KR101165996B1 - 프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1의 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 재흡수 억제 작용을 동시에 지니고 있으므로, 이를 함유하는 약학적 조성물은, 우울증, 정신분열증, 불안증, 강박노이로제, 편두통, 식욕부진, 수면장애, 알츠하이머 병, 발작, 약물남용 등의 중추신경계에 관련된 질환 등의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112010026400580-pat00022

상기 식에서, R1 내지 R4, n, p 및 q은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{PHTHALAZINONE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 신규한 프탈라지논(phthalazinone) 계열의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 기억, 체온조절, 수면, 우울증 등 많은 생리 과정에 중요 역할을 하는 주요 신경전달물질 중 하나이다.
종래 항우울제로 사용하였던 SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor) 계열의 화합물은 효과가 나타나기까지 2~4주의 장시간이 걸릴 뿐만 아니라, 전체 우울증 환자의 60~70% 정도에게만 효과가 있다. 또한 CYP450과 상호작용, 불면증 등의 부작용을 동반하였다. 이러한 SSRI 계열 화합물의 부작용 개선과 작용지연 시간의 단축을 위해서 다양한 노력이 진행되고 있다.
5-HT2A 수용체와 5-HT2C 수용체가 중뇌 5-HT 신경세포의 피드백 조절과 관련되어 있다는 증거는, 5-HT2 수용체 길항제가 SSRI의 효과를 증대시킬 수 있음을 나타내고(Br. J. Pharmacol., 2003, 139, 998), 또한 SSRI와 함께 5-HT2A 수용체 길항제나 5-HT2C 수용체 길항제를 동시 투여했을 때 뇌의 해마에서 세포밖 세로토닌의 농도 증가를 보이면서 SSRI의 효과를 증대시킨다는 것이다(Neurolpharmacology, 2006, 50, 726와 Eur. J. Pharmacol., 2000, 397, 63).
이에 따라 세로토닌 5-HT2 수용체와 세로토닌 트랜스포터(serotonin transporter)를 동시에 차단하는 세로토닌 길항제/재흡수 억제제(SARI: serotonin antagonist/reuptake inhibitor)가 개발되었고, 그 대표적인 예가 브리스톨 마이어스(Bristol Myers)사의 네파조돈(nefazodone, Biol. Psychiatry. 1998, 44, 341) 약물과, 현재 임상 개발 중에 있는 야마노구치(Yamanouchi)사의 YM-35992 (WO 94/18182) 및 릴리(Lilly)사의 LY367265 (WO 98/31686)이다. 이러한 화합물은 중추신경계 장애의 치료에 대해서, 세로토닌 5-HT2 수용체 또는 세로토닌 재흡수 억제제의 단독 처방에 비하여 임상적 효과, 부작용 및 효과를 보이는데 걸리는 시간 등에서 개선된 결과를 보였다 (J. Cli. Psychopharmacol., 2003, 23, 509).
그 중 유일하게 시판되고 있는 약물인 네파조돈(상품명: SerzoneTM)은 SSRI 계열의 약물에 비해 불안 초조 성기능 장애, 불면증 등의 부작용이 적은 것이 장점이나 용량에 따라 어지러움이나 졸림 등의 부작용을 초래할 수 있다 (Cli. Pharmacokinet., 1997, 33, 260). 또한 CYP3A4 효소를 억제하여 이 효소에 의해서 대사되는 여러 약물들과 병용 투여시 심각한 심실 부정맥이 발생할 수 있는 위험성이 있으며, 반감기가 짧아 하루 2회 복용해야 한다는 문제점이 있다. 따라서 네파조돈을 대신할 만한 물질의 개발이 요구되고 있다.
WO, 94/18182, A1 WO, 98/31686, A1
Br. J. Pharmacol., 2003, 139, 998 Neurolpharmacology, 2006, 50, 726 Eur. J. Pharmacol., 2000, 397, 63 Biol. Psychiatry., 1998, 44, 341 J. Cli. Psychopharmacol., 2003, 23, 50 Cli. Pharmacokinet., 1997, 33, 260
본 발명의 목적은 세로토닌 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 길항 작용과 세로토닌 재흡수 억제 작용을 동시에 지니고 있는 세로토닌 길항제/재흡수 억제제(SARI)로 작용하는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하여 중추신경계(CNS) 관련 질환에 예방 및 치료 효과가 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 프탈라지논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물, 및 이의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112010026400580-pat00001
상기 식에서,
R1 및 R4는, 각각 독립적으로, 할로겐 또는 C1-12알킬이고;
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12알킬, C1-10알콕시카보닐, C1-12알킬아미노카보닐 또는 C3-11헤테로아릴이며;
이 때, 상기 알킬 및 알콕시는, 치환되지 않거나, 할로겐과 C1-6알킬카보닐옥시 중 하나 이상으로 치환된 것이고; 상기 헤테로아릴은, 치환되지 않거나, 할로겐과 C1-6알킬 중 하나 이상으로 치환된 것이며;
n은 0 또는 1이고; p는 0 내지 4의 정수이며; q는 0 내지 5의 정수이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 프탈라지논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르는 화합물은, 세로토닌 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 길항 작용과 세로토닌 재흡수 억제 작용을 동시에 지니고 있는 세로토닌 길항제/재흡수 억제제(SARI)로서 효과적으로 작용할 뿐 아니라 기존의 SSRI에서 보였던 부작용이 감소하였으므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 우울증, 정신분열증, 불안증, 강박노이로제, 편두통, 식욕부진, 수면장애, 알츠하이머 병, 발작, 약물남용 등의 중추신경계(CNS)에 관련된 질환 등의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에 있어서, 상기 R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 R3는 C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐 또는 C3-5헤테로아릴이며; 이 때, 상기 알콕시는 치환되지 않거나 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 것이고, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 C1-6알킬로 치환되는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 상기 R2는 수소 또는 메틸이고; 상기 R3는 에톡시카보닐기, t-부틸카보닐옥시메톡시카보닐, 에틸아미노카보닐, 퓨란일, 메틸아이속사졸릴 또는 사이오페닐인 것이 좋다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에 있어서, 상기 R1은 할로겐이고; 상기 R4는 할로겐 또는 C1-6알킬이며; 상기 p는 0 내지 3의 정수이고; 상기 q는 0 내지 3의 정수인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 상기 R1은 플루오로이고; 상기 R4는 메틸 또는 클로로이며; 상기 p는 0 또는 1이고; 상기 q는 1 또는 2인 것이 좋다.
본 발명에 따르는 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염도 가능하며, 이들 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로서, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염; 개미산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 트리플루오로아세트산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염; 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염; 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물의 예는, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
1. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
2. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
3. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
4. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
5. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
6. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
7. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
8. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
9. (2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세톡시)메틸 피발레이트
10. 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
11. 에틸 2-(3-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
12. 에틸 2-(3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
13. 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
14. 에틸 2-(3-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
15. N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
16. N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
17. N-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
18. N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
19. -(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
20. N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
21. N-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
22. N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
23. N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
24. 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
25. 2-(3-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
26. 2-(3-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
27. 2-(3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
28. 2-(3-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
29. 2-(3-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
30. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
31. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
32. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
33. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(1-(퓨란-2-일)에틸)프탈라진-1(2H)-온
34. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(사이오핀-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
35. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(사이오핀-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
36. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
37. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
38. 2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
39. 2-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에서 n이 0 및 1인 경우에 해당하는 하기 화학식 1a 및 1b의 화합물은 하기 반응식 1의 방법으로 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112010026400580-pat00002
상기 식에서, R1 내지 R4, p 및 q는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; A는 C1-6알킬 또는 C6-12아릴로 치환된 포스포라닐리덴이며; X는 할로겐이고; R'는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시로 치환된 벤질이다.
상기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 먼저, 화학식 1에서 n=0에 해당하는 화학식 1a의 화합물은 다음과 같은 단계에 의해 제조될 수 있다:
1a) 화학식 4a의 화합물을 화학식 5a의 화합물과 반응시키거나, 1b) 화학식 4b의 화합물을 알킬포스파이트와 반응시켜 포스포네이트를 합성한 뒤, 이를 화학식 5b의 알데하이드 또는 케톤 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
2a) 화학식 6의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 프탈리지논 모핵을 가지는 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및
