NO340744B1 - Pyrimidinforbindelser som serotoninreseptormodulatorer - Google Patents

Pyrimidinforbindelser som serotoninreseptormodulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO340744B1
NO340744B1 NO20081034A NO20081034A NO340744B1 NO 340744 B1 NO340744 B1 NO 340744B1 NO 20081034 A NO20081034 A NO 20081034A NO 20081034 A NO20081034 A NO 20081034A NO 340744 B1 NO340744 B1 NO 340744B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
pyrido
alkyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
NO20081034A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081034L (no
Inventor
Curt A Dvorak
Dale A Rudolph
Brock T Shireman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20081034L publication Critical patent/NO20081034L/no
Publication of NO340744B1 publication Critical patent/NO340744B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er serotoninreseptormodulatorer. Mer spesielt, tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse pyrimidinforbindelser som er serotoninreseptormodulatorer nyttige for behandlingen av sykdomstilstander mediert av serotoninreseptoraktivitet.
Serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT) er en viktig nevrotransmitter som utløser virkninger via et mangfold av reseptorer. Hittil har minst femten forskjellige 5-HT reseptorer blitt identifisert, for det mest som resultatet av kloning av cDNAer, og disse reseptorene har blitt gruppert til syv familier (5-HTitil 5-HT7) (Hoyer, D. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 533-554). Fjorten av de femten klonede 5-HT reseptorer uttrykkes i hjernen. 5-HT er delaktig i mange sykdomstilstander, spesielt tilstander i sentralnervesystemet inkludert; depresjon, angst, schizofreni, spiseforstyrrelser, obsessiv-kompulsive lidelser, lære- og hukommelsesdysfunksjon, migrene, kronisk smerte, sensorisk persepsjon, motorisk aktivitet, temperaturregulering, nocisepsjon, seksuell oppførsel, hormonutskillelse, og kognisjon. Identifiseringen av multiple 5-HT reseptorer har gitt muligheten til å karakterisere eksisterende terapeutiske midler som er tenkt å virke via det serotonerge system. Dette har følgelig ført til innsikten om at mange legemidler har ikke-selektive egenskaper (Roth, B.L. et al. Neuroscientist 2000, 6(4), 252-262). For eksempel viser de antipsykotiske legemidler, klozapin, klorpromazin, halope-ridol og olanzapin affiniteter for flere serotoninreseptorer i tillegg til andre familier av reseptorer. Lignende oppførsel har blitt bemerket for antidepressiva, inkludert imipra-min, nortriptalin, fluoxetin og sertralin. På lignende måte viser antimigrenemidlet su-matriptan høy affinitet for flere serotoninreseptorer. Mens mangelen på selektivitet ofte bidrar til et gunstig terapeutisk resultat, kan også forårsake uønskede og dosebegrensen-de bivirkninger (Stahl, S.M. EssentialPsychopharmacology, 2. utg., Cambridge Uni-versity Press, Cambridge, U.K., 2000). Inhibering av serotonin og norepinefrin opptak sammen med 5-HT2reseptorblokkering er derfor ansvarlig for de terapeutiske virkninger av de trisykliske antidepressiva. Derimot, kan deres blokkering av histamin Hi, muskarine og alfa-adrenerge reseptorer føre til henholdsvis sedasjon, uskarpt syn og ortostatisk hypertensjon. På lignende måte vurderes de atypiske antipsykotika, inkludert olanzapin og klozapin, til å ha positive terapeutiske virkninger som kan tilskrives deres virkninger ved 5-HT2, D2og 5-HT7reseptorer. Omvendt er deres bivirkningsbe-lastning på grunn av deres affiniteter for en rekke dopaminerge, serotonerge og adrenerge reseptorer.
Mer selektive ligander har derfor potensialet til å forbedre uheldige farmakologier og tilveiebringe nye terapier. Viktigere er det at evnen til å oppnå forbindelser med kjente reseptorselektiviteter gir overblikket til å målsøke flere terapeutiske mekanismer og forbedre kliniske responser med et enkelt legemiddel.
4-Fenyltetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidiner med anvendbarhet i behandlingen av gastrointestinale sykdommer har blitt beskrevet i U.S. Pat. nr. 5.137.890 (Sanfilippo et al.):
WO 97/47601 A beskriver blant annet pyrimidinderivater som blant annet serotonin-2 (5-HT2) modulatorer. Forbindelsene er virksomme mot positive symptomer slik som for eksempel hallusinasjoner og vrangforestillinger karakteristisk for den akutte fasen av schizofreni, og også mot negative symptomer som følelsesmessig apati, abulia og autisme. I tillegg er de nyttige som antipsykotiske midler med kun milde bivirkninger.
Egenskapene og fordelene ved oppfinnelsen er åpenbare for en fagperson. Basert på denne presentasjonen, inkludert sammendraget, detaljert beskrivelse, bakgrunn, eksempler, og krav, vil en fagperson være i stand til å gjøre modifikasjoner og tilpasninger til forskjellige tilstander og anvendelser.
Beskrevet heri er en serie av pyrimidinforbindelser med evnen til å modulere aktiviteten av serotoninreseptorer.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen viser en forbindelse ifølge formlene ( X) eller (II):
hvori
m er 1, 2, eller 3;
n er 1, 2, eller 3;
hvor når m og n begge er til stede, er m + n større enn eller lik 2, og er mindre enn eller
lik 4;
Ra og R<b>er uavhengig -H, -Ci.7alkyl, eller -C3-7cykloalkyl, eller Ra og R<b>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Ra og R<b>er eventuelt og uavhengig substituert med -Ci.4alkyl;
q er 0 eller 1;
A er >NR<1>, >CHNR<c>R<d>, >CHOH, eller -CH2-, hvori
R<1>er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, og benzyl, hvor hver alkyl, cykloalkyl, eller benzyl er eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re;
Re er valgt fra gruppen bestående av -Ci.4alkyl, -C2-4alkenyl, -C2-4alkynyl, -C3.6.
cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.4alkyl, -OCF3, -N(R<f>)R<g>(hvori Rf og R<g>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl, eller Rf og R<8>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl), -C(0)N(R<f>)R<g>, -N(R<h>)C(0)R<h>, -N(R<h>)S02Ci.7alkyl (hvori Rh er -H eller -Ci.4alkyl, eller to Rh i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -S(0)o-2-Ci.4alkyl, -S02N(R<f>)R<g>, -SCF3, -C(0)Ci.4alkyl, -CN, -COOH, og -COOC1.4-alkyl;
R<c>og Rd er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3-7alkenyl,
-C3.7alkynyl, -C3-7cykloalkyl, -Ci.7alkylC3.7cykloalkyl, og -C3.7cykloalkylC1.7-alkyl, eller R<c>og Rd tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver R<c>og Rd er
eventuelt og uavhengig substituert med Re;
R<3>er -Ci.4alkyl, -Ci.4alkenyl, eller benzyl, hver eventuelt substituert med -Ci^alkyl,
-OH, eller halo, eller to R<3>substituenter tatt sammen danner C2.5alkylen eventuelt
substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo;
r er 0 eller er et heltall mindre enn eller lik m + n + 1;
Ar er en aryl- eller heteroarylring valgt fra gruppen bestående av:
a) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>eller disubstituert på tilstø-tende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i.2N(Ci.4alkyl)(CH2)-;
R<1>er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2-7alkenyl, -C2-7alkynyl, -C3.7.
cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OCF3, -OC3.7alkenyl, -OC3.7-alkynyl, -N(R<j>)R<k>(hvori Rj og R<k>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl),
-C(0)N(Rj)R<k>, -N(R<j>)C(0)R<k>, -N(Rj)S02Ci.6alkyl, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<j>)R<k>, -SCF3, -C(0)Cj.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; b) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci.4alkyl), som har opp til to ytterligere karbonatomer eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; c) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; og d) fenyl eller pyridyl, substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, fenoksy, pyridyl, tiofenyl, oksazolyl, og tetrazolyl, hvor den resulterende substituerte gruppen er eventuelt videre mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci^alkylen, C2-7alkenylen, C2-7alkynylen, C3.7. cykloalkylen, eller C3.7cykloalkenylen, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert medR<m>;R<m>er valgt fra gruppen bestående av halo, -CF3, -OH, -OCi^alkyl, -OC3.7cyklo alkyl, -OCF3, -N(R<P>)R<S>(hvori R<p>og Rs er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<p>)R<s>, -N^C^R<1>, -N^SOjCi-ealkyl (hvori R<1>er-H eller -C1.7-alkyl), -S(O)0-2-Ci.6alkyl, -S02N(R<p>)R<s>, -SCF3, -CN, -N02, -C(0)Ci.7alkyl, -COOH, og -COOCi.7alkyl;
CYC er -H eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av:
i) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Ru eller disubstituert på tilstø-tende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH.VaNtC^alkyl)-, eller -(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; Ru er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, fenyl, benzyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cykloalkyl, -Ofenyl, -Obenzyl, -OCF3, -N(R<V>)R<W>(hvori Rv og R<w>er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl, eller Rv og R<w>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Rv og R<w>er eventuelt og uavhengig substituert med -OH eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<v>)R<w>, -N(R<x>)C(0)R<x>, -N(R<x>)S02Ci.6alkyl (hvori Rx er -H eller -Ci.7alkyl, eller to Rx i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -N-(S02Ci.6alkyl)2, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<v>)R<w>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOCj.7. alkyl;
ii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med
>0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til ett ytterligere karbonatom eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru;
iii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; og
iv) en ikke-aromatisk heterocyklisk ring som har 4 til 8 elementer, nevnte ring har 0,
1, eller 2 ikke-til støtende heteroatomel em enter valgt fra gruppen bestående av O, S, -N= >NH, og >N(Ci-4alkyl), som har 0, 1, eller 2 dobbeltbindinger, som har 0, 1, eller 2 karbonelementer som er en karbonyl, som eventuelt har ett karbonelement som danner en bro, som har 0 til 5 substituenter Ru, og hvor nevnte ring, når
q er 0, har et karbonatom som er tilknytningspunktet;
og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater, og farmasøytisk akseptable salter,
estere og amider derav;
med det forbehold at i formel (I):
(a) når ALK er metylen, etylen, propylen, eller isopropylen, CYC er -H, Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, m er 2, n er 1, og A er >NR<1>, så er R<1>ikke -Ci^alkyl eller benzyl; (b) når q er 0, CYC er fenyl, Ar er fenyl eller 3-klorfenyl, m er 2, og n er 1, så er A
ikke usubstituert -CH2-; og
(c) når q er 0, CYC er 2-pyridyl, Ar er 2-pyridyl, m er 2, og n er 1, så er A ikke
usubstituert -CH2-,
hvori nevnte forbindelse ikke er:
7-benzyl-2-metyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin, 2-metyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin, eller
4-(2-metyl-4-nitro-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin.
Isomere former av forbindelsene med formlene (I) og (IT) og av deres farmasøytisk akseptable salter, estere, og amider, er omfattet innen foreliggende oppfinnelse, og refe-ranse heri til én av slike isomere former er ment å referere til minst én av slike isomere former. En fagperson vil erkjenne at forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan eksistere, for eksempel i en enkelt isomer form mens andre forbindelser kan eksistere i form av en regjoisomer blanding.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser for anvendelse i fremgangsmåter for å behandle eller forhindre sykdommer og tilstander mediert av serotoninreseptorene, spesielt, 5-HT7og/eller 5-HT2reseptorundertypene.
Oppfinnelsen viser også farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser og fremgangsmåter for anvendelse av slike sammensetninger i behandlingen eller forhindringen av sykdomstilstander mediert av serotoninreseptorene, spesielt 5-HT7og/eller 5-HT2reseptorundertypene.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i kombinasjon med andre terapeutiske midler som en kombinasjonsterapimetode, inkludert anvendelse i kombinasjon med selektive serotoninreopptaksinhibitorer (SSRIer), anti-psykotika, norepinefrinreopptaksinhibitorer (NRIer), sedativer, monoamin oksidaseinhibitorer (MAOer), eller trisykliske antidepressiva (TCAer).
Ytterligere egenskaper og fordeler ifølge oppfinnelsen vil bli åpenbare fra den detaljerte beskrivelse og eksemplene under, og de vedlagte kravene.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse ifølge formel (I) eller (II), eller en enantiomer, diastereomer, hydrat, solvat derav, eller et farma-søytisk akseptabelt salt, amid eller ester derav, hvori m, n, Ra, R<b>, q, A, R<3>, r, Ar, ALK, og CYC har enhver av betydningene definert over heri og ekvivalenter derav, eller minst én av de følgende anvisninger og ekvivalenter derav. Slike anvisninger kan anvendes hvor det er passende med enhver av definisjonene, kravene eller utførelsesfor-mene definert heri:
Foretrukket, er m 1 og n er 1.
Foretrukket, er m 1 og n er 2.
Foretrukket, er m 2 og n er 1.
Foretrukket, er m 2 og n er 2.
Foretrukket, er m 1 og n er 3.
Foretrukket, er m 3 og n er 1.
Foretrukket, er q 1.
Foretrukket er -N(R<a>)R<b>amino, metylamino, etylamino, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, cyklopropylamino, cyklopentylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl.
Mer foretrukket er -N(R<a>)R<b>amino, metylamino, dimetylamino, eller N-metylpiperazi-nyl.
Foretrukket er A >NR<*>.
Foretrukket er R<1>valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, butyl, heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, og benzyl, hver eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re.
Mer foretrukket er R<1>, eventuelt Re substituert, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, og benzyl.
Enda mer foretrukket er R<1>hydrogen eller metyl.
Foretrukket er R<3>, eventuelt substituert, valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, metylen, allyl, og benzyl. Alternativt danner to R<3>substituenter tatt sammen etylen.
Mer foretrukket er R<3>metyl.
Foretrukket er r 0, 1, eller 2.
Foretrukket er Ar, eventuelt substituert, valgt fra gruppen bestående av:
a) fenyl, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-l,4-dioksanyl, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-l,3-dioksolyl, 4-, 5-, 6-, 7-indolinyl, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinyl, l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, b) furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, tiofenyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl,
c) pyridinyl, pyridinyl-N-oksid, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, og
d) bifenyl, og 4-tetrazolylfenyl.
Mer foretrukket er Ar, eventuelt substituert, valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, tiofen-2-yl, og tiofen-3-yl.
Spesifikt kan Ar være valgt fra gruppen bestående av fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3- trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-fluor-4- klorfenyl, benzo[l,3]dioksol-4 eller 5-yl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2-metylfenyl, 4-hydroksy-3-fluorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-dimetylaminofe-nyl, 4-karbamoylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 2-fenoksyfenyl, furan-2-yl, furan-3-yl, 5-metyl-furan-2-yl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen-2-yl, 5-klor-tiofen-3-yl, 5-metyltiofen-3-yl, oksazol-2-yl, 4,5-dimetyl-oksazol-2-yl, tiazol-2-yl, 3H-[l,2,3]triazol-4-yl, 2H-pyrazol-3-yl, lH-pyrazol-4-yl, 4-pyridyl, 5-fluor-pyridin-2-yl, 4'-klorbifenyl, og 4-tetrazolylfenyl.
Foretrukket er ALK, eventuelt substituert, valgt fra gruppen bestående av metylen, etylen, propylen, butyl en, sec-butylen, tert-butylen, pentylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, 2-etylbutylen, isopropylen, but-3-enylen, isobutylen, 3-metylbutylen, allylen, prop-2-ynylen, cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cykloheksylen, og cykloheptylen.
Spesifikt kan ALK være valgt fra gruppen bestående av metylen, hydroksymetylen, fluormetylen, difluormetylen, trifluormetylmetylen, 2,2,2-trifluor-l-trifluormetyl-etylen, metoksykarbonylmetyl, metylkarbamoylmetyl, etylen, 2-dimetylaminoetylen, 2-cyanoetylen, 2-metoksyetylen, 1-karboksy-etylen, propylen, 3-metoksykarbonylpropylen, 3-karboksypropylen, isopropylen, 1-fluor-1-metyl-etyl en, 1-hydroksy- l-m etyl -etyl en, 1-karboksy-l-metyl-etylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, butylen, tert-butylen, sec-butylen, isobutylen, 4-hydroksybutylen, 4-metoksykarbonylbutylen, 4-karboksybutylen, 2-etylbutylen, isobutylen, 3-metylbutylen, prop-2-ynylen, but-3-enylen, pentylen, 5-hydroksypentylen, cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cyklopentenylen, 3,3-difluor-cyklopentylen, 3-hydroksy-cykloheksylen, 4-fluorcykloheksylen, 4,4-difluor-cykloheksylen, og 1-metyl-cyklopropylen.
Foretrukket er CYC, eventuelt substituert, hydrogen eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-l,4-dioksanyl, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-l,3-dioksolyl, 4-, 5-, 6-, 7-indolinyl, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinyl, l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-4, 5, 6 eller 7-yl,
ii) furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, tiofenyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl,
iii) pyridinyl, pyridinyl-N-oksid, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, og iv) pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, og piperidino-nyl.
Mer foretrukket er CYC, eventuelt substituert, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, pyridinyl, piperidin-1, 2, 3 eller 4-yl, 2-pyrrolin-2, 3, 4, eller 5-yl, 3-pyrrolin-2 eller 3-yl, 2-pyrazolin-3, 4 eller 5-yl, tetra-hydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, morfolin-2, 3, eller 4-yl, tiomorfolin-2, 3, eller 4-yl, piperazin-1, 2, 3, eller 4-yl, pyrrolidin-1, 2, eller 3-yl, og homopiperidinyl.
Mest foretrukket er CYC, eventuelt substituert, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, pyridyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, tetrahydropyranyl, furan-2-yl, furan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, og piperidinyl.
Spesifikt kan CYC være valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-metyl-3-fluorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 4-metoksy-3-fluorfenyl, 4-metoksy-2-metylfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 4-karbometoksyfenyl, 3-metansulfonylamino-fenyl, 4-metansulfonylamino-fenyl, 3-dimetansulfonylamino-fenyl, 4-dimetansulfonylamino-fenyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, 5-klortio-fen-2-yl, benzo[l,3]dioksol-4 eller 5-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-2,3 eller 4-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, 5-karboksyetyl-furan-2-yl, piperidinyl, 3,4-bisbenzyloksyfenyl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2-metylfenyl, 4- hydroksy-3-fluorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 1-piperidinyl, 4-piperidinyl, og 1-metyl-4-piperidinyl.
I én utførelsesform av formel (I), er CYC-(ALK)q- -Cs-gcykloalkyl.
I en annen utførelsesform av formel (I), er CYC-(ALK)q- ikke metyl, etyl, propyl, eller isopropyl hvor A er >NR<1>. I en annen utførelsesform av formel (I), er CYC-(ALK)q-ikke metyl, etyl, propyl, eller isopropyl. I en annen utførelsesform av formel (I), er m ikke 2. I en annen utførelsesform av formel (I), er A ikke usubstituert -CH2- hvor q er 0.
Forbindelser med formlene (I) og (II) omfatter forbindelser som tilfredsstiller enhver av kombinasjonene av definisjoner gitt heri og ekvivalenter derav.
Det er forstått at symbolet ">" når det anvendes heri umiddelbart før et atom betyr at atomet som følger umiddelbart etter dette symbolet er divalent.
