＨＣｌを用いて、実施例８のステップ２に記載されるように調製した。

実施例８ｃ
以下の化合物を、適切なボロン酸塩およびクロロピリミジンを用いて、実施例６および７、実施例８のステップ１に記載されるように調製した。

実施例８ｄ
以下の化合物を、適切なボロン酸塩およびクロロピリミジンを用いて、実施例６〜８に記載されるように調製した。

生物学的アッセイ
ＵＢＡ６ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ
ＵＢＡ６酵素反応は、合計で２０μＬであり、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％ ＢＳＡ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２μＭ ＡＴＰ、６０ｎＭ Ｆｌａｇ−ユビキチン、２０ｎＭ ビオチン−ヒス−Ｕｓｅ１、および０．１５ｎＭ 組み換えヒトヒス−ＵＢＡ６酵素を含有する。１０μＬの停止／検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％ ＢＳＡ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、３０μｇ／ｍｌ 抗−ＦＬＡＧ Ａｃｃｅｐｔｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、および６μｇ／ｍＬストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて停止反応を行う前に、複合阻害剤を含む、および含まない酵素反応混合物は、３８４ウェルプレート中で、２４℃で９０分間インキュベートする。暗室中、２４℃で２時間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルの定量化をＰｈｅｒａｓｔａｒＴＭ（ＢＭＧ）において行う。

細胞ベースアッセイ
化合物の細胞活性は、標準的なウェスタンブロットによって適切なマーカータンパク質の分析によって判断される。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地内で一晩増殖させ、２×１０ｅ６細胞／ｍＬの密度で、６ウェル培養プレートに播種する。化合物を１０μＭで添加し、細胞をさらに６時間培養し、そのあとすぐに、遠心分離によって細胞を採取し、氷冷ＰＢＳで１回洗浄する。細胞を、標準的なプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤ならびにヨードアセトイミドを補充した緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０、５０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ４．５）中で溶解した。卓上遠心分離機において、４℃で遠心分離することにより、溶解物を浄化する。細胞同等物に基づいて等量のタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分解し、ニトロセルロースに転写する。ＳＱＬＥに対する抗体は、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ６７４７９）から購入した。ＳＲＥＢＰ依存性脂質代謝における効果は、スクアレンエポキシダーゼ（ＳＱＬＥ）の消失によって評価され、Ｊ．Ｈｏｒｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００２，１００（２１），１２０２７−３２、化合物Ｉ−０１、Ｉ−０２、およびＩ−０８については、図１に示される。

本発明の多くの実施形態が記述されてきたが、提供された実施例が、本発明の化学物質および方法を利用する他の実施形態を伝えるために変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲が例として本明細書に示され、記載される特定の実施形態によって限定されるようには意図されないことが認識されよう。

Claims (13)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む化学物質であって、式中、
   Ｒ^＊１が、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
   Ｙが、
   

   

   であり、
   Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^†４であり、
   Ｒ^Ｓ７．１およびＲ^Ｓ７．２の各々が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−３脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃２−１、（ｃ）−ＯＲ^＊３、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊３）_２、または（ｅ）−ＳＲ^†３であり、
   Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＾４−２、（ｃ）−ＯＲ^＊４、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｅ）−ＳＲ^†４、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ１）Ｃ_１−２フルオロアルコキシ、（ｇ２）Ｃ_１−２フルオロアルキルチオ、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、または（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２であるが、
   但し、Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１のうちの少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とし、
   Ｒ^＊４の各例が、独立して、−ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
   Ｒ^＊３の各例が、独立して、−ＨまたはＣ_１−３アルキルであり、
   Ｒ^†４の各例が、独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、
   Ｒ^†３の各例が、独立して、Ｃ_１−３アルキルであり、
   Ｒ^＾４−２の各例が、独立して、
   

   

   であり、式中、
   

   

   が、Ｃ_１−４アルキルを表し、
   ｍ１およびｍ２の各々が、独立して、０または１であり、
   Ｒ^＃２−１の各例が、独立して、
   

   

   であり、式中、
   

   

   が、Ｃ_１−２アルキルを表し、
   ｍ１が、０または１であり、
   Ｒ^Ｓ１の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、または（ｅ）−ＳＲ^†２であり、
   Ｒ^Ｓ２の各例が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｃ）−ＯＲ^＊２、（ｄ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、（ｅ）−ＳＲ^†２、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†２、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊２、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†２、（ｎ）−Ｎ（Ｒ^＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†２、（ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊２、（ｐ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２、（ｑ）−Ｎ（Ｒ^＊２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊２、または（ｒ）−Ｎ（Ｒ^＊２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊２）_２であり、
   Ｒ^＊２の各例が、独立して、−ＨまたはＣ_１−２アルキルであり、
   Ｒ^†２の各例が、独立して、Ｃ_１−２アルキルである、化学物質。
2. Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−４脂肪族、（ｂ２）Ｒ^＃４−２、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｈ）−ＮＯ_２、（ｉ）−ＣＮ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^†４、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^＊４、または（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^＊４）_２であり、
   Ｒ^＃４−２の各例が、独立して、
   

   

   であり、式中、
   

   

   が、Ｃ_１−４アルキルを表し、
   ｍ１およびｍ２の各々が、独立して、０または１である、請求項１に記載の化学物質。
3. Ｒ^Ｓ７．１およびＲ^Ｓ７．２の各々が、独立して、−Ｈ、（ａ）ハロ、（ｂ１）Ｃ_１−３脂肪族、または（ｃ）−ＯＲ^＊３であり、
   Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、または（ｉ）−ＣＮである、請求項１に記載の化学物質。
4. Ｒ^Ｓ７．１およびＲ^Ｓ７．２の各々が、独立して、−Ｈ、（ａ）−Ｆ、Ｃｌ、（ｂ１）−ＣＨ_３、または（ｃ）−ＯＣＨ_３であり、
   Ｒ^Ｓ８．１が、−Ｈ、（ｆ）−ＣＦ_３、または（ｉ）−ＣＮである、請求項１に記載の化学物質。
5. Ｙが、
   

   

   である、請求項１〜４のいずれかに記載の化学物質。
6. Ｒ^２が−Ｈである、請求項１〜５のいずれかに記載の化学物質。
7. Ｒ^２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ^ｔＢｕである、請求項１〜５のいずれかに記載の化学物質。
8. Ｒ^＊１が−Ｈである、請求項１〜７のいずれかに記載の化学物質。
9. Ｒ^＊１が−ＣＨ_３である、請求項１〜７のいずれかに記載の化学物質。
10. Ｒ^Ｓ７．１、Ｒ^Ｓ７．２、およびＲ^Ｓ８．１のうちの少なくとも２つが−Ｈである、請求項１〜９のいずれかに記載の化学物質。
11. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化学物質。
12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化学物質と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
13. 疾患の治療を必要とする対象におけるＵｂａ６阻害に応答する前記疾患を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化学物質を投与することを含む、方法。

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