3a) 화학식 2a의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 알킬화 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 최종 얻는 단계.
또한, 화학식 1에서 n=1에 해당하는 화학식 1b의 화합물은 다음과 같은 단계에 의해 제조될 수 있다:
2b) 상기 단계 2a)에서 얻은 화학식 2a의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키고 가수분해시켜 화학식 2b의 화합물을 얻는 단계; 및
3b) 화학식 2b의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 아마이드화 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 최종 얻는 단계.
상기 제조 방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 4a 및 4b의 화합물은 판매되는 것을 바로 사용하거나 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용하여 바로 사용할 수 있다. 그리고 중간물질로 사용되는 화학식 3a의 화합물은 판매되는 치환된 페닐피페라진에 1-브로모-3-클로로프로판을 반응시켜 얻을 수 있고, 화학식 3b의 화합물은 치환된 페닐피페라진에 N-(3-브로모프로필)프탈아미드를 반응시킨후 하이드라진과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 1에 따르는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 5-HT2A, 5-HT2C 또는 세로토닌 트랜스포터와 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은, 우울증, 정신분열증, 불안증, 강박노이로제, 편두통, 식욕부진, 수면장애, 알츠하이머병, 발작 및 약물남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계(CNS) 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
1-가) (E)-에틸 2-(3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일라이덴)아세테이트
프탈릭언하이드라이드(3.0g, 20.3mmol)와 (Ph3)P=CHCO2Et(7.1g, 20.3mmol)을 CHCl3 120mL에 녹이고 70℃에서 4시간 동안 환류하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면, 실온에서 식힌 후 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(Hex:EA=1:7)로 분리하여, 목적화합물 3.2g(72.4%)을 이성질체(isomer) 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11-9.08 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 3H)
1-나) 에틸 2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
(E)-에틸 2-(3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일라이덴)아세테이트(3.1g, 14.6mmol)를 EtOH 100mL에 녹이고, H2N-NH2?H2O(3.2mL, 65.1mmol)을 가한 후 90℃에서 1시간 30분 동안 환류하였다. TLC로 반응을 확인하여 완결되면, 실온에서 식혔다. 흰색 고체가 생기면 이 고체를 여과하여 진공 상태에서 건조시켜 목적화합물 3.18g(93.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.47 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H)
1-다) 4-메톡시벤질 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세테이트
에틸 2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(1.0g, 4.3mmol)를 DMF 2mL에 완전히 녹인 후, NaH(60%, 216.7mg, 6.45mmol)을 넣어 주었다. 한 시간 후, 4-메톡시벤질 브로모아세테이트(1.3g, 5.2mmol)를 넣어준 후, 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 확인하였고, 반응 완결 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 묽힌 후, 0℃ H2O에 부어주었다. 수층을 pH 4 정도로 맞춘 후, 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 관 크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:2)로 분리하여 목적 화합물 522.5mg(59.2%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.87-7.72 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H)
1-라) 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세트산
4-메톡시벤질 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세테이트(243.3mg, 0.6mmol) 및 LiI(332.6mg, 1.8mmol)을 EtOAc 12mL에 녹인 후, 90℃에서 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 확인하였고, 반응 완결 후 반응 혼합물을 EtOAc로 묽힌 후, H2O을 넣어주었다. 수층을 pH 4 정도로 맞춘 후 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 관 크로마토그래피(MC:MeOH=1:5)로 분리하여 목적 화합물 100.0mg (58.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMS)) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 3H)
1-마) 2-[2-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]프로필]아이소인돌린-1,3-디온
4-(2,3-디메틸페닐)피페라진(3g, 15.8mmol)을 CH3CN 130mL에 녹인 후, K2CO3 (3.27g, 23.6mmol)와 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(5.07g, 18.9mmol)를 첨가하고 약 90℃에서 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC(Hex:EA=1:1)로 확인하였고, 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 수층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과한 후 감압 농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 분리하여 목적화합물 5.6g (94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.95 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.54 (br. s, 4H), 2.76 (br.s, 6H), 3.82 (t, J=6.78Hz, 2H), 6.77 (d, J=7.91Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.54Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.72Hz, 1H), 7.73 (dd, J1 = 5.46Hz, J2 = 2.83Hz, 2H), 6.77 (dd, J1 = 5.27Hz, J2 = 3.01Hz, 2H)
1-바) 2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아민
2-[2-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]프로필]아이소인돌린-1,3-디온(5.6g, 2.16mmol)을 EtOH 150mL에 녹인 후, H2NNH2?H2O(2.16mL, 44.5mmol)을 첨가하고 약 90℃에서 교반하였다. 반응 진행과 완결은 TLC(Hex:EA=1:1)로 확인하였고, 반응이 완결된 후 생성된 고체를 여과하고 여액을 감압 농축하여 목적화합물 3.33mg (91%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.70-1.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.52 (t, J=6.97Hz, 2H), 2.64 (br. s, 4H), 2.84 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.93 (br. t, J=4.52Hz, 4H), 6.92 (t, J=6.78Hz, 2H), 7.08 (t, J=7.54Hz, 1H)
1-사) 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소 에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세트산(45.0mg, 0.16mmol), EDC(35.7mg, 0.19mmol), 및 HOBT(25.1mg, 0.19mmol)을 DMF 12mL에 녹이고 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아민(46.0mg, 0.19mmol)을 DMF 1mL에 녹여, 천천히 가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 진행과 결과는 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 묽힌 후, H2O을 넣었다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 관 크로마토그래피(MC:MeOH =12:1)로 분리하여 목적 화합물 26.2mg(32.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.20 (q, J =7.1Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.40 (q, J = 6.0Hz, 2H), 2.87 (br s, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.52 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (quintet. J = 6.3Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 2. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.42-3.37 (td, 2H), 3.07-3.05 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 4H), 2.48 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73 (quintet, J = 6.5Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 3. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 8.11 (br t, J = 5.1Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.13-3.09 (td, 2H), 2.76 (br s, 4H), 2.35 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 4. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.48 (td, J = 9.3, 2.4Hz, 1H), 7.40- 7.37 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 11.7, 5.7Hz, 2H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (br s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 5. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 8.8, 5.5Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.7, 2.4Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.1, 2.5Hz, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.74-2.66 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (br s, 2H), 1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 6. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 8.8, 5.5Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.3Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.43 (q, J = 6.0Hz, 2H), 2.93 (br s, 4H), 2.82-2.48 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.81 (br s, 2H), 1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 7. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (td, J = 8.2, 4.7Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 10.7, 8.2Hz, 1H), 6.95-6.70 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.84 (q, J = 6.0Hz, 2H), 2.94 (br s, 4H), 2.72-2.63 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.81 (br s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 8. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 10.8, 8.4Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.49 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.07-2.84 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.29 (t, J = 6.8Hz, 3H)
실시예 9 : (2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세톡시)메틸 피발레이트의 제조
9-가) ( Z )-에틸 2-(4-플루오로-3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일라이덴)아세테이트