Det er forstått at noen forbindelser referert til heri er chirale og/eller har geometriske isomere sentre, for eksempel E- og Z- isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike optiske isomerer, inkludert diastereomerer og racemiske blandinger, atropisome-rer, og geometriske isomerer, og blandinger derav, som innehar aktiviteten som kjennetegner forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. I tillegg kan, visse forbindelser referert til heri eksistere i solvatiserte så vel som usolvatiserte former. Det er forstått at denne oppfinnelsen omfatter alle slik solvatiserte og usolvatiserte former som innehar aktiviteten som kjennetegner forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har blitt modifisert til å være detek-terbare ved en analytisk teknikk er også innen omfanget av denne oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være merket med radioaktive elementer så som125L18F, nC,64Cu,<3>H,<14>C, og lignende for anvendelse i avbildning eller for radioaktiv behandling av pasienter. Et eksempel på slike forbindelser er en isotopisk merket forbindelse, slik som en<18>F isotopisk merket forbindelse som kan anvendes som en probe i deteksjon og/eller avbildningsteknikker, slik som positron emisjonstomografi (PET) og enkelt-foton emisjon beregnet tomografi (SPECT). Foretrukket kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse merket med<18>F eller<n>C anvendes som en positron emisjonstomografi (PET) molekylær probe for å studere serotoninmedierte lidelser. Alternativt kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse merket med<14>C anvendes i metabolske studier. Et annet eksempel på slike forbindelser er en isotopisk merket forbindelse, slik som en deuterium- og/eller tritiummerket forbindelse, som kan anvendes i reaksjonskinetikkstudier. Forbindelsene beskrevet heri kan reageres med en passende funksjonalisert radioaktiv reagens ved anvendelse av konvensjonell kjemi for å tilveiebringe radioaktivt merkede forbindelser.
Foretrukne forbindelser, som er pyrimidiner, er valgt fra gruppen bestående av:
Foretrukket er forbindelsen 4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-d]pyrimidin eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Egenskapene og fordelene ifølge oppfinnelsen er åpenbare for en fagperson. Basert på denne presentasjonen, inkludert sammendraget, detaljert beskrivelse, bakgrunn, eksempler, og krav, vil en fagperson være i stand til å gjøre modifikasjoner og tilpasninger til forskjellige betingelser og anvendelser. Der kjemiske symboler anvendes, er det forstått at de leses fra venstre mot høyre, og at deres romlige orientering ellers ikke har noen signifikans.
Forbindelsene som beskrevet over kan fremstilles ifølge prosesser kjent innen fagfeltet og/eller som er beskrevet i skjemaene og eksemplene som følger. For å oppnå de forskjellige forbindelser heri, kan det anvendes utgangsmaterialer som bærer de endelig ønskede substituenter gjennom reaksjonsskjemaet med eller uten beskyttelse ettersom det passer. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, slik som de beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., John Wiley & Sons, 1999. De beskyttende grupper kan fjernes ved et passende påfølgende trinn ved anvendelse av fremgangsmåter kjent fra faget. Alternativt, kan det være nødvendig å anvende, istedenfor den endelig ønskede substituent, en egnet gruppe som kan føres gjennom reaksjonsskjemaet og erstattes ettersom det passer med den ønskede substituenten. Slike forbindelser, forstadier, eller prodruger er også innen omfanget av oppfinnelsen. Reaksjoner kan utføres mellom smeltepunktet og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, og foretrukket mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet.
Pyrimidinforbindelsene med formlene (I) og (TJ) kan fremstilles ved en rekke reaksjons-skjemaer. Tilgang til forbindelser med formlene (I) og (II) er beskrevet i skjemaene 1-5. Fagfolk vil erkjenne at visse forbindelser mer fordelaktig fremstilles ved ett skjema sammenlignet med de andre. I tillegg til skjemaene vist under, kan det anvendes alter-native fremgangsmåter for å fremstille forbindelser med formlene (I) eller (II). Slike fremgangsmåter er beskrevet i U.S. Patentsøknad nr. 10/941.664 (Carruthers et al.). Ved å referere til skjema 1, kan det fremstilles forbindelser ifølge formel (I) fra beta-ketoestere (V), hvor G kan være A eller en beskyttet form av A. Hvis A inneholder en amingruppe, kan aminandelen være passende beskyttet som et alkyl- eller benzylamin, amid, karbamat, eller annen egnet gruppe. Foretrukne beskyttende grupper for aminer inkluderer t-butyl karbamat (Boe) eller benzylgruppene. Beta-ketoestere (V) er tilgjen gelige ifølge fremgangsmåter kjent for fagfolk. Forbindelser med formel (V) reageres med amidiner (VT), fremstilt, for eksempel, i nærvær av KOtBu eller en tertiær amin-base slik som Et3N, i et løsemiddel slik som tBuOH, ved temperaturer som spenner fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, for å danne hydroksypyrimi-diner (VU). (Se også: U.S. Patentsøkn. 60/326,662; Tetrahedron 1989, 45(20), 6511). Pyrimidiner (VII) kan omformes til forstadier for overgangsmetallkatalyserte krysskop-lingsreaksjoner, slik som Stille, Suzuki, Negjshi eller andre slike koplingsreaksjoner kjent for en fagperson. For eksempel, kan behandling med POCI3, PCI3, PCI5, PBr3eller POBr3gi de tilsvarende halopyrimidiner, hvor Y er bromid eller klorid. Foretrukket behandles pyrimidiner (VII) med et "triflateringsmiddel" slik som trifluormetan-sulfonsyreanhydrid eller N-fenyl-bis(trifluormetan-sulfonimid) i DCE, CH2CI2, THF, eller lignende, i nærvær av en base slik som pyridin, Et3N, DIEA, eller KOtBu, for å tilveiebringe triflater med formel (VU) hvor Y er OTf Kopling av halogenider eller triflater (VHJ) med aryl borsyrer (IX), eller deres boresteranaloger, i nærvær av en katalysator slik som Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(Po-tol3)2, PdCl2(dppe) eller PdCl2(dppf), i et løsemiddel slik som THF, 1,4-dioksan, DMA, DMF, DME, toluen, toluen/etanol, eller toluen/H20 blandinger, i nærvær av en base slik som Na2C03, K2C03, Cs2C03, K3PO4, KF, CsF, eller KOAc, gir pyrimidiner (X). Foretrukne katalysatorer er Pd(PPh3)4og PdCl2(dppf), med eller uten additiver slik som dppf og katalytisk Bu4NBr. Foretrukne betingelser inkluderer PdCl2(dppf), katalytisk dppf, og K3PO4i 1,4-dioksan.
Hvis G inneholder en beskyttende gruppe, kan den fjernes ved anvendelse av generelt aksepterte fremgangsmåter, eller kan omformes på annen måte til A ifølge formel (I). Mer spesifikt kan en gruppe slik som et t-butyl karbamat fjernes med en syre slik som trifluoreddiksyre eller HC1, i et løsemiddel slik som CH2C12, dioksan, EtOH, eller MeOH for å gi forbindelser ifølge formel (I). Hvis G inneholder en benzylgruppe, kan nevnte gruppe fjernes ifølge standard fremgangsmåter, inkludert hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator slik som Pd/C, i et løsemiddel slik som EtOH, eller gjennom reaksjon med 1-kloretylklorformiat i DCE.
Forbindelser med formel (X) hvor G er >NH kan videre omformes til ytterligere utfø-relsesformer ifølge formel (I) hvori A er >NR<1>ved anvendelse av konvensjonelle synte-semetoder slik som reduktive aminerings- eller alkyleringsprotokoller. Behandling av aminer (X) med et egnet aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som NaBFL,, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, eller H2(g), i nærvær av en katalysator, i et løsemiddel slik som CH2C12, DCE, THF, EtOH, eller MeOH gir derfor forbindelser ifølge formel (I) hvor A er >NR<1>. En fagperson vil erkjenne at tilsetningen av en syre slik som AcOH, Ti(0-iPr)4, trifluoreddiksyre, eller HC1, kan være krevet. Alternativt kan forbindelser (X) hvor G er >NH behandles med et alkyleringsmiddel, slik som et alkylklorid, bromid, jodid, mesylat eller tosylat, i et løsemiddel slik som DMF, DMA, THF, eller EtOH, og i nærvær av en base slik som NaHC03, Na2C03, K2CO3eller CS2CO3vil gi forbindelser ifølge formel (I) hvor A er >NR<*>.
I de følgende skjemaer har R<3>substituentene ifølge formel (I) og mellomproduktene blitt fjernet for å forenkle de strukturelle beskrivelser, men en fagperson vil erkjenne at de viste prosedyrene gir tilgang til forbindelser ifølge formel (I) som inneholder R<3>substituentene.
Ved å referere til skjema 2, kan forbindelser med formel (X'), hvor PG er en ketonbe-skyttende gruppe, fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i skjema 1. Forbindelser (X') kan deretter omformes til ytterligere utførelsesformer av formel (I), eksemplifi-sert ved forbindelsene (XJJ), (XIII), og (XIV). Reduktiv aminering av ketoner (XI) kan gjennomføres som beskrevet i skjema 1. Alternativt kan ketoner (XI) reduseres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter slik som NaBFL; i EtOH eller DIBAL-H i THF til de tilsvarende sekundære alkoholer (XIV), eller redusert fullstendig via hydrogenering, Wolff-Kishner reduksjon, eller andre protokoller for å danne karbocykliske forbindelser (XIII). Forbindelser ifølge formel (TJ) kan en få tilgang til ifølge skjema 3. Alkyner (XV) hvor R er en egnet beskyttet alkohol eller amin blir først koplet med et egnet syreklorid (XVI), i nærvær av en palladiumkatalysator slik som Pd(PPh3)2Cl2, en base slik som Et3N, et additiv slik som CuL i et løsemiddel slik som THF for å danne intermediære alkynylketoner. Nevnte ketoner reageres in situ med amidiner (VI), under betingelser som beskrevet i skjema 1, for å danne pyrimidiner (XVII). Alkohol og aminobeskyt-tende grupper kan så fjernes under standardbetingelser. De resulterende frie aminer er i seg selv forbindelser med formel (II), men kan bli ytterligere bearbeidet til ytterligere utførelsesformer av formel (II) via reduktiv aminering som beskrevet i skjema 2. Hvis en fri alkohol frigis, kan nevnte alkohol omformes til -N(Ra)Rb ved: 1) dannelse av en egnet forlatende gruppe (et alkylhalogenid, mesylat, eller tosylat); og 2) forskyvning med HN(R<a>)R<b>. Alternativt, kan den forlatende gruppen forskyves ved behandling med natriumazid. Påfølgende reduksjon av azidogruppen under Staudinger betingelser gir et fritt amin. I en annen utførelsesform kan den frie alkoholen oksideres til det tilsvarende aldehyd ved anvendelse av, for eksempel, Dess-Martin periodinan eller Swern oksida-sjonsbetingelser, og det resulterende aldehyd omformes til -N(Ra)Rb ved anvendelse av reduktive amineringsmetoder som beskrevet i skjema 1.
Alternativt kan forbindelser ifølge formel (II) fremstilles ifølge skjema 4. Akrylatestere (XVIII) kan kondenseres med amidiner (VI) som beskrevet i skjema 1 for å danne pyrimidiner (XrX). Den hengende estergruppen kan transformeres til aminer hvor n = 1 ved reduksjon til alkoholen, og enten: 1) oksidasjon til det tilsvarende aldehyd, og utførelse av en reduktiv aminering for å sette inn -N(R<a>)R<b>substituenten; eller 2) aktivere alkoholen som en forlatende gruppe slik som et tosylat, bromid, eller klorid, og forskyvning med en egnet HN(R<a>)R<b>reagens. For n = 2, kan esteren omformes til et amid gjennom peptidkoplingsmetoder, og amidet reduseres til det tilsvarende amin. For n = 3, kan ho-mologeringsprosedyrer kjent for en fagperson anvendes for å sette inn to karbonenheter.
Forbindelser ifølge formel (I) hvor A er >NH, og m og n er som definert i formel (I), kan fremstilles ifølge skjema 5. Ketoner (XX) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjent for en fagperson. Den nitrogenbeskyttende gruppe kan være en acylgruppe eller karbamoylgruppe (slik som en Boe gruppe). Foretrukket, er den nitrogenbeskyttende gruppen acetyl. Omsetning til enaminer med formel (XXI) utføres ved reaksjon med et sekundært amin under standard vann fjerningsbetingelser. Foretrukket, gjøres reaksjonen med piperidin som det sekundære amin, og ved anvendelse av en Dean Stark felle, med en katalysator slik som p-toluensulfonsyre, i et løsemiddel slik som toluen. Forhøyede temperaturer er foretrukket. Enaminer transformeres til 1,3-diketoner (XXII) ved reaksjon med acylklorider (XVI), i nærvær av en egnet base slik som Et3N, i et løsemiddel slik som CH2CI2. Se også: Breitenbucher, et al. PCT Intl. Appl. WO02/014314. Kondensasjon med amidiner med formel (VT) for å danne pyrimidiner (XXIII) kan gjennomføres som beskrevet i skjema 1. Foretrukket gjennomføres kondensasjoner i nærvær av Et3N, i et løsemiddel slik som t-amyl alkohol, ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpstempe- råtur for løsemidlet. Avbeskyttelse av den nitrogenbeskyttende gruppen kan utføres ved anvendelse av betingelser kjent for en fagperson. Hvis den beskyttende gruppe er acetyl, gjøres avbeskyttelse foretrukket i nærvær av 10 % vandig HC1 ved tilbakeløpstem-peratur. En fagperson vil erkjenne at forbindelser ifølge formel (I) fremstilt i skjema 5 påfølgende kan omformes til andre utførelsesformer hvor A er >NR<1>som beskrevet i skjema 1.
Forbindelser med formlene (I) eller (II) kan omformes til deres tilsvarende salter ved anvendelse av fremgangsmåter kjent for fagfolk. For eksempel kan aminer med formlene (I) eller (II) behandles med trifluoreddiksyre, HC1, eller sitronsyre i et løsemiddel slik som MeOH for å tilveiebringe de tilsvarende saltformer.
Forbindelser fremstilt ifølge skjemaene beskrevet over kan oppnås som enkeltenantiomerer, diastereomerer, eller regioisomerer, eller som racemiske blandinger eller blandinger av enantiomerer, diastereomerer, eller regioisomerer. Hvis regjoisomere eller diastereomere blandinger oppnås, kan isomerer separeres ved anvendelse av konvensjonelle metoder slik som kromatografi eller krystallisasjon. Hvis racemiske (1:1) og ikke-racemiske (ikke 1:1) blandinger av enantiomerer oppnås, kan enkeltenantiomerer isole-res ved anvendelse av konvensjonelle separasjonsmetoder kjent for en fagperson. Spesielt nyttige separasjonsmetoder kan inkludere chiral kromatografi, omkrystallisering, reoppløsning, diastereomer saltdannelse, eller derivatisering til diastereomere addukter fulgt av separasjon.
Det er også beskrevet prodruger av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Generelt vil slike prodruger være funksjonelle derivater av forbindelsene som enkelt kan omformes in vivo til den krevede forbindelse. Derfor, i fremgangsmåtene for behandling ifølge foreliggende oppfinnelse, skal uttrykket "administrering" omfatte behandlingen av de forskjellige lidelser beskrevet med en forbindelse ifølge formel (I) eller (IT) eller med en forbindelse som omformes til en forbindelse ifølge formel ( X) eller (IT) in vivo etter administrering til pasienten. Konvensjonelle prosedyrer for valg og fremstilling av egnede prodruge derivater er beskrevet, for eksempel, i "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. I tillegg til salter tilveiebringer oppfinnelsen esterne, amidene, og de andre beskyttede eller deri vati serte former av de beskrevne forbindelser.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse de som er farmasøytisk akseptable. Imidlertid kan det også anvendes salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable, for eksempel, i fremstillingen eller rensin-gen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke er inkludert innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable salter, estere, og amider av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse refererer til de salt-, ester-, og amidformer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som ville være åpenbare for den farmasøytiske kjemiker, dvs., de som er ikke-toksiske og som på gunstig måte ville påvirke de farmakokinetiske egenskaper av nevnte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. De forbindelser som har gunstige farmakokinetiske egenskaper ville være åpenbare for den farmasøytiske kjemiker, dvs., de som er ikke-toksiske og som innehar slike farmakokinetiske egenskaper til å tilveiebringe tilstrekkelig smakfullhet, absorpsjon, distribusjon, metabolisme og ut-skillelse. Andre faktorer av mer praktisk natur, som også er viktige i valget, er kostna-den for råmaterialer, enkel krystallisasjon, utbytte, stabilitet, hygroskopisitet og flyte-evne av det resulterende bulk legemiddel.
Eksempler på syrer som kan anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter inkluderer de følgende: eddiksyre, 2,2-dikloreddiksyre, acylerte aminosyrer, adipinsyre, algininsyre, askorbinsyre, L-aspargjnsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, 4-acetamido-benzosyre, borsyre, (+)-kamforsyre, kamforsulfonsyre, (+)-(lS)-kamfor-10-sulfonsyre, kaprinsyre, kapronsyre, kaprylsyre, kanelsyre, sitronsyre, cyklaminsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, dodekyl svovel syre, etan-l,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, maursyre, fumarsyre, galactarsyre, gentisinsyre, glukoheptonsyre, D-glukonsyre, D-glukuronsyre, L-glutaminsyre, a-okso-glutarsyre, glykol syre, hippursyre, hydrogenbromidsyre, saltsyre, hydrogenjodidsyre, (+)-L-melkesyre, (±)-DL-melkesyre, laktobionsyre, laurinsyre, maleinsyre, (-)-L-eplesyre, malonsyre, (±)-DL-mandelsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, naftalen-l,5-disulfonsyre, l-hydroksy-2-nafto-syre, nikotinsyre, salpetersyre, oleinsyre, orotsyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, perklorsyre, fosforsyre, L-pyroglutaminsyre, sakkarinsyre, salisylsyre, 4-amino-salisylsyre, sebasinsyre, stearinsyre, ravsyre, svovelsyre, garvesyre, (+)-L-vinsyre, tiocyan-syre,/?-toluensulfonsyre, undekylsyre, og valeriansyre.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder sure protoner kan omformes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske metall eller amin addisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene; alkali- og jordalkalimetallsalter (f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumsalter, som kan fremstilles ved behandling med, for eksempel, magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, sinkhydrok-sid, eller natriumhydroksid); og aminsalter laget med organiske baser (feks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slik som L-arginin, benetamin, benzatin, kolin, deanol, dietanolamin, dietylamin, dimetylamin, dipropylamin, diisopro-pylamin, 2-(dietylamino)-etanol, etanolamin, etylamin, etylendiamin, isopropylamin, N-metyl-glukamin, hydrabamin, l//-imidazol, L-lysin, morfolin, 4-(2-hydroksyetyl)-morfolin, metylamin, piperidin, piperazin, propylamin, pyrrolidin, l-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, pyridin, kvinuklidin, kinolin, isokinolin, sekundære aminer, trietanolamin, tri-metylamin, tri etylamin, iV-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propan-diol, og trometamin). Se, feks., SM. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, og Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Red.; Wiley-VCH og VHCA: Zurich, 2002.
Farmasøytisk akseptable estere og amider er de som er innen et fornuftig fordel/risiko forhold, farmakologisk effektive og egnet for kontakt med pasientenes vev uten unød-vendig toksisitet, irritasjon, eller allergisk respons. Representative farmasøytisk akseptable amider ifølge oppfinnelsen inkluderer de avledet fra ammoniakk, primære Ci-6-alkylaminer og sekundære di(Ci-6alkyl) aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddede heterocykliske eller heteroaromatiske ringgrupper som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt mellom 1 og 2 ytterligere heteroatomer. Foretrukne amider er avledet fra ammoniakk, Cioalkyl primære aminer, og di(Ci-2alkyl)aminer.
