KR20080033502A

KR20080033502A - 세로토닌 수용체 모듈레이터로서의 피리미딘 화합물

Info

Publication number: KR20080033502A
Application number: KR1020087005335A
Authority: KR
Inventors: 커트 에이. 드보락; 데일 에이. 루돌프; 브락 티. 셔먼
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-08-04
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-04-16
Also published as: EP1928461A1; JP2009503076A; NO340744B1; ATE539753T1; WO2007019083A1; UA95247C2; NZ565334A; KR101353268B1; CA2617760A1; NO20081034L; AU2006278759B2; IL213679A0; EP1928461B1; BRPI0614397A2; CN101277700A; CR9791A; IL189164A0; AU2006278759A1; CN101277700B; EA014495B1

Abstract

특정한 피리미딘 함유 화합물은 세로토닌 매개 질환의 치료에 유용한 세로토닌 수용체 모듈레이터이다.

Description

세로토닌 수용체 모듈레이터로서의 피리미딘 화합물 {PYRIMIDINE COMPOUNDS AS SEROTONIN RECEPTOR MODULATORS}

세로토닌 수용체 모듈레이터인 본 발명의 화합물이 제공된다. 특히, 세로토닌 수용체 활성에 의해 매개되는 병상의 치료에 유용한 세로토닌 수용체 모듈레이터인 본 발명의 피리미딘 화합물이 제공된다.

세로토닌 (5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 다양한 수용체를 통해 효과를 유발하는 신경전달물질이다. 지금까지, 주로 cDNA 클로닝의 결과로서, 적어도 15개의 상이한 5-HT 수용체가 동정되어 있으며, 이들 수용체는 7개의 패밀리로 그룹을이루고 있다 (5-HT₁ 내지 5-HT₇) (Hoyer, D. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 533-554). 15개의 클로닝된 5-HT 수용체 중 14개는 뇌에서 발현된다. 5-HT는 수많은 병상, 특히 우울증, 불안 신경증, 정신분열증, 섭식 장애, 강박 신경증, 학습·기억 장애, 편두통, 만성 통증, 지각, 운동 활동, 체온 조절, 통각, 성 행동, 호르몬 분비, 및 인지를 포함한 중추신경계의 증상에 관여한다. 다수의 5-HT 수용체의 동정에 의해, 세로토닌 작동계를 통해 작용하는 것으로 여겨지는 현존하는 치료제를 특성화하는 기회가 주어졌다. 따라서, 이것에 의해, 많은 약물이 비선택적 특성을 갖는 것으로 인식되었다 (Roth, B.L. et al. Neuroscientist 2000, 6(4), 252-262). 예를 들면, 항정신병제, 클로자핀, 클로르프로마진, 할로페리돌 및 올란자핀은 다른 수용체 패밀리 이외에도 다수의 세로토닌 수용체에 대하여 친화성을 나타낸다. 유사한 반응이 이미프라민, 노르트리프탈린, 플루옥세틴 및 세르트릴린을 포함한 항우울제에 주목되어 왔다. 유사하게는, 항편두통제 수마트립탄은 다수의 세로토닌 수용체에 대하여 고 친화성을 나타낸다. 선택성 결여가 종종 유리한 치료 결과에 기여하지만, 바람직하지 않은 용량을 제한하는 부작용도 일으킬수 있다 (Stahl, S. M. Essential Psychopharmacology, 2^nd ed., Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 2000). 따라서, 5-HT₂ 수용체 차단과 함께 세로토닌 및 노르에피네프린 취입의 억제는 삼환계 항우울제의 치료 효과에 관여한다. 대조적으로, 이들의 히스타민 H₁, 무스카린 및 알파-아드레날린 수용체의 차단에 의해, 각각 진정 상태, 시력 장애 및 직립성 고혈압증을 유도할 수 있다. 마찬가지로, 올란자핀 및 클로자핀을 포함한 비정형 항정신병약은 5-HT₂, D₂ 및 5-HT₇ 수용체에서의 이들의 작용에 기인하는 포지티브 치료 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 반대로, 이들의 부작용이 일어날 가능성은 각종 도파민, 세로토닌 및 아드레날린 수용체에 대한 이들의 친화력으로 인한 것이다.

따라서, 선택적 리간드가 많을수록 바람직지 않은 약리 작용을 개선할 수 있으며, 신규한 요법을 제공할 수 있다. 보다 중요한 것은 공지된 수용체 선택성을 갖는 화합물을 얻는 능력에 의해, 다수의 치료 메카니즘을 부여할 수 있고, 단일 약물로 임상 반응을 개선시킬 수 있다.

위장 질환의 치료에 있어서 효용을 갖는 4-페닐테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘은 미국 특허 제5,137,890호 (Sanfilippo et al.)에 기재되어 있다:

본 발명의 특징 및 이점은 당업자에게 명백하다. 발명의 요약, 상세한 설명,배경 기술, 실시예 및 청구의 범위를 포함한 본 발명의 개시내용에 의거하여, 당업자는 각종 조건 및 사용에 대한 변경 및 변형을 이룰 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 공보는 그 전체로서 참조로 포함될 것이다.

세로토닌 수용체의 활성을 조절할 수 있는 일련의 피리미딘 화합물이 본 명세서에 기재되어 있다.

본 발명은 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드를 특징으로 한다:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C₁ _- ₇알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이나;

단, 일반식 (I)에서,

(a) ALK가 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 이소프로필렌이고, CYC가 -H이고, Ar이 페닐 또는 일치환된 페닐이며, m이 2이고, n이 1이며, A가 >NR¹인 경우에는, R¹은 -C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이 아니고;

(b) q가 0이고, CYC가 페닐이며, Ar이 페닐 또는 3-클로로페닐이고, m이 2이고, n이 1인 경우에는, A는 비치환된 -CH₂-가 아니며;

(c) q가 0이고, CYC가 2-피리딜이며, Ar이 2-피리딜이고, m이 2이며, n이 1인 경우에는, A는 비치환된 -CH₂-가 아니다.

일반식 (I) 및 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 아미드의 이성질체는 본 발명에 포함되며, 본 명세서에 언급된 이러한 이성질체 중 하나는 이러한 이성질체 중 적어도 하나를 의미한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 예를 들면, 단일 이성질체로 존재할 수 있는 반면에, 다른 화합물은 위치 이성질체 혼합물 형태로 존재할 수 있다.

본 발명은 세로토닌 수용체, 특히, 5-HT₇ 및/또는 5-HT₂ 수용체 서브타입에 의해 매개되는 질환 및 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 세로토닌 수용체, 특히 5-HT₇ 및/또는 5-HT₂ 수용체 서브타입에 의해 매개되는 병상의 치료 또는 예방에 있어서의 이러한 조성물을 사용하는 방법을 특징으로 한다.

본 발명의 화합물은 선택적 세로토닌 재섭취 저해제 (SSRI), 항정신병제, 노르에피네프린 재섭취 저해제 (NRI), 진정제, 모노아민 산화효소 제해제 (MAO), 또는 삼환계 항우울제 (TCA)와 병용하여 사용되는 것을 포함한 병용 요법으로서 다른 치료제와의 병용에 유용하다.

본 발명의 추가의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예, 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.

특히 바람직한 본 발명의 화합물은 m, n, R^a, R^b, q, A, R³, r, Ar, ALK, 및 CYC가 상술한 의미를 갖는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르, 및 이들의 등가물, 또는 적어도 하기의 배열 형태 및 등가물을 포함한다. 이러한 배열 형태는 필요에 따라 본원에 기재된 정의, 청구의 범위 또는 실시형태를 이용하여 사용될 수 있다:

바람직하게는, m은 1이고, n은 1이다.

바람직하게는, m은 1이고, n은 2이다.

바람직하게는, m은 2이고, n은 1이다.

바람직하게는, m은 2이고, n은 2이다.

바람직하게는, m은 1이고, n은 3이다.

바람직하게는, m은 3이고, n은 1이다.

바람직하게는, 일반식 (II)에서, n은 1이다.

바람직하게는, 일반식 (II)에서, n은 2이다.

바람직하게는, q는 1이다.

바람직하게는, -N(R^a)R^b는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이다.

더욱 바람직하게는, -N(R^a)R^b는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 N-메틸피페라지닐이다.

바람직하게는, A는 >NR¹이다.

바람직하게는, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 각각 임의로 R^e로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.

더욱 바람직하게는, 임의로 R^e로 치환되는 R¹은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

더욱 바람직하게는, R¹은 수소 또는 메틸이다.

바람직하게는, 임의로 치환되는 R³는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메틸렌, 알릴, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 또는, 2개의 R³ 치환기는 함께 위해 에틸렌을 형성한다.

더욱 바람직하게는, R³는 메틸이다.

바람직하게는, r은 0, 1, 또는 2이다.

바람직하게는, 임의로 치환되는 Ar은:

a) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일;

b) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴;

c) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐; 및

d) 비페닐, 및 4-테트라졸릴페닐로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

더욱 바람직하게는, 임의로 치환되는 Ar은 페닐, 피리딜, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

구체적인 Ar로는 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-카바모일페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 2-페녹시페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸-푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 5-메틸티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-3-일, 5-메틸티오펜-3-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 4-피리딜, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4'-클로로비페닐, 및 4-테트라졸릴페닐로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다.

바람직하게는, 임의로 치환되는 ALK는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 1-에틸프로필렌, 2-에틸프로필렌, 2-에틸부틸렌, 이소프로필렌, 부트-3-에닐렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 알릴렌, 프로프-2-이닐렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 및 사이클로헵틸렌로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

구체적인 ALK로는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 트리플루오로메틸메틸렌, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸렌, 메톡시카보닐메틸, 메틸카바모일메틸, 에틸렌, 2-디메틸아미노에틸렌, 2-시아노에틸렌, 2-메톡시에틸렌, 1-카복시-에틸렌, 프로필렌, 3-메톡시카보닐 프로필렌, 3-카복시 프로필렌, 이소프로필렌, 1-플루오로-1-메틸-에틸렌, 1-하이드록시-1-메틸-에틸렌, 1-카복시-1-메틸-에틸렌, 1-에틸프로필렌, 2-에틸프로필렌, 부틸렌, tert-부틸렌, sec-부틸렌, 이소부틸렌, 4-하이드록시부틸렌, 4-메톡시카보닐 부틸렌, 4-카복시 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 프로프-2-이닐렌, 부트-3-에닐렌, 펜틸렌, 5-하이드록시펜틸렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로펜테닐렌, 3,3-디플루오로-사이클로펜틸렌, 3-하이드록시-사이클로헥실렌, 4-플루오로사이클로헥실렌, 4,4-디플루오로-사이클로헥실렌, 및 1-메틸-사이클로프로필렌로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다.

바람직하게는, 임의로 치환되는 CYC는 수소, 또는:

i) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일;

ii) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴;

iii) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및

iv) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피페리디노닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이다.

더욱 바람직하게는, 임의로 치환되는 CYC는 수소, 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피리디닐, 피페리딘-1, 2, 3 또는 4-일, 2-피롤린-2, 3, 4, 또는 5-일, 3-피롤린-2 또는 3-일, 2-피라졸린-3, 4 또는 5-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 모르폴린-2, 3, 또는 4-일, 티오모르폴린-2, 3, 또는 4-일, 피페라진-1, 2, 3, 또는 4-일, 피롤리딘-1, 2, 또는 3-일, 및 호모피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

가장 바람직하게는, 임의로 치환되는 CYC는 수소, 페닐, 피리딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 테트라하이드로피라닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 및 피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

구체적인 CYC로는 수소, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시-3-플루오로페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-카보메톡시페닐, 3-메탄술포닐아미노-페닐, 4-메탄술포닐아미노-페닐, 3-디메탄술포닐아미노-페닐, 4-디메탄술포닐아미노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-카복시에틸-푸란-2-일, 피페리디닐, 3,4-비스벤질옥시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 및 1-메틸-4-피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다.