3-플루오로-프탈릭언하이드라이드(3g, 18.0mmol)와 에틸(트리페닐포스포라닐라이덴)아세테이트(6.29g, 18.0mmol)를 CHCl3 60mL에 녹인후 70℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(EA:Hex=1:5)로 확인하였다. 반응 완결 후 반응혼합물을 상온으로 식히고 감압농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(EA:Hex=1:7)로 분리하여 목적화합물 1.25g(29%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.37 (t, J=6.97Hz, 3H), 4.31 (q, J=6.91Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.48Hz, 1H), 7.82 (td, J=8.29, 4.90Hz, 1H), 8.91 (d, J=7.91Hz, 1H)
9-나) 에틸 2-(5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
(Z)-에틸 2-(4-플루오로-3-옥소아이소벤조퓨란-1(3H)-일라이덴)아세테이트 (2.08g, 8.8mmol)를 EtOH 90mL에 녹인 후 하이드라진 하이드레이트(555㎕, 1.32mmol)을 첨가하여 90℃에서 1시간 30분 동안 가열 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(EA:Hex=1:5)로 확인하였다. 반응 완결 후 반응혼합물을 상온으로 식히고 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 1.4g(64%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (t, J=6.97Hz, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.16Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 1H), 12.60 (br. s, 1H)
9-다) 에틸 2-(5-플루오로-3-(2-(4-메톡시벤질옥시)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4 -디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
에틸 2-(5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(800mg, 3.2mmol)를 DMF 12mL에 녹인 후 NaH(60%, 166mg, 4.15mmol)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-메톡시벤질 2-브로모아세테이트(994mg, 3.84mmol)를 소량 DMF에 녹여 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(EA:Hex=1:1)로 확인하였다. 반응 완결 후 DMF를 감압 농축하여 제거하고 MC로 묽혀 추출한 후 0℃ H2O로 씻어 무수 MgSO4로 건조하고 여과하여 감압농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(EA:Hex=1:1)로 분리하여 목적화합물 894mg(65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.24 (t, J=7.16Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.16Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.67Hz, 2H), 7.31 (d, J=9.04Hz, 2H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H)
9-라) 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세트산
에틸 2-(5-플루오로-3-(2-(4-메톡시벤질록시)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(843mg, 1.96mmol)를 MC 20mL에 녹인 후 TFA(10%, 용매:CH2Cl2, 2mL) 용액을 천천히 적가하여 30분간 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(MC:MeOH=1:1)로 확인하였다. 반응 완결 후 포화 NaHCO3 용액을 가하고 수층을 에테르로 2회 씻은 후 분리하였다. 분리된 수층에 1N HCl 용액을 적가하여 pH 4를 맞추었다. 산성화된 수층을 MC로 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축액을 감압건조하여 목적화합물 426mg(70%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (t, J=7.16Hz, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.16Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.95-8.02 (m, 1H), 13.07 (br.s 1H)
9-마) 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세트산(172mg, 0.56mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI, 187mg, 0.976mmol), 및 HOBT(128mg, 0.949mmol)을 MC 6mL에 혼탁시킨 후 N-메틸몰폴린(NMM, 104㎕, 0.949mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(4-(2,3-디메틸 페닐)피페라진-1-일)프로필아민(207mg, 0.84mmol)을 첨가하여 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(MC:MeOH=15:1)로 확인하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 MC로 추출하여 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(MC:MeOH=15:1)로 분리하여 목적화합물 256mg(85%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.26 (t, J=7.16Hz, 3H), 1.75 (q, J=6.4Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (2, 3H), 2.53 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.62 (br.s, 4H), 2.89 (t, J=4.52Hz, 4H), 3.42 (q, J=7.16Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.78-6.92 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.72Hz, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H)
9-바) 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세트산
에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(256mg, 0.476mmol)를 THF 5mL에 녹인 후 20% KOH 수용액 0.5mL 를 첨가하여 상온에서 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(MC:MeOH=9:1)로 확인하였다. 반응 완결 후 수층을 분리하여 1N HCl 수용액을 가하여 산성화한 후 MC로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축된 반응 혼합물을 에테르로 고체화하여 여과한 후 갑암건조하여 목적화합물 148mg (61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.89 (br. s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.06-3.19 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.06 (t, J=5.89Hz, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.31-8.35 (m, 1H)
9-사) (2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세톡시)메틸 피발레이트
2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세트산(50mg, 0.098mmol)을 MC 0.3mL와 CH3CN 0.1mL의 혼합용매에 혼탁한 후 DBU(22㎕, 0.15mmol)을 첨가하였다. 클로로메틸 피발레이트(21㎕, 0.15mmol)를 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축시킨 후 농축액을 관 크로마토그래피(MC:MeOH=9:1)로 분리하여 목적화합물 47mg (76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.16 (s, 9H), 1.75 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.54 (t, J=6.57Hz, 2H), 2.64 (br.s, 4H), 2.88 (t, J=4.17Hz, 4H), 3.40 (q, J=6.23Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.88 (dd, J=7.70, 4.67Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.71Hz, 1H), 7.36-7.46(m, 3H), 7.75 (td, J=8.15, 4.67Hz, 1H)
실시예 10 : 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소 -3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
10-가) 1-(3-클로로프로필)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진의 제조
1-(2,3-디메틸페닐)피페라진(2.3g, 12.1mmol)과 1-브로모-3-클로로프로판(1.43mL, 14.5 mmol)을 CH3CN 120mL에 녹인 후, K2CO3(2.51g, 18.1mmol)을 첨가한 후, 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 넣고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(EA:Hex=1:1)로 분리하여 목적화합물 1.85g(57%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 2.00 (quintet, J=6.82Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.07Hz, 2H), 2.63 (br. s, 4H), 2.92 (t, J=4.67Hz, 4H), 3.64 (t, J=6.57Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.58Hz, 2H), 7.08 (t, J=7.71Hz, 1H)
10-나) 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
에틸 2-(5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(330mg, 1.32mmol)를 DMF 13mL에 녹인 후 NaH(60%, 64mg, 1.58mmol)를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(3-클로로프로필)-4-(2,3-디메틸페닐)피페라진(422mg, 1.58mmol)과 TBAI(243mg, 0.66 mmol)을 DMF 1mL에 녹여 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(EA:CHCl3=2:3)로 확인하였다. 얼음물에 반응혼합물을 가하여 반응을 종결시킨 후 MC로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 씻은 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 감압 농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(EA:CHCl3=2:3)로 분리하여 목적화합물 287mg(45%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.26 (t, J=6.78Hz, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.56(t,J=7.19Hz, 2H), 2.57 (br. s., 4H), 2.89 (br. s., 4H), 3.96 (s, 2H), 4.21 (q, J=7.16Hz, 2H), 4.30 (t, J=7.16Hz, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.91Hz, 1H), 7.42 (dd, J=10.74, 8.10Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.54Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.10, 4.90Hz, 1H)
실시예 11: 에틸 2-(3-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트의 제조
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.22 (t, J=7.07Hz, 3H), 2.10 (quin, J=7.14Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.69 (br. s., 4H), 3.06 (br. s., 4H), 3.92 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.07Hz, 2H), 4.24 (t, J=7.07Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.71Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.82Hz, 1H), 7.17 (dd, J=15.41, 1.52Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.83, 1.52Hz, 1H), 7.38 (dd, J=10.86, 8.34Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.74 (td, J=8.15, 4.67Hz, 1H)
실시예 12: 에틸 2-(3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.24 (t, J=7.07Hz, 3H), 2.05 (quin, J=7.20Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.56 (t, J=4.80Hz, 4H), 3.12 (t, J=5.05Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (q, J=7.07Hz, 2H), 4.26 (t, J=7.20Hz, 2H), 6.75 (td, J=7.77, 1.89Hz, 2H), 6.82 (t, J=2.02Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.08Hz, 1H), 7.38 (dd, J=10.74, 8.21Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.73 (td, 1H)
