KR20150096794A - 브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 브로모도메인에 대한 결합에 의한 BET 단백질 기능의 저해에 유용한 화합물 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BROMODOMAIN INHIBITORS}
본 개시내용은 신규한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 질환 및 병증의 예방 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
히스톤의 번역 후 변형(post-translational modification: PTM)은 진핵 세포에서 유전자 발현 및 염색질 체계화의 조절에 관여한다. 특정한 라이신 잔기에서의 히스톤 아세틸화는 히스톤 아세틸라제(histone acetylase: HAT) 및 히스톤 탈아세틸라제(histone deacetylase: HDAC)에 의해 조절되는 PTM이다[1]. HDAC 및 HAT의 소분자 저해제는 암 치료로서 조사되고 있다[2-5]. 히스톤 아세틸화는 브로모도메인을 통해 아세틸화 라이신에 직접 결합하는 단백질 복합체를 동원함으로써 유전자 발현을 제어한다[6]. 하나의 이러한 패밀리, 브로모도메인 및 추가의 말단 도메인(BET) 단백질은 Brd2, Brd3, Brd4 및 BrdT를 포함하고, 이들은 각각 [7]에 검토된 바대로 아세틸화 라이신에 독립적으로 결합할 수 있는 텐덤식으로 2개의 브로모도메인을 포함한다.
브로모도메인 저해를 통한 BET 단백질 상호작용에 의한 방해는 세포 주기 조절, 염증성 사이토카인 발현, 바이러스 전사, 조혈 분화, 인슐린 전사 및 지질생성의 조절장애를 특징으로 하는 질환과 대개 연관된 전사 프로그램의 조절을 발생시킨다[8].
BET 저해제는 전신 또는 조직 염증과 관련된 질환 또는 병증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증성 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에서 유용한 것으로 생각된다[8, 9].
대개 만성이고 쇠약하게 하는 자가면역 질환은 신체가 그 자체의 세포, 조직 및 장기를 공격하게 하는 하향조절된 면역 반응의 결과이다. IL-1β, TNF-α, IL-6, MCP-1 및 IL-17을 포함하는 전염증성 사이토카인은 자가면역 질환에서 과발현된다. IL-17 발현은 부분적으로 IL-6에 의해 분화되고 자가면역 질환의 많은 병원성 결과를 발생시키는 Th17 세포로 공지된 T 세포 하위세트를 규정한다. 따라서, IL-6/Th17 축은 자가면역 질환 치료에서 중요한, 가능하게는 약물로 가능한 표적을 대표한다[10].
BET 저해제는 항염증성 및 면역조절 특성을 갖는 것으로 예상된다[8, 9]. BET 저해제는 활성화 면역 세포에서 전염증성 사이토카인, 예컨대 IL-1β, MCP-1, TNF-α 및 IL-6의 발현을 감소시키는 능력을 포함하여 실험실내 항염증성 효과의 광범위한 스펙트럼을 갖는 것으로 나타났다[11-13]. 이 항염증성 효과에 대한 기전은 NF-κB 조절된 전염증성 사이토카인의 Brd4 동시 활성화의 BET 저해제 파괴 및/또는 IL-6을 포함하는 사이토카인 프로모터로부터의 BET 단백질의 대체를 수반할 수 있다[12, 14, 15]. 또한, Brd4가 T 세포 계통 분화에 관여되므로, BET 저해제는 T 세포 분화의 특정 프로그램을 특징으로 하는 염증성 장애에서 유용할 수 있다[16].
BET 저해의 항염증성 및 면역조절 효과는 또한 생체내 확인되었다. BET 저해제는 마우스에서의 내독소 또는 박테리아 패혈증 유도 사망 및 맹장 결찰 천공 유도 사망을 방지하여, 패혈증 및 급성 염증성 장애에서의 BET 저해제에 대한 이용성을 제안한다[12]. BET 저해제는 부분적으로 NF-κB와의 Brd4 상호작용의 저해를 통해 HIV 관련 신장병에 대한 동물 모델인 HIV-1 형질전환 마우스에서의 염증 및 신장 손상을 경감시키는 것으로 나타났다[14]. 자가면역 질환에서의 BET 저해의 이용성은 다발성 경화증의 마우스 모델에서 입증되었고, 여기서 BET 저해는 부분적으로 IL-6 및 IL-17의 저해를 통해 질환의 임상 징후를 폐기시킨다[17]. 이 결과는 유사한 마우스 모델에서 지지되고, 여기서 BET 저해제에 의한 치료가 실험실내 전자가면역 Th1 및 Th17 하위세트로의 T 세포 분화를 저해하고 추가로 전염증성 Th1 세포에 의한 질환 유도를 폐기하는 것으로 나타났다[18].
BET 저해제는 다양한 만성 자가면역 염증성 병증의 치료에 유용할 수 있다. 상기 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 및 염증성 질환, 장애 및 증후군의 예는 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비강염, 폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 심근염, 신장염[14], 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 자극성 장 증후군, 궤양성 대장염[9], 쇼그렌 질환, 조직 이식편 거부, 이식 장기의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가면역 다선성 질환(자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증[18], 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 혈소판감소성 상태, 구드패스츄어 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 1형 당뇨병[8], 패혈성 쇼크[12], 전신 홍반성 낭창(SLE)[9], 류마티스 관절염[19], 건선성 관절염, 연소성 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소성 자반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체 기능 저하증, 갈랑 바레 증후군, 베체트병, 포도막염, 안구건조증 경피증, 균상 식육종 및 그레이브병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
BET 저해제는 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 신장염, 예를 들어 루푸스 신장염, 장기 연관된 혈관염, 예컨대 사구체신염, 혈관염, 예를 들어 거대 세포 동맥염, 베게너 육아종증, 다결절성 동맥염, 베체트병, 카와사키 질환 및 타카야수 동맥염(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 매우 다양한 급성 염증성 병증의 치료에 유용할 수 있다.
BET 저해제는 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크[12], 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 다장기 기능이상 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 수술 후 증후군, 유육종증, 헤륵스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 뇌수막염, 말라리아 및 인플루엔자, 헤르페스 조스터, 단순 헤르페스 및 코로나바이러스와 같은 바이러스 감염과 관련된 SIRS(이들로 제한되지는 않음 )를 포함하는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 및 이의 독소에 의한 감염에 대한 염증성 반응을 수반하는 질환 또는 병증의 예방 및 치료에 유용할 수 있다[8].
암은 조절이상 세포 증식에 의해 발생하는 질환의 그룹이다. 치료학적 접근법은 세포 복제를 저해하거나 암 세포 분화 또는 사멸을 유도함으로써 암 세포의 수를 감소시키는 것을 목표로 하지만, 더 효과적인 치료제에 대한 상당히 충족되지 않은 의학적 수요가 여전하다. 암 세포는 세포 성장 및 대사를 변경하는 유전학적 및 후성학적 변화를 축적하여, 세포 증식을 촉진하고 프로그래밍된 세포 사멸 또는 아폽토시스에 대한 내성을 증가시킨다. 이러한 변화 중 일부는 종양 억제제 유전자의 불활성화, 암유전자의 활성화 및 히스톤 PTM의 조절이상을 포함하는 염색질 구조의 조절의 변경을 포함한다[20, 21].
본 개시내용은 BET 단백질의 비정상 전위 또는 과발현으로부터 생긴 암(예를 들어, NUT 정중선 암종(NMC)[22]) 및 B 세포 림프종[23])(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 인간 암을 치료하는 방법을 제공한다. NMC 종양 세포 성장은 뉴틀린 1 유전자에 대한 Brd4 또는 Brd3 유전자의 전위에 의해 추진된다[24]. BET 저해는 희귀하지만 치사 형태의 암인 NMC의 쥣과 이종이식편 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다[24].
본 개시내용은 c-myc, MYCN 및 L-myc를 포함하는 암단백질의 myc 패밀리의 구성원에 의존적인 암(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 인간 암을 치료하는 방법을 제공한다[25]. 이러한 암은 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 공격적 인간 수모세포종을 포함한다[25]. c-myc가 과발현된 암은 BET 단백질 저해에 특히 감수성일 수 있고; BET 저해제에 의한 c-myc의 활성화를 갖는 종양의 치료가 c-myc 전사의 불활성화를 통해 종양 회귀를 발생시키는 것으로 나타났다[26-30].
본 개시내용은 Bcl2, 사이클린 의존적 키나제 6(CDK6)[26] 또는 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제(hTERT)를 저해하여 아폽토시스 또는 노쇠를 유도함으로써 치료될 수 있는 암유전자[31] 및 암을 조절하기 위해 BET 단백질 및 pTEFb(Cdk9/사이클린T)에 의존하는 암을 포함하는 인간 암을 치료하는 방법을 제공한다[27, 32].
BET 저해제는 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자성 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵세포성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병[26, 28, 30], 선암, 아데노이드 낭성 암종, 선종, 유선종 치성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격적 NK 세포 백혈병, AIDS 관련 림프종, 포상형 횡문근육종, 포상 연조직 육종, 법랑아세포 섬유종, 역행성 거대 세포 림프종, 역행성 갑상선암, 혈관면역아구성 T 세포 림프종, 혈관근육지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, B 세포 급성 림프구성 백혈병[29], B 세포 만성 림프성 백혈병, B 세포 전림프성 백혈병, B 세포 림프종[23], 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버킷 림프종[28], 유방암, 뇌암, 암종, 상피내암, 암육종, 연골 종양, 치조골막종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모암, 맥락총 유두종, 신장의 투명 세포 육종, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스병(Degos disease), 결합조직형성 소원형 세포 종양, 산재성 큰 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피성 종양, 미분화세포종, 배아 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장질환 관련 T 세포 림프종, 식도암, 산전진단, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장관암, 생식 세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유형성종, 골의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식아세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발 세포 백혈병, 혈관아세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액학적 악성종양, 간모세포종, 간비장 T 세포 림프종, 호치킨 림프종, 비호치킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 정중선 암종, 백혈병, 레이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병[28], 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구증, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 종자 세포 종양, 유방의 수질 암종, 갑상선 수질암, 수모세포종, 흑색종[33], 뇌수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양(mixed Mullerian tumor), 혼합 직계성 백혈병[26], 점액 종양, 다발성 골수종[27], 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액성 지방육종육종, 점액종, 점액육종, 비강인두암종, 신경초종, 신경아세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, NUT-정중선 암종[24], 안구암, 혼합교종, 핍지교종, 호산성세포종, 시신경초 뇌수막종, 시신경 종양, 경구 암, 골육종, 난소암, 팬코스트 종양(Pancoast tumor), 유두 갑상선암, 부신경절종, 송과체아종, 송과체세포종, 과립세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T 림프구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막가성점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 릭터 변형, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성끈 - 생식선 간질성 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양(small blue round cell tumor), 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종양, 검댕 사마귀, 척수 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 활막 육종, 세자리병, 소장암, 편평 암종, 위암, 고환암, 협막세포종, 갑상선암, 전이성 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기 암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 바라데스트롬 마이크로글로불린혈증, 왈튼씨 종양 및 윌름스 종양(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.
BET 저해제는 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척수 종양, 눈꺼풀 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 뇌수막종, 다발성 내분비 종양증, 비용종, 뇌하수체 종양, 프로락틴종, 가성 뇌종양, 지루 각화증, 위용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종 및 낭종, 비인두 질환, 만성 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 연소성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착증, 켈로이드 형성, 경피증 및 심장 섬유증을 포함하는 양성 증식성 및 섬유성 장애의 치료에 유용할 수 있다.
심혈관 질환(CVD)은 미국에서 사망률 및 이환율의 주요 원인이다[34]. CVD의 기초 원인인 죽상동맥경화증은 이상지질혈증 및 염증을 특징으로 하는 다인성 질환이다. BET 저해제는 상기 언급된 항염증성 효과 및 HDL의 주요 성분인 ApoA-I의 전사를 증가시키는 능력으로 인해 죽상동맥경화증 및 관련 병증에서 효과적인 것으로 예상된다[11, 35].
ApoA-I의 상향조절은 죽상동맥경화증 및 CVD의 치료에서 유용한 전략인 것으로 생각된다[36]. BET 저해제는 ApoA-I 전사 및 단백질 발현을 증가시키는 것으로 나타났다[11, 35]. BET 저해제가 BET 단백질에 직접 결합하고 ApoA-1 프로모터에서 아세틸화 히스톤에 대한 이의 결합을 저해하여, BET 저해제에 의해 기능적으로 파괴될 수 있는 ApoA-1 프로모터에서 BET 단백질 억압 복합체의 존재를 제시하는 것으로 또한 나타났다. BET 저해제가 ApoA-I 및 HDL의 조절을 통해 지질 대사의 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증[36] 및 알츠하이머병 및 다른 신경학적 장애의 치료에서 유용할 수 있다는 결론이 있다[37].
BET 저해제는 심근경색, 뇌졸중, 급성 관상 증후군[9], 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회술, 심폐 우회 절차, 고혈압, 폐, 신장, 간, 위장관 또는 말초 사지 색전(이들로 제한되지는 않음)과 같은 허혈-재관류 손상과 관련된 병증의 예방 및 치료에서 유용할 수 있다.
비만 관련 염증은 2형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 다른 대사 장애의 특징이다[8, 19]. 염증을 저해하는 BET 저해제의 능력과 일치하게, 마우스에서의 Brd2의 유전자 파괴는 염증을 제거하고, 비만 유발 인슐린 저항성으로부터 동물을 보호한다[38]. Brd2가 PPARγ과 상호작용하고 이의 전사 기능과 겨루는 것으로 나타났다. Brd2의 넉다운은 실험실내 지질생성의 제어를 포함하여 PPARγ 조절된 네트워크의 전사를 촉진한다[39]. 또한, Brd2는 췌장 β 세포에서 매우 발현되고 증식 및 인슐린 전사를 조절한다[38]. 종합하면, 염증 및 대사에 대한 BET 저해제의 병용 효과는 인슐린 저항성을 감소시키고 전당뇨병 및 2형 당뇨병 개체 및 다른 대사 합병증을 갖는 환자의 치료에 유용할 수 있다[8].
숙주 코딩된 BET 단백질은 바이러스 프로모터의 전사 활성화 및 억압에 중요한 것으로 나타났다. Brd4는 E2-표적 유전자의 E2 매개 전사가 가능하게 하는 인간 유두종 바이러스(HPV)의 E2 단백질과 상호작용한다[40]. 유사하게, Brd2, Brd3 및 Brd4는 모두 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스(Kaposi's sarcoma-associated herpes virus: KSHV)에 의해 코딩된 내재성 핵 항원 1(latent nuclear antigen 1: LANA1)에 결합하여, KSHV 감염된 세포의 LANA1 의존적 증식을 촉진한다[41]. BET 저해제는 엡스타인-바 바이러스(EBV) 바이러스 C 프로모터에 대한 전사 신장 복합체 pTEFb의 Brd4 매개 동원을 저해하여, EBV 관련 악성종양에 대한 치료학적 가치를 제시하는 것으로 나타났다[42]. 또한, BET 저해제는 잠복 T 세포 감염 및 잠복 단핵구 감염의 모델에서 HIV를 재활성화하여, 가능하게는 보완적인 항레트로바이러스 치료에 의해 바이러스 구제를 허용한다[43-46].
BET 저해제는 인간 유두종바이러스, 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스[8], 아데노바이러스, 폭스바이러스, 간염 B 바이러스 및 간염 C 바이러스(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 에피솜 기반 DNA 바이러스의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
몇몇 중추 신경계(central nervous system: CNS) 질환은 후성학적 과정에서의 장애를 특징으로 한다. Brd2 단상 부족은 뉴런 결핍 및 뇌전증과 연관된다[47]. 다양한 브로모도메인 함유 단백질에서의 SNP는 또한 조현병 및 양극성 장애를 포함하는 정신 장애와 연결된다[9]. 또한, ApoA-I 전사를 증가시키는 BET 저해제의 능력은 증가한 ApoA-I과 알츠하이머병 및 다른 신경학적 장애 사이의 제안된 관계를 고려하면 알츠하이머병 치료에서 BET 저해제가 유용하도록 만들 수 있다[37].
BRDT는 정자형성 동안 염색질 개형에 필수적인 BET 단백질 패밀리의 고환 특이적 구성원이다[48, 49]. BRDT의 유전자 결실 또는 BET 저해제에 의한 아세틸화 히스톤과의 BRDT 상호작용의 저해는 마우스에서 피임 효과를 발생시키고, 이는 소분자 BET 저해제가 사용될 때 가역적이다[50, 51]. 이 데이터는 남성 피임에 대한 신규하고 효과적인 접근법으로서의 BET 저해제의 가능한 유용성을 제시한다.
단핵구 주화성 단백질-1(MCP-1, CCL2)은 심혈관 질환에서 중요한 역할을 한다[52]. MCP-1은 이의 주화성 활성에 의해 동맥 내강으로부터 내피하 공간으로의 단핵구의 동원을 조절하고, 이 공간에서 이것은 대식세포 거품 세포로 발생하고 죽상동맥경화반으로 발생할 수 있는 지방선조의 형성을 개시한다[53]. 죽상동맥경화증의 발생에서의 MCP-1(및 이의 동족 수용체 CCR2)의 중요한 역할은 고지방혈증 배경에서 다양한 형질전환 및 넉아웃 마우스 모델에서 조사되었다[54-57]. 이 보고서는 MCP-1 신호전달의 폐기가 동맥벽에 대식세포 침윤을 감소시키고 죽상동맥경화 병변 발생을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
인간에서의 MCP-1과 심혈관 질환 사이의 연관은 잘 확립되어 있다[52]. MCP-1 및 이의 수용체는 인간 죽상동맥경화반에서 내피 세포, 평활근 세포 및 침윤성 단핵구/대식세포에 의해 과발현된다[58]. 더구나, MCP-1의 순환 수준 증가는 관상 죽상동맥경화증 부담 및 관상 심장 질환(coronary heart disease: CHD)의 발병률의 측정치인 가장 심혈관 위험 인자와 양으로 상관된다[59]. 가장 높은 수준의 MCP-1을 갖는 CHD 환자는 급성 관상 증후군(acute coronary syndrome: ACS)을 앓는 환자이다[60]. CHD와 관련된 기초하는 염증에서 역할을 하는 것 이외에, MCP-1은 플라크 파열, 허혈성/재관류 손상, 재협착증 및 심장 이식 거부와 관련되는 것으로 나타났다[52].
MCP-1은 또한 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS)을 포함하는 자가면역 질환과 관련된 조직 염증을 촉진한다. MCP-1은 RA에서 관절로의 대식세포 및 림프구의 침윤에서 역할을 하고 RA 환자의 활액에서 과발현된다[61]. RA의 동물 모델에서의 MCP-1 및 MCP-1 신호전달의 봉쇄는 대식세포 축적에 대한 MCP-1의 중요성 및 RA와 관련된 전염증성 사이토카인 발현을 또한 나타냈다[62-65].
뇌, 뇌척수액(CSF) 및 혈액에서의 MCP-1의 과발현은 또한 인간에서 만성 및 급성 MS와 관련된다[66]. MCP-1은 질환 진행 동안 뇌에서의 다양한 세포 유형에 의해 과발현되고, MS와 관련된 조직 손상을 매개하는 대식세포 및 림프구의 침윤에 기여한다[66]. 인간 MS를 닮은 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) 마우스 모델에서의 MCP-1 또는 CCR2의 유전자 결핍은 주로 CNS에 대한 대식세포 침윤 감소로 인해 질환에 저항을 발생시킨다[67, 68].
전임상 데이터는 MCP-1 및 CCR2의 소분자 및 대분자 저해제가 염증성 및 자가면역 적응증에서의 치료제로서의 가능성을 갖는다는 것을 제시한다.
본 개시내용은 브로모도메인에 대한 결합에 의한 BET 단백질 기능의 저해에 유용한 화합물 및 암, 자가면역 및 심혈관 질환을 포함하는 질환 및 병증(이들로 제한되지는 않음)의 치료 및 예방에서의 이의 용도를 포함한다.
본 개시내용의 제1 양상은 화학식 I의 화합물 및 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에 치료학적 유효량의 이 화합물을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명은 브로모도메인에 대한 결합에 의한 BET 단백질 기능의 저해에 유용한 화합물 및 암, 자가면역 및 심혈관 질환을 포함하는 질환 및 병증(이들로 제한되지는 않음)의 치료 및 예방에서의 이의 용도를 포함한다.