일반식 (I)의 일실시형태에 있어서, CYC-(ALK)_q-는 -C₃ _- ₈사이클로알킬이다.

일반식 (I)의 또 하나의 실시형태에 있어서, CYC-(ALK)_q-는 A가 >NR¹인 경우에는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이 아니다. 일반식 (I)의 또 하나의 실시형태에 있어서, CYC-(ALK)_q-는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이 아니다. 일반식 (I)의 또 하나의 실시형태에 있어서, m은 2가 아니다. 일반식 (I)의 또 하나의 실시형태에 있어서, A는 q가 0인 경우에는 비치환된 -CH₂-가 아니다.

일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 본 명세서에 주어진 정의 조합 및 이의 ㄷ드등가물 중 어느 하나를 만족시키는 화합물을 포함한다.

본 명세서에서 원자 바로 앞에 사용되는 경우의 기호 ">"는 이 기호 바로 후의 원자가 2가인 것을 의미하는 것으로 이해된다.

본 명세서에 언급되는 일부의 화합물은 키랄성을 나타내고/내거나 기하 이성질체 중심, 예를 들면 E 이성질체 및 Z 이성질체를 갖는다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 특성을 나타내는 활성을 갖는, 모든 디아스테레오머 및 라세미 혼합물을 포함한 이러한 광학 이성질체, 회전장애 이성질체, 및 기하 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 명세서에 언급되는 특정한 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 특성을 나타내는 활성을 갖는 모든 이러한 용매화 및 비용매화 형태를 포함하는 것으로 여겨진다.

일부의 분석 기술에 의해 검출가능하게 변형된 본 발명의 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 환자의 이미징에 사용되거나 환자의 방사선 치료에 사용하기 위해, 방사성 원소, 예컨대 ¹²⁵I, ¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, ³H, ¹⁴C 등으로 표지될 수 있다. 이러한 화합물의 일례는 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대 검출 및/또는 이미징 기술, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영법 (PET) 및 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영법 (SPECT)에서 프로브로서 사용될 수 있는 ¹⁸F 동위원소로 표지된 화합물이다. 바람직하게는, ¹⁸F 또는 ¹¹C로 표지된 본 발명의 화합물은 세로토닌 매개 질환을 연구 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법 (PET) 분자 프로브로서 사용될 수 있다. 또는, ¹⁴C로 본 발명의 화합물은 대사 연구에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 또 하나의 예는 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대 반응속도론 연구에서 사용될 수 있는 중수소 및/또는 트리튬으로 표지된 화합물이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 통상적인 화학반응을 이용하여, 적절한 작용성 방사성 시약과 반응하여, 방사성 표지 화합물을 제공할 수 있다.

피리미딘인 바람직한 화합물은 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택된다:

바람직하게는, 화합물은 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 특징 및 이점은 당업자에게 명백하다. 발명의 요약, 상세한 설명, 배경기술, 실시예 및 청구의 범위를 포함한 이러한 개시 내용에 의거하여, 당업자는 각종 조건 및 사용법에 따라 변경 및 개조를 이룰 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 공보는 그 전체로서 참조로 포함된다. 화학 기호가 사용되는 경우에는, 좌측으로부터 우측으로 읽혀지거나, 아니면 이들의 공간적 정위는 아무런 의미가 없는 것으로 여겨진다.

상술한 화합물은 당업계 및/또는 후술하는 반응 도식 및 실시예에 기재된 프로세스에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에서 각종 화합물을 제조하기 위해서는, 출발물질을 사용하여, 최종적으로 필요에 따라 보호 유무에 관계없이 반응 도식을 통해 원하는 치환기를 가질 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌 [참조: "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 또는, 최후에 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 이동되어, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요할 것이다. 이러한 화합물, 전구체, 또는 프로드러그도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 반응은 융점과 용매의 환류온도 사이, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류온도 사이에서 행해질 수 있다.

일반식 (I) 및 (II)의 피리미딘 화합물은 다수의 반응 도식에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 이용하는 방법은 반응 도식 1 내지 5에 기재되어 있다. 당업자는 특정한 화합물이 다른 화합물과 비교하여, 하나의 반응 도식에 의해 훨씬 더 유리하게 제조된다는 것을 인지할 것이다. 하기에 도시된 반응 도식 이외에도, 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제조하도록 다른 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허출원 제10/941,664호 (Carruthers et al.)에 기재되어 있다.

반응 도식 1:

반응 도식 1을 참조하면, 일반식 (I)의 화합물은 베타-케토에스테르 (V) (여기서, G는 A 또는 A의 보호 형태일 수 있다)로부터 제조될 수 있다. A가 아민기를 포함하는 경우에는, 아민 부분은 알킬 또는 벤질 아민, 아미드, 카바메이트, 또는 다른 적절한 기로 적절히 보호될 수 있다. 아민의 바람직한 보호기는 t-부틸 카바메이트 (Boc) 또는 벤질기를 포함한다. 베타-케토에스테르 (V)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 이용가능하다. 일반식 (V)의 화합물은 예를 들면, KOtBu 또는 삼차 아민 염기, 예컨대 Et₃N의 존재하에 tBuOH 등의 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류온도 범위의 온도에서 제조된 아미딘 (VI)과 반응하여, 하이드록시 피리미딘 (VII)을 생성한다 (참조: 미국 특허출원 제60/326,662호; Tetrahedron 1989, 45(20), 6511). 피리미딘 (VII)은 전이금속 촉매 크로스커플링 반응, 예컨대 스틸 (Stille), 스즈키 (Suzuki), 네기시 (Negishi) 또는 당업자에게 공지된 다른 이러한 커플링 반응에 대한 전구체로 전환될 수 있다. 예를 들면, POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃ 또는 POBr₃로 처리하면, Y가 브로마이드 또는 클로라이드인 대응하는 할로피리미딘을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 피리미딘 (VII)은 염기, 예컨대 피리딘, Et₃N, 디EA, 또는 KOtBu의 존재하에, DCE, CH₂Cl₂, THF 중의 트리플레이팅제 (triflating agent), 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)로 처리되어, Y가 OTf인 일반식 (VII)의 트리플레이트가 얻어진다. 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂, PdCl2(Po-tol₃)₂, PdCl₂(dppe) 또는 PdCl₂(dppf)의 존재하에, THF, 1,4-디옥산, DMA, DMF, DME, 톨루엔, 톨루엔/에탄올, 또는 톨루엔/H₂O 혼합물 등의 용매 중에서, 염기, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄, KF, CsF, 또는 KOAc의 존재하에서의 할라이드 또는 트리플레이트 (VIII)와 아릴 보론산 (IX), 또는 보론산 에스테르 유사체의 커플링에 의해, 피리미딘 (X)을 얻는다. 바람직한 촉매는 첨가제, 예컨대 dppf 및 촉매 Bu₄NBr의 유무에 관계없이 Pd(PPh₃)₄ 및 PdCl₂(dppf)이다. 바람직한 조건은 1,4-디옥산 중의 PdCl₂(dppf), 촉매 dppf, 및 K₃PO₄를 포함한다.

G가 보호기를 포함하는 경우에는, 일반적으로 인정되는 방법을 이용하여 제거되거나, 아니면 일반식 (I)의 A로 전환될 수 있다. 보다 구체적으로는, t-부틸 카바메이트 등의 기는 CH₂Cl₂, 디옥산, EtOH, 또는 MeOH 등의 용매 중에서, 트리플루오로아세트산 또는 HCl 등의 산으로 제거되어, 일반식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. G가 벤질기를 포함하는 경우에는, 상기 기는 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에서 EtOH 등의 용매 중에서의 수소화를 포함한 표준 방법에 따라, 또는 DCE 중의 1-클로로에틸클로로포메이트와의 반응을 통해 제거될 수 있다.

G가 >NH인 일반식 (X)의 화합물은 또한 환원적 아미노화 또는 알킬화 프로토콜 등의 통상적인 합성법을 이용하여, A가 >NR¹인 일반식 (I)의 추가의 실시형태로 전환될 수 있다. 따라서, 환원제, 예컨대 NaBH₄, NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃, 또는 H₂(g)의 존재하에, 촉매의 존재하에, CH₂Cl₂, DCE, THF, EtOH, 또는 MeOH 등의 용매 중에서, 아민 (X)을 적절한 알데히드로 처리하면, A가 >NR¹인 일반식 (I)의 화합물을 얻는다. 당업자는 산, 예컨대 AcOH, Ti(O-iPr)₄, 트리플루오로아세트산, 또는 HCl를 첨가하는 것이 필요하다는 것을 인지할 것이다. 또는, G가 >NH인 화합물 (X)은 DMF, DMA, THF, 또는 EtOH 등의 용매 중에서 NaHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃ 등의 염기의 존재하에, 알킬화제, 예컨대 알킬 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리되어, A가 >NR¹인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 것이다.

하기 반응 도식에 있어서, 일반식 (I) 및 중간체의 R³ 치환기는 구조 표시를 단순화하도록 제거되었으나, 당업자는 도시된 절차가 R³ 치환기를 포함하는 일반식 (I)의 화합물에 접근하는 방법을 제공한다는 것을 인지할 것이다.

반응 도식 2:

반응 도식 2를 참조하면, PG가 케톤 보호기인 일반식 (X')의 화합물은 반응 도식 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (X')은 이어서 화합물 (XII), (XIII), 및 (XIV)로 예시되는 일반식 (I)의 추가의 실시형태로 전횐될 수 있다. 케톤 (XI)의 환원적 아미노화는 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 또는, 케톤 (XI)은 통상적인 방법, 예컨대 EtOH 중의 NaBH₄ 또는 THF 중의 DIBAL-H를 이용하여, 대응하는 이차 알콜 (XIV)로 환원되거나, 수소화, 볼프-키슈너 환원 (Wolff-Kishner reduction), 또는 다른 프로토콜을 통해 완전히 환원되어, 탄소환 (XIII)을 생성할 수 있다.

반응 도식 3:

일반식 (II)의 화합물은 반응 도식 3에 따라 액세스할 수 있다. R이 적절한 보호 알콜 또는 아민인 알킨 (XV)은 처음에 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₂Cl₂, 염기, 예컨대 Et₃N, 첨가제, 예컨대 CuI의 존재하에, THF 등의 용매 중에서 적절한 산염화물 (XVI)과 커플링하여, 중간체 알키닐 케톤을 생성한다. 상기 케톤은 반응 도식 1에 기재된 조건하에, 그대로 아미딘 (VI)과 반응하여, 피리미딘 (XVII)을 생성한다. 그 다음에, 알콜 및 아미노 보호기는 표준 조건하에 제거될 수 있다. 얻어진 유리 아민은 일반식 (II)의 화합물 자체이나, 반응 도식 2에 기재된 환원적 아미노화를 통해 일반식 (II)의 추가의 실시형태로 추가로 처리될 수 있다. 유리 알콜이 유리되는 경우에는, 상기 알콜은 1) 적절한 이탈기 (알킬 할라이드, 메실레이트, 또는 토실레이트)의 생성; 및 2) HN(R^a)R^b과의 치환반응에 의해 -N(R^a)R^b로 전환될 수 있다. 또는, 이탈기는 아지화나트륨으로 처리함으로써 치환될 수 있다. 이어서, 슈타우딩거 (Staudinger) 조건하에서의 아지도기의 환원반응으로, 유리 아민을 얻는다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 유리 알콜은 예를 들면, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) 또는 스원 (Swern) 산화조건을 이용하여, 대응하는 알데히드로 산화될 수 있고, 얻어진 알데히드는 반응 도식 1에 기재된 환원적 아미노화 방법을 이용하여, -N(R^a)R^b로 전환된다.