실시예 13: 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.24 (t, J=7.20Hz, 3H), 2.07 (quin, J=7.14Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.63(br s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.24Hz, 2H), 4.27 (t, J=7.20Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.32, 3.28Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.39 (dd, J=10.86, 8.34Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.75 (td, J=8.15, 4.67Hz, 1H)
실시예 14: 에틸 2-(3-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트
상기 실시예 10과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.21 (td, J=7.20, 1.26Hz, 3H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.47 (t, J=6.95Hz, 2H), 2.52 (t, J=4.55Hz, 4H), 3.06 (t, J=4.80Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.15 (qd, J=7.12, 1.14Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.95Hz, 2H), 6.65 (dd, J=8.84, 1.77Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.97, 1.14Hz, 1H), 7.34 (dd, J=10.86, 8.34Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H)
실시예 15 : N -(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
15-가) 2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세트산
에틸 2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(500.0mg, 2.2mmol)를 THF 10mL에 녹이고, 20% KOH(1.0mL, 과량)을 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 진행과 결과는 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거한 후, 1N HCl로 pH 3~4정도로 조절하였다. 이때 하얀색 고체가 생기게 되면 이 고체를 여과하여 건조시켜 목적 화합물 419.6mg(95.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39-8.37 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 1H), 4.03 (s, 2H)
15-나) N -에틸-2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세타마이드
2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세트산(1.1g, 5.4mmol), EDC (1.2g, 6.5mmol), 및 HOBT(874.3mg, 6.5mmol)을 DMF 15mL 녹인 후 실온 교반하였다. 한 시간 후, 에틸아민(2.0M, 용매:THF) 4.3mL을 넣어준 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 진행과 결과는 TLC로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 고체를 CH2Cl2로 여과하여 건조시켜 목적화합물(580.3mg, 46.6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.6 (s, 1H), 8026-8.223 (m, 1H), 8.19 (br t, J = 5.4Hz, 1H), 7.95-7.81 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.12-3.03 (dq, 2H), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H)
15-다) 4-메톡시벤질 2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일) 아세테이트
실시예 1-다)에서와 같은 방법으로 N-에틸-2-(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세타마이드(275.0mg, 1.2mmol), 4-메톡시벤질 브로모아세테이트(370.5mg, 1.4mmol), 및 NaH(60%, 60.1mg, 1.8mmol)을 사용하여, 목적화합물 269.6mg(55.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.21 (br t, J = 5.1Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.10-3.04 (dq, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H)
15-라) 2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세트산
실시예 1-라)에서와 같은 방법으로 4-메톡시벤질 2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일) 아세테이트(270mg, 0.7mmol) 및 LiI(372.0mg, 2.0mmol)을 사용하여, 목적화합물 38.0mg(19.9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.26-8.19 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.11-3.02 (dq, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H)
15-마) N -(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드
실시예 1-사)에서와 같은 방법으로 2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세트산(11.8mg, 0.04mmol), EDC(9.2mg, 0.05mmol), HOBT(6.5mg, 0.05mmol), 및 3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로판-1-아민(11.9mg, 0.05mmol)을 사용하여, 목적화합물 11.2mg (53.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (q, J = 5.8Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 6H), 2.75-2.56 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83 (br s, 2H), 1.07 (t, J = 7.0Hz, 3H)
실시예 16: N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 5H), 2.76-2.71 (m, 4H), 2.36-2.34 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.9Hz, 3H)
실시예 17: N-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35-8.30 (m, 1H), 8.19 (br t, J = 5.4Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.2Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.77-273 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 18: N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33-8.30 (m. 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 3.01-3.00 (m, 4H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 19: N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33-8.30 (m, 1H), 8.18 (br t, J = 5.3Hz, 1H), 8.09 (br t, J = 5.4Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 4H), 2.76-2.71 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 20: N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (br t, J = 5.3Hz, 1H), 8.04 (br t, J = 5.5Hz, 1H), 7.94 (td, J = 8.1, 4.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (dd, J-11.2, 8.2Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 1.9Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.48-2.45 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.59 (quintet, J = 7.0Hz, 2H), 1.1 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 21: N-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (br t, J = 5.4Hz, 1H), 8.07 (br t, J = 5.6Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 8.1, 4.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.3, 8.3Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.14-3.03 (m, 4H), 2.76 (br s, 4H), 2.33 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.59 (q, J = 7.0Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 22: N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12-8.11 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.02-6..98 (m, 1H), 6.87-6.83 9m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.76 (br s, 4H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H)
실시예 23: N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드의 제조
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.72 (m, 2H), 7072-7.64 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.85-2.50 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H)
실시예 24: 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드의 제조
24-가) 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세트산
에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트(78mg, 0.162mmol)를 EtOH 1mL와 THF 0.5mL의 혼합용매에 녹인 후 1N NaOH(487㎕, 0.487mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(MC:MeOH=15:1)로 확인하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 농축한 후 소량의 H2O를 가하고 수층을 EA로 2회 씻은 후 1N HCl 수용액을 적가하여 pH 3~4가 되도록 하였다. 이 때 생성되는 고체를 여과하고 감압건조하여 목적화합물 62.5mg(85%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.06 (br. s, 4H), 3.22 (br. s, 6H), 4.00 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.59Hz, 2H), 6.90 (t, J=8.85Hz, 2H), 7.06 (t, J=7.72Hz, 1H), 7.66 (dd, J=11.3, 8.29Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.29Hz, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H)
24-나) 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드
2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세트산(27mg, 0.060mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI 21mg, 0.107mmol), 및 HOBT(14mg, 0.101mmol)을 MC 1mL에 혼탁시킨 후 N-메틸몰폴린(NMM, 11㎕, 0.101mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸아민(2.0M, 용매:THF, 45㎕, 0.090mmol)을 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(MC:MeOH=15:1)로 확인하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 MC로 추출하여 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(MC:MeOH = 15:1)로 분리하여 목적화합물 17.3mg(60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.11 (t, J=7.07Hz, 3H), 2.09 (pent, J=7.20Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.56 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.62(br.s, 4H), 2.87 (br.s, 4H), 3.28 (q, J=7.24Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.27 (t, J=7.20Hz, 2H), 6.88 (t, J=8.08Hz, 2H), 7.06 (t, J=7.71Hz, 1H), 7.41 (dd, J=10.74, 7.96Hz, 1H), 7.72(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H)