본 발명의 제1 양상은 하기 화학식 I의 화합물 및 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에 치료학적 유효량의 이 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 방법을 포함한다:
Figure pct00001
식 중,
W1은 N 및 CR5로부터 선택되고;
W2는 N 및 CR4로부터 선택되며;
W3은 N 및 CR3으로부터 선택되고;
각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2는 5원 또는 6원 단환식 카보사이클 또는 5원 또는 6원 단환식 헤테로사이클로부터 선택되며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되고;
R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있으며;
R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 R2에 연결될 수 있고;
X는 O 및 S로부터 선택되며;
A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되고;
Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰 및 설폭사이드, 카보사이클, 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있으며;
B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하고 R2가 중심 고리에 직접 연결된다는 것을 의미하며;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 브로모도메인 저해제의 적응증을 갖는 질환 또는 병증의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 브로모도메인 저해제의 적응증을 갖는 질환 또는 병증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
정의
본 명세서에 사용되는 바대로, 하기 단어, 구절 및 기호는, 이들이 사용되는 맥락이 달리 표시하는 정도를 제외하고, 하기 기재된 의미를 갖는 것으로 일반적으로 의도된다. 하기 약어 및 용어는 전체에 걸쳐 표시된 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용되는, "심혈관 질환"은 BET 저해에 의해 매개되는 심장 및 순환계의 질환, 장애 및 병증을 의미한다. 콜레스테롤 또는 지질 관련 장애를 포함하는 예시적인 심혈관 질환은 급성 관상 증후군, 협심증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 경동맥 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 뇌경색, 울혈성 심부전, 선천성 심장 질환, 관상 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 플라크 안정화, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 내피세포 기능장애, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 결합 고지혈증, 저알파지방단백혈증, 고중성지방혈증, 베타지방단백질과잉혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지혈증, 간헐성 파행증, 허혈, 허혈 재관류 손상, 허혈성 심장 질환, 심장 허혈, 대사 증후군, 다발경색성 치매, 심근경색, 비만, 말초 혈관 질환, 재관류 손상, 재협착증, 신장 동맥 죽상동맥경화증, 류마티스성 심장 질환, 뇌졸중, 혈전성 장애, 일과성 허혈성 발작 및 알츠하이머병, 비만, 당뇨병, 증후군 X, 발기부전, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 염증성 질환과 관련된 이상 지단백질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는, "염증성 질환"은 BET 저해에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병증을 의미한다. 예시적인 염증성 질환은 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭성 섬유증, 이식후 후기 및 만성 고형 장기 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨병 망막병증, 당뇨병 신장병, 당뇨병성 혈관병증, 눈 염증, 포도막염, 비염, 허혈-재관류 손상, 혈관성형후 재협착증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 사구체신염, 그레이브병, 위장관 알레르기, 결막염, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 협심증 및 소동맥 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는, "암"은 BET 저해에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병증을 의미한다. 예시적인 암은 만성 림프성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 배중심 표현형을 갖는 산재성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호치킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화, 미분화 거대 세포 림프종, 신경아세포종 및 원시신경외배엽 종양, 횡문근육종, 전립선암, 유방암, NMC(NUT-정중선 암종), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 B 림프구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, B 세포 림프종, 흑색종, 혼합 직계성 백혈병, 다발성 골수종, 전골수성 백혈병(PML), 비호치킨 림프종, 신경아세포종, 수모세포종, 폐암종(NSCLC, SCLC) 및 대장 암종을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"피험체"는 치료, 관찰 또는 실험이 목적이 되거나 될 동물, 예컨대 포유동물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료 및 수의 용도 둘 다에 유용할 수 있다. 일 실시형태에서, 피험체는 인간이다.
본 명세서에 사용되는, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애 또는 적어도 하나의 이의 식별 가능한 증상의 경감을 의미한다. 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별 가능하지 않은 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 경감을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화 또는 둘 다의 질환 또는 장애의 진행의 저지를 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병의 지연을 의미한다. 예를 들어, 콜레스테롤 장애의 치료는 혈액 콜레스테롤 수준의 감소를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는, "예방" 또는 "예방하는"은 소정의 질환 또는 장애를 얻는 위험의 감소를 의미한다.
2개의 철자 또는 기호 사이의 대시("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 표시하도록 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것 및 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 하기 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 하나 이상의 치환기를 포함하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 실행 불가능하고/하거나, 합성으로 실행 불가능하고/하거나, 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 파트너를 도입하도록 의도되지 않는다고 당해 분야의 당업자는 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "수화물"은 결정 구조로 편입된 화학량론 또는 비화학량론 양의 물과의 결정 형태를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본 명세서에서 (C2-C8)알케닐이라 칭하는, 2개 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 기를 의미한다. 예시적인 알케닐기는 비닐, 알릴, 뷰테닐, 펜테닐, 헥세닐, 뷰타다이엔일, 펜타다이엔일, 헥사다이엔일, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-뷰테닐 및 4-(2-메틸-3-뷰텐)-펜테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시"는 산소(-O-알킬-)에 부착된 알킬기를 의미한다. "알콕시" 기는 또한 산소("알케닐옥시")에 부착된 알케닐기 또는 산소("알키닐옥시") 기에 부착된 알키닐기를 포함한다. 예시적인 알콕시기는 본 명세서에서 (C1-C8)알콕시라 칭하는, 1개 내지 8개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시기는 메톡시 및 에톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본 명세서에서 (C1-C8)알킬이라 칭하는, 1개 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 기를 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 2-메틸-3-뷰틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본 명세서에서 (C2-C8)알키닐이라 칭하는, 2개 내지 8개의 탄소 원자의 직형 또는 분지형 기를 의미한다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-뷰티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-뷰틸-2-헥시닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아마이드"는 형태 -NRaC(O)(Rb)- 또는 -C(O)NRbRc(여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 수소로부터 선택됨)를 의미한다. 아마이드는 탄소, 질소, Rb 또는 Rc를 통해 다른 기를 통해 부착될 수 있다. 아마이드는 또한 고리식일 수 있고, 예를 들어 Rb와 Rc는 3원 내지 8원 고리, 예컨대 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 연결될 수 있다. 용어 "아마이드"는 설폰아마이드, 유레아, 유레이도, 카바메이트, 카밤산 및 이의 고리식 버전과 같은 기를 포괄한다. 용어 "아마이드"는 또한 카복시기에 부착된 아마이드기, 예를 들어, -아마이드-COOH 또는 염, 예컨대 -아마이드-COONa, 카복시기에 부착된 아미노기(예를 들어, -아미노-COOH 또는 염, 예컨대 -아미노-COONa)를 포괄한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 형태 -NRdRe 또는 -N(Rd)Re-(여기서, Rd 및 Re는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 수소로부터 선택됨)를 의미한다. 아미노는 질소를 통해 파트너 분자 기에 부착될 수 있다. 아미노는 또한 고리식일 수 있고, 예를 들어 Rd 및 Re 중 임의의 2개는 함께 또는 N과 연결되어 3원 내지 12원 고리(예를 들어, 모르폴리노 또는 피페리디닐)를 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노기의 상응하는 4차 암모늄염을 포함한다. 예시적인 아미노기는 알킬아미노기를 포함하고, Rd 또는 Re 중 적어도 하나는 알킬기이다. 몇몇 실시형태에서, Rd 또는 Re는 각각 하이드록실, 할로겐, 알콕시, 에스터 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 다른 다중 카보고리식, 방향족 고리계를 의미한다. 아릴기는 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 고리에 임의로 융합될 수 있다. 본 개시내용의 아릴기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 나이트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드 및 티오케톤으로부터 선택된 기로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴기는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸, 및 벤조 융합 탄소환 모이어티, 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 아릴기는 또한, 본 명세서에서 "(C6)아릴"이라 칭하는, 단환식 방향족 고리계(여기서, 고리는 6개의 탄소 원자를 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴 치환기를 갖는 알킬기(예를 들어, -아릴-알킬-)를 의미한다. 예시적인 아릴알킬기는, 본 명세서에서 "(C6)아릴알킬"이라 칭하는, 단환식 방향족 고리계(여기서, 고리는 6개의 탄소 원자를 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카바메이트"는 형태 -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri- 또는 -OC(O)NRhRi(여기서, Rg , Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 수소로부터 선택됨)를 의미한다. 예시적인 카바메이트는 아릴카바메이트 또는 헤테로아릴 카바메이트(예를 들어, 여기서, Rg , Rh 및 Ri 중 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 독립적으로 선택됨)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 또는 이의 상응하는 카복실레이트 염(예를 들어, -COONa)을 의미한다. 용어 카복시는 또한 "카복시카보닐," 예를 들어 카보닐기에 부착된 카복시기, 예를 들어, -C(O)-COOH 또는 염, 예컨대 -C(O)-COONa를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "사이아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "사이클로알콕시"는 산소에 부착된 사이클로알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유래한, 본 명세서에서 "(C3-C8)사이클로알킬"이라 칭하는, 3-12개의 탄소 또는 3-8개의 탄소의 포화 또는 불포화 고리식, 이환식 또는 브릿징된 이환식 탄화수소 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로알킬기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 나이트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 다른 사이클로알킬 포화 또는 불포화, 아릴 또는 헤테로사이클릴기에 융합될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "다이카복실산"은 적어도 2개의 카복실산 기를 갖는 기, 예컨대 포화 및 불포화 탄화수소 다이카복실산 및 이의 염을 의미한다. 예시적인 다이카복실산은 알킬 다이카복실산을 포함한다. 다이카복실산은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 수소, 하이드록실, 케톤, 나이트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 다이카복실산은 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 퓨마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-) 타르타르산, 아이소프탈산 및 테레프탈산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다이카복실산은 이의 카복실산 유도체, 예컨대 언하이드라이드, 이미드, 하이드라자이드(예를 들어, 숙신산 무수물 및 숙신이미드)를 추가로 포함한다.
용어 "에스터"는 구조 -C(O)O-, -C(O)O-Rj -, -RkC(O)O-Rj- 또는 -RkC(O)O-(여기서, O는 수소에 결합되지 않고, Rj 및 Rk는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 에터, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있음)를 의미한다. Rk는 수소일 수 있지만, Rj는 수소일 수 없다. 에스터는 고리식일 수 있고, 예를 들어 탄소 원자 및 Rj, 산소 원자 및 Rk 또는 Rj 및 Rk는 연결되어 3원 내지 12원 고리를 형성할 수 있다. 예시적인 에스터는 알킬 에스터(여기서, Rj 또는 Rk 중 적어도 하나는 알킬임), 예컨대 -O-C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬- 및 -알킬-C(O)-O-알킬-을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 에스터는 또한 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 에스터(여기서, Rj 또는 Rk 중 적어도 하나는 헤테로아릴기, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진임), 예컨대 니코티네이트 에스터를 포함한다. 예시적인 에스터는 또한 구조 -RkC(O)O-를 갖는 리버스 에스터(여기서, 산소는 모 분자에 결합됨)를 포함한다. 예시적인 리버스 에스터는 숙시네이트, D-아르기니네이트, L-아르기니네이트, L-라이시네이트 및 D-라이시네이트를 포함한다. 에스터는 또한 카복실산 언하이드라이드 및 산 할라이드를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. "할로알킬"은 또한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐기를 포괄한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 이종원자, 예를 들어 1개 내지 3개의 이종원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 모노-, 바이- 또는 다중 고리식, 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 나이트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트라이아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트라이아졸릴릴, 피라지닐, 피리미딜릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 헤테로아릴기는, 본 명세서에서 "(C2-C5)헤테로아릴"이라 칭하는, 단환식 방향족 고리(여기서, 고리는 2개 내지 5개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 이종원자를 포함함)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 나이트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 이환식, 삼환식 및 사환식 기(여기서, 임의의 상기 헤테로사이클릭 고리는 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리에 융합됨)를 포함한다. 예시적인 헤테로사이클은 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴릴, 바이오틸, 신놀리닐, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이티아졸릴, 퓨릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소티아졸리디닐, 아이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사다이아졸릴릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온일, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트라이아졸릴릴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 알킬기에 부착된 하이드록시를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시아릴"은 아릴기에 부착된 하이드록시를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "케톤"은 구조 -C(O)-Rn(예컨대, 아세틸, -C(O)CH3) 또는 -Rn -C(O)-Ro-를 의미한다. 케톤은 Rn 또는 Ro를 통해 다른 기에 부착될 수 있다. Rn 또는 Ro는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, Rn 또는 Ro는 연결되어 3원 내지 12원 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "모노에스터"는 다이카복실산의 유사체(여기서, 카복실산 중 하나는 에스터로 작용기화되고, 다른 카복실산은 유리 카복실산 또는 카복실산의 염임)를 의미한다. 모노에스터의 예는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "페닐"은 6원 탄소환 방향족 고리를 의미한다. 페닐기는 또한 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리에 융합될 수 있다. 페닐은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오알킬"은 황에 부착된 알킬기(-S-알킬-)를 의미한다.
"알킬," "알케닐," "알키닐", "알콕시", "아미노" 및 "아마이드" 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아마이드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카보닐, 카복시, 사이아노, 사이클로알킬, 에스터, 에터, 포밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아마이드, 티오케톤, 유레이도 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환되거나 개재되거나 분지될 수 있다. 치환기는 분지되어 치환 또는 비치환 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 임의로 치환된 치환기 상의 적합한 치환은 본 개시내용의 화합물 또는 이를 제조하는 데 유용한 중간체의 합성 또는 약제학적 유용성을 무효화시키지 않는 기를 의미한다. 적합한 치환의 예는 C1 -8 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1 -6 아릴, C2 -5 헤테로아릴; C3 -7 사이클로알킬; C1 -8 알콕시; C6 아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로, 카복시; 아미노, 예컨대 -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH((C6)아릴) 또는 -N((C6)아릴)2; 포밀; 케톤, 예컨대 -CO(C1 -8 알킬), -CO((C6 아릴) 에스터, 예컨대 -CO2(C1 -8 알킬) 및 -CO2(C6 아릴)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당해 분야의 당업자는 본 개시내용의 화합물의 안정성 및 약물학적 및 합성 활성에 기초하여 적합한 치환을 용이하게 선택할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장성 및 흡수 지연제 등을 의미한다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 조성물은 또한 보충적인, 추가의 또는 증대된 치료학적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 명세서에서 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비를 보장하고, 이의 의도되는 용도에 효과적인 본 개시내용의 화합물의 프로드럭, 및 가능한 경우, 본 개시내용의 화합물의 양쪽성 형태를 나타낸다. 문헌[Higuchi et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, and in Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987](둘 다 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에 토의가 제공된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 본 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 자연에서 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 설페이트, 시트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 타네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 약물학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산 이외에 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 자연에서 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약물학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 귀금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 단량체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성체로서 존재한다. 용어 "입체이성질체"는 본 명세서에서 사용될 때 모든 기하 단량체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성체로 이루어진다. 이 화합물은 입체중심(stereogenic) 탄소 원자 주위의 치환기의 구성에 따라 기호 "R" 또는 "S"라 지칭될 수 있다. 본 개시내용은 이 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지칭될 수 있지만, 당해 분야의 당업자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 각각의 입체이성질체는 라세미체 혼합물의 제조, 이어서 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 비대칭 또는 입체중심을 포함하는 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 합성으로 제조될 수 있다. 이 분할 방법은 (1) 키랄 보조제에 대한 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 재결정화 또는 크로마토그래피 및 방출에 의한 부분입체이성체의 생성된 혼합물의 분리, (2) 광학적으로 활성인 분할제를 사용한 염 형성 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리로 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착체로서의 화합물의 결정화 또는 키랄 용매 중의 화합물의 결정화에 의해 이의 성분 입체이성질체로 분할될 수 있다. 입체이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻어질 수 있다.
기하 단량체는 또한 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 본 개시내용은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 탄소환 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생긴 다양한 기하 단량체 및 이의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열로 지칭되고, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 기재되지 않은 한, 이중 결합을 도시한 구조는 E 및 Z 단량체 둘 다를 포괄한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 칭해질 수 있고, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일한 측 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대 측 상의 치환기를 나타낸다. 탄소환 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로 칭해진다. 용어 "시스"는 고리의 면의 동일한 측 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리의 면의 반대 측 상의 치환기를 나타낸다. 고리의 면의 동일한 측 및 반대 측 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 칭해진다.
본 명세서에 개시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고, 임의의 하나의 호변이성질체 구조가 도시되어 있지만, 호변이성질체 형태 둘 다 본 개시내용의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
예시적인 실시형태
화학식 I의 바람직한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
W1은 N 및 CR5로부터 선택되고;
W2는 N 및 CR4로부터 선택되며;
W3은 N 및 CR3으로부터 선택되고, 단 W3이 N인 경우, R5 및 R4는 -OH가 아니며;
각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클이며;
V는 5원 단환식 카보사이클 또는 단환식 헤테로사이클로부터 선택되고, 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 분자의 나머지에 연결되며,
단, V는 비치환 티오펜, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 리보퓨라노실 또는 퓨란일 수 없고,
단, W1 = CR5이고, V가 임의로 치환된
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소와 다르거나, W3 = N인 경우, R4는 수소와 다르며,
단, W1 = CR5이고, V가
Figure pct00009
인 경우, R1은
Figure pct00010
과 다르고,
단, W1 = CR5이고, V가
Figure pct00011
인 경우, R1은
Figure pct00012
이 아니며,
단, W1 = N이고, V가 임의로 치환된
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소와 다르거나, W3 =N인 경우, R4는 수소와 다르고,
단, W1 = N이고, V가 임의로 치환된
Figure pct00017
Figure pct00018
인 경우, R1-A는
Figure pct00019
과 다르며,
단, W1 = N이고, V가
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
인 경우, R3 및 R4는
Figure pct00022
일 수 없고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되며,
단, R5가 -COOMe인 경우, V는 치환된 티오펜이 아니고,
단, R5가 메틸인 경우, R2는
Figure pct00023
이 아니며,
단, B가 존재하는 경우(n이 0이 아니라는 것을 의미), R4 및 R5는 하이드록실일 수 없고;
R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있으며;
R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 V에 연결될 수 있고;
X는 O 및 S로부터 선택되며;
A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되고,
단, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없으며,
단, A가 -CH2CH2CH2-이고, W3이 N인 경우, R4는 -OH가 아니고,
단, A가 -CH2CH2O- 또는 -CH2C(O)NH-인 경우, V는 치환된
Figure pct00024
또는 치환된
Figure pct00025
이 아니며,
단, A가 -CH2CH2O-인 경우, R1은
Figure pct00026
이 아니고;
Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있으며;
B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하며;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, V는 임의로 치환된 5원 단환식 헤테로사이클, 예컨대
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
(이들로 제한되지는 않음)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, V는 수소, 알킬(C1-C4)(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸), 알콕시(C1-C4)(예컨대, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시), 아미노(예컨대, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐(예컨대, F, Cl), 아마이드(예컨대, -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤(C1-C4)(예컨대, 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4)(예컨대, -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4)(예컨대, -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4)(예컨대, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복시(예컨대, -COOH) 및/또는 에스터(예컨대, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu)로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, V는 1개의 산소 및 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 임의로 치환된 5원 단환식 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 분자의 나머지에 연결됨)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, V는 임의로 치환된 이속사졸이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, V는
Figure pct00030
이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, W1은 CR5이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, W2는 CR4이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, X는 산소이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, n = 0은, B가 부재하다는 것을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, A는 C=O 및 -CRxRy-로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R1은 임의로 치환된 3원, 4원, 5원 및 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예컨대, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 티오펜, 사이클로뷰틸, 피페리딘, 피페라진, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R1은 임의로 치환된 5원 및 6원 카보사이클 및 헤테로사이클(예컨대, 페닐, 피리딜, 티오펜 또는 사이클로펜틸)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 고리로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), -OH, -NH2, 티오알킬(C1-C8), 알콕시(C1-C8)(예컨대, 메톡시, 에톡시, -OPr 또는 -OiPr), 케톤(C1-C8), 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br), 카보사이클(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐), 알케닐(C1-C8), 알키닐(C1-C8), 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R5는 수소, 메틸, -CF3, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -NHMe, -NH에틸, -NHAc, NH2 및 -CN으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R3은 수소, -CN, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NH에틸, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 아미도(예컨대, -NHAc, -NHC(O)Et, -NHC(O)Pr, -NHC(O)페닐, -C(O)NHMe, -C(O)NH2, -C(O)NHEt, -C(O)NMe2), 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드(예컨대, -SO2NH2, -NHSO2Me), 카보사이클(예를 들어, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸) 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들은 (임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R3은 수소, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 및
-NH헤테로사이클 또는 헤테로사이클(예컨대,
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
)로부터 선택되고, 이들은 수소, 알킬(C1-C3), -OH, -NH2, 티오알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), 케톤(C1-C3), 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R3, R4 및 R5는 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클, 예컨대,
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
을 형성하도록 연결될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, Rx 및 Ry는 수소, 알킬(C1-C3); 할로겐(예컨대, F 및 Cl), -CF3, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NHiPr), 알콕시(예컨대, -OMe, OEt, OPr) 및 -CN으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, Rx 및 Ry는 수소, 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, Rz 및 Rv는 수소, 메틸 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소, 메틸, 메톡시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-(여기서, n은 0 또는 1이되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미함)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 II에 따르면, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH- 및 -S-(여기서, n은 0 또는 1이되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미함)로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 열거된 화합물들로부터 선택된다:
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-펜에틸피리다진-3(2H)-온(실시예 1);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(피리딘-2-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 2);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(피리미딘-2-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 3);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 4);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 5);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피라진-2(1H)-온(실시예 6);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 7);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2(1H)-온(실시예 8);
1-(4-((다이메틸아미노)메틸)벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 염산(실시예 9);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 염산(실시예 10);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 11);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 12);
4-((5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈아마이드(실시예 13);
2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 14);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 18);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 19);
2-벤질-4-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 20);
2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(실시예 21);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 22);
2-(3-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 23);
2-((3-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 24);
2-(4-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 25);
2-(2-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 26);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 27);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 28);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 29);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 30);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 31);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-플루오로-5-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 32);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 33);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 34);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 35);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 36);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 37);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 38);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 39);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 40);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 41);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 42);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온(실시예 43);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 44);
2-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 45);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 46);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(퀴놀린-8-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 47);
1-(사이클로프로필메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 48);
1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 49);
1-(3-(다이플루오로메틸)벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 50);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-페녹시에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 51);
1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 55);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 56);
1-벤질-5-(5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 57);
1-벤질-5-(이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 58);
1-벤질-5-(아이소티아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 59);
2-벤질-6-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 61);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온(실시예 63);
1-벤질-3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 64);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 66);
1-벤질-3-사이클로프로필-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 67);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤조일)피리딘-2(1H)-온(실시예 68);
1-(4-클로로벤조일)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 69);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온(실시예 70);
N-(1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세트아마이드(실시예 71);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 72);
3-아미노-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 73);
1-벤질-3-(벤질아미노)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 74);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(메틸아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 75);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 76);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(나프탈렌-2-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 77);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 78);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 79);
1-벤질-5-(티아졸-5-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 80);
1-벤질-5-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 81);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-플루오로벤질)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(실시예 84);
2-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(실시예 85);
2-벤질-6-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 86);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-4-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 87);
2-(사이클로뷰틸메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 88);
4-((3-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-N-메틸벤즈아마이드(실시예 89);
2-(2,6-다이플루오로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 90);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 91);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2,4,6-트라이플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 92);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 93);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 94);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-(2-플루오로페닐)에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 95);
2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 96);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(이속사졸-4-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 97);
5-(5-아미노-3-메틸이속사졸-4-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세트산(실시예 98);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 101);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(퀴놀린-8-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 102);
1-(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 103);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 104);
1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 105);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-페닐프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 106);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(티오펜-3-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 107);
(R)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 108);
(S)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 109);
(S)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 110);
(R)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 111);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 112);
1-(1-(3-클로로페닐)에틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 113);
1-벤질-6-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 114);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 115);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 121);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 122);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 123);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 124);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 125);
1-(3-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 126);
1-(2-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 127);
1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 128);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 129);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 130);
1-(3,4-다이메톡시벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 131);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 132);
(S)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 133);
(R)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 134);
2-((5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 135);
1-(2,4-다이클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 136);
4-((5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 137);
1-(2,4-다이플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 138);
1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 139);
1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 140);
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 141);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3,4,5-트라이플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 142);
2-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 143);
6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3,4,5-트라이플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 144);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(메틸설포닐)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 145);
1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 146);
1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 147);
1-((1H-인다졸-5-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 148);
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 149);
1-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 150);
5-(3-아미노-5-메틸이속사졸-4-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온(실시예 151);
3-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 152);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(실시예 153);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메톡시피리딘-2(1H)-온(실시예 154);
1-(3,4-다이클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 155);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 156);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((3-플루오로페닐)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 157);
1-벤질-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 158);
1-(4-클로로벤질)-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 159);
1-벤질-5-(3-메틸아이소티아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 160);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(실시예 161);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 162);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피리미딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 163);
2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 167);
2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2H-프탈라진-1-온(실시예 170);
6-벤질-8-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(실시예 173);
7-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(실시예 174);
2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(실시예 175);
2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(실시예 176);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 180);
3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 181);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-(페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 182);
3-(아제티딘-1-일)-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 183);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 184);
3-(1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드(실시예 185);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(에틸아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 186);
1-벤질-5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 187);
1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 188);
3-아미노-1-벤질-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 189);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온(실시예 190);
1-벤질-3-(벤질옥시)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 191);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(아이소프로필아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 192);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 193);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리딘-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 194);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 195);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸아이소티아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 196);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(실시예 198);
메틸 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복실레이트(실시예 199);
N-(1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메탄설폰아마이드(실시예 200);
2-벤질-6-(((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 201);
4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아마이드(실시예 202);
3-아미노-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 203);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 204);
3-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 205);
3-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 206);
3-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 207);
1-벤질-3-(사이클로펜틸아미노)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 208);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-하이드록시피리딘-2(1H)-온(실시예 209);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2(1H)-온(실시예 210);
3-아미노-1-(3,4-다이플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 211);
3-아미노-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 212);
3-아미노-1-(3,4-다이클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 213);
1-벤질-5-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 214);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(티아졸-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 215);
4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 216);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 217);
5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-비닐벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 218);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 219);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 220);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리다진-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 221);
3-아미노-1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 222);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 223);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 224);
4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복실산(실시예 225);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 226);
3-아미노-1-(2-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 227);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 228);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산(실시예 229);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(실시예 230);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 231);
5-((1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노)피콜리노나이트릴(실시예 232);
4-아미노-2-(4-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 233);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 234);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 235);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 236);
3-아미노-1-(4-(아제티딘-1-일)벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 237);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-모르폴리노벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 238);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 239);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 240);
3-아미노-1-(4-브로모벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 241);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-아이소프로필벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 242);
1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 243);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 244);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 245);
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 246);
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 247);
2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 248);
4-(1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-N-메톡시-N,5-다이메틸이속사졸-3-카복스아마이드(실시예 249);
4-아미노-2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 250);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((2,5-다이메틸티오펜-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 251);
3-아미노-1-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 252);
3-아미노-1-((3-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 253);
3-아미노-1-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 254);
3-아미노-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 255);
3-아미노-1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 256);
3-아미노-1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 257);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 258);
메틸 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-메틸이속사졸-5-카복실레이트(실시예 259);
4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-메틸이속사졸-5-카복실산(실시예 260);
4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(실시예 261);
4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-2-플루오로벤조나이트릴(실시예 262);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 263);
5-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)티오펜-2-카보나이트릴(실시예 264);
4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-N,3-다이메틸이속사졸-5-카복스아마이드(실시예 265);
3-(아미노메틸)-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 266);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-요오도벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 267);
1-벤질-5-(5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 268);
4-(1-(3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)벤조나이트릴(실시예 269);
1-((1H-인돌-3-일)메틸)-3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 270);
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((3-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 271);
5-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-2-브로모벤조나이트릴(실시예 272);
4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-2-브로모벤조나이트릴(실시예 276); 및
3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(퀴놀린-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 274).