반응 도식 4:

또는, 일반식 (II)의 화합물은 반응 도식 4에 따라 제조될 수 있다. 아크릴레이트 에스테르 (XVIII)는 반응 도식 1에 기재된 아미딘 (VI)과 축합하여, 피리미딘 (XIX)을 생성할 수 있다. 펜던트 에스테르기는 알콜로의 환원반응에 의해, 그리고 대응하는 알데히드로 산화하고, 환원적 아미노화 반응을 행하여, -N(R^a)R^b 치환기를 도입하거나; 2) 알콜을 이탈기, 예컨대 토실레이트, 브로마이드, 또는 클로라이드로서 활성화하여, 적절한 HN(R^a)R^b 시약으로 치환하여, n = 1인 아민으로 변환될 수 있다. n = 2에 관해서는, 에스테르는 펩티드 커플링 방법을 통해 아미드로 전환되고, 아미드는 대응하는 아닌으로 환원될 수 있다. n = 3에 관해서는, 당업자에게 공지된 승인 절차 (homologation procedure)를 이용하여, 2개의 탄소 단위를 도입할 수 있다.

반응 도식 5:

A가 >NH이고, m 및 n이 일반식 (I)에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 반응 도식 5에 따라 제조될 수 있다. 케톤 (XX)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 질소 보호기는 아실기 또는 카바모일기 (예컨대, Boc기)일 수 있다. 바람직하게는, 질소 보호기는 아세틸이다. 일반식 (XXI)의 에나민으로의 전환반응은 표준 탈수조건하에서의 이차 아민과의 반응에 의해 행해진다. 바람직하게는, 반응은 이차 아민으로서 피페리딘을 사용하고, 촉매, 예를 들면 p-톨루엔술폰산을 사용하고, 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap)을 이용하여, 톨루엔 등의 용매 중에서 행한다. 고온이 바람직하다. 에나민은 적절한 염기, 예컨대 Et₃N의 존재하에 CH₂Cl₂ 등의 용매 중에서 염화아실 (XVI)과의 반응에 의해 1,3-디케톤 (XXII)으로 변환될 수 있다 (Breitenbucher, et al., PCT Intl. Appl. WO02/014314 참조). 피리미딘 (XXIII)을 생성하는 일반식 (VI)의 아미딘과의 축합반응은 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 바람직하게는, 축합반응은 Et₃N의 존재하에 t-아밀알콜 등의 용매 중에서 실온과 용매의 환류온도에서 이루어진다. 질소 보호기의 탈보호는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 행해질 수 있다. 바람직하게는, 보호기가 아세틸인 경우에는, 탈보호는 10% HCl 수용액의 존재하에 환류온도에서 행해진다. 당업자는 반응 도식 5에서 제조된 일반식 (I)의 화합물이 계속해서 반응 도식 1에 기재된 A가 >NR¹인 다른 실시형태로 전환될 수 있다.

일반식 (I) 또는 (II)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 대응하는 이들의 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 일반식 (I) 또는 (II)의 아민은 MeOH 등의 용매 중에서 트리플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태를 제공할 수 있다.

상술한 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 단일 에난티오머, 디아스테레오머, 또는 위치 이성질체, 또는 라세미 혼합물, 또는 에난티오머, 디아스테레오머 또는 위치 이성질체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 위치 이성질체 또는 디아스테레오머 혼합물이 얻어지는 경우에는, 이성질체는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 에난티오머의 라세미 (1:1) 및 비라세미 (1:1이 아님) 혼합물이 얻어지는 경우에는, 단일 에난티오머는 당업자에게 공지된 통상적인 분리방법을 이용하여 분리될 수 있다. 특히 유용한 분리방법은 키랄 크로마토그래피, 재결정, 분할, 디아스테레오머 염 생성, 또는 분리되는 디아스테레오머 부가물의 유도체화를 포함할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드러그를 본 발명의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체내에서 원하는 필요로 하는 화합물로 용이하게 전환할 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여"는 환자에게 투여 후에 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 생체 내에서 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물로 전환하는 화합물로 상술한 각종 장애의 치료를 포함할 것이다. 적절한 프로드러그 유도체의 분리 및 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 염 이외에도, 본 발명은 에스테르, 아미드, 및 다른 상술한 화합물의 보호 형태 또는 유도체화 형태를 제공한다.

치료상의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않는 산 및 염기의 염은 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 발견할 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 지의 여부에 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 아미드는 약제사에게 명백한 본 발명의 화합물의 염, 에스테르, 및 아미드 형태, 즉, 비독성을 나타내고 상기 본 발명의 화합물의 약물속도론적 특성에 유리하게 작용하는 것을 말한다. 유리한 약물속도론적 특성을 갖는 화합물은 즉, 비독성을 나타내고, 충분한 미각, 흡수, 분배, 대사 작용 및 배설 작용을 제공하도록 이러한 약물속도론적 특성을 지니는 화합물로서 약제사에게 분명할 것이다. 특성에 있어서 보다 실용적이고 선택에 있어서도 중요한 다른 인자는 얻어진 벌크 제제의 원료 가격, 결정화의 용이함, 수율, 안정성, 흡습성 및 유동성이다.

약제학적으로 허용가능한 염의 제조시에 사용될 수 있는 산의 예로는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캠퍼산, 캠퍼술폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 사이클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 마뇨산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 들 수 있다.

산성 프로톤을 포함하는 본 발명의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써, 치료 효과가 있는 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염; 알칼리 및 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 제조될 수 있는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염); 및 유기 염기로 형성된 아민 염 (예를 들면, 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민). 예를 들면, 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, P.H., Wermuth, CG., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002]을 참조한다.

약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드는 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 약리학적으로 유효하고 적합한 상당한 손익비 내에 있는 것이다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 일차 C₁ _- ₆알킬 아민 및 이차 디(C₁ _- ₆알킬) 아민으로부터 유도된 것을 포함한다. 이차 아민은 적어도 1개의 질소 원자 및 임의로 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환 또는 헤테로방향족환 부분을 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C₁ _- ₃알킬 일차 아민, 및 디(C_1-2알킬)아민로부터 유도된다.

본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 C₁ _- ₇알킬, C₅ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 페닐C₁ _- ₆알킬-에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 또한, 적절한 에스테르의 예로는 하나 이상의 카복실 치환기가 p-메톡시벤질옥시-카보닐, 2,4,6-트리메틸벤질옥시-카보닐, 9-안트릴옥시카보닐, CH₃SCH₂COO-, 테트라하이드로푸르-2-일옥시카보닐, 테트라하이드로피란-2-일옥시-카보닐, 푸르-2-일옥시카보닐, 벤조일메톡시-카보닐, p-니트로벤질옥시-카보닐, 4-피리딜메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, t-부틸옥시카보닐, t-아밀옥시-카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 트리페닐메톡시카보닐, 아다만틸옥시-카보닐, 2-벤질옥시페닐옥시카보닐, 4-메틸티오페닐옥시카보닐, 또는 테트라하이드로피란-2-일옥시카보닐로 치환되는 이러한 에스테르를 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체 모듈레이터이며, 그 자체로서 본 발명의 화합물은 세로토닌 매개 병상의 치료에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 중추신경계 장애, 예컨대 수면 장애, 우울증/불안 신경증, 전반성 불안 장애, 정신분열증, 쌍극성 장애, 인지 장애, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신병성 장애, 공포성 장애, 강박 장애, 기분 장애, 외상후 스트레스 및 다른 스트레스 관련 장애, 편두통, 통증, 섭식 장애, 비만, 성기능 장애, 대사 장애, 호르몬 불균형, 갱년기와 관련된 안면 홍조, 알콜 남용, 약물 남용, 약물 중독 및 알콜 중독을 포함한 중독성 장애, 구토, 염증, 중추 매개 고혈압증 (centrally mediated hypertension), 수면/각성 장애, 시차증, 및 24시간 주기의 리듬 이상을 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 또한 저혈압증, 말초혈관장애, 심장혈관 쇼크, 신기능 이상, 위운동성, 설사, 경련성 결장, 과민성 장질환, 허혈, 패혈성 쇼크, 요실금, 및 위장혈관계와 관련된 다른 장애의 치료 및 예방에 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 녹내장, 시신경염, 당뇨병성 망막증, 망막 부종, 및 가령증 황반변성증을 포함한 각종 안질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 5-HT₇ 모듈레이터이고, 다수는 5-HT₇ 길항제이다. 그 자체로서, 화합물은 5-HT₇ 매개 병상을 치료하거나 예방하는 방법에 유용하다. 화합물이 실질적인 5-HT₇ 길항제 활성을 지니는 경우에는, 이는 특히 우울증/불안 신경증, 수면/각성 장애, 시차증, 편두통, 요실금, 위운동성, 및 과민성 장질환을 치료하거나 예방하는 방법에 특히 유용할 수 있다.

다수의 본 발명의 화합물은 5-HT₂ 모듈레이터이고, 다수는 5-HT₂ 길항제이다. 그 자체로서, 화합물은 5-HT₂ 매개 질환 및 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 유용하다 . 화합물이 실질적인 5-HT₂ 길항제 활성을 지니는 경우에는, 이는 우울증/불안 신경증, 전반성 불안 장애, 정신분열증, 쌍극성 장애, 정신병성 장애, 강박 장애, 기분 장애, 외상후 스트레스 장애, 수면 장애, 성기능 장애, 갱년기와 관련된 안면 홍조, 섭식 장애, 편두통, 중독성 장애, 및 말초혈관장애를 치료하거나 예방하는 방법에 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 5-HT₆ 모듈레이터이고, 다수는 5-HT₆ 길항제이다. 그 자체로서, 화합물은 5-HT₆ 매개 병상을 치료하거나 예방하는 방법에 유용하다. 화합물이 실질적인 5-HT₆ 길항제 활성을 지니는 경우에는, 이는 정신분열증, 인지 장애, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 및 파킨슨병을 치료하거나 예방하는 방법에 특히 유용할 수 있다.