실시예 25: 2-(3-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드의 제조
상기 실시예 24와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.10 (t, J=7.33Hz, 3H), 2.04 (quin, J=7.20Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.49 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.58(t, J=4.80Hz, 4H), 3.08 (t, J=4.80Hz, 4H), 3.27 (dd, J=7.07, 5.81Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.21 (t, J=7.33Hz, 2H), 6.26 (d, J=3.54Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.34,2.53Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.27Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.34Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.98, 7.96Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.01Hz, 1H), 7.72 (dt, J=8.08, 4.04Hz, 1H)
실시예 26: 2-(3-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드의 제조
상기 실시예 24와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.10 (t, J=7.20Hz, 3H), 2.05 (quin, J=7.20Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.07Hz, 2H), 2.62 (br. s., 4H), 3.02 (br. s., 4H), 3.27 (quin, J=6.76Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.24 (t, J=7.20Hz, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 6.94 (t, J=7.58Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.38 (dd, J=10.86, 8.08Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.74 (ddd, J=7.83, 4.29, 4.04Hz, 1H)
실시예 27: 2-(3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드의 제조
상기 실시예 24와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.11 (t, J=7.33Hz, 3H), 1.94-2.19 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.61 (t, J=5.05Hz, 4H), 3.16 (t, J=5.05Hz, 4H), 3.29 (dd, J=7.07, 5.81Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.28 (t, J=7.33Hz, 2H), 5.75 (br. s, 1H), 6.79 (dd, J=8.21, 2.15Hz, 2H), 6.86 (t, J=2.15Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.08Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.85, 8.08Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.77 (dd, J=8.08, 4.55Hz, 1H)
실시예 28: 2-(3-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드의 제조
상기 실시예 24와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.10 (t, J=7.20Hz, 3H), 2.07 (pent, J=7.20Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.64 (br s., 4H), 3.02 (br. s., 4H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.26 (t, J=7.20Hz, 2H), 5.91 (br. s., 1H), 6.91 (dd, J=6.57, 3.03Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 2H)
실시예 29: 2-(3-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드의 제조
상기 실시예 24와 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, J=7.20Hz, 3H), 2.03 (quin, J=7.20Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.05Hz, 4H), 3.10(t, J=5.05Hz, 4H), 3.27 (dd, J=7.20, 5.68Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.22 (t, J=7.33Hz, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 6.69 (dd, J=8.84, 2.78Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.78Hz,1H), 7.22 (d, J=8.84Hz, 1H), 7.37 (dd, J=10.36, 8.34Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.74 (td, J=7.96, 4.55Hz, 1H)
실시예 30 : 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
30-가) 디메틸 프탈라이드-3-포스포네이트
질소 분위기 하에서 NaOMe(1.44g, 26.6mmol)을 메탄올 7mL에 혼탁시키고 0℃로 낮춘 후 디메틸 포스파이트(1.2mL, 13.3mmol)를 천천히 적가하였다. 2-카복시벤즈알데하이드(1g, 6.7mmol)를 메탄올 2mL에 녹여 천천히 적가한 후 상온으로 올려 1시간 동안 교반하였다. 메탄설폰산(950㎕, 14.7mmol)을 천천히 적가한 후 반응혼합물을 감압농축하였다. 농축 혼합물에 H2O를 가하여 반응을 종결시키고 MC로 추출하여 유기층을 H2O로 2회 씻어주었다. 이를 무수 Na2SO4로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 농축액을 에테르에서 재결정하여 목적화합물 305mg(19%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 3.61 (d, J=10.55Hz, 3H), 3.95 (d, J=10.93Hz, 3H), 5.74 (d, J=10.93Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.97 (d, J=7.54Hz, 1H)
30-나) ( E )/( Z )-3-(퓨란-3-일메틸렌)아이소벤조퓨란-1(3H)-온
디메틸 프탈라이드-3-포스포네이트(305mg, 1.26mmol)와 퓨란-3-카발데하이드(105㎕, 1.26mmol)를 THF 13mL에 녹인 후 NaH(60% 55mg, 1.39mmol)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(EA:Hex = 1:5)로 확인하였다. 반응혼합물을 얼음물에 가하여 반응을 종결시키고 아세트산 1~2 방울을 가하여 EA로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 여과한 후 여과액을 감압농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(EA:Hex=1:5) 분리하여 목적화합물 140mg (52%)을 얻었다.
(E)/(Z) 혼합물 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 6.37 (s, 1H), 6.60 (d, J=3.77Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.48-7.73 (m, 10H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H)
30-다) 4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
(E)/(Z)-3-(퓨란-3-일메틸렌)아이소벤조퓨란-1(3H)-온(140mg, 0.659mmol)을 EtOH 6mL에 녹인 후 하이드라진 하이드레이트(42㎕, 0.858mmol)를 첨가하여 90℃에서 1시간 30분 동안 가열교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 식힌 후 0℃에서 재결정하여 여과하고 감압건조하여 목적화합물 108mg(73%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 7.31 (s, 1H), 7.38 (t, J=1.5Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 3H), 8.49 (dd, J1=5.9Hz, J2=2.4Hz, 1H), 10.81 (br. s, 1H)
30-라) 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온(100mg, 0.442mmol)을 DMF 5mL에 녹인후 NaH(60%, 21mg, 0.530mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 1-(3-클로로프로필)-4-(2,3-디클로로페닐)피페라진(163mg, 0.530mmol)과 TBAI(82mg, 0.221 mmol)을 DMF 1mL 에 녹여 적가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(MC:MeOH=15:1)로 확인하였다. 얼음물에 반응혼합물을 가하여 반응을 종결시킨 후 MC로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 씻은 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 감압농축시켰다. 농축액을 관 크로마토그래피(MC:MeOH=15:1)로 분리하여 목적화합물 136mg(62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.08 (quin, J=7.33Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.62 (br s, 4H), 3.00 (br s, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.31 (t, J=7.07Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.89 (dd, J=5.94, 3.41Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.64-7.84 (m, 3H), 8.38-8.52 (m, 1H)
실시예 31: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.09 (quin, J=7.14Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.62 (br. s., 4H), 2.99 (br. s., 4H), 4.30 (s, 2H), 4.31-4.36 (m, 2H), 6.08 (d, J=3.03Hz, 1H), 6.28 (dd, J=3.03, 1.77Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.31 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 8.43-8.49 (m, 1H)
실시예 32: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.45 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.66 (br s, 4H), 2.58 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (p, J = 7.2Hz, 2H)
실시예 33: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(1-(퓨란-2-일)에틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.46 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.32-7.31(m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.31-6.29 (m, 1H), 6.06 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.0, 1H), 4.34 (t, J = 7.0, 2H), 3.03 (br s, 4H), 2.64 (br s, 4H), 2.56 (t, J = 7.1, 2H), 2.10 (t, J = 7.1, 2H), 1.75 (d, J = 7.1, 3H)
실시예 34: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(사이오핀-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.61 (m, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 3.9Hz, 1H), 7.91-7.77 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.64-2.58 (m, 6H), 2.20-2.13 (m, 2H)
실시예 35: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(사이오핀-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.45 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7.1Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.58 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H)
실시예 36: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
36-가) 1-(디메톡시메틸)-3-플루오로벤젠