본 개시내용의 소정의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸l-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 197)이다.
화학식 I의 제2 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
Figure pct00037
식 중,
W2는 N 및 CR4로부터 선택되고,
단, W2가 N이고, R2가
Figure pct00038
인 경우, R5는 수소가 아니며;
W3은 N 및 CR3으로부터 선택되고,
단, W3이 N인 경우, R5 또는 R4는 -OH일 수 없으며;
각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클이며,
단, R1-A는
Figure pct00039
Figure pct00040
이 아니고,
단, R1-A가
Figure pct00041
Figure pct00042
인 경우, Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나는 수소와 다르며,
단, R1-A가
Figure pct00044
Figure pct00045
인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
단, R1이
Figure pct00046
인 경우, R2는
Figure pct00047
이 아니며,
단, R1이
Figure pct00048
인 경우, R2는
Figure pct00049
이 아니고;
R2는 6원 단환식 카보사이클 또는 단환식 헤테로사이클로부터 선택되며,
단, R2는
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
또는 임의로 치환된
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
이 아니고,
단, R2가
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며,
단, R3이 -CN인 경우, R2는
Figure pct00067
이 아니고,
단, R2가
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
인 경우, R1은
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
이 아니며,
단, R2가
Figure pct00074
인 경우, R5는 -COOMe가 아니고,
단, R4가 -NH2인 경우, R2는
Figure pct00075
이 아니며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되고,
단, R4는 -OH가 아니며, R5는 -COOH 또는 -에스터가 아니고;
R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있으며;
R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 R2에 연결될 수 있고;
X는 O 및 S로부터 선택되며;
A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되고;
단, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없으며,
단, A가 -CH2CH2CH2-이고, W3이 N인 경우, R4는 -OH가 아니고,
단, A가 -CH2CH2O-인 경우, R1은
Figure pct00076
이 아니며;
Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있고;
B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되며;
n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R2는 임의로 치환된 6원 단환식 카보사이클(예컨대, 페닐) 또는 헤테로사이클(예컨대, 피리딜, 피리미딘, 피라진 및 트라이아진)(여기서, 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 분자의 나머지에 연결됨)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R2는
Figure pct00077
로부터 선택되고,
식 중,
Wa는 N 및 CQ1로부터 선택되고;
Wb는 N 및 CQ2로부터 선택되며;
Wc는 N 및 CQ3으로부터 선택되고;
Wd는 N 및 CQ4로부터 선택되며;
We는 N 및 CQ5로부터 선택되고;
각각 W 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
Q1, Q2, Q4, Q5는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3), -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -NHMe, -SMe, -S(O)Me, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
Q3은 -OH, -NH2, F, Cl, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되고, 이들은 F, Cl, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R2는
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R1은 3원, 4원, 5원 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R1은 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R1은 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로 임의로 치환되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R3은 수소, -CN, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NH에틸, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 아미도(예컨대, -NHAc, -NHC(O)Et, -NHC(O)Pr, -NHC(O)페닐, -C(O)NHMe, -C(O)NH2, -C(O)NHEt, -C(O)NMe2), 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드(예컨대, -SO2NH2, -NHSO2Me), 카보사이클(페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸) 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R3은 수소, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜 또는 -NH사이클로펜틸) 및 -NH헤테로사이클 또는 헤테로사이클(예컨대,
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
)로부터 선택되고, 이들은 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 옥소 및 티오-옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R3, R4 및 R5는 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클, 예컨대,
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
을 형성하도록 연결될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R5는 수소이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, R4는 수소이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, X는 산소이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, n = 0은, B가 부재하다는 것을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH-, -S-(여기서, n은 0 또는 1이되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미함)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 III에 따르면, A는 C=O 및 -CRxRy-로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은
1-벤질-5-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온(실시예 52);
2-((2-옥소-5-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 53);
1-벤질-2'-하이드록시-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온(실시예 62);
1-벤질-5-((3,4-다이메톡시페닐)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 65);
2-벤질-4-(3,4-다이메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 166);
2-벤질-4-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 168);
2-벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 169); 및
2-벤질-4-((3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 172)으로부터 선택된다.
화학식 I의 제3 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다:
Figure pct00087
식 중,
W2는 N 및 CR4로부터 선택되고,
단, W2가 N이고, R2가
Figure pct00088
인 경우, R5는 수소가 아니며;
W3은 N 및 CR3으로부터 선택되고,
단, W3이 N인 경우, R5 또는 R4는 -OH일 수 없으며;
각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클이며,
단, R1은 A에 부착된 질소를 갖는 아미노기(예컨대,
Figure pct00089
), 치환된 나프틸 또는 사이클로헥실과 다르고,
단, R1-A는
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
이 아니며,
단, R1-A가
Figure pct00093
인 경우, R2는 임의로 치환된
Figure pct00094
이 아니고, T는 할로겐이며,
단, R1-A가
Figure pct00095
인 경우, R2는
Figure pct00096
이 아니고,
단, R1A가
Figure pct00097
인 경우, R2는 -OH 또는 -NH2로 치환되지 않으며;
R2는 6원 단환식 카보사이클 또는 단환식 헤테로사이클로부터 선택되고,
단, R2는 비치환 티오펜, 퓨란, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는
Figure pct00098
이 아니며, T는 임의의 원자일 수 있고,
단, R2는
Figure pct00099
이 아니며, T는 Cl, Br, -OMe 또는 Me이고,
단, R2는
Figure pct00100
이 아니며, T 및 Y는 Cl, F, -Me, -CN 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고,
단, R2는
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
이 아니며,
단, R2가
Figure pct00107
또는
Figure pct00108
인 경우, R1-A는
Figure pct00109
이 아니고, T 및 Y는 수소, F, Cl, Br, -CF3 및 -Me로부터 독립적으로 선택되고, R1은 비치환 피리딜, 치환된 퓨란 또는 비치환 나프틸이 아니며,
단, R2가
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
이고, T가 -OH, 알콕시, -O아실, -NH2, 아미노, 아마이드, 카바메이트 또는 유레아, 치환기인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소와 다르고,
단, R2가 비치환 피리딜인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소와 다르거나, R1-A는
Figure pct00114
과 다르거나, R3과 R4는 비치환 벤젠 고리를 형성하도록 연결되지 않으며,
단, R2가
Figure pct00115
인 경우, R3은 메틸이 아니고, R3 및 R4 중 적어도 하나는
Figure pct00116
에 연결될 수 없거나, R1-A는
Figure pct00117
일 수 없으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되고,
단, R4는 -OH가 아니며;
R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있고,
단, R3과 R4는
Figure pct00118
를 형성하도록 연결되지 않으며;
R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 R2에 연결될 수 있고;
X는 O 및 S로부터 선택되며;
A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되고;
단, A가 C=O인 경우, R2는 임의로 치환된
Figure pct00119
이 아니며, T는 할로겐이고,
단, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없으며,
단, A가 -CH2CH2CH2-이고, W3이 N인 경우, R4는 -OH가 아니고,
단, A가 -CH2CH2O-인 경우, R1은
Figure pct00120
이 아니며;
Rx, Ry, Rz , Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있고;
B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되며;
n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R2는 임의로 치환된 6원 단환식 카보사이클(예컨대, 페닐) 또는 헤테로사이클(예컨대, 피리딜, 피리미딘, 피라진 및 트라이아진)로부터 선택되고, 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 분자의 나머지에 연결된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R2는
Figure pct00121
로부터 선택되고,
식 중,
Wa는 N 및 CQ1로부터 선택되고;
Wb는 N 및 CQ2로부터 선택되며;
Wc는 N 및 CQ3으로부터 선택되고;
Wd는 N 및 CQ4로부터 선택되며;
We는 N 및 CQ5로부터 선택되고;
Wa, Wb, Wc, Wd 및 We는 각각 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
Q1, Q2, Q4, Q5는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -NHMe, -SMe, -S(O)Me, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
Q3은 -OH, -NH2, F, Cl, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되고, 이들은 F, Cl, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R2는
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R1은 3원, 4원, 5원 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R1은 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R1은 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로 임의로 치환되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R3은 수소, -CN, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NH에틸, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 아미도(예컨대, -NHAc, -NHC(O)Et, -NHC(O)Pr, -NHC(O)페닐, -C(O)NHMe, -C(O)NH2, -C(O)NHEt, -C(O)NMe2), 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드(예컨대, -SO2NH2, -NHSO2Me), 카보사이클(페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸) 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R3은 수소, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸) 및 -NH헤테로사이클 또는 헤테로사이클(예컨대,
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
)로부터 선택되고, 이들은 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R3, R4 및 R5는 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클, 예컨대,
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
을 형성하도록 연결될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, R4는 수소이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, X는 산소이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, n = 0은, B가 부재하다는 것을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH-, -S-(여기서, n은 0 또는 1이되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미함)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 IV에 따르면, A는 C=O 및 -CRxRy-로부터 선택된다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물은
3-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 15);
4-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 16);
N-(3-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)아세트아마이드(실시예 17);
2-벤질-6-((3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 54);
2-벤질-6-((3,4-다이메톡시페닐)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 60);
N-(4-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)아세트아마이드(실시예 82);
2-벤질-6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 83);
2-벤질-6-((5,6-다이메톡시피리딘-2-일)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 99);
2-벤질-6-(3,4-다이메톡시페녹시)피리다진-3(2H)-온(실시예 100);
2-(4-(메틸설포닐)벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 116);
2-(4-메톡시벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 117);
2-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 118);
2-(3-메톡시벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 119);
2-(4-(tert-뷰틸)벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 120);
2-벤질-4-(2-하이드록시-3,4-다이메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(실시예 164);
2-벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온(실시예 165);
2-벤질-4-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)-2H-프탈라진-1-온(실시예 171);
2-벤질-4-(2,3,4-트라이메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(실시예 177);
6-(4-하이드록시페닐)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 178); 및
2-벤질-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 179)으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상은 브로모도메인에 대한 결합에 의한 BET 단백질 기능의 저해 방법 및 치료학적 유효량의 화학식 I-IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물(예를 들어, 인간)에서의 질환 및 병증의 치료 및 예방에서의 이의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, IL-6 및 IL-17 전사에 대한 실험실내 BET 저해제의 강력한 효과로 인해, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 IL-6 및/또는 IL-17이 질환에서 관련되는 염증성 장애에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 하기 자가면역 질환은 IL-6 및/또는 IL-17의 중요한 역할로 인해 화학식 I-IV의 화합물의 투여에 의한 BET 저해의 치료학적 용도에 적용 가능하다: 급성 산재성 뇌척수염[69], 무감마글로불린혈증[70], 알레르기 질환[71], 강직성 척추염[72], 항-GBM/항-TBM 신장염[73], 항인지질항체 증후군[74], 자가면역 재생불량성 빈혈[75], 자가면역 간염[76], 자가면역 내이 질환[77], 자가면역 심근염[78], 자가면역 췌장염[79], 자가면역 망막병증[80], 자가면역 혈소판 감소성 자반병[81], 베체트병[82], 수포성 유천포창[83], 캐슬만씨병[84], 셀리악병[85], 척-스트라우스 증후군[86], 크론병[87], 코간 증후군[88], 안구 건조증[89], 필수 혼합 저온글로불린혈증[90], 피부근육염[91], 데빅병[92], 뇌염[93], 호산구성 식도염[94], 호산구성 근막염[94], 결절성 홍반[95], 거대 세포 동맥염[96], 사구체신염[97], 구드패스츄어 증후군[73], 다발성 혈관염을 동반한 육아종증(베게너)[98], 그레이브병[99], 갈랑 바레 증후군[100], 하시모토 갑상선염[101], 용혈성 빈혈[102], 헤노호-쉔라인 자반증[103], IgA 신장병[104], 봉입체 근염[105], 1형 당뇨병[8], 간질성 방광염[106], 가와사키병[107], 백혈구 파쇄성 맥관염[108], 편평태선[109], 루푸스(SLE)[110], 현미경적 다발성 혈관염[111], 다발성 경화증[112], 중증 근무력증[113], 근염[91], 시신경염[114], 천포창[115], POEMS 증후군[116], 다결절성 동맥염[117], 원발성 담즙성 간경변[118], 건선[119], 건선성 관절염[120], 괴저 농피증[121], 재발성 다발연골염[122], 류마티스 관절염[123], 유육종증[124], 경피증[125], 쇼그렌 증후군[126], 타카야수 동맥염[127], 횡단성 척수염[128], 궤양성 대장염[129], 포도막염[130] 및 백반증[131].
IL-6, MCP-1 및 IL-17을 포함하는 전염증성 사이토카인의 발현 증가를 특징으로 하는 급성 및 만성(비자가면역) 염증성 질환은 또한 치료학적 BET 저해에 적용 가능할 것이다. 이는 부비강염[132], 폐렴[133], 골수염[134], 위염[135], 장염[136], 치은염[137], 충수염[138], 자극성 장 증후군[139], 조직 이식편 거부[140], 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)[141], 패혈성 쇼크(독성 쇼크 증후군, SIRS, 박테리아 패혈증 등)[12], 골관절염[142], 급성 통풍[143], 급성 폐 손상[141], 급성 신부전[144], 화상[145], 헤륵스하이머 반응[146] 및 바이러스 감염과 관련된 SIRS[8]를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 류마티스 관절염(RA) 및 다발성 경화증(MS)을 치료하는 데 사용될 수 있다. RA 및 MS의 전임상 모델에서 BET 저해제의 사용에 대한 강력한 독점 데이터가 존재한다[17]. RA 및 MS 둘 다는 IL-6 및 IL-17 염증성 경로의 조절장애를 특징으로 할 것이고[10], 따라서 BET 저해에 특히 민감할 것이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 패혈증 및 관련 통증을 치료하는 데 사용될 수 있다. BET 저해는 공개 데이터[12] 및 독점 데이터 둘 다에서의 전임상 모델에서 부분적으로 IL-6 발현을 저해함으로써 패혈증의 진행을 저해하는 것으로 나타났다.
일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. c-myc 또는 다른 myc 패밀리 암단백질(MYCN, L-myc)의 과발현, 전위, 증폭 또는 재배열을 갖는 암은 BET 저해에 특히 민감하다[27, 28]. 이 암은 B-급성 림프성 백혈병, 버킷 림프종, 산재성 거대 세포 림프종, 다발성 골수종, 원발성 형질 세포 백혈병, 비정형 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 거대 세포 신경내분비세포 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확산, 신경아세포종, 식도 편평 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종 및 소세포 폐암종[25]을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 BET 단백질의 비정상 조절(과발현, 전위 등)로부터 생긴 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들은 NUT 정중선 암종(뉴틀린 1 유전자에 대한 Brd3 또는 Brd4 전위)[22], B 세포 림프종(Brd2 과발현)[23], 비소세포 폐암(BrdT 과발현)[147, 148], 식도암 및 두경부 편평 세포 암종(BrdT 과발현)[147] 및 대장암(Brd4)[149]을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, BET 저해제가 세포 증식에 관련된 유전자에 대한 pTEFb의 Brd 의존적 동원을 감소시키므로, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 암유전자를 조절하기 위해 pTEFb(Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 의존하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 만성 림프성 백혈병 및 다발성 골수종[150], 여포성 림프종, 배중심 표현형을 갖는 산재성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호치킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화, 미분화 거대 세포 림프종[151], 신경아세포종 및 원시신경외배엽 종양[152], 횡문근육종[153], 전립선암[154] 및 유방암[45]을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 BET 반응성 유전자, 예컨대 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB 및 hTERT가 상향 조절되는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다[26, 27]. 이들 암은 췌장암, 유방암, 대장암, 교모세포종, 아데노이드 낭성 암종, T 세포 전림프성 백혈병, 악성 뇌교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바레트 선암, 간세포암, 전립선암, 전골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 산재성 거대 B 세포 림프종, 소세포 폐암 및 신장 암종[32, 155-162]을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
공개 및 독점 데이터는 다양한 암에서 세포 증식에 대한 BET 저해의 직접적인 효과를 나타냈다. 일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 세포 증식에 대한 BET 저해의 직접적인 효과를 나타내는 공개된 몇몇의, 독점적인, 생체내 및/또는 실험실내 데이터가 존재하는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 암은 NMC(NUT-정중선 암종), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 B 림프구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, B 세포 림프종, 흑색종, 혼합 직계성 백혈병, 다발성 골수종, 전골수성 백혈병(PML) 및 비호치킨 림프종[24, 26-30, 33]을 포함한다. 본원 내에 제공된 예는 또한 신경아세포종, 수모세포종, 폐암종(NSCLC, SCLC) 및 대장 암종의 암에 대해 실험실내 세포 증식에 대한 BET 저해의 직접적인 효과를 나타낸다.
일 실시형태에서, BET 저해제와 다른 암 치료 사이의 가능한 상승 또는 상가 효과로 인해, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 인간 암 및 다른 증식성 장애를 치료하기 위한 다른 치료제 화학치료제 또는 항증식제와 병용될 수 있다. 암 치료에서 BET 저해제와 병용될 수 있는 치료제의 목록은 ABT-737, 아자시티딘(비다자(Vidaza)), AZD1152(바라세르팁), AZD2281(올라파립), AZD6244(셀루메티닙), BEZ235, 황산블레오마이신, 보르테조밉(벨케이드), 부술판(미렐란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드(클라펜), CYT387, 사이타라빈(Ara-C), 다카르바진, DAPT(GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타손, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포사이드, 에베롤리무스(RAD001), 플라보피리돌(알보시딥), 가네테스핍(STA-9090), 게피티닙(이레사), 이다루비신, 이포스파마이드(미톡사나), IFNa2a(로페론 A), 멜팔란(알케란), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메트폴민, 미톡산트론(노반트론), 파클리탁셀, 펜포민, PKC412(미도스타우린), PLX4032(베무라페닙), 포말리도마이드(CC-4047), 프레드니손(델타손), 라파마이신, 레브리미드(레날리도마이드), 룩솔리티닙(INCB018424), 소라페닙(넥사바르), SU11248(수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴(온코빈), 비노렐빈(나벨빈), 보리노스타트(SAHA) 및 WP1130(데그라신(Degrasyn))을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일 실시형태에서, ApoA-1 전사 및 단백질 발현을 상향조절하는 이의 능력으로 인해[11, 35], 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 및 대사 증후군을 포함하여 일반적으로 관련된 심혈관 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다[8, 19]. 다른 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 알츠하이머병을 포함하여 ApoA-1이 결핍된 비심혈관 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다[37].