상기 치료하거나 예방하는 방법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 신경활성제와 병용하여, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 병용 요법을 이용한 세로토닌 매개 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 고찰한다. 적절한 신경활성제로는 선택적 세로토닌 재섭취 저해제 (SSRI), 항정신병제, 노르에피네프린 재섭취 저해제 (NRI), 진정제, 모노아민 산화효소 제해제 (MAO), 및 삼환계 항우울제 (TCA)를 들 수 있다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물은 및 하나 이상의 신경활성제를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체에 의해 매개되는 장애를 갖는 환자 (인간 및 다른 포유동물)를 치료하도록 약제학적 조성물에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물은 추가로 적어도 하나의 다른 치료제 (예를 들면, 병용 요법에 사용되는 복합 제제 또는 상이하게 제형화된 활성제의 병용)를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 이러한 약제학적 조성물을 사용하거나 제조하거나 제형화하는 방법을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 제형을 제조하는 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 의약품 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있는 것으로 예기된다. 제제는 활성 성분의 지속 방출을 부여하도록 디자인될 수 있다. 제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 바이알, 분제, 과립, 트로치제, 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 정맥내 주사 또는 국소 투여로 투여될 수 있으나, 더욱 바람직하게는 경구 투여로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 액제, 유제, 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 경구용 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합되는 활성 성분을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있고; 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 붕괴제로 적합하다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 일반적으로 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 것이다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 물질, 예컨대 모노스테아르산글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴로 코팅하거나, 장용 코팅될 수 있다. 경구용 캡슐은 활성 성분이 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐 및 활성 성분이 물, 낙화생유 또는 올리브유 등의 오일, 유동 파라핀, 저급 지방산의 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌글리콜 400, 또는 프로필렌글리콜과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.

경구 투여용 액체는 현탁제, 액제, 유제 또는 시럽일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 재구성하기 위한 건조물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들면, 소르비톨, 메틸셀룰로스, 알킨산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 오일 (예를 들면, 아몬드유 또는 분별 코코넛유), 프로필렌글리콜, 에틸알콜 또는 물을 포함하는 비수용성 비히클; 방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 조성물은 좌제로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함한 비경구적으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상 적절한 pH 및 등장성으로 버퍼된 멸균 수용액 또는 현탁액, 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 것이다. 적절한 수용성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 이러한 형태는 단위 제형, 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사기구, 멀티 제형, 예컨대 적절한 용량이 배출될 수 있는 바이알, 또는 고형 제형 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 예비 농축물 (pre-concentrate)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 또 하나의 투여 방법은 경피적 전달에 영향을 주도록 패치 제제를 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물 및 적절한 담체로 구성되는 스프레이 제제를 이용하여, 흡입에 의해, 비강내 또는 경구 경로를 통해 투여될 수 있다.

동일한 조성으로 제형화되는지의 여부에 관계없이, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 복합약에 대한 치료적 및 예방적 유효량을 측정하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 특정한 환자에게 필요한 특정한 투여량 레벨은 치료할 중증도 및 증상, 투여 경로, 및 환자의 체중을 포함한 다수의 인자에 따라 다를 것이다. 치료 목적으로, "유효 용량" 또는 "유효량"은 치료할 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 추구하는 조직계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의약 반응을 이끌어내는 단독으로 사용하거나 병용하는 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 예방 목적으로 (즉, 질환의 발병 또는 진행을 예방하거나 억제하기 위해), 용어 "유효 용량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의가 추구하는 대상에 있어서의 질환의 발병 또는 진행을 억제하는, 세로토닌 수용체의 조절에 의해 질환의 지연이 적어도 부분적으로 조절되는 단독으로 사용하거나 병용하는 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 병용 요법은 모든 활성제를 함유하는 단일 제제의 동시 투여; 실질적으로 하나 이상의 제제의 동시 투여; 및 분리하여 제형화된 2개 이상의 활성제의 투여를 포함한다.

1일 용량 (단회 용량 또는 분할 용량으로서의 투여에 관계없이)이 1일당 0.01 내지 1000 mg, 보다 통상적으로는 1일당 1 내지 500 mg, 가장 통상적으로 1일당 10 내지 200 mg의 범위일 것으로 예기된다. 단위 체중당 용량으로 나타낸 전형적인 용량은 0.0001 mg/kg 내지 15 mg/kg, 특히 0.01 mg/kg 내지 7 mg/kg, 특히 0.15 mg/kg 내지 2.5 mg/kg으로 예기될 것이다.

바람직하게는, 경구 용량은 1일에 1 내지 4회의 분할 용량으로 취해 약 0.05 내지 200 mg/kg의 범위이다. 일부의 본 발명의 화합물은 1일에 약 0.05 내지 약 50 mg/kg의 범위로 경구적으로 투여될 수 있고, 다른 것은 1일에 0.05 내지 약 20 mg/kg으로 투약될 수 있으며, 또 다른 것은 1일에 0.1 내지 약 10 mg/kg으로 투약될 수 있다. 주입 용량은 수분 내지 수일간의 범위에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합된 저해제가 약 1 내지 1000 ㎍/kg/min의 범위일 수 있다. 국소 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물은 약 0.1%/약 10%의 약물/비히클의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다.

본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예를 들 수 있다. 이러한 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 이는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 방법을 제안하는 것을 의미한다. 당업자는 이들에게 명백한 본 발명을 실시하는 다른 방법을 발견할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

분취용 역상 HPLC를 하기와 같이 행하였다:

방법 A: 기구, 휴렛 팩커드 시리즈 (Hewlett Packard Series) 1100; 칼럼, 아질런트 (Agilent) ZORBAX® 보너스 (Bonus) RP, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm; 유량, 1 mL/min; 검출, λ = 220 & 254 nm; 그래디언트, 20 분간에 걸쳐서 1 내지 99% 아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산.

방법 B: 기구, 휴렛 팩커드 HPLC; 칼럼, 아질런트 ZORBAX® 이클립스 (Eclipse) XDB-C8, 5 ㎛, 4.6 × 150 mm; 유량, 1 mL/min; 검출, λ = 220 & 254 nm; 그래디언트, 8 분간에 걸쳐서 1 내지 99% 아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산.

포지티브 또는 네가티브 모드로 일렉트로스프레이 이온화 (ESI)를 이용하여, 아질런트 시리즈 1100 MSD에서 질량 스펙트럼을 얻었다.

머크 (Merck) 실리카 겔 60 F₂₅₄ 2.5 cm × 7.5 cm 250 ㎛ 또는 5.0 cm × 10.0 cm 250 ㎛ 프리코팅 실리카 겔 플레이트를 이용하여, 얇은 층 크로마토그래피를 행하였다.

20 cm × 4 cm 농축 존 (concentrating zone)을 갖는 EM 사이언스 (Science) 실리카 겔 60 F₂₅₄ 20 cm × 20 cm 0.5 mm 프리코팅 플레이트를 이용하여, 분취용 얇은 층 크로마토그래피를 행하였다.

브루커 (Bruker) 모델 DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), 또는 DPX600 (600 MHz) 분광계에서 NMR 스펙트럼을 얻었다. 하기 ¹H NMR 데이터의 포맷은 테트라메틸실란 내부 표준물질의 다운 필드 화학 시프트 (ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 (Hz), 피크의 면적).

실시예 1; 2-tert-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

단계 A: 2-tert-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5.6.7.8-테트라하이드로-피리도[4,3-d] 피리미딘 하이드로클로라이드

4-옥소-피페리딘-1,3-디카복실산-1-tert-부틸 에스테르-3-에틸 에스테르 (2.18 g, 8.05 mmol) 및 2,2-디메틸-프로피온아미딘 하이드로클로라이드 (1.0 g, 7.3 mmol)의 tert-BuOH (17 mL) 용액에, Et₃N (3.0 mL, 22.0 mmol)을 가하였다. 반 응용액을 48 시간 동안 환류 가열시키고, 실온으로 냉각시켜, 농축시켰다. 얻어진 고체를 CH₂Cl₂에 용해시켜, 수세하였다. 수층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하여 농축시켜, 황색 고체를 얻고, Et₂O로 트리튜레이션 (trituration)하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 1.74 g (70%) 얻었다.

단계 B: 2-tert-부틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7.8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 tert-부틸 에스테르

CH₂Cl₂ (16 mL) 중의 단계 A의 생성물 (1.0 g, 3.25 mmol)의 0℃ 용액에, Et₃N (0.53 mL, 3.80 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.64 mL, 3.8 mmol)을 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 0℃에서 2 시간 후에, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하여 수세하였다. 수층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 1.28 g (91%) 얻었다.

단계 C: 2-tert-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 tert-부틸 에스테르

단계 B의 생성물 (0.17 g, 0.39 mmol)에, 4-플루오로페닐보론산 (0.082 g, 0.586 mmol), K₃PO₄ (0.124 g, 0.584 mmol), Pd(Cl)₂dppf·CH₂Cl₂ (0.018 g, 0.022 mmol) 및 dppf (0.008 g, 0.014 mmol)를 가하였다. 혼합물을 N₂로 이베큐에이션 (evacuation)하였다, 디옥산 (4 mL)을 가해, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열시켰다. 실온 (rt)으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 작은 SiO₂ 플러그를 통해, 여액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (5-30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.134 g (89%) 얻었다.

단계 D: 2-tert-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6.7.8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

단계 D의 생성물 (0.130 g, 0.337 mmol)의 EtOAc 용액에, 디옥산 중의 4 M HCl를 가하였다. 18 시간 교반한 후에, 휘발물을 제거하여, 고체를 물과 EtOAc에 분배하였다. 수층을 1 N NaOH로 염기성으로 되게 하여, EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시켜, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 1-7% 2 M NH₃)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.079 g (82%) 얻었다. 대응하는 HCl 염을, Et₂O 중의 유리 염기를 Et₂O 중의 1 M HCl로 처리할 때에 얻었다.

실시예 2; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

단계 A: 2-벤질-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 tert-부틸 에스테르

THF (15 mL) 중의 2-벤질-4-하이드록시-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 5.9 mmol; 실시예 1, 단계 A에 기재된 2-페닐-아세트아미딘 하이드로클로라이드로부터 제조됨)의 용액에, KOtBu (0.408 g, 3.6 mmol)를 가하였다. 15 분 후에, 혼합물을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.18 g, 3.3 mmol)로 처리하여, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (10-40% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)의 부산물로 오염된 표제 화합물을 1.15 g (81%) 얻었다.

단계 B: 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카복실산 tert-부틸 에스테르

표제 화합물을 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.

단계 C: 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7.8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

CH₂Cl₂ 중의 단계 B의 생성물 (0.131 g, 0.312 mmol)의 용액을 TFA로 처리하였다. 4 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시켜, 포화 (satd.) NaHCO₃ 수용액 및 CH₂Cl₂ (2×)에 분배하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 1-7% 2 M NH₃)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.084 g (84%) 얻었다.

달리 특별히 규정하지 않는 한, 실시예 3 내지 57의 화합물을, 적절한 β-케토에스테르, 아미딘 하이드로클로라이드, 및 아릴보론산을 사용하여, 실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 3; 2-sec-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 4; 2-sec-부틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 5; 2-사이클로부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 6; 2-사이클로부틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 7; 2-사이클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 8; 2-벤질-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 9; 2-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 10; 2-벤질-4-(3,4-디플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 11; 2-벤질-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 12; 2-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 13; 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 14; 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 15; 4-[2-(4-플루오로-벤질)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-벤조니트릴

실시예 16; 4-[2-(4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-벤조니트릴

실시예 17; 2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 18; 2-사이클로펜틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 19; 2-사이클로펜틸-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 20; 4-(2-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-벤조니트릴

실시예 21; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 22; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 23; 4-(3,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 24; 4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 25; 4-(3-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 26; 4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 27; 4-(2,4-디플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 28; 2-이소프로필-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 29; 4-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 30; 2-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 31; 2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 32; 2-이소프로필-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 33; 2-이소프로필-4-(2-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 34; 2-이소부틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 35; 2-이소부틸-4-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 36; 2-이소부틸-4-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 37; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 38; 2-이소부틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 39; 4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 40; 4-(2-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-벤조니트릴

실시예 41; 2-이소부틸-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리 도[4,3-d]피리미딘

실시예 42; 2-sec-부틸-4-(2-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 43; 2-sec-부틸-4-(3-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 44; 2-sec-부틸-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 45; 2-sec-부틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

4-옥소-피페리딘-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 대신에 5-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (J. Het. Chem. 1992, 29(4), 779-786)로 교체하여, 하기 실시예 46 내지 57를 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 46; 2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 47; 2-사이클로펜틸-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미 도[4,5-d]아제핀

실시예 48; 2-사이클로펜틸-4-(4-메톡시-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 49; 4-(2-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-일)-벤조니트릴

실시예 50; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H- 피리미도[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드

실시예 51; 4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 52; 2-메틸-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 53; 4-(3-클로로-페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 54; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 55; 2-벤질-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 56; 2-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 57; 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 58; 2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

MeOH (1 mL) 중의 2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀 (0.035 g, 0.112 mmol)의 용액에, 포름알데히드 (수 중의 37%; 0.10 mL) 및 NaBH(OAc)₃ (0.032 g, 0.151 mmol)를 가하였다. 반응이 완료된 것으로 판단한 후에, 혼합물을 1 N NaOH로 희석하여, CH₂Cl₂ (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 1-7% 2 M NH₃)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.031 g (87%) 얻었다.