3-플루오로벤즈알데하이드(5.0g, 40.3mmol)을 메탄올 25mL에 녹인 후 트리메틸 오르소포메이트(5mL, 45.7mmol)와 p-톨루엔설폰산(0.05g)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC(EA:Hex=1:5)로 확인하였다. 1% KOH(용매:MeOH) 10mL로 반응을 종결한 후 감압 농축하였다. 농축액을 물로 희석하여 EA로 추출하고 추출한 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 건조하여 목적화합물 5.62g(82%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 3.34 (s, 6H), 5.40 (s, 1H), 7.03 (td, J1=8.1Hz, J2=2.64Hz, 1H), 7.20 (dd, J1=9.8Hz, J2=2.64Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.16Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.91, 5.65Hz, 1H)
36-나) 7-플루오로-3-하이드록시프탈라이드
1-(디메톡시메틸)-3-플루오로벤젠(4.58g, 26.9mmol)을 THF 27mL에 녹인 후 -78℃로 낮추어 sec-부틸리튬(1.3M, 용매:사이클로헥센, 20.7mL, 26.9mmol)을 천천히 적가하여 30분간 교반하였다. 붉은색의 반응혼합물에 CO2 기체를 5분간 포화시킨 후 밝은 노란색의 용액이 될 때가지 10분간 교반하였다. 상온으로 올려 30분간 교반 후 HCl 2.7mL을 첨가하고 반응혼합물을 감압농축하였다. 5% KOH 수용액 20mL을 첨가하여 염기화한 후 에테르로 추출하고 수층을 분리하여 다시 HCl을 가하여 산성화하였다. 산성화된 수층을 EA로 추출하고 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하여 여과하였다. 여과액을 감압 건조하여 목적화합물 3.23 g(71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 6.61 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.75Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.59Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H)
36-다) 디메틸 7-플루오로프탈라이드-3-포스포네이트
상기에서 얻은 7-플루오로-3-하이드록시프탈라이드를 출발물질로 하여, 상기 실시예 30-가)과 같은 방법으로 목적화합물 1.46g (47%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 3.67 (d, J=10.55Hz, 3H), 3.95 (d, J=10.93Hz, 3H), 5.71 (d, J=11.3Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.54Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H)
36-라) ( E )/( Z )-7-플루오로-3-(퓨란-3-일메틸렌)아이소벤조퓨란-1(3H)-온
상기에서 얻은 디메틸 7-플루오로프탈라이드-3-포스포네이트를 출발물질로 하여, 상기 실시예 30-나)와 같은 방법으로 목적화합물 268mg (61%)을 얻었다.
(E) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 6.57 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.20 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 4H)
(Z) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 6.41 (s, 1H), 6.94 (d, J=1.51Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.48Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.70 (td, J=8.01, 4.71Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)
36-마) 8-플루오로-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
상기에서 얻은 (E)/(Z)-7-플루오로-3-(퓨란-3-일메틸렌)아이소벤조퓨란-1(3H)-온을 출발물질로 하여, 상기 실시예 30-다)와 같은 방법으로 목적화합물 139mg (49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 4.08 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42-4.48 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.29Hz, 1H), 7.78 (td, J=8.19, 4.71Hz, 1H), 10.06 (br. s, 1H)
36-바) 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
상기에서 얻은 4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온과 3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로판아민을 이용하여, 상기 실시예 30-라)와 같은 방법으로 목적화합물 136mg (46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.07 (dq, J=7.33, 7.16Hz, 2H), 2.54 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.63 (br. s., 4H), 3.01 (br. s., 4H), 4.05 (s, 2H), 4.26 (t, J=7.20Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.84-6.95 (m, 1H), 7.10 (d, J=5.31Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.08, 4.55Hz, 1H)
실시예 37: 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 36과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.99-2.16 (m, 2H), 2.54 (t, J=7.20Hz, 2H), 2.62 (br. s., 4H), 3.00 (br. s., 4H), 4.22-4.38 (m, 4H), 6.08 (d,J=3.28Hz, 1H), 6.28 (dd, J=3.16, 1.89Hz, 1H), 6.89 (dd, J=6.06, 3.54Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.31 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=10.86, 8.08, 1.01Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.70 (td, J=8.08, 4.55Hz, 1H)
실시예 38: 2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 36과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.09 (quin, J=7.33 Hz, 2H) 2.20 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.55 (t, J= 7.57 Hz, 2H) 2.62 (br. s, 4H) 2.87 (t, J=4.55 Hz, 4H) 4.26 (s, 2H) 4.24 - 4.32 (m, 2H) 5.86 (s, 1H) 6.89 (d, J=6.06 Hz, 1H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1h) 7.37 (ddd, J1=10.93, 7.26, 2.02 Hz, 1H) 7.66 - 7.76 (m, 2H)
실시예 39: 2-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
상기 실시예 36과 동일한 방법으로 하되 반응물질을 달리하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.06 (quin, J=7.20 Hz, 2H) 2.33 (s, 3H) 2.55 (t, J=7.33 Hz, 2H) 2.64 (br. s, 4H) 3.01 (br. s, 4H) 4.24 (s, 2H) 4.24 -4.30 (m, 2H) 5.84 (s, 1H) 6.85 - 6.92 (m, 1H) 7.06 - 7.14 (m, 2H) 7.35 (ddd, J=10.86 7.58 1.52 Hz, 1H) 7.63 - 7.76 (m, 2H)
시험예
상기 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물을 다음과 같이 5-HT2A, 5-HT2C 및 세로토닌 트랜스포터(serotonin transporter, SERT)에 대한 결합력에 대해 시험하였다. 합성된 화합물을 다음 시험예의 방법으로 IC50를 구하였다. 이 때, 대조 화합물로는 메티옥세핀(Sigma Aldrich사) 및 플루옥세틴(Sigma Aldrich사)을 사용하였다.
시험예 1: 세로토닌 수용체 및 세로토닌 트랜스포터 결합력 측정
본 발명에서는 SARI로서 작용하는 화합물의 활성을 평가하기 위하여 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체와 HEK293 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 세로토닌 트랜스포터(PerkinElmer Life and Analytical Sciences사, USA)를 각각 실험에 사용하였다. 방사성 동위원소로는 [3H]케탄세린 ([3H]Ketanserin, PerkinElmer사), [3H]이미프라민 ([3H]Imipramine, PerkinElmer사) 및 [3H]메술레진 ([3H]Mesulergine, Amersham Biosciences사, UK)을 구입하여 사용하였다.
(1) 세로토닌 5-HT 2A 수용체 결합시험
[3H]케탄세린 1nM, 5-HT2A 수용체 막(15㎍/well, Perkin Elmer사), 여러 농도의 시험약물, 5mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산 및 10㎍/mL 사포닌을 포함한 50mM 트리스(Tris)-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 mL의 반응 혼합물을 만들고 이를 25℃에서 60분간 배양하였다.
배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech사)를 이용하여 0.05% 브리지(Brij)에 미리 적신 와트만(Whatman) GF/C 유리섬유필터를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시키고, 차가운 50mM 트리스-HCl 완충용액으로 세척하였다.
필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5μM 미안세린(mianserin)의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 IC50 값은 7~8 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
(2) 세로토닌 5-HT 2C 수용체 결합시험
시험 약물, [3H]메술레진 1nM, 5-HT2C 수용체 막 (4㎍/well, Perkin Elmer사), 0.1% 아스코르브산 및 10μM 파르길린(pargyline)을 포함한 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7) 등을 가하여 최종 부피 0.25mL의 반응 혼합물을 만들고 이를 37℃에서 30분간 배양하였다.
배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech사)를 이용하여 1% BSA에 미리 적신 와트만 GF/C 유리섬유필터를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시키고, 차가운 50mM 트리스-HCl 완충용액으로 세척하였다. 이하의 과정은 위의 5-HT2A 수용체 결합시험과 동일하게 실시하였다.
(3) 세로토닌 트랜스포터 결합시험
시험 약물, [3H]이미프라민 1nM, 세로토닌 트랜스포터 막(9㎍/well, Perkin Elmer사), 120mM NaCl 및 5mM KCl을 포함한 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25mL의 반응 혼합물을 만들고 이를 25℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech사)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 와트만 GF/C 유리섬유필터를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시키고, 차가운 0.9% NaCl 용액으로 세척하였다. 이하의 과정은 5-HT2A 수용체 결합시험과 동일하게 실시하였다. 단, 비 특이적 결합은 200μM 이미프라민 존재 하에 측정하였다.
상기 시험예 1로부터 얻어진 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
화합물
(실시예 번호) 		세로토닌 수용체 및 트랜스포터 결합력- IC 50 (nM)
5-HT2A 5-HT2C SERT
1 2204 1134 -
2 206 548 -
3 410 979 -
4 672 2891 --
5 257 2910 -
6 319 1431 101
7 1906 1533 　--
8 230 273 81
9 91.8 3618 48.3
10 80 739 411
13 24 189 198
15 88 844 -
16 645 1665 -
17 >10000 1650 -
18 106 268 -
19 764 4486 369
20 379 676 -
21 >10000 >10000 -
22 856 1166 165
23 153 359 7.25
24 140 321 -
26 273 2349 7022
27 120 1776 1411
28 31 51 -
29 24 731 184
30 11 7.7 153
31 12 75 514
메티오테핀 - 1.6 -
플루옥세틴 - - 3.3
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체(5-HT2A/5-HT2C) 및 세로토닌 트랜스포터에 대한 결합력이 우수하므로, 세로토닌 길항 및 억제작용이 모두 우수함을 알 수 있다.
시험예 2: 마우스를 이용한 강제 수영 테스트에서 부동성 감소 효과
시험 하루 전날 마우스를 물이 담긴 (깊이 19cm, 온도 25±1℃) 투명한 원통형 수조 (지름 10cm, 높이 25cm)에 넣고 10분간 강제적으로 수영을 시켰다. 24시간 후에 다시 동일한 수조에 넣으면 초기에는 헤엄을 치면서 수조 밖으로 나가려고 애를 쓰지만 곧 체념을 하여 물 밖으로 머리만 내 놓은 채 움직이지 않고 가만히 있게 되는데, 이 때 나타나는 부동성(immobility) 지속시간을 우울증의 지표로 삼았다.
약물은 50mg 또는 100mg/kg을 3% 트윈(Tween) 80 용액에 녹여 테스트 전 30분 또는 60분전에 경구로 투여하였다. 약물 투여후 수조내에서의 수영시간은 6분으로 하였고, 마지막 5분간의 부동성 행동 지속시간을 초 단위로 측정하였다.
비투약 대조군에 대한 부동성 감소 정도를 다음과 같은 식에 따라 %로 계산하여 비교함으로써 항우울증 효과를 평가하였다:
Figure 112010026400580-pat00003

상기 시험예 2로부터 얻어진 결과를 하기 표 2에 정리하였다.
화합물
(실시예 번호) 		부동성 (단위: %-control)
po, 100mg/kg po, 50mg/kg
4 92 -
5 111 -
6 63 83.2
7 90 -
8 68 83
9 95.2 -
10 49.7 -
13 29.4 -
17 104 -
18 92 -
19 71 98
21 100 -
22 58 89
23 59.6 -
24 31.6 88.2
25 - 98.2
26 - 93.9
27 - 103.3
28 - 33.8
29 - 104.3
30 - 74.2
31 - 81.4
36 - 62.3
37 - 88.4
비투약군 100 100
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투약한 마우스는 수영 테스트에서 부동성 정도가 대조군에 비해 적어 부동성 감소 효과가 뛰어나므로, 항우울증 효과가 우수함을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 프탈라지논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112010026400580-pat00004

    상기 식에서,
    R1 및 R4는, 각각 독립적으로, 할로겐 또는 C1-12알킬이고;
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-12알킬, C1-10알콕시카보닐, C1-12알킬아미노카보닐 또는 C3-11헤테로아릴이며;
    이 때, 상기 알킬 및 알콕시는, 치환되지 않거나, 할로겐과 C1-6알킬카보닐옥시 중 하나 이상으로 치환된 것이고; 상기 헤테로아릴은, 치환되지 않거나, 할로겐과 C1-6알킬 중 하나 이상으로 치환된 것이며;
    n은 0 또는 1이고; p는 0 내지 4의 정수이며; q는 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    상기 R3는 C1-6알콕시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐 또는 C3-5헤테로아릴이며;
    이 때, 상기 알콕시는 치환되지 않거나 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 것이고; 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 C1-6알킬로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R2는 수소 또는 메틸이고;
    상기 R3는 에톡시카보닐기, t-부틸카보닐옥시메톡시카보닐, 에틸아미노카보닐, 퓨란일, 메틸아이속사졸릴 또는 사이오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 할로겐이고;
    상기 R4는 할로겐 또는 C1-6알킬이며;
    상기 p는 0 내지 3의 정수이고;
    상기 q는 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R1은 플루오로이고;
    상기 R4는 메틸 또는 클로로이며;
    상기 p는 0 또는 1이고;
    상기 q는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 프탈라지논 유도체가 하기 화합물 1 내지 39 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    2. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    3. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    4. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    5. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    6. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    7. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    8. 에틸 2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    9. (2-(3-(2-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세톡시)메틸 피발레이트;
    10. 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    11. 에틸 2-(3-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    12. 에틸 2-(3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    13. 에틸 2-(3-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    14. 에틸 2-(3-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)아세테이트;
    15. N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    16. N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    17. N-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    18. N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    19. N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-7-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    20. N-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    21. N-(3-(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    22. N-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    23. N-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-2-(4-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)아세타마이드;
    24. 2-(3-(3-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드;
    25. 2-(3-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드;
    26. 2-(3-(3-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드;
    27. 2-(3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드;
    28. 2-(3-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드;
    29. 2-(3-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)-N-에틸아세타마이드;
    30. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    31. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(퓨란-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    32. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    33. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(1-(퓨란-2-일)에틸)프탈라진-1(2H)-온;
    34. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(사이오핀-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    35. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(사이오핀-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    36. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-3-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    37. 2-(3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-(퓨란-2-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
    38. 2-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온; 및
    39. 2-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)프탈라진-1(2H)-온.
  7. 하기 화학식 2a의 화합물과 하기 화학식 3a의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112010026400580-pat00005