일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 사용될 수 있다[8, 19, 38, 39]. BET 저해의 항염증 효과는 당뇨병 및 대사 질환과 관련된 염증을 감소시키는 데 있어서 추가의 가치를 가질 것이다[163].
일 실시형태에서, 바이러스 프로모터를 하향조절하는 이의 능력으로 인해, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 엡스타인-바 바이러스(EBV), 간염 바이러스(HBV, HCV), 카포시 육종 관련 바이러스(KSHV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스 및 인간 거대세포바이러스(CMV)를 포함하는 바이러스와 관련된 암에 대한 치료제로서 사용될 수 있다[40-42, 164]. 다른 실시형태에서, 잠복 T 세포 감염 및 잠복 단핵구 감염의 모델에서 HIV-1을 재활성화시키는 이의 능력으로 인해, BET 저해제는 HIV를 위한 항레트로바이러스 치료제와 병용되어 사용될 수 있다[43-46].
일 실시형태에서, 신경학적 장애에서의 브로모도메인 함유 단백질 및 후성적 과정의 역할로 인해, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 양극성 장애, 조현병, 루빈스타인-테이비 증후군 및 뇌전증(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다[9, 165].
일 실시형태에서, 정세포 발달에 대한 BRDT 결핍 또는 저해의 효과로 인해, 화학식 I-IV의 BET 저해제 화합물은 가역적 수컷 피임약으로서 사용될 수 있다[50, 51].
약제학적 조성물
본 개시내용의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 적어도 하나의 화학식 I-IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함한다. 이 제형은 경구, 직장, 국소, 협측 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 진피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함한다. 가장 적합한 투여 형태는 임의의 소정의 경우에 사용되는 특정한 화합물의 성질에 따라 치료하고자 하는 병증의 정도 및 중증도에 따라 달라질 것이다.
경구 투여에 적합한 제형은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션으로서 선결정된 양의 본 개시내용의 화합물을 각각 포함하는 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 샤세(cachet), 로렌지(lozenge) 또는 정제로 제시될 수 있다. 표시된 바대로, 이러한 제형은 활성 화합물로서의 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물 및 담체 또는 부형제(하나 이상의 보조 성분을 구성할 수 있음)를 회합시키는 단계를 포함하는 제약의 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 허용되어야 하고, 수혜자에게 해롭지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있고, 단위 용량 제형, 예를 들어 정제(약 0.05중량% 내지 약 95중량%의 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있음) 중의 활성 화합물로서 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물과 제형화될 수 있다. 다른 화합물을 포함하여 다른 약물학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 개시내용의 제형은 성분을 혼합하는 것으로 실질적으로 이루어진 제약의 임의의 널리 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다.
고체 조성물의 경우, 종래의 비독성 고체 담체는 예를 들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체의 약물학적으로 허용되는 조성물은 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물 및 임의의 약제학적 부형제를 부형제, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등 중에 예를 들어 용해시키거나 분산시켜, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물을 액체 또는 미세하게 분산된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물(하나 이상의 보조 성분과 임의로 조합될 수 있음)의 분말 또는 과립을 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립(결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 임의로 혼합될 수 있음) 중에 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 적합한 기계 내에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계 내에서 성형에 의해 제조될 수 있고, 여기서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말화 형태는 불활성 액체 희석제로 습윤된다.
협측(설하) 투여에 적합한 제형은 가향 기제 중의 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 로젠지, 일반적으로 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아 중의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 및 파스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 의도되는 수혜자의 혈액과 대략 등장성인 적어도 하나의 화학식 I-IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물의 무균 수성 제제를 포함한다. 이 제제는 정맥내로 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근육내 또는 진피내 주사에 의해 실행될 수 있다. 이러한 제제는 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 물과 혼합하고 생성된 용액이 무균이고 혈액과 등장성이게 만들어서 편리하게 제조될 수 있다. 본 개시내용에 따른 주사용 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 단위 용량 좌제로 제시된다. 이는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 종래의 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합하고 이후 생성된 혼합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.
피부에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글라이콜, 알코올 및 이들의 2 이상의 조합을 포함한다. 활성 화합물(즉, 적어도 하나의 화학식 I-IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물)은 일반적으로 약 0.1% 내지 약 15% w/w의 조성물, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2%의 농도로 제시된다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 피험체, 피험체의 체중, 투여 방식 및 주치의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 투약 스케줄은 약 1㎍ 내지 약 1000㎎의 인지된 용량의 캡슐화 화합물의 일일 또는 반일일 투여를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 캡슐화 화합물의 용량의 간헐성 투여, 예컨대 달 간격 또는 연 간격이 이용될 수 있다. 캡슐화는, 상승 효과를 생성하는 이론에서, 작용 부위에 대한 접근을 수월하게 하는 동시에 활성 성분의 투여를 허용한다. 표준 투약 섭생에 따라, 주치의는 최적 용량을 용이하게 결정하고 이러한 용량을 성취하기 위해 투여를 용이하게 결정할 것이다.
본 명세서에 개시된 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물은 화합물의 치료학적 효과에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 필요, 치료되는 병증의 중증도, 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 일 실시형태에서, 치료학적 유효량의 개시된 화합물은 최대 혈장 농도를 확립하는 데 충분하다. 예를 들어, 동물 시험 및 인간 투여에 대한 용량의 스케일링에 따라 결정되는 예비 용량은 분야 인정 실행에 따라 수행된다.
독성 및 치료학적 효능은 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량 비는 치료학적 지수이고, 이것은 LD50/ED50 비로 표시될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
세포 배양 검정 또는 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 용량의 범위를 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 동물 모델에서 성취된 치료학적으로 효과적인 용량은 당해 분야에 공지된 전환 인자를 이용하여 인간을 포함하여 다른 동물에서 사용하기 위해 전환될 수 있다(예를 들어, 문헌[Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966)] 및 균등 표면적 용량 인자에 대한 표를 참조).
균등 표면적 용량 인자:
Figure pct00131
이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 무독성 또는 적은 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 용량 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 피험체의 연령, 컨디션 및 성별, 및 피험체에서의 의학 병증의 중증도에 따라 변할 수 있다. 용량은 주치의에 의해 결정될 수 있고, 치료의 관찰된 효과를 맞추도록 필요한 바대로 조정될 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I-IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 다른 치료제와 병용되어 투여된다. 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물의 단독의 투여에 대해 상가 또는 상승 가치를 제공할 수 있다. 치료제는 예를 들어 스타틴; PPAR 효현제, 예를 들어 티아졸리딘다이온 또는 피브레이트; 니아신, RVX, FXR 또는 LXR 효현제; 담즙산 재흡수 저해제; 콜레스테롤 흡수 저해제; 콜레스테롤 합성 저해제; 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP), 철 교환 수지; 항산화제; 아실CoA 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제의 저해제(ACAT 저해제); 티로포스틴; 설포닐유레아계 약물; 비구아나이드; 알파-글루코시다제 저해제; 아포지단백질 E 조절제; HMG-CoA 환원효소 저해제, 마이크로솜 트라이글라이세라이드 수송 단백질; LDL 저하 약물; HDL 상승 약물; HDL 인핸서; 아포지단백질 A-IV 및/또는 아포지단백질 유전자의 조절제; 또는 임의의 심혈관 약물일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I-IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 하나 이상의 항염증제와 병용되어 투여된다. 항염증제는 면역억제제, TNF 저해제, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 질환 변경 항-류마티스성 약물(DMARDS) 등을 포함할 수 있다. 예시적인 항염증제는 예를 들어 프레드니손; 메틸프레니솔론(메드롤(Medrol)(등록상표)), 트리암시놀론, 메토트렉세이트(레우마트렉스(Rheumatrex)(등록상표), 트렉살(Trexall)(등록상표)), 하이드록시클로로퀸(플라퀴닐(Plaquenil)(등록상표)), 설파살라진(아줄피딘(Azulfidine)(등록상표)), 레플루노마이드(아라바(Arava)(등록상표)), 에타네르셉트(엔브렐(Enbrel)(등록상표)), 인플릭시맙(레미케이드(Remicade)(등록상표)), 아달리무맙(휴미라(Humira)(등록상표)), 리툭시맙(리툭산(Rituxan)(등록상표)), 아바타셉트(오렌시아(Orencia)(등록상표)), 인터류킨-1, 아나킨라(키네레트(Kineret)(상표명)), 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 아스피린, 아세토미노펜, 인도메타신, 술린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 케토롤락, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 디클로페낙, 옥사프로진, 아파졸네, 니메술리드, 나부메톤, 테니답, 에타네르셉트, 톨메틴, 페닐부타졸네, 옥시펜부타졸네, 디플루니살, 살살레이트, 오살라진 또는 설파살라진을 포함한다.
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실시예
일반 절차 A: 2-벤질-6-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일) 피리다진 -3(2 H )-온( 실시예 14)의 제법.
Figure pct00132
단계 1: 아세토나이트릴(30㎖) 중의 1(2.0g, 15.3mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(2.18㎖, 18.4mmol), 테트라뷰틸암모늄브로마이드(0.25g, 0.77mmol) 및 탄산칼륨(5.3g, 38.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 2(2.2g, 60%)를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
단계 2: 1,4-다이옥산(3㎖) 중의 2(100㎎, 0.45mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(103㎎, 0.46mmol), 탄산나트륨(H2O 중의 2.0M, 0.27㎖, 0.54mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(25㎎, 0.023mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 희석시키고 염수(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 14(65㎎, 51%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ESI m/z 282 [M + H]+.
일반 절차 B: 2-벤질-6-((5,6- 다이메톡시피리딘 -2-일)아미노) 피리다진 -3(2 H )-온( 실시예 99)의 제법.
Figure pct00133
1,4-다이옥산(15㎖) 중의 2-벤질-6-클로로피리다진-3(2H)-온(2)(220㎎, 1.0mmol), 5,6-다이메톡시피리딘-2-아민(3)(231㎎, 1.5mmol), BINAP(125㎎, 0.2mmol) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(106㎎, 1.1mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(92㎎, 0.1mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 염수(50㎖)로 세척하고 에틸 아세테이트 용액을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 10%-60% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 황색의 고체로서 실시예 99(153㎎, 45%)를 생성시켰다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 7H), 6.93 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); ESI MS m/z 339 [M + H]+.
일반 절차 C: 2-벤질-6-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일) 피리다진 -3(2 H )-온( 실시예 28)의 제법.
Figure pct00134
Figure pct00135
단계 1: 에탄올(170㎖) 중의 4(5.5g, 36.9mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(9.88g, 44.3mmol), 탄산나트륨(H2O 중의 2.0M, 36.9㎖, 73.8mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.0g, 1.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 용적의 절반으로 농축시키고, 이후 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고 염수(2×30㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 5(4.26g, 55%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
단계 2: 물(25㎖) 중의 5(4.26g, 20.4mmol)의 용액에 아세트산(25㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 6N 수성 수산화나트륨 용액(100㎖)으로 중화시켰다. 고형분을 수집하고, 물로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 황색의 고체로서 6(2.8g, 75%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 3: 아세토나이트릴(2㎖) 중의 6(40㎎, 0.21mmol)의 용액에 2-메틸벤질 브로마이드(0.034㎖, 0.25mmol) 및 탄산칼륨(58㎎, 0.42mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 갈색 내지 적색의 고체로서 실시예 28(39㎎, 62%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.06 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 296 [M + H]+.
일반 절차 D: 5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(2- 플루오로벤질 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 27)의 제법.
Figure pct00136
단계 1: 아세토나이트릴(3㎖) 중의 7(150㎎, 0.86mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(0.13㎖, 1.03mmol) 및 탄산칼륨(237㎎, 1.72mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 8(180㎎, 74%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.28-7.08 (m, 3H), 6.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
단계 2: 1,4-다이옥산(4㎖) 중의 8(180㎎, 0.64mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(170㎎, 0.76mmol), 2M 수성 탄산나트륨(0.48㎖, 0.95mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(37㎎, 0.032mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30㎖)로 희석시키고 염수(2×10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-45% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 실시예 27(48㎎, 25%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 3H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); ESI m/z 299 [M + H]+.
일반 절차 E: 5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(1-(3- 플루오로페닐 )에틸)피리딘-2(1 H )-온( 실시예 104)의 제법.
Figure pct00137
단계 1: THF(10㎖) 중의 7(522㎎, 3.0mmol), 1-(3-플루오로페닐)에탄올(631㎎, 14.5mmol) 및 PPh3(1.18g, 4.5mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIAD(0.87㎖, 4.5mmol)를 적하하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 9(257㎎, 29%)를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 6.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 1,4-다이옥산(6㎖) 중의 9(148㎎, 0.50mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(167㎎, 0.75mmol), 2M 수성 Na2CO3(0.50㎖, 1.0mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(29㎎, 0.025mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고 염수(20㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20-80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 미백색의 고체로서 실시예 104(84㎎, 54%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 313 [M + H]+.
일반 절차 F: 1-벤질-5-(티아졸-5-일)피리딘-2(1 H )-온( 실시예 80)의 제법.
Figure pct00138
Figure pct00139
단계 1: 5-브로모피리딘-2(1H)-온(7, 3.0g, 17.2mmol), 벤질 브로마이드(4.4g, 25.8mmol), 탄산칼륨(4.8g, 34.5mmol) 및 아세토나이트릴(150㎖)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 질소 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 0-75% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 10(3.84g, 84%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 7H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H).
단계 2: 비스(피나콜레이토)다이보론(2.23, 9.94mmol), 10(500㎎, 2.19mmol), Pd(dppf)Cl2(390㎎, 0.47mmol), KOAc(2.79g, 28.4mmol) 및 DMF(15㎖)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 냉각시키고 얼음에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하고 합한 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 미백색의 고체로서 11(2.3g, 78%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 9.1 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.28 (s, 12H).
단계 3: 11(200㎎, 0.64mmol), 5-브로모티아졸(157㎎, 0.96mmol), 탄산칼륨(177㎎, 1.28mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(38㎎, 0.04mmol), 다이옥산(6㎖) 및 물(1㎖)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 백색의 고체로서 실시예 80(38㎎, 22%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H); ESI MS m/z 269 [M+ H]+.
일반 절차 G: 1-(3-( 다이플루오로메틸 )벤질)-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온( 실시예 50)의 제법.
Figure pct00140
Figure pct00141
단계 1: 1,4-다이옥산(120㎖) 및 물(24㎖) 중의 12(5.6g, 29.9mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(8.0g, 35.9mmol), 탄산나트륨(6.34g, 59.8mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(863㎎, 0.75mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석시키고 염수(2×50㎖)로 세척하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 13(5.4g, 89%)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (dd, J = 2.5 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5 Hz, 0.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
단계 2: 에탄올(130㎖) 중의 13(4.40g, 21.5mmol)의 용액에 염화브롬산(48%, 44㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 탄산칼륨을 첨가하여 pH 8로 중화시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색의 고체로서 14(3.5g, 85%)를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (br s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
단계 3: 아세토나이트릴(2㎖) 및 N,N-다이메틸 폼아마이드(1㎖) 중의 14(100㎎, 0.53mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤젠(174㎎, 0.79mmol) 및 탄산칼륨(219㎎, 1.59mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-65% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 실시예 50(150㎎, 86%)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.04 (q, J = 56 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ESI m/z 331 [M + H]+.
일반 절차 H: 5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 플루오로벤조일 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 68)의 제법
Figure pct00142
1,4-다이옥산(5㎖) 중의 5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(15, 60㎎, 0.32mmol), NEt3(64㎎, 2당량) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(75㎎, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc)로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 68(75㎎, 76%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). ESI MS m/z 313 [M + H]+.
일반 절차 I: 1-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-3-(4- 플루오로페닐 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 70)의 제법.
Figure pct00143
습식 톨루엔(0.5㎖ H2O와 혼합된 5㎖) 중의 1-벤질-3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(16, 130㎎, 0.41mmol), 4-플루오로페닐붕소산(115㎎, 2당량), Pd(OAc)2(28㎎, 0.1당량), S-포스(Phos)(34㎎, 0.2당량) 및 K3PO4(174㎎, 2당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 이후 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중의 0-20% EtOAc)로 정제하여 옅은 적색의 고체로서 실시예 70(58㎎, 38%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.72 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 5H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ESI MS m/z 375 [M + H]+.
일반 절차 J: 1-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-3-( 페닐아미노 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 72)의 제법.
Figure pct00144
톨루엔(4㎖) 중의 1-벤질-3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(16, 90㎎, 0.29mmol), 아닐린(54㎎, 2당량), Pd2(dba)3(27㎎, 0.1당량), rac-BINAP(36㎎, 0.2당량) 및 Cs2CO3(189㎎, 2당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 황색의 고체로서 실시예 72(61㎎, 57%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (s, 1H); 7.43-7.34 (m, 5H); 7.25-7.32 (m, 5H); 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.90-6.96 (m, 1H); 5.22 (s, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); ESI MS m/z 372 [M + H]+.
일반 절차 K: 실시예 110 및 실시예 111의 키랄 분리.
Figure pct00145
실시예 101(80㎎)로서 수취한 거울상이성질체 혼합물을 제조용 HPLC(칼럼: 키랄셀 OD, 5㎝×50㎝, 20 마이크론); 이동상: 헥산 중의 10% EtOH; 유속: 80㎖/분; 검출: 254㎚)로 분리시켜 실시예 110(제1의 용리 거울상이성질체, 백색의 고체, 30㎎, 38%) 및 실시예 111(제2의 용리 거울상이성질체, 백색의 고체, 21㎎, 26%)을 얻었다. 실시예 110: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 313 [M + H]+; 키랄셀 OD(헵탄 중의 10% EtOH, 0.8㎖/분): tR = 11.07분. 실시예 111: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 313 [M + H]+; 키랄셀 OD(헵탄 중의 10% EtOH, 0.8㎖/분): tR = 18.19분.
일반 절차 L: 1-((1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일) 메틸 )-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온( 실시예 146)의 제법.
Figure pct00146
60℃에서 THF(30㎖) 중의 17(100㎎, 0.53mmol), (1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄올(234㎎, 1.58mmol) 및 트라이페닐포스핀(689㎎, 2.63mmol)의 용액에 다이아이소프로필아졸다이카복실레이트(531㎎, 2.63mmol)를 적하하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 내지 1:1 CH2Cl2/92:7:1 CHCl3/MeOH/농축 NH4OH)로 정제하였다. 이 물질의 일부를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 146(46㎎, 27%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). ESI MS m/z 321 [M + H]+.
일반 절차 M: 1-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1 H )-온 하이드로클로라이드( 실시예 161)의 제법
Figure pct00147
Figure pct00148
단계 1: 3,5-다이브로모피리딘-2(1H)-온(18, 3.0g, 11.9mmol), 벤질 브로마이드(1.7㎖, 14.2mmol), 탄산칼륨(4.9g, 35.6mmol) 및 아세토나이트릴(90㎖)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 질소 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 0-55% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여 미황색의 고체로서 19(3.42g, 84%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 5.14 (s, 2H).
단계 2: 톨루엔(4㎖) 중의 1-벤질-3,5-다이브로모피리딘-2(1H)-온(19, 98㎎, 0.29mmol), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(107㎎, 2당량), Pd2(dba)3(27㎎, 0.1당량), rac-BINAP(36㎎, 0.2당량) 및 Cs2CO3(189㎎, 2당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 녹색의 점성의 오일로서 20(69㎎, 54%)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 5H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); ESI MS m/z 448 [M + H]+.
단계 3: 1,4-다이옥산(3㎖) 중의 20(68㎎, 0.15mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(51㎎, 0.23mmol), 탄산나트륨(H2O 중의 2.0M, 0.5㎖, 1.0mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(9㎎, 0.0076mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 희석시키고 염수(15㎖)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 점성의 오일(41㎎, 58%)을 얻었다. 이 물질을 메탄올(1㎖) 중에 용해시키고 다이에틸 에터(1㎖) 중의 2M HCl을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 황색의 고체로서 실시예 161(32㎎, 90%)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.24-3.14 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ESI m/z 365 [M + H]+.
일반 절차 N: 3-아미노-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 플루오로벤질 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 180)의 제법.
Figure pct00149
단계 1: 아세토나이트릴(7㎖) 및 DMF(3.5㎖) 중의 21(500㎎, 2.65mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(0.39㎖, 3.18mmol) 및 탄산칼륨(731㎎, 5.30mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 22(360㎎, 46%)를 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 5.04 (s, 2H).
단계 2: 1,4-다이옥산(12㎖) 중의 22(360㎎, 1.21mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(323㎎, 1.45mmol), 2M 수성 탄산나트륨(1.21㎖, 2.42mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(70㎎, 0.061mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 10-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후 에틸 아세테이트/헥산으로 미분쇄하여 미백색의 고체로서 실시예 180(234㎎, 62%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 314 [M + H]+.
일반 절차 O: 3-아미노-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-((3- 메틸 -1 H -인돌-4-일) 메틸 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 271)의 제법.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
단계 1: 에탄올(10㎖) 중의 23(1.52g, 10.0mmol)의 용액에 프로피온알데하이드(696㎎, 12.0mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고 실온에서 냉각시켰다. 이후, 농축 염산(2.5㎖)을 첨가하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 탄산나트륨(물 중의 20%)으로 염기성화시켰다. 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오렌지색의 오일로서 24 및 25의 혼합물(650㎎, 32%)을 제공하였다.