이전의 실시예의 대응하는 비메틸화 아제핀을 출발물질로 하여, 실시예 58에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 실시예 59 내지 62의 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 59; 2-사이클로펜틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 60; 2-사이클로펜틸-4-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 61; 2-벤질-7-메틸-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 62; 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

실시예 63; 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-9-메틸렌-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀

포름산 중의 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에, 파라포름알데히드 (10 당량)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하여, 1 M NaOH로 pH ∼10으로 염기성화하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시켜 농축시켰다. SiO₂ (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 0-5% 2 M NH₃) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 원하는 화합물을 얻었다. 2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀도 얻었다.

실시예 64; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미 도[4,5-c]아제핀 하이드로클로라이드

단계 A: 3-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 및 4-옥소-아제판-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

Et₂O (170 mL) 중의 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (11.3 g, 56.7 mmol)의 0℃ 용액에, BF₃·Et₂0 (7.2 mL, 56.7 mmol) 및 디아조아세트산에틸 (7.2 mL, 68.0 mmol)을 30 분간에 걸쳐서 적가하였다. 추가로 1 시간 후에, 포화 NaHCO₃ 수용액을 가해, 용액을 1 시간 동안 교반한 다음에, Et₂O (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 3-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르를 5.48 g (34%) 얻었다. 또한, 더욱 극성인 4-옥소-아제판-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 5.25 g (32%)을 분리하였다.

단계 B: 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀

표제 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 3-옥소-아제판-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르로부터 제조하였다.

실시예 65 내지 68의 하기 화합물을 실시예 64에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 65; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀 하이드로클로라이드

실시예 66; 2-이소프로필-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀 하이드로클로라이드

실시예 67; 2-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피 리미도[4,5-c]아제핀

실시예 68; 2-이소프로필-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀

실시예 69; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,3,6-트리아자-벤조사이클로헵텐 하이드로클로라이드

표제 화합물을 4-옥소-아제판-1,3-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 사용하여, 실시예 64에 기재된 바와 같이 합성하였다.

실시예 70; 2,7-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리 도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

표제 화합물을 1-벤질-3-옥소-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 합성하였다. SiO₂ 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2 M NH₃)를 이용하여, 정제를 행하였다.

실시예 71 내지 75의 화합물을 실시예 70에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 71; 2,7-디벤질-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 72; 2,7-디벤질-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 73; 2,7-디벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 74; 7-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 75; 7-벤질-2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 76; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

EtOH 중의 2,7-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드의 용액에, 10% Pd/C (1 당량), 이어서 1,4-사이클로헥사디엔 (5 당량)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 5 시간 동안 가열하고, 여과하여, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켜, 도웩스 (Dowex) 550A 수지로 처리하였다. 1 시간 후에, 수지를 여과에 의해 제거하여, 여액을 농축시켰다. SiO₂ (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2 M NH₃) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 77 내지 81의 화합물을 실시예 76에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 77; 2-벤질-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 78; 2-벤질-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 79; 2-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 80; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 81; 2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리 미딘

실시예 82 내지 85의 화합물을 실시예 58에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 82; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 83; 2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 84; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 85; 2-이소프로필-7-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 86; 7-벤질-2-이소프로필-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

단계 A: 4-(7-벤질-2-이소프로필-5,6,718-테트라하이드로-피리도[3,4-dl피리미딘-4-일)-티오펜-2-카바알데히드

표제 화합물을 실시예 1, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.

단계 B: 7-벤질-2-이소프로필-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘

에틸렌글리콜 중의 단계 A의 생성물 (0.230 g)의 용액에, 하이드라진 수화물 (0.1 mL)을 가하였다. 혼합물을 200℃에서 1 시간 동안 가열한 다음에, KOH (0.150 g)를 가해, 6 시간 동안 계속해서 가열하였다. 혼합물을 냉각한 다음에, 물로 희석하여, Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하여 농축시켜, 담황색 고체를 0.210 g 얻었다. SiO₂ (EtOAc/헥산) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 0.146 g 얻었다.

실시예 87; 7-벤질-2-이소프로필-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 86에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 88; 2-이소프로필-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

1,2-디클로로에탄 (7 mL) 중의 7-벤질-2-이소프로필-4-(5-메틸-티오펜-3- 일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드 (0.133 g) 중의 용액을 1-클로로에틸클로로포메이트 (0.105 mL)로 처리하였다. 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 가열하여, 농축시키고, MeOH에 용해시켜, 50℃에서 추가로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, SiO₂ (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2 M NH₃) 상에서의 크로마토그래피를 행하였다.

실시예 89; 2-이소프로필-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 88에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

하기 실시예 90 내지 91을 실시예 58에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 90; 2-이소프로필-7-메틸-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 91; 2-이소프로필-7-메틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 92 내지 99의 하기 화합물을, 1-벤질-3-옥소-피페리딘-4-카복실산에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 1-벤질-5-메틸-4-옥소-피페리딘-3-카복실산에틸 에스테르를 사용하여, 실시예 70에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 92; 6-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트 라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 93; 6-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 94; 6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 95; 6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 96; 6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 97; 6-벤질-4-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 98; 6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 99; 6-벤질-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 100 내지 105의 하기 화합물을 실시예 76에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 100; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 101; 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 102; 2-이소프로필-8-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 103; 2-이소프로필-8-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 104; 2-이소프로필-8-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 105; 2-이소프로필-8-메틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 106; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드

단계 A: 6-벤질-2-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-올

tert-BuOH 중의 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-3-카복실산에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (미국 특허 제3,312,716호; 0.568 g, 2.30 mmol)의 용액에, 이소부티르아미딘 하이드로클로라이드 (0.282 g, 2.30 mmol) 및 KOtBu (0.516 g, 4.6 mmol)를 가하였다. 100℃에서 6 시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축시키고, 물로 희석하여, Et₂O로 세정하였다. 유기층을 버렸다. 수층을 pH 7로 조절하여, Et₂O로 추출하였다. 그 다음에, 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 황색 고체의 표제 화합물을 0.145 g (23%) 얻었다.

단계 B 및 C:

표제 화합물을 실시예 1, 단계 B 및 C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 107; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린

단계 A: 4-에톡시-2-옥소-사이클로헥스-3-엔카복실산에틸 에스테르

THF (200 mL) 중의 LDA (192 mmol)의 -78℃ 용액에, 3-에톡시-사이클로헥스-2-에논 (23 mL)을 적하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 에틸 시아노포메이트 (16 mL)를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH₄Cl 수용액 (300 mL)으로 희석시켜, 물에 부었다. 얻어진 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여, 헥산에 이어서 물로 세정한 다음에, 건조시키고 농축시켜, 갈색 고체를 17.1 g 얻었다. TLC (SiO₂, 33% EtOAc/헥산): R_f = 0.43.

단계 B: 7-옥소-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산에틸 에스테르

톨루엔 (500 mL) 중의 단계 A의 생성물 (반복 반응으로부터 얻은 25.4 g)의 용액에, 에틸렌글리콜 (8.5 mL) 및 p-TsOH (1.9 g)를 가하였다. 혼합물을 딘-스탁 트랩이 부착된 플라스크에서 4 시간 동안 환류 가열시켰다. 그 다음에, 혼합물을 냉각시켜 농축시켰다. SiO₂ (0 내지 15% EtOAc/헥산) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 원하는 화합물을 7.76 g 얻었다. TLC (SiO₂, 25% EtOAc/헥산): R_f = 0.42.

단계 C: 2-이소프로필-7-(2-[1,3]디옥솔란)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-4-올

표제 화합물을 실시예 1, 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

단계 D: 트리플루오로-메탄술폰산 2-이소프로필-7-(2-[1,3]디옥솔란)-5,6,7.8-테트라하이드로-퀴나졸린-4-일 에스테르

표제 화합물을 실시예 1, 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조하였다. TLC (SiO₂, 25% EtOAc/헥산): R_f = 0.46.

단계 E: 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-(2-[1,3]디옥솔란)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린

표제 화합물 실시예 1, 단계 C에 기재된 방법에 따라 제조하였다. TLC (SiO₂, 25% EtOAc/헥산): R_f = 0.40.

단계 F: 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,8-디하이드로-6H-퀴나졸린-7-온

THF (70 mL) 중의 단계 E의 생성물 (1.15 g)의 용액에, 1 M HCl (6 mL)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 10 시간 동안 가열하여, 실온으로 냉각시키고, 물 350 mL에 부었다. 수성 혼합물을 1 M NaOH로 pH ∼9로 염기성화하여, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축시켜, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 원하는 화합물을 0.98 g 얻었다.

단계 G: 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린

MeOH (4 mL) 중의 단계 F의 생성물 (0.128 g)의 용액에, 브로모크레졸 그린 (0.003 g), 피롤리딘 (0.06 mL), 및 NaBH₃CN (0.20 g)을 가하였다. 이 혼합물에, 황색으로의 지속적인 색변화가 관찰될 때까지, MeOH 중의 1 M HCl를 가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 1 M NaOH로 켄칭 (quenching)하여, 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시켜 농축시켰다. SiO₂ (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 0 내지 5% 2 M NH₃) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 원하는 화합물을 0.015 g 얻었다.

실시예 108; [4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 107에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 109; [4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-6-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드

표제 화합물을 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온을 사용하여, 실시예 107에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 110; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-7-올

EtOH (3 mL) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,8-디하이드로-6H-퀴나졸린-7-온 (0.126 g)의 용액에, NaBH₄ (0.053 g)를 가하였다. 16 시간 후에, 혼합물을 1 M NaOH (5 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음에, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 농축시켰다. SiO₂ (10 내지 35% EtOAc/헥산) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 0.98 g 얻었다. TLC (SiO₂, 50% EtOAc/헥산): R_f = 0.18.

실시예 111; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린

표제 화합물을, 피롤리딘의 존재하에 10% Pd/C를 사용한 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,8-디하이드로-6H-퀴나졸린-7-온의 수소화의 미량 생성물로서 얻었다.