    [화학식 2a]
    Figure 112010026400580-pat00006

    [화학식 3a]
    Figure 112010026400580-pat00007

    상기 식에서, R1 내지 R4, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같고; X는 할로겐이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 2a의 화합물은,
    (a) i) 하기 화학식 4a의 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 반응시키거나, ii) 하기 화학식 4b의 화합물을 C1-6알킬포스파이트와 반응시킨 후 하기 화학식 5b의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 6의 화합물을 하이드라진과 반응시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 4a]
    Figure 112010026400580-pat00008

    [화학식 4b]
    Figure 112010026400580-pat00009

    [화학식 5a]
    Figure 112010026400580-pat00010

    [화학식 5b]
    Figure 112010026400580-pat00011

    [화학식 6]
    Figure 112010026400580-pat00012

    상기 식에서, R1 내지 R3, 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같고; A는 C1-6알킬 또는 C6-12아릴로 치환된 포스포라닐리덴이다.
  9. 하기 화학식 2b의 화합물과 하기 화학식 3b의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1b]
    Figure 112010026400580-pat00013

    [화학식 2b]
    Figure 112010026400580-pat00014

    [화학식 3b]
    Figure 112010026400580-pat00015

    상기 식에서, R1 내지 R4, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 2b의 화합물은,
    (a) i) 하기 화학식 4a의 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 반응시키거나, ii) 하기 화학식 4b의 화합물을 C1-6알킬포스파이트와 반응시킨 후 하기 화학식 5b의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 6의 화합물을 하이드라진과 반응시키고 하기 화학식 7의 화합물과 반응시킨 뒤, 가수분해 반응시키는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [화학식 4a]
    Figure 112010026400580-pat00016

    [화학식 4b]
    Figure 112010026400580-pat00017

    [화학식 5a]
    Figure 112010026400580-pat00018

    [화학식 5b]
    Figure 112010026400580-pat00019

    [화학식 6]
    Figure 112010026400580-pat00020

    [화학식 7]
    Figure 112010026400580-pat00021

    상기 식에서, R1 내지 R3, 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같고; A는 C1-6알킬 또는 C6-12아릴로 치환된 포스포라닐리덴이며; X는 할로겐이고; R'는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시로 치환된 벤질이다.
  11. 제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 우울증, 정신분열증, 불안증, 강박노이로제, 편두통, 식욕부진, 수면장애, 알츠하이머병, 발작 및 약물남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계(CNS) 관련 질환의 예방 또는 치료 용도의 약학적 조성물.
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