단계 2: 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 LiAlH4(THF 중의 1M, 12.8㎖, 12.8mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 24 및 25의 혼합물(650㎎, 3.20mmol)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열하고 이후 0℃로 냉각시켰다. 물(1㎖), 2N 수성 NaOH(2㎖) 및 실리카 겔(5g)을 이후 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 26(94㎎, 18%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H). 오렌지색의 고체로서의 화합물 27(147㎎, 29%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
단계 3: 1,4-다이옥산(400㎖) 및 물(40㎖) 중의 28(10.0g, 49.3mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(13.2g, 59.1mmol), 탄산칼륨(13.6g, 98.6mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.71g, 1.48mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 29(9.26g, 86%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 4: 29(4.00g, 18.3mmol), 에탄올(15㎖) 및 48% HBr(20㎖)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 미정제물 30(6.40 g)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 메틸렌 클로라이드(100㎖) 중의 30(6.40g, 18.3mmol) 및 트라이에틸아민(12.7㎖, 91.5mmol)의 용액에 아세트산 무수물(3.73g, 36.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 메탄올(20㎖)을 첨가하고 이 물질을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하였다. 생성물을 메탄올(300㎖) 중에 용해시키고 물(1000㎖)을 첨가하여 침전시켜 추가로 정제하여 녹색의 고체로서 31(3.90g, 86%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ESI m/z 248 [M + H]+.
단계 6: 질소 하에 65℃에서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 5(94㎎, 0.58mmol), 31(120㎎, 0.49mmol) 및 트라이페닐포스핀(321㎎, 1.23mmol)의 용액에 다이아이소프로필 아졸다이카복실레이트(247㎎, 1.23mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미정제물 32(230㎎, Ph3PO를 함유)를 제공하였다.
단계 7: 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(10㎖) 중의 미정제물 32(230㎎, 0.490mmol) 및 LiOH(118㎎, 4.90mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스(Polaris) 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 271(32㎎, 2 단계에 걸쳐 19%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.95 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.37 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); ESI m/z 349 [M + H]+.
일반 절차 P: 3-아미노-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 아이소프로필벤질 )피리딘-2(1 H )-온( 실시예 242)의 제법.
Figure pct00153
단계 1: 아세토나이트릴(10㎖) 중의 N-(5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세트아마이드 31(200㎎, 50% 순수, 0.405mmol)의 용액에 33(136㎎, 0.810mmol) 및 탄산칼륨(168㎎, 1.22mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 34(120㎎, 78%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.90 (8중항, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI m/z 380 [M + H]+.
단계 2: 1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(2㎖) 중의 34(100㎎, 0.264mmol) 및 LiOH(40㎎, 1.58mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(0.5㎖)으로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 황색의 고체로서 실시예 242(75㎎, 84%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.84 (8중항, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI m/z 338 [M + H]+.
실시예 100: 2-벤질-6-(3,4- 다이메톡시페녹시 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 제법.
Figure pct00154
Figure pct00155
단계 1: DMF(10㎖) 중의 4(600㎎, 4.0mmol)의 용액에 3,4-다이메톡시페놀(21, 925㎎, 6.0mmol) 및 Cs2CO3(3.91g, 12.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고 염수(2×30㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 22(480㎎, 45%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
단계 2: 물(4㎖) 및 폼산(4㎖) 중의 22(480㎎, 1.80mmol)의 현탁액을 환류로 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 6N 수성 NaOH로 pH 8로 조정하였다. 고형분을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 미백색의 고체로서 23(250㎎, 56%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
단계 3: 아세토나이트릴(5㎖) 중의 23(75㎎, 0.30mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(0.043㎖, 0.36mmol) 및 탄산칼륨(83㎎, 0.60mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과된 고형분을 CH2Cl2(10㎖)로 세정하였다. 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 10-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 실시예 100(52㎎, 51%)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H); ESI MS m/z 339 [M + H]+.
실시예 151: 5-(3-아미노-5- 메틸이속사졸 -4-일)-1- 벤질피리딘 -2(1 H )-온의 제법
Figure pct00156
Figure pct00157
단계 1: 수성 DME(0.5㎖ H2O와 혼합된 6㎖) 중의 4-브로모-5-메틸이속사졸-3-아민(18, 0.35g, 2mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)붕소산(0.46g, 1.5당량), PdCl2dppfㆍH2Cl2(146㎎, 0.1당량) 및 Cs2CO3(1.3g, 2당량)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 미백색의 고체로서 19(93㎎, 23%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (dd, J = 0.6, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.6, 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI MS m/z 206 [M + H]+.
단계 2: EtOH(6㎖) 중의 4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-아민(19, 0.33g, 1.6mmol) 및 HBr(4㎖, 48% 수성 용액)의 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH가 7-8에 도달할 때까지 Na2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 이 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중의 0-10% CH3OH)로 정제하여 미백색의 고체로서 20(0.22g, 71%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.8 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). ESI MS m/z 192 [M + H]+.
단계 3: CH3CN(4㎖) 중의 5-(3-아미노-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(20, 53㎎, 0.28mmol), K2CO3(77㎎, 2당량) 및 벤질 브로마이드(52㎎, 1.1당량)의 혼합물을 85℃에서 밀봉 관 내에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 에틸 아세테이트로 미분쇄하여 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 151(71㎎, 90%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 5.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). ESI MS m/z 282 [M + H]+.
실시예 183: 3-( 아제티딘 -1-일)-1-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00158
Figure pct00159
단계 1: 아세토나이트릴(120㎖) 중의 38(3.00g, 14.4mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(2.95g, 17.3mmol) 및 탄산칼륨(3.97g, 28.8mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 갈색의 고체로서 39(3.70g, 86%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 5.14 (s, 2H).
단계 2: 1,4-다이옥산(180㎖) 및 물(20㎖) 중의 39(3.70g, 12.4mmol)의 용액에 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(3.47g, 14.9mmol), 탄산칼륨(3.42g, 24.8mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(286㎎, 0.248mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 40(2.52g, 65%)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); ESI m/z 315 [M + H]+.
단계 3: 톨루엔(10㎖) 중의 40(100㎎, 0.318mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 아제티딘(36㎎, 0.64mmol), 탄산세슘(208㎎, 0.640mmol), 라세미체 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(30㎎, 0.048mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(29㎎, 0.018mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 183(13㎎, 12%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25-7.38 (m, 5H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 336 [M + H]+.
실시예 189: 3-아미노-1-벤질-5-(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00160
단계 1: 1,4-다이옥산(40㎖) 중의 41(950㎎, 3.41mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(1.04g, 4.09mmol), 아세트산칼륨(668㎎, 6.82mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(125㎎, 0.171mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 42(490㎎, 44%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23-7.36 (m, 6H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 1.23 (s, 12H).
단계 2: 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(2㎖) 중의 42(400㎎, 1.50mmol)의 용액에 (4-요오도-5-메틸이속사졸-3-일)메탄올(431㎎, 1.80mmol), 탄산칼륨(414㎎, 3.00mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(86㎎, 0.075mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미황색의 고체로서 실시예 189(150㎎, 32%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25-7.37 (m, 5H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); ESI m/z 312 [M + H]+.
실시예 197: 1-(4- 클로로벤질 )-5-(3,5- 다이메틸 -4 H -1,2,4- 트라이아졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00161
Figure pct00162
단계 1: CH3CN(2㎖) 중의 43(400㎎, 5.5mmol)의 용액에 44(0.805㎖, 5.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한 후, CH3CN(1㎖) 및 AcOH(3㎖) 중의 45(621㎎, 5.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 미분쇄하여 밝은 갈색의 고체로서 46(445㎎, 44%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
단계 2: EtOH(4㎖) 및 48% HBr(2㎖) 중의 46(198㎎, 0.97mmol)의 용액을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 갈색의 고체로서 47(265㎎, 100%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 6H).
단계 3: 아세토나이트릴(1㎖) 및 DMF(3㎖) 중의 47(55㎎, 0.20mmol)의 용액에 4-클로로벤질 클로라이드(19㎎, 0.12mmol) 및 탄산칼륨(83㎎, 0.60mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 미분쇄하여 미백색의 고체로서 실시예 197(28㎎, 73%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.19 (s, 6H); ESI m/z 315 [M + H]+.
실시예 198: 1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴의 제법.
Figure pct00163
1-벤질-3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(50㎎, 0.16mmol), KCN(104㎎, 1.6mmol) 및 DMSO(3㎖)의 혼합물을 질소 하에 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 가열하고 이후 실온으로 냉각시켰다. 물(10㎖)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 실시예 198(15㎎, 31%)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ESI MS m/z 306 [M + H]+.
실시예 229 및 230: 1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(실시예 230) 및 1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산(실시예 229)의 제법.
1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(실시예 198, 58㎎, 0.19mmol) 및 EtOH(2㎖)의 용액에 NaOH(2M, 0.5㎖, 0.95mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하고 이후 실온으로 다시 냉각시켰다. 용액을 이후 HCl(6N)로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 컴비플래시(CH2Cl2 중의 0 내지 5% 메탄올로 용리)로 정제하여 제1의 용리된 화합물로서의 1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산(실시예 229)(22㎎, 34%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI MS m/z 325 [M + H]+ 및 제1의 용리된 화합물로서의 1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(실시예 230)(21㎎, 33%)를 생성하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI MS m/z 324 [M + H]+.
실시예 200: N -(1-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메탄설폰아마이드의 제법.
Figure pct00164
CH2Cl2(5㎖) 중의 49(85㎎, 0.29mmol) 및 트라이에틸아민(0.12㎖, 0.86mmol)의 용액에 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(37㎎, 0.32mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 혼합물을 헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(40g)에서 크로마토그래피하였다. 농축 후, 생성물 잔류물을 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 백색의 고체로서 실시예 200(12㎎, 11%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ESI MS m/z 374 [M + H]+.
실시예 201: 2-벤질-6-(((3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일) 메틸 )아미노) 피리다진 -3(2 H )-온의 제법.
Figure pct00165
Figure pct00166
단계 1: 다이옥산(6㎖) 중의 2(440㎎, 2.0mmol)의 용액에 아세트아마이드(180㎎, 3.0mmol), XantPhos(232㎎, 0.4mmol), 탄산세슘(980㎎, 3.0mmol) 및 팔라듐 아세테이트(44㎎, 0.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징하고 이후 질소 하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 50(451㎎, 93%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.0 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
단계 2: MeOH/물(15㎖/5㎖) 중의 50(439㎎, 1.8mmol)의 용액에 NaOH(360㎎, 9.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물에 분배하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 황색의 고체로서 51(368㎎, 100%)을 제공하였다: ESI m/z 202 [M + H]+.
단계 3: DMF(1㎖) 중의 51(20㎎, 0.10mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)-3,5-다이메틸이속사졸(29㎎, 0.15mmol) 및 탄산칼륨(28㎎, 0.20mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 실시예 201(13㎎, 42%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI m/z 310 [M + H]+.
실시예 199, 202 및 225: 메틸 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복실레이트(실시예 199), 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아마이드(실시예 202) 및 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복실산( 실시예 225)의 제법.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
단계 1: 아세토나이트릴(200㎖) 중의 7(5.00g, 28.7mmol)의 용액에 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠(5.55g, 34.5mmol) 및 탄산칼륨(7.92g, 57.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 52(7.32g, 85%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.40 (m, 6H), 6.53 (dd, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); ESI m/z 298 [M + H]+.
단계 2: 1,4-다이옥산(150㎖) 중의 52(4.43g, 14.5mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(4.41g, 17.4mmol), 아세트산칼륨(2.84g, 29.0mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(530㎎, 0.725mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 53(3.72g, 74%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 4H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 1.29 (s, 12H); ESI m/z 346 [M + H]+.
단계 3: 1,4-다이옥산(80㎖) 및 물(8㎖) 중의 53(1.51g, 4.36mmol)의 용액에 메틸 4-브로모-5-메틸이속사졸-3-카복실레이트(800㎎, 3.64mmol), 탄산칼륨(1.01g, 7.28mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(210㎎, 0.182mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 199(140㎎, 9%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 4H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); ESI m/z 359 [M + H]+.
단계 4: 폼아마이드(4㎖) 중의 실시예 199(50㎎, 0.14mmol)의 용액에 칼륨 tert-뷰톡사이드(31㎎, 0.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 마이크로파로 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세트산(25㎎, 0.42mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 황색의 고체로서 실시예 202(47㎎, 97%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 4H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI m/z 344 [M + H]+.
단계 5: 1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(1㎖) 중의 실시예 199(30㎎, 0.083mmol)의 용액에 수산화리튬(8㎎, 0.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 아세트산(0.5㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 225(25㎎, 87%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ESI m/z 345 [M + H]+.
실시예 205: 3-아미노-1-(4- 클로로벤질 )-5-(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00170
단계 1: 아세토나이트릴(15㎖) 및 DMF(5㎖) 중의 21(700㎎, 3.70mmol)의 용액에 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠(596㎎, 3.70mmol) 및 탄산칼륨(1.02g, 7.40mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 갈색의 고체로서 54(990㎎, 85%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.36 (m, 4H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (s, 2H).
단계 2: 1,4-다이옥산(40㎖) 중의 54(990㎎, 3.16mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(1.12g, 4.42mmol), 아세트산칼륨(619㎎, 6.32mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(115㎎, 0.158mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 55(710㎎, 62%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.35 (m, 5H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.28 (s, 12H); ESI m/z 361 [M + H]+.
단계 3: 1,4-다이옥산(15㎖) 및 물(1.5㎖) 중의 55(300㎎, 0.832mmol)의 용액에 (4-요오도-5-메틸이속사졸-3-일)메탄올(239㎎, 0.999mmol), 탄산칼륨(230㎎, 1.66mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(48㎎, 0.042mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 회색의 고체로서 실시예 205(110㎎, 32%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32-7.45 (m, 4H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); ESI m/z 346 [M + H]+.
실시예 218: 5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 비닐벤질 )피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00171
아세토나이트릴(20㎖) 중의 14(150㎎, 0.789mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-비닐벤젠 56(145㎎, 0.947mmol) 및 탄산칼륨(327㎎, 2.37mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 218(180㎎, 75%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 10.9, 17.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 0.7, 17.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 0.63, 10.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 307 [M + H]+.
실시예 224: 3-아미노-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1- 메틸피리딘 -2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00172
실온에서 아세토나이트릴(4㎖) 중의 30(100㎎, 0.488mmol) 및 탄산칼륨(135㎎, 0.976mmol)의 혼합물에 아세토나이트릴(1㎖) 중의 요오도메탄(69㎎, 0.488mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 224(31㎎, 29%)를 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 220 [M + H]+.
실시예 237: 3-아미노-1-(4-( 아제티딘 -1-일)벤질)-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00173
Figure pct00174
단계 1: 아세토나이트릴(50㎖) 중의 31(1.38g, 오직 50% 순수, 2.79mmol)의 용액에 57(1.05g, 4.19mmol) 및 탄산칼륨(1.93g, 14.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 58(1.02g, 88%)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI m/z 416 [M + H]+.
단계 2: 톨루엔(5㎖) 중의 58(70㎎, 0.17mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 아제티딘(39㎎, 0.68mmol), 탄산세슘(111㎎, 0.340mmol), 라세미체 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(18㎎, 0.026mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(15㎎, 0.017mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 59(48㎎, 72%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.36 (5중항, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 393 [M + H]+.
단계 3: 1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(2㎖) 중의 59(48㎎, 0.12mmol) 및 LiOH(12㎎, 0.49mmol)의 용액을 100℃에서 2일 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(0.5㎖)으로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중의 10-90% CH3CN로 용리시키면서 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미황색의 고체로서 실시예 237(32㎎, 76%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (5중항, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H); ESI m/z 351 [M + H]+.
실시예 238: 3-아미노-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 모르폴리노벤질 )피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00175
Figure pct00176
단계 1: 클로로폼(5㎖) 중의 60(450㎎, 2.33mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.00㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 농축시켜 황색의 고체로서 미정제물 61(624㎎, >99%)을 얻었다.
단계 2: 아세토나이트릴(20㎖) 중의 N-(5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세트아마이드 31(200㎎, 50% 순수, 0.405mmol)의 용액에 61(201㎎, 0.810mmol) 및 탄산칼륨(335㎎, 2.43mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미백색의 고체로서 62(160㎎, 94%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 423 [M + H]+.
단계 3: 1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(2㎖) 중의 62(100㎎, 0.237mmol) 및 LiOH(23㎎, 0.94mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 아세트산(0.5㎖)으로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 238(65㎎, 72%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI m/z 381 [M + H]+.
실시예 241: 3-아미노-1-(4- 브로모벤질 )-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00177
1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(5㎖) 중의 58(500㎎, 1.20mmol) 및 LiOH(288㎎, 12.0mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색의 고체로서 실시예 241(360㎎, 80%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 374 [M + H]+.
실시예 243: 1-(4- 클로로벤질 )-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-3-((2,2,2- 트라이플루오로에틸 )아미노)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00178
2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(1.5㎖) 중의 실시예 152(50㎎, 0.15mmol) 및 탄산세슘(98㎎, 0.30mmol)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 243(31㎎, 50%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36-7.45 (m, 4H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.93-4.04 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 412 [M + H]+.
실시예 247: 1-((1 H -인돌-4-일) 메틸 )-3-아미노-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00179
단계 1: 60℃에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 31(700㎎, 2.83mmol), (1H-인돌-4-일)메탄올(1.25g, 8.50mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.97g, 11.3mmol)의 용액에 다이아이소프로필 아졸다이카복실레이트(1.43g, 7.07mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미정제물 59(1.94g, Ph3PO를 함유)를 제공하였다.
단계 2: 1,4-다이옥산(30㎖) 및 물(30㎖) 중의 미정제물 59(1.94g, 5.16mmol) 및 LiOH(1.24g, 51.6mmol)의 용액을 100℃에서 17시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이를 H2O 중의 10-90% CH3CN으로 용리시키면서 추가로 폴라리스 칼럼에서 역상 HPLC로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 247(285㎎, 2 단계에 걸쳐 30%)을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); ESI m/z 335 [M + H]+.
실시예 266: 3-( 아미노메틸 )-1-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
단계 1: 5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산 60(10g, 45.9mmol), H2SO4 및 EtOH(225㎖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(200㎖) 중에 채우고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 화합물 61(8g, 71%)을 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 질소 하에 LiAlH4(300㎎, 7.93mmol) 및 THF(40㎖)의 혼합물에 에틸 5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 61(1.5g, 6.09mmol) 및 THF(20㎖)의 용액을 천천히 첨가하였다. 2.5시간 후, 물을 천천히 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 고형분을 여과로 제거하고 여과액을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 62(380㎎, 28%)를 제공하였다.
단계 3: 5-브로모-3-(하이드록시메틸)피리딘-2(1H)-온 62(350㎎, 1.72mmol), Et3N(0.71㎖, 5.16mmol) 및 CH2Cl2(15㎖)의 현탁액에 0℃에서 질소 하에 메탄설포닐 클로라이드(0.27㎖, 3.43mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온으로 가온하고 이후 물을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 화합물 63(75㎎, 15%)을 제공하였다.
단계 4: (5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 63(75㎎, 0.27mmol) 및 DMF(5㎖)의 용액에 나트륨 아자이드를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖)에 분배하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 황산나트륨 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 화합물 64(34㎎, 55%)를 제공하였다.
단계 5: 3-(아지도메틸)-5-브로모피리딘-2(1H)-온 64(34㎎, 0.15mmol), K2CO3(42㎎, 0.30mmol) 및 CH3CN(5㎖)의 혼합물에 벤질 브로마이드(30㎎, 0.18mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 이후 CH2Cl2로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 화합물 65(30㎎, 63%)를 제공하였다.
단계 6: 3-(아지도메틸)-1-벤질-5-브로모피리딘-2(1H)-온 65(30㎎, 0.09mmol), 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-이속사졸(32㎎, 0.14mmol), K2CO3(25㎎, 0.18mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(12㎎, 0.01mmol), H2O(0.5㎖) 및 다이옥산(3㎖)의 혼합물을 90℃에서 질소 하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 화합물 66(9㎎, 30%)을 제공하였다.
단계 7: 3-(아지도메틸)-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 66(9㎎, 0.03mmol) 및 THF(1㎖)의 용액에 트라이메틸포스핀(THF 중의 1.0M, 0.1㎖, 0.1mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하고 이후 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 25% CMA(80% CH2Cl2, 18% 메탄올, 2% NH4OH)로 용리)로 정제하여 백색의 고체로서 실시예 266(6㎎, 67%)을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 6H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI MS m/z 310 [M+H]+.
실시예 268: 1-벤질-5-(5- 옥소피롤리딘 -3-일)피리딘-2(1 H )-온의 제법.
Figure pct00183
Figure pct00184
단계 1: 메틸렌 클로라이드(30㎖) 중의 67(1.37g, 10.0mmol) 및 68(3.34g, 10.0mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색의 고체로서 69(1.75g, 90%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 2: CH3NO2(10㎖) 중의 69(280㎎, 1.45mmol)의 용액에 DBU(0.24㎖, 1.60mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색의 오일로서 70(307㎎, 83%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H).
단계 3: 에틸 아세테이트(15㎖) 중의 70(305㎎, 1.20mmol)의 용액에 SnCl2(1.08g, 4.80mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 여과시켰다. 여과액을 포화 NaHCO3(100㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 버리고; 수성 층을 CHCl3/i-PrOH(9/1)(4×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(8㎖) 중에 용해시키고 K2CO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(15㎖) 중에 현탁시키고 이후 여과시켰다. 여과액을 농축 건조시켜 미백색의 고체로서 71(90㎎, 32%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H).
단계 4: 71(50㎎, 0.26mmol) 및 벤질 브로마이드(0.062㎖)의 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 미백색의 고체로서 실시예 268(15㎎, 21%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 6H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.66 (dd, J = 9.3, 9.0 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 9.3, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.3, 8.7 Hz, 1H); ESI m/z 269 [M + H]+.