실시예 112; (2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일메틸)-디메틸-아민

단계 A: 2-벤질-4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-6-p-톨릴-피리미딘

THF (50 mL) 중의 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.285 g, 0.41 mmol) 및 CuI (0.148 g, 0.777 mmol)의 용액에, Et₃N (1.5 mL, 11.0 mmol), p-톨루오일 클로라이드 (1.3 mL, 10.0 mmol) 및 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 (1.4 mL, 10.0 mmol)을 가하였다. 2.5 시간 동안 교반한 후에, THF/MeOH (1:1, 10 mL) 중의 2-페닐아세트아미딘 하이드로클로라이드 (2.0 g, 11.7 mmol)의 용액을 가한 다음에, 추가의 MeOH (5 mL) 및 Na₂CO₃ (3.2 g, 30.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열시켜, 실온으로 냉각시키고, Et₂O로 희석하여, 규조토로 된 작은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, SiO₂ 크로마토그래피 (10-45% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 2.0 g (53%) 얻었다.

단계 B: (2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일)-메탄올

MeOH (30 mL) 중의 단계 A의 생성물 (2.0 g, 5.3 g)의 용액에, p-TsOH·H₂O를 가하였다. 18 시간 후에, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석하여, EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하여 농축시켜, 표제 화합물을 1.53 g (99%) 얻었다.

단계 C: (2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일메틸)-디메틸-아민

CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 단계 B의 생성물 (0.102 g, 0.35 mmol)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (0.228, 0.53 mmol)을 가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석하여, CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜, 농축시키고, SiO₂의 작은 플러그 (헥산 중의 25% EtOAc)를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜, 2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-카브알데히드 (0.55g, 54%)를 얻었다. CH₂Cl₂ (3 mL) 중의 상기 알데히드의 용액에, 디메틸아민 (THF 중의 2 M; 0.15 mL, 0.30 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (0.058 mg, 0.27 mmol)를 가하였다. 15 시간 후에, 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하여, 1 N NaOH로 세정하였다. 수층을 CH₂Cl₂ (1×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중의 1-7% 2 M NH₃)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.050 g (79%) 얻었다.

실시예 113 내지 114의 화합물을, 적절히 치환기를 변화시켜, 실시예 112에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 113; 2-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-p-톨릴-피리미딘

실시예 114; [6-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-피리미딘-4-일메틸]-메틸-아민

프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 112, 단계 A에 기재된 방법을 이용하여, [6-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-피리미딘-4-일메틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다. 이러한 에스테르를 실시예 1, 단계 D에 기재된 방법에 따라 탈보호하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 115; 2-(2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일)-에틸아민

단계 A 및 B: 2-(2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일)-에탄올

표제 화합물을 실시예 112, 단계 A 및 B에 기재된 방법을 이용하여, 2-(3-부티닐옥시)테트라하이드로-2H-피란으로부터 제조하였다.

단계 C: 4-(2-아지도-에틸)-2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘

THF (2.5 mL) 중의 단계 B의 생성물 (0.150 g, 0.493 mmol)의 0℃ 용액에, MsCl (0.042 mL, 0.54 mmol), 이어서 Et₃N (0.76 mL, 0.54 mmol)을 가하였다. 1 시간 후에, EtOAc를 가해, 혼합물을 염수로 세정하고, 건조하여 농축시켜, 메탄술폰산 2-(2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일)-에틸 에스테르 (0.185 g)를 얻었다. DMF (1 mL) 중의 이 메실레이트 (0.120 g, 0.32 mmol)의 용액에, 아지화나트륨 (0.105 g, 1.6 mmol)을 가하였다. 플라스크를 40℃에서 10 시간 동안 가열한 다음에, 실 온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (5-15% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.080 g (76%) 얻었다.

단계 D:

THF (2 mL) 중의 단계 C의 생성물 (0.066 g, 0.2 mmol)의 용액에, PPh₃ (0.059 g, 2.2 mmol)를 가하였다. 18 시간 후에, 물을 가해 (0.10 mL), 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여, CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (5-15% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.060 g (99%) 얻었다.

실시예 116; [2-(4-플루오로-벤질)-4-p-톨릴-피리미딘-5-일메틸]-디메틸-아민

단계 A: 2-(4-플루오로-벤질)-4-p-톨릴-피리미딘-5-카복실산에틸 에스테르

EtOH (10 mL) 중의 3-디메틸아미노-2-(4-메틸-벤조일)-아크릴산에틸 에스테르 (Tetrahedron, 2002, 58, 8581-8589; 0.567 g, 2.15 mmol)의 용액에, 2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 (0.405 g, 2.15 mmol) 및 Et₃N (0.90 mL, 6.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열시킨 다음에, 물로 희석하여, EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (5-20% EtOAc/헥산)를 통해 희석하여, 표제 화합물을 0.560 g (74%) 얻었다.

단계 B: [2-(4-플루오로-벤질)-4-p-톨릴-피리미딘-5-일]-메탄올

THF (8 mL) 중의 단계 A의 생성물 (0.606 g, 1.73 mmol)의 0℃ 용액에, DIBAL-H (톨루엔 중의 1.5 M; 2.5 mL, 3.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 주석산칼륨나트륨 수용액으로 희석하여, EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피 (40-60% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 0.330 g (62%) 얻었다.

단계 C: 표제 화합물을 실시예 112, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 117; 4-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

표제 화합물을 이전의 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.

하기 실시예 118 내지 163를 이전의 실시예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 118; 2-(3,3-디플루오로-사이클로펜틸)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 119; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 120; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 121; 2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트 라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 122; 3-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0^2,7]도데카-2,4,6-트리엔

실시예 123; 7-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,6,13-트리아자-트리사이클로[8.2.1.0^3,8]트리데카-3,5,7-트리엔

실시예 124; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 125; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 126; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 127; 2-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-프로판-2-올

실시예 128; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 129; 2-사이클로펜트-3-에닐-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 130; 3-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-사이클로헥산올

실시예 131; 4-(4-플루오로-페닐)-2-피페리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 132; 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 133; [4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄올

실시예 134; 4-(4-플루오로페닐)-2-(플루오로-페닐-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 135; 2-(디플루오로-페닐-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 136; 4-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 137; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 138; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 139; 4-(4-플루오로-페닐)-2-o-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 140; 3-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-벤조니트릴

실시예 141; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘.

실시예 142; 4-(4-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-사이클로프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 143; 2-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피온산

실시예 144; 2-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-프로피온산

실시예 145; 2-(4-플루오로-사이클로헥실)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 146; 2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 147; 4-(4-플루오로-페닐)-2-페네틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 148; 4-푸란-2-일-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 149; 2-이소프로필-4-(5-메틸-푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 150; 4-푸란-3-일-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 151; 4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 152; 2-이소프로필-4-옥사졸-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 153; 4-(4,5-디메틸-옥사졸-2-일)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 154; 2-이소프로필-4-티아졸-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 155; 2-이소프로필-4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 156; 2-이소프로필-4-(2H-피라졸-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 157; 2-이소프로필-4-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 158; 4-(4-플루오로-페닐)-2,6-디이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 159; 6-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 160; 6-사이클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 161; 6-사이클로부틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 162; 6-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 163; 6-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘

실시예 164; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘의 다른 제법

단계 A: 1-(3,4,5,6,3',6'-헥사하이드로-2H,2'H-[1,4']비피리디닐-1'-일)-에탄온

딘-스탁 트랩 및 환류냉각기가 부착된 플라스크에, 1-아세틸-피페리딘-4-온 (100 g, 0.71 mol) 및 톨루엔 (1 L)을 주입하였다. 피페리딘 (63.4 g, 0.75 mol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.27 g, 1.4 mmol, 0.2 mol %)을 가해, 얻어진 용액을 8 시간 동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜, 다음 반응에서 직접 사용되는 조생성물을 얻었다.

단계 B: 1-[5'-(4-플루오로-벤조일)-3,4,5,6,3',6'-헥사하이드로-2H,2'H-[1,4']비피리디닐-1'-일]-에탄온

CH₂Cl₂ (1.5 L) 중의 조제의 1-(3,4,5,6,3',6'-헥사하이드로-2H,2'H-[1,4']비피리디닐-1'-일)-에탄온의 용액을 Et₃N (108 mL, 0.78 mol)으로 처리한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ (150 mL) 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (107 g, 0.68 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 동안 교반한 다음에, 농축시켜, 다음 반응에서 직접 사용되는 조제의 물질을 얻었다. HPLC: R_T = 7.52 분.

단계 C: 1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온

t-아밀알콜 (1.5 L) 중의 조제의 1-[5'-(4-플루오로-벤조일)-3,4,5,6,3',6'-헥사하이드로-2H,2'H-[1,4']비피리디닐-1'-일]-에탄온의 용액을 Et₃N (108 mL, 0.78 mol) 및 2-메틸 프로판이미드아미드 하이드로클로라이드 (82.6 g, 0.67 mol)로 처처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열시킨 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켜, 잔사를 물 (2 L)로 희석하여, EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용되는 조제의 표제 화합물을 얻었다. HPLC: R_T = 8.11 분.

단계 D: 10% HCl 수용액 (800 mL) 중의 조제의 1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-에탄온의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열시킨 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 수용액을 EtOAc (400 mL)로 세정한 다음에, NaOH 펠릿 (∼120 g)으로 pH > 12로 염기성화하였다. 염기성 용액을 CH₂Cl₂ (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N NaOH (400 mL)로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용되는 조생성물 (100 g)을 얻었다. HPLC: R_T = 6.89 분.

실시예 165; 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘, 시트르산염

EtOH (1 L) 중의 조제의 4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (실시예 164)의 용액을 시트르산 (71 g, 0.37 mol)으로 처리하였다. 용액을 50℃로 가온시켜, 균일한 용액을 형성시킨 다음에, 실온으로 냉각시켜, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et₂O (750 mL)로 희석하여, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하여, 냉각 EtOH (약 100 mL)로 세정하였다. 백색 고체를 진공 오븐에서 55℃에서 건조시켜, 회색을 띤 백색 고체 (157.3 g, 50% 전체 수율)를 얻었다. HPLC: R_T = 6.86 분.

실시예 166 내지 167의 화합물을 이전의 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.

실시예 166; {2-[2-tert-부틸-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-에틸}-메틸-아민

실시예 167; {2-[2-tert-부틸-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-에틸}-디메틸-아민

분석법:

시험관 내 약리학:

스톡 약물 용액 (10 mM)을 DMSO (0.4%를 초과하지 않는 DMSO의 최종 분석 농도)에서 준비하였다. 약물 희석을 분석 버퍼로 준비하였다.

시그모이드형 저해 곡선을 형성하여, 비선형 회귀분석에 의해 적합하게 하였다 (GraphPad Prism). K_i 값을 쳉 앤 프루소프 식 (Cheng and Prussoff equation) (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108), IC₅₀/(1+[S]/K_d)에 의해 계산하고, 하기 값을 사용하였다: 5-HT₇ ([S] = 1 nM; K_d = 0.42); 5-HT_2A ([S] = 1 nM; K_d = 0.4 nM); 5-HT_2B ([S] = 4 nM; K_d = 3.5 nM); 5-HT_2C ([S] = 3 nM; K_d = 3 nM); 5-HT₆ ([S] = 1.7 nM; K_d = 1.7 nM).

시험 1 내지 4에서 테스트한 화합물에 대하여 얻어진 데이터를 하기 표 1에 나타낸다.