Representative farmasøytisk akseptable estere ifølge oppfinnelsen inkluderer Ci^alkyl, C5.7cykloalkyl, fenyl, substituert fenyl, og fenylCi-6alkylestere. Foretrukne estere inkluderer metylestere. Dessuten inkluderer eksempler på egnede estere slike estere hvor én eller flere karboksylsubstituenter er erstattet med/?-metoksybenzyloksy-karbonyl, 2,4,6-trimetylbenzyloksy-karbonyl, 9-antryloksykarbonyl, CH3SCH2COO-, tetrahydro-fur-2-yloksykarbonyl, tetrahydropyran-2-yloksy-karbonyl, fur-2-yloksykarbonyl, ben-zoylmetoksy-karbonyl, /?-nitrobenzyloksy-karbonyl, 4-pyridylmetoksykarbonyl, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, t-amyloksy-karbonyl, difenylmetoksykarbonyl, trifenylmetoksykarbonyl, adamantyloksy-karbonyl, 2-benzyloksyfenyloksykarbonyl, 4-metyltiofenyloksykarbonyl, eller tetrahydropyran-2-yloksykarbonyl.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er serotoninreseptormodulatorer, og som sådan, er forbindelsene nyttige i behandlingen av serotoninmedierte sykdomstilstander. Spesielt kan forbindelsene anvendes i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av CNS lidelser, slik som søvnforstyrrelser, depresjon/angst, generalisert angst lidelse, schizofreni, bipolare lidelser, kognitive lidelser, mild kognitive svekkelse, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, psykotiske lidelser, fobiske lidelser, obsessiv-kompulsiv lidelse, stemningslidelser, post-traumatisk stress og andre stressrelaterte lidelser, migrene, smerte, spiseforstyrrelser, obesitet, seksuell dysfunksjon, metabolske forstyrrelser, hormonubalanse, hetetokter assosiert med menopause, alkoholmisbruk, legemiddelmis-bruk, avhengighetslidelser inkludert legemiddelavhengighet og alkoholavhengighet, kvalme, inflammasjon, sentralt mediert hypertensjon, søvn/våken forstyrrelser, jetlag, og kroppsrytme abnormaliteter. Forbindelsene kan også anvendes i behandlingen og forhindringen av hypotensjon, perifere vaskulære lidelser, kardiovaskulært sjokk, nyrelidelser, gastrisk motilitet, diaré, spastisk tykktarm, irritabel tarm lidelser, iskemier, septisk sjokk, urininkontinens, og andre lidelser relatert til de gastrointestinale og vaskulære systemer. I tillegg, kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av en rekke okulære lidelser inkludert glaukom, optisk nevritt, diabetisk retinopati, retinalt ødem, og aldersrelatert makulær degenerering.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er 5-HT7modulatorer og mange er 5-HT7antagonister. Som sådan er forbindelsene nyttige i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av 5-HT7-medierte sykdomstilstander. Hvis forbindelsene innehar betydelig 5-HT7antagonist aktivitet, kan de være spesielt nyttige i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av depresjon/angst, søvn/våken forstyrrelser, jetlag, migrene, urininkontinens, gastrisk motilitet, og irritabel tarm lidelser.
Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er 5-HT2modulatorer og mange er 5-HT2antagonister. Som sådan er forbindelsene nyttige i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av 5-HT2-medierte sykdommer og tilstander. Hvis forbindelsene innehar betydelig 5-HT2antagonist aktivitet, kan de være spesielt nyttige i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av depresjon/angst, generalisert angst lidelse, schizofreni, bipolare lidelser, psykotiske lidelser, obsessiv-kompulsiv lidelse, stemningslidelser, post-traumatisk stress lidelser, søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, hetetokter assosiert med menopause, spiseforstyrrelser, migrene, avhengighetslidelser, og perifer vaskulær lidelser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er 5-HT6modulatorer og mange er 5-HT6antagonister. Som sådan, forbindelsene er nyttig i fremgangsmåter for behandling eller forhindring 5-HT6-medierte sykdomstilstander. Hvis forbindelsene innehar betydelig 5- HT6antagonist aktivitet, kan de være spesielt nyttige i fremgangsmåter for behandling eller forhindring av schizofreni, kognitive lidelser, mild kognitiv svekkelse, Alzheimers sykdom, og Parkinsons sykdom.
Nevnte fremgangsmåter for behandling og forhindring omfatter trinnet med å administrere til et pattedyr som lider derav, av en effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også behandling eller forhindring av en serotoninmediert sykdom eller tilstand med en kombinasjonsterapi, som omfatter å administrere minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med ett eller flere nevroaktive midler. Egnede nevroaktive midler inkluderer: Selektive serotoninreopptaksinhibitorer (SSRIer), anti-psykotika, norepinefrinreopptaksinhibitorer (NRIer), sedativer, monoaminoksidaseinhibitorer (MAOer), og trisykliske antidepressiva (TCAer). I en annen utførelsesform, inkluderer foreliggende oppfinnelse sammensetninger som omfatter minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og ett eller flere nevroaktive middel(er).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i farmasøytiske sammensetninger for å behandle pasienter (mennesker og andre pattedyr) med lidelser mediert av serotoninreseptoren. Oppfinnelsen viser derfor farmasøytiske sammensetninger som inneholder minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan videre inkludere minst ett annet terapeutisk middel (for eksempel, en kombinasjonsformulering eller kombinasjon av forskjellig formulerte aktive midler for anvendelse i en kombinasjonsterapimetode).
Foreliggende oppfinnelse viser også fremgangsmåter for anvendelse eller fremstilling eller formulering av slike farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eksipienser og kompounderingsteknikker kjent for fagfolk for fremstilling av doseringsformer. Det antas at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oral, parenteral, rektal, topisk, eller okulære ruter, eller ved inhalering. Preparater kan også designes til å gi langsom frigivelse av den aktive ingrediens. Preparatet kan være i form av tabletter, kapsler, doseposer, vialer, pulvere, granulater, pastiller, pulvere for rekonstitusjon, flytende preparater, eller suppositorier. Foretrukket kan forbindelser administreres ved intravenøs infusjon eller topisk administrasjon, men mer foretrukket ved oral administrasjon.
For oral administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være tilveiebrakt i form av tabletter eller kapsler, eller som en løsning, emulsjon, eller suspensjon. Tabletter for oral anvendelse kan inkludere den aktive ingrediens blandet med farmasøytisk akseptable eksipi enser slik som inerte fortynningsmidler, desintegrerende midler, bindemidler, smøremidler, søtstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler. Egnede inerte fyllstoffer inkluderer natrium- og kalsiumkarbonat, natrium og kalsiumfosfat, laktose, stivelse, sukker, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, mannitol, sorbitol, og lignende; typiske flytende orale eksipienser inkluderer etanol, glyserol, vann og lignende. Stivelse, polyvinylpyrrolidon, natrium stivel se glykolat, mikrokrystallinsk cel-lulose, og algjninsyre er egnede desintegrerende midler. Bindemidler kan inkludere stivelse og gelatin. Smøremidlet, hvis til stede, vil generelt være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Hvis ønsket, kan tablettene belegges med et materiale slik som glyseryl monostearat eller glyseryl distearat for å forsinke absorpsjon i mage- tarmsys-temet, eller kan belegges med et enterisk belegg. Kapsler for oral anvendelse inkluderer harde gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen er blandet med et fast, halv-fast, eller flytende fortynningsmiddel, og myke gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen er blandet med vann, en olje slik som peanøttolje eller olivenolje, flytende paraffin, en blanding av mono- og diglyserider av fettsyrer med kort kjedelengde, polyetylenglykol 400, eller propylenglykol.
Væsker for oral administrasjon kan være suspensjoner, løsninger, emulsjoner eller siru-per eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstitusjon med vann eller andre egnet vehikler før anvendelse. Sammensetninger av slik væske kan inneholde farma-søytisk akseptable eksipienser slik som suspenderingsmidler (for eksempel, sorbitol, metylcellulose, natriumalgjnat, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel og lignende); ikke-vandige vehikler, som inkluderer oljer (for eksempel, mandel olje eller fraksjonert kokosnøttolje), propyl englykol, etylalkohol eller vann; konserveringsmidler (for eksempel, metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre); fuktemidler slik som lecitin; og, hvis nødvendig, smaks- eller fargestoffer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres ved ikke-orale ruter. Sammensetningene kan formuleres for rektal administrasjon som et suppositorium. For parenteral anvendelse, inkludert intravenøse, intramuskulære, intraperitoneale, eller sub-kutane ruter, vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt tilveiebringes i sterile vandige løsninger eller suspensjoner, bufret til en passende pH og isotonisitet eller i paren-teralt akseptabel olje. Egnede vandige vehikler inkluderer Ringers løsning og isotonisk natriumklorid. Slike former vil presenteres i enhetsdoseform slik som ampuller eller engangsinjeksjonsanordninger, i multi-dose former slik som vialer som den passende dose kan trekkes ut fra, eller i en fast form eller pre-konsentrat som kan anvendes for å fremstille en injiserbar formulering. En annen administrasjonsmåte for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utnytte en plasterformulering for å bevirke transdermal leve-ring. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres ved inhalering, via de nasale eller orale ruter ved anvendelse av en sprayformulering bestående av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en egnet bærer.
Innen faget er det kjent fremgangsmåter for å bestemme doser for terapeutiske (behand-lende) og profylaktiske (forebyggende) formål for de farmasøytiske sammensetninger eller legemiddelkombinasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse, enten de er formulert i den samme sammensetningen eller ikke. Det spesifikke doseringsnivå krevet for enhver spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer, inkludert alvorligheten tilstanden som behandles, administrasjonsruten, og pasientens vekt. For terapeutiske formål, refererer "effektiv dose" eller "effektiv mengde" til den mengden av hver aktive forbindelse eller farmasøytiske middel, alene eller i kombinasjon, som utløser den biologiske eller medi-sinske respons i et vevssystem, dyr, eller menneske som søkes av en forsker, veterinær, lege, eller annen kliniker, som inkluderer lindring av symptomene på sykdommen eller lidelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs., forhindring eller inhibering av inntredenen eller progresjonen av en lidelse), refererer uttrykket "effektiv dose" eller "effektiv mengde" til den mengden av hver aktive forbindelse eller farmasøytiske middel, alene eller i kombinasjon, som hos en pasient inhiberer inntredenen eller progresjonen av en lidelse slik det søkes av en forsker, veterinær, lege, eller annen kliniker, forsinkelsen av denne lidelsen medieres, minst delvis, av moduleringen av serotoninreseptoren. Fremgangsmåter for kombinasjonsterapi inkluderer samadministrering av en enkelt formulering som inneholder alle aktive midler; grunnleggende samtidig administrasjon av mer enn én formulering; og administrasjon av to eller flere aktive midler separat formulert.
Det antas at den daglig dose (enten den administreres som en enkelt dose eller som opp-delte doser) vil være i området 0,01 til 1000 mg per dag, mer vanlig fra 1 til 500 mg per dag, og vanligvis fra 10 til 200 mg per dag. Uttrykt som dosering per enhet kroppsvekt, vil en typisk dose forventes å være mellom 0,0001 mg/kg og 15 mg/kg, spesielt mellom 0,01 mg/kg og 7 mg/kg, og mest spesielt mellom 0,15 mg/kg og 2,5 mg/kg. Foretrukket spenner orale doser fra omkring 0,05 til 200 mg/kg, daglig, tatt i 1 til 4 se-parate doser. Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli oralt dosert i området på omkring 0,05 til omkring 50 mg/kg daglig, andre kan doseres ved 0,05 til omkring 20 mg/kg daglig, mens enda andre kan doseres ved 0,1 til omkring 10 mg/kg daglig. Infu-sjonsdoser kan spenne fra omkring 1 til 1000 ug/kg/min inhibitor, blandet sammen med en farmasøytisk bærer over en periode som spenner fra flere minutter til flere dager. For topisk administrasjon kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med en farmasøytisk bærer ved en konsentrasjon på omkring 0,1 % til omkring 10 % av legemiddel til vehikkel.
Eksempler
For å illustrere oppfinnelsen, er de følgende eksempler inkludert. Disse eksemplene begrenser ikke oppfinnelsen. De er bare ment å foreslå en fremgangsmåte for praktisk utførelse av oppfinnelsen.
Preparativ omvendt-fase HPLC ble utført som følger:
Metode A. Instrument, Hewlett Packard Serie 1100; Kolonne, Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 nm, 4,6x250 mm; Strømningshastighet, 1 ml/min; Deteksjon, X = 220 & 254 nm; Gradient, 1 til 99 % acetonitril/vann, 0,05 % trifluoreddiksyre over 20 min.
Metode B. Instrument, Hewlett Packard HPLC; Kolonne, Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8, 5 nm, 4,6x150 mm; Strømningshastighet, 1 ml/min; Deteksjon, X = 220 & 254 nm; Gradient, 1 til 99 % acetonitril/vann, 0,05 % trifluoreddiksyre over 8 min.
Massespektra ble oppnådd på en Agilent serie 1100 MSD ved anvendelse av elektro-sprayionisering (ESI) i enten positive eller negative moduser som indikert.
Tynnsjiktskromatografi ble utført ved anvendelse av Merck silikagel 60 F2542,5 cm x 7,5 cm 250 pm eller 5,0 cm x 10,0 cm 250 pm forhåndsbelagte silikagelplater. Preparativ tynnsjiktskromatografi ble utført ved anvendelse av EM Science silikagel 60 F25420 cm x 20 cm 0,5 mm forhåndsbelagte plater med en 20 cm x 4 cm konsentrerende sone.
NMR spektra ble oppnådd på enten en Bruker modell DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), eller DPX600 (600 MHz) spektrometer. Formatet av<*>H NMR dataene under er: kjemiske skift i ppm nedfelts for tetrametylsilanreferansen (multiplisitet, kop-lingskonstant Ji Hz, integrering).
Eksempel 1; 2-tert-Butyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. Trinn A. 2- tert- Butvl- 4-( 4- fluor- fenvn- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- pvridor4. 3- dl p<y>rimidin hydroklorid. Til en tert-BuOH (17 ml) løsning av 4-okso-piperidin-l,3-dikarboksyl-syre-l-tert-butylester-3-etylester (2,18 g, 8,05 mmol), og 2,2-dimetyl-propionamidin hydroklorid (1,0 g, 7,3 mmol) ble det tilsatt Et3N (3,0 ml, 22,0 mmol). Reaksjonsløs-ningen ble varmet ved tilbakeløp i 48 timer, avkjølt til rt, og konsentrert. Det resulterende faste stoff ble oppløst i CH2CI2og vasket med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert for å gi et gult fast stoff som ble triturert med Et20 for å gi 1,74 g (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. MS (ESI): eksakt masse ber. for C16H25N3O3, 307,19; m/z funnet, 308,4 [M+H]+. ^NMR (CDCI3): 4,35 (s, 2H), 3,68-3,67 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
Trinn B. 2- tert- Butvl- 4- tirfluormetansulfonvloksv- 7. 8- dihvdro- 5H- pvridor4. 3- dlpvrimidin- 6- karboksvlsvre tert- butylester. Til en 0°C løsning av produktet fra Trinn A (1,0 g, 3,25 mmol) i CH2C12(16 ml) ble det tilsatt Et3N (0,53 ml, 3,80 mmol) og tri-fluormetansulfonsyreanhydrid (0,64 ml, 3,8 mmol) dråpevis over 10 min. Etter 2 timer ved 0°C, ble blandingen fortynnet med CH2Q2 og vasket med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2G2. De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via SiC>2 kromatografi (10-30 % EtOAc/heksaner) for å gi 1,28 g (91 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C17H24F3N3O3S, 439,14; m/z funnet, 440,3 [M+H]<+>.<*>H NMR (CDCI3): 4,56 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,7, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,36 (s, 9H).
Trinn C. 2- tert- Butvl- 4-( 4- fluor- fenvn- 7. 8- dihvdro- 5H- pvridor4. 3- dlpvirmidin- 6-karboksvlsvre tert- butylester. Til produktet fra Trinn B (0,17 g, 0,39 mmol) ble det tilsatt 4-fluorfenylborsyre (0,082 g, 0,586 mmol), K3P04(0,124 g, 0,584 mmol), Pd(Cl)2dppf*CH2Cl2(0,018 g, 0,022 mmol) og dppf (0,008 g, 0,014 mmol). Blandingen ble evakuert med N2, dioksan (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp ved tilba-keløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur (rt), ble blandingen fortynnet med Et20, filtrert gjennom en liten Si02plugg, og filtratet ble konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (5-30 % EtOAc/heksaner) for å gi 0,134 g (89 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C22H28FN302, 385,22; m/z funnet, 386,4 [M+H]<+>. ^NMR (CDC13): 7,60 (dd, J = 5,4, 8,8, 2H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (t, J = 6,1, 2H), 3,09 (t, J = 6,1, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Trinn D. 2- tert- Butvl- 4-( 4- lfuor- fenvl)- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- pvridor4, 3- dlpvrimidin h<y>droklorid. Til en EtOAc løsning av produktet fra Trinn D (0,130 g, 0,337 mmol) ble det tilsatt 4 M HC1 i dioksan. Etter omrøring i 18 timer ble de flyktige forbindelsene fjernet og det faste stoffet fordelt mellom vann og EtOAc. Det vandige laget ble gjort basisk med 1 N NaOH og ekstrahert med EtOAc (2X). De kombinerte organiske lagene ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (1-7 % 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) for å gi 0,079 g (82 %) av tittelforbindelsen. Det tilsvarende HC1 saltet ble oppnådd etter behandling av den frie basen i Et20 med 1 M HC1 i Et20. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7H20FN3, 285,16; m/z funnet, 286,4 [M+H]<+>. ^NMR (DMSO-d6): 9,74 (s, 2H), 7,71 (dd, J = 5,5, 8,6, 2H), 7,42 (d, J = 8,8, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,49-3,48 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,2, 2H), 1,38 (s, 9H).
Eksempel 2; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. Trinn A. 2- Benzvl- 4- trifluormetansulfonvloksv- 7. 8- dihvdro- 5H- pyridor4. 3- dlpvrimidin- 6- karboksvlsvre tert- butylester. Til en løsning av 2-benzyl-4-hydroksy-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre tert-butylester (2,0 g, 5,9 mmol; fremstilt fra 2-fenyl-acetamidin hydroklorid som beskrevet i eksempel 1, Trinn A) i THF (15 ml) ble det tilsatt KOtBu (0,408 g, 3,6 mmol). Etter 15 min, ble blandingen behandlet med A^-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid) (1,18 g, 3,3 mmol) og blandingen ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (10-40 % EtOAc/heksaner) for å gi 1,15 g (81 %) av tittelforbindelsen som var forurenset med biprodukter fra iV-fenyl-bis(trifluormetan-sulfonimid).
Trinn B. 2- Benzvl- 4-( 4- fluor- fenvl)- 7, 8- dihvdro- 5H- pvridor4, 3- dlpyrimidin- 6- karboksvlsvre tert- butylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, Trinn C. MS (ESI): eksakt masse ber. for C25H26FN3O2, 419,20; m/z funnet, 420,5 [M+H]<+>. ^NMR (CDCI3): 7,53 (dd, J = 5,3, 8,7, 2H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,75 (t, J = 6,1, 2H), 3,00 (t, J = 6,0, 2H), 1,43 (s, 9H).
Trinn C. 2- Benzvl- 4-( 4- fluor- fenvl)- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- pvridor4, 3- dlpyrimidin. En løsning av produktet fra Trinn B (0,131 g, 0,312 mmol) i CH2CI2ble behandlet med TF A. Etter omrøring i 4 timer, ble blandingen konsentrert og fordelt mellom mettet (satd.) aq. NaHC03og CH2CI2(2x). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (1-7 % 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) for å gi 0,084 g (84 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C20Hi8FN3, 319,15; m/z funnet, 320,4 [M+H]<+>. JH NMR (CDC13): 7,51 (dd, J = 5,4, 8,8, 2H), 7,41 (d, J = 7,4, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,7, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,24 (t, J = 6,1, 2H), 2,97 (t, J = 6,1, 2H).
Med mindre noe annet er spesifisert, ble forbindelsene i eksemplene 3-57 fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksemplene 1 og 2, ved å utnytte de passende P-ketoestere, amidin hydroklorider, og arylborsyrer.
Eksempel 3; 2-sec-Butyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C17H20FN3, 285,16; m/z funnet, 286,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-dg): 9,72 (s, 2H), 7,69 (dd, J = 5,5, 8,8, 2H), 7,42 (dd, J = 8,8, 2H), 4,33- 4,27 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,4, 2H), 2,96-2,88 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9, 3H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H).