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
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Figure pct00228
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Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 164: 2-벤질-4-(2- 하이드록시 -3,4- 다이메톡시페닐 ) 프탈라진 -1(2 H )-온
Figure pct00234
1,2,3-트라이메톡시벤젠(2.0g, 11.9mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중의 알루미늄 클로라이드(1.6g, 11.9mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 프탈산 무수물(1.76g, 11.9mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류로 가열하고 밤새 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고 얼음-물로 조심스럽게 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에탄올(100㎖) 중의 N-벤질하이드라진 하이드로클로라이드(0.68g, 3.5mmol) 및 아세트산칼륨(1.62g, 16.5mmol)과 합하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고 다이클로로메탄(200㎖)으로 희석시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3, 이후 물로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색의 고체로서 2-벤질-4-(2,3,4-트라이메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(0.37g, 28%)을 제공하였다: mp 144-145℃; 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.64 (s, 3H); ESI MS m/z 389.1 [M + H]+.
실시예 165: 2-벤질-4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 )-2 H - 프탈라진 -1-온
Figure pct00235
수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액, 0.92g, 22.8mmol)을 무수 DMF(80㎖) 중의 4-클로로-2H-프탈라진-1-온(3.74g, 20.7mmol)의 교반된 현탁액에 일 분액으로 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고 이후 10℃로 냉각시켰다. 벤질 브로마이드(4.25g, 24.8mmol)를 적하하고 반응 혼합물을 이후 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(5×80㎖), 이후 염수(80㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 옅은 황색의 고체를 헥산(80㎖) 중에 현탁시키고 3시간 동안 교반하였다. 이후, 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 백색의 고체로서 2-벤질-4-클로로-2H-프탈라진-1-온(5.05g, 90%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36-7.7.29 (m, 3H), 5.37 (s, 2H).
톨루엔(25㎖), 에탄올(12.5㎖) 및 물(12.5㎖) 중의 2-벤질-4-클로로-2H-프탈라진-1-온(1.35g, 5mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.50g, 6mmol), Pd(PPh3)4(0.87g, 0.75mmol) 및 Na2CO3(2.12g, 20mmol)의 혼합물을 탈기시키고 이후 19시간 동안 교반하면서 환류로 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(100㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 물(2×30㎖), 이후 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산(100㎖)으로 미분쇄하여 황색의 고체를 제공하였다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 후 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 백색의 고체로서 2-벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(0.135g, 7.5%)을 제공하였다: mp 197-200℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.52 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); ESI MS m/z 359 [M + 1]+.
실시예 166: 2-벤질-4-(3,4- 다이메톡시페닐 ) 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00236
2-벤질-4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.377g, 1.20mmol), 2-(3,4-다이메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란(0.380g, 1.44mmol) 및 Na2CO3(0.382g, 3.60mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시켰다. 톨루엔(20㎖), 에탄올(20㎖) 및 물(2㎖)을 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고 Pd(PPh3)4(0.139g, 0.12mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산/에틸 아세테이트 내지 60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 황색의 고체로서 2-벤질-4-(3,4-다이메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.385g, 86%)을 제공하였다: mp 174-176℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.85-6.98 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). ESI MS m/z 372 [M + H]+.
실시예 167: 2-벤질-4-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일) 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00237
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.656g, 16.4mmol)을 0℃로 냉각된 무수 DMF(60㎖) 중의 4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(3.5g, 15.6mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(8.02g, 46.9mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 물(200㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트 내지 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색의 고체로서 2-벤질-4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(4.55g, 93%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 6H), 5.21 (s, 2H); ESI MS m/z 314 [M + H]+ 및 316 [M + H]+.
톨루엔(20㎖), 에탄올(10㎖) 및 물(3㎖) 중의 2-벤질-4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.320g, 1.02mmol), 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(0.341g, 1.53mmol) 및 Na2CO3(0.324g, 3.06mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.118g, 0.10mmol)를 이후 첨가하고 반응물을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 용해시키고 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트 내지 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 미백색의 고체로서 2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.140g, 42%)을 제공하였다: mp 139-141℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.18-5.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); ESI MS m/z 331 [M + H]+.
실시예 168: 2-벤질-4-(3,4,5- 트라이메톡시페닐 ) 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00238
톨루엔(20㎖), 에탄올(10㎖) 및 물(3㎖) 중의 2-벤질-4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.420g, 1.34mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(0.511g, 1.74mmol) 및 Na2CO3(0.425g, 4.01mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.154g, 0.13mmol)를 이후 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 용해시키고 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 90:10 헥산/에틸 아세테이트 내지 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 미백색의 고체로서 2-벤질-4-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.298g, 55%)을 제공하였다: mp 166-168℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.66 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 6H); ESI MS m/z 402 [M + H]+.
실시예 169: 2-벤질-4-(4- 하이드록시 -3- 메톡시페닐 ) 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00239
톨루엔(30㎖), 에탄올(30㎖) 및 물(5㎖) 중의 2-벤질-4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.50g, 1.59mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)페놀(0.477g, 1.90mmol) 및 Na2CO3(0.843g, 7.95mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.183g, 0.157mmol)를 첨가하고 반응물을 90℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색의 고체로서 2-벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐) 아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.253g, 45%)을 제공하였다: mp 165-167℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); ESI MS m/z 358 [M + H]+.
실시예 170: 2-벤질-4-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-2 H - 프탈라진 -1-온
Figure pct00240
톨루엔(25㎖), 에탄올(12.5㎖) 및 물(12.5㎖) 중의 2-벤질-4-클로로-2H-프탈라진-1-온(1.35g, 5mmol), 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)이속사졸(1.34g, 6mmol), Pd(PPh3)4(0.58g, 0.5mmol) 및 Na2CO3(1.59g, 15mmol)의 혼합물을 탈기시키고 18시간 동안 교반하면서 환류로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(80㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 반고체를 헥산으로 미분쇄하여 황색의 고체를 제공하였다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 80:20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 후 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 백색의 고체로서 2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)프탈라진-1(2H)-온(0.39g, 23%)을 제공하였다: mp 186-188℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 171: 2-벤질-4-(3,4,5- 트라이메톡시페닐아미노 )-2 H - 프탈라진 -1-온
Figure pct00241
무수 톨루엔(20㎖) 중의 2-벤질-4-클로로-2H-프탈라진-1-온(1.35g, 5mmol), 3,4,5-트라이메톡시아닐린(1.10g, 6mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(II)(0.46g, 0.5mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.62g, 1mmol) 및 칼륨 tert-뷰톡사이드(0.84g, 7.5mmol)의 혼합물을 탈기시키고 19시간 동안 교반하면서 환류로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고 유기 상을 분리시키고, 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 후 CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여 백색의 고체로서 2-벤질-4-((3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노)프탈라진-1(2H)-온(0.598g, 29%)을 제공하였다: mp 206-207℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.55 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 6H); ESI MS m/z 418 [M + 1]+.
실시예 172: 2-벤질-4-((3,4,5- 트라이메톡시페닐 )아미노) 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
Figure pct00242
건조 톨루엔(30㎖) 중의 2-벤질-4-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g, 1.59mmol) 및 3,4,5-트라이메톡시아닐린(0.349g, 1.91mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.218g, 0.24mmol) 및 BINAP(0.297g, 0.48mmol)를 첨가하고 혼합물을 다시 탈기시켰다. 나트륨 tert-뷰톡사이드(0.306g, 3.18mmol)를 이후 첨가하고 반응물을 100℃에서 17시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 25:75 헥산/에틸 아세테이트 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 후 메탄올로 미분쇄하여 밝은 갈색의 고체로서 2-벤질-4-((3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노)아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.183g, 28%)을 제공하였다: mp 162-164℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.2, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 6H); ESI MS m/z 417 [M + H]+.
실시예 173: 6-벤질-8-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1,6- 나프티리딘 -5(6 H )-온
Figure pct00243
무수 DMF(6㎖) 중의 8-브로모-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(0.225g, 1.0mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.052g, 1.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고 이후 벤질 브로마이드(0.205g, 1.2mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 NH4Cl 용액(5㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 99:1 다이클로로메탄/메탄올 내지 97:3 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 미백색의 고체로서 6-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(0.270g, 86%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.71-8.77 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 5.22 (s, 2H); ESI MS m/z 315 [M + H]+ 및 317 [M + H]+.
톨루엔(25㎖), 에탄올(15㎖) 및 물(5㎖) 중의 6-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(0.260g, 0.82mmol), (3,5-다이메틸이속사졸-4-일)붕소산(0.174g, 1.24mmol) 및 Na2CO3(0.262g, 2.47mmol)을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.095g, 0.08mmol)의 혼합물을 이후 첨가하고 반응물을 95℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 99:1 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 백색의 고체로서 6-벤질-8-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(0.180g, 66%)을 제공하였다: mp 192-195℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8. 0, 4.5 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI MS m/z 332 [M + H]+.
실시예 174: 7-벤질-5-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-1,7- 나프티리딘 -8(7 H )-온
Figure pct00244
무수 DMF(60㎖) 중의 5-브로모-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(0.50g, 2.22mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드(0.34㎖, 2.88mmol) 및 Cs2CO3(0.94g, 2.88mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물, 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 98:2 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 갈색의 고체로서 7-벤질-5-브로모-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(0.584g, 83%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 5.28 (s, 2H); ESI MS m/z 314.9 [M + H]+ 및 316.9 [M + H]+.
7-벤질-5-브로모-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(0.574g, 1.82mmol), (3,5-다이메틸이속사졸-4-일)붕소산(0.385g, 2.73mmol) 및 Na2CO3(0.579g, 5.46mmol)의 혼합물을 질소 하에 탈기시켰다. 이후, 톨루엔(30㎖), 에탄올(30㎖) 및 물(3㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고 Pd(PPh3)4(0.210g, 0.12mmol)를 첨가하고 탈기 절차를 반복하였다. 반응물을 90℃에서 6시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 내지 97:3 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 갈색의 고체로서 7-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(0.341g, 56%)을 제공하였다: mp 168-170℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92-9.00 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.26-5.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ESI MS m/z 332.0 [M + H]+.
실시예 175: 2-벤질-4-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-2,7- 나프티리딘 -1(2 H )-온
Figure pct00245
무수 DMF(10㎖) 중의 4-요오도-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.544g, 2.0mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.104g, 2.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이후 벤질 브로마이드(0.410g, 2.4mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(5㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 99:1 다이클로로메탄/메탄올 내지 97:3 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 미백색의 고체로서 2-벤질-4-요오도-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.540g, 75%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 5.19 (s, 2H); ESI MS m/z 363 [M + H]+.
톨루엔(25㎖), 에탄올(25㎖) 및 물(4㎖) 중의 2-벤질-4-요오도-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.540g, 1.49mmol), (3,5-다이메틸이속사졸-4-일)붕소산(0.315g, 2.24mmol) 및 Na2SO4(0.474g, 4.47mmol)를 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.172g, 0.15mmol)의 혼합물을 이후 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 물 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 내지 99:1 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 미백색의 고체로서 2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.260g, 54%)을 제공하였다: mp 174-177℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); ESI MS m/z 332 [M + H]+.
실시예 176: 2-벤질-4-(3,5- 다이메틸이속사졸 -4-일)-2,6- 나프티리딘 -1(2 H )-온
Figure pct00246
벤질 브로마이드(0.057g, 0.34mmol)를 0℃로 냉각된 무수 DMF(10㎖) 중의 4-요오도-2,6-나프티리딘-1(2H)-온 트라이플루오로아세테이트(0.100g, 0.26mmol) 및 Cs2CO3(0.253g, 0.78mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 물(10㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 99:1 다이클로로메탄/메탄올 내지 97:3 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 미백색의 고체로서 2-벤질-4-요오도-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(0.070g, 74%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 5.20 (s, 2H); ESI MS m/z 363 [M + H]+.
톨루엔(15㎖), 에탄올(15㎖) 및 물(2㎖) 중의 2-벤질-4-요오도-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(0.070g, 0.19mmol), (3,5-다이메틸이속사졸-4-일)붕소산(0.041g, 0.29mmol) 및 Na2CO3(0.062g, 0.58mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.022g, 0.19μmol)를 이후 첨가하고 반응물을 95℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 물 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 99:1 다이클로로메탄/메탄올)로 정제한 후 다이에틸 에터로 미분쇄하여 미백색의 고체로서 2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(0.020g, 32%)을 제공하였다: mp 159-161℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); ESI MS m/z 332 [M + H]+.
실시예 177: 2-벤질-4-(2,3,4- 트라이메톡시페닐 ) 프탈라진 -1(2 H )-온
Figure pct00247
실시예 177을 실시예 164에 기재된 절차로부터 부산물로부터 분리하였다. 정제 공정 동안 연속된 용리는 무색의 고체로서 2-벤질-4-(2-하이드록시-3,4-다이메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(0.37g, 28%)을 제공하였다: mp 155-156℃; 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); ESI MS m/z 389 [M + H]+.
실시예 275: 각각의 BET 브로모도메인을 결합시키는 테트라 - 아세틸화 히스톤 H4 의 저해
단백질을 클로닝하고 N 말단 6xHis 태그로 과발현시키고, 이후 니켈 친화도로 정제한 후 크기 배제 크로마토그래피하였다. 간단히 말하면, 이. 콜라이 BL21(DE3) 세포를 Brd2, Brd3, Brd4로부터 N 말단의 니켈 친화도 태그화 브로모도메인을 코딩하는 재조합 발현 벡터로 형질전환시켰다. 세포 배양물을 37℃에서 교반하면서 적절한 밀도로 항온처리하고 IPTG로 밤새 유도하였다. 용해된 세포의 상청액을 정제를 위해 Ni-IDA 칼럼에 로딩하였다. 용리된 단백질을 혼주하고 농축시키고 크기 배제 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 단량체 단백질을 나타내는 분획을 혼추하고 농축시키고 분취하고 후속 실험에서 사용하기 위해 -80℃에서 동결시켰다.
테트라-아세틸화 히스톤 H4 및 BET 브로모도메인의 결합은 시분해형광공초점현미경(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer: TR-FRET) 방법에 의해 확인되었다. N 말단의 His 태그화 브로모도메인(200nM) 및 바이오틸화 테트라-아세틸화 히스톤 H4 펩타이드(25-50nM, 밀리포어(Millipore))를 백색의 96웰 미량적정 플레이트(Greiner) 내에서 유로피움 크립테이트(Europium Cryptate) 표지된 스트렙타비딘(시스바이오(Cisbio) 카탈로그 610SAKLB호) 및 XL665 표지된 단일클론 항-His 항체(시스바이오 카탈로그 61HISXLB호)의 존재 하에 항온처리하였다. 저해 검정을 위해, 연속 희석된 시험 화합물을 DMSO의 0.2% 최종 농도에서 이 반응에 첨가하였다. 최종 완충제 농도는 30mM HEPES(pH 7.4), 30mM NaCl, 0.3mM CHAPS, 20mM 포스페이트(pH 7.0), 320mM KF, 0.08% BSA였다. 실온에서 2시간 항온처리 후, FRET에 의한 형광은 SynergyH4 플레이트 판독기(Biotek)에 의해 665 및 620㎚에서 측정하였다. Brd4의 제1 브로모도메인 및 Brd2의 제2 브로모도메인에 의한 예시적인 결과는 하기 기재되어 있다. 결합 저해 활성은 620㎚에 비해 665㎚ 형광의 감소에 의해 나타났다. IC50 값은 용량 반응 곡선으로부터 결정되었다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
실시예 276: 암 세포주에서의 c- myc 발현의 저해
MV4-11 세포(2.5×104개의 세포)를 시험 화합물 또는 DMSO(0.1%)를 갖는 96웰 U 바닥 플레이트 내에서 평판배양하고 37℃에서 3시간 동안 항온처리하였다. 이후, 세포를 원심분리에 의해 수확하고 용해시키고, mRNA를 mRNA 캐쳐 플러스 키트(catcher plus kit)(인비트로겐(Invitrogen))를 사용하여 단리시켰다. mRNA의 역전사 및 c-myc 및 사이클로필린 cDNA의 듀플렉스 증폭을 RNA 울트라센스(Ultrasense) 키트(인비트로겐) 및 ViiA7 실시간 PCR 기계(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 수행하였다. 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 277: 암 세포주에서의 세포 증식의 저해
MV4-11 세포: 96웰 플레이트를 지수로 성장하는 인간 AML MV-4-11(CRL-9591) 세포의 웰당 5×104개의 세포로 시딩하고, 30μM 내지 0.2μM 범위의 시험 화합물의 2배 희석으로 즉시 처리하였다. 3중 웰, 및 배지 단독 및 3개의 DMSO 대조군 웰을 각각의 농도에 사용하였다. 세포 및 화합물을 72시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리한 후, 20㎕의 셀티터 수성 온 용액(CellTiter Aqueous One Solution)(프로메가(CellTiter Aqueous One Solution))을 각각의 웰에 첨가하고 추가로 3-4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 분광광도계에서 490㎚에서 흡광도를 취하고, DMSO 처리 세포에 대한 증식의 백분율을 블랭크 웰로부터 보정 후 계산하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산하였다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
실시예 278: hIL -6 mRNA 전사의 저해
이 실시예에서, 조직 배양 세포에서의 hIL-6 mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리될 때 hIL-6의 전사 저해를 측정하였다.
인간 백혈성 단핵구 림프종 세포주(U937)를 96웰 플레이트 내에서 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 100㎕의 RPMI-1640 중에 (웰당 3.2×104개의 세포) 평판배양하고, 5% CO2 중에 37℃에서 60ng/㎖의 PMA(포르볼-13-미리스테이트-12-아세테이트) 중에 3일 동안 대식세포로 분화시킨 후 관심 있는 화합물을 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 시험 화합물로 전처리한 후 에스체리치아 콜라이로부터의 1㎍/㎖의 리포폴리사카라이드로 자극하였다. 세포를 37℃에서 3시간 동안 항온처리한 후 세포를 수확하였다. 수확 시, 소모된 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 200㎕의 PBS로 세정하였다. 세포 용해 용액(70㎕)을 각각의 웰 내에서 세포에 첨가하고 실온에서 5-10분 동안 항온처리하여, 완전한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후, 제공된 프로토콜에 따라 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트"(인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 준비하였다. 마지막 세척 후, 웰이 건조되게 하지 않으면서 가능한 많은 세척 완충제를 흡입시켰다. 이후, 용리 완충제(E3, 70㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용리 완충제와 68℃에서 5분 동안 항온처리하고 이후 즉시 플레이트를 얼음에 놓아 mRNA를 용리시켰다.
이후, 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 혼합물과 함께 울트라 센스 키트의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 단리된 용리된 mRNA를 사용하였다. 실시간 PCR 데이터를 분석하고, hIL-6에 대한 Ct 값을 내부 대조군으로 정규화한 후, 대조군에 대해 각각의 미공지 샘플의 유도 배수를 결정하였다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 279: IL -17 mRNA 전사의 저해
이 실시예에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포에서의 hIL-17 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리할 때 hIL-17의 전사 저해를 측정하였다.
인간 말초 혈액 단핵 세포를 96웰 플레이트 내에서 20ng/㎖의 IL-2 및 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 45㎕의 옵티마이저(OpTimizer) T 세포 증식 배지 중에 (웰당 2.0×105개의 세포) 평판배양하였다. 세포를 시험 화합물(2x 농도에서 45㎕)로 처리한 후, 세포를 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 후 배지 중의 10㎍/㎖의 10x 스톡 OKT3 항체를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 3시간 동안 항온처리한 후, 세포를 수확하였다. 수확 시, 세포를 원심분리하였다(800rpm, 5분). 소모된 배지를 제거하고, 세포 용해 용액(70㎕)을 각각의 웰 내에서 세포에 첨가하고 실온에서 5-10분 동안 항온처리하여, 완전한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후, 제공된 프로토콜에 따라 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트"(인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 준비하였다. 마지막 세척 후, 웰이 건조되게 하지 않으면서 가능한 많은 세척 완충제를 흡입시켰다. 이후, 용리 완충제(E3, 70㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용리 완충제와 68℃에서 5분 동안 항온처리하고 이후 즉시 플레이트를 얼음에 놓아 mRNA를 용리시켰다.
이후, 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 혼합물과 함께 울트라 센스 키트의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 단리된 용리된 mRNA를 사용하였다. 실시간 PCR 데이터를 분석하고, hIL-17에 대한 Ct 값을 내부 대조군으로 정규화한 후, 대조군에 대해 각각의 미공지 샘플의 유도 배수를 결정하였다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00263
실시예 280: hVCAM mRNA 전사의 저해
이 실시예에서, 조직 배양 세포에서의 hVCAMmRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리할 때 hVCAM의 전사 저해를 측정하였다.
인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)를 96웰 플레이트(4.0×103개의 세포/웰) 내에서 100㎕의 EGM 배지 중에 평판배양하고, 24시간 동안 항온처리한 후, 관심 있는 화합물을 첨가하였다. 세포를 시험 화합물로 1시간 동안 전처리한 후, 종양 괴사 인자-α로 자극하였다. 세포를 추가로 24시간 동안 항온처리한 후, 세포를 수확하였다. 수확 시, 소모된 배지를 HUVEC로부터 제거하고, 200㎕의 PBS로 세정하였다. 이후, 세포 용해 용액(70㎕)을 각각의 웰 내에서 세포에 첨가하고 실온에서 약 5-10분 동안 항온처리하여, 완전한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후, 제공된 프로토콜에 따라 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트"(인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 준비하였다. 마지막 세척 후, 웰이 건조되게 하지 않으면서 가능한 많은 세척 완충제를 흡입시켰다. 이후, 용리 완충제(E3, 70㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용리 완충제와 68℃에서 5분 동안 항온처리하고 이후 즉시 플레이트를 얼음에 놓아 mRNA를 용리시켰다.
이후, 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 혼합물과 함께 울트라 센스 키트의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 단리된 용리된 mRNA를 사용하였다. 실시간 PCR 데이터를 분석하고, hVCAM에 대한 Ct 값을 내부 대조군으로 정규화한 후, 대조군에 대해 각각의 미공지 샘플의 유도 배수를 결정하였다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
실시예 281: hMCP -1 mRNA 전사의 저해
이 실시예에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포에서의 hMCP-1 mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리할 때 hMCP-1의 전사 저해를 측정하였다.