1. 5-HT₇ 수용체 결합 부위에 대한 친화성

5-HT₇ 수용체 결합 부위에 대한 본 발명에 기재된 화합물의 친화성을 단일 경합 방사성 리간드 결합 시험에 의해 평가하였다. 본 시험을 래트 5-HT_7a 수용체 (GB: NM022938)으로 안정한 트랜스펙션을 행한 HEK-293 세포로부터 제조한 막에 대하여 행하였다. 세포를 배양 플레이트로부터 스크레이프하고, 트리스-HCl 50 mM pH 7.5에 현탁시켜, 원심분리 (5 분간 1000 rpm)를 통해 수집하였다. 세포 펠릿을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 5 mM EDTA 중에서 균질화하였다 (폴리트론 (Polytron), 15 초, 세팅 5). 원심분리 (25 분간 15,000 rpm)에 이어서, 막 (135 ㎍ 단백질/mL)을 동일한 버퍼 중에서 재현탁시켜, 증가된 농도의 테스트 화합물의 존재하에 1 nM [³H]5-CT로 실온에서 60 분간 인큐베이션하였다. 비특이적 결합을 10 μM 5-HT의 존재하에 한정하였다. 인큐베이션을 세포 하베스터 (Packard)를 이용하여, 급속 여과에 의해 중지하였다. 방사능을 탑카운트 (TopCount)-NXT (Packard)에서 카운트하였다. 실험을 삼중으로 행하였다.

2. 5-HT_2A 수용체 결합 부위에 대한 친화성

래트 5-HT_2A 수용체에 대한 화합물의 친화성을 방사성 리간드로서 [³H]케탄세린을 이용하여, 경합 방사성 리간드 결합 시험에 의해 평가하였다. 본 시험을 래트 피질의 막에서 행하였다 (Schotte, A. et al. Psychopharmacology 1996, 124, 57-73). 뇌조직 (래트 피질)을 트리스-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4)의 습중량 조직 당 20 볼륨에서 균질화하였다. 전체 막획분을 원심분리로 수집하여, 후속 원심분리 런 (run) (4℃에서 25,000 g으로 25 분간)에 의해 세정하였다. 막을 1 nM [³H]케탄세린을 함유하는 트리스-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4) 중에서 재현탁시켰다. 비특이적 결합을 10 μM 리스페리돈의 존재하에 평가하였다. 배양을 0.1% 폴리에틸렌이민에 미리 침지된 와트만 (Whatman) GF/B 필터에서의 급속 여과 및 에 의해 종료하고, 1 mL의 얼음과 같이 차가운 트리스-HCl 버퍼, pH 7.4에 의한 하나의 워싱 단계에 의해 종료하였다.

3. 5HT₂ 수용체 결합 부위에 대한 친화성

수용체 결합을 인간 재조합 5-HT_2A (GB: X57830), 5-HT_2B (GB: Z36748) 및 5-HT_2C (GB: M81778) 수용체를 이용하여 행하였다. 3개의 상이한 인간 5-HT₂ 수용체 서브타입에 대한 화합물의 친화성을 [³H]케탄세린 (h5-HT_2A) 또는 [³H]메술레르긴 (mesulergine) (h5-HT_2B 및 h5-HT_2C)을 이용하여, 경합 방사성 리간드 결합 시험에 의해 평가하였다. 본 시험을 h5-HT_2A로 안정하게 트랜스펙션된 NIH3T3 또는 h5-HT_2B 및 h5-HT_2C로 안정하게 트랜스펙션된 CHO로 제조된 막에서 행하였다.

4. 5-HT₆ 수용체 결합 부위에 대한 친화성

수용체 결합을 인간 재조합 5-HT₆ (GB: BC0794995) 수용체를 이용하여 행하였다. 인간 5-HT₆ 수용체에 대한 화합물의 친화성을 [³H]LSD를 이용하여 방사성 리간드 결합 시험에 의해 평가하였다. 본 시험을 h5-HT₆로 안정하게 트랜스펙션된 HEK-293로 제조된 막에서 행하였다. 비특이적 결합을 1 μM 클로자핀의 존재하에 평가하였다.

표 1: 결합 친화성 (nM)

5. 5-HT₂ 수용체 (세포내 칼슘)에 대한 시험관내 기능 분석

상이한 5-HT₂ 수용체 서브타입에 대한 화합물의 시험관내 기능 특성을, 이전에 기재된 형광 이미징 플레이트 리더 (FLIPR)에 의거한 칼슘 분석을 이용하여 측정하였다 (Porter, R. H. et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 13-20; Jerman, J.C. et al. Eur. J. Pharmacol. 2001, 414, 23-30). 5-HT₂ 수용체를 G 단백질의 Gq 패밀리에 결합시키고, 이어서 포스폴리파제 C를 활성화시켜, 포스포이노시티드 대사를 유도하여, 세포내 칼슘 농도를 증가시킨다. 이전의 섹션에 기재된 것과 동일한 세포계 (수용체 결합)를 FLIPR 실험에 사용하였다. 테스트된 화합물에 얻어진 데이터를 표 2에 나타낸다.

표 2:

Claims

일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모 르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C₁ _- ₇알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이나;

단, 일반식 (I)에서,

(a) ALK가 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 이소프로필렌이고, CYC가 -H이 고, Ar이 페닐 또는 일치환된 페닐이며, m이 2이고, n이 1이며, A가 >NR¹인 경우에는, R¹은 -C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이 아니고;

(b) q가 0이고, CYC가 페닐이며, Ar이 페닐 또는 3-클로로페닐이고, m이 2이고, n이 1인 경우에는, A는 비치환된 -CH₂-가 아니며;

(c) q가 0이고, CYC가 2-피리딜이며, Ar이 2-피리딜이고, m이 2이며, n이 1인 경우에는, A는 비치환된 -CH₂-가 아니다.
제 1 항에 있어서, m은 1이고, n은 1인 화합물.
제 1 항에 있어서, m은 1이고, n은 2인 화합물.
제 1 항에 있어서, m은 2이고, n은 1인 화합물.
제 1 항에 있어서, m은 2이고, n은 2인 화합물.
제 1 항에 있어서, m은 1이고, n은 3인 화합물.
제 1 항에 있어서, m은 3이고, n은 1인 화합물.
제 1 항에 있어서, n은 일반식 (II)에서 1인 화합물.
제 1 항에 있어서, n은 일반식 (II)에서 2인 화합물.
제 1 항에 있어서, q는 1인 화합물.
제 1 항에 있어서, -N(R^a)R^b는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 화합물.
제 1 항에 있어서, -N(R^a)R^b는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 또는 N-메틸피페라지닐인 화합물.
제 1 항에 있어서, A는 >NR¹인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 헥실, 사이클 로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 각각 임의로 R^e로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 R^e로 치환되는 R¹은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹은 수소 또는 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 R³는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메틸렌, 알릴, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 에틸렌을 형성하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R³는 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, r은 0, 1, 또는 2인 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 Ar은 a) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일;

b) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴;

c) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐; 및

d) 비페닐, 및 4-테트라졸릴페닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 Ar은 페닐, 피리딜, 티오펜-2-일, 및 티오펜-3-일로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, Ar은 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-카바모일페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 2-페녹시페닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸-푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 5-메틸티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-3-일, 5-메틸티오펜-3-일, 옥사졸-2-일, 4,5-디메틸-옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 4-피리딜, 5-플루오로-피리딘-2-일, 4'-클로로비페닐, 및 4-테트라졸릴페닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 ALK는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 1-에틸프로필렌, 2-에틸프로필렌, 2-에틸부틸렌, 이소프로필렌, 부트-3-에닐렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 알릴렌, 프로프-2-이닐렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 및 사이클로헵틸렌으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, ALK는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 트리플루오로메틸메틸렌, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸렌, 메톡시카보닐메틸, 메틸카바모일메틸, 에틸렌, 2-디메틸아미노에틸렌, 2-시아노에틸렌, 2-메톡시에틸렌, 1-카복시-에틸렌, 프로필렌, 3-메톡시카보닐 프로 필렌, 3-카복시 프로필렌, 이소프로필렌, 1-플루오로-1-메틸-에틸렌, 1-하이드록시-1-메틸-에틸렌, 1-카복시-1-메틸-에틸렌, 1-에틸프로필렌, 2-에틸프로필렌, 부틸렌, tert-부틸렌, sec-부틸렌, 이소부틸렌, 4-하이드록시부틸렌, 4-메톡시카보닐 부틸렌, 4-카복시 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 이소부틸렌, 3-메틸부틸렌, 프로프-2-이닐렌, 부트-3-에닐렌, 펜틸렌, 5-하이드록시펜틸렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로펜테닐렌, 3,3-디플루오로-사이클로펜틸렌, 3-하이드록시-사이클로헥실렌, 4-플루오로사이클로헥실렌, 4,4-디플루오로-사이클로헥실렌, 및 1-메틸-사이클로프로필렌으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 CYC는 수소이거나,

i) 페닐, 5-, 6-, 7-, 8-벤조-1,4-디옥사닐, 4-, 5-, 6-, 7-벤조-1,3-디옥솔릴, 4-, 5-, 6-, 7-인돌리닐, 4-, 5-, 6-, 7-이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4, 5, 6 또는 7-일,

ii) 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴,

iii) 피리디닐, 피리디닐-N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및

iv) 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 아제 파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피페리디노닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계인 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 CYC는 수소, 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피리디닐, 피페리딘-1, 2, 3 또는 4-일, 2-피롤린-2, 3, 4, 또는 5-일, 3-피롤린-2 또는 3-일, 2-피라졸린-3, 4 또는 5-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 모르폴린-2, 3, 또는 4-일, 티오모르폴린-2, 3, 또는 4-일, 피페라진-1, 2, 3, 또는 4-일, 피롤리딘-1, 2, 또는 3-일, 및 호모피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 임의로 치환되는 CYC는 수소, 페닐, 피리딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 테트라하이드로피라닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 및 피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, CYC는 수소, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸-3-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시-3-플루오로페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-카보메톡시페닐, 3-메탄술포닐아미노-페닐, 4-메탄술포닐아미노-페닐, 3-디메탄술포닐아미노-페닐, 4-디메탄술포닐아미노-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-4 또는 5-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-카복시에틸-푸란-2-일, 피페리디닐, 3,4-비스벤질옥시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-2-메틸페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 및 1-메틸-4-피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
2-tert-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-sec-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-sec-부틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-사이클로부틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-사이클로부틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-사이클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-벤질-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-벤질-4-(3,4-디플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-벤질-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-[2-(4-플루오로-벤질)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리 미딘-4-일]-벤조니트릴;

4-[2-(4-플루오로-벤질)∼5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일]-벤조니트릴;

2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-사이클로펜틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-사이클로펜틸-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,718-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(2-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-벤조니트릴;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(3,4-디클로로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

4-(3-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(2-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(2,4-디플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(2-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소부틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소부틸-4-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소부틸-4-피리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소부틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(2-이소부틸-5)6,7)8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)-벤조니트릴;

2-이소부틸-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-sec-부틸-4-(2-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-sec-부틸-4-(3-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-sec-부틸-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-sec-부틸-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-사이클로펜틸-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-사이클로펜틸-4-(4-메톡시-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

4-(2-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-일)-벤조니트릴;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드;

4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-메틸-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

4-(3-클로로-페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-벤질-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-벤질-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-phe[pi]yl)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-사이클로펜틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-사이클로펜틸-4-(4-메톡시-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-벤질-7-메틸-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-9-메틸렌-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀 하이드로클로라이드;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-4-p-톨릴-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-4-(4-메톡시-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀;

2-이소프로필-4-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,3,6-트리아자-벤조사이클로헵텐 하이드로클로라이드;

2,7-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2,7-디벤질-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

2,7-디벤질-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

2,7-디벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

7-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

7-벤질-2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-벤질-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-벤질-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

2-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[ 3,4-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-7-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘;

7-벤질-2-이소프로필-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

7-벤질-2-이소프로필-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-7-메틸-4-(5-메틸-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-7-메틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

6-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-4-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-2-이소프로필-8-메틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-벤질-4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-8-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

2-이소프로필-8-메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미 딘;

2-이소프로필-8-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-8-메틸-4-티오펜-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-7-피롤리딘-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린;

[4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-7-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드;

[4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-6-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-7-올;

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린;

(2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일메틸)-디메틸-아민;

2-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-6-p-톨릴-피리미딘;

[6-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-피리미딘-4-일메틸]-메틸-아민;

2-(2-벤질-6-p-톨릴-피리미딘-4-일)-에틸아민;

[2-(4-플루오로-벤질)-4-p-톨릴-피리미딘-5-일메틸]-디메틸-아민;

4-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-(3,3-디플루오로-사이클로펜틸)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

3-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0^2,7]도데카-2,4,6-트리엔;

7-(4-플루오로-페닐)-5-이소프로필-4,6,13-트리아자-트리사이클로[8.2.1.0^3,' ⁸]트리데카-3,5,7-트리엔;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(테트라하이드로-피란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메톡시-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-프로판-2-올;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-사이클로펜트-3-에닐-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

3-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-사이클로헥산올;

4-(4-플루오로-페닐)-2-피페리딘-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-페닐-메탄올;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(플루오로-페닐-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-(디플루오로-페닐-메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-o-톨릴-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

3-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-벤조니트릴;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-(1-메틸-사이클로프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로피온산;

2-[4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]-프로피온산;

2-(4-플루오로-사이클로헥실)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2-페네틸-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-푸란-2-일-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(5-메틸-푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-푸란-3-일-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-옥사졸-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4,5-디메틸-옥사졸-2-일)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-티아졸-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(2H-피라졸-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

2-이소프로필-4-(1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

4-(4-플루오로-페닐)-2,6-디이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-사이클로프로필-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-사이클로부틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-사이클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘;

6-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘; 및

4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘, 시트르산염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 유효한 아미노 부가염인 화합물.
제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 황산염, 이황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실레이트, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 주석산염, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵톤산염, 락티오비오네이트, 및 라우릴술포네이트로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴 리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C_1-7알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합 점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이나;

단, 일반식 (I)에서,

(a) ALK가 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 이소프로필렌이고, CYC가 -H이고, Ar이 페닐 또는 일치환된 페닐이며, m이 2이고, n이 1이며, A가 >NR¹인 경우에는, R¹은 -C₁ _- ₄알킬 또는 벤질이고;

(b) q가 0이고, CYC가 페닐이며, Ar이 페닐 또는 3-클로로페닐이고, m이 2이고, n이 1인 경우에는, A는 비치환된 -CH₂-가 아니며;

(c) q가 0이고, CYC가 2-피리딜이며, Ar이 2-피리딜이고, m이 2이며, n이 1인 경우에는, A는 비치환된 -CH₂-가 아니다.
적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드의 유효량을 하기 장애를 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 수면 장애, 우울증/불안 신경증, 전반성 불안 장애, 정신분열증, 쌍극성 장애, 정신병성 장애, 강박 장애, 기분 장애, 외상후 스트레스 및 다른 스트레스 관련 장애, 편두통, 통증, 섭식 장애, 비만, 성기능 장애, 대사 장애, 호르몬 불균형, 알콜 남용, 중독성 장애, 구토, 염증, 중추 매개 고혈압증, 수면/각성 장애, 시차증, 및 24시간 주기의 리듬 이상으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 중추신경계 장애를 치료하거나 예방하는 방법:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또 는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으 로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C_1-7알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이다.
제 34 항에 있어서, 중추신경계 장애는 우울증/불안 신경증, 수면 장애, 및 24시간 주기의 리듬 이상으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스 테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드의 유효량을 하기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 저혈압증, 말초혈관장애, 심장혈관 쇼크, 신기능 이상, 위운동성, 설사, 경련성 결장, 과민성 장질환, 허혈, 패혈성 쇼크, 요실금, 및 위장혈관계와 관련된 다른 장애로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에 서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기 서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C_1-7알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이다.
적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드의 유효량을 하기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 녹내장, 시신경염, 당뇨병성 망막증, 망막 부종, 및 가령증 황반변성증으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 안질환을 치료하거나 예방하는 방법:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모 르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C_1-7알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이다.
적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스 테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드의 유효량을 하기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 우울증/불안 신경증, 수면/각성 장애, 시차증, 편두통, 요실금, 위운동성, 및 과민성 장질환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모 르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C_1-7알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이다.
적어도 하나의 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 디아스 테레오머, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드의 유효량을 하기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 우울증/불안 신경증, 전반성 불안 장애, 정신분열증, 쌍극성 장애, 정신병성 장애, 강박 장애, 기분 장애, 외상후 스트레스 장애, 수면 장애, 성기능 장애, 섭식 장애, 편두통, 중독성 장애, 및 말초혈관장애로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법:

상기식에서,

m은 1, 2, 또는 3이고;

n은 1, 2, 또는 3이며;

m 및 n이 모두 존재하는 경우에는, m + n은 2 이상, 4 이하이고;

R^a 및 R^b는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, 또는 -C₃ _- ₇사이클로알킬이거나, R^a 및 R^b는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하며, 각각의 R^a 및 R^b는 임의로 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬로 치환되고;

q는 0 또는 1이며;

A는 >NR¹, >CHNR^cR^d, >CHOH, 또는 -CH₂-이고,

R¹은 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 또는 벤질은 R^e로 임의로 일치환, 이치환, 또는 삼치환되고;

R^e는 -C₁ _- ₄알킬, -C₂ _- ₄알케닐, -C₂ _- ₄알키닐, -C₃ _- ₆사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₄알킬, -OCF₃, -N(R^f)R^g (여기서, R^f 및 R^g는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, R^f 및 R^g는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성한다), -C(O)N(R^f)R^g, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)SO₂C_1-7알킬 (여기서, R^h는 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^h는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -S(O)_0-2-C_1-4알킬, -SO₂N(R^f)R^g, -SCF₃, -C(O)C_1- ₄알킬, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

R^c 및 R^d는 독립적으로 -H, -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇알케닐, -C₃ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, -C₁ _- ₇알킬C₃ _- ₇사이클로알킬, 및 -C₃ _- ₇사이클로알킬C₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에 서 선택되거나, R^c 및 R^d는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^c 및 R^d는 임의로 독립적으로 R^e로 치환되며;

R³는 -C₁ _- ₄알킬, -C₁ _- ₄알케닐, 또는 벤질이고, 각각은 임의로 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 치환되며, 함께 취해진 2개의 R³ 치환기는 -C₁ _- ₃알킬, -OH, 또는 할로로 임의로 치환되는 C₂ _- ₅알킬렌을 형성하고;

r은 O 또는 m + n + 1 이하의 정수이며;

Ar은 a) 임의로 R¹으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC_1-4알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐;

(여기서, R¹은 -C₁ _- ₇알킬, -C₂ _- ₇알케닐, -C₂ _- ₇알키닐, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OCF₃, -OC₃ _- ₇알케닐, -OC₃ _- ₇알키닐, -N(R^j)R^k (여기서, R^j 및 R^k는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₄알킬이다), -C(O)N(R^j)R^k, -N(R^j)C(O)R^k, -N(R^j)SO₂C_1- ₆알킬, -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^j)R^k, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC_1-7알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

b) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >0, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 2개 이하의 추가의 탄소 원자가 -N=으로 임의로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

c) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=으로 치환되고 R¹으로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

d) 페닐, 페녹시, 피리딜, 티오페닐, 옥사졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜 (여기서, 얻어진 치환 부분은 R¹으로 임의로 추가로 일치환, 이치환, 또는 삼치환된다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴환 또는 헤테로아릴환이고;

ALK는 임의로 R^m으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 분기상 또는 비분기상 C_1-7알킬렌, C₂ _- ₇알케닐렌, C₂ _- ₇알키닐렌, C₃ _- ₇사이클로알킬렌, 또는 C₃ _- ₇사이클로알케닐렌이며;

R^m은 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -OCF₃, -N(R^p)R^s (여기 서, R^p 및 R^s는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -C(O)N(R^p)R^s, -N(R^t)C(O)R^t, -N(R^t)SO₂C_1-6알킬 (여기서, R^t는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이다), -S(O)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^p)R^s, -SCF₃, -CN, -NO₂, -C(O)C_1- ₇알킬, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

CYC는 -H, 또는 i) 임의로 R^u로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 인접 탄소가 -OC₁ _- ₄알킬렌O-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-, -(CH₂)_2-3N(C₁ _- ₄알킬)-, 또는 -(CH₂)_1-2N(C_1-4알킬)(CH₂)-로 이치환되는 페닐 (여기서, R^u는 -C₁ _- ₇알킬, -C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 벤질, 할로, -CF₃, -OH, -OC₁ _- ₇알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬, -O페닐, -O벤질, -OCF₃, -N(R^v)R^w (여기서, R^v 및 R^w는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, R^v 및 R^w는 결합되는 질소와 함께 취해 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하고, 각각의 R^v 및 R^w는 임의로 독립적으로 -OH 또는 -C_1-7알킬로 치환된다), -C(O)N(R^v)R^w, -N(R^x)C(O)R^x, -N(R^x)SO₂C_1- ₆알킬 (여기서, R^x는 -H 또는 -C₁ _- ₇알킬이거나, 동일한 치환기의 2개의 R^x는 결합되는 아미드와 함께 취해 다른 지방족 4원환 내지 6원환을 형성한다), -N-(SO₂C₁ _- ₆알킬)₂, -S(0)_0-2-C₁ _- ₆알킬, -SO₂N(R^v)R^w, -SCF₃, -C(O)C_1- ₆알킬, -NO₂, -CN, -COOH, 및 -COOC₁ _- ₇알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다);

ii) 환 원자가 5개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개의 탄소 원자가 >O, >S, >NH, 또는 >N(C₁ _- ₄알킬)로 치환되고, 1개 이하의 추가의 탄소 원자가 임의로 -N=으로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기;

iii) 환 원자가 6개이고, 결합점인 탄소 원자를 가지며, 1개 또는 2개의 탄소 원자가 -N=로 치환되고 R^u로 임의로 일치환 또는 이치환되는 단환식 방향족 탄화수소기; 및

iv) O, S, -N=, >NH, 및 >N(C₁ _- ₄알킬)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 0, 1, 또는 2개의 비인접 헤테로원자 멤버를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 카보닐인 0, 1, 또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 브리지를 형성하는 1개의 탄소 멤버를 임의로 가지며, 0 내지 5개의 치환기 R^u를 갖고, q가 0인 경우에는, 결합점인 1개의 탄소 원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 복소환으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환계이다.
PET 또는 SPECT로 검출가능하도록 동위원소로 표지된 제 1 항의 화합물.
양전자 방출 단층 촬영법 (PET) 분자 프로브로서 제 1 항의 ¹⁸F로 표지되거나 ¹¹C로 표지된 화합물을 사용하는 단계를 포함하는 세로토닌 매개 질환을 연구 조사하는 방법.
{2-[2-tert-부틸-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-에틸}-메틸-아민 및 {2-[2-tert-부틸-6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-에틸}-디메틸-아민으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.