Eksempel 4; 2-sec-Butyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH2iN3, 281,19; m/z funnet, 282,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-dg): 9,69 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,1, 2H), 7,38 (d, J = 7,4?, 2H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,3, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9, 3H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H).
Eksempel 5; 2-Cyklobutyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for CnHigFNs, 283,15; m/z funnet, 284,3 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-ds): 9,72 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 5,5, 8,8, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 4,32-4,26 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,4, 2H), 2,42-2,27 (m, 4H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H).
Eksempel 6; 2-Cyklobutyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 7; 2-Cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for CieHigFNs, 269,13; m/z funnet, 270,3 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-dg): 9,81 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 5,4, 8,6, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,11 (t, J=6,3, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,08-1,01 (m, 4H).
Eksempel 8; 2-Benzyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH2iN3, 315,17; m/z funnet, 316,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,43-7,41 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,23 (t, J = 6,1, 2H), 2,96 (t, J = 6,1, 2H), 2,40 (s, 3H).
Eksempel 9; 2-Benzyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 10; 2-Benzyl-4-(3,4-difluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 11; 2-Benzyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 12; 2-Benzyl-4-(3-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 13; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2oHi7F2N3, 337,14; m/z funnet, 338,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,53-7,49 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,25 (t, J = 6,1, 2H), 2,97 (t, J = 6,1, 2H).
Eksempel 14; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 15; 4-[2-(4-Fluor-benzyl)-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-benzonitril.
Eksempel 16; 4-[2-(4-Fluor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-benzonitril.
Eksempel 17; 2-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci8H2oFN3, 297,16; m/z funnet, 298,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 7,55 (dd, J = 5,4, 8,8, 2H), 7,15 (t, J = 8,8, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,26 (t, J = 6,1, 2H), 2,97 (t, J = 6,1, 2H), 2,12-1,64 (m, 8H).
Eksempel 18; 2-Cyklopentyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9H23N3, 293,19; m/z funnet, 294,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 7,55 (dd, J = 5,4, 8,8, 2H), 7,15 (t, J = 8,8, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,26 (t, J = 6,1, 2H), 2,97 (t, J = 6,1, 2H), 2,12-1,64 (m, 8H).
Eksempel 19; 2-Cyklopentyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 20; 4-(2-Cyklopentyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzo-nitril.
Eksempel 21; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for CieHigFNs, 271,15; m/z funnet, 272,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,75-7,70 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9, 6H).
Eksempel 22; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 23; 4-(3,4-Diklor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci6Hi7Cl2N3, 321,08; m/z funnet, 322,3 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,86-7,84 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,9, 6H). Eksempel 24; 4-(3,4-Difluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci6Hi7F2N3, 289,14; m/z funnet, 290,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,67-7,62 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,9, 6H).
Eksempel 25; 4-(3-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 26; 4-(2-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 27; 4-(2,4-Difluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 28; 2-Isopropyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 29; 4-(4-Klor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 30; 2-Isopropyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 31; 2-Isopropyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 32; 2-Isopropyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 33; 2-Isopropyl-4-(2-fenoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 34; 2-Isobutyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C15H19N3S, 273,13; m/z funnet, 274,1 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 7,67 (dd, J = 1,3, 2,9, 1H), 7,52 (dd, J = 1,3, 5,0, 1H), 7,40 (dd, J = 2,9, 5,0, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,2 (t, J = 6,1, 2H), 2,96 (t, J = 6,1, 2H), 2,80 (d, J = 7,3, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,7, 6H).
Eksempel 35; 2-Isobutyl-4-tiofen-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C15H19N3S, 273,13; m/z funnet, 274,1 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 7,52 (dd, J = 1,0, 5,1, 1H), 7,48 (dd, J = 1,0, 3,8, 1H), 7,16 (dd, J = 3,8, 5,1, 1H), 4,22, (s, 2H), 3,27 (t, J = 6,0, 2H), 2,96 (t, J = 6,0, 2H), 2,78 (d, J = 7,3, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7, 6H).
Eksempel 36; 2-Isobutyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci6H2oN4, 268,17; m/z funnet, 269,2 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 8,75-8,74 (m, 2H), 7,44-7,43 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,0, 2H), 3,01 (t, J = 6,0, 2H), 2,83 (d, J = 7,3, 2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,7, 6H).
Eksempel 37; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 38; 2-Isobutyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 39; 4-(4-Fluor-3-metyl-fenyl)-2-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 40; 4-(2-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril.
Eksempel 41; 2-Isobutyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 42; 2-sec-Butyl-4-(2-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7H2oFN3, 285,16; m/z funnet, 286,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-dg): 9,62 (s, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,51-7,39 (m, 3H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 6,3, 2H), 2,93 (tq, J= 6,9, 7,4, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H), 0,82 (t, J = 7,4, 3H).
Eksempel 43; 2-sec-Butyl-4-(3-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 44; 2-sec-Butyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 45; 2-sec-Butyl-4-(4-tirfluormetoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
De følgende eksempler 46-57 ble fremstilt som beskrevet i eksemplene 1 og 2, ved å substituere 5-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester (J. Het. Chem. 1992, 29(4), 779-786) for 4-okso-piperidin-l,3-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 3-etylester.
Eksempel 46; 2-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]-azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9H22FN3, 311,18; m/z funnet, 312,4 [M+H]<+>.<*>H NMR (CDC13): 7,46 (dd, J = 5,4, 8,6, 2H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 4H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H).
Eksempel 47; 2-Cyklopentyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C2oH25N3, 307,2; m/z funnet, 308,4 [M+H]<+>.<*>H NMR (CDCI3): 7,37 (d, J = 8,1, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,0-1,93 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Eksempel 48; 2-Cyklopentyl-4-(4-metoksy-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido-[4,5-d]azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2oH25N30, 323,2; m/z funnet, 324,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,44 (d, J = 8,9, 2H), 6,98 (d, J = 8,9, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H).
Eksempel 49; 4-(2-Cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl)-benzonitril.
Eksempel 50; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]-azepin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7H2oFN3, 285,16; m/z funnet, 286,2 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,76-7,71 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,9, 6H).
Eksempel 51; 4-(4-Klor-fenyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
Eksempel 52; 2-Metyl-4-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
Eksempel 53; 4-(3-Klor-fenyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
Eksempel 54; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH2oFN3, 333,16; m/z funnet, 334,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,44-7,42 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,18-3,16 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 4H).
Eksempel 55; 2-Benzyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C22H23N3, 329,19; m/z funnet, 330,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,45-7,43 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,17-3,15 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Eksempel 56; 2-Benzyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C22H2oF3N3, 383,16; m/z funnet, 384,4 [M+H]<+>.<*>H NMR (CDC13): 7,72 (d, J = 8,1, 2H), 7,55 (d, J = 8,0, 2H), 7,43 (d, J = 7,5, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 2H).
Eksempel 57; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C21H19F2N3, 351,15; m/z funnet, 352,4 [M+H]+.<*>H NMR (CDCI3): 7,44-7,41 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,19-3,17 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 4H).
Eksempel 58; 2-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido-[4,5-d]azepin.
Til en løsning av 2-cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido [4,5-d]azepin (0,035 g, 0,112 mmol) i MeOH (1 ml) ble det tilsatt formaldehyd (37 % i vann; 0,10 ml) og NaBH(OAc)3(0,032 g, 0,151 mmol). Etter at reaksjonen ble vurdert som fullstendig, ble blandingen fortynnet med 1 N NaOH og ekstrahert med CH2G2
(3X). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (1-7 % 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) for å gi 0,031 g (87 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C2oH24FN3, 325,20; m/z funnet, 326,4 [M+H]<+>. ^NMR (CDC13): 7,47 (dd, J = 5,4, 8,8, 2H), 7,15 (t, J = 8,7, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 4,1, 6,3, 2H), 2,97 (dd, J = 4,2, 5,9, 2H), 2,71-2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H).
De følgende forbindelser i eksemplene 59-62 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 58, ved å starte med de tilsvarende ume-tylerte azepiner fra de foregående eksempler.
Eksempel 59; 2-Cyklopentyl-7-metyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]-azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH27N3, 321,22; m/z funnet, 322,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,39-7,37 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,0-2,97 (m, 2H), 2,7-2,68 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,12-2,04 (m, 2H), 2,0-1,91 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H).
Eksempel 60; 2-Cyklopentyl-4-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d] azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH27N30, 337,22; m/z funnet, 338,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,44 (d, J = 8,8, 2H), 6,98 (d, J = 8,8, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 4,2, 6,2, 2H), 3,01 (dd, J = 4,3, 5,5, 2H), 2,71-2,69 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 2,0-1,91 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,71-1,63 (m, 2H).
Eksempel 61; 2-Benzyl-7-metyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pynmido[4,5-d]azepin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C23H25N3, 343,2; m/z funnet, 344,5 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 7,43 (d, J = 7,3, 2H), 7,35 (d, J = 8,0, 2H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,66-2,65 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Eksempel 62; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C22H2iF2N3, 365,17; m/z funnet, 366,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDCI3): 7,46-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,0-6,95 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,67-2,65 (m, 2H), 2,58-2,55 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Eksempel 63; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-9-metylen-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d] azepin.
Til en løsning av 2-(4-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-pyrimido-[4,5-d]azepin-7-karboksylsyre tert-butylester i maursyre ble det tilsatt paraformaldehyd (10 ekviv.). Blandingen ble varmet opp ved 80°C i 6 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og gjort basisk til pH -10 med 1 M NaOH. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12, tørket og konsentrert. Kromatografi på Si02(0-5 % 2 M NH3i MeOH/- CH2CI2) ga den ønskede forbindelsen. 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin ble også oppnådd. MS (ESI): eksakt masse ber. for C23H21F2N3, 377,17; m/z funnet, 378,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (CDC13): 7,50-7,46 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 4H), 6,03-6,01 (m, 1H), 5,47-5,46 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Eksempel 64; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azepin hydroklorid.
Trinn A. 3- Okso- azepan- 1. 4- dikarboksvlsvre 1- tert- butylester 4- etvlester oe 4- okso-azepan- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butylester 3- etvlester. Til en 0°C løsning av 3-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (11,3 g, 56,7 mmol) i Et20 (170 ml) ble det tilsatt BF3»Et20 (7,2 ml, 56,7 mmol) og etyl diazoacetat (7,2 ml, 68,0 mmol) dråpevis over 30 min. Etter ytterligere 1 time, ble satd. aq. NaHC03tilsatt og løsningen ble om-rørt i 1 time, så ekstrahert med Et20 (2x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via SiC>2 kromatografi (10-30 % EtOAc/heksaner) for å gi 5,48 g (34 %) av 3-okso-azepan-l,4-di-karboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester. I tillegg ble 5,25 g (32 %) av den mer polare 4-okso-azepan-l,3-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 3-etylester isolert.
Trinn B. 2- Benzvl- 4-(" 4- fluor- fenvn- 6. 7. 8. 9- tetrahvdro- 5H- pyrimidor4. 5- clazepin. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1. MS (ESI): eksakt masse ber. for C21H20FN3, 333,16; m/z funnet, 334,4 [M+H]<+>. ^NMR (DMSO-d6): 9,81 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 5,5, 8,7, 2H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H).
De følgende forbindelser i eksemplene 65-68 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 64.
Eksempel 65; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]-azepin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C17H20FN3, 285,16; m/z funnet, 286,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-ds): 9,77 (s, 2H), 7,57 (dd, J = 5,5, 8,7, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 4,49-4,44 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,30 (d,J = 6,9, 6H).
Eksempel 66; 2-Isopropyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azepin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C18H23N3, 281,19; m/z funnet, 282,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (DMSO-dé): 9,80 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,0, 2H), 7,35 (d, J = 8,0, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,90-2,98 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 1,98-1,90 (m,2H), 1,29 (d,J = 6,9, 6H).
Eksempel 67; 2-Isopropyl-4-(4-metoksy-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]-azepin.
Eksempel 68; 2-Isopropyl-4-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azepin.
Eksempel 69; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l,3,6-triaza-benzo-cyklohepten hydroklorid.
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 64 ved anvendelse av 4-okso-azepan-l,3-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 3-etylester. MS (ESI): eksakt masse ber. for C21H20FN3, 333,16; m/z funnet, 334,4 [M+H]<+>. ^NMR (DMSO-d6): 9,59 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 5,5, 8,8, 2H), 7,42-7,27 (m, 6H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,42-,36 (m, 2H), 3,22-3,20 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H).
Eksempel 70; 2,7-Dibenzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, Trinnene A-C, ved anvendelse av l-benzyl-3-okso-pipeirdin-4-karboksylsyre etylester hydroklorid. Rensing ble utført ved anvendelse av Si02kromatografi (2 M NH3i MeOH/CH2Cl2). MS (ESI): eksakt masse ber. for C27H24FN3, 409,2; m/z funnet, 410,5 [M+H]<+>. JH NMR (MeOH-<U): 7,74-7,70 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 3H), 7,36-7,18 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 4,49 (br s, 2H), 4,29 (s, 2H).
Forbindelsene i eksemplene 71-75 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 70.
Eksempel 71; 2,7-Dibenzyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Eksempel 72; 2,7-Dibenzyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Eksempel 73; 2,7-Dibenzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin.
Eksempel 74; 7-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin.
Eksempel 75; 7-Benzyl-2-isopropyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Eksempel 76; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
Til en løsning av 2,7-dibenzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid i EtOH ble det tilsatt 10 % Pd/C (1 ekviv) fulgt av 1,4-cykloheksadien (5 ekviv). Blandingen ble varmet opp ved 85°C i 5 timer, filtrert og konsentrert. Resten ble oppløst i CH2CI2og behandlet med Dowex 550A resin. Etter 1 time, ble harpiksen fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Kromatografi på Si02(2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen MS (ESI): eksakt masse ber. for C2oHi8FN3, 319,15; m/z funnet, 320,4 [M+H]<+>.<*>H NMR (MeOH-d4): 7,70-7,67 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,1, 2H), 3,09 (t,J = 6,1, 2H).
Forbindelsene i eksemplene 77-81 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 76.
Eksempel 77; 2-Benzyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH2iN3, 315,17; m/z funnet, 316,4 [M+H]<+>.<*>H NMR (MeOH-d4): 7,55-7,54 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 4H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,22-7,19
(m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,1, 2H), 3,12 (t, J = 6,1, 2H), 2,44 (s, 3H).
Eksempel 78; 2-Benzyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Eksempel 79; 2-Benzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Eksempel 80; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for CieHigFNs, 271,15; m/z funnet, 272,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,74-7,72 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,51 (t, J = 6,0, 2H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,12 (t, J = 6,0, 2H), 1,37 (d, J = 7,2, 6H).
Eksempel 81; 2-Isopropyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Forbindelsene i eksemplene 82-85 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 58.
Eksempel 82; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH2oFN3, 333,16; m/z funnet, 334,4 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,70-7,68 (m, 2H), 7,36-7,17 (m, 7H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,76 (br s, 1H), 3,11-3,01 (m, 4H).
Eksempel 83; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin.
Eksempel 84; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-7-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7H2oFN3, 285,16; m/z funnet, 286,3 [M+H]<+>.<J>H NMR (MeOH-d4): 7,74-7,71 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 1H), 3,79 (br s, 1H), 3,43-3,32 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,6, 6H).
Eksempel 85; 2-Isopropyl-7-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin.
Eksempel 86; 7-Benzyl-2-isopropyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
Trinn A. 4-(" 7- Benzvl- 2- isopropvl- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- pvridor3. 4- dlpvrimidin- 4- vlV tiofen- 2- karbaldehyd. Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, trinnene A-C.
Trinn B. 7- Benzyl- 2- isopropyl- 4-(' 5- metvl- tiofen- 3- vn- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- pvridor3. 4- dlpvrimidin. Til en løsning av produktet fra trinn A (0,230 g) i etyl englykol ble det tilsatt hydrazinhydrat (0,1 ml). Blandingen ble varmet opp ved 200°C i 1 time, så ble KOH (0,150 g) tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 6 timer. Blandingen ble tillatt å av-kjøles og ble så fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert til 0,210 g av gult fast stoff. Kromatografi på SiC>2 (EtOAc/heksaner) ga 0,146 g av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C22H25N3S, 363,18; funnet m/z 364,4 [M+H]<+>. tø NMR (MeOH-cU): 7,85-7,84 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,56-7,55 (m, 3H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,44 (br s, 2H), 3,46-3,32 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,2, 6H).
Eksempel 87; 7-Benzyl-2-isopropyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin hydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 86. MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH23N3S, 349,16; m/z funnet, 350,4 [M+H]+. tø NMR (MeOH-d4): 8,29-8,28 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 4H), 7,56-7,55 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,59 (br s, 2H), 3,89 (br s, 1H), 3,57-3,32 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,6, 6H).
Eksempel 88; 2-Isopropyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin hydroklorid.
En løsning av 7-benzyl-2-isopropyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[3,4-d]pyrimidin hydroklorid (0,133 g) i 1,2-dikloretan (7 ml) ble behandlet med 1-kloretylklorformiat (0,105 ml). Blandingen ble varmet opp ved 95°C i 16 timer, konsentrert, oppløst i MeOH, og varmet opp ved 50°C i ytterligere 2 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert på Si02(2 M NH3i MeOH/CH2Cl2). MS (ESI): eksakt masse ber. for C15H19N3S, 273,13; m/z funnet, 274,3 [M+H]<+>.<t>ø NMR (MeOH-d4): 7,81-7,80 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,55 (t, J = 6,0, 2H), 3,25 (t, J = 6,0, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,35 (d, J = 7,2, 6H).
Eksempel 89; 2-Isopropyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 88. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci4Hi7N3S, 259,11; m/z funnet, 260,3 [M+H]<+>. tø NMR (MeOH-d4): 8,16-8,15 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,0, 2H), 3,31-3,23 (m, 3H), 1,39 (d, J = 7,2, 6H).
De følgende eksempler 90-91 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 58.
Eksempel 90; 2-Isopropyl-7-metyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci6H2iN3S, 287,15; m/z funnet, 288,3 [M+H]<+>.<t>ø NMR (MeOH-d4): 7,79 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,65-4,54 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,41 (br s, 1H), 3,27 (br s, 1H), 3,20-3,13 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,2,6H).
Eksempel 91; 2-Isopropyl-7-metyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C15H19N3S, 273,13; m/z funnet, 274,3 [M+H]<+>.<t>ø NMR (MeOH-d4): 8,27 (t, J = 1,8, 1H), 7,71 (d, J = 1,8, 2H), 4,82-4,71 (m, 1H), 4,63-4,49 (m, 1H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,41 (d,J = 6,6, 6H).
De følgende forbindelser i eksemplene 92-99 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene lignende de beskrevet for eksempel 70 ved å utnytte l-benzyl-5-metyl-4-okso-piperidin-3-karboksylsyre etylester istedenfor 1-benzyl-3-okso-piperidin-4-kar-boksylsyre etylester hydroklorid.
Eksempel 92; 6-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 93; 6-Benzyl-4-(3-klor-4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 94; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 95; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 96; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 97; 6-Benzyl-4-(4-klor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 98; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 99; 6-Benzyl-4-(4'-klor-bifenyl-4-yl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
De følgende forbindelser i eksemplene 100-105 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 76.
Eksempel 100; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7H2oFN3, 285,16; m/z funnet, 286,4 [M+H]<+>.<t>ø NMR (MeOH-d4): 7,69-7,66 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,26-3,24 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,2, 3H), 1,37 (d, J = 6,6, 6H).
Eksempel 101; 4-(3-Klor-4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C17H19CIFN3, 319,13; m/z funnet, 320,3 [M+H]<+>.<t>ø NMR (MeOH-d4): 7,79-7,77 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2, 3H), 1,36 (d, J = 7,2, 6H).