인간 말초 혈액 단핵 세포를 96웰 플레이트 내에서 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 45㎕의 RPMI-1640 중에 (웰당 1.0×105개의 세포) 평판배양하였다. 세포를 시험 화합물(2x 농도에서 45㎕)로 처리한 후, 세포를 37℃에서 3시간 동안 항온처리한 후, 세포를 수확하였다. 수확 시, 세포를 V 바닥 플레이트로 옮기고 원심분리하였다(800rpm, 5분). 소모된 배지를 제거하고, 세포 용해 용액(70㎕)을 각각의 웰 내에서 세포에 첨가하고 실온에서 5-10분 동안 항온처리하여, 완전한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후, 제공된 프로토콜에 따라 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트"(인비트로겐)를 사용하여 mRNA를 준비하였다. 마지막 세척 후, 웰이 건조되게 하지 않으면서 가능한 많은 세척 완충제를 흡입시켰다. 이후, 용리 완충제(E3, 70㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용리 완충제와 68℃에서 5분 동안 항온처리하고 이후 즉시 플레이트를 얼음에 놓아 mRNA를 용리시켰다.
이후, 어플라이드 바이오시스템즈 프라이머-프로브 혼합물과 함께 울트라 센스 키트의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 단리된 용리된 mRNA를 사용하였다. 실시간 PCR 데이터를 분석하고, hMCP-1에 대한 Ct 값을 내부 대조군으로 정규화한 후, 대조군에 대해 각각의 미공지 샘플의 유도 배수를 결정하였다.
30μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00264
실시예 282: hApoA -1 mRNA 전사의 상향조절.
이 실시예에서, 조직 배양 세포에서의 ApoA-I mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리할 때 ApoA-I의 전사 상향조절을 측정하였다.
Huh7 세포(웰당 2.5×105)를 96웰 플레이트 내에서 웰당 100㎕의 DMEM을 사용하여 (페니실린/스트렙토마이신 및 10% FBS가 보충된 깁코(Gibco) DMEM) 24시간 동안 평판배양한 후 관심 있는 화합물을 첨가하였다. 48시간 처리 후, 소모된 배지를 Huh-7 세포로부터 제거하고 (즉시 사용을 위해) 얼음에 또는 압캠(Abcam)사의 "LDH 세포독성 검정 키트 II"로 (추가의 사용을 위해) -80℃에서 놓았다. 플레이트에 남은 세포를 100㎕의 PBS로 세정하였다.
이후, 85㎕의 세포 용해 용액을 각각의 웰 내에서 첨가하고 실온에서 5-10분 동안 항온처리하여, 완전한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후, 제공된 프로토콜에 따라 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)사의 "mRNA 캐쳐 플러스 플레이트"를 사용하여 mRNA를 준비하였다. 마지막 세척 후, 웰이 건조되게 하지 않으면서 가능한 많은 세척 완충제를 흡입시켰다. 이후, 용리 완충제(E3, 80㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, mRNA 캐쳐 플러스 플레이트를 용리 완충제와 68℃에서 5분 동안 이후 4℃에서 1분 동안 항온처리하여 mRNA를 용리시켰다. mRNA가 용리된 캐쳐 플레이트를 사용을 위해 얼음에 유지시키거나 -80℃에서 저장하였다.
이후, 라이프 테크놀로지스 프라이머-프로브 혼합물과 함께 울트라 센스 키트의 성분을 사용하여 1단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 단리된 용리된 mRNA를 사용하였다. Ct 값을 사용하여 실시간 PCR 데이터를 분석하여, 대조군에 대해(즉, 각각 독립적인 DMSO 농도에 대해 대조군에 대해) 각각의 미공지 샘플의 유도 배수를 결정하였다.
30μM 미만의 EC170 값을 갖는 화합물은 활성인 것으로 간주되었다.
Figure pct00265
Figure pct00266
실시예 283: MV4 -11 세포를 사용한 급성 골수성 백혈병 이종이식편 모델의 무흉선 누드 마우스 균주에서의 생체내 효능:
MV4-11 세포(ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 성장시키고, 6-7주령의 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 피솔(fisol) 균주에 하부 왼쪽 복근 옆구리에서 100㎕의 PBS + 100㎕의 마트리겔 중의 5×106개의 세포/동물을 주사하였다. MV4-11 세포 주사 후 대략 18-21일에, 마우스를 평균 약 100-300㎣의 종양 용적(L x W x H)/2)에 기초하여 무작위화하였다. 마우스에 10㎖/㎏ 신체 중량 용량 용적에서 EA006 제형으로 5 내지 120㎎/㎏ b.i.d 및 또는 30㎎/㎏ q.d에서 화합물을 경구로 투약하였다. 종양 측정을 전기 마아크로 캘리퍼스로 취하고, 신체 중량을 투약 기간으로부터 출발하여 격일로 측정하였다. 평균 종양 용적, 종양 성장 저해 백분율(TGI) 및 신체 중량 변화(%)를 비히클 대조군 동물에 대해 비교하였다. 평균, 통계 분석 및 그룹 간의 비교를 엑셀로 스튜던트 t 시험을 사용하여 계산하였다.
실시예 284: OCI -3 AML 세포를 사용한 급성 골수성 백혈병 이종이식편 모델의 무흉선 누드 마우스 균주에서의 생체내 효능:
OCI-3 AML 세포(DMSZ)를 표준 세포 배양 조건 하에 성장시키고, 6-7주령의 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 피솔 균주에 하부 왼쪽 복근 옆구리에서 100㎕의 PBS + 100㎕의 마트리겔 중의 10×106개의 세포/동물을 주사하였다. OCI-3 AML 세포 주사 후 대략 18-21일에, 마우스를 평균 약 300㎣의 종양 용적(L x W x H)/2)에 기초하여 무작위화하였다. 마우스에 10㎖/㎏ 신체 중량 용량 용적에서 EA006 제형으로 30㎎/㎏ q.d에서 화합물을 경구로 투약하였다. 종양 측정을 전기 마아크로 캘리퍼스로 취하고, 신체 중량을 투약 기간으로부터 출발하여 격일로 측정하였다. 평균 종양 용적, 종양 성장 저해 백분율(TGI) 및 신체 중량 변화(%)를 비히클 대조군 동물에 대해 비교하였다. 평균, 통계 분석 및 그룹 간의 비교를 엑셀로 스튜던트 t 시험을 사용하여 계산하였다.
실시예 285:　 MM1 .s 세포를 사용한 다발성 골수종 이종이식편 모델의 무흉선 누드 마우스 균주에서의 생체내 효능
MM1.s 세포(ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에 성장시키고, 6-7주령의 암컷 마우스의 SCID-베이지 균주에 하부 왼쪽 복근 옆구리에서 100㎕의 PBS + 100㎕의 마트리겔 중의 10×106개의 세포/동물을 주사하였다. MM1.s 세포 주사 후 대략 21일에, 마우스를 평균 약 120㎣의 종양 용적(L x W x H)/2)에 기초하여 무작위화하였다. 마우스에 10㎖/㎏ 신체 중량 용량 용적에서 EA006 제형으로 25 내지 90㎎/㎏ b.i.d에서 화합물을 경구로 투약하였다. 종양 측정을 전기 마아크로 캘리퍼스로 취하고, 신체 중량을 투약 기간으로부터 출발하여 격일로 측정하였다. 평균 종양 용적, 종양 성장 저해 백분율(TGI) 및 신체 중량 변화(%)를 비히클 대조군 동물에 대해 비교하였다. 평균, 통계 분석 및 그룹 간의 비교를 엑셀로 스튜던트 t 시험을 사용하여 계산하였다.
Figure pct00267
실시예 286: 마우스 내독소혈증 모델 검정에서의 생체내 효능.
내독소(이. 콜라이 박테리아 리포폴리사카라이드)의 준치사 용량을 동물에 투여하여 일반화 염증성 반응을 생성하고, 이는 분비된 사이토카인의 증가로 모니터링된다. 화합물을 75㎎/㎏ 용량으로 경구로 C57/Bl6 마우스에 투여하여 복강내 0.5㎎/㎏ 용량의 리포폴리사카라이드(LPS)에 의한 4시간 공격 후 IL-6 및 IL-17 사이토카인의 저해를 평가하였다.
Figure pct00268
실시예 287: 랫트 콜라겐 유도 관절염에서의 생체내 효능
랫트 콜라겐 유도 관절염은 다양한 항관절염제의 전임상 시험에 널리 사용되는 폴리관절염의 실험 모델이다. 콜라겐의 투여 후, 이 모델은 측정 가능한 다관절 염증, 판누스 형성과 관련된 현저한 연골 파괴 및 적거나 중간의 골 재흡수 및 골막 골 증식을 확립한다. 이 모델에서, 콜라겐을 연구 1일 및 7일에 랫트의 수컷 루이스 균주에 투여하고, 11일 내지 17일에 화합물을 투약하였다. 질환이 확립된 후 치료제가 투여되는 모델을 사용하여 관절염 랫트에서의 염증(발 팽윤 포함), 연골 파괴 및 골 재흡수를 저해하는 가능성을 결정하도록 시험 화합물을 평가하였다.
Figure pct00269
실시예 288: MS 의 실험적 자가면역 뇌척수염( EAE ) 모델에서의 생체내 효능
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 인간 다발성 경화증(MS)과 많은 임상 및 조직병리학적 특징을 공유하는 CNS의 T 세포 매개 자가면역 질환이다. EAE는 MS의 가장 흔히 사용되는 동물 모델이다. Th1 및 Th17 계통 둘 다의 T 세포는 EAE를 유도하는 것으로 나타났다. Th1 및 Th17 분화에 중요하거나 이 T 세포에 의해 생성된 사이토카인 IL-23, IL-6 및 IL-17은 EAE 개발에서 중요하고 불필요하지 않은 역할을 한다. 따라서, 이 사이토카인의 약물 표적 제조는 MS의 치료에서 치료학적 가능성을 가질 것이다.
본 연구는 28일 예방적 마우스 모델의 염증 및 임상 EAE 점수를 저지하는 시험 화합물의 가능한 항염증성 효과를 평가하도록 수행될 수 있다. 이 모델에서, EAE는 암컷 C57Bl/6 마우스에서 MOG35 -55/CFA 면역화 및 백일해 독소 주사에 의해 유도되었다.
본 개시내용의 다른 실시형태는 당해 분야의 당업자에게 명세서의 고려사항 및 본 명세서에 개시된 본 개시내용의 실행으로부터 명확할 것이다. 본 개시내용의 진정한 범위 및 정신이 하기 특허청구범위로 표시되면서, 명세서 및 실시예는 오직 예시인 것으로 고려되는 것으로 의도된다.

Claims (129)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00270

    식 중,
    W1은 N 및 CR5로부터 선택되고;
    W2는 N 및 CR4로부터 선택되며;
    W3은 N 및 CR3으로부터 선택되고;
    각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2는 5원 또는 6원 단환식 카보사이클 또는 5원 또는 6원 단환식 헤테로사이클로부터 선택되며;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되고;
    R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있으며;
    R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 R2에 연결될 수 있고;
    X는 O 및 S로부터 선택되며;
    A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되고;
    Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있으며;
    B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하고, R2가 중심 고리에 직접 연결된다는 것을 의미하며;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00271

    식 중,
    W1은 N 및 CR5로부터 선택되고;
    W2는 N 및 CR4로부터 선택되며;
    W3은 N 및 CR3으로부터 선택되고, 단 W3이 N인 경우, R5 및 R4는 -OH가 아니며;
    각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클이며;
    V는 5원 단환식 카보사이클 또는 단환식 헤테로사이클로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결되며,
    단, V는 비치환 티오펜, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 리보퓨라노실 또는 퓨란일 수 없고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되며,
    R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있고;
    R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 V에 연결될 수 있으며;
    X는 O 및 S로부터 선택되고;
    A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되며,
    단, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없고,
    단, A가 -CH2CH2CH2-이고, W3이 N인 경우, R4는 -OH가 아니며,
    단, A가 -CH2CH2O- 또는 -CH2C(O)NH-인 경우, V는 치환된
    Figure pct00272
    또는 치환된
    Figure pct00273
    이 아니고,
    단, A가 -CH2CH2O-인 경우, R1은
    Figure pct00274
    이 아니며;
    Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있고;
    B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되며;
    n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, W1 = CR5이고, V가 임의로 치환된
    Figure pct00275
    Figure pct00276
    Figure pct00277
    Figure pct00278
    Figure pct00279
    Figure pct00280
    인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  4. 제2항에 있어서, W3 = N인 경우, R4는 수소가 아닌 화합물.
  5. 제2항에 있어서, W1 = CR5이고, V가
    Figure pct00281
    인 경우, R1은
    Figure pct00282
    이 아닌 화합물.
  6. 제2항에 있어서, W1 = CR5이고, V가
    Figure pct00283
    인 경우, R1은
    Figure pct00284
    이 아닌 화합물.
  7. 제2항에 있어서, W1 = N이고, V가 임의로 치환된
    Figure pct00285
    Figure pct00286
    Figure pct00287
    Figure pct00288
    인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  8. 제2항에 있어서, W3 = N인 경우, R4가 수소가 아닌 화합물.
  9. 제2항에 있어서, W1 = N이고, V가 임의로 치환된
    Figure pct00289
    Figure pct00290
    인 경우, R1-A는
    Figure pct00291
    이 아닌 화합물.
  10. 제2항에 있어서, W1 = N이고, V가
    Figure pct00292
    또는
    Figure pct00293
    인 경우, R3과 R4는
    Figure pct00294
    또는
    Figure pct00295
    를 형성하도록 연결될 수 없는 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R5가 -COOMe인 경우, V는 치환된 티오펜이 아닌 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R5가 메틸인 경우, R2는
    Figure pct00296
    이 아닌 화합물.
  13. 제2항에 있어서, B가 존재하는 경우, R4 및 R5는 하이드록실이 아닌 화합물.
  14. 제2항에 있어서, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없는 화합물.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, V는
    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    로부터 선택된 임의로 치환된 5원 단환식 헤테로사이클로부터 선택된 화합물.
  16. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, V는 수소, 알킬(C1-C4)(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸), 알콕시(C1-C4)(예컨대, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시), 아미노(예컨대, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu, -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu), -NHC(O)NH알킬), 할로겐(예컨대, F, Cl), 아마이드(예컨대, -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤(C1-C4)(예컨대, 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4)(예컨대, -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4)(예컨대, -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4)(예컨대, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복시(예컨대, -COOH), 에스터(예컨대, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu)로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소 및 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  17. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, V는 1개의 산소 및 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 임의로 치환된 5원 단환식 헤테로사이클로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결된 화합물.
  18. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, V는 임의로 치환된 이속사졸인 화합물.
  19. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, V는
    Figure pct00300
    인 화합물.
  20. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W1은 CR5인 화합물.
  21. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W2는 CR4인 화합물.
  22. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X는 산소인 화합물.
  23. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, n = 0은, B가 부재하다는 것을 의미하는 화합물.
  24. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C=O 및 -CRxRy-로부터 선택되는 화합물.
  25. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 3원, 4원, 5원 및 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 티오펜, 사이클로뷰틸, 피페리딘, 피페라진, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R1은 임의로 치환된 5원 및 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 페닐, 피리딜, 티오펜 및 사이클로펜틸로부터 선택되는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 고리로부터 선택되는 화합물.
  30. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), -OH, -NH2, 티오알킬(C1-C8), 알콕시(C1-C8)(예컨대, 메톡시, 에톡시, -OPr, -OiPr), 케톤(C1-C8), 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br), 카보사이클(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐), 알케닐(C1-C8), 알키닐(C1-C8), 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  31. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 메틸, -CF3, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -NHMe, -NH에틸, -NHAc, NH2 및 -CN으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -CN, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NH에틸, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 아미도(예컨대, -NHAc, -NHC(O)Et, -NHC(O)Pr, -NHC(O)페닐, -C(O)NHMe, -C(O)NH2, -C(O)NHEt, -C(O)NMe2), 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드(예컨대, -SO2NH2, -NHSO2Me), 카보사이클(페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸) 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  33. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸) 및
    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    로부터 선택된 -NH헤테로사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 수소, 알킬(C1-C3), -OH, -NH2, 티오알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), 케톤(C1-C3), 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R3은 수소, -NH2 및 아미노로부터 선택되는 화합물.
  35. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4는
    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    로부터 선택된 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결된 화합물.
  36. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Ry는 수소, 알킬(C1-C3); 할로겐(예컨대, F 및 Cl), -CF3, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NHiPr), 알콕시(예컨대, -OMe, OEt, OPr), -CN으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소, 메틸, 메톡시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  38. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -SO2-로부터 선택되고, n은 0 또는 1이되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하는 화합물.
  39. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은,
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-펜에틸피리다진-3(2H)-온(실시예 1);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(피리딘-2-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 2);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(피리미딘-2-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 3);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 4);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 5);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피라진-2(1H)-온(실시예 6);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 7);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리미딘-2(1H)-온(실시예 8);
    1-(4-((다이메틸아미노)메틸)벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 염산(실시예 9);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 염산(실시예 10);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 11);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 12);
    4-((5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈아마이드(실시예 13);
    2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 14);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 18);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 19);
    2-벤질-4-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 20);
    2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(실시예 21);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 22);
    2-(3-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 23);
    2-((3-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 24);
    2-(4-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 25);
    2-(2-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 26);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 27);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 28);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 29);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 30);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 31);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-플루오로-5-메틸벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 32);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 33);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 34);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 35);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 36);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 37);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 38);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 39);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 40);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 41);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 42);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온(실시예 43);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 44);
    2-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 45);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 46);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(퀴놀린-8-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 47);
    1-(사이클로프로필메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 48);
    1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 49);
    1-(3-(다이플루오로메틸)벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 50);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-페녹시에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 51);
    1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 55);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 56);
    1-벤질-5-(5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 57);
    1-벤질-5-(이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 58);
    1-벤질-5-(아이소티아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 59);
    2-벤질-6-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 61);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온(실시예 63);
    1-벤질-3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 64);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 66);
    1-벤질-3-사이클로프로필-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 67);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤조일)피리딘-2(1H)-온(실시예 68);
    1-(4-클로로벤조일)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 69);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온(실시예 70);
    N-(1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아세트아마이드(실시예 71);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 72);
    3-아미노-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 73);
    1-벤질-3-(벤질아미노)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 74);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(메틸아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 75);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 76);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(나프탈렌-2-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 77);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 78);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 79);
    1-벤질-5-(티아졸-5-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 80);
    1-벤질-5-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 81);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-플루오로벤질)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(실시예 84);
    2-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(실시예 85);
    2-벤질-6-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 86);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메틸-2-(피리딘-4-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 87);
    2-(사이클로뷰틸메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 88);
    4-((3-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)-N-메틸벤즈아마이드(실시예 89);
    2-(2,6-다이플루오로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 90);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 91);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2,4,6-트라이플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 92);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 93);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 94);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-(2-플루오로페닐)에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 95);
    2-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 96);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(이속사졸-4-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 97);
    5-(5-아미노-3-메틸이속사졸-4-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온 트라이플루오로아세트산(실시예 98);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 101);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(퀴놀린-8-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 102);
    1-(1-(2-클로로페닐)에틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 103);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 104);
    1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 105);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-페닐프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 106);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(티오펜-3-일메틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 107);
    (R)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 108);
    (S)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 109);
    (S)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 110);
    (R)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 111);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 112);
    1-(1-(3-클로로페닐)에틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 113);
    1-벤질-6-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 114);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 115);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 121);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 122);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 123);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 124);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 125);
    1-(3-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 126);
    1-(2-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 127);
    1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 128);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 129);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 130);
    1-(3,4-다이메톡시벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 131);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 132);
    (S)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 133);
    (R)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 134);
    2-((5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 135);
    1-(2,4-다이클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 136);
    4-((5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 137);
    1-(2,4-다이플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 138);
    1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 139);
    1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 140);
    1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 141);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(3,4,5-트라이플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 142);
    2-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 143);
    6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-(3,4,5-트라이플루오로벤질)피리다진-3(2H)-온(실시예 144);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(메틸설포닐)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 145);
    1-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 146);
    1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 147);
    1-((1H-인다졸-5-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 148);
    1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 149);
    1-((4-클로로페닐)설포닐)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 150);
    5-(3-아미노-5-메틸이속사졸-4-일)-1-벤질피리딘-2(1H)-온(실시예 151);
    3-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 152);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(실시예 153);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-메톡시피리딘-2(1H)-온(실시예 154);
    1-(3,4-다이클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 155);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 156);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((3-플루오로페닐)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 157);
    1-벤질-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 158);
    1-(4-클로로벤질)-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 159);
    1-벤질-5-(3-메틸아이소티아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 160);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(실시예 161);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(2-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 162);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(피리미딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 163);
    2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 167);
    2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2H-프탈라진-1-온(실시예 170);
    6-벤질-8-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1,6-나프티리딘-5(6H)-온(실시예 173);
    7-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(실시예 174);
    2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(실시예 175);
    2-벤질-4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(실시예 176);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 180);
    3-클로로-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 181);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-(페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 182);
    3-(아제티딘-1-일)-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 183);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 184);
    3-(1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드(실시예 185);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(에틸아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 186);
    1-벤질-5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 187);
    1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(페닐아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 188);
    3-아미노-1-벤질-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 189);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온(실시예 190);
    1-벤질-3-(벤질옥시)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 191);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(아이소프로필아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 192);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 193);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리딘-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 194);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 195);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸아이소티아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 196);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보나이트릴(실시예 198);
    메틸 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복실레이트(실시예 199);
    N-(1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메탄설폰아마이드(실시예 200);
    2-벤질-6-(((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 201);
    4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아마이드(실시예 202);
    3-아미노-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 203);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 204);
    3-아미노-1-(4-클로로벤질)-5-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 205);
    3-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 206);
    3-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 207);
    1-벤질-3-(사이클로펜틸아미노)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 208);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-하이드록시피리딘-2(1H)-온(실시예 209);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2(1H)-온(실시예 210);
    3-아미노-1-(3,4-다이플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 211);
    3-아미노-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 212);
    3-아미노-1-(3,4-다이클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 213);
    1-벤질-5-(5-(하이드록시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 214);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(티아졸-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 215);
    4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 216);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((3,5-다이메틸이속사졸-4-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 217);
    5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-비닐벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 218);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(티오펜-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 219);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 220);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리다진-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 221);
    3-아미노-1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 222);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 223);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(실시예 224);
    4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카복실산(실시예 225);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 226);
    3-아미노-1-(2-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 227);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 228);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복실산(실시예 229);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카복스아마이드(실시예 230);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 231);
    5-((1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노)피콜리노나이트릴(실시예 232);
    4-아미노-2-(4-클로로벤질)-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 233);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 234);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 235);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 236);
    3-아미노-1-(4-(아제티딘-1-일)벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 237);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-모르폴리노벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 238);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 239);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 240);
    3-아미노-1-(4-브로모벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 241);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-아이소프로필벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 242);
    1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 243);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 244);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 245);
    1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-3-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 246);
    1-((1H-인돌-4-일)메틸)-3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 247);
    2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-(피리딘-3-일아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 248);
    4-(1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-N-메톡시-N,5-다이메틸이속사졸-3-카복스아마이드(실시예 249);
    4-아미노-2-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 250);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((2,5-다이메틸티오펜-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 251);
    3-아미노-1-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 252);
    3-아미노-1-((3-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 253);
    3-아미노-1-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 254);
    3-아미노-1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 255);
    3-아미노-1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 256);
    3-아미노-1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일메틸)-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 257);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 258);
    메틸 4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-메틸이속사졸-5-카복실레이트(실시예 259);
    4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-메틸이속사졸-5-카복실산(실시예 260);
    4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(실시예 261);
    4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-2-플루오로벤조나이트릴(실시예 262);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 263);
    5-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)티오펜-2-카보나이트릴(실시예 264);
    4-(1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-N,3-다이메틸이속사졸-5-카복스아마이드(실시예 265);
    3-(아미노메틸)-1-벤질-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 266);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(4-요오도벤질)피리딘-2(1H)-온(실시예 267);
    1-벤질-5-(5-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 268);
    4-(1-(3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)벤조나이트릴(실시예 269);
    1-((1H-인돌-3-일)메틸)-3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 270);
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-((3-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 271);
    5-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-2-브로모벤조나이트릴(실시예 272);
    4-((3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-2-브로모벤조나이트릴(실시예 276); 및
    3-아미노-5-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-1-(퀴놀린-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온(실시예 274)으로부터 선택되는 화합물.
  40. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00307

    식 중,
    W2는 N 및 CR4로부터 선택되고,
    W3은 N 및 CR3으로부터 선택되며,
    각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클이며,
    R2는 6원 단환식 카보사이클 또는 단환식 헤테로사이클로부터 선택되고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되며,
    단, R4는 -OH가 아니고, R5는 -COOH 또는 -에스터가 아니며;
    R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있고;
    R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 R2에 연결될 수 있으며;
    X는 O 및 S로부터 선택되고;
    A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되며;
    단, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없고,
    단, A가 -CH2CH2CH2-이고, W3이 N인 경우, R4는 -OH가 아니며,
    단, A가 -CH2CH2O-인 경우, R1은
    Figure pct00308
    이 아니고;
    Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있으며;
    B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하며;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)으로부터 선택된다.
  41. 제40항에 있어서, W2가 N이고, R2가
    Figure pct00309
    인 경우, R5는 수소가 아닌 화합물.
  42. 제40항에 있어서, W3이 N인 경우, R5 및 R4는 -OH가 아닌 화합물.
  43. 제40항에 있어서, R1-A는
    Figure pct00310
    Figure pct00311
    이 아닌 화합물.
  44. 제40항에 있어서, R1-A가
    Figure pct00312
    Figure pct00313
    인 경우, Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  45. 제40항에 있어서, R1-A가
    Figure pct00314
    Figure pct00315
    또는
    Figure pct00316
    인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  46. 제40항에 있어서, R1이
    Figure pct00317
    인 경우, R2는
    Figure pct00318
    이 아닌 화합물.
  47. 제40항에 있어서, R1이
    Figure pct00319
    인 경우, R2는
    Figure pct00320
    이 아닌 화합물.
  48. 제40항에 있어서, R2는
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    , 또는 임의로 치환된
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    이 아닌 화합물.
  49. 제40항에 있어서, R2가
    Figure pct00330
    Figure pct00331
    Figure pct00332
    Figure pct00333
    Figure pct00334
    Figure pct00335
    Figure pct00336
    Figure pct00337
    인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  50. 제40항에 있어서, R3이 -CN인 경우, R2는
    Figure pct00338
    이 아닌 화합물.
  51. 제40항에 있어서, R2가
    Figure pct00339
    또는
    Figure pct00340
    인 경우, R1은
    Figure pct00341
    Figure pct00342
    Figure pct00343
    Figure pct00344
    이 아니거나, R2가
    Figure pct00345
    인 경우, R5는 -COOMe가 아니거나, R4가 -NH2인 경우, R2는
    Figure pct00346
    이 아닌 화합물.
  52. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6원 단환식 카보사이클(예컨대, 페닐) 또는 헤테로사이클(예컨대, 피리딜, 피리미딘, 피라진 및 트라이아진)로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결된 화합물.
  53. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00347
    로부터 선택되고, 식 중,
    Wa는 N 및 CQ1로부터 선택되고;
    Wb는 N 및 CQ2로부터 선택되며;
    Wc는 N 및 CQ3으로부터 선택되고;
    Wd는 N 및 CQ4로부터 선택되며;
    We는 N 및 CQ5로부터 선택되고;
    각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    Q1, Q2, Q4, Q5는 각각 독립적으로, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -NHMe, -SMe, -S(O)Me, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는, 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3), -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되고;
    Q3은, F, Cl, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는, -OH, -NH2, F, Cl, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00348
    Figure pct00349
    Figure pct00350
    로부터 선택되는 화합물.
  55. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 3원, 4원, 5원 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  56. 제54항에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐로부터 선택되는 화합물.
  57. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로 임의로 치환되고, 이들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  58. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -CN, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NH에틸, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 아미도(예컨대, -NHAc, -NHC(O)Et, -NHC(O)Pr, -NHC(O)페닐, -C(O)NHMe, -C(O)NH2, -C(O)NHEt, -C(O)NMe2), 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드(예컨대, -SO2NH2, -NHSO2Me), 카보사이클(페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸) 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  59. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸) 및 -NH헤테로사이클 또는 헤테로사이클(예컨대,
    Figure pct00351

    Figure pct00352

    Figure pct00353

    )로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 옥소 및 티오-옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  60. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  61. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클, 예컨대,
    Figure pct00354

    Figure pct00355

    Figure pct00356

    를 형성하도록 연결될 수 있는 화합물.
  62. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  63. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  64. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, X는 산소인 화합물.
  65. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, n = 0은, B가 부재하다는 것을 의미하는 화합물.
  66. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH-, -S-로부터 선택되고, n은 0 또는 1이어서, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하는 화합물.
  67. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C=O 및 -CRxRy-로부터 선택되는 화합물.
  68. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은
    1-벤질-5-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리딘-2(1H)-온(실시예 52);
    2-((2-옥소-5-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 53);
    1-벤질-2'-하이드록시-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온(실시예 62);
    1-벤질-5-((3,4-다이메톡시페닐)아미노)피리딘-2(1H)-온(실시예 65);
    2-벤질-4-(3,4-다이메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 166);
    2-벤질-4-(3,4,5-트라이메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 168);
    2-벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 169); 및
    2-벤질-4-((3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노)아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 172)으로부터 선택되는 화합물.
  69. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    Figure pct00357

    식 중,
    W2는 N 및 CR4로부터 선택되고,
    W3은 N 및 CR3으로부터 선택되며,
    각각의 W는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 카보사이클 또는 헤테로사이클이며,
    R2는 6원 단환식 카보사이클 또는 단환식 헤테로사이클로부터 선택되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아마이드 및 -CN으로부터 선택되며,
    단, R4는 -OH가 아니고;
    R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 연결될 수 있으며,
    단, R3과 R4는
    Figure pct00358
    를 형성하도록 연결되지 않고;
    R4는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하도록 B 또는 R2에 연결될 수 있으며;
    X는 O 및 S로부터 선택되고;
    A는 -CRxRy-, C=O, -C(O)CRxRy-, -CRxRyCRzRv-, -SO2-, -CRxRyCRzRvO-, -CRxRyCRzRvN-, -CRxRyCRzRvS- 및 -CRxRyCRzRvCRQRR-로부터 선택되며;
    단, A가 C=O인 경우, R2는 임의로 치환된
    Figure pct00359
    이 아니고, T는 할로겐이며,
    단, Rx 및 Ry는 둘 다 비치환 페닐 고리일 수 없고,
    단, A가 -CH2CH2CH2-이고, W3이 N인 경우, R4는 -OH가 아니며,
    단, A가 -CH2CH2O-인 경우, R1은
    Figure pct00360
    이 아니고;
    Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C8), 할로겐, -OH, -CF3, 아미노, 알콕시(C1-C8), 카복시, -CN, 설폰, 설폭사이드, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, Rx, Ry, Rz, Rv, RQ 및 RR로부터 선택된 2개의 치환기는 옥소 또는 티오-옥소 기를 형성할 수 있거나, Rx, Ry, Rz, Rv, R5 및 R1로부터 선택된 2개의 치환기는 이환식 카보사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 형성하도록 5원 또는 6원 고리에서 연결될 수 있으며;
    B는 -(CRaRb)n-, -(CRaRbCRcRd)-, -O-, -OCRaRb-, -CRaRbO-, -NH-, -NHCRaRb-, -CRaRbNH-, -S-, -SCRaRb-, -CRaRbS-, -S(O)-, -S(O)CRaRb-, -CRaRbS(O)-, -SO2-, -SO2CRaRb- 및 -CRaRbSO2-로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되되, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하며;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬(C1-C3) 및 알콕시(C1-C3)으로부터 선택된다.
  70. 제69항에 있어서, W2가 N이고, R2가
    Figure pct00361
    인 경우, R5는 수소가 아닌 화합물.
  71. 제69항에 있어서, W3가 N인 경우, R5 및 R4는 -OH가 아닌 화합물.
  72. 제69항에 있어서, R1은 질소가 A에 부착된 아미노기, 치환된 나프틸 또는 사이클로헥실이 아닌 화합물.
  73. 제68항에 있어서, R1-A는
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    이 아닌 화합물.
  74. 제69항에 있어서, R1-A가
    Figure pct00365
    인 경우, R2는 임의로 치환된
    Figure pct00366
    이 아니고, T는 할로겐인 화합물.
  75. 제69항에 있어서, R1-A가
    Figure pct00367
    인 경우, R2는
    Figure pct00368
    이 아닌 화합물.
  76. 제69항에 있어서, R1A가
    Figure pct00369
    인 경우, R2는 -OH 또는 -NH2로 치환되지 않은 화합물.
  77. 제69항에 있어서, R2는 비치환 티오펜, 퓨란, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는
    Figure pct00370
    이 아니고, T는 임의의 원자인 화합물.
  78. 제69항에 있어서, R2는
    Figure pct00371
    이 아니고, T는 Cl, Br, -OMe 또는 Me인 화합물.
  79. 제69항에 있어서, R2는
    Figure pct00372
    이 아니고, T 및 Y는 Cl, F, -Me, -CN 또는 -OH로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  80. 제69항에 있어서, R2는
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    이 아닌 화합물.
  81. 제69항에 있어서, R2가
    Figure pct00379
    또는
    Figure pct00380
    인 경우, R1-A는
    Figure pct00381
    이 아니고, T 및 Y는 수소, F, Cl, Br, -CF3 및 -Me로부터 독립적으로 선택되고, R1은 비치환 피리딜, 치환된 퓨란 또는 비치환 나프틸이 아닌 화합물.
  82. 제69항에 있어서, R2가
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    또는
    Figure pct00385
    이고, T가 -OH, 알콕시, -O아실, -NH2, 아미노, 아마이드, 카바메이트 또는 유레아 치환기인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화합물.
  83. 제69항에 있어서, R2가 비치환 피리딜인 경우, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, R1-A는
    Figure pct00386
    이 아니거나, R3과 R4는 비치환 벤젠 고리를 형성하도록 연결되지 않는 화합물.
  84. 제69항에 있어서, R2가
    Figure pct00387
    인 경우, R3은 메틸이 아니고, R3 및 R4 중 적어도 하나는
    Figure pct00388
    에 연결될 수 없거나, R1-A는
    Figure pct00389
    일 수 없는 화합물.
  85. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6원 단환식 카보사이클(예컨대, 페닐) 또는 헤테로사이클(예컨대, 피리딜, 피리미딘, 피라진 및 트라이아진)로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결된 화합물.
  86. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00390
    로부터 선택되고, 식 중
    Wa는 N 및 CQ1로부터 선택되고;
    Wb는 N 및 CQ2로부터 선택되며;
    Wc는 N 및 CQ3으로부터 선택되고;
    Wd는 N 및 CQ4로부터 선택되며;
    We는 N 및 CQ5로부터 선택되고;
    각각의 Wa, Wb, Wc, Wd 및 We는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    Q1, Q2, Q4, Q5는 각각 독립적으로, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -NHMe, -SMe, -S(O)Me, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는, 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되고;
    Q3은, F, Cl, -OH, -NH2, -OMe, -OEt, -Me 및 -Et로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는, -OH, -NH2, F, Cl, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3), -N(알킬)2(C1-C3)으로부터 선택되는 화합물.
  87. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00391
    Figure pct00392
    Figure pct00393
    로부터 선택되는 화합물.
  88. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 3원, 4원, 5원 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 화합물.
  89. 제89항에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  90. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, -OH, -NH2, 할로겐, -CF3, -CN, -Ac, 알킬(C1-C3), 알콕시(C1-C3), -S(O)알킬(C1-C3), -SO2알킬(C1-C3), -S알킬(C1-C3), -NH알킬(C1-C3) 및 -N(알킬)2(C1-C3)으로 임의로 치환되고, 이들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  91. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -CN, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NH에틸, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸), 아미도(예컨대, -NHAc, -NHC(O)Et, -NHC(O)Pr, -NHC(O)페닐, -C(O)NHMe, -C(O)NH2, -C(O)NHEt, -C(O)NMe2), 설폰, 설폭사이드, 설폰아마이드(예컨대, -SO2NH2, -NHSO2Me), 카보사이클(페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸) 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  92. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -NH2, 아미노(예컨대, -NHMe, -NHEt, -NH사이클로프로필, -NHPh, -NHBn, -NMe2, -NH피리딜, -NH사이클로펜틸) 및 -NH헤테로사이클 또는 헤테로사이클(예컨대,
    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    )로부터 선택되고, 이들 중 어느 것도 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  93. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 수소, 알킬, -OH, -NH2, 티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스터, 카복실산, 유레아, 카바메이트, 카보네이트, 아미노, 아마이드 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  94. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클, 예컨대,
    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    를 형성하도록 연결될 수 있는 화합물.
  95. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  96. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, X는 산소인 화합물.
  97. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, n = 0은, B가 부재하다는 것을 의미하는 화합물.
  98. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -(CRaRb)n-, -O-, -NH-, -S-로부터 선택되고, n은 0 또는 1이어서, n = 0인 경우, B가 부재하다는 것을 의미하는 화합물.
  99. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C=O 및 -CRxRy-로부터 선택되는 화합물.
  100. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물은
    3-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 15)
    4-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 16);
    N-(3-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)아세트아마이드(실시예 17);
    2-벤질-6-((3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 54);
    2-벤질-6-((3,4-다이메톡시페닐)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 60);
    N-(4-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)페닐)아세트아마이드(실시예 82);
    2-벤질-6-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 83);
    2-벤질-6-((5,6-다이메톡시피리딘-2-일)아미노)피리다진-3(2H)-온(실시예 99);
    2-벤질-6-(3,4-다이메톡시페녹시)피리다진-3(2H)-온(실시예 100);
    2-(4-(메틸설포닐)벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 116);
    2-(4-메톡시벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 117);
    2-((6-옥소-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-1(6H)-일)메틸)벤조나이트릴(실시예 118);
    2-(3-메톡시벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 119);
    2-(4-(tert-뷰틸)벤질)-6-(3,4,5-트라이메톡시페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 120);
    2-벤질-4-(2-하이드록시-3,4-다이메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(실시예 164);
    2-벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온(실시예 165);
    2-벤질-4-(3,4,5-트라이메톡시페닐아미노)-2H-프탈라진-1-온(실시예 171);
    2-벤질-4-(2,3,4-트라이메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온(실시예 177);
    6-(4-하이드록시페닐)-2-(1-페닐에틸)피리다진-3(2H)-온(실시예 178); 및
    2-벤질-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온(실시예 179)으로부터 선택되는 화합물.
  101. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  102. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  103. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 BET 단백질을 저해하는 방법.
  104. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 BET 저해제에 민감한 질환을 치료하는 방법.
  105. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 급성 산재성 뇌척수염, 무감마글로불린혈증, 알레르기 질환, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질항체 증후군, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판 감소성 자반병, 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬만씨병(Castleman's Disease), 셀리악병, 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 크론병, 코간 증후군(Cogan's syndrome), 안구 건조증, 필수 혼합 저온글로불린혈증, 피부근육염, 데빅병, 뇌염, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절성 홍반, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 구드패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 다발성 혈관염을 동반한 육아종증(베게너), 그레이브병, 갈랑 바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노호-쉔라인 자반증, IgA 신장병, 봉입체 근염, 1형 당뇨병, 간질성 방광염, 가와사키병(Kawasaki's Disease), 백혈구 파쇄성 맥관염, 편평태선, 루푸스(SLE), 현미경적 다발성 혈관염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 시신경염, 천포창, POEMS 증후군, 다결절성 동맥염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 괴저 농피증, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염 및 백반증로부터 선택되는 방법.
  107. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 부비강염, 폐렴, 골수염, 위염, 장염, 치은염, 충수염, 과민성 장 증후군, 조직 이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, SIRS, 박테리아 패혈증, 골관절염, 급성 통풍, 급성 폐 손상, 급성 신부전, 화상, 헤륵스하이머 반응(Herxheimer reaction) 및 바이러스 감염과 관련된 SIRS로부터 선택되는 방법.
  109. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 암은 정중선 암종인 방법.
  111. 제109항에 있어서, 상기 암은 myc 패밀리 암단백질의 과발현, 전위, 증폭 또는 재배열을 나타내는 방법.
  112. 제109항에 있어서, 상기 암은 c-myc의 과발현을 특징으로 하는 방법.
  113. 제109항에 있어서, 상기 암은 n-myc의 과발현을 특징으로 하는 방법.
  114. 제109항에 있어서, 상기 암은 BET 단백질의 비정상 조절로부터 생기는 방법.
  115. 제109항에 있어서, 상기 암은 암유전자를 조절하기 위한 pTEFb의 동원을 특징으로 하는 방법.
  116. 제109항에 있어서, 상기 암은 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB 및/또는 hTERT의 상향조절을 특징으로 하는 방법.
  117. 제109항에 있어서, 상기 암은 B-급성 림프성 백혈병, 버킷 림프종, 산재성 거대 세포 림프종, 다발성 골수종, 원발성 형질 세포 백혈병, 비정형 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 거대 세포 신경내분비세포 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성 흑색종, 신경아세포종, 식도 편평 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 소세포 폐암종, NUT 정중선 암종, B 세포 림프종, 비소세포 폐암, 식도암 및 두경부 편평 세포 암종, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 배중심 표현형을 갖는 산재성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호치킨 림프종, 여포성 림프종, 활성화 역행성 거대 세포 림프종, 원시신경외배엽 종양, 췌장암, 아데노이드 낭성 암종, T 세포 전림프성 백혈병, 악성 뇌교종, 갑상선암, 바레트 선암, 간세포암, 전골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 맨틀 세포 림프종으로부터 선택되는 방법.
  118. 제109항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 다른 항암제와 병용되어 투여되는 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 항암제는 ABT-737, 아자시티딘(비다자(Vidaza)), AZD1152(바라세르팁), AZD2281(올라파립), AZD6244(셀루메티닙), BEZ235, 황산블레오마이신, 보르테조밉(벨케이드), 부술판(미렐란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드(클라펜), CYT387, 사이타라빈(Ara-C), 다카르바진, DAPT(GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타손, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포사이드, 에베롤리무스(RAD001), 플라보피리돌(알보시딥), 가네테스핍(STA-9090), 게피티닙(이레사), 이다루비신, 이포스파마이드(미톡사나), IFNa2a(로페론 A), 멜팔란(알케란), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메트폴민, 미톡산트론(노반트론), 파클리탁셀, 펜포민, PKC412(미도스타우린), PLX4032(베무라페닙), 포말리도마이드(CC-4047), 프레드니손(델타손), 라파마이신, 레브리미드(레날리도마이드), 룩솔리티닙(INCB018424), 소라페닙(넥사바르), SU11248(수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴(온코빈), 비노렐빈(나벨빈), 보리노스타트(SAHA) 및 WP1130(데그라신)으로부터 선택되는 방법.
  120. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 또는 대사 증후군인 방법.
  122. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 저항성 당뇨병을 치료하는 방법.
  123. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 신경학적 장애를 치료하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 신경학적 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 양극성 장애, 조현병, 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome) 또는 뇌전증인 방법.
  125. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 남성 피임의 방법.
  126. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 HIV를 치료하는 방법.
  127. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염과 연관된 암을 치료하는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 상기 바이러스는 엡스타인-바 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 카포시 육종 관련 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 머켈 세포 폴리오마바이러스 및 인간 거대세포바이러스로부터 선택되는 방법.
  129. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 1-(4-클로로벤질)-5-(3,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸l-4-일)피리딘-2(1H)-온(실시예 197)인 방법.
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