JP5066088B2 - セロトニン受容体モジュレーターとしてのピリミジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明では、セロトニン受容体モジュレーター（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）である化合物を提供する。より詳細には、本発明では、セロトニン受容体活性が媒介する病気状態の治療で用いるに有用なセロトニン受容体モジュレーターであるピリミジン化合物を提供する。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は多数の受容体による効果を誘発する主要な神経伝達物質である。今日までに少なくとも１５種類の異なる５−ＨＴ受容体が同定されたが、それらの多くはｃＤＮＡをクローン化した結果として同定され、前記受容体は７種類のファミリー（５−ＨＴ１から５−ＨＴ７）に分類分けされた（非特許文献１）。その１５種類のクローン化５−ＨＴ受容体の中の１４種類は脳の中で発現する。５−ＨＴはいろいろな病気状態、特に中枢神経系の病気に関係していると考えられており、そのような病気には鬱、不安、統合失調症、摂食障害、強迫障害、学習および記憶障害、片頭痛、慢性痛、知覚、自発運動、温度調節、痛覚、性行動、ホルモン分泌および認識力が含まれる。多数の５−ＨＴ受容体が同定されたことでセロトニン作動系によって働くと考えられている現存の治療薬を特徴付ける機会が与えられた。その結果として、数多くの薬剤が非選択的特性を有すると言った認識がもたらされた（非特許文献２）。例えば抗精神病薬であるクロザピン、クロルプロマジン、ハロペリドールおよびオランザピンなどは多数のセロトニン受容体に親和性を示すことに加えて他のファミリーの受容体にも親和性を示す。抗鬱薬に関しても同様な機能が注目され、そのような抗鬱薬にはイミプラミン、ノルトリプタリン、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれる。抗片頭痛薬であるスマトリプタンも同様に数種のセロトニン受容体に高い親和性を示す。選択性が無いことが好ましい治療結果をもたらす一因になることはしばしば起こるが、それはまた用量を制限する望ましくない副作用をもたらす原因にもなり得る（非特許文献３）。このように、三環式抗鬱薬が示す治療効果は、それが５−ＨＴ２受容体を阻害することでセロトニンとノルエピネフリンの吸収を一緒に抑制することが一因になっている。それとは対照的に、ヒスタミンＨ１、ムスカリンおよびアルファ−アドレナリン作動性受容体を阻害すると結果としてそれぞれ鎮静、視覚低下および直立性高血圧がもたらされる可能性がある。非定型抗精神病薬（オランザピンおよびクロザピンを包含）も同様に５−ＨＴ２、Ｄ２および５−ＨＴ７受容体に作用することに起因して積極的な治療効果を有すると考えられている。逆に、それらが示す不利な副作用は、それらが一連のドーパミン作動性、セロトニン作動性およびアドレナリン作動性受容体に親和性を示すことによる。
従って、より選択的なリガンドは有害な薬効を改善しかつ新規な治療を与える可能性を有する。より重要なことは、受容体選択性が分かっている化合物を得ることができれば、単一の薬剤を用いて多数の治療機構を標的にしかつ臨床反応を改善する可能性がもたらされる。
胃腸疾患の治療で用いるに有用な４−フェニルテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンが特許文献１に記述されている：
Figure 0005066088
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は、本開示（要約、詳細な説明、背景、実施例および請求項を包含）を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適応を行うことができるであろう。本明細書に記述する出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書では、セロトニン受容体の活性をモジュレートする能力を有する一連のピリミジン化合物を記述する。
米国特許第５，１３７，８９０号（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ他） Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．（２００２）７１、５３３−５５４ Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ（２０００）６（４）２５２−２６２ Ｓｔａｈｌ，Ｓ．Ｍ．、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第２版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ．、２０００
発明の要約
本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Figure 0005066088
｛式中、
ｍは、１，２または３であり；
ｎは、１，２または３であり；
ここで、ｍおよびｎの両方が存在する場合、ｍ＋ｎは２に等しいか或はそれ以上から４に等しいかあるそれ以下であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、−Ｈ，−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであるか、或はＲａとＲｂが結合している窒素と一緒になってピペリジニル，ピロリジ
ニル，モルホリニル，チオモルホリニルまたはピペラジニルを形成しており、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して場合により−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；
ｑは、０または１であり；
Ａは、＞ＮＲ１，＞ＣＨＮＲｃＲｄ，＞ＣＨＯＨまたは−ＣＨ２−であり、ここで、
Ｒ１は、−Ｈ，−Ｃ１−７アルキル，−Ｃ３−７シクロアルキルおよびベンジルから成る群から選択され、ここで、アルキル，シクロアルキルまたはベンジルは各々場合によりＲｅで一置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｒｅは、−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ２−４アルケニル，−Ｃ２−４アルキニル，−Ｃ３−６シクロアルキル，ハロ，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−４アルキル，−ＯＣＦ３，−Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ（ここで、ＲｆおよびＲｇは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか、或はＲｆとＲｇが結合している窒素と一緒になってピペリジニル，ピロリジニル，モルホリニル，チオモルホリニルまたはピペラジニルを形成しており），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ，−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ，−Ｎ（Ｒｈ）ＳＯ２Ｃ１−７アルキル（ここで、Ｒｈは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか、或は同じ置換基内の２個のＲｈが結合しているアミドと一緒になってその他の点では脂肪族の４員から６員環を形成しており），−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−４アルキル，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ，−ＳＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−４アルキルから成る群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、−Ｈ，−Ｃ１−７アルキル，−Ｃ３−７アルケニル，−Ｃ３−７アルキニル，−Ｃ３−７シクロアルキル，−Ｃ１−７アルキルＣ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−７アルキルから成る群から選択されるか、或はＲｃとＲｄが結合している窒素と一緒になってピペリジニル，ピロリジニル，モルホリニル，チオモルホリニルまたはピペラジニルを形成しており、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して場合によりＲｅで置換されていてもよく；
Ｒ３は、各々が場合により−Ｃ１−３アルキル，−ＯＨまたはハロで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル，−Ｃ１−４アルケニルまたはベンジルであるか、或は２個のＲ３置換基が一緒になって場合により−Ｃ１−３アルキル，−ＯＨまたはハロで置換されていてもよいＣ２−５アルキレンを形成しており；
ｒは、０またはｍ＋ｎ＋１に等しいか或はそれ以下の整数であり；
Ａｒは、
ａ）フェニル［場合によりＲｉで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、或は隣接して位置する炭素が−ＯＣ１−４アルキレンＯ−，−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−，−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−，−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−，または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−で二置換されていてもよく、ここで、Ｒｉは、−Ｃ１−７アルキル，−Ｃ２−７アルケニル，−Ｃ２−７アルキニル，−Ｃ３−７シクロアルキル，ハロ，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−７アルキル，−ＯＣＦ３，−ＯＣ３−７アルケニル，−ＯＣ３−７アルキニル，−Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ（ここで、ＲｊおよびＲｋは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ，−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ，−ＳＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−７アルキルから成る群から選択される］；
ｂ）単環式芳香炭化水素基［環原子を５個有し、炭素原子が結合点であり、１個の炭素原子が＞Ｏ，＞Ｓ，＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）に置き換わっており、２個以下の追加的炭素原子が場合により−Ｎ＝に置き換わっていてもよく、場合によりＲｉで一置換または二置換されていてもよい］；
ｃ）単環式芳香炭化水素基［環原子を６個有し、炭素原子が結合点であり、１または２個の炭素原子が−Ｎ＝に置き換わっており、場合によりＲｉで一置換または二置換されていてもよい］；および
ｄ）フェニルまたはピリジル［フェニル，フェノキシ，ピリジル，チオフェニル，オキサ
ゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、結果としてもたらされた置換された部分は場合により更にＲｉで一置換、二置換または三置換されていてもよい］
から成る群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環であり、
ＡＬＫは、場合によりＲｍで一置換、二置換または三置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−７アルキレン，Ｃ２−７アルケニレン，Ｃ２−７アルキニレン，Ｃ３−７シクロアルキレンもしくはＣ３−７シクロアルケニレンであり；
Ｒｍは、ハロ，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−７アルキル，−ＯＣ３−７シクロアルキル，−ＯＣＦ３，−Ｎ（Ｒｐ）Ｒｓ（ここで、ＲｐおよびＲｓは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−７アルキルである），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）Ｒｓ，−Ｎ（Ｒｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒｔ，−Ｎ（Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈまたは−Ｃ１−７アルキルである），−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）Ｒｓ，−ＳＣＦ３，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−７アルキル，−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−７アルキルから成る群から選択され；
ＣＹＣは、−Ｈであるか、或は
ｉ）フェニル［場合によりＲｕで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、或は隣接して位置する炭素が−ＯＣ１−４アルキレンＯ−，−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−，−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−，−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−で二置換されていてもよく、ここで、Ｒｕは、−Ｃ１−７アルキル，−Ｃ３−７シクロアルキル，フェニル，ベンジル，ハロ，−ＣＦ３，−ＯＨ，−ＯＣ１−７アルキル，−ＯＣ３−７シクロアルキル，−Ｏフェニル，−Ｏベンジル，−ＯＣＦ３，−Ｎ（Ｒｖ）Ｒｗ（ここで、ＲｖおよびＲｗは独立して−Ｈまたは−Ｃ１−７アルキルであるか、或はＲｖとＲｗが結合している窒素と一緒になってピペリジニル，ピロリジニル，モルホリニル，チオモルホリニルまたはピペラジニルを形成しており、ここで、ＲｖおよびＲｗは各々独立して場合により−ＯＨまたは−Ｃ１−７アルキルで置換されていてもよい），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）Ｒｗ，−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ，−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｒｘは−Ｈまたは−Ｃ１−７アルキルであるか、或は同じ置換基内の２個のＲｘが結合しているアミドと一緒になってその他の点では脂肪族の４員から６員環を形成している），−Ｎ−（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）２，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｖ）Ｒｗ，−ＳＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−７アルキルから成る群から選択される］；
ｉｉ）単環式芳香炭化水素基［環原子を５個有し、炭素原子が結合点であり、１個の炭素原子が＞Ｏ，＞Ｓ，＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）に置き換わっており、１個以下の追加的炭素原子が場合により−Ｎ＝に置き換わっていてもよく、場合によりＲｕで一置換または二置換されていてもよい］；
ｉｉｉ）単環式芳香炭化水素基［環原子を６個有し、炭素原子が結合点であり、１または２個の炭素原子が−Ｎ＝に置き換わっており、場合によりＲｕで一置換または二置換されていてもよい］；および
ｉｖ）４から８員の非芳香複素環式環［前記環は、Ｏ，Ｓ，−Ｎ＝，＞ＮＨおよび＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）から成る群から選択される非隣接ヘテロ原子員の数が０，１または２であり、二重結合の数が０，１または２であり、カルボニルである炭素員の数が０，１または２であり、場合により１個の炭素員がブリッジを形成していてもよく、置換基Ｒｕの数が０から５であり、そしてｑが０の場合には、前記環の結合点は炭素原子である］；
から成る群から選択される環系であるが、但し
式（Ｉ）中、
（ａ）ＡＬＫがメチレン，エチレン，プロピレンまたはイソプロピレンであり、ＣＹＣが
−Ｈであり、Ａｒがフェニルまたは一置換フェニルであり、ｍが２であり、ｎが１でありそして Ａが＞ＮＲ１の時にはＲ１が −Ｃ１−４アルキルでもベンジルでもなく；
（ｂ）ｑが０であり、ＣＹＣがフェニルであり、Ａｒがフェニルまたは３−クロロフェニ
ルであり、ｍが２でありそしてｎが１の時にはＡが非置換−ＣＨ２−ではなく；かつ
（ｃ）ｑが０であり、ＣＹＣが２−ピリジルであり、Ａｒが２−ピリジルであり、ｍが２でありそしてｎが１の時にはＡが非置換−ＣＨ２−ではない；
ことを条件とする｝
で表される化合物およびこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物および製薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の異性体形態およびこれらの製薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドは本発明の範囲内に含まれ、そのような異性体形態の中の１つを本明細書で言及する場合、これはそのような異性体形態の中の少なくとも１つを指すことを意味する。本分野の通常の技術者は、本発明に従うある化合物は例えば単一の異性体形態で存在し得るが他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在する可能性があることを認識するであろう。
本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ７および／または５−ＨＴ２受容体サブタイプが媒介する病気および状態を治療または予防する方法を提供する。
本発明は、また、前記化合物を含有させた製薬学的組成物およびセロトニン受容体、特に５−ＨＴ７および／または５−ＨＴ２受容体サブタイプが媒介する病気状態を治療または予防する時に前記化合物を用いる方法も特徴とする。
本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて組み合わせ治療方法で用いるに有用であり、それには、選択的セロトニン再吸収阻害薬（ＳＳＲＩ）、抗精神病薬、ノルエピネフリン再吸収阻害薬（ＮＲＩ）、鎮静薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯ）または三環式抗鬱薬（ＴＣＡ）と組み合わせた使用が含まれる。
以下の詳細な説明および実施例および添付請求項から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
詳細な説明
本発明の特に好適な化合物には、ｍ，ｎ，Ｒａ，Ｒｂ，ｑ，Ａ，Ｒ３，ｒ，Ａｒ，ＡＬＫおよびＣＹＣが本明細書の上で定義した意味およびこれらの相当物のいずれかまたは以下の割り当ておよびこれらの相当物の中の少なくとも１つを有する式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、水化物、溶媒和物、または製薬学的に受け入れられる塩、アミドまたはエステルを包含する。そのような割り当てを適宜本明細書に明記する定義、請求項または態様のいずれかと一緒に用いることも可能である。
好適には、ｍが１でありそしてｎが１である。
好適には、ｍが１でありそしてｎが２である。
好適には、ｍが２でありそしてｎが１である。
好適には、ｍが２でありそしてｎが２である。
好適には、ｍが１でありそしてｎが３である。
好適には、ｍが３でありそしてｎが１である。
好適には、式（ＩＩ）中のｎが１である。
好適には、式（ＩＩ）中のｎが２である。
好適には、ｑが１である。
好適には、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂがアミノ，メチルアミノ，エチルアミノ，イソプロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジイソプロピルアミノ，シクロプロピルアミノ，シクロペンチルアミノ，ピペリジニル，ピロリジニル，モルホリニル，チオモルホリニルまたはピペラジニルである。
より好適には、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂがアミノ，メチルアミノ，ジメチルアミノまたはＮ−メチルピペラジニルである。
好適には、Ａが＞ＮＲ１である。
好適には、Ｒ１を水素，メチル，エチル，イソプロピル，ブチル，ヘキシル，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルおよびベンジル（各々が場合によりＲｅで一置換、二置換または三置換されていてもよい）から成る群から選択する。
より好適には、Ｒ１（場合によりＲｅで置換されていてもよい）を水素，メチル，エチル，イソプロピルおよびベンジルから成る群から選択する。
更により好適には、Ｒ１が水素またはメチルである。
好適には、Ｒ３（場合により置換されていてもよい）をメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，メチレン，アリルおよびベンジルから成る群から選択する。別法として、２個のＲ３置換基が一緒になってエチレンを形成している。
より好適には、Ｒ３がメチルである。
好適には、ｒが０，１または２である。
好適には、Ａｒ（場合により置換されていてもよい）を下記：
ａ）フェニル，５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル，４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル，４−，５−，６−，７−インドリニル，４−，５−，６−，７−イソインドリニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５，６もしくは７−イル，１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル，
ｂ）フラニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，１，２，３−オキサジアゾリル，１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル，チオフェニル，チアゾリル，イソチアゾリル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，４−トリアゾリル，
ｃ）ピリジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイド，ピラジニル，ピリミジニル，ピリダジニル，および
ｄ）ビフェニルおよび４−テトラゾリルフェニル
から成る群から選択される。
より好適には、Ａｒ（場合により置換されていてもよい）をフェニル，ピリジル，チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルから成る群から選択する。
具体的Ａｒは、フェニル，２−メトキシフェニル，３−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル，２−メチルフェニル，３−メチルフェニル，４−メチルフェニル，４−エチルフェニル，２−クロロフェニル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，２−フルオロフェニル，３−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル，２−ブロモフェニル，３−ブロモフェニル，４−ブロモフェニル，２−トリフルオロメチルフェニル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−トリフルオロメチルフェニル，３−トリフルオロメトキシフェニル，４−トリフルオロメトキシフェニル，３−シアノフェニル，４−シアノフェニル，３−アセチルフェニル，４−アセチルフェニル，３，４−ジフルオロフェニル，３，４−ジクロロフェニル，２，３−ジフルオロフェニル，２，３−ジクロロフェニル，２，４−ジフルオロフェニル，２，４−ジクロロフェニル，３−ニトロフェニル，４−ニトロフェニル，３−クロロ−４−フルオロフェニル，３−フルオロ−４−クロロフェニル，ベンゾ［１，３］ジオキソール−４もしくは５−イル，３−ヒドロキシフェニル，４−ヒドロキシフェニル，４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル，４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル，３，４−ジヒドロキシフェニル，４−ジメチルアミノフェニル，４−カルバモイルフェニル，４−フルオロ−３−メチルフェニル，２−フェノキシフェニル，フラン−２−イル，フラン−３−イル，５−メチル−フラン−２−イル，チオフェン−２−イル，チオフェン−３−イル，５−クロロチオフェン−２−イル，５−メチルチオフェン−２−イル，５−クロロチオフェン−３−イル，５−メチルチオフェン−３−イル，オキサゾール−２−イル，４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル，チアゾール−２−イル，３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル，２Ｈ−ピラゾール−３−イル，１Ｈ−ピラゾール−４−イル，４−ピリジル，５−フルオロ−ピリジン−２−イル，４’−クロロビフェニルおよび４−テトラゾリルフェニルから成る群から選択可能である。
好適には、ＡＬＫ（場合により置換されていてもよい）をメチレン，エチレン，プロピレン，ブチレン，ｓ−ブチレン，ｔ−ブチレン，ペンチレン，１−エチルプロピレン，２−エチルプロピレン，２−エチルブチレン，イソプロピレン，ブト−３−エニレン，イソブチレン，３−メチルブチレン，アリレン，プロポ−２−イニレン，シクロプロピレン，シクロブチレン，シクロペンチレン，シクロヘキシレンおよびシクロヘプチレンから成る群から選択する。
具体的ＡＬＫは、メチレン，ヒドロキシメチレン，フルオロメチレン，ジフルオロメチレン，トリフルオロメチルメチレン，２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチレン，メトキシカルボニルメチル，メチルカルバモイルメチル，エチレン，２−ジメチルアミノエチレン，２−シアノエチレン，２−メトキシエチレン，１−カルボキシ−エチレン，プロピレン，３−メトキシカルボニルプロピレン，３−カルボキシプロピレン，イソプロピレン，１−フルオロ−１−メチル−エチレン，１−ヒドロキシ−１−メチル−エチレン，１−カルボキシ−１−メチル−エチレン，１−エチルプロピレン，２−エチルプロピレン，ブチレン，ｔ−ブチレン，ｓ−ブチレン，イソブチレン，４−ヒドロキシブチレン，４−メトキシカルボニルブチレン，４−カルボキシブチレン，２−エチルブチレン，イソブチレン，３−メチルブチレン，プロポ−２−イニレン，ブト−３−エニレン，ペンチレン，５−ヒドロキシペンチレン，シクロプロピレン，シクロブチレン，シクロペンチレン，シクロペンテニレン，３，３−ジフルオロシクロペンチレン，３−ヒドロキシ−シクロヘキシレン，４−フルオロシクロヘキシレン，４，４−ジフルオロシクロヘキシレンおよび１−メチル−シクロプロピレンから成る群から選択可能である。
好適には、ＣＹＣ（場合により置換されていてもよい）は水素であるか或は
ｉ）フェニル，５−，６−，７−，８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル，４−，５−，６−，７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル，４−，５−，６−，７−インドリニル，４−，５−，６−，７−イソインドリニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４，５
，６もしくは７−イル，１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４，５，６もしくは７−イル，
ｉｉ）フラニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，１，２，３−オキサジアゾリル，１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル，チオフェニル，チアゾリル，イソチアゾリル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，１，２，３−トリアゾリル，１，２，４−トリアゾリル，
ｉｉｉ）ピリジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイド，ピラジニル，ピリミジニル，ピリダジニル，および
ｉｖ）ピロリニル，ピロリジニル，ピラゾリニル，ピペリジニル，ホモピペリジニル，アゼパニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロピラニル，ピペラジニル，モルホリニル，チオモルホリニルおよびピペリジノニル
から成る群から選択した環系である。
より好適には、ＣＹＣ（場合により置換されていてもよい）を水素，フェニル，チオフェン−２−イル，チオフェン−３−イル，フラン−２−イル，フラン−３−イル，ピリジニル，ピペリジン−１，２，３もしくは４−イル，２−ピロリン−２，３，４もしくは５−イル，３−ピロリン−２もしくは３−イル，２−ピラゾリン−３，４もしくは５−イル，テトラヒドロフラン−３−イル，テトラヒドロピラン−４−イル，モルホリン−２，３もしくは４−イル，チオモルホリン−２，３もしくは４−イル，ピペラジン−１，２，３もしくは４−イル，ピロリジン−１，２もしくは３−イルおよびホモピペリジニルから成る群から選択する。
最も好適には、ＣＹＣ（場合により置換されていてもよい）を水素，フェニル，ピリジル，チオフェン−２−イル，チオフェン−３−イル，テトラヒドロピラニル，フラン−２−イル，フラン−３−イル，テトラヒドロフラン−３−イルおよびピペリジニルから成る群から選択する。
具体的ＣＹＣは、水素，フェニル，２−メトキシフェニル，３−メトキシフェニル，４−メトキシフェニル，２−メチルフェニル，３−メチルフェニル，４−メチルフェニル，４−エチルフェニル，２−クロロフェニル，３−クロロフェニル，４−クロロフェニル，２−フルオロフェニル，３−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル，２−ブロモフェニル，３−ブロモフェニル，４−ブロモフェニル，２−トリフルオロメチルフェニル，３−トリフルオロメチルフェニル，４−トリフルオロメチルフェニル，３−トリフルオロメトキシフェニル，４−トリフルオロメトキシフェニル，２−シアノフェニル，３−シアノフェニル，４−シアノフェニル，３−アセチルフェニル，４−アセチルフェニル，３，４−ジフルオロフェニル，３，４−ジクロロフェニル，２，３−ジフルオロフェニル，２，３−ジクロロフェニル，２，４−ジフルオロフェニル，２，４−ジクロロフェニル，２，６−ジフルオロフェニル，２，６−ジクロロフェニル，２，６−ジメチルフェニル，２，４，６−トリフルオロフェニル，２，４，６−トリクロロフェニル，３，４，５−トリメトキシフェニル，４−フルオロ−３−メチルフェニル，３−ニトロフェニル，４−ニトロフェニル，４−メチル−３−フルオロフェニル，３，４−ジメチルフェニル，４−メトキシ−３−フルオロフェニル，４−メトキシ−２−メチルフェニル，３−アミノフェニル，４−アミノフェニル，４−カルボメトキシフェニル，３−メタンスルホニルアミノ−フェニル，４−メタンスルホニルアミノ−フェニル，３−ジメタンスルホニルアミノ−フェニル，４−ジメタンスルホニルアミノ−フェニル，チオフェン−２−イル，チオフェン−３−イル，５−クロロチオフェン−２−イル，ベンゾ［１，３］ジオキソール−４もしくは５−イル，テトラヒドロフラン−３−イル，テトラヒドロピラン−２，３もしくは４−イル，フラン−２−イル，フラン−３−イル，５−カルボキシエチル−フラン−２−イル，ピペリジニル，３，４−ビスベンジルオキシフェニル，２−ヒドロキシフェニル，３−ヒドロキシフェニル，４−ヒドロキシフェニル，４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル，４
−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル，３，４−ジヒドロキシフェニル，１−ピペリジニル，４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニルから成る群から選択可能である。
式（Ｉ）の１つの態様におけるＣＹＣ−（ＡＬＫ）ｑ−は−Ｃ３−８シクロアルキルである。
式（Ｉ）の別の態様におけるＣＹＣ−（ＡＬＫ）ｑ−はメチルでもエチルでもプロピルでもイソプロピルでもなく、ここで、Ａは＞ＮＲ１である。式（Ｉ）の別の態様におけるＣＹＣ−（ＡＬＫ）ｑ−はメチルでもエチルでもプロピルでもイソプロピルでもない。式（Ｉ）の別の態様におけるｍは２ではない。式（Ｉ）の別の態様におけるＡは非置換−ＣＨ２−ではなく、ここで、ｑは０である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物には、本明細書に示す定義およびこれらの相当物の組み合わせのいずれか１つを満足させる化合物が含まれる。
記号“＞”を本明細書で原子の直前に用いる場合、前記記号の直後の原子が二価であることを意味すると理解する。
本明細書に示すある種の化合物はキラリティーを持ちそして／または幾何異性中心を持ち、例えばＥ−およびＺ−異性体などであると理解する。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような光学異性体（ジアステレオマーを包含）およびラセミ混合物、アトロプ異性体および幾何異性体およびこれらの混合物の全部を包含する。加うるに、本明細書に示す特定の化合物は溶媒和形態ばかりでなく溶媒和していない形態でも存在し得る。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような溶媒和形態および非溶媒和形態の全部を包含すると理解する。
ある種の分析技術で検出可能なように修飾を受けさせておいた本発明に従う化合物もまた本発明の範囲内である。本発明の化合物を画像形成または患者の放射線治療で用いる目的でそれに放射性元素、例えば１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４Ｃｕ、３Ｈ、１４Ｃなどによる標識を付けておいてもよい。そのような化合物の一例は同位体標識を付けておいた化合物、例えば１８Ｆ同位体標識を付けておいた化合物であり、これは検出および／または画像形成技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などでプローブとして使用可能である。好適には、セロトニン媒介障害を調べる目的で、１８Ｆまたは１１Ｃによる標識を付けておいた本発明の化合物を陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いることができる。別法として、１４Ｃによる標識を付けておいた本発明の化合物を代謝検定で用いることも可能である。そのような化合物の別の例は、反応速度試験で用いることができるように同位体標識を付けておいた化合物、例えば重水素および／または三重水素標識を付けておいた化合物である。通常の化学を用いて本明細書に記述する化合物を適切な官能化を受けさせておいた放射性反応体と反応させることで放射能標識付き化合物を生じさせることができる。
ピリミジンである好適な化合物を下記から成る群から選択する：
Figure 0005066088
Figure 0005066088
Figure 0005066088
Figure 0005066088
Figure 0005066088
Figure 0005066088
Figure 0005066088
好適には、本化合物は４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩である。
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は本開示（要約、詳細な説明、背景、実施例および請求の範囲を包含）を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適用を行うことができるであろう。本明細書に記述する出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。化学記号を用いる場合、それらを左から右に読むことと他の点でそれらの空間的配向は重要でないと理解する。
この上に記述した化合物の製造は、本分野の技術の範囲内および／または以下のスキームおよび実施例に記述する方法に従って実施可能である。本明細書に示すいろいろな化合
物を得ようとする時、最終的に必要な置換基を反応スキーム全体に渡って持つ（適宜保護の有り無しで）出発材料を用いてもよい。これは、通常の保護基、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基の除去は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で実施可能である。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに、反応スキーム全体に渡って持ち得かつ必要な置換基に適宜置換可能な適切な基を用いる必要もあり得る。そのような化合物、前駆体またはプロドラッグもまた本発明の範囲内である。反応は当該溶媒の融点から還流温度の範囲内、好適には、０℃から当該溶媒の還流温度の範囲内で実施可能である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表されるピリミジン化合物の調製はいろいろな反応スキームを用いて実施可能である。式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物を得る方法をスキーム１−５に記述する。本分野の技術者は、特定の化合物はあるスキームで製造する方が他のスキームで製造するよりも有利であることを理解するであろう。以下に示すスキームに加えて、代替方法を用いることでも式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を調製することができる。そのような方法が米国特許出願番号１０／９４１，６６４（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ他）（引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
Figure 0005066088
Figure 0005066088
スキーム１を参照して、式（Ｉ）で表される化合物の調製は、ベータ−ケトエステル（Ｖ）［ここで、ＧはＡまたは保護形態のＡであってもよい］を用いて実施可能である。Ａがアミン基を含有する場合、そのアミン部分に適切な保護をアルキルもしくはベンジルアミン、アミド、カルバメートまたは他の適切な基として受けさせてもよい。アミン用の好適な保護基には、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）またはベンジル基が含まれる。ベータ−ケトエステル（Ｖ）は本分野の技術者に公知の方法に従って入手可能である。式（Ｖ）で表される化合物とアミジン（ＶＩ）［例えばＫＯｔＢｕまたは第三級アミン塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下の溶媒、例えばｔＢｕＯＨなど中で室温から前記溶媒の還流温度の範囲の温度で生じさせておいた］を反応させることでヒドロキシピリミジン（ＶＩＩ）を生じさせる。（また米国特許出願６０／３２６，６６２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９，４５（２０），６５１１も参照）。ピリミジン（ＶＩＩ）を遷移金属を触媒として用いたクロスカップリング反応、例えばＳｔｉｌｌｅ、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）、根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）または本分野の技術者に公知の他のそのようなカップリング反応用の前駆体に変化させることができる。例えばＰＯＣｌ３，ＰＣｌ３，ＰＣｌ５，ＰＢｒ３またはＰＯＢｒ３を用いた処理を行うことで相当するハロピリミジン［ここで、Ｙはブロマイドまたはクロライドである］を生じさせることができる。好適には、ピリミジン（ＶＩＩ）にトリフレート化剤（ｔｒｉｆｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸またはＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などによる処理をＤＣＥ，ＣＨ２Ｃｌ２，ＴＨＦなど中で塩基、例えばピリジン，Ｅｔ３Ｎ，ＤＩＥＡまたはＫＯｔＢｕなどを存在させて受けさせることで式（ＶＩＩ）［式中、ＹはＯＴｆである］で表されるトリフレートを生じさせる。ハロゲン化物またはトリフレート（ＶＩＩＩ）とアリールホウ素酸（ＩＸ）もしくはこれのホウ素酸エステル類似物のカップリングを触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，ＰｄＣｌ２（Ｐｏ−ｔｏｌ３）２，ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｅ）またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの存在下の溶媒、例えばＴＨＦ，１，４−ジオキサン，ＤＭＡ，ＤＭＦ，ＤＭＥ，トルエン，トルエン／エタノールまたはトルエン／Ｈ２Ｏ 混合物など中で塩基、例えばＮａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３，Ｋ３ＰＯ４，ＫＦ，ＣｓＦまたはＫＯＡｃなどを存在させて起こさせることでピリミジン（Ｘ）を生じさせる。好適な触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）であり、これらを添加剤、例えばｄｐｐｆおよび触媒量のＢｕ４ＮＢｒなどの有り無しで用いる。好適な条件には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ），触媒量のｄｐｐｆおよび１，４−ジオキサン中のＫ３ＰＯ４が含まれる。
Ｇが保護基を含有する場合、それを一般に受け入れられる方法を用いて除去してもよいか、或はさもなければ、それを式（Ｉ）のＡに変化させることも可能である。より具体的
には、ｔ−ブチルカルバメートなどの如き基の除去を酸、例えばトリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどを用いて溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２，ジオキサン，ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど中で実施することで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。Ｇがベンジル基を含有する場合、前記基の除去は標準的方法に従って実施可能であり、そのような方法には、水添をパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下の溶媒、例えばＥｔＯＨなど中で実施する方法、またはそれをクロロ蟻酸１−クロロエチルとＤＣＥ中で反応させる方法が含まれる。
Ｇが＞ＮＨである式（Ｘ）で表される化合物にさらなる変換を通常の合成方法、例えば還元アミノ化またはアルキル化プロトコルなどを用いて受けさせることでＡが＞ＮＲ１である式（Ｉ）で表される追加的態様を生じさせることも可能である。従って、アミン（Ｘ）に適切なアルデヒドによる処理を還元剤、例えばＮａＢＨ４，ＮａＢＨ３ＣＮ，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＨ２（ｇ）などの存在下で触媒を存在させて溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２，ＤＣＥ，ＴＨＦ，ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど中で受けさせることでＡが＞ＮＲ１である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、酸、例えばＡｃＯＨ，Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４，トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどを添加する必要があり得ることを認識するであろう。別法として、Ｇが＞ＮＨである化合物（Ｘ）にアルキル化剤、例えばアルキルクロライド、ブロマイド、ヨージド、メシレートまたはトシレートなどによる処理を溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＡ，ＴＨＦまたはＥｔＯＨなど中で塩基、例えばＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３ などを存在させて受けさせることも可能であり、それによってＡが＞ＮＲ１である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
以下のスキームでは、構造の描写を簡潔にする目的で、式（Ｉ）および中間体のＲ３置換基を取り除いたが、本分野の技術者は、示す手順を用いてＲ３置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を得ることができることを認識するであろう。
Figure 0005066088
スキーム２を参照して、式（Ｘ’）［式中、ＰＧはケトン保護基である］で表される化合物の調製はスキーム１に記述した方法に従って実施可能である。次に、化合物（Ｘ’）を式（Ｉ）の追加的態様［これの例は化合物（ＸＩＩ），（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）である］に変化させることができる。ケトン（ＸＩ）の還元アミノ化はスキーム１に記述
するようにして達成可能である。別法として、ケトン（ＸＩ）に還元を通常方法、例えばＥｔＯＨ中のＮａＢＨ４またはＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈなどを用いて受けさせることで相当する第二アルコール（ＸＩＶ）を生じさせるか、或は完全な還元を水添、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元または他のプロトコルを用いて受けさせることで炭素環（ＸＩＩＩ）を生じさせることも可能である。
Figure 0005066088
式（ＩＩ）で表される化合物はスキーム３に従って入手可能である。アルキン（ＸＶ）［ここで、Ｒは適切に保護されているアルコールまたはアミンである］を最初に適切な酸クロライド（ＸＶＩ）とパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など、塩基、例えばＥｔ３Ｎなど、添加剤、例えばＣｕＩなどの存在下の溶媒、例えばＴＨＦなど中で連成させることで中間体であるアルキニルケトンを生じさせる。前記ケトンをインシトゥでアミジン（ＶＩ）とスキーム１に記述した如き条件下で反応させることでピリミジン（ＸＶＩＩ）を生じさせる。次に、アルコール用およびアミノ用の保護基を標準的条件下で除去してもよい。その結果としてもたらされる遊離アミン自身が式（ＩＩ）で表される化合物であるが、それに還元アミノ化によるさらなる処理をスキーム２に記述した如く受けさせることで式（ＩＩ）で表される追加的態様を生じさせることも可能である。遊離アルコールが遊離する場合、前記アルコールを−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ に１）適切な脱離基（ハロゲン化アルキル、メシレートまたはトシレート）を生じさせそして２）ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂによる置換で変化させることができる。別法として、アジ化ナトリウムを用いた処理で前記脱離基を追い出すことも可能である。次に、アジド基に還元をＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ条件下で受けさせることで遊離アミンを生じさせる。別の態様では、遊離アルコールに酸化を例えばＤｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペリオジナンまたはＳｗｅｒｎｓ酸化条件などを用いて受けさせることで相当するアルデヒドを生じさせることができ、その結果として生じたアルデヒドをスキーム１に記述した如き還元アミノ化方法で−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂに変化させることができる。
Figure 0005066088
別法として、（ＩＩ）で表される化合物の調製をスキーム４に従って実施することも可能である。アクリル酸エステル（ＸＶＩＩＩ）とアミジン（ＶＩ）の縮合をスキーム１に記述したようにして起こさせることでピリミジン（ＸＩＸ）を生じさせることができる。ペンダント型エステル基に還元を受けさせてそれをアルコールにしそして１）それに酸化を受けさせて相当するアルデヒドにしそして還元アミノ化を実施することで−Ｎ（Ｒａ）
Ｒｂ置換基を取り付けるか、或は２）前記アルコールを脱離基、例えばトシレート、ブロマイドまたはクロライドなどとして活性化させそしてそれを適切なＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ反応体で追い出すことで、それをアミン［ここで、ｎ＝１である］に変化させることができる。ｎ＝２の場合、前記エステルをペプチド連成方法でアミドに変化させた後、そのアミドに還元を受けさせることで相当するアミンを生じさせることができる。ｎ＝３の場合、本分野の技術者に公知のホモロゲーション（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）手順を用いて２個の炭素単位を取り付けることができる。
Figure 0005066088
Ａが＞ＮＨであるそしてｍおよびｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム５に従って実施可能である。ケトン（ＸＸ）は商業的に入手可能であるか或は本分野の技術者に公知の方法を用いて調製可能である。窒素の保護基はアシル基またはカルバモイル基（例えばＢｏｃ 基）であってもよい。好適には、窒素の保護基はアセチルである。式（ＸＸＩ）で表されるエナミンへの変換を第二級アミンとの反応を水除去条件下で行うことで実施する。好適には、その反応をピペリジンを第二級アミンとして用いかつＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを用いることに加えて触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸酸などを用いて溶媒、例えばトルエン中などで実施する。高温が好適である。エナミンをアシルクロライド（ＸＶＩ）と適切な塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下の溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で反応させることで１，３−ジケトン（ＸＸＩＩ）に変化させる。またＢｒｅｉｔｅｎｂｕｃｈｅｒ他、ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０１４３１４も参照。ピリミジン（ＸＸＩＩＩ）を生じさせる式（ＶＩ）で表されるアミジンとの縮合をスキーム１に記述したようにして達成することができる。好適には、縮合をＥｔ３Ｎの存在下の溶媒、例えばｔ−アミルアルコールなど中で室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で達成する。前記窒素保護基の脱保護を本分野の技術者に公知の条件を用いて行ってもよい。好適には、保護基がアセチルの場合、脱保護を１０％のＨＣｌ水溶液の存在下還流温度で実施する。本分野の技術者は、スキーム５で調製した式（Ｉ）でアミン化合物を後でＡが＞ＮＲ１である他の態様にスキーム１に記述したようにして変化させることができることを認識するであろう。
本分野の技術者に公知の方法を用いて式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を相当する塩に変化させることができる。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるアミンにトリフルオロ酢酸，ＨＣｌまたはクエン酸を用いた処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で
受けさせることで相当する塩形態を生じさせることができる。
この上に記述したスキームに従って調製する化合物を単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体としてか或はラセミ混合物または鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得ることができる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、異性体を通常方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などで分離することができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、単一の鏡像異性体を本分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩生成、または誘導体化でジアステレオマー付加体を生じさせた後に分離を行うことが含まれ得る。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を用いるか或は患者に投与した後に生体内で式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。本発明は、塩に加えて、記述する化合物のエステル、アミドおよび他の保護形態もしくは誘導体化形態も提供する。
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは製薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに用いることも可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
本発明に従う化合物の製薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドは、薬剤師に明らかであろう本発明の化合物の塩、エステルおよびアミド形態、即ち無毒でありかつ本発明の前記化合物が示す薬物動態特性に好ましい影響を与えるであろうそれらを指す。好ましい薬物動態特性を示す化合物、即ち無毒でありかつ充分な飲み易さ、吸収性、分散性、代謝および排泄をもたらすような薬物動態特性を有する化合物は薬剤師に明らかである。選択を行う時にまた重要である他の要因、現実により実用的な要因は、原料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および結果としてもたらされるバルク薬剤の流動性である。
製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な酸の例には下記が含まれる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸。
酸性プロトンを含有する本発明の化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩［例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩（これらは例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛または水酸化ナトリウムなどを用いた処理で調製可能である）］、および有機塩基［例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミン］を用いて作られたアミン塩が含まれる。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｏｎｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
製薬学的に受け入れられるエステルおよびアミドは、利益／危険比が妥当な範囲内であり、薬理学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するエステルおよびアミドである。本発明の代表的な製薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個含有していてもよい５員もしくは６員の複素環式もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドである。
本発明の代表的な製薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−７アルキル，Ｃ５−７シクロアルキル，フェニル，置換フェニルおよびフェニルＣ１−６アルキル−エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。その上、適切なエステルの例には、１個以上のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシ−カルボニル，２，４，６−トリメチルベンジルオキシ−カルボニル，９−アントリルオキシカルボニル，ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−，テトラヒドロフロ−２−イルオキシカルボニル，テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−カルボニル，フロ−２−イルオキシカルボニル，ベンゾイルメトキシ−カルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル，４−ピリジルメトキシカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル，２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル，ｔ−ブチルオキシカルボニル，ｔ−アミルオキシ−カルボニル，ジフェニルメトキシカルボニル，トリフェニルメトキシカルボニル，アダマンチルオキシ−カルボニル，２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル，４−メチルチオフェニルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルに置き換わっているエス
テルも含まれる。
本発明の化合物はセロトニン受容体モジュレーターであり、このように、本化合物はセロトニン媒介病気状態の治療で用いるに有用である。詳細には、本化合物はＣＮＳ障害、例えば睡眠障害、鬱／不安、全般性不安障害、統合失調症、双極性障害、認識障害、軽度認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神異常、恐怖性障害、強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレスおよび他のストレス関連障害、片頭痛、痛み、摂食障害、肥満、性的機能不全、代謝障害、ホルモンの失調、閉経に伴うのぼせ、アルコール依存症、薬物乱用、嗜癖障害（薬物中毒およびアルコール中毒を包含）、吐き気、炎症、中枢神経を介した高血圧、睡眠覚醒障害、時差ボケおよび日周期異常などの治療または予防方法で使用可能である。本化合物はまた低血圧、抹消血管障害、心臓血管ショック、腎機能異常、胃運動性、下痢、痙攣性結腸、過敏性腸障害、虚血、敗血症性ショック、尿失禁、および胃腸および血管系に関連した他の障害の治療および予防方法でも使用可能である。加うるに、本発明の化合物は緑内障、視神経炎、糖尿病性網膜症、網膜浮腫および加齢性黄斑変性症を包含する一連の眼疾患の治療または予防方法でも使用可能である。
本発明の化合物は５−ＨＴ７モジュレーターであり、多くは５−ＨＴ７拮抗薬である。このように、本化合物は５−ＨＴ７媒介病気状態の治療または予防方法で用いるに有用である。本化合物が実質的５−ＨＴ７拮抗作用を有する場合、それらは特に鬱／不安、睡眠覚醒障害、時差ボケ、片頭痛、尿失禁、胃運動性および過敏性腸障害の治療または予防方法で用いるに有用であり得る。
本発明の化合物の多くは５−ＨＴ２モジュレーターであり、多くは５−ＨＴ２拮抗薬である。このように、本化合物は５−ＨＴ２媒介病および状態の治療または予防方法で用いるに有用である。本化合物が実質的５−ＨＴ２拮抗作用を有する場合、それらは特に鬱／不安、全般性不安障害、統合失調症、双極性障害、精神異常、強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレス、睡眠障害、性的機能不全、閉経に伴うのぼせ、摂食障害、片頭痛、嗜癖障害および抹消血管障害の治療または予防方法で用いるに有用であり得る。
本発明の化合物は５−ＨＴ６モジュレーターであり、多くは５−ＨＴ６拮抗薬である。このように、本化合物は５−ＨＴ６媒介病状態の治療または予防方法で用いるに有用である。本化合物が実質的５−ＨＴ６拮抗作用を有する場合、それらは特に統合失調症、認識障害、軽度認識障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療または予防方法で用いるに有用であり得る。
前記治療および予防方法は、それに苦しんでいる哺乳動物に本発明の少なくとも１種の化合物を有効量で投与する段階を含んで成る。
本発明は、また、セロトニン媒介病もしくは状態を組み合わせ療法で治療または予防する方法も意図し、この方法は、本発明の少なくとも１種の化合物を１種以上の神経活性剤と組み合わせて投与することを含んで成る。適切な神経活性剤には、選択的セロトニン再吸収阻害薬（ＳＳＲＩ）、抗精神病薬、ノルエピネフリン再吸収阻害薬（ＮＲＩ）、鎮静薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯ）および三環式抗鬱薬（ＴＣＡ）が含まれる。別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物および１種以上の神経活性剤を含有して成る組成物を包含する。
本発明の化合物は、セロトニン受容体が媒介する障害を有する患者（ヒトおよび他の哺乳動物）を治療するための製薬学的組成物に入れて投与可能である。従って、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有する製薬学的組成物を特徴とする。本発明の組成物に更に他の少なくとも１種の治療薬を含有させる
ことも可能である（例えば、組み合わせ治療方法で用いるための組み合わせ製剤または異なる様式で調合した活性剤の組み合わせ）。
本発明は、また、前記製薬学的組成物を使用または調製または調合する方法も特徴とする。本製薬学的組成物の調製は通常の製薬学的賦形剤を用いかつ投薬形態物調製技術分野の技術者に公知の配合技術を用いて実施可能である。本発明の化合物は経口、非経口、直腸、局所または眼経路でか或は吸入で投与可能であると予測する。また、有効成分を徐放するように製剤を考案することも可能である。そのような製剤は錠剤、カプセル、小袋、瓶、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬の形態であってもよい。好適には、静脈内注入または局所的投与、より好適には、経口投与で化合物を投与してもよい。
本発明の化合物を経口投与する場合、それを錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口用途用錠剤の場合、これに本有効成分を製薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などと混合した状態で含有させてもよい。適切な不活性充填剤には炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれ、典型的な液状の経口用賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これは一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。そのような錠剤に必要に応じてモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料による被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或はそれに腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。経口使用用のカプセルには硬質ゼラチン製カプセル（この場合には本有効成分を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合する）および軟質ゼラチン製カプセル（この場合には本有効成分を水、油、例えば落花生油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはポリプロピレングリコールなどと混合する）が含まれる。
経口投与用液体は懸濁液、溶液、乳液またはシロップであってもよいか、或はそれを水もしくは他の適切な媒体で使用前に再構成させる乾燥製品として提供することも可能である。そのような液体の組成物に、製薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、非水性媒体［これには油（例えばアーモンド油または分溜ヤシ油）が含まれる］、プロピルグリコール、エチルアルコールまたは水、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、および必要ならば風味剤または着色剤を含有させることも可能である。
本発明の化合物は、また、非経口経路でも投与可能である。本組成物を直腸投与する場合には、それを座薬として調製してもよい。非経口使用（静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含）の場合には、本発明の化合物を一般に適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に受け入れられる油として提供する。適切な水性媒体には、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物は単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て用注射器具など、複数回投与形態物、例えば適切な投薬量を取り出すことができる瓶など、または注射可能調剤を調製する時に使用可能な固体形態物もしくは予備濃縮物として提供してもよい。本発明の化合物の別の投薬様式では、経皮送達を行うためのパッチ製剤を利用することも可能である。また、本発明の化合物と適切な担体で構成させたスプレー製剤を用いて本化合物を吸入、鼻もしくは眼経路で投与することも可能である。
本発明の製薬学的組成物または薬剤組み合わせ（同じ組成物に入れて調合するか否かに拘わらず）を治療［ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）］および予防［ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）］の目的で用いる時の有効量を決定する方法は本技術分野で公知である。所定患者に必要な特定の投薬レベルは数多くの要因に依存し、そのような要因には、治療すべき状態のひどさ、投与経路および患者の体重が含まれる。治療目的の場合の「有効投薬量」または「有効量」は、活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせた状態で研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気もしくは障害の症状の軽減を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を指す。予防目的（即ち障害の発症もしくは進行を防止または抑制する）の場合の用語「有効投薬量」または「有効量」は、活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせた状態で研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している被験体における障害の発症もしくは進行を抑制する量を指す（そのような障害の遅延を少なくともある程度ではあるがセロトニン受容体のモジュレーションが媒介する）。組み合わせ療法には、活性材料の全部を含有する単一製剤の共投与、２種以上の製剤の本質的に同時投与、および個別に調合した２種以上の活性薬剤の投与が含まれる。
１日当たりの投薬量（１回の投与または分割した投与として投与するかに拘わらず）は１日当たり０．０１から１０００ｍｇ、より一般的には１日当たり１から５００ｍｇ、最も一般的には１日当たり１０から２００ｍｇの範囲であろうと予測する。単位体重当たりの投薬量として表す典型的な投薬量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇから７ｍｇ／ｋｇ、より特別には０．１５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であると予測する。
好適には、経口投薬量を１日当たり約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇの範囲にして、１から４回に分割して投与する。本発明のある種の化合物は１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で経口投与可能であり、他の種の化合物は１日当たり０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で経口投与可能であり、更に他の種類の化合物は１日当たり０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で経口投与可能である。注入投薬量は阻害剤が約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよく、これを製薬学的担体と一緒に混合して、数分から数日の範囲の期間に渡って投与してもよい。本発明の化合物を局所投与する場合、それを媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。
［実施例］
本発明を例示する目的で、以下の実施例を含める。本実施例は本発明を限定するものでない。それらは単に本発明を実施する方法を提案することを意味するものである。本分野の技術者は、本発明を実施する他の方法（これらは彼らに明らかである）を見つけだすことができるであろう。しかしながら、そのような方法も本発明の範囲内であると考える。
調製用逆相ＨＰＬＣを下記の如く実施した：
方法Ａ．装置，Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００；カラム，Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｂｏｎｕｓ ＲＰ，５ mｍ，４．６ｘ２５０ｍｍ；流量，１ｍＬ／分；検出，l＝２２０および２５４ｎｍ；勾配，１から９９％のアセトニトリル／水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）を２０分かけて。
方法Ｂ．装置，Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ；カラム，Ａｇｉｌｅｎｔ
ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８，５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ；流量，１ｍＬ／分；検出，l＝２２０および２５４ｎｍ；勾配，１から９９％のアセトニトリル／水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）を８分かけて。
質量スペクトルをエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤを示す如き正もしくは負のいずれかの様式で用いることで得た。
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル ６０ Ｆ２５４で前以て被覆しておいた２．５ｃｍｘ７．５ｃｍ２５０μｍまたは５．０ｃｍｘ１０．０ｃｍ２５０μｍシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆しておいた２０ｃｍｘ２０ｃｍ０．５ｍｍプレート（２０ｃｍｘ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ），ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）またはＤＰＸ６００（６００ＭＨｚ）分光測定装置のいずれかを用いて得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準からダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）［多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値］。
Figure 0005066088
２−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン．
段階Ａ．２−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩．
４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル−３−エチルエステル（２．１８ｇ，８．０５ミリモル）と２，２−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩（１．０ｇ，７．３ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１７ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ，２２．０ミリモル）を加えた。その反応溶液を還流に４８時間加熱し、室温に冷却した後、濃縮した。その結果として得た固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、水で洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで黄色の固体を得て、それをＥｔ２Ｏと一緒に磨り潰すことで表題の化合物を白色の固体として１．７４ｇ（７０％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，３０７．１９；ｍ／ｚ測定値，３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
段階Ｂ．２−ｔ−ブチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
段階Ａで得た生成物（１．０ｇ，３．２５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＥｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ，３．８０ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６４ｍＬ，３．８ミリモル）を１０分かけて滴下した。０℃で２時間後の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を１．２８ｇ（９１％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ，４３９．１４；ｍ／ｚ測定値，４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
段階Ｃ．２−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
段階Ｂで得た生成物（０．１７ｇ，０．３９ミリモル）に４−フルオロフェニルホウ素酸（０．０８２ｇ，０．５８６ミリモル），Ｋ３ＰＯ４（０．１２４ｇ，０．５８４ミリモル），Ｐｄ（Ｃｌ）２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１８ｇ，０．０２２ミリモル）およびｄｐｐｆ（０．００８ｇ，０．０１４ミリモル）を加えた。その混合物に排気をＮ２を用いて受けさせ、ジオキサン（４ｍＬ）を加えた後、その混合物を還流に２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、少量のＳｉＯ２詰め物に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を０．１３４ｇ（８９％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２，３８５．２２；ｍ／ｚ測定値，３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
段階Ｄ．２−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
段階Ｄで得た生成物（０．１３０ｇ，０．３３７ミリモル）のＥｔＯＡｃ溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。撹拌を１８時間実施した後、揮発物を除去し、そして固体を水とＥｔＯＡｃの間で分離させた。その水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を１−７％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を０．０７９ｇ（８２％）得た。その遊離塩基をＥｔ２Ｏに入れてＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理することで相当するＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン．
段階Ａ．２−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−ベンジル−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，５．９ミリモル；実施例１の段階Ａに記述したようにして２−フェニル−アセトアミジン塩酸塩を用いて調製）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫＯｔＢｕ（０．４０８ｇ，３．６ミリモル）を加えた。１５分後の混合物をＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１８ｇ，３．３ミリモル）で処理した後、その混合物を１８時間撹拌した。その混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を１．１５ｇ（８１％）得たが、これにはＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）に由来する副生成物が混入していた。
段階Ｂ．２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述した如く実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，４１９．２０；ｍ／ｚ測定値，４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．７，２Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
段階Ｃ．２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
段階Ｂで得た生成物（０．１３１ｇ，０．３１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液をＴＦＡで処理した。撹拌を４時間実施した後の混合物に濃縮を受けさせた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させることを実施した（２ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を１−７％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を０．０８４ｇ（８４％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３，３１９．１５；ｍ／ｚ測定値，３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）．
特に明記しない限り、実施例３−５７に示す化合物の調製を、実施例１および２に記述した方法と同様な方法を用い、適切なβ−ケトエステル、アミジン塩酸塩およびアリールホウ素酸を用いて実施した。
Figure 0005066088
２−ｓ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ｓ−ブチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３，２８１．１９；ｍ／ｚ測定値，２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４？，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３，２８３．１５；ｍ／ｚ測定値，２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロブチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３，２６９．１３；ｍ／ｚ測定値，２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．６，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０１（
ｍ，４Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３，３１５．１７；ｍ／ｚ測定値，３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ３，３３７．１４；ｍ／ｚ測定値，３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
Figure 0005066088
４−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３，２９７．１６；ｍ／ｚ測定値，２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．１２−１．６４（ｍ，８Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３，２９３．１９；ｍ／ｚ測定値，２９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．１２−１．６４（ｍ，８Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（２−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３，２７１．１５；ｍ／ｚ測定値，２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３，３２１．０８；ｍ／ｚ測定値，３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３，２８９．１４；ｍ／ｚ測定値，２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（２−フェノキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソブチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ，２７３．１３；ｍ／ｚ測定値，２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．９，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．０，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソブチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ，２７３．１３；ｍ／ｚ測定値，２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．１，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．８，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．１，１Ｈ），４．２２，（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソブチル−４−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４，２６８．１７；ｍ／ｚ測定値，２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７５−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソブチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005066088
２−イソブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ｓ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６２（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．９３（ｔｑ，Ｊ＝６．９，７．４，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ｓ−ブチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ｓ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ｓ−ブチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
以下の実施例４６−５７の調製を、５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９（４），７７９−７８６）を４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの代わりに用いて実施例１および２に記述した如く実施した。
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３，３１１．１８；ｍ／ｚ測定値，３１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．６，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３，３０７．２；ｍ／ｚ測定値，３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ，３２３．２；ｍ／ｚ測定値，３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（２−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
Figure 0005066088
２−メチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
Figure 0005066088
４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３，３３３．１６；ｍ／ｚ測定値，３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．４
２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，４Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３，３２９．１９；ｍ／ｚ測定値，３３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３，３８３．１６；ｍ／ｚ測定値，３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３，３５１．１５；ｍ／ｚ測定値，３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，４Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（０．０３５ｇ，０．１１２ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド（水中３７％；０．１０ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３２ｇ，０．１５１ミリモル）を加えた。反応が完了したと判断した後、その混合物を１ ＮのＮａＯＨで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ ＭのＮＨ３を１−７％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を０．０３１ｇ（８７％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３，３２５．２０；ｍ／ｚ測定値，３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．３，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，５．９，２Ｈ），２．７１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例５９−６２に示す化合物の調製を、実施例５８に記述した方法と同様な方法を用い、この上に示した実施例で得た相当する未メチル化アゼピンを用いて出発して実施した。
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−７−メチル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３，３２１．２２；ｍ／ｚ測定値，３２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２−シクロペンチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ，３３７．２２；ｍ／ｚ測定値，３３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．２，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．５，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−７−メチル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３，３４３．２；ｍ／ｚ測定値，３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３，３６５．１７；ｍ／ｚ測定値，３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−９−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを蟻酸に入れることで生じさせた溶液にパラホルムアルデヒド（１０当量）を加えた。その混合物を８０℃に６時間加熱した。その混合物を水で希釈した後、１ＭのＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ〜１０にした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させた後、濃縮した。ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を０−５％／ＣＨ２Ｃｌ２）で所望化合物を得た。また、２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンも得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３，３７７．１７；ｍ／ｚ測定値，３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン塩酸塩
段階Ａ．３−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−エチルエステルおよび４−オキソ−アゼパン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１．３ｇ，５６．７ミリモル）をＥｔ２Ｏ（１７０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７．２ｍＬ，５６．７ミリモル）およびジアゾ酢酸エチル（７．２ｍＬ，６８．０ミリモル）を３０分かけて滴下した。更に１時間後に飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液を加え、その溶液を１時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ）。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−エチルエステルを５．４８ｇ（３４％）得た。加うるに、極性がより高い４−オキソ−アゼパン−１，３−ジカルボン酸
１−ｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルも５．２５ｇ（３２％）単離した。
段階Ｂ．２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン
表題の化合物の調製を３−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエ
ステル４−エチルエステルを用いて実施例１に記述した方法に従って実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３，３３３．１６；ｍ／ｚ測定値，３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例６５−６８に示す化合物の調製を実施例６４に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７７（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン塩酸塩．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３，２８１．１９；ｍ／ｚ測定値，２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩
表題の化合物の合成を４−オキソ−アゼパン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを用いて実施例６４に記述したようにして実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３，３３３．１６；ｍ／ｚ測定値，３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．４２−．３６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
２，７−ジベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
表題の化合物の合成を１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を用いて実施例１の段階Ａ−Ｃに記述したようにして実施した。精製をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３，４０９．２；ｍ／ｚ測定値，４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，７Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）．
実施例７１−７５に示す化合物の調製を実施例７０に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
２，７−ジベンジル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２，７−ジベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２，７−ジベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
７−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
７−ベンジル−２−イソプロピル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
２，７−ジベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩をＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１当量）に続いて１，４−シクロヘキサジエン（５当量）を加えた。その混合物を８５℃に５時間加熱し、濾過した後、濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、Ｄｏｗｅｘ ５５０Ａ樹脂で処理した。１時間後に前記樹脂を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせた。ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３，３１９．１５；ｍ／ｚ測定値，３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）．
実施例７７−８１に示す化合物の調製を実施例７６に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３，３１５．１７；ｍ／ｚ測定値，３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３，２７１．１５；ｍ／ｚ測定値，２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例８２−８５に示す化合物の調製を実施例５８に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３，３３３．１６；ｍ／ｚ測定値，３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，７Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，４Ｈ）．
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−７−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
７−ベンジル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
段階Ａ．４−（７−ベンジル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−カルボアルデヒド
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ａ−Ｃに記述した如く実施した。
段階Ｂ．７−ベンジル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
段階Ａ（０．２３０ｇ）で得た生成物をエチレングリコールに入れることで生じさせた溶液に水加ヒドラジン（０．１ｍＬ）を加えた。その混合物を２００℃に１時間加熱した後、ＫＯＨ（０．１５０ｇ）を加えて、加熱を６時間継続した。その混合物を室温に冷却した後、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで淡黄色の固体を０．２１０ｇ得た。ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物を０．１４６ｇ得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｓ，３６３．１８；測定値ｍ／ｚ ３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
Figure 0005066088
７−ベンジル−２−イソプロピル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
表題の化合物の調製を実施例８６に記述した方法に従って実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｓ，３４９．１６；ｍ／ｚ測定値，３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．２９−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５７−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
７−ベンジル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．１３３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．１０５ｍＬ）で処理した。その混合物を９５℃に１６時間加熱し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、５０℃に更に２時間加熱した。その混合物を濃縮した後、ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ，２７３．１３；ｍ／ｚ測定値，２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
表題の化合物の調製を実施例８８に記述した方法に従って実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｓ，２５９．１１；ｍ／ｚ測定値，２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．１６−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
以下の実施例９０−９１の調製を実施例５８に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
２−イソプロピル−７−メチル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｓ，２８７．１５；ｍ／ｚ測定値，２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−７−メチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｓ，２７３．１３；ｍ／ｚ測定値，２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．２７（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８，２Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．
以下の実施例９２−９９に示す化合物の調製を１−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の代わりに用いて実施例７０に記述した方法と同
様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
６−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン．
Figure 0005066088
６−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ベンジル−４−（４’−クロロ−ビフェニル４−イル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
以下の実施例１００−１０５に示す化合物の調製を実施例７６に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３，２８５．１６；ｍ／ｚ測定値，２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ３，３１９．１３；ｍ／ｚ測定値，３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−８−メチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３，２８１．１９；ｍ／ｚ測定値，２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．５７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−イソプロピル−８−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−８−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−８−メチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
段階Ａ．６−ベンジル−２−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（米国特許第３，３１２，７１６号；０．５６８ｇ，２．３０ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨに入れることで生じさせた溶液にイソブチルアミジン塩酸塩（０．２８２ｇ，２．３０ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（０．５１６ｇ，４．６ミリモル）を加えた。その反応物を１００℃に６時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。その有機層を廃棄した。その水層をｐＨ ７に調整した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。次に、その有機層を乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を黄色の固体として０．１４５ｇ（２３％）得て、それをさらなる精製無しに用いた。
段階ＢおよびＣ．
表題の化合物の調製を実施例１の段階ＢおよびＣに記述した方法に従って実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３，３４７．１８；ｍ／ｚ測定値，３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン
段階Ａ．４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘキソ−３−エンカルボン酸エチルエステル
ＬＤＡ（１９２ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に３−エトキシ−シクロヘキソ−２−エノン（２３ｍＬ）を滴下した。撹拌を−７８℃で１時間実施した後、シアノ蟻酸エチル（１６ｍＬ）を加えた。その混合物を−７８℃で４時間撹拌した後、室温に温めて１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で希釈した後、水の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた固体を吸引濾過で集め、ヘキサンに続いて水で洗浄した後、乾燥させ、そして濃縮することで褐色の固体を１７．１ｇ得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４３．
段階Ｂ．７−オキソ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
段階Ａの生成物（反応を繰り返すことで得た２５．４ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にエチレングリコール（８．５ｍＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１．９ｇ）を加えた。その混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ付きフラスコに入れて還流に４時間加熱した。次に、その混合物を冷却した後、濃縮した。ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物を７．７６ｇ得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４２．
段階Ｃ．２−イソプロピル−７−（２−［１，３］ジオキソラン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−オール
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ａに記述した方法に従って実施した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３，２５０．１３；ｍ／ｚ測定値，２５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
段階Ｄ．トリフルオロメタンスルホン酸２−イソプロピル−７−（２−［１，３］ジオキ
ソラン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イルエステル
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｂに記述した方法に従って実施した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４６．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ，３８２．０８；ｍ／ｚ測定値，３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
段階Ｅ．４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７−（２−［１，３］ジオキソラン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述した方法に従って実施した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４０．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２，３２８．１６；ｍ／ｚ測定値，３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
段階Ｆ．４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−７−オン
段階Ｅの生成物（１．１５ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。その混合物を６０℃に１０時間加熱し、室温に冷却した後、３５０ｍＬの水の中に注ぎ込んだ。その水性混合物を１ＭのＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ 〜９ にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥させた後、濃縮することで所望化合物を０．９８ｇ得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ，２８４．１３；ｍ／ｚ測定値，２８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
段階Ｇ．４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン
段階Ｆの生成物（０．１２８ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にブロモクレゾールグリーン（０．００３ｇ），ピロリジン（０．０６ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．２０ｇ）を加えた。この混合物にＭｅＯＨ中１ＭのＨＣｌを色が不変的に黄色に変わることを観察するまで加えた。３０分後の混合物に１ ＭのＮａＯＨを用いた反応消滅を受けさせた後、それを水（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させた後、濃縮した。ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を０から５％／ＣＨ２Ｃｌ２）で所望化合物を０．０１５ｇ得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３，３３９．２１；ｍ／ｚ測定値，３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
Figure 0005066088
［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−メチル−アミン塩酸塩
表題の化合物の調製を実施例１０７に記述した方法に従って実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３，２９９．１８；ｍ／ｚ測定値，３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，６Ｈ）．
Figure 0005066088
［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミン塩酸塩
表題の化合物の調製を１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンを用いて実施例１０７に記述した方法に従って実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３，２９９．１８；ｍ／ｚ測定値，３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−オール
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−７−オン（０．１２６ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（０．０５３ｇ）を加えた。１６時間後の混合物を１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。その混合物を３０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。ＳｉＯ２使用クロマトグラフィー（１０から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物を０．９８ｇ得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１８．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ，２８６．１５；ｍ／ｚ測定値，２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−７−オンに水添を１０％Ｐｄ／Ｃを用いてピロリジンの存在下で受けさせることで表題の化合物を主要でない生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２，２７０．１５；ｍ／ｚ測定値，２７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン
段階Ａ．２−ベンジル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−６−ｐ−トリル−ピリミジン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２８５ｇ，０．４１ミリモル）とＣｕＩをＴＨＦ（５０ｍＬ）（０．１４８ｇ，０．７７７ミリモル）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１１．０ミリモル），ｐ−トルオイルクロライド（１．３ｍＬ，１０．０ミリモル）およびテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（１．４ｍＬ，１０．０ミリモル）を加えた。撹拌を２．５時間実施した後、２−フェニルアセトアミジン塩酸塩（２．０ｇ，１１．７ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液の添加に続いて追加的ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（３．２ｇ，３０．０ミリモル）を加えた。その反応混合物を還流に１５時間加熱し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した後、ケイソウ土の小さな詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で表題の化合物を２．０ｇ（５３％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．１，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
段階Ｂ．（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−メタノール
段階Ａで得た生成物（２．０ｇ，５．３ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを加えた。１８時間後の反応物を飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を１．５３ｇ（９９％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ，２９０．１４；ｍ／ｚ測定値，２９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
段階Ｃ．（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン
段階Ｂで得た生成物（０．１０２ｇ，０．３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．２２８，０．５３ミリモル）を加えた。３０分後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、ＳｉＯ２の小さな詰め物に通して濾過した（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）。その濾液に濃縮を受けさせることで２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．５５ｇ，５４％）を得た。このアルデヒドをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；０．１５ｍＬ，０．３０ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５８ｍｇ，０．２７ミリモル）を加えた。１５時間後の反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた（１Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を１−７％／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を０．０５０ｇ（７９％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３，３１７．１９；ｍ／ｚ測定値，３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１３−１１４に示す化合物の調製を置換基を適切に変えて実施例１１２に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
２−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−ｐ−トリル−ピ
リミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４，３７２．２３；ｍ／ｚ測定値，３７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−アミン
プロポ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルに変換を実施例１１２の段階Ａに記述した方法を用いて受けさせることで［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを生じさせた。このエステルに脱保護を実施例１の段階Ｄに記述した方法に従って受けさせることで表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３，２５９．１５；ｍ／ｚ測定値，２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４５（ｓ，２Ｈ）；８．３１−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．４，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
Figure 0005066088
２−（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミン
段階ＡおよびＢ．２−（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−エタノール
表題の化合物の調製を２−（３−ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１１２の段階ＡおよびＢに記述した方法で実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ，３０４．１６；ｍ／ｚ測定値，３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．４２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），２．９７（ｔ，
Ｊ＝５．３，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
段階Ｃ．４−（２−アジド−エチル）−２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン
段階Ｂの生成物（０．１５０ｇ，０．４９３ミリモル）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＭｓＣｌ（０．０４２ｍＬ，０．５４ミリモル）に続いてＥｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ，０．５４ミリモル）を加えた。１時間後にＥｔＯＡｃを加え、その混合物を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することでメタンスルホン酸２−（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−エチルエステル（０．１８５ｇ）を得た。このメシレート（０．１２０ｇ，０．３２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアジ化ナトリウム（０．１０５ｇ，１．６ミリモル）を加えた。そのフラスコを４０℃に１０時間加熱した後、室温に冷却し、水を用いた希釈を実施した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した（３Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を０．０８０ｇ（７６％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５，３２９．１６；ｍ／ｚ測定値，３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
段階Ｄ
段階Ｃの生成物（０．０６６ｇ，０．２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＰＰｈ３（０．０５９ｇ，２．２ミリモル）を加えた。１８時間後に水（０．１０ｍＬ）を加えた後、その混合物を４８時間撹拌した。その混合物を水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を０．０６０ｇ（９９％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３，３０３．１７；ｍ／ｚ測定値，３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 0005066088
［２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ｐ−トリル−ピリミジン−５−イルメチル］−ジメチル−アミン
段階Ａ．２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ｐ−トリル−ピリミジン−５−カルボン
酸エチルエステル
３−ジメチルアミノ−２−（４−メチル−ベンゾイル）−アクリル酸エチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，８５８１−８５８９；０．５６７ｇ，２．１５ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミジン塩酸塩（０．４０５ｇ，２．１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．９０ｍＬ，６．５ミリモル）を加えた。その混合物を還流に１８時間加熱した後、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を０．５６０ｇ（７４％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２，３５０．１４；ｍ／ｚ測定値，３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．
段階Ｂ．［２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ｐ−トリル−ピリミジン−５−イル］−メタノール
段階Ａで得た生成物（０．６０６ｇ，１．７３ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ；２．５ｍＬ，３．８ミリモル）を加えた。その混合物を室温に温めて１８時間撹拌した。その混合物を２０％の酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を０．３３０ｇ（６２％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ，３０８．１３；ｍ／ｚ測定値，３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
段階Ｃ
表題の化合物の調製を実施例１１２の段階Ｃに記述した方法を用いて実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３，３３５．１８；ｍ／ｚ測定値，３３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリ
ド［４，３−ｄ］ピリミジン
表題の化合物の調製をこの上に示した実施例に記述した如く実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３，３０５．３５；ｍ／ｚ測定値，３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４８−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７，（ｍ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）．
以下の実施例１１８−１６３の調製はこの上に示した実施例に記述した方法に従って実施可能である。
Figure 0005066088
２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン
Figure 0005066088
７−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロパン−２−オール
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−シクロペント−３−エニル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロヘキサノール
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル−メタノール
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（フルオロ−フェニル−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−（ジフルオロフェニル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−シクロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005066088
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸
Figure 0005066088
２−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェネチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−フラン−２−イル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−フラン−３−イル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−オキサゾール−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−チアゾール−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
４−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジイソプロピル５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−シクロブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005066088
６−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの代替調製
段階Ａ．１−（３，４，５，６，３’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−１’−イル）−エタノン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を取り付けておいたフラスコに１−アセチル−ピペリジン−４−オン（１００ｇ，０．７１モル）およびトルエン（１Ｌ）を仕込んだ。ピペリジン（６３．４ｇ，０．７５モル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水化物（０．２７ｇ，１．４ミリモル，０．２モル％）を加えた後、その結果として得た溶液を還流に８時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、濃縮することで粗生成物を得て、それを次の反応で直接用いた。
段階Ｂ．１−［５’−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３，４，５，６，３’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−１’−イル］−エタノン
粗１−（３，４，５，６，３’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−１’−イル）−エタノンをＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔ３Ｎ（１０８ｍＬ，０．７８モル）で処理した後、０℃になるまで冷却し
た。４−フルオロベンゾイルクロライド（１０７ｇ，０．６８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１時間かけて加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮することで粗材料を得て、それを次の反応で直接用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．５２分．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２，３３０．１７；ｍ／ｚ測定値，３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
段階Ｃ．１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン
粗１−［５’−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３，４，５，６，３’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−１’−イル］−エタノンをｔ−アミルアルコール（１．５Ｌ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔ３Ｎ（１０８ｍＬ，０．７８モル）および２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（８２．６ｇ，０．６７モル）で処理した。その反応混合物を還流に１６時間加熱した後、室温に冷却した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を水（２Ｌ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで粗表題化合物を得て、それをさらなる精製無しに次の反応で用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８．１１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ，３１３．１６；ｍ／ｚ測定値，３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；回転異性体の混合物）：７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１．４Ｈ），４．５６（ｓ，０．６Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２，０．６Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈ），３．１８（九重線，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．２，０．６Ｈ），２．１５（ｓ，２．１Ｈ），２．００（ｓ，０．９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）．
段階Ｄ．粗１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノンを１０％のＨＣｌ水溶液（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した後、ＮａＯＨペレット（〜１２０ｇ）で塩基にすることでｐＨ＞１２にした。その塩基性溶液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた（２ｘ５００ｍＬ）。その有機層を一緒にして１ Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物（１００ｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の反応で用いた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．８９分．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３，２７１．１５；ｍ／ｚ測定値，２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンのクエン酸塩
粗４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１６４）をＥｔＯＨ（１Ｌ）に入れることで生じさせた溶液をクエン酸（７１ｇ，０．３７モル）で処理した。その溶液を５０℃に温めると均一な溶液になり、次にそれを室温に冷却して１６時間撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）で希釈した後、１時間撹拌した。沈澱してきた白色固体を濾過で集めた後、冷ＥｔＯＨ（約１００ｍＬ）で洗浄した。その白色固体を真空オーブンに入れて５５℃で乾燥させることでオフホワイトの固体を得た（１５７．３ｇ，５０％の全体収率）。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．８６分．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３，２７１．１５；ｍ／ｚ測定値，２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．１１（九重線，Ｊ＝６．９，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．４，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１７６．５９，１７２．６９，１７１．９９，１６２．５９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１１．６），１６０．６７，１５９．４１，１２９．４２，１２８．５３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．８），１１５．９１，１１３．８９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．４），７１．７８，４１，６１，４０．１０，３８．７７，３４．７８，２５．３３，１８．６４．
実施例１６６−１６７に示す化合物の調製をこの上に示した実施例に記述した方法と類似した方法を用いて実施した。
Figure 0005066088
｛２−［２−ｔ−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３，２８７．１８；ｍ／ｚ測定値，２８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 0005066088
｛２−［２−ｔ−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−ジメチル−アミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した正確な質量Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３，３０１．２０；ｍ／ｚ測定値，３０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
検定方法
インビトロ薬理学
ＤＭＳＯを用いて薬剤原液（１０ｍＭ）を調製した（ＤＭＳＯの最終的検定濃度が０．４％を超えないように）。検定用緩衝液を用いて薬剤の希釈液を調製した。
シグモイド抑制曲線を作成して、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）で適合させた。Ｋｉ値の計算をＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆ式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９−３１０８），ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｄ）［式中、下記の値を用いた：５−ＨＴ７（［Ｓ］＝１ｎＭ；Ｋｄ＝０．４２）；５−ＨＴ２Ａ（［Ｓ］＝１ｎＭ；Ｋｄ＝０．４ｎＭ）；５−ＨＴ２Ｂ（［Ｓ］＝４ｎＭ；Ｋｄ＝３．５ｎＭ）；５−ＨＴ２Ｃ（［Ｓ］＝３ｎＭ；Ｋｄ＝３ｎＭ）；５−ＨＴ６（［Ｓ］＝１．７ｎＭ；Ｋｄ＝１．７ｎＭ）］に従って実施した。
検定１−４で試験を受けさせた化合物に関して得たデータを以下の表１に示す。
１．５−ＨＴ ７ 受容体結合部位への親和性
本発明に記述する化合物が５−ＨＴ７受容体結合部位に対して示す親和性を単一競合放射性リガンド結合検定で評価した。ラット５−ＨＴ７ａ受容体（ＧＢ：ＮＭ０２２９３８）による安定なトランスフェクションを受けさせておいたＨＥＫ−２９３細胞から調製した膜を用いてこの検定を実施した。細胞を培養皿から削り取り、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に入れて懸濁させた後、遠心分離（１０００ｒｐｍで５分間）にかけることで細胞を集めた。その細胞沈澱物を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＥＤＴＡに入れて均一にした（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、１５秒、設定５）。遠心分離（１５，０００ｒｐｍで２５分間）後に膜（１３５μｇの蛋白質／ｍＬ）を同じ緩衝液に入れて再懸濁させた後、１ｎＭの［３Ｈ］５−ＣＴと一緒に存在させる試験化合物の濃度を高くしながら室温で６０分間インキュベートした。１０μＭの５−ＨＴ存在下で非特異的結合を限定した。細胞収穫装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた迅速濾過でインキュベーションを終結させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて放射能の計数を実施した。実験を三重複して実施した。
２．５−ＨＴ ２Ａ 受容体結合部位への親和性
本化合物がラット５−ＨＴ２Ａ受容体に対して示す親和性を［３Ｈ］ケタンセリンを放射性リガンドとして用いた競合放射性リガンド結合検定で評価した。ラットの大脳皮質から得た膜を用いて検定を実施した（Ｓｃｈｏｔｔｅ，Ａ．他，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）１２４：５７−７３）。脳組織（ラット大脳皮質）を湿った状態の組織の重量に対して２０倍の体積のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて均一にした。全膜画分を遠心分離で集めた後、次の遠心分離（４℃において２５，０００ｇで２５分間）にかけることで洗浄した。膜を［３Ｈ］ケタンセリンを１ｎＭ入れておいたトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて再懸濁させた。１０μＭのリスペリドンの存在下で非特異的結合を推定した。前以て０．１％のポリエチレンイミンの中に浸漬しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを用いた迅速濾過を行うことでインキュベーションを終結させそして氷で冷却しておいた１ｍＬのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた洗浄段階を１回実施した。
３．５ＨＴ ２ 受容体結合部位への親和性
ヒト組換え型５−ＨＴ２Ａ（ＧＢ：Ｘ５７８３０），５−ＨＴ２Ｂ（ＧＢ：Ｚ３６７４８）および５−ＨＴ２Ｃ（ＧＢ：Ｍ８１７７８）受容体を用いて受容体結合を実施した。本化合物が異なる３種類のヒト５−ＨＴ２受容体サブタイプに対して示す親和性を［３Ｈ］ケタンセリン（ｈ５−ＨＴ２Ａ）または［３Ｈ］メスレルギン（ｈ５−ＨＴ２Ｂおよびｈ５−ＨＴ２Ｃ）を用いた競合放射性リガンド結合検定で評価した。ｈ５−ＨＴ２Ａによる安定なトランスフェクションを受けさせておいたＮＩＨ３Ｔ３またはｈ５−ＨＴ２Ｂおよびｈ５−ＨＴ２Ｃによる安定なトランスフェクションを受けさせておいたＣＨＯから調製した膜を用いて検定を実施した。
４．５−ＨＴ ６ 受容体結合部位への親和性
ヒト組換え型５−ＨＴ６（ＧＢ：ＢＣ０７９４９９５）受容体を用いて受容体結合を実施した。本化合物がヒト５−ＨＴ６受容体に対して示す親和性を［３Ｈ］ＬＳＤを用いた競合放射性リガンド結合検定で評価した。ｈ５−ＨＴ６による安定なトランスフェクションを受けさせておいたＨＥＫ−２９３から調製した膜を用いて検定を実施した。非特異的結合を１μＭのクロザピンの存在下で推定した。
Figure 0005066088
Figure 0005066088
Figure 0005066088
５．５−ＨＴ ２ 受容体に関するインビトロ機能的検定（細胞内カルシウム）
本化合物がいろいろな５−ＨＴ２受容体サブタイプに対して示すインビトロ機能的特性を以前に記述（Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ．Ｈ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，
１２８，１３−２０；Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４１４，２３−３０）された如き蛍光分析画像形成プレート読み器（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）が基になったカルシウム検定を用いて実施した。５−ＨＴ２受容体をＧｑファミリーのＧ蛋白質と結合させた後、ホスホリパーゼＣを活性化させ、ホスホイノシチド代謝を誘発して細胞内カルシウム濃度を上昇させた。このＦＬＩＰＲ実験では、この上の章（受容体結合）に記述した細胞株と同じ細胞株を用いた。試験を受けさせた化合物に関して得たデータを表２に示す。
Figure 0005066088

Claims (5)

  1. ２−ｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ｓ−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−ｓ−ブチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−シクロブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−シクロブチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル；
    ４−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−シクロペンチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−シクロペンチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（２−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンゾニトリル；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ４−（３−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（２−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（２−フェノキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソブチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソブチル−４−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソブチル−４−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソブチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ベンゾニトリル；
    ２−イソブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ｓ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−ｓ−ブチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ｓ−ブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−ｓ−ブチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−シクロペンチル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−シクロペンチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ４−（２−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）−ベンゾニトリル；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩；
    ４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−メチル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−ベンジル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−ベンジル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−シクロペンチル−７−メチル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−シクロペンチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−ベンジル−７−メチル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−９−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン塩酸塩；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−４−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−４−（４−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン；
    ２−イソプロピル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩；
    ２，７−ジベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２，７−ジベンジル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２，７−ジベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２，７−ジベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ７−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ７−ベンジル−２−イソプロピル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−ベンジル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−ベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−７−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ７−ベンジル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ７−ベンジル−２−イソプロピル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−７−メチル−４−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−７−メチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ６−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−２−イソプロピル−８−メチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ベンジル−４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−８−メチル−４−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ２−イソプロピル−８−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−８−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−８−メチル−４−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−７−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン；
    ［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−メチル−アミン塩酸塩；
    ［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル］−メチル−アミン塩酸塩；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−７−オール；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン；
    （２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イルメチル）−ジメチル−アミン；
    ２−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−ｐ−トリル−ピリミジン；
    ［６−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−イルメチル］−メチル−アミン；
    ２−（２−ベンジル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミン；
    ［２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ｐ−トリル−ピリミジン−５−イルメチル］−ジメチル−アミン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，６，１２−トリアザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２，４，６−トリエン；
    ７−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，６，１３−トリアザ−トリシクロ［８．２．１．０3,8］トリデカ−３，５，７−トリエン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロパン−２−オール；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−シクロペント−３−エニル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロヘキサノール；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル−メタノール；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（フルオロ−フェニル−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（ジフルオロフェニル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６
    ，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−メチル−シクロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロピオン酸；
    ２−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェネチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−フラン−２−イル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−フラン−３−イル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−オキサゾール−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−チアゾール−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ２−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジイソプロピル５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−シクロブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ６−ブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；および
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンのクエン酸塩．
    から成る群から選択される化合物。
  2. ｛２−［２−ｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−メチル−アミンおよび｛２−［２−ｔ−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−ジメチル−アミンから成る群から選択される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩である化合物。
  3. ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩である化合物。
  4. 製薬学的に受け入れられる塩が有効なアミノ付加塩である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 製薬学的に受け入れられる塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩から成る群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
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