Eksempel 102; 2-Isopropyl-8-metyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C18H23N3, 281,19; m/z funnet, 282,4 [M+H]<+>.<t>ø NMR (MeOH-d4): 7,57-7,56 (m, 2H), 7,45-7,44 (m, 2H), 4,59-4,56 (m, 1H), 4,35-4,33 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2, 3H), 1,41 (d,J = 6,6, 6H).
Eksempel 103; 2-Isopropyl-8-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 104; 2-Isopropyl-8-metyl-4-(4-tirfluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 105; 2-Isopropyl-8-metyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 106; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid.
Trinn A. 6- Benzvl- 2- isopropvl- 6, 7- dihvdro- 5H- pvrrolor3, 4- d1pvrimidin- 4- ol. Til en løsning av l-benzyl-4-okso-pyrrolidin-3-karboksylsyre etylester hydroklorid (U.S. Pat. nr. 3.312.716; 0,568 g, 2,30 mmol) i tert-BuOH ble det tilsatt isobutyramidin hydroklorid (0,282 g, 2,30 mmol) og KOtBu (0,516 g, 4,6 mmol). Etter oppvarming i 6 timer ved 100°C, ble reaksjonen avkjølt til rt, konsentrert, fortynnet med vann og vasket med Et20. Det organiske laget ble kastet. Det vandige laget ble regulert til pH 7 og ekstrahert med Et20. De organiske lagene ble så tørket og konsentrert for å gi 0,145 g (23 %) av tittelforbindelsen av gult fast stoff som ble anvendt uten videre rensing.
Trinnene B oe C. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1, trinnene B og C. MS (ESI): eksakt masse ber. for C22H-22FN3, 347,18; m/z funnet, 348,3 [M+H]<+>. tø NMR (MeOH-d4): 7,99-7,96 (m, 2H), 7,61-7,60 (m, 2H), 7,53-7,51 (m, 3H), 7,34-7,32 (m, 2H), 5,09 (br s, 2H), 4,71 (br s, 4H), 3,31-3,25 (m, 1H), 1,38 (d,J = 7,2, 6H).
Eksempel 107; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-7-pyrrolidin-l-yl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin.
Trinn A. 4- Etoksv- 2- okso- cvkloheks- 3- enkarboksvlsvre et<y>lester. Til en -78°C løs-ning av LDA (192 mmol) i THF (200 ml) ble det tilsatt 3-etoksy-cykloheks-2-enon (23 ml) dråpevis. Etter omrøring i 1 time ved -78°C, ble etyl cyanoformiat (16 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 4 timer og ble så varmet til rt og omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med aq. NH4CI (300 ml), og tømt i vann. De resulterende faste stoffer ble samlet ved sugefiltrering og vasket med heksaner fulgt av vann, og ble så tørket og konsentrert for å tilveiebringe 17,1 g av et brunt fast stoff. TLC (Si02, 33 % EtOAc/heksaner): Rf = 0,43.
Trinn B. 7- Okso- l, 4- dioksa- spiror4, 51dekan- 8- karboksvlsvre et<y>lester. Til en løsning av produktet fra Trinn A (25,4 g som resulterer fra iterative reaksjoner) i toluen (500 ml) ble det tilsatt etyl englykol (8,5 ml) og /?-TsOH (1,9 g). Blandingen ble varmet opp ved tilbakeløp i 4 timer i en kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle. Blandingen ble så avkjølt og konsentrert. Kromatografi på Si02(0 til 15 % EtOAc/heksaner) ga 7,76 g av den ønskede forbindelse. TLC (Si02, 25 % EtOAc/heksaner): Rf = 0,42.
Trinn C. 2- Isopropvl- 7-( 2- ri, 31dioksolan)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- kinazolin- 4- ol. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i eksempel 1, Trinn A. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci3Hi8N203, 250,13; m/z funnet, 251,3 [M+H]<+>.
Trinn D. Trifluor- metansulfonsvre 2- isopropyl- 7-( 2- ri, 31Dioksolan)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- kinazolin- 4- vl ester. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i eksempel 1, Trinn B. TLC (Si02, 25 % EtOAc/heksaner): Rf = 0,46. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci4Hi7F3N205S, 382,08; m/z funnet, 383,2 [M+H]<+>.
Trinn E. 4-( 4- Fluor- fenvl)- 2- isopropvl- 7-( 2- ri, 31dioksolan)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- kinazolin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i eksempel 1, Trinn C. TLC (Si02, 25 % EtOAc/heksaner): Rf = 0,40. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9H2iFN202, 328,16; m/z funnet, 329,3 [M+H]<+>.
Trinn F. 4-( 4- Fluor- fenyl)- 2- isopropyl- 5, 8- dihydro- 6H- kinazolin- 7- on. Til en løsning av produktet fra Trinn E (1,15 g) i THF (70 ml) ble det tilsatt 1 M HC1 (6 ml). Blandingen ble varmet opp ved 60°C i 10 timer, avkjølt til rt, og tømt i 350 ml vann. Den vandige blandingen ble gjort basisk til pH~9 med 1 M NaOH, og ble ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble tørket og konsentrert for å gi 0,98 g av den ønskede forbindelse, som ble brukt i det neste trinnet uten rensing. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7Hi7FN20, 284,13; m/z funnet, 285,3 [M+H]<+>.
Trinn G. 4-( 4- Fluor- fenyl)- 2- isopropvl- 7- pyrrolidin- 1 - yl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- kinazolin. Til en løsning av produktet fra Trinn F (0,128 g) i MeOH (4 ml) ble det tilsatt bromkre-sol grønt (0,003 g), pyrrolidin (0,06 ml), og NaBH3CN (0,20 g). Til denne blandingen ble det tilsatt 1 M HC1 i MeOH inntil en varig fargeforandring til gul ble observert. Etter 30 min, ble blandingen quenchet med 1 M NaOH og tømt i vann (50 ml). Blan dingen ble ekstrahert med CH2CI2, tørket og konsentrert. Kromatografi på SiC>2 (0 til 5 % 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) ga 0,015 g av den ønskede forbindelse. MS (ESI): eksakt masse ber. for C21H26FN3, 339,21; m/z funnet, 340,4 [M+H]<+>.<t>ø NMR (CDC13): 7,59-7,54 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,28-3,14 (m, 2H), 3,0-2,93 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 4H), 2,36-2,23 (m, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H).
Eksempel 108; [4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-7-yl]-metylamin hydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metoden beskrevet for eksempel 107. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci8H22FN3, 299,18; m/z funnet, 300,4 [M+H]<+>. tø NMR (MeOH-<U): 7,80-7,72 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 6H).
Eksempel 109; [4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-6-yl]-metylamin hydroklorid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 107, ved anvendelse av l,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-on. MS (ESI): eksakt masse ber. for C18H22FN3, 299,18; m/z funnet, 300,4 [M+H]<+>. tø NMR (MeOH-d4): 7,87-7,82 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,41-3,24 (m, 4H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,9, 3H), 1,44 (d, J = 6,9, 3H).
Eksempel 110; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-7-ol.
Til en løsning av 4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,8-dihydro-6H-kinazolin-7-on (0,126 g) i EtOH (3 ml) ble det tilsatt NaBFL, (0,053 g). Etter 16 timer, ble blandingen behandlet med 1 M NaOH (5 ml) og vann (10 ml). Blandingen ble omrørt i 30 min så ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget ble tørket og konsentrert. Kromatografi på Si02(10 til 35 % EtOAc/heksaner) ga 0,98 g av tittelforbindelsen. TLC (Si02, 50 % EtOAc/- heksaner): Rf = 0,18. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci7Hi9FN20, 286,15; m/z funnet, 287,3 [M+H]<+>.
Eksempel 111; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et underordnet produkt fra hydrogeneringen av 4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,8-dihydro-6H-kinazolin-7-on med 10 % Pd/C i nærvær av pyrrolidin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C17H19FN2, 270,15; m/z funnet, 271,3 [M+H]<+>. tø NMR (CDCI3): 7,59-7,55 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9,6H).
Eksempel 112; (2-Benzyl-6-p-tolyl-pyrimidin-4-ylmetyl)-dimetylamin.
Trinn A. 2- Benzvl- 4-(" tetrahvdro- pvran- 2- vloksvmetvn- 6- p- tolyl- pvrimidin. Til en løsning av Pd(PPh3)2Cl2(0,285 g, 0,41 mmol) og Cul i THF (50 ml) (0,148 g, 0,777 mmol) ble det tilsatt Et3N (1,5 ml, 11,0 mmol),/?-toluoylklorid (1,3 ml, 10,0 mmol) og tetrahydro-2-(2-propynyloksy)-2H-pyran (1,4 ml, 10,0 mmol). Etter omrøring i 2,5 timer, ble det tilsatt en løsning av 2-fenylacetamidin hydroklorid (2,0 g, 11,7 mmol) i THF/MeOH (1:1, 10 ml) fulgt av ytterligere MeOH (5 ml) og Na2C03(3,2 g, 30,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved tilbakeløp i 15 timer, avkjølt til rt, fortynnet med Et20 og filtrert gjennom en liten pute av diatomejord. Filtratet ble konsentrert og renset via Si02kromatografi (10-45 % EtOAc/heksaner) for å gi 2,0 g (53 %) av tittelforbindelsen. tø NMR (CDC13): 8,02-8,00 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 1H), 4,87 (d, J = 14,7, 1H), 4,77 (t, J = 3,5, 1H), 4,62 (d, J = 15,1, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 3H).
Trinn B. ( 2- Benzvl- 6- p- tolvl- pvirmidin- 4- vl)- metanol. Til en løsning av produktet fra Trinn A (2,0 g, 5,3 g) i MeOH (30 ml) ble det tilsatt/?-TsOH«H20. Etter 18 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med satd. aq. NaHC03og ekstrahert med EtOAc (2X). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert for å gi 1,53 g (99 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9Hi8N20, 290,14; m/z funnet, 291,4 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13): 8,00-7,98 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 4,74 (d, J = 4,8, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,1, 1H), 2,42 (s, 3H).
Trinn C. ( 2- Benzvl- 6- p- tolvl- pvrimidin- 4- vlmetvl)- dimetvlamin. Til en løsning av produktet fra Trinn B (0,102 g, 0,35 mmol) i CH2C12(2 ml) ble det tilsatt Dess-Martin periodinan (0,228, 0,53 mmol). Etter 30 min, ble blandingen fortynnet med satd. aq. NaHC03og ekstrahert med CH2C12(2X). De kombinerte organiske lagene ble tørket, konsentrert, og filtrert gjennom en liten plugg av Si02(25 % EtOAc i heksaner). Filtratet ble konsentrert for å gi 2-benzyl-6-p-tolyl-pyirmidin-4-karbaldehyd (0,55g, 54 %). Til en løsning av dette aldehydet i CH2C12(3 ml) ble det tilsatt dimetylamin (2 M i THF; 0,15 ml, 0,30 mmol) ogNaBH(OAc)3(0,058 mg, 0,27 mmol). Etter 15 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12og vasket med 1 N NaOH. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12(IX). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (1-7 % 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) for å gi 0,050 g (79 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C2iH23N3, 317,19; m/z funnet, 318,4 [M+H]<+>. tøNMR (CDC13): 8,02 (d, J = 8,2, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,5, 2H), 7,31-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
Forbindelsene i eksemplene 113-114 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter lignende de beskrevet i eksempel 112, med de passende substituentendringer.
Eksempel 113; 2-Benzyl-4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-6-p-tolyl-p5oimidin.
MS (ESI): eksakt masse ber. for C24H28N4, 372,23; m/z funnet, 373,5 [M+H]<+>.<t>ø NMR (CDCI3): 8,02-7,99 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,58-2,50 (m, 8H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Eksempel 114; [6-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-pyrimidin-4-ylmetyl]-metylamin. Prop-2-ynyl-karbamidsyre tert-butylester ble omformet til [6-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-pyrimidin-4-ylmetyl]-metyl-karbamidsyre tert-butylester ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i eksempel 112, Trinn A. Denne esteren ble avbeskyttet ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1, Trinn D, for å tilveiebringe tittelforbindelsen MS (ESI): eksakt masse ber. for CisHigFNs, 259,15; m/z funnet, 260,3 [M+H]<+>.<t>ø NMR (DMSO-ds): 9,45 (s, 2H); 8,31-8,28 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 4,35 (t, J = 6,0, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,69 (t, J = 5,4, 3H), 1,37 (d, J = 6,9, 6H).
Eksempel 115; 2-(2-Benzyl-6-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin.
Trinn A oe B. 2-( 2- Benzvl- 6- p- tolvl- pvrimidin- 4- vl)- etanol. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(3-butynyloksy)tetrahydro-2H-pyran ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 112, trinnene A og B. MS (ESI): eksakt masse ber. for C20H20N2O, 304,16; m/z funnet, 305,4 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13): 7,98 (d, J = 8,2, 2H), 7,42-7,42 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,3, 2H), 2,97 (t, J = 5,3, 2H), 2,42 (s, 3H).
Trinn C. 4-( 2- Azido- etvl)- 2- benzvl- 6- p- tolvl- pvrimidin. Til en 0°C løsning av produktet fra Trinn B (0,150 g, 0,493 mmol) i THF (2,5 ml) ble det tilsatt MsCl (0,042 ml, 0,54 mmol) fulgt av Et3N (0,76 ml, 0,54 mmol). Etter 1 time, ble EtOAc tilsatt og blandingen vasket med saltløsning, tørket og konsentrert for å gi metansulfonsyre 2-(2-benzyl-6-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-etylester (0,185 g). Til en løsning av dette mesylatet (0,120 g, 0,32 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt natriumazid (0,105 g, 1,6 mmol). Kolben ble varmet opp ved 40°C i 10 timer, og ble så avkjølt til rt, fortynnet med vann, og ekstrahert med EtOAc (3X). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (5-15 % EtOAc/heksaner) for å gi 0,080 g (76 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C20H19N5, 329,16; m/z funnet, 330,4 [M+H]<+>.<t>ø NMR (CDC13): 7,98 (d, J = 8,2, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,76 (t, J = 6,8, 2H), 3,02 (t, J = 6,8, 2H), 2,42 (s, 3H).
Trinn D. Til en løsning av produktet fra Trinn C (0,066 g, 0,2 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt PPh3(0,059 g, 2,2 mmol). Etter 18 timer, ble vann tilsatt (0,10 ml) og blandingen ble omrørt i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2(2X). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (5-15 % EtOAc/heksaner) for å gi 0,060 g (99 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C2oH2iN3, 303,17; m/z funnet, 304,4 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13): 7,98-7,96 (m, 2H), 7,45-7,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,13 (t, J = 6,5, 2H), 2,91 (t, J = 6,5,2H), 2,42 (s, 3H).
Eksempel 116; [2-(4-Fluor-benzyl)-4-p-tolyl-pyrimidin-5-ylmetyl]-dimetylamin. Trinn A. 2-( 4- Fluor- benzvl)- 4- p- tolvl- pvrimidin- 5- karboksvlsvre et<y>lester. Til en løs-ning av 3-dimetylamino-2-(4-metyl-benzoyl)-akrylsyre etylester (Tetrahedron, 2002, 58, 8581-8589; 0,567 g, 2,15 mmol) i EtOH (10 ml) ble det tilsatt 2-(4-fluor-fenyl)-acetamidin hydroklorid (0,405 g, 2,15 mmol) og Et3N (0,90 ml, 6,5 mmol). Blandingen ble varmet opp ved tilbakeløp i 18 timer, og ble så fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc (2X). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (5-20 % EtOAc/heksaner) for å gi 0,560 g (74 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for C21H19FN2O2, 350,14; m/z funnet, 351,4 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13): 8,97 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,27-7,26 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,1, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,1, 3H).
Trinn B. r2-( 4- Fluor- benzvn- 4- p- tolvl- pvrimidin- 5- yll- metanol. Til en 0°C løsning av produktet fra Trinn A (0,606 g, 1,73 mmol) i THF (8 ml) ble det tilsatt DIBAL-H (1,5 M i toluen; 2,5 ml, 3,8 mmol). Blandingen ble tillatt å varmes til rt, og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 20 % aq. natrium kalium tartrat og ekstrahert med EtOAc (2X). De kombinerte organiske lagene ble tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble renset via Si02kromatografi (40-60 % EtOAc/heksaner) for å gi 0,330 g (62 %) av tittelforbindelsen. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9Hi7FN20, 308,13;
m/z funnet, 309,4 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13): 8,77 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Trinn C. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 112, Trinn C. MS (ESI): eksakt masse ber. for C21H22FN3, 335,18; m/z funnet, 336,4 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13): 8,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (s, 6H).
Eksempel 117; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin. Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i de foregående eksempler. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9Hi6FN3, 305,35; m/z funnet, 306,4 [M+H]+. tø NMR (CDCI3): 8,48-8,46 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 5,4, 8,7, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,21-7,17, (m, J = 8,7, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,31 (t, J = 6,1, 2H), 3,08 (t, J = 6,1, 2H).
De følgende eksempler 118-163 kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i de foregående eksempler.
Eksempel 118; 2-(3,3-Difluor-cyklopentyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 119; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(tetrahydro-furan-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 120; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(2-piperidin-l-yl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 121; 2-(l-Fluor-l-metyl-etyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 122; 3-(4-Fluor-fenyl)-5-isopropyl-4,6,12-triaza-tricyklo[7,2,l,0<2>'<7>]dodeka-2,4,6-trien.
Eksempel 123; 7-(4-Fluor-fenyl)-5-isopropyl-4,6,13-triaza-tircyklo[8,2,l,0<3>'<8>]trideka-3,5,7-trien.
Eksempel 124; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 125; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(tetrahydro-pyran-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 126; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(2-metoksy-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 127; 2-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-propan-2-ol.
Eksempel 128; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(l -metyl-l-fenyl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 129; 2-Cyklopent-3-enyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 130; 3-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-cykloheksanol.
Eksempel 131; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-pipeirdin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 132; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 133; [4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-fenyl-metanol.
Eksempel 134; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(fluor-fenyl-metyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 135; 2-(Difluor-fenyl-metyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 136; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 137; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(3-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 138; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 139; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 140; 3-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-benzonitril.
Eksempel 141; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(2,2,2-trifluor-1 -trifluormetyl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 142; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(l-metyl-cyklopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 143; 2-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-metyl-propionsyre.
Eksempel 144; 2-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-propionsyre.
Eksempel 145; 2-(4-Fluor-cykloheksyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 146; 2-(4,4-Difluor-cykloheksyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 147; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-fenetyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 148; 4-Furan-2-yl-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 149; 2-Isopropyl-4-(5-metyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 150; 4-Furan-3-yl-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 151; 4-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 152; 2-Isopropyl-4-oksazol-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 153; 4-(4,5-Dimetyl-oksazol-2-yl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 154; 2-Isopropyl-4-tiazol-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 155; 2-Isopropyl-4-(3H-[l,2,3]tirazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 156; 2-Isopropyl-4-(2H-pyrazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 157; 2-Isopropyl-4-(lH-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 158; 4-(4-Fluor-fenyl)-2,6-diisopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 159; 6-Etyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 160; 6-Cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 161; 6-Cyklobutyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 162; 6-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin.
Eksempel 163; 6-Butyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin.
Eksempel 164; Alternativ fremstilling av 4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin.
Trinn A. l-( 3. 4. 5. 6. 3,. 6,- Heksahvdro- 2H. 2, H- ri. 4, lbipvridinvl- r- vlVetanon. En kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle og en tilbakeløpskjøler ble fylt med 1-acetyl-piperdin-4-on (100 g, 0,71 mol) og toluen (11). Piperidin (63,4 g, 0,75 mol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (0,27 g, 1,4 mmol, 0,2 mol %) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble varmet opp ved tilbakeløp i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til rt og konsentrert for å gi et ubearbeidet produkt som ble brukt direkte i den neste reaksjonen.
Trinn B. l- r5,-( 4- Fluor- benzovlV3. 4. 5. 6. 3,. 6,- heksahvdro- 2H. 2, H- ri. 4' lbipvirdinvl- r-yll- etanon. En løsning av ubearbeidet l-(3,4,5,6,3',6'-heksahydro-2H,2'H-[l,4']-bipyridinyl-r-yl)-etanon i CH2C12(1,5 1) ble behandlet med Et3N (108 ml, 0,78 mol) og så avkjølt til 0°C. En løsning av 4-fluorbenzoyl klorid (107 g, 0,68 mol) i CH2C12(150 ml) ble tilsatt over 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 2 timer, og ble så konsentrert for å gi et ubearbeidet materiale som ble anvendt direkte i den neste reaksjonen. HPLC: RT = 7,52 min. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci9H23FN202, 330,17;
m/z funnet, 331,0 [M+H]<+>.
Trinn C. l- r4-( 4- Fluor- fenvl)- 2- isopropvl- 7, 8- dihydro- 5H- pvridor4, 3- dlpvirmidin- 6-yll- etanon. En løsning av ubearbeidet l-[5'-(4-fluor-benzoyl)-3,4,5,6,3',6'-heksahydro-2H,2'H-[l,4,]bipyridinyl-r-yl]-etanon i t-amyl alkohol (1,5 1) ble behandlet med Et3N (108 ml, 0,78 mol) og 2-metyl propanimidamid hydroklorid (82,6 g, 0,67 mol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved tilbakeløp i 16 timer og ble så avkjølt til rt. Blandingen ble konsentrert, og resten ble fortynnet med vann (2 1) og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi den ubearbeidede tittelforbindelsen, som ble brukt i den neste reaksjonen uten videre rensing. HPLC: RT = 8,11 min. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci8H2oFN30, 313,16; m/z funnet, 314,0 [M+H]<+>. tø NMR (CDC13; blanding av rotamerer): 7,60-7,50 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 2H), 4,71 (s, 1,4H), 4,56 (s, 0,6H), 3,93 (t, J = 6,2, 0,6H), 3,80 (t, J = 6,2, 1,4H), 3,18 (sept, J = 6,8, 1H), 3,07 (t, J = 6,2, 1,4H), 3,02 (t, J = 6,2, 0,6H), 2,15 (s, 2,1H), 2,00 (s, 0,9H), 1,34 (d, J = 6,8, 6H).
Trinn D. En blanding av ubearbeidet l-[4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-etanon i 10 % aq. HC1 (800 ml) ble varmet opp ved tilba-keløp i 2 timer og så avkjølt til rt. Den vandige løsningen ble vasket med EtOAc (400 ml) og ble så gjort basisk med NaOH pellets (-120 g) til pH > 12. Den basiske løsnin-gen ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 500 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med 1 N NaOH (400 ml), tørket (MgS04), og konsentrert for å gi det ubearbeidede produktet (100 g), som ble brukt i den neste reaksjonen uten videre rensing. HPLC: RT = 6,89 min. MS (ESI): eksakt masse ber. for Ci6Hi8FN3, 271,15; m/z funnet, 271,9
[M+H]<+>.
Eksempel 165; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin, citratsalt.
En løsning av ubearbeidet 4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin (Eksempel 164) i EtOH (11) ble behandlet med sitronsyre (71 g, 0,37 mol). Løsningen ble varmet til 50 °C for å danne en homogen løsning, og ble så avkjølt til rt og omrørt i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med Et20 (750 ml) og ble omrørt i 1 time. Det utfelt hvite faste stoff ble samlet ved filtrering og vasket med kald EtOH (ca. 100 ml). Det hvite faste stoffet ble tørket i en vakuum ovn ved 55 °C for å gi et offwhite fast stoff (157,3 g, 50% totalt utbytte). HPLC: RT = 6,86 min. MS (ESI): eksakt masse ber. for d6Hi8FN3, 271,15; m/z funnet, 271,9 [M+H]<+>. tøNMR (D20): 7,49-7,43 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,5, 2H), 3,20 (t, J = 6,5, 2H), 3,11 (sept, J = 6,9, 1H), 2,77 (d, J = 15,4, 2H), 2,65 (d, J = 15,4, 2H), 1,23 (d, J = 6,9, 6H). 13C NMR (D20): 176,59, 172,69, 171,99, 162,59 (d, JC-f= 11,6), 160,67, 159,41, 129,42, 128,53 (d, JC.F = 8,8), 115,91, 113,89 (d, JC.F = 22,4), 71,78, 41,61, 40,10, 38,77, 34,78, 25,33, 18,64.
Forbindelsene i eksemplene 166-167 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter analogt med de beskrevet i de foregående eksempler.
Eksempel 166; {2-[2-tert-Butyl-6-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-etyl}-metylamin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C17H22FN3, 287,18; m/z funnet, 288,7 [M+H]<+>.
Eksempel 167; {2-[2-tert-Butyl-6-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-etyl}-dimetylamin. MS (ESI): eksakt masse ber. for C18H24FN3, 301,20; m/z funnet, 302,7 [M+H]<+>.
Analysemetoder
In vitro farmakologi
Brukslegemiddelløsninger (10 mM) ble fremstilt i DMSO (sluttanalysekonsentrasjon av DMSO skal ikke overstige 0,4 %). Legemiddelfortynninger ble fremstilt i analysebuf-fer.
Sigmoidale inhibisjonskurver ble generert og tilpasset ved ikke-lineær regresjonsana-lyse (GraphPad Prism). K; verdier ble beregnet ifølge Cheng og Prussoff ligningen ( Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108), IC50/(l+[S]/Kd), hvor de følgende verdier ble anvendt: 5-HT7([S] = 1 nM; Kd= 0,42); 5-HT2A([S] = 1 nM; Kd= 0,4 nM); 5-HT2B([S] = 4 nM; Ka = 3,5 nM); 5-HT2C([S] = 3 nM; Kd= 3 nM); 5-HT6([S] = 1,7 nM; Kd= 1,7 nM).
Data oppnådd for forbindelser testet i analysene 1-4 er presentert i Tabell 1 under.
1. Affinitet for 5- HT7 reseptorbindingsseter
Affiniteten forbindelsene beskrevet i denne oppfinnelsen har for 5-HT7reseptorbin-dingssetet ble evaluert ved enkel konkurrerende radioligand bindingsanalyse. Analysen ble utført på membraner fremstilt fra HEK-293 celler som hadde blitt utsatt for stabil transfeksjon med rotte 5-HT7a reseptoren (GB: NM022938). Celler ble skrapet fra kul-turplatene, suspendert i Tris-HCl 50 mM pH 7,5 og samlet gjennom sentrifugering (1000 rpm i 5 min). Cellepelletene ble homogenisert (Polytron, 15 s, innstilling 5) i 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM EDTA Etter sentrifugering (15.000 rpm i 25 min), ble membraner (135 ug protein/ml) resuspendert i den samme bufferen og inkubert i 60 min ved RT med 1 nM [<3>H]5-CT i nærvær av økende konsentrasjon av testforbindelser. Ikke-spesifikk binding ble definert i nærvær av 10 uM 5-HT. Inkubering ble stoppet ved hurtig filtrering ved anvendelse av cellehøsteren (Packard). Radioaktivitet ble talt i en TopCount-NXT (Packard). Forsøkene ble utført tre ganger.
2. Affinitet for 5- HTta reseptorbindingsseter
Affiniteten av forbindelsene har for rotte 5-HT2areseptoren ble evaluert ved konkurrerende radioligand bindingsanalyse ved anvendelse av [<3>H]ketanserin som radioliganden. Analysen ble utført på membraner fra rottekorteks (Schotte, A. et al. Psychopharmaco-logy 1996, 124, 57-73). Hjernevev (rottekorteks) ble homogenisert i 20 volumer per våt vekt vev Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7,4). Den totale membranfraksjon ble samlet ved sentrifugering og vasket ved påfølgende sentrifugeringsgjennomkjøringer (25 min ved 25.000 g ved 4°C). Membranene ble resuspendert i Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7,4) som inneholder 1 nM [<3>H]ketanserin. Ikke-spesifikk binding ble estimert i nærvær av 10 uM risperidon. Inkuberingen ble terminert ved hurtig filtrering over Whatman GF/B filtre som på forhånd var gjennombløtet i 0,1 % polyetylenimin, og ett vasketrinn med 1 ml iskald Tris-HCl buffer, pH 7,4.
3. Affinitet for 5HT2reseptorbindingsseter
Reseptorbinding ble utført ved anvendelse av de humane rekombinante 5-HT2a(GB: X57830), 5-HT2B(GB: Z36748) og 5-HT2C(GB: M81778) reseptorene. Affiniteten forbindelsene har for de 3 forskjellige humane 5-HT2reseptorundertyper ble evaluert ved konkurrerende radioligand bindingsanalyser ved anvendelse av [<3>H]ketanserin (h5-HT2A) eller [<3>H]mesulergin (h5-HT2Bog h5-HT2C). Analysene ble utført på membraner fremstilt fra NIH3T3 stabilt transfektert med h5-HT2Aeller CHO stabilt transfektert med h5-HT2Bog h5-HT2C.
4. Affinitet for 5- HTfi reseptorbindingsseter
Reseptorbinding ble utført ved anvendelse av den humane rekombinante 5-HT6(GB: BC0794995) reseptoren. Affiniteten forbindelsene har for den humane 5-HT6reseptoren ble evaluert ved konkurrerende radioligand bindingsanalyser ved anvendelse av [<3>H]LSD. Analysene ble utført på membraner fremstilt fra HEK-293 stabilt transfektert med h5-HT6. Ikke-spesifikk binding ble estimert i nærvær av 1 uM klozapin.
5. In vitro funksjonell analyse for 5- HT2 reseptor ( intracellulært kalsium)
In vitro funksjonelle egenskaper for disse forbindelsene på de forskjellige 5-HT2reseptorundertyper ble bestemt ved anvendelse av fluormetrisk avbildningsplateavleser (FLIPR) basert kalsiumanalyse som tidligere beskrevet (Porter, R.H. et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 13-20; Jerman, J.C. et al. Eur. J. Pharmacol. 2001, 414, 23-30). 5-HT2reseptorene er knyttet til Gq familien av G proteiner og til påfølgende aktivering av fosfolipase C, induksjon av fosfoinositid metabolisme og til en økning i intracellulær kalsiumkonsentrasjon. De samme cellelinjer som beskrevet i det tidligere avsnitt (reseptorbinding) ble anvendt for FLIPR forsøkene. Data oppnådd for testede forbindelser er presentert i tabell 2.

Claims (39)

1. Forbindelse med formlene ( X) eller (TJ):
hvori m er 1, 2, eller 3; n er 1, 2, eller 3; hvor m og n er til stede, er m + n større enn eller lik 2, og er mindre enn eller lik 4; Ra og R<b>er uavhengig -H, -Ci_7alkyl, eller -C3.7cykloalkyl, eller Ra og R<b>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Ra og R<b>er eventuelt og uavhengig substituert med -Ci^alkyl; q er 0 eller 1; A er >NR\ >CHNR<c>R<d>, >CHOH, eller -CH2-, hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci.7alkyl, -C3.7cykloalkyl, og benzyl, hvor hver alkyl, cykloalkyl, eller benzyl er eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re; Re er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2-4alkenyl, -C2-4alkynyl, -C3.6- cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.4alkyl, -OCF3, -N(R<f>)R<g>(hvori Rf og R<g>er uavhengig -H eller -Ci^alkyl, eller Rf og R<8>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl), -C(0)N(R<f>)R<g>, -N(R<h>)C(0)R<h>, -N(R<h>)S02Ci.7alkyl (hvori Rh er -H eller -Ci^alkyl, eller to Rh i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -S(0)o-2-Ci.4alkyl, -S02N(R<f>)R<g>, -SCF3, -C(0)Ci.4alkyl, -CN, -COOH, og -COOC1.4-alkyl; R<c>og Rd er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci.7alkyl, -C3.7alkenyl, -C3.7alkynyl, -C3.7cykloalkyl, -Ci.7alkylC3.7cykloalkyl, og -C3.7cykloalkylCi.7. alkyl, eller R<c>og Rd tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver R<c>og Rd er eventuelt og uavhengig substituert med Re; R<3>er -Ci.4alkyl, -Ci^alkenyl, eller benzyl, hver eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo, eller to R<3>substituenter tatt sammen danner C2.5alkylen eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo; r er 0 eller er et heltall mindre enn eller lik m + n + 1; Ar er en aryl- eller heteroarylring valgt fra gruppen bestående av: a) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>eller disubstituert på tilstøtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2_3NH-, -(CH2)i_2NH-(CH2)-, -(CH2)2.3N(C1.4alkyl)-, eller-(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; R<1>er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2.7alkenyl, -C2.7alkynyl, -C3.7. cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OCF3, -OC3.7alkenyl, -OC3.7-alkynyl, -N(R<j>)R<k>(hvori Rj og R<k>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl), -C(0)N(Rj)R<k>, -N(R<j>)C(0)R<k>, -N(R<j>)S02Ci.6alkyl, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<j>)R<k>, -SCF3, -C(0)Cj.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; b) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til to ytterligere karbonatomer eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; c) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; og d) fenyl eller pyridyl, substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, fenoksy, pyridyl, tiofenyl, oksazolyl, og tetrazolyl, hvor den resulterende substituerte andelen er eventuelt videre mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>; ALK er en forgrenet eller uforgrenet Ci^alkylen, C2.7alkenylen, C2.7alkynylen, C3_7cyk loalkylen, eller C3.7cykloalkenylen, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<m>; R<m>er valgt fra gruppen bestående av halo, -CF3, -OH, -OCi^alkyl, -OC3.7cyklo alkyl, -OCF3, -N(R<P>)R<S>(hvori R<p>og Rs er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<p>)R<s>, -N^C^R<1>, -N^SOjCi-ealkyl (hvori R<1>er-H eller -C1.7-alkyl), -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<p>)R<s>, -SCF3, -CN, -N02, -C(0)Ci.7alkyl, -COOH, og -COOCi.7alkyl; CYC er -H eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Ru eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH.VaNtC^alkyl)-, eller -(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; Ru er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, fenyl, benzyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cykloalkyl, -Ofenyl, -Obenzyl, -OCF3, -N(R<V>)R<W>(hvori Rv og R<w>er uavhengig -H eller -d.7alkyl, eller Rv og R<w>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Rv og R<w>er eventuelt og uavhengig substituert med -OH eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<v>)R<w>, -N(R<x>)C(0)R<x>, -N(R<x>)S02Ci.6alkyl (hvori Rx er -H eller -Ci.7alkyl, eller to Rx i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -N-(S02Ci.6alkyl)2, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<v>)R<w>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOCj.7. alkyl; ii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til ett ytterligere karbonatom eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; iii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; og iv) en ikke-aromatisk heterocyklisk ring som har 4 til 8 elementer, nevnte ring har 0, 1, eller 2 ikke-til støtende heteroatomel em enter valgt fra gruppen bestående av O, S, -N= >NH, og >N(Ci-4alkyl), som har 0, 1, eller 2 dobbeltbindinger, som har 0, 1, eller 2 karbonelementer som er en karbonyl, som eventuelt har ett karbonelement som danner en bro, som har 0 til 5 substituenter Ru, og hvor når q er 0, har nevnte ring et karbonatom som er tilknytningspunktet; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav; med det forbehold at i formel (I): (a) når ALK er metylen, etylen, propylen, eller isopropylen, CYC er -H, Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, m er 2, n er 1, og A er >NR<1>, er så R<1>ikke -Ci^alkyl eller benzyl; (b) når q er 0, CYC er fenyl, Ar er fenyl eller 3-klorfenyl, m er 2, og n er 1, så er A ikke usubstituert -CH2-; og (c) når q er 0, CYC er 2-pyridyl, Ar er 2-pyridyl, m er 2, og n er 1, så er A ikke usubstituert -CH2-; hvori nevnte forbindelse ikke er:
7-benzyl-2-metyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin, 2-metyl-4-fenyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[3,4-d]pyrimidin, eller 4-(2-metyl-4-nitro-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 1 og n er 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 1 og n er 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 2 og n er 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 2 og n er 2.
6. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 1 og n er 3.
7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 3 og n er 1.
8. Forbindelse ifølge krav 1 hvori q er 1.
9. Forbindelse ifølge krav 1 hvori -N(R<a>)R<b>er amino, metylamino, etylamino, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, cyklopropylamino, cyklopentylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1 hvori -N(R<a>)R<b>er amino, metylamino, dimetylamino, eller N-metylpiperazinyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1 hvori A er >NR\
12. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, butyl, heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, og benzyl, hver eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re.
13. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<1>, eventuelt Re substituert, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, og benzyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<1>er hydrogen eller metyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<3>, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, metylen, allyl, og benzyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1 hvori to R<3>substituenter tatt sammen danner etylen.
17. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<3>er metyl.
18. Forbindelse ifølge krav 1 hvori r er 0, 1, eller 2.
19. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ar, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen bestående av: a) fenyl, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-l,4-dioksanyl, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-l,3-dioksolyl, 4-, 5-, 6-, 7-indolinyl, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, b) furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, tiofenyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, c) pyridinyl, pyridinyl-N-oksid, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, og d) bifenyl, og 4-tetrazolylfenyl.
20. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ar, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, tiofen-2-yl, og tiofen-3-yl.
21. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ar er valgt fra gruppen bestående av fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-fluor-4-klorfenyl, benzo[l,3]dioksol-4 eller 5-yl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2-metylfenyl, 4-hydroksy-3-fluorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 2-fenoksyfenyl, furan-2-yl, furan-3-yl, 5-metyl-furan-2-yl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen- 2-yl, 5-klortiofen-3-yl, 5-metyltiofen-3-yl, oksazol-2-yl, 4,5-dimetyl-oksazol-2-yl, tia-zol-2-yl, 3H-[l,2,3]tirazol-4-yl, 2H-pyrazol-3-yl, lH-pyrazol-4-yl, 4-pyridyl, 5-fluor-pyridin-2-yl, 4'-klorbifenyl, og 4-tetrazolylfenyl.
22. Forbindelse ifølge krav 1 hvori ALK, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen bestående av metylen, etylen, propylen, butyl en, sec-butylen, tert-butylen, pentylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, 2-etylbutylen, isopropylen, but-3-enylen, isobutylen, 3-metylbutylen, allylen, prop-2-ynylen, cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cykloheksylen, og cykloheptylen.
23. Forbindelse ifølge krav 1 hvori ALK er valgt fra gruppen bestående av metylen, hydroksymetylen, fluormetylen, difluormetylen, trifluormetylmetylen, 2,2,2-trifluor-l-trifluormetyl-etylen, metoksykarbonylmetyl, metylkarbamoylmetyl, etylen, 2-dimetylaminoetylen, 2-cyanoetylen, 2-metoksyetylen, 1-karboksy-etylen, propylen, 3-metoksykarbonyl propylen, 3-karboksy propylen, isopropylen, 1-fluor-l-metyl-etylen, 1-hydroksy-1-metyl-etylen, 1-karboksy-l-metyl-etylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, butylen, tert-butylen, sec-butylen, isobutylen, 4-hydroksybutylen, 4-metoksykarbonyl butylen, 4-karboksy butylen, 2-etylbutylen, isobutylen, 3-metylbutylen, prop-2-ynylen, but-3-eny-len, pentylen, 5-hydroksypentylen, cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cyklopentenylen, 3,3-difluor-cyklopentylen, 3-hydroksy-cykloheksylen, 4-fluorcykloheksylen, 4,4-difluor-cykloheksylen, og 1-metyl-cyklopropylen.
24. Forbindelse ifølge krav 1 hvori CYC, eventuelt substituert, er hydrogen eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-l,4-dioksanyl, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-l,3-dioksolyl, 4-, 5-, 6-, 7-indolinyl, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-4, 5, 6 eller 7-yl, ii) furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, tiofenyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, iii) pyridinyl, pyridinyl-N-oksid, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, og iv) pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, og piperi-dinonyl.
25. Forbindelse ifølge krav 1 hvori CYC, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, pyridinyl, piperidin-1, 2, 3 eller 4-yl, 2-pyrrolin-2, 3, 4, eller 5-yl, 3-pyrrolin-2 eller 3-yl, 2-pyrazolin-3, 4 eller 5-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, morfolin-2, 3, eller 4-yl, tiomorfolin-2, 3, eller 4-yl, piperazin-1, 2, 3, eller 4-yl, pyrrolidin-1, 2, eller 3-yl, og homopiperidinyl.
26. Forbindelse ifølge krav 1 hvori CYC, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, pyridyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, tetrahydropyranyl, furan-2-yl, furan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, og piperidinyl.
27. Forbindelse ifølge krav 1 hvori CYC er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-metyl-3-fluorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 4-metoksy-3-fluorfenyl, 4-metoksy-2-metylfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 4-karbometoksyfenyl, 3-metansulfonylamino-fenyl, 4-metansulfonylamino-fenyl, 3-dimetansulfonylamino-fenyl, 4-dimetansulfonylamino-fenyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, 5-klortiofen-2-yl, benzo[l,3]dioksol-4 eller 5-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-2,3 eller 4-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, 5-karboksyetyl-furan-2-yl, piperidinyl, 3,4-bisbenzyloksyfenyl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2-metylfenyl, 4-hydroksy-3-fluorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 1-piperidinyl, 4-piperidinyl, og 1-metyl-4-piperidinyl.
28. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 2-tert-Butyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-sec-Butyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 2-sec-Butyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyirmidin hydroklorid; 2-Cyklobutyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Cyklobutyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(3,4-difluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(3-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-[2-(4-Fluor-benzyl)-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-benzonitril; 4-[2-(4-Fluor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-benzonitril; 2-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Cyklopentyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Cyklopentyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(2-Cyklopentyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-(3,4-Diklor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 4-(3,4-Difluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 4-(3-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(2-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(2,4-Difluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Klor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(2-fenoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isobutyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isobutyl-4-tiofen-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isobutyl-4-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isobutyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-3-metyl-fenyl)-2-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-(2-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-benzonitril; 2-Isobutyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-sec-Butyl-4-(2-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 2-sec-Butyl-4-(3-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-sec-Butyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-sec-Butyl-4-(4-trifluormetoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-d]azepin; 2-Cyklopentyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Cyklopentyl-4-(4-metoksy-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-d]azepin; 4-(2-Cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-4-yl)-benzonitril; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin hydroklorid; 4-(4-Klor-fenyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Metyl-4-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 4-(3-Klor-fenyl)-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Benzyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Benzyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-d]azepin; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-CyUopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Cyklopentyl-7-metyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-d]azepin; 2-CyUopentyl-4-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]-azepin; 2-Benzyl-7-metyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]-azepin; 2-(4-Fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-9-metylen-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-c]azepin hydroklorid; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azepin hydroklorid; 2-Isopropyl-4-p-tolyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-c]azepin hydroklorid; 2-Isopropyl-4-(4-metoksy-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyirmido[4,5-c]azepin; 2-Isopropyl-4-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-c]azepin; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l,3,6-triaza-benzocyklohepten hydroklorid; 2,7-Dibenzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2,7-Dibenzyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 2,7-Dibenzyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 2,7-Dibenzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 7-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin; 7-Benzyl-2-isopropyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Benzyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyirmidin hydroklorid; 2-Benzyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-7-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-7-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-7-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin; 7-Benzyl-2-isopropyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 7-Benzyl-2-isopropyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-7-metyl-4-(5-metyl-tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-7-metyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 6-Benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin; 6-Benzyl-4-(3-klor-4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]-pyrimidin; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin; 6-Benzyl-4-(4-klor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin; 6-Benzyl-2-isopropyl-8-metyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
6- Benzyl-4-(4'-klor-bifenyl-4-yl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]-pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 4-(3-Klor-4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-8-metyl-4-p-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin hydroklorid; 2-Isopropyl-8-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-8-metyl-4-(4-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin; 2-Isopropyl-8-metyl-4-tiofen-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin hydroklorid; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-7-pyrrolidin-l-yl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin; [4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-7-yl]-metylamin hydroklorid; [4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-6-yl]-metylamin hydroklorid; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin-7-ol; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinazolin; (2-Benzyl-6-p-tolyl-pyrimidin-4-ylmetyl)-dimetylamin; 2-Benzyl-4-(4-metyl-piperazin-1 -ylmetyl)-6-p-tolyl-pyrimidin; [6-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-pyrimidin-4-ylmetyl]-metylamin; 2-(2-Benzyl-6-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-etylamin; [2-(4-Fluor-benzyl)-4-p-tolyl-pyrimidin-5-ylmetyl]-dimetylamin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-(3,3-Difluor-cyklopentyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(tetrahydro-furan-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(2-piperidin-l-yl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
2- (l-Fluor-l-metyl-etyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
3- (4-Fluor-fenyl)-5-isopropyl-4,6,12-triaza-tricyklo[7,2,l,02'7]dodeka-2,4,6-trien;
7- (4-Fluor-fenyl)-5-isopropyl-4,6,13-triaza-tricyklo[8,2,l,03'8]trideka-3,5,7-trien;
4- (4-Fluor-fenyl)-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(tetrahydro-pyran-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(2-metoksy-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-propan-2-ol; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(l-metyl-l-fenyl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
2- Cyklopent-3-enyl-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin;
3- [4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-cykloheksanol;
4- (4-Fluor-fenyl)-2-piperidin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(l-metyl-piperidin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; [4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-fenyl-metanol; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(fluor-fenyl-metyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin;
2- (pifluor-fenyl-metyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(3-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(4-metoksy-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-o-tolyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
3- [4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-benzonitril;
4- (4-Fluor-fenyl)-2-(2,2,2-trifluor-l-trifluormetyl-etyl)-5,6J,8-tetrahy pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-(l-metyl-cyklopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-metyl-propionsyre; 2-[4-(4-Fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-propionsyre; 2-(4-Fluor-cykloheksyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-(4,4-Difluor-cykloheksyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2-fenetyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-Furan-2-yl-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(5-metyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 4-Furan-3-yl-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-oksazol-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4,5-Dimetyl-oksazol-2-yl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-tiazol-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(3H-[l,2,3]triazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(2H-pyrazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 2-Isopropyl-4-(lH-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(4-Fluor-fenyl)-2,6-diisopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 6-Etyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 6-Cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 6-CyUobutyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; 6-Cyklopentyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin; 6-Butyl-4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyirdo[4,3-d]pyrimidin; og 4-(4-Fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin, citratsalt.
29. Forbindelse ifølge krav 1 hvori nevnte farmasøytisk akseptable salt er et effektivt aminoaddi sj onssalt.
30. Forbindelse ifølge krav 1 hvori nevnte farmasøytisk akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, fuma-rat, succinat, tartrat, naflylat, mesylat, glukoheptonat, laktiobionat, og laurylsulfonat.
31. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse med formlene (I) eller (Tf):
hvori m er 1, 2, eller 3; n er 1, 2, eller 3; hvor når m og n begge er til stede, m + n er større enn eller lik 2, og er mindre enn eller lik 4; Ra og R<b>er uavhengig -H, -Ci-7alkyl, eller -C3-7cykloalkyl, eller Ra og R<b>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Ra og R<b>er eventuelt og uavhengig substituert med -Ci-4alkyl; q er 0 eller 1; A er >NR\ >CHNR<c>R<d>, >CHOH, eller -CH2-, hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, og benzyl, hvor hver alkyl, cykloalkyl, eller benzyl er eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re; Re er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2-4alkenyl, -C2-4alkynyl, -C3.6- cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.4alkyl, -OCF3, -N(R<f>)R<g>(hvori Rf og R<g>er uavhengig -H eller -Ci^alkyl, eller Rf og R<8>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl), -C(0)N(R<f>)R<8>, -N(R<h>)C(0)R<h>, -N(R<h>)S02Ci.7alkyl (hvori Rh er -H eller -Ci^alkyl, eller to Rh i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -S(0)o-2-Ci.4alkyl, -S02N(R<f>)R<8>, -SCF3, -C(0)Ci.4alkyl, -CN, -COOH, og -COOC1.4-alkyl; R<c>og Rd er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3-7alkenyl, - C3_7alkynyl, -C3.7cykloalkyl, -Ci.7alkylC3.7cykloalkyl, og -C3.7cykloalkylC1.7-alkyl, eller R<c>og Rd tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver R<c>og Rd er eventuelt og uavhengig substituert med Re; R<3>er -Ci.4alkyl, -Ci^alkenyl, eller benzyl, hver eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo, eller to R<3>substituenter tatt sammen danner C2.5alkylen eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo; r er 0 eller er et heltall mindre enn eller lik m + n + 1; Ar er en aryl- eller heteroarylring valgt fra gruppen bestående av: a) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH.VaNtC^alkyl)-, eller -(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; R<1>er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2.7alkenyl, -C2.7alkynyl, -C3.7. cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OCF3, -OC3.7alkenyl, -OC3.7-alkynyl, -N(R<j>)R<k>(hvori Rj og R<k>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl), -C(0)N(Rj)R<k>, -N(R<j>)C(0)R<k>, -N(R<j>)S02Ci.6alkyl, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<j>)R<k>, -SCF3, -C(0)Cj.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; b) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til to ytterligere karbonatomer eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; c) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; og d) fenyl eller pyridyl, substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, fenoksy, pyridyl, tiofenyl, oksazolyl, og tetrazolyl, hvor den resulterende substituerte andel er eventuelt videre mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>; ALK er en forgrenet eller uforgrenet Ci^alkylen, C2-7alkenylen, C2-7alkynylen, C3_7cyk loalkylen, eller C3.7cykloalkenylen, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<m>; R<m>er valgt fra gruppen bestående av halo, -CF3, -OH, -OCi^alkyl, -OC3.7cyklo alkyl, -OCF3, -N(R<P>)R<S>(hvori R<p>og Rs er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<p>)R<s>, -N^C^R<1>, -N^SOjCi-ealkyl (hvori R<1>er-H eller -C1.7-alkyl), -S(O)0-2-Ci.6alkyl, -S02N(R<p>)R<s>, -SCF3, -CN, -N02, -C(0)Ci.7alkyl, -COOH, og -COOCi.7alkyl; CYC er -H eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Ru eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH.VaNtC^alkyl)-, eller -(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; Ru er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, fenyl, benzyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cykloalkyl, -Ofenyl, -Obenzyl, -OCF3, -N(R<V>)R<W>(hvori Rv og R<w>er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl, eller Rv og R<w>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Rv og R<w>er eventuelt og uavhengig substituert med -OH eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<v>)R<w>, -N(R<x>)C(0)R<x>, -N(R<x>)S02Ci.6alkyl (hvori Rx er -H eller -Ci.7alkyl, eller to Rx i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -N-(S02Ci.6alkyl)2, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<v>)R<w>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; ii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til ett ytterligere karbonatom eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; iii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; og iv) en ikke-aromatisk heterocyklisk ring som har 4 til 8 elementer, nevnte ring har 0, 1, eller 2 ikke-til støtende heteroatomel em enter valgt fra gruppen bestående av O, S, -N= >NH, og >N(Ci.4alkyl), som har 0, 1, eller 2 dobbeltbindinger, som har 0, 1, eller 2 karbonelementer som er en karbonyl, som eventuelt har ett karbonelement som danner en bro, som har 0 til 5 substituenter Ru, og hvor når q er 0, har nevnte ring et karbonatom som er tilknytningspunktet; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav; med det forbehold at i formel (I): (a) når ALK er metylen, etylen, propylen, eller isopropylen, CYC er -H, Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, m er 2, n er 1, og A er >NR<1>, så er R<1>ikke -Ci^alkyl eller benzyl; (b) når q er 0, CYC er fenyl, Ar er fenyl eller 3-klorfenyl, m er 2, og n er 1, så er A ikke usubstituert -CH2-; og (c) når q er 0, CYC er 2-pyridyl, Ar er 2-pyridyl, m er 2, og n er 1, så er A ikke usubstituert -CH2-.
32. Forbindelse ifølge krav 1 med formlene (I) eller (II):
hvori m er 1, 2, eller 3; n er 1, 2, eller 3; hvor når m og n begge er til stede, m + n er større enn eller lik 2, og er mindre enn eller lik 4; Ra og R<b>er uavhengig -H, -Ci-7alkyl, eller -C3-7cykloalkyl, eller Ra og R<b>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Ra og R<b>er eventuelt og uavhengig substituert med -Ci-4alkyl; q er 0 eller 1; A er >NR\ >CHNR<c>R<d>, >CHOH, eller -CH2-, hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci-7alkyl, -C3-7cykloalkyl, og benzyl, hvor hver alkyl, cykloalkyl, eller benzyl er eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re; Re er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2-4alkenyl, -C2-4alkynyl, -C3.6- cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.4alkyl, -OCF3, -N(R<f>)R<g>(hvori Rf og R<g>er uavhengig -H eller -Ci^alkyl, eller Rf og R<8>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl), -C(0)N(R<f>)R<g>, -N(R<h>)C(0)R<h>, -N(R<h>)S02Ci.7alkyl (hvori Rh er -H eller -Ci^alkyl, eller to Rh i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -S(0)o-2-Ci.4alkyl, -S02N(R<f>)R<g>, -SCF3, -C(0)Ci.4alkyl, -CN, -COOH, og -COOC1.4-alkyl; R<c>og Rd er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3-7alkenyl, -C3.7alkynyl, -C3-7cykloalkyl, -Ci.7alkylC3.7cykloalkyl, og -C3.7cykloalkylC1.7-alkyl, eller R<c>og Rd tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver R<c>og Rd er eventuelt og uavhengig substituert med Re; R<3>er -Ci.4alkyl, -Ci^alkenyl, eller benzyl, hver eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo, eller to R<3>substituenter tatt sammen danner C2-salkylen eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo; r er 0 eller er et heltall mindre enn eller lik m + n + 1; Ar er en aryl- eller heteroarylring valgt fra gruppen bestående av: a) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(C1.4alkyl)-, eller -(C^i^C^alkylXCHj)-; R<1>er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2-7alkenyl, -C2-7alkynyl, -C3.7. cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OCF3, -OC3.7alkenyl, -OC3.7-alkynyl, -N(R<j>)R<k>(hvori Rj og R<k>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl), -C(0)N(Rj)R<k>, -N(R<j>)C(0)R<k>, -N(R<j>)S02Ci.6alkyl, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<j>)R<k>, -SCF3, -C(0)Cj.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; b) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til to ytterligere karbonatomer eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; c) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; og d) fenyl eller pyridyl, substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, fenoksy, pyridyl, tiofenyl, oksazolyl, og tetrazolyl, hvor den resulterende substituerte andel er eventuelt videre mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>; ALK er en forgrenet eller uforgrenet Ci^alkylen, C2-7alkenylen, C2-7alkynylen, C3_7cyk loalkylen, eller C3.7cykloalkenylen, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<m>; R<m>er valgt fra gruppen bestående av halo, -CF3, -OH, -OCi^alkyl, -OC3.7cyklo alkyl, -OCF3, -N(R<P>)R<S>(hvori R<p>og Rs er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<p>)R<s>, -N^C^R<1>, -N^SOjCi-ealkyl (hvori R<1>er-H eller -C1.7-alkyl), -S(O)0-2-Ci.6alkyl, -S02N(R<p>)R<s>, -SCF3, -CN, -N02, -C(0)Ci.7alkyl, -COOH, og -COOCi.7alkyl; CYC er -H eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Ru eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i.2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(C1.4alkyl)-, eller -(CH2)i.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; Ru er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, fenyl, benzyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cykloalkyl, -Ofenyl, -Obenzyl, -OCF3, -N(R<V>)R<W>(hvori Rv og R<w>er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl, eller Rv og R<w>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Rv og R<w>er eventuelt og uavhengig substituert med -OH eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<v>)R<w>, -N(R<x>)C(0)R<x>, -N(R<x>)S02Ci.6alkyl (hvori Rx er -H eller -Ci.7alkyl, eller to Rx i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -N-(S02Ci.6alkyl)2, -S(0)o.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<v>)R<w>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; ii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci.4alkyl), som har opp til ett ytterligere karbonatom eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; iii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; og iv) en ikke-aromatisk heterocyklisk ring som har 4 til 8 elementer, nevnte ring har 0, 1, eller 2 ikke-til støtende heteroatomel em enter valgt fra gruppen bestående av O, S, -N= >NH, og >N(Ci-4alkyl), som har 0, 1, eller 2 dobbeltbindinger, som har 0, 1, eller 2 karbonelementer som er en karbonyl, som eventuelt har ett karbonele ment som danner en bro, som har 0 til 5 substituenter Ru, og hvor når q er 0, har nevnte ring et karbonatom som er tilknytningspunktet; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav; med det forbehold at i formel (I): (a) når ALK er metylen, etylen, propylen eller isoropylen, CYC er -H, Ar er fenyl eller monosubstituert fenyl, m er 2, n er 1, og A er >NR<*>så er R<1>ikke -C1.4alkyl eller benzyl; (b) når q er 0, CYC er fenyl, Ar er fenyl eller 3-klorfenyl, m er 2 og n er 1, så er A ikke usubstituert -CH2-; og (c) når q er 0, CYC er 2-pyridyl, Ar er 2-pyridyl, m er 1 og n er 1, så er A ikke usubstituert -CH2-, for anvendelse i terapi.
33. Anvendelse av minst én forbindelse med formel (I) eller (H):
hvori m er 1, 2, eller 3; n er 1, 2, eller 3; hvor når m og n begge er til stede, m + n er større enn eller lik 2, og er mindre enn eller lik 4; Ra og R<b>er uavhengig -H, -Ci^alkyl, eller -C3-7cykloalkyl, eller Ra og R<b>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Ra og R<b>er eventuelt og uavhengig substituert med -Ci^alkyl; q er 0 eller 1; A er >NR\ >CHNR<c>R<d>, >CHOH, eller -CH2-, hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, og benzyl, hvor hver alkyl, cykloalkyl, eller benzyl er eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re; Re er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2.4alkenyl, -C2.4alkynyl, -C3.6- cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.4alkyl, -OCF3, -N(R<f>)R<g>(hvori Rf og R<g>er uavhengig -H eller -Ci^alkyl, eller Rf og R<8>tatt sammen med tilknytnings nitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl), -C(0)N(R<f>)R<g>, -N(R<h>)C(0)R<h>, -N(R<h>)S02Ci.7alkyl (hvori Rh er -H eller -Ci.4alkyl, eller to Rh i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -S(0)o-2-Ci.4alkyl, -S02N(R<f>)R<g>, -SCF3, -C(0)Ci.4alkyl, -CN, -COOH, og -COOC1.4-alkyl; R<c>og Rd er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3-7alkenyl, -C3.7alkynyl, -C3-7cykloalkyl, -Ci.7alkylC3.7cykloalkyl, og -C3.7cykloalkylC1.7-alkyl, eller R<c>og Rd tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver R<c>og Rd er eventuelt og uavhengig substituert med Re; R<3>er -Ci.4alkyl, -Ci.4alkenyl, eller benzyl, hver eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo, eller to R<3>substituenter tatt sammen danner C2.5alkylen eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo; r er 0 eller er et heltall mindre enn eller lik m + n + 1; Ar er en aryl- eller heteroarylring valgt fra gruppen bestående av: a) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH2)2.3N(Ci.4alkyl)-, eller -(CH2)i.2N(Ci.4alkyl)(CH2)-; R<1>er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2.7alkenyl, -C2.7alkynyl, -C3.7. cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OCF3, -OC3.7alkenyl, -OC3.7-alkynyl, -N(R<j>)R<k>(hvori Rj og R<k>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl), -C(0)N(Rj)R<k>, -N(R<j>)C(0)R<k>, -N(R<j>)S02Ci.6alkyl, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<j>)R<k>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; b) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci.4alkyl), som har opp til to ytterligere karbonatomer eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; c) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; og d) fenyl eller pyridyl, substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, fenoksy, pyridyl, tiofenyl, oksazolyl, og tetrazolyl, hvor den resulterende substituerte andel er eventuelt videre mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>; ALK er en forgrenet eller uforgrenet Ci^alkylen, C2.7alkenylen, C2.7alkynylen, C3_7cyk loalkylen, eller C3.7cykloalkenylen, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<m>; R<m>er valgt fra gruppen bestående av halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cyklo alkyl, -OCF3, -N(R<P>)R<S>(hvori R<p>og Rs er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<p>)R<s>, -N^C^R1, -N^SOjCi-ealkyl (hvori R<1>er-H eller -Cj.7. alkyl), -S(O)0-2-Ci.6alkyl, -S02N(R<p>)R<s>, -SCF3, -CN, -N02, -C(0)Ci.7alkyl, -COOH, og -COOCi.7alkyl; CYC er -H eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Ru eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH.VaNtC^alkyl)-, eller -(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; Ru er valgt fra gruppen bestående av -Ci.7alkyl, -C3.7cykloalkyl, fenyl, benzyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cykloalkyl, -Ofenyl, -Obenzyl, -OCF3, -N(R<V>)R<W>(hvori Rv og R<w>er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl, eller Rv og R<w>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Rv og R<w>er eventuelt og uavhengig substituert med -OH eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<v>)R<w>, -N(R<x>)C(0)R<x>, -N(R<x>)S02Ci.6alkyl (hvori Rx er -H eller -Ci.7alkyl, eller to Rx i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -N-(S02Ci.6alkyl)2, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<v>)R<w>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOCj.7. alkyl; ii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci.4alkyl), som har opp til ett ytterligere karbonatom eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; iii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; og iv) en ikke-aromatisk heterocyklisk ring som har 4 til 8 elementer, nevnte ring har 0, 1, eller 2 ikke-til støtende heteroatomel em enter valgt fra gruppen bestående av O, S, -N= >NH, og >N(Ci-4alkyl), som har 0, 1, eller 2 dobbeltbindinger, som har 0, 1, eller 2 karbonelementer som er en karbonyl, som eventuelt har ett karbonelement som danner en bro, som har 0 til 5 substituenter Ru, og hvor når q er 0, har nevnte ring et karbonatom som er tilknytningspunktet; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av en CNS lidelse valgt fra gruppen bestående av: søvnforstyrrelser, depresjon/angst, generalisert angst lidelse, schizofreni, bipolare lidelser, psykotiske lidelser, obsessiv-kompulsiv lidelse, stemningslidelser, post-traumatisk stress og andre stress-relaterte lidelser, migrene, smerte, spiseforstyrrelser, obesitet, seksuell dysfunksjon, metabolske forstyrrelser, hormonubalanse, alkoholmisbruk, avhengjghetslidelser, kvalme, inflammasjon, sentralt mediert hypertensjon, søvn/våken forstyrrelser, jetlag, og kroppsrytme abnormaliteter i pattedyr; for behandling eller forhindring av hypotensjon, perifere vaskulære lidelser, kardiovaskulært sjokk, nyrelidelser, gastrisk motilitet, diaré, spastisk tykktarm, irritabel tarm lidelser, iskemier, septisk sjokk, urininkontinens, og andre lidelser relatert til de gastrointestinale og vaskulære systemer i pattedyr; for behandling eller forhindring av en okulær lidelse valgt fra gruppen bestående av: glaukom, optisk nevritt, diabetisk retinopati, retinalt ødem, og aldersrelatert makulær degenerering i pattedyr.
34. Anvendelse ifølge krav 33 hvori nevnte CNS lidelse er valgt fra gruppen bestående av: depresjon/angst, søvnforstyrrelser, og kroppsrytme abnormaliteter.
35. Forbindelse med formel (I) eller (II):
hvori m er 1, 2, eller 3; n er 1, 2, eller 3; hvor når m og n begge er til stede, m + n er større enn eller lik 2, og er mindre enn eller lik 4; Ra og R<b>er uavhengig -H, -Ci^alkyl, eller -C3-7cykloalkyl, eller Ra og R<b>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Ra og R<b>er eventuelt og uavhengig substituert med -Ci^alkyl; q er 0 eller 1; A er >NR\ >CHNR<c>R<d>, >CHOH, eller -CH2-, hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, og benzyl, hvor hver alkyl, cykloalkyl, eller benzyl er eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Re; Re er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2-4alkenyl, -C2-4alkynyl, -C3.6- cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.4alkyl, -OCF3, -N(R<f>)R<g>(hvori Rf og R<g>er uavhengig -H eller -Ci^alkyl, eller Rf og R<8>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl), -C(0)N(R<f>)R<8>, -N(R<h>)C(0)R<h>, -N(R<h>)S02Ci.7alkyl (hvori Rh er -H eller -Ci^alkyl, eller to Rh i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -S(0)o-2-Ci.4alkyl, -S02N(R<f>)R<8>, -SCF3, -C(0)Ci.4alkyl, -CN, -COOH, og -COOC1.4-alkyl; R<c>og Rd er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H, -Ci^alkyl, -C3-7alkenyl, -C3.7alkynyl, -C3.7cykloalkyl, -Ci.7alkylC3.7cykloalkyl, og -C3.7cykloalkylC1.7-alkyl, eller R<c>og Rd tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver R<c>og Rd er eventuelt og uavhengig substituert med Re; R<3>er -Ci.4alkyl, -Ci^alkenyl, eller benzyl, hver eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo, eller to R<3>substituenter tatt sammen danner C2.5alkylen eventuelt substituert med -Ci^alkyl, -OH, eller halo; r er 0 eller er et heltall mindre enn eller lik m + n + 1; Ar er en aryl- eller heteroarylring valgt fra gruppen bestående av: a) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>eller disubstituert på til-støtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2.3NH-, -(CH2)i_2NH(CH2)-, -(CH.VaNtC^alkyl)-, eller -(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; R<1>er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C2.7alkenyl, -C2.7alkynyl, -C3.7. cykloalkyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OCF3, -OC3.7alkenyl, -OC3.7-alkynyl, -N(R<j>)R<k>(hvori Rj og R<k>er uavhengig -H eller -Ci.4alkyl), -C(0)N(Rj)R<k>, -N(R<j>)C(0)R<k>, -N(R<j>)S02Ci.6alkyl, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<j>)R<k>, -SCF3, -C(0)Cj.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; b) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til to ytterligere karbonatomer eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; c) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<1>; og d) fenyl eller pyridyl, substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av fenyl, fenoksy, pyridyl, tiofenyl, oksazolyl, og tetrazolyl, hvor den resulterende substituerte andel er eventuelt videre mono-, di-, eller trisubstituert med R<1>; ALK er en forgrenet eller uforgrenet Ci^alkylen, C2-7alkenylen, C2-7alkynylen, C3_7cyk loalkylen, eller C3.7cykloalkenylen, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med R<m>; R<m>er valgt fra gruppen bestående av halo, -CF3, -OH, -OCi^alkyl, -OC3.7cyklo alkyl, -OCF3, -N(R<P>)R<S>(hvori R<p>og Rs er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<p>)R<s>, -N^C^R1, -N^SOjCi-ealkyl (hvori R<1>er-H eller -C1.7-alkyl), -S(O)0-2-Ci.6alkyl, -S02N(R<p>)R<s>, -SCF3, -CN, -N02, -C(0)Ci.7alkyl, -COOH, og -COOCi.7alkyl; CYC er -H eller er et ringsystem valgt fra gruppen bestående av: i) fenyl, eventuelt mono-, di-, eller trisubstituert med Ru eller disubstituert på tilstøtende karbonatomer med -OCi.4alkylenO-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)i_2NH-(CH2)-, -(CH^^C^alkyl)-, eller-(CH2)1.2N(C1.4alkyl)(CH2)-; Ru er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C3.7cykloalkyl, fenyl, benzyl, halo, -CF3, -OH, -OCi.7alkyl, -OC3.7cykloalkyl, -Ofenyl, -Obenzyl, -OCF3, -N(R<V>)R<W>(hvori Rv og R<w>er uavhengig -H eller -Ci.7alkyl, eller Rv og R<w>tatt sammen med tilknytningsnitrogenet danner piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, eller piperazinyl, hvor hver Rv og R<w>er eventuelt og uavhengig substituert med -OH eller -Ci.7alkyl), -C(0)N(R<v>)R<w>, -N(R<x>)C(0)R<x>, -N(R<x>)S02Ci.6alkyl (hvori Rx er -H eller -Ci.7alkyl, eller to Rx i den samme substituenten tatt sammen med tilknytningsamidet danner en ellers alifatisk 4- til 6-leddet ring), -N-(S02Ci.6alkyl)2, -S(O)0.2-Ci.6alkyl, -S02N(R<v>)R<w>, -SCF3, -C(0)Ci.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, og -COOC1.7-alkyl; ii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett karbonatom erstattet med >0, >S, >NH, eller >N(Ci-4alkyl), som har opp til ett ytterligere karbonatom eventuelt erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; iii) en monocyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er tilknytningspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med Ru; og iv) en ikke-aromatisk heterocyklisk ring som har 4 til 8 elementer, nevnte ring som har 0, 1, eller 2 ikke-tilstøtende heteroatomelementer valgt fra gruppen bestående av O, S, -N= >NH, og >N(Ci-4alkyl), som har 0, 1, eller 2 dobbeltbindinger, som har 0, 1, eller 2 karbonelementer som er en karbonyl, som eventuelt har ett karbonelement som danner en bro, som har 0 til 5 substituenter Ru, og hvor når q er 0, har nevnte ring et karbonatom som er tilknytningspunktet; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider derav for anvendelse i behandling eller forhindring av en CNS lidelse valgt fra gruppen bestående av: søvnforstyrrelser, depresjon/angst, generalisert angst lidelse, schizofreni, bipolare lidelser, psykotiske lidelser, obsessiv-kompulsiv lidelse, stemningslidelser, post-traumatisk stress og andre stress-relaterte lidelser, migrene, smerte, spiseforstyrrelser, obesitet, seksuell dysfunksjon, metabolske forstyrrelser, hormonubalanse, alkoholmisbruk, avhengjghetslidelser, kvalme, inflammasjon, sentralt mediert hypertensjon, søvn/våken forstyrrelser, jetlag, og kroppsrytme abnormaliteter i pattedyr; for anvendelse i behandling eller forhindring av hypotensjon, perifere vaskulære lidelser, kardiovaskulært sjokk, nyrelidelser, gastrisk motilitet, diaré, spastisk tykktarm, irritabel tarm lidelser, iskemier, septisk sjokk, urininkontinens, og andre lidelser relatert til de gastrointestinale og vaskulære systemer i pattedyr; for anvendelse i behandling eller forhindring av en okulær lidelse valgt fra gruppen bestående av: glaukom, optisk nevritt, diabetisk retinopati, retinalt ødem, og aldersrelatert makulær degenerering i pattedyr.
36. Forbindelse med formel (I) eller (II) ifølge krav 31 isotopisk merket til å være detekterbar ved PET eller SPECT.
37. Fremgangsmåte for å studere serotoninmedierte lidelser som omfatter trinnet ved anvendelse av en<18>F-merket eller 1 ^-merket forbindelse ifølge krav 31 som en positron-emisjonstomografi (PET) molekylær probe, forutsatt at nevnte fremgangsmåte ikke er en fremgangsmåte for behandling av en menneske- eller dyrekropp eller en diagnostisk fremgangsmåte praktisert på menneske- eller dyrekroppen.
38. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av {2-[2-tert-butyl-6-(4-fluor fenyl)-pyrimidin-4-yl]-etyl}-metylamin og {2-[2-tert-butyl-6-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-etyl}-dimetylamin.
39. Forbindelse ifølge krav 1 som er 4-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20081034A 2005-08-04 2008-02-27 Pyrimidinforbindelser som serotoninreseptormodulatorer NO340744B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70571905P 2005-08-04 2005-08-04
PCT/US2006/029437 WO2007019083A1 (en) 2005-08-04 2006-07-27 Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081034L NO20081034L (no) 2008-02-28
NO340744B1 true NO340744B1 (no) 2017-06-12

Family

ID=37400981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081034A NO340744B1 (no) 2005-08-04 2008-02-27 Pyrimidinforbindelser som serotoninreseptormodulatorer

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1928461B1 (no)
JP (1) JP5066088B2 (no)
KR (1) KR101353268B1 (no)
CN (1) CN101277700B (no)
AT (1) ATE539753T1 (no)
AU (1) AU2006278759B2 (no)
BR (1) BRPI0614397A2 (no)
CA (1) CA2617760C (no)
CR (1) CR9791A (no)
EA (1) EA014495B1 (no)
HK (1) HK1118469A1 (no)
IL (2) IL189164A (no)
NO (1) NO340744B1 (no)
NZ (1) NZ565334A (no)
UA (1) UA95247C2 (no)
WO (1) WO2007019083A1 (no)
ZA (1) ZA200802010B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ545836A (en) 2003-09-17 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2139896A1 (en) 2007-03-23 2010-01-06 Pfizer Limited Pyrimido [4, 5-d]azepine derivatives as 5-ht2c agonists
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
CN103002735B (zh) * 2010-05-21 2015-05-20 Abbvie公司 5-ht受体的调节剂和其使用方法
JP5851663B1 (ja) 2014-05-29 2016-02-03 大鵬薬品工業株式会社 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩
CN107365314A (zh) * 2016-05-11 2017-11-21 国药集团国瑞药业有限公司 一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法
WO2018093818A1 (en) * 2016-11-15 2018-05-24 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use
AU2018277520B2 (en) 2017-05-31 2022-03-17 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
US10828285B2 (en) * 2017-12-22 2020-11-10 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
KR20210003160A (ko) 2018-04-18 2021-01-11 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
CN112262143A (zh) 2018-05-21 2021-01-22 星座制药公司 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途
KR102282569B1 (ko) * 2019-02-08 2021-07-29 (주)퓨쳐켐 새로운 18F-표지된 친디엔체와 테트라진 화합물과의 IeDDA 반응을 이용한 18F-표지 방법
KR102483495B1 (ko) * 2019-09-02 2023-01-04 한양대학교 에리카산학협력단 2,4-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2023501576A (ja) * 2019-11-13 2023-01-18 テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション ５－ヒドロキシトリプタミン受容体７の調節因子としての新規官能化ラクトンおよびその使用方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969355A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Morton-Norwich Products, Inc. 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
JPH03148265A (ja) * 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd ５，７―ジフェニル―４，６―ジアザインダン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5137890A (en) * 1990-02-14 1992-08-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
WO1997047601A1 (fr) * 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
WO2000059510A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
EP1211246A1 (en) * 1999-09-09 2002-06-05 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
WO2002072558A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1264820A1 (en) * 2000-03-14 2002-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT757685E (pt) * 1994-04-29 2004-10-29 Pfizer Novas amidas ciclicas como incrementadores de libertacao de neurotransmissores
NZ545836A (en) * 2003-09-17 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969355A (en) * 1974-11-01 1976-07-13 Morton-Norwich Products, Inc. 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
JPH03148265A (ja) * 1989-11-01 1991-06-25 Sumitomo Chem Co Ltd ５，７―ジフェニル―４，６―ジアザインダン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
US5137890A (en) * 1990-02-14 1992-08-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
WO1997047601A1 (fr) * 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
WO2000059510A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
EP1211246A1 (en) * 1999-09-09 2002-06-05 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
EP1264820A1 (en) * 2000-03-14 2002-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds
WO2002072558A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APPELL, M. ET AL "An Analysis of the Binding of Cocaine Analogues to the Monoamine Transportes Using Tensor Decomposition 3-D QSAR", Bioorganic& Medicinal Chemistry, 2002, 10(5), s. 1197-2016, xp002411608, ISSN: 0968-0896, Dated: 01.01.0001 *
DUBE, H. AT Al "Synthesis of chiral .alpha.-aminoalkylpyrimidines using an enantioselective three-component reaction", Synthesis, 2004 (12), side 2015-20125, xp002411606, ISSN: 0039-7881, Dated: 01.01.0001 *
HERRERA A ET AL "On the mechanism of reaction between ketones and nitriles. Unexpected results from benzyl nitriles", Tetrahedron, 2002, vol. 58, nr. 19, side 3755-3764, xp004350399, ISSN: 0040-4020, Dated: 01.01.0001 *
HERRERA, A. ET AL "1H and 13C NMR spectral assignments of 2,4-diaryl-substituted cycloalkyl[d]pyrimidines", Magnetic Resonance in Chemistry, 2002, 40(4), s. 293-299, xp001248275, ISSN: 0749-1581, Dated: 01.01.0001 *
KAWAMURA SHINICHI ET AL "Fused heterocycles, furo [3,2-d]pyrimidines and dihydrocyclopenta[d]pyrimidines, as potential new herbicides", Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 1992 , 56(11), side 1897-1899, xp009076153, ISSN: 0916-8451, Dated: 01.01.0001 *
VOITENKO Z.V. ET AL "Conversions of 2-(2-oxycyclohexylcarbonyl)benzoic acid derivatives ot pyrazolo[5,1-a]isoindole and pyrimidine rings", Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related elements, 2005, 180 (1), s. 163-177, xp0011248745, ISSN: 1042-6507, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0614397A2 (pt) 2011-03-29
EP1928461B1 (en) 2012-01-04
UA95247C2 (ru) 2011-07-25
EA014495B1 (ru) 2010-12-30
AU2006278759A1 (en) 2007-02-15
NO20081034L (no) 2008-02-28
ATE539753T1 (de) 2012-01-15
JP5066088B2 (ja) 2012-11-07
KR20080033502A (ko) 2008-04-16
CN101277700B (zh) 2013-02-20
CA2617760A1 (en) 2007-02-15
HK1118469A1 (en) 2009-02-13
EP1928461A1 (en) 2008-06-11
EA200800525A1 (ru) 2008-06-30
IL213679A0 (en) 2011-07-31
IL189164A (en) 2013-08-29
JP2009503076A (ja) 2009-01-29
ZA200802010B (en) 2009-09-30
CN101277700A (zh) 2008-10-01
AU2006278759B2 (en) 2012-08-16
CR9791A (es) 2010-05-27
WO2007019083A1 (en) 2007-02-15
CA2617760C (en) 2015-02-17
NZ565334A (en) 2010-12-24
IL189164A0 (en) 2008-08-07
KR101353268B1 (ko) 2014-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2617760C (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US7598255B2 (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
US8618288B2 (en) Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
DK2421533T3 (en) Hitherto unknown anti-inflammatory agents
EP1036794B1 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
CN101687866B (zh) 用于治疗响应于血色素5-ht6受体调节的疾病的喹啉化合物
CA2748491A1 (en) Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds
US20050096327A1 (en) Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
JP2010526138A (ja) ピロロピリミジン−７−オン誘導体とその薬剤としての使用
TW200843777A (en) Inhibitors of the hedgehog pathway
TW201113285A (en) Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP2008546711A (ja) Ｃｎｓ障害の処置のためのヘキサヒドロ−ピロロ−イソキノリン化合物
EP2099763A1 (en) 2-aminoquinolines as 5-ht(5a) receptor antagonists
CN1882590B (zh) 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
EP1905774B1 (en) Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
US8829011B2 (en) 2-aminopyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
WO2006084835A1 (en) N-(3-(imidazo [1,5-a]pyrimidin-4-yl)phenyl]-sulfonamides and n-[3-(imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl)-phenyl]-carboxamides and their use as gabaa receptor modulators
NO336267B1 (no) Kondenserte heterosykliske forbindelser med serotoninreseptormoduleringsaktivitet, farmasøytisk sammensetning omfattende slike samt anvendelse av forbindelsene.
CN101084219A (zh) 吡唑并[1,5－α]嘧啶基衍生物用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees