WO2015182712A1 - 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents
新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015182712A1 WO2015182712A1 PCT/JP2015/065425 JP2015065425W WO2015182712A1 WO 2015182712 A1 WO2015182712 A1 WO 2015182712A1 JP 2015065425 W JP2015065425 W JP 2015065425W WO 2015182712 A1 WO2015182712 A1 WO 2015182712A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- substituted
- hydroxy
- trifluoromethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 0 Cc1nc(*I)n[s]1 Chemical compound Cc1nc(*I)n[s]1 0.000 description 9
- YXBSPEDTBVJVAY-UHFFFAOYSA-N C1=CN=[I]C=C1 Chemical compound C1=CN=[I]C=C1 YXBSPEDTBVJVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZDYCNHHHUKNQ-CWWKMNTPSA-N C/C=C\N=N/[I]=C Chemical compound C/C=C\N=N/[I]=C SBZDYCNHHHUKNQ-CWWKMNTPSA-N 0.000 description 1
- ZBILOLBGTWIPRA-HZVXEKKHSA-N C=C(/C=C\C(\C(O)=O)=N/N)Nc1ncnc(C2)c1CCN2c(cc1)cc(C(F)(F)F)c1C#N Chemical compound C=C(/C=C\C(\C(O)=O)=N/N)Nc1ncnc(C2)c1CCN2c(cc1)cc(C(F)(F)F)c1C#N ZBILOLBGTWIPRA-HZVXEKKHSA-N 0.000 description 1
- LSRIBNNPXCUVIB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c(c(F)c1)cnc1Nc1ncnc(C2)c1CCN2c(cc1)cc(Cl)c1C#N)O Chemical compound CC(C)(c(c(F)c1)cnc1Nc1ncnc(C2)c1CCN2c(cc1)cc(Cl)c1C#N)O LSRIBNNPXCUVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQASHOSGYSOCV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c1ccc(Nc2ncnc(C3)c2CCN3c(cc2Br)ccc2C#N)nc1)O Chemical compound CC(C)(c1ccc(Nc2ncnc(C3)c2CCN3c(cc2Br)ccc2C#N)nc1)O NLQASHOSGYSOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYKDDFDJQSWBO-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(cnc(N)c1)c1F)=O Chemical compound CCOC(c(cnc(N)c1)c1F)=O IWYKDDFDJQSWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZGLVEMMGLZRGZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1ccc(Nc2c(CCN(C3)c(cc4)cc(Cl)c4C#N)c3ncn2)nc1F)=O Chemical compound CCOC(c1ccc(Nc2c(CCN(C3)c(cc4)cc(Cl)c4C#N)c3ncn2)nc1F)=O JZGLVEMMGLZRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQXABTZXRCQIE-GSVOUGTGSA-N C[C@H](c1nnc[o]1)N Chemical compound C[C@H](c1nnc[o]1)N HQQXABTZXRCQIE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JHNFHZMBYMZYOE-UHFFFAOYSA-N C[n]1nccc1CCNC(c1nnc(Nc2ncnc(C3)c2CCN3c(cc2)cc(C(F)(F)F)c2C#N)[s]1)=O Chemical compound C[n]1nccc1CCNC(c1nnc(Nc2ncnc(C3)c2CCN3c(cc2)cc(C(F)(F)F)c2C#N)[s]1)=O JHNFHZMBYMZYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVDWNJXWVXJAR-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Nc([s]1)ncc1S(N1CCOCCC1)(=O)=O)ncn2 Chemical compound N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Nc([s]1)ncc1S(N1CCOCCC1)(=O)=O)ncn2 JIVDWNJXWVXJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCAGZAVVCPHGR-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Nc1cc(C(NCC(F)(F)F)=O)ccn1)ncn2 Chemical compound N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Nc1cc(C(NCC(F)(F)F)=O)ccn1)ncn2 ZPCAGZAVVCPHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKOALZGBIATBT-UHFFFAOYSA-N N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Nc1ccc(CC(NCC(F)(F)F)=O)cn1)ncn2 Chemical compound N#Cc(cc1)c(C(F)(F)F)cc1N(CC1)Cc2c1c(Nc1ccc(CC(NCC(F)(F)F)=O)cn1)ncn2 ASKOALZGBIATBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQHPBPRUVLCDD-UHFFFAOYSA-N N#Cc(ccc(N(CC1)Cc2c1c(Nc1ccc(C3(CCC3)O)c(F)n1)ncn2)c1)c1Cl Chemical compound N#Cc(ccc(N(CC1)Cc2c1c(Nc1ccc(C3(CCC3)O)c(F)n1)ncn2)c1)c1Cl JBQHPBPRUVLCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNKQFVWSYJTTC-UHFFFAOYSA-N N#Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1N(CC1)Cc2c1c(Nc(cc1)ncc1C(NCC(F)(F)F)=O)ncn2 Chemical compound N#Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1N(CC1)Cc2c1c(Nc(cc1)ncc1C(NCC(F)(F)F)=O)ncn2 FTNKQFVWSYJTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMCJUVXLNHAKN-UHFFFAOYSA-N Nc(nc1)nnc1C(NCC(F)(F)F)=O Chemical compound Nc(nc1)nnc1C(NCC(F)(F)F)=O BPMCJUVXLNHAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCDCYNJKALDJO-UHFFFAOYSA-N O=S(c(cn1)ccc1Cl)(NC1CC1)=O Chemical compound O=S(c(cn1)ccc1Cl)(NC1CC1)=O JLCDCYNJKALDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N c1cnccn1 Chemical compound c1cnccn1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N c1cncnc1 Chemical compound c1cncnc1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Xは、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基を示し;
Rは、R1で置換されており、かつ同時にR2で置換されていてもよいC6-14アリール基、又はR1で置換されており、かつ同時にR2で置換されていてもよい5員若しくは6員のヘテロアリール基を示し;
R1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、Raで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、3~7員環の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfを示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基を示し;
Raは、C1-6アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はC1-6アルキルスルホニルピペラジニル基を示し;
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基、又はRfaで置換されたC1-6アルキル基を示し;
Rfaは、C1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し;
nは、0~3の整数を示す。]
で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
Rfは、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサゾリル基で置換されたエチル基であり;
nは0又は1である、
〔1〕~〔4〕のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfを示し、
RfはRfaで置換されたメチル基、又はRfaで置換されたエチル基を示し、
Rfaはメチルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1はフェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基である);
R1は、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-シクロプロピル基、ヒドロキシ-シクロブチル基、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
Rfは2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、Rfaで置換されたメチル基、又はRfaで置換されたエチル基を示し;
Rfaは、トリフルオロメチルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基であり、
nは0又は1である);
R1は、ヒドロキシ-イソプロピル基、1,4-オキサゼパニルスルホニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子、又はトリフルオロメチル基であり、
Rfは2,2,2-トリフルオロエチル基、又はRfaで置換されたエチル基であり、
Rfaはオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1はヒドロキシ-イソプロピル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfはヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfはヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは2,2,2-トリフルオロエチル基であり、
nは0である);
R1はヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である);又は、
R1はヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である)。
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し;
Raは、C1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はC1-4アルキルスルホニルピペラジニル基を示し;
Rfは、フルオロ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル-C1-4アルキル基、又はRfaで置換されたC1-4アルキル基を示し;
Rfaは、C1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はフルオロ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し;
nは、0又は1を示す、
〔1〕~〔5〕のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し;
Rfは、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたエチル基を示し;
nは、0又は1を示す、
〔7〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、又はフッ素原子を示し;
Rfは、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基を示し;
nは0を示す、
〔8〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1)4-(4-((1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(2)4-(4-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(3)4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(4)2-クロロ-4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(5)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(6)2-クロロ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(7)4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(8)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド;
(9)4-(4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(10)4-(4-((6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(11)4-(4-((5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(12)4-(4-((4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(13)4-(4-((5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(14)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
(15)2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(16)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)ニコチンアミド;
(17)(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(18)(R)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ニコチンアミド;
(19)4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。
R1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル基、Raで置換されていてもよいC1-4アルコキシ基、C3-5シクロアルキルアミノスルホニル基、7員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、フルオロ-C1-3アルコキシカルボニルアミノ基、フルオロ-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基で置換された6員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり;
Raは、C1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はC1-4アルキルスルホニルピペラジニル基であり;
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C5-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル-C1-4アルキル基、又はRfaで置換されたC1-4アルキル基であり;
Rfaは、C1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フルオロ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基であり;
nは、0又は1である。
R1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-シクロプロピル基、ヒドロキシ-シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、1,4-オキサゼパニルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は、-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり;
Rfは、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサゾリル基で置換されたエチル基であり;
nは0又は1である。
R1は、-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは、Rfaで置換されたC1-6アルキル基であり、
Rfaは、C1-6アルキルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1は、フェニル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、又はRaで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
RaはC1-6アルキルピラゾリル基、又はC1-6アルキルスルホニルピペラジニル基である);
R1は、上述したヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、Raで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Raは、トリアゾリル基、又はテトラゾリル基であり、
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基、Rfaで置換されたC1-6アルキル基であり、
Rfaは、ハロゲノ-C1-3アルキルチアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基であり、
nは0又は1である);
R1は上述したヒドロキシ-C1-6アルキル基、3~7員環の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基、又はRfaで置換されたC1-6アルキル基であり、
Rfaは、オキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1は、上述したヒドロキシ-C1-6アルキル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基であり、
nは0である);
R1は上述した-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
Rfは、ヒドロキシ-C1-6アルキル基であり、
nは0である);
R1は上述した-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
Rfは、ヒドロキシ-C1-6アルキル基であり、
nは0である);
R1は上述した-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基であり、
nは0である);
R1は上述したヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環のシクロヘテロアルカンカルボニル基であり、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基である);又は、
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfを示し、
RfはRfaで置換されたメチル基、又はRfaで置換されたエチル基を示し、
Rfaはメチルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1はフェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基である);
R1は、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-シクロプロピル基、ヒドロキシ-シクロブチル基、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
Rfは2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、Rfaで置換されたメチル基、又はRfaで置換されたエチル基を示し;
Rfaは、トリフルオロメチルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基であり、
nは0又は1である);
R1は、ヒドロキシ-イソプロピル基、1,4-オキサゼパニルスルホニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子、又はトリフルオロメチル基であり、
Rfは2,2,2-トリフルオロエチル基、又はRfaで置換されたエチル基であり、
Rfaはオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1はヒドロキシ-イソプロピル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfはヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfはヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは2,2,2-トリフルオロエチル基であり、
nは0である);
R1はヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である);又は、
R1はヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である)。
R1は、上述したヒドロキシ-イソプロピル基、テトラゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子又はフッ素原子であり、
Rfは、2,2,2-トリフルオロエチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、トリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基であり、
nは0である);
R1は、上述したヒドロキシ-イソプロピル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは、上述したヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は、-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);又は、
Xは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり;
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基であり;
Raは、C1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はC1-4アルキルスルホニルピペラジニル基であり;
Rfは、フルオロ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル-C1-4アルキル基、又はRfaで置換されたC1-4アルキル基であり;
Rfaは、C1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はフルオロ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基であり;
nは、0又は1である。
Xは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり;
Rは、以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基であり;
Rfは、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたエチル基であり;
nは、0又は1である。
Xは、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり;
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、又はフッ素原子であり;
Rfは、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基であり;
nは0である。
(1)4-(4-((1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例1)
(2)4-(4-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例2)
(3)4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例5)
(4)2-クロロ-4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル(実施例6)
(5)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例7)
(6)2-クロロ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル(実施例9)
(7)4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例10)
(8)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド(実施例11)
(9)4-(4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例13)
(10)4-(4-((6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例16)
(11)4-(4-((5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例17)
(12)4-(4-((4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例18)
(13)4-(4-((5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例20)
(14)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-カルボキサミド(実施例32)
(15)2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド(実施例34)
(16)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)ニコチンアミド(実施例36)
(17)(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例38)
(18)(R)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ニコチンアミド(実施例40)
(19)4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例42)
本工程は、上記反応工程式1中に示した式(II)化合物の保護基Pの脱保護の反応である。脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としては、Boc基、ベンジルオキシカルボニル基、及びベンジル基が挙げられる。保護基としてベンジル基を用いた場合、加水素分解の触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム/炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム-酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム/炭素である。試薬の使用量は、該式(II)化合物1当量に対し、0.001~10当量であり、好ましくは0.05~2当量である。脱保護反応の温度は、0~100℃であり、好ましくは40~80℃である。本工程により得られる式(III)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、式(III)で表されるアミンと式(IV)で表される脱離基L1置換の芳香環との求核置換反応により、式(V)で表される化合物を製造する工程である。脱離基L1としては、フッ素、塩素等のハロゲン原子のほか、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、THF、DMSO、DMF、ピリジン等、又はその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはDMSOである。当該反応に用いられる式(IV)で表される芳香環の当量は、式(III)で表されるアミン1モルに対し、0.1~過剰モルであり、好ましくは0.5~3モルである。該反応に塩基は用いても用いなくてもよい。塩基を使用する場合は、塩基はピリジン、DBU、炭酸カリウム、炭酸セシウム、3級アミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。当該求核置換反応の温度は0~200℃であり、好ましくは0~50℃である。本工程により得られる式(V)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、上記式(V)化合物の遊離の水酸基を脱離基L2に変換する工程である。脱離基L2としては、L1と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。上記変換反応は、無溶媒下又は溶媒中で行われる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、DMF、NMP、DMA、トルエン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどが挙げられる。当該反応に用いられる塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。当該反応に用いられるハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン)の量は、該式(V)化合物1モルに対して、0.5~20モルであり、好ましくは5~15モルである。当該変換反応の時間は、0.1~48時間であり、好ましくは0.5~24時間である。反応温度は、0~200℃であり、好ましくは、50~120℃である。本工程により得られる式(VI)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、上記式(VI)化合物と、式(VII)化合物とを連結し、一般式(I)の化合物を得る工程である。本工程の反応は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中において、金属触媒とホスフィン配位子を用いて行われる。当該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。ホスフィン配位子としては、dppf、Xantphos、XPhosなどが挙げられる。本工程の反応に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。本工程の反応に用いられる金属触媒の量は、該式(VI)化合物1モルに対して、0.005~10モルであり、好ましくは0.01~1モルである。反応時間は、0.1~48時間であり、好ましくは0.5~24時間である。反応温度は、0~200℃であり、好ましくは、50~120℃である。本工程により得られる一般式(I)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本工程は、式(I')で表される化合物のエステル基を、通常公知の方法で加水分解し、式(VIII)で表される化合物を得る工程である。上記式(I')中、ArはC6-14アリール基、又は5員若しくは6員のヘテロアリール基であり、nは0~3の整数であり、R2は上述と同定義である。式(I')化合物は、上記反応工程式1の手順に従って調製することができる。保護基P’の脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、上述したProtective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基P’としてはメチル基、エチル基などが挙げられる。この場合、塩基性条件での脱保護が好ましく、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。該塩基の使用量は式(I')化合物1モルに対し、1~100モルである。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、THFなどが挙げられる。反応時間は0.1~100時間であり、好ましくは0.5~24時間である。反応温度は、0~120℃であり、好ましくは0~90℃である。本工程により得られる式(VIII)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧乾燥、結晶化、再沈殿、溶媒抽出、クロマトグラフィー、などにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、上記式(VIII)で表される化合物を、式(IX)で表されるアミンと縮合することにより、一般式(X)で表される化合物を合成する工程である。式(IX)中の-N(Rf1)(Rf2)で表される基は、-NHRf、又はヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環の含窒素ヘテロシクロアルキル基である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、DMF,トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF、DMSOなどが挙げられ、好ましくはDMF又はメタノールである。縮合剤としては、DCC、WSC/1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下HOBt)、DMT-MM、HATUなどが挙げられ、好ましくは、WSC/HOBt、DMT-MM、又はHATUである。当該縮合剤の当量数は、該式(VIII)化合物1当量に対し、それぞれ0.2~5.0当量であり、好ましくは1.0~1.5当量である。また、必要に応じてDIPEAなどの塩基を用いることができる。反応温度は0~100℃であり、好ましくは10~40℃である。反応時間は0.1~24時間であり、好ましくは0.5~16時間である。本工程により得られる式(X)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧乾燥、結晶化、再沈殿、溶媒抽出、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本工程は、式(I'')で表される化合物のニトロ基を、通常公知の接触還元法により、式(XI)で表される化合物を得る工程である。式(I'')化合物は、上記反応工程式1の手順に従って調製することができる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが挙げられ、好ましくはメタノール又はエタノールである。本工程に使用する触媒としては、パラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム/酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム/炭素である。該触媒の当量数は、該式(I'')化合物1当量に対し、0.001~10当量であり、好ましくは0.01~5.0当量である。還元反応の温度は0℃~100℃であり、好ましくは20℃~60℃である。反応時間は0.1~72時間であり、好ましくは6~72時間である。本工程により得られる式(XI)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、式(XI)で表される化合物と式(XII)で表されるカルボン酸のアミド化である。Ree2はハロゲノ-C1-3アルキル基を示す。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF、DMSOなどが挙げられ、好ましくはDMF又はメタノールである。本工程に使用する縮合剤としてはDCC、WSC/HOBt、DMT-MM、HATUなどが挙げられ、好ましくは、WSC/HOBt、DMT-MM、又はHATUである。該縮合剤の当量数は、それぞれ式(XI)化合物1当量に対して0.2~5.0当量であり、好ましくは1.0~1.5当量である。また、必要に応じてDIPEAなどの塩基を用いることができる。アミド化反応の温度は0~100℃であり、好ましくは10~40℃である。反応時間は0.1~24時間であり、好ましくは0.5~16時間である。本工程により得られる式(XIII)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本工程は、式(VIII')で表される化合物から式(XV)で表される化合物を得る工程である。本工程は、式(VIII')で表される化合物と式(XIV)で表されるアルコールのクルチウス転移反応である。本工程に使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、例えば該式(VIII')化合物1当量に対して、1~10当量である。アジ化試薬としてはアジ化ナトリウム、DPPAなどが挙げられる。該アジ化試薬の使用量としては、該式(VIII')化合物1当量に対して1~5当量である。該式(XIV)で表されるアルコールの使用量としては、該式(VIII')化合物1当量に対して通常1~10当量であり、好ましくは2~5当量である。本工程に使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF,トルエン、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度は0℃~200℃である。反応時間は0~24時間である。必要に応じてマイクロ波照射下、反応を行うこともできる。本工程により得られる式(XV)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本工程は、式(I''')の保護基P''の脱保護反応である。式(I''')化合物は、上記反応工程式1の手順に従って調製することができる。用いる脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、上述のProtective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基P''としては、ベンジロキシメチル基(BOM)、メトキシエトキシメチル基(MEM)、tert-ブチル基、ベンジル基などが挙げられる。保護基P''としてベンジル基を用いた場合、加水素分解の触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム/炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム-酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム/炭素である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが挙げられ、好ましくはメタノール又はエタノールである。該触媒の使用量は、該式(I''')化合物1当量に対し、0.001~10当量であり、好ましくは0.05~2当量である。反応温度は0~100℃であり、好ましくは40~80℃である。本工程で得られる式(XVI)で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本工程は、上記式(XVI)化合物から式(XVIII)で表される化合物を製造する方法である。本工程は、公知の方法、いわゆる光延反応(Synthesis,1981,1-28)を用いて行うことができる。本工程に用いられる式(XVII)で表される化合物の量は、該式(XVI)化合物1当量に対して0.5~5当量であり、好ましくは1~3当量である。本反応に用いられるアゾ化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)などが挙げられる。用いられる該アゾ化合物の量は、式(XVI)化合物1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1.1~3当量である。本工程に用いられるホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、該式(XVI)化合物1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1.1~3当量である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMF、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、室温から還流温度である。反応時間は、1~4時間である。本工程により得られる式(XVIII)の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本工程は、式(XVIII')で表される化合物の保護基P'''の脱保護の反応である。用いる脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、上述したProtective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基P'''の種類としては、tert-ブトキシカルボニル基、p-メトキシカルボベンゾキシ基、トリチル基などが挙げられ,好ましくは、tert-ブトキシカルボニル基が挙げられる。
本工程は、式(XIX)で表される化合物を用いて式(XXI)で表される化合物を製造する方法である。本工程の反応は、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、式(XX)で表されるスルホニルクロリドを用いて行うことができる。用いる該式(XX)化合物の量としては式(XIX)化合物1当量に対して0.5~5当量であり、好ましくは1~3当量である。塩基の種類としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DMAP、DBUなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、DMFなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は、0~100℃であり、好ましくは0~50℃である。反応時間は、0.5~48時間であり、好ましくは1~6時間である。本工程により得られる式(XXI)化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
以下の実施例において、各種試薬は特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック(登録商標)SI、バイオタージ社製KP-Sil(登録商標)Silicaプレパックドカラム、又はバイオタージ社製HP-Sil(登録商標)Silicaプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック(登録商標)NH又はバイオタージ社製KP-NH(登録商標)プレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック(登録商標)NH又はバイオタージ社製KP-NH(登録商標)プレパックドカラムを用いた。
カラム:YMC社製YMC-Actus Triart C18,
30×50mm,5μm
UV検出:254nm
カラム流速:40mL/min
移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)
インジェクション量:1.0mL
グラディエント 水/アセトニトリル 10%→60%(7分)
DMSO = ジメチルスルホキシド;
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド;
THF = テトラヒドロフラン;
dba = ジベンジリデンアセトン;
dppf = 1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;
XantPhos = 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン;
Boc2O = 二炭酸ジ-tert-ブチル;
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン;
TFA = トリフルオロ酢酸;
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン;
DMT-MM = 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド;
HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;
WSC = EDCI = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
DBU = 1、8-ジアザビシクロ〔5、4、0〕ウンデセン;
NMP = N-メチル-2-ピロリドン;
DMA = ジメチルアセトアミド;
DCC = N、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DPPA = ジフェニルリン酸アジド;
LDA = リチウムジイソプロピルアミド。
4-(4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(1H,br-s),8.09(1H,S),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,s),7.32(1H,d,J=8.0Hz),4.34(2H,s),3.71(2H,t,J=4.0),2.56(2H,t,J=4.0Hz);LRMS(ESI)m/z 321[M+H]+.
4-(4-クロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.89(1H,s),7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.40(1H,d,J=8.0Hz),4.73(2H,s),3.90(2H,t,J=4.0),2.94(2H,t,J=4.0Hz);LRMS(ESI)m/z 339[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-クロロ-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H,s),7.70(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),4.66(2H,s),3.83(2H,t,J=5.8Hz),2.90(2H,t,J=5.8Hz);LRMS(ESI)m/z 306[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸メチル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(1H,s),8.82(1H,s),8.65(1H,s),8.27-8.21(2H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.57(2H,s),3.85-3.80(5H,m),2.91(2H,t,5.2Hz);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(1H,s),8.83(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,s),8.27-8.23(2H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.60(2H,s),3.86(2H,t,J=5.6Hz),2.93(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+.
2-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパン-2-オ-ル
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.36(1H,d,J=8.8Hz),5.66(2H,br-s),4.82(1H,s),1.36(6H,s);LRMS(ESI)m/z 153[M+H]+.
2-(6-アミノピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール
(工程1)
6-アミノピリダジン-3-カルボン酸エチルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(1H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,br-s),6.77(1H,d,J=9.2Hz),4.29(2H,q,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz);LRMS(ESI)m/z 168[M+H]+.
2-(6-アミノピリダジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=9.2Hz),6.14(2H,br-s),5.12(1H,s),1.41(6H,s);LRMS(ESI)m/z 154[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸
(工程1)
メチル 6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.39(1H,s),8.65(1H,s),8.48(1H,d,J=9.6Hz),8.16(1H,d,J=9.6Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.60(2H,s),3.91(3H,s),3.85(2H,t,J=6.0Hz),2.97(2H,t,5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(1H,s),8.64(1H,s),8.45(1H,d,J=9.6Hz),8.13(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.60(2H,s),3.85(2H,t,J=5.6Hz),2.97(2H,t,6.0Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.
5-((7-4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸
(工程1)
5-((7-4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ9.99(1H,s),8.99(1H,s),8.79(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),7.09(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),4.57(2H,s),4.03(3H,s),3.90(2H,t,J=5.7Hz),2.94(2H,t,5.5Hz)
;LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
5-((7-4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.06(1H,br-s),9.39(1H,s),8.92(1H,s),8.70(1H,s),7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=2.2Hz,),7.40(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),4.63(2H,s),3.87(2H,t,J=5.6Hz),2.94(2H,m);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.
2-((7-4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
(工程1)
2-アミノピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(2H,s),7.57(2H,s),3.78(3H,s);LRMS(ESI)m/z 154[M+H]+.
2-((7-4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ9.11(2H,s),8.94(1H,s),8.01(1H,s),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,s),7.07(1H,d,J=8.8Hz),4.63(2H,s),3.97(3H,s),3.78(2H,t,J=5.7Hz),2.92(2H,t,5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
2-((7-4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.65(1H,s),8.94(2H,m),8.82(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=9.0Hz),4.69(2H,s),3.78(2H,t,J=5.5Hz),2.77(2H,m);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H,s),7.88(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,br-s),7.39(1H,d,J=8.4Hz),4.62(2H,s),3.88(2H,t,J=5.2Hz),2.97(2H,t,J=5.2Hz);LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+.
4-(4-((1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.88(1H,s),8.31(1H,s),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,d,J=8.8Hz),4.59(2H,s),3.89(2H,t,J=5.9Hz),2.96(2H,t,J=5.9Hz);LRMS(ESI)m/z 404[M+H]+.
4-(4-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=8.7Hz),7.45-7.36(2H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),6.96-6.88(2H,m),6.31(1H,s),4.53(1H,sept,J=6.1Hz),4.48(2H,s),3.87(2H,t,J=6.1Hz),2.75(2H,t,J=5.7Hz),1.35(6H,d,J=6.1Hz);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+.
4-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.89(1H,br-s),8.68(1H,s),7.96(1H,d,J=8.0Hz),7.48-7.42(3H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.99(1H,d,J=20.0Hz),4.68(2H,s),3.93(2H,t,J=4.0Hz),3.17(3H,s),2.83(2H,t,4.0Hz);LRMS(ESI)m/z 426[M+H]+.
4-(4-((1,1’-ビフェニル)-3-イルアミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(1H,s),8.46(1H,s),7.95(1H,t,J=2.0Hz),7.87(1H,d,J=9.3Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.67-7.62(2H,m),7.51-7.33(7H,m),4.53(2H,s),3.91(2H,t,J=5.6Hz),2.84(2H,t,5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 472[M+H]+.
4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-アミンの合成
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),6.27(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),4.63(2H,br-s);LRMS(ESI)m/z 191[M+H]+.
6-アミノ-2-フルオロニコチン酸メチルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(1H,dd、J=10.0,8.4Hz),7.22(2H,br-s),6.34(1H,dd、J=8.8,2.0Hz),3.73(3H,s);LRMS(ESI)m/z 171[M+H]+.
2-(6-アミノ-2-フルオロピリジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
LRMS(ESI)m/z 171[M+H]+.
4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(1H,s),8.56(1H,s),8.04-7.97(2H,m),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz),7.34(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),5.32(1H,s),4.53(2H,s),3.82(2H,t,J=5.2Hz),2.84(2H,t,5.6Hz),1.44(6H,s);LRMS(ESI)m/z 473[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.74(1H,s),8.52(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.11(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),5.41(1H,s),4.50(2H,s),3.80(2H,t,J=5.2Hz),2.89(2H,t,J=5.2Hz),1.51(6H,s);LRMS(ESI)m/z 422[M+H]+.
4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H,s),8.53(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),5.14(1H,s),4.54(2H,s),3.85(2H,t,J=5.6Hz),2.86(2H,t,5.4Hz),1.45(6H,s);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H,br-s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),1.55(9H,s),1.36(3H,t,J=7.1Hz);LRMS(ESI)m/z 285[M-tert-ブチル+H]+.
tert-ブチル (5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)カルバメートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H,br-s),2.36(1H,s),1.71(6H,s),1.51(9H,s);LRMS(ESI)m/z 271[M-tert-ブチル+H]+.
2-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)プロパン-2-オールの合成
1H-NMR(CDCl3)δ4.89(2H,br-s),2.31(1H,s),1.68(6H,s);LRMS(ESI)m/z 227[M+H]+.
4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.29(1H,s),8.73(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.14(1H,s),4.59(2H,s),3.86(2H,t,J=5.2Hz),2.92(2H,t,J=5.2Hz),1.58(6H,s);LRMS(ESI)m/z 529[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H,s),8.53(1H,s),8.42(1H,d,J=2.6Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),5.14(1H,s),4.48(2H,s),3.80(2H,t,J=5.7Hz),2.85(2H,t,J=5.7Hz),1.46(6H,s);LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+.
4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.74(1H,s),8.52(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2Hz),7.88-7.81(1H,m),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),5.40(1H,s),4.56(2H,s),3.87(2H,t,J=5.7Hz),2.91(2H,t,J=5.7Hz),1.51(6H,s);LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H,s),9.13(1H,t,J=6.2Hz),8.84-8.81(1H,m),8.64(1H,s),8.27-8.20(1H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.57(2H,s),4.15-4.04(2H,m),3.84(2H,t,J=6.0Hz),2.91(2H,t,5.2Hz);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
4-(4-((5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパノールの合成
1H-NMR(CDCl3)δ9.33(1H,d,J=2.6Hz),7.69(1H,dd,J=8.1,2.6Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),0.95(4H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 170[M+H]+.
1-(6-アミノピリジン-3-イル)シクロプロパノールの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),6.50(1H,d,J=8.6Hz),1.22(4H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 151[M+H]+.
4-(4-((5-(1-ヒドロキシシクロプロピル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.61(1H,s),8.89(1H,d,J=1.9Hz),8.65(1H,s),8.27(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),8.22(1H,d,J=9.1Hz),7.86(1H,d,J=9.1Hz),7.43(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),4.58(2H,s),3.84(2H,t,J=5.6Hz),2.91(2H,t,J=5.6Hz),1.07(4H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 453[M+H]+.
4-(4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(1H,s),8.35(1H,s),8.28(1H,d,J=2.9Hz),7.85(2H,m),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.18(1H,quin,J=6.1Hz),4.49(2H,s),3.88(2H,t,J=5.7Hz),2.76(2H,t,5.5Hz),1.26(6H,d,J=6.2Hz);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
4-(4-((4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エトキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エタノールの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.24(1H,d,J=1.8Hz),6.02(1H,d,J=1.8Hz),4.76(1H,t,J=5.3Hz),3.71(3H,s),3.60(2H,td,J=6.9,5.3Hz),2.74(2H,t,J=6.9Hz);LRMS(ESI)m/z 127[M+H]+.
4-(4-((4-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(MeOH-d4)δ8.30(1H,s),7.76(1H,d,J=9.0Hz),7.47-7.24(9H,m),7.02-6.97(2H,m),5.09(2H,s),4.45(2H,s),3.89(2H,t,J=5.8Hz),2.80(2H,t,J=5.8Hz);LRMS(ESI)m/z 502[M+H]+.
4-(4-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25(1H,br-s),8.43(1H,s),8.33(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.46-7.30(4H,m),6.73(1H,d,J=8.3Hz),4.48(2H,s),3.88(2H,t,J=5.6Hz),2.75(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 412[M+H]+.
4-(4-((4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エトキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.47-7.39(3H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.96-6.90(2H,m),6.32(1H,br-s),6.14(1H,d,J=1.5Hz),4.49(2H,s),4.22(2H,t,J=6.6Hz),3.89(3H,s),3.87(2H,t,J=5.6Hz),3.13(2H,t,J=6.6Hz),2.76(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 520[M+H]+.
4-(4-((6-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-5-ニトロピリジンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H,d,J=2.9Hz),8.47(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),8.20(1H,s),7.73(1H,s),7.07(1H,d,J=9.2Hz),4.87-4.78(4H,m);LRMS(ESI)m/z 236[M+H]+.
6-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-アミンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(1H,d,J=1.0Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz),7.46(1H,d,J=2.9Hz),6.97(1H,dd,J=8.4,2.9Hz),6.49(1H,d,J=8.4Hz),4.77(2H,s),4.70(2H,t,J=5.3Hz),4.48(2H,t,J=5.3Hz);LRMS(ESI)m/z 206[M+H]+.
4-(4-((6-(2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(1H,s),8.38(1H,s),8.33(1H,d,J=2.6Hz),8.19(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.79(1H,d,J=8.8Hz),4.79(2H,t,J=5.2Hz),4.65(2H,t,J=5.2Hz),4.51(2H,s),3.89(2H,t,J=5.6Hz),2.78(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 508[M+H]+.
4-(4-((6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.39(1H,s),5.24(1H,t,J=5.6Hz),3.59(2H,d,J=5.6Hz),1.56(6H,s);LRMS(ESI)m/z 143[M+H]+.
6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-アミンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.54(1H,s),7.42(1H,d,J=2.9Hz),6.96(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.46(1H,d,J=8.8Hz),4.79(2H,br-s),4.40(2H,s),1.72(6H,s);LRMS(ESI)m/z 235[M+H]+.
4-(4-((6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(1H,s),8.68(1H,s),8.39(1H,s),8.27(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.5Hz),7.38(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),6.75(1H,d,J=9.1Hz)),4.57(2H,s),4.50(2H,br-s)3.89(2H,t,J=5.6Hz),2.77(2H,t,J=5.6Hz)1.76(6H,s);LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+.
4-(4-((5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-ブロモ-5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(1H,s),8.08(1H,d,J=3.3Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,3.3Hz),4.39(2H,s),1.76(6H,s);LRMS(ESI)m/z 298[M+H]+.
tert-ブチル (5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)カーバメートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(1H,s),9.58(1H,br-s),7.89(1H,d,J=3.0Hz),7.66(1H,d,J=9.1Hz),7.33(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),4.32(2H,s),1.75(6H,s),1.44(9H,s);LRMS(ESI)m/z 335[M+H]+.
5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-アミンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(1H,s),7.56(1H,d,J=3.0Hz),7.01(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.36(1H,d,J=8.9Hz),5.52(2H,br-s),4.18(2H,s),1.76(6H,s);LRMS(ESI)m/z 235[M+H]+.
4-(4-((5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.62(1H,s),9.02(1H,s),8.49(1H,s),8.01(1H,d,J=3.1Hz),7.99(1H,d,J=9.1Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.46-7.34(3H,m),4.53(2H,br-s),4.37(2H,s),3.85(2H,t,J=5.7Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz)1.77(6H,s);LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+.
4-(4-((4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
tert-ブチル 4-(3-(4-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.34-7.31(1H,m),7.29-7.22(2H,m),7.06(2H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.70(1H,d,J=8.3,2.2Hz),6.50(1H,s),4.49(2H,s),4.05(2H,t,J=6.2Hz),3.87(2H,t,J=5.6Hz),3.48-3.38(4H,m),2.79(2H,t,J=5.6Hz),2.54(2H,t,J=7.2Hz),2.46-2.35(4H,m),2.04-1.92(2H,m);LRMS(ESI)m/z 638[M+H]+.
4-(4-((4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H,s),7.68(1H,d,J=8.8Hz),7.45-7.36(2H,m),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.95-6.89(2H,m),6.32(1H,s),4.48(2H,s),4.03(2H,t,J=6.1Hz),3.87(2H,t,J=5.7Hz),3.72(1H,q,J=7.0Hz),3.30-3.23(4H,m),2.83-2.73(2H,m),2.78(3H,s),2.63-2.55(5H,m)2.02-1.93(2H,m);LRMS(ESI)m/z 616[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド
6-クロロ-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(1H,d,J=2.6Hz),8.24(1H,br-s),8.20(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),7.81(1,d,J=8.4Hz),2.25-2.17(1H,m),0.56-0.49(2H,m),0.40-0.36(2H,m);LRMS(ESI)m/z 233[M+H]+.
6-アミノ-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミドの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d,J=2.2Hz),7.65(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.60(1H,d,J=2.6Hz),6.87(2H,s),6.52(1H,d,J=8.8Hz),2.13-2.05(1H,m),0.52-0.45(2H,m),0.39-0.33(2H,m);LRMS(ESI)m/z 214[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.74(1H,s),8.68(1H,s),8.67(1H,dd,J=2.6,0.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,0.8Hz),8.12(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.95(1H,d,J=2.8Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),4.61(2H,s),3.86(2H,t,J=5.8Hz),2.94(2H,t,J=5.8Hz),2.24-2.15(1H,m),0.57-0.49(2H,m),0.43-0.36(2H,m);LRMS(ESI)m/z 516[M+H]+.
4-(4-((5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
N-(5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.03(1H,br-s),8.31(1H,s),3.99-3.95(4H,m),3.71-3.58(4H,m),2.52(3H,s),2.16-2.10(2H,m);LRMS(ESI)m/z 306[M+H]+.
5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-アミンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(2H,br-s),7.45(1H,s),3.67-3.64(4H,m),3.39-3.27(4H,m),1.84-1.78(2H,m);LRMS(ESI)m/z 264[M+H]+.
4-(4-((5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.97(1H,br-s),8.81(1H,s),8.03(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,2.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),4.61(2H,s),3.86(2H,t,5.6Hz),3.69-3.63(4H,m),3.42-3.30(4H,m),2.94(2H,t,5.6Hz),1.84-1.78(2H,m);LRMS(ESI)m/z 566[M+H]+.
2,2,2-トリフルオロエチル(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)カーバメート
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(1H,s),9.08(1H,s),8.51(1H,s),8.42(1H,s),8.07(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.82(2H,m),7.43(1H,d,J=1.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.79(2H,q,J=9.2Hz),4.53(2H,s),3.84(2H,t,J=5.9Hz),2.85(2H,t,5.1Hz);LRMS(ESI)m/z 538[M+H]+.
2-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド
2-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.73(1H,br-s),8.64(1H,s),8.27(1H,d,J=1.1Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,1.1Hz),7.45(1H,d,J=2.1Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),4.60(2H,s),3.88(2H,t,J=5.2Hz),3.66(2H,s),2.91(2H,t,J=5.2Hz);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
2-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H,br-s),8.79(1H,t,J=6.2Hz),8.54(1H,s),8.20(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.55(2H,s),3.98-3.82(4H,m),3.52(2H,s),2.88(2H,t,J=5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+.
N-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
4-(4-((5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.11(1H,s),9.14(1H,d,J=2.9Hz),8.71(1H,s),8.54(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.27(1H,d,J=9.5Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.61(2H,s),3.84(2H,t,J=5.7Hz),2.94(2H,t,5.7Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.
4-(4-((5-アミノピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H,s),8.40(1H,s),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=2.9Hz),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.00(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),5.12(2H,s),4.49(2H,s),3.85(2H,t,J=5.9Hz),2.78(2H,t,5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 412[M+H]+.
N-(6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.51(1H,s),9.14(1H,s),8.57(1H,d,J=2.6Hz),8.53(1H,s),8.12(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.54(2H,s),3.85(2H,t,J=5.8Hz),3.53(2H,q,J=11.2Hz),2.86(2H,t,5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H,t,J=6.5Hz),8.62(1H,s),8.49-8.42(2H,m),8.15(1H,d,J=9.6Hz),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.45(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),4.59(2H,s),4.09(2H,m),3.85(2H,t,J=5.5Hz),2.96(2H,m)LRMS(ESI)m/z 523[M+H]+.
3-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H,s),7.45(2H,br-s);LRMS(ESI)m/z 175[M+H]+.
3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸メチルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(1H,s),3.85(3H,s);LRMS(ESI)m/z 155[M+H]+.
3-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドの合成
LRMS(ESI)m/z 222[M+H]+.
3-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.62(1H,t,J=6.4Hz),8.99(1H,s),8.79(1H,s),8.28(1H,s),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,s),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.68(2H,s),4.14(2H,m),3.79(2H,m),2.81(2H,t,J=5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 524[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド
エチル 2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキシレートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H,s),7.79(1H,d,8.8Hz),7.40(1H,d,2.4Hz),7.33(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.43(2H,s),4.19(2H,q,7.0Hz),3.79(2H,t,J=5.9Hz),2.80(2H,t,J=5.9Hz),1.25(3H,t,J=7.0Hz);LRMS(ESI)m/z 543[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボン酸の合成
LRMS(ESI)m/z 515[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.02(1H,s),9.43(1H,t,J=6.2Hz),8.83(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.63(2H,s),4.11-4.01(2H,m),3.88(2H,t,J=5.7Hz),2.96(2H,t,J=5.7Hz);LRMS(ESI)m/z 596[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.48(1H,s),8.90(1H,t,J=5.8Hz),8.80(1H,s),8.62(1H,s),8.25-8.16(2H,m),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,s),7.35(1H,d,J=8.9Hz),6.10(1H,t,J=56Hz),4.56(2H,s),3.83(2H,t,J=5.5Hz),3.66(2H,m),2.90(2H,m)LRMS(ESI)m/z 504[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.22(1H,br-s),9.26(1H,t,J=6.2Hz),8.62(1H,s),8.44(1H,d,J=9.6Hz),8.14(1H,d,J=8.9Hz),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),6.14(1H,t,J=56Hz),4.59(2H,s),3.85(2H,m),3.73(2H,m),2.96(2H,m)LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+.
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-((7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H,s),8.52(1H,d,J=9.5Hz),8.17(1H,d,J=9.5Hz),7.37(1H,s),7.59-7.32(5H,m),3.93(3H,s),3.68(2H,s),3.50(2H,s),2.83(2H,t,J=5.5Hz),2.74(2H,t,J=5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 377[M+H]+.
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸メチルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ9.01(1H,d,J=8.8Hz),8.70(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,s),7.07(1H,d,J=2.4Hz),6.94(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.52(2H,s),4.06(3H,s),3.87(2H,t,J=5.2Hz),3.04(2H,t,J=5.2Hz);LRMS(ESI)m/z 422[M+H]+.
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(1H,br-s),8.65(1H,s),8.47(1H,d,J=9.3Hz),8.16(1H,d,J=9.3Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.55(2H,s),3.82(2H,t,J=5.6Hz),2.97(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 408[M+H]+.
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリダジン-3-カルボキサミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.14(1H,br-s),8.67(1H,d,J=8.7Hz),8.63(1H,s),8.41(1H,d,J=9.5Hz),8.12(1H,d,J=9.5Hz),7.70(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),4.60-4.52(3H,m),3.84-3.74(3H,m),2.95(2H,t,J=5.3Hz)、1.90-1.75(4H,m),1.56-1.45(2H,m),1.33-1.18(3H,m);LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3)δ9.00(1H,d,J=9.2Hz),8.74(1H,s),8.38(1H,t,J=5.8Hz),8.31(1H,d,J=9.2Hz),8.25-8.08(1H,m),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),4.57(2H,s),3.92(2H,t,J=5.6Hz),3.69(2H,d,J=5.8Hz),3.00(2H,t,J=5.6Hz),0.95-0.89(2H,m),0.77-0.70(2H,m);LRMS(ESI)m/z 511[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソニコチンアミド
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)イソニコチン酸の合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(1H,s)8.62(2H,s),8.48(1H,d,J=5.0Hz),7.86(1H,d,J=8.9Hz),7.47(1H,dd,J=5.0,1.1Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.36(1H,dd,J=8.9,2.0Hz),4.57(2H,s),3.85(2H,t,J=5.4Hz),2.90(2H,t,J=5.4Hz);LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソニコチンアミドの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H,s),8.74(1H,s),8.43(1H,d,J=5.1Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.40(1H,dd,J=5.1,1.5Hz),7.25(1H,d,J=2.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.71(1H,t,J=5.9Hz),4.53(2H,s),4.18(2H,m),3.89(2H,t,J=5.8Hz),2.89(2H,t,J=5.8Hz);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-カルボキサミド
1H-NMR(CD3OD)δ8.81(1H,d,J=9.2Hz),8.65(1H,s),8.22(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=2.6Hz),7.32(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),4.64-4.54(3H,m),3.93(2H,t,J=5.5Hz),3.47(2H,s),3.02(2H,t,J=5.5Hz),1.26(6H,s);LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+.
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.04(1H,br-s),9.35(1H,s),8.92(1H,s),8.67(1H,s),8.29(1H,t,J=6.2Hz),7.88(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,dd,J=2.2,8.9Hz),4.72(1H,s),4.62(2H,s),3.87(2H,t,J=5.5Hz),3.34-3.30(2H,m),2.94(2H,t,J=5.5Hz),1.12(6H,s);LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(1H,br-s),8.95(2H,s),8.77(1H,s),8.42(1H,t,J=6.2Hz),7.88(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,d,J=2.1Hz),7.36(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),4.67(2H,s),4.56(1H,s),3.79(2H,t,J=5.5Hz),3.24(2H,d,J=6.2Hz),2.77(2H,t,J=5.5Hz),1.11(6H,s);LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+.
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル メタンスルホネートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H,d,J=1.7Hz),6.14(1H,d,J=1.7Hz),4.44(2H,t,J=6.7Hz),3.85(3H,s),3.11(2H,t,J=6.7Hz),2.95(3H,s);LRMS(ESI)m/z 205[M+H]+.
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エタンアミンの合成
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H,J=1.7Hz),6.10(1H,d,J=1.7Hz),3.84(3H,s),3.57(2H,t,J=7.1Hz),2.90(2H,t,J=7.1Hz);LRMS(ESI)m/z 126[M+H]+.
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミドの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,t,J=5.9Hz),7.39(1H,d,J=1.8Hz),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.11(1H,d,J=1.8Hz),4.59(2H,s),3.91-3.71(4H,m),3.83(3H,s),3.07-2.94(4H,m);LRMS(ESI)m/z 555[M+H]+.
6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H,m),8.84(1H,s),8.64(1H,s),8.41(1H,s),8.24(2H,m),8.11(1H,s),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),4.78(2H,d,J=6.2Hz),4.58(2H,s),3.84(2H,t,J=5.7Hz),2.92(2H,t,5.5Hz);LRMS(ESI)m/z 605[M+H]+.
(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド
(R)-tert-ブチル (1-ヒドラジニル-1-オキソプロパン-2-イル)カーバメートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H,br-s),6.83(1H,d,J=7.7Hz),4.16(2H,br-s),3.91(1H,t,7.2Hz),1.36(9H, s),1.13(3H,d,J=7.0Hz);LRMS(ESI)m/z 204[M+H]+.
(R)-tert-ブチル (1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)カーバメートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H,s),7.62(1H,m),4.87(1H,m),1.45(3H,d,J=7.1Hz),1.38(9H,s) ;LRMS(ESI)m/z 157[M-tertブチル+H]+.
(R)-1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エタンアミンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H,s),4.18(1H,m),2.12(2H,br-s),1.38(3H,d,J=6.8Hz) ;LRMS(ESI)m/z 114[M+H]+.
(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(1H,d,J=6.8Hz),9.19(1H,s),8.74(1H,s),8.11(1H,s),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),5.33(1H,t,J=7.2Hz),4.56(2H,s),3.84(2H,t,J=5.5Hz),2.90(2H,m),1.55(3H,d,J=7.5Hz)LRMS(ESI)m/z 610[M+H]+.
(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.50(1H,s),9.18-9.11(2H,m),8.80(1H,s),8.62(1H,s),8.24-8.17(2H,m),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,s),7.35(1H,d,J=8.9Hz),5.42(1H,m),4.56(2H,s),3.83(2H,t,J=5.5Hz),2.90(2H,m),1.60(3H,d,J=6.8Hz)LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+.
(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.74(1H,d,J=7.5Hz),9.15(1H,s),8.77(1H,s),8.10(1H,s),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),5.41(1H,m),4.59(2H,s),3.85(2H,t,J=5.5Hz),2.94(2H,m),1.62(3H,d,J=7.5Hz)LRMS(ESI)m/z 543[M+H]+.
(R)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ニコチンアミド
(R)-tert-ブチル(1-オキソ-1-(2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ヒドラジニル)プロパン-2-イル)カーバメートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ4.90(1H,m)、4.28(1H,m),1.46(9H,s),1.42(3H,d,J=7.0Hz);LRMS(ESI)m/z 243[M-tert-ブチル+H]+.
(R)-tert-ブチル(1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)カーバメートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ5.18-5.11(2H,m),1.80-1.60(3H,m),1.45(9H,s)
(R)-1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エタンアミンの合成
1H-NMR(CDCl3)δ4.47-4.36(3H,m),1.63(3H,d、J=7.0Hz)
(R)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ニコチンアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H,br-s),9.22(1H,d,J=7.3Hz),8.82(1H,s),8.64(1H,s),8.25-8.15(2H,m),7.86(1H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.36(1H,dd,J=9.0Hz,2.4Hz),5.50(1H,dq,J=7.3Hz,7.1Hz),4.58(2H,s),3.85(2H,m),2.92(2H,m),1.66(3H,d,J=7.1Hz)、LRMS(ESI)m/z 604[M+H]+
4-(4-((4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
エチル 2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オキサゾール-4-カルボキシレートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H,s),7.95(1H,s),7.69(1H,d,8.9Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),7.07(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),4.47-4.34(4H,m),3.74(2H,t,5.5Hz),2.96(2H,t,J=5.5Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz);LRMS(ESI)m/z 459[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
LRMS(ESI)m/z 431[M+H]+.
4-(4-((4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CD3OD)δ8.40(1H,s),7.99(1H,br-s),7.95-7.85(1H,m),7.77(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=2.3Hz),7.29(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),4.75-4.60(2H,m),4.48(2H,br-s),3.84-3.80(2H,m),3.32-3.24(2H,m),2.90-2.65(3H,m),1.95-1.80(2H,m),1.66-1.58(1H,m),1.41-1.25(2H,m),1.17(6H,s);LRMS(ESI)m/z 556[M+H]+.
4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
エチル 2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オキサゾール-5-カルボキシレートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H,s),7.68-7.77(3H,s),7.23(1H,d,2.6Hz),7.08(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),4.45-4.36(4H,m),3.75(2H,t,5.7Hz),2.98(2H,t,J=5.7Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz);LRMS(ESI)m/z 459[M+H]+.
2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オキサゾール-5-カルボン酸の合成
LRMS(ESI)m/z 431[M+H]+.
4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),7.29-7.21(1H,m),7.07(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),4.75-4.60(2H,m),4.42(2H,s),3.75(2H,t,J=5.7Hz),3.06-2.92(2H,m),1.94-1.86(2H,m),1.61(2H,dt,J=2.9,12.1Hz),1.39-1.16(9H,m);LRMS(ESI)m/z 556[M+H]+.
4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
エチル 5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシレートの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H,s),7.88(1H,d,8.8Hz),7.46(1H,d,2.6Hz),7.38(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),4.55(2H,s),4.40(2H,q,7.0Hz),3.83(2H,t,J=5.9Hz),2.80(2H,t,J=5.9Hz),1.34(3H,t,J=7.0Hz);LRMS(ESI)m/z 460[M+H]+.
4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H,br-s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=2.2Hz),7.38(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),4.69-4.43(4H,m),4.20(1H,s),3.81(2H,t,J=5.7Hz)3.17-3.04(1H,m),2.85-2.61(3H,m),1.80(2H,t,J=12.8Hz),1.57-1.45(1H,m),1.31-1.12(2H,m),1.03(6H,s);LRMS(ESI)m/z 557[M+H]+.
2-ブロモ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
6-((7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピロドピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸メチルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.39(1H,s),8.84(1H,s),8.57(1H,s),8.32(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.40-7.20(5H,m),3.86(3H,s),3.69(2H,s),3.48(2H,s),2.80-2.70(4H,m);LRMS(ESI)m/z 376[M+H]+。
2-(6-((7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリドピロド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(1H,s),8.44(1H,s),8.40(1H,d,J=4.0Hz),8.07(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.40-7.25(5H,m),5.14(1H,s),3.68(2H,s),3.43(2H,s),2.80-2.65(4H,m),1.45(6H,s);LRMS(ESI)m/z 376[M+H]+
2-(6-((5,6,7,8-テトラヒドロピリドピロド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-オールの合成
2-ブロモ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H,s),8.47(1H,d,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=2.6Hz),7.87(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,br-s),7.17(1H,d,J=2.6Hz),6.89(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.45(2H,s),3.81(2H,t,J=5.9Hz),2.83(2H,t,J=5.7Hz),1.62(6H,s);LRMS(ESI)m/z 465[M+H]+。
2-クロロ-4-(4-((4-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
6-アミノ-4-フルオロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリドピロド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-フルオロニコチン酸エチルの合成
2-クロロ-4-(4-((4-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H,s),8.47(1H,d,J=11.0Hz),8.37(1H,d,J=14.3Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,br-s),6.99(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.47(2H,s),3.81(2H,t,J=5.9Hz),2.83(2H,t,J=5.7Hz),1.67(6H,s);LRMS(ESI)m/z 439[M+H]+。
2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
6-アミノ-2-フルオロニコチン酸エチルの合成
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-フルオロニコチン酸エチル
2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H,s),8.39(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.06(1H,dd,J=10.6,8.4Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.47(2H,s),3.81(2H,t,J=5.7Hz),2.80(2H,t,J=5.7Hz),1.65(6H,s);LRMS(ESI)m/z 439[M+H]+。
4-(4-((4-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H,s),8.47(1H,d,J=11.0Hz),8.37(1H,d,J=14.3Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,br-s),7.25(1H,d,J=2.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),4.47(2H,s),3.80(2H,t,J=6.0Hz),2.83(2H,t,J=5.8Hz),1.67(6H,s);LRMS(ESI)m/z 473[M+H]+.
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピコリンアミド
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピコリン酸の合成
5-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル)ピコリンアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(br-s,1H),8.97(d,J=2.2Hz,1H),8.94(t,J=6.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.41(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,1H),7.45(brd,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),5.94-6.33(m,1H),4.57(s,2H),3.90(brt,J=5.5Hz,2H),3.63-3.74(m,2H),3.25(br-s,1H),2.87(t,J=5.5Hz,2H);LRMS(ESI)m/z 504[M+H]+.
6-((7-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br-s,1H),9.58(t,J=6.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.47(d,J=9.5Hz,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.06-4.17(m,2H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),2.97(brt,J=5.6Hz,2H);LRMS(ESI)m/z 489[M+H]+.
4-(4-((5-フルオロ-6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.82(br-s,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),8.05(dd,J=12.1,2.2Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.52(s,2H),3.88(t,J=5.7Hz,2H),2.78(brt,J=5.5Hz,2H),1.77(s,6H);LRMS(ESI)m/z 555[M+H]+.
4-(4-((5-フルオロ-6-(2-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-メチル-2-(1H―1,2,3―トリアゾール-1-イル)プロパン酸エチルの合成
2-メチル-2-(1H―1,2,3―トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オールの合成
4-(4-((5-フルオロ-6-(2-メチル-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82(br-s,1H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),8.05(dd,J=12.3,2.1Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.52(br-s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.78(brt,J=5.6Hz,2H),1.73(s,6H);LRMS(ESI)m/z 554[M+H]+.
4-(4-((5-クロロ-6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.52(br-s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.78(brt,J=5.6Hz,2H),1.79(s,6H);LRMS(ESI)m/z 571[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-((5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.97(br-s,1H),8.47(s,1H),7.97-8.02(m,2H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.09(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),4.45(br-s,2H),4.36(s,2H),3.78(t,J=5.6Hz,2H),2.80(brt,J=5.6Hz,2H),1.77(s,6H);LRMS(ESI)m/z 503[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),7.41(2H,brd,J=8.8Hz),6.99(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,brd,J=9.2Hz),6.34(1H,br-s),4.45(2H,s),3.82(3H,s),3.78-3.84(2H,m),2.73(2H,br-s);LRMS(ESI)m/z 392[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),7.45-7.58(2H,m),7.07(1H,brd,J=9.2Hz),6.99(1H,s),6.85(1H,d,J=7.1Hz),6.72(1H,d,J=7.2Hz),6.48(1H,br-s),4.45(2H,s),3.84(3H,s),3.78-3.84(2H,m),2.67-2.84(2H,m);LRMS(ESI)m/z 392[M+H]+.
2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1-(6-クロロ-2-フルオロ-3-ピリジル)シクロブタノールの合成
1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-ピリジル)シクロブタノールの合成
2-クロロ-4-(4-((6-フルオロ-5-(1-ヒドロキシシクロブチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.71(1H,s),8.40(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.86(1H,dd,J=11.0,8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,d,J=2.2Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),4.48(2H,s),3.75-3.86(2H,m),2.76-2.86(2H,m),2.56-2.72(2H,m),2.33-2.48(2H,m),2.07-2.22(2H,m);LRMS(ESI)m/z 451[M+H]+.
4-(4-((2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-(4-((4-アセチルフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
4-(4-((2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.53(4H,s),7.24(1H,d,J=2.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.42(1H,s),4.51(2H,s),3.89(2H,t,J=5.6Hz),2.78(2H,t,J=5.6Hz),1.61(6H,s);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+.
4-(4-((1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.53-7.60(2H,m),7.38-7.46(2H,m),7.20-7.30(1H,m),7.03-7.13(1H,m),6.42(1H,d,9.2Hz),4.88-4.98(1H,m),4.51(2H,s),3.85-3.93(2H,m),2.75-2.85(2H,m),1.49-1.56(3H,m);LRMS(ESI)m/z 440[M+H]+.
N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(Bicalutamide)
4-(4-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オールの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H,s),7.32-7.23(5H,m),3.58(2H,s),3.09(2H,s),2.58(2H,t,J=5.7Hz),2.43(2H,t,J=5.7Hz);LRMS(ESI)m/z 242[M+H]+.
(4-(4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(1H,s),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.2Hz),7.28(1H,dd,J=8.9,2.2Hz),4.20(2H,s),3.75(2H,t,J=5.6Hz),2.72(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 321[M+H]+.
(4-(4-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
LRMS(ESI)m/z 339[M+H]+.
4-(4-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz)7.41-7.37(2H,m),7.23(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.95-6.90(2H,m),6.30(1H,b-rs),4.55(1H,sept,J=6.1Hz),4.30(2H,s),3.82(2H,t,J=5.9Hz),3.06(2H,t,J=5.9Hz),1.36(6H,d,J=6.1Hz);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+.
4-(3-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-クロロ-3-ヒドラジニルピラジンの合成
8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H,s),8.62(1H,d,J=4.6Hz),7.76(1H,d,J=4.6Hz);LRMS(ESI)m/z 155[M+H]+.
tert-ブチル 5,6,-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレートの合成
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,s),4.84(2H,s),4.09(1H,t,J=5.5Hz),3.88(1H,t,J=5.5Hz)、1.50(9H、s);LRMS(ESI)m/z 225[M+H]+.
tert-ブチル 3-ブロモ-5,6,-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレートの合成
LRMS(ESI)m/z 303[M+H]+.
4-(3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
LRMS(ESI)m/z 372[M+H]+.
4-(3-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,s),7.18-7.12(3H,m),7.03(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.88-6.79(2H,m),4.66(2H,s),4.45(1H,sept, J=6.1Hz),3.83(4H,br-s),1.31(6H,d,J=6.1Hz);LRMS(ESI)m/z 443[M+H]+.
7-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-クロロ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.92(1H,s),8.52(1H,s),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.79(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),5.14(1H,s),4.26(2H,s),3.53(2H,t,J=5.6Hz),2.90(2H,t,J=5.6Hz),1.46(6H,s);LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+
3-クロロ-5-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H,s),8.53(1H,s),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.51(1H,s),7.43(1H,t,J=2.4Hz),7.26(1H,s),5.13(1H,s),4.40(2H,s),3.73(2H,t,J=5.6Hz),2.85(2H,t,J=5.6Hz),1.46(6H,s);LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+
2-クロロ-6-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H,s),8.52(1H,s),8.43(1H,d,J=2.4Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.62(1H,t,J=8.4Hz),7.27(2H,t,J=8.4Hz),5.14(1H,s),4.31(2H,s),3.66(2H,t,J=5.6Hz),2.94(2H,t,J=5.6Hz),1.46(6H,s);LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+
6-((7-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8―テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド
6-((7-ベンジル-5,6,7,8―テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチン酸の合成
6-((7-ベンジル-5,6,7,8―テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(1H,s),9.14(1H,t,J=6.4Hz),8.23(1H,s),8.54(1H,s),8.29(1H,d,J=8.8Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.30(5H,m),4.13-4.09(2H,m),3.68(2H,s),3.46(2H,s),2.76-2.72(4H,m);LRMS(ESI)m/z 443[M+H]+
6-((5,6,7,8-テトラヒドロピリドピロド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16-9.10(2H,m),8.80(1H,s),8.52(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz),4.13-4.04(2H,m),3.71(2H,s),2.94(2H,t,J=5.6Hz),2.62-2.60(2H,m);LRMS(ESI)m/z 353[M+H]+.
6-((7-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8―テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミドの合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.56(1H,s),9.12(1H,t,J=6.4Hz),8.84(1H,t,J=5.6Hz),8.67(1H,s),8.30-8.20(3H,m),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.23(2H,s),4.23(2H,t,J=6.4Hz),4.20-4.05(2H,m),3.23(2H,t,J=6.4Hz);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
6-((7-(2-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8―テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.57(1H,s),9.13(1H,t,J=6.4Hz),8.85(1H,s),8.69(1H,s),8.24(2H,S),7.94(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,s),7.22(1H,d,J=8.8Hz),6.12(2H,s),4.26(2H,t,J=6.4Hz),4.18-4.06(2H,m),3.24(2H,t,J=6.4Hz);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
6-((7-(3-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8―テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.41(1H,s),9.14(1H,t,J=6.4Hz),8.86(1H,d,J=2.4Hz),8.62(1H,s),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.05-8.00(1H,m),7.95-7.85(2H,m),4.18-4.06(4H,m),3.29(2H,t,J=5.6Hz),2.92(2H,t,J=5.6Hz);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H,s),8.47(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz),7.86(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.56(2H,d,J=9.2Hz),6.97(2H,d,J=9.2Hz),4.46(2H,s),3.82(2H,t,J=5.7Hz),2.82(2H,t,J=5.7Hz),1.62(6H,s);LRMS(ESI)m/z 387[M+H]+.
試験例1:ARに対するアンタゴニスト活性
ARに対するアンタゴニスト活性を以下の方法で評価した。pMMTV-lucベクター(アンドロゲンレスポンスエレメントとしてマウス乳癌ウイルス末端反復配列(Murine Mouse mammary Virus Long Terminal Repeat)をもつレポータープラスミド)とpEX-hARベクター(ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター:CMVプロモーターの制御下にヒトAR遺伝子を発現する)を、トランスフェクション試薬としてNucleofector(登録商標)Kit R(Lonza)を使用し、Amaxa(Lonza)を用いてCOS-7細胞(ATCC)にトランスフェクションした。トランスフェクションしたCOS-7細胞をチャコール処理した牛胎児血清(以下、DCC-FBS)10%を含むフェノールレッドフリーRPMI1640(以下、評価培地)で1.5×104/wellとなるようにクリアボトム96wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、ジヒドロテストステロン(DHT)を含む評価培地(DHTの終濃度1nmol/L)と、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地(該実施例化合物又は比較例化合物の終濃度5、14、41、123、370、1111、3333、又は10000nmol/L)を添加し、24時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性は、Bright-GloTMLuciferase Assay System(Promega)で測定した。測定した転写活性から、1nmol/L DHTによる転写活性値を100%、評価培地のみの転写活性値を0%として、ロジスティック回帰により50%転写活性阻害濃度(IC50値)を算出した。
アンドロゲン受容体遺伝子が増幅しているヒト前立腺癌細胞LNCaP(非特許文献5)をDCC-FBS 5%を含むフェノールレッドフリーRPMI1640(以下、評価培地)で4.0×103/wellとなるようクリアボトム96wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、DHTを含む評価培地(DHTの終濃度10nmol/L)と、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地(該実施例又は比較例化合物の終濃度10、30、100、300、1000、3000、10000、又は30000nmol/L)を添加し、72時間培養後、生細胞数を測定した。生細胞数はCell Counting Kit-8(同仁化学研究所)を用いて測定した。測定した生細胞数から、10nmol/L DHTによる細胞増殖活性値を100%、評価培地のみの細胞増殖活性を0%として、ロジスティック回帰により50%増殖阻害濃度(GI50値)を算出した。
AR陽性ヒト前立腺癌細胞VCaP(In Vivo 15:163-168,2001)DCC-FBS 5%を含むフェノールレッドフリーRPMI1640(以下、評価培地)で1.5×104/wellとなるようクリアボトム96wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地(該実施例又は比較例化合物の終濃度2、5、14、41、123、370、1111、3333、又は10000nmol/L)を添加し、72時間培養後、生細胞数を測定した(試験群)。対照として、評価培地のみ添加して培養し、生細胞数を測定した(対照群)。生細胞数はCellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay(Promega)で測定した。測定した生細胞数から、評価培地のみの生細胞数を基準として実施例又は比較例化合物の細胞増殖率を算出した。
細胞増殖率(%)
=(試験群の生細胞数-対照群の生細胞数)/(対照群の生細胞数)×100
評価培地のみの生細胞数の誤差を考慮し、評価した9濃度における細胞増殖率がいずれかの濃度で細胞増殖率が10%を超えた場合、ARに対するアゴニスト活性有りと判断した。
AR陽性ヒト前立腺癌細胞LNCaPを、5%FBSを含むRPMI1640(以下、評価培地)で3.5×105/wellとなるよう6wellマイクロプレート(BD)に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地を、実施例化合物又は比較例化合物の終濃度が10000nmol/Lとなるよう添加し、48時間培養した。48時間培養後に培地を除き、細胞をPBSで洗浄後、Lysis beffer (M-PERにProtease Inhibitor Cocktailを添加)0.1mLを添加して、4℃で20分間静置し、細胞を溶解後、細胞溶液を遠心分離して上清をCell Lysateとして回収した。Cell Lysateの蛋白質濃度をそろえて、SDS-PAGEを行い、抗AR抗体(サンタクルズ社、N-20)を用いてWestern Blottingを行った。Super Signal West Pico Substrate(Thermo Scientific)を検出試薬として用い、LAS-3000(FUJIFILM)で抗体反応バンド(抗AR受容体)を定量した。この定量において、評価培地コントロールと比べてLNCaPのAR発現が50%以上低下していた場合、AR発現低下作用ありと判断した。
AR陽性ヒト前立腺癌細胞LNCaPから論文(Clin Cancer Res,2001 7:2941-8)報告を基に、去勢耐性前立腺癌LNCaP-Xeno-IL-6細胞(当該論文ではLNCaP-IL-6+細胞と報告)を樹立し、in vivo試験に用いた。LNCaP-Xeno-IL-6細胞を雄ヌードマウス皮下に移植し、腫瘍体積がおよそ200mm3になったところで、去勢処置を行った。去勢後、媒体(0.5%HPMC)のみ、又は媒体に懸濁した実施例化合物を、2週間連日経口投与した。実施例化合物は曝露量を合わせて投与した。2週間投与後の腫瘍体積を記録し、媒体のみ投与群の平均腫瘍体積に対する評価化合物投与群の平均腫瘍体積を、T/C(%)として下記式に基づき算出した。
T/C(%)=(評価化合物群の平均腫瘍体積)/(媒体投与群の平均腫瘍体積)
Claims (22)
- 下記一般式(I):
Xは、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基を示し;
Rは、R1で置換されており、かつ同時にR2で置換されていてもよいC6-14アリール基、又はR1で置換されており、かつ同時にR2で置換されていてもよい5員若しくは6員のヘテロアリール基を示し;
R1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、Raで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、C3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、3~7員環の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲノ-C1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ-C1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基で置換された3~7員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfを示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ-C1-3アルキル基を示し;
Raは、C1-6アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はC1-6アルキルスルホニルピペラジニル基を示し;
Rfは、ハロゲノ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基、又はRfaで置換されたC1-6アルキル基を示し;
Rfaは、C1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はハロゲノ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し;
nは、0~3の整数を示す。]
で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xが塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- nが0又は1である、請求項1又は2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-シクロプロピル基、ヒドロキシ-シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、1,4-オキサゼパニルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり;
Rfは、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサゾリル基で置換されたエチル基であり;
nは0又は1である、
請求項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Rが以下の群から選ばれる、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfを示し、
RfはRfaで置換されたメチル基、又はRfaで置換されたエチル基を示し、
Rfaはメチルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1はフェニル基、ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ-イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたn-プロポキシ基である);
R1は、ヒドロキシ-イソプロピル基、ヒドロキシ-シクロプロピル基、ヒドロキシ-シクロブチル基、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された2-メチルプロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
Rfは2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、Rfaで置換されたメチル基、又はRfaで置換されたエチル基を示し;
Rfaは、トリフルオロメチルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基であり、
nは0又は1である);
R1は、ヒドロキシ-イソプロピル基、1,4-オキサゼパニルスルホニル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
R2は水素原子、又はトリフルオロメチル基であり、
Rfは2,2,2-トリフルオロエチル基、又はRfaで置換されたエチル基であり、
Rfaはオキサジアゾリル基であり、
nは0である);
R1はヒドロキシ-イソプロピル基、又は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfはヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfはヒドロキシ-2-メチルプロピル基であり、
nは0である);
R1は-(CH2)n-C(=O)-NHRfであり、
Rfは2,2,2-トリフルオロエチル基であり、
nは0である);
R1はヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である);又は、
R1はヒドロキシ-イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である)。 - Xは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり;
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し;
Raは、C1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はC1-4アルキルスルホニルピペラジニル基を示し;
Rfは、フルオロ-C1-3アルキル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル基、ヒドロキシ-C3-5シクロアルキル-C1-4アルキル基、又はRfaで置換されたC1-4アルキル基を示し;
Rfaは、C1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ-C1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はフルオロ-C1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し;
nは、0又は1を示す、
請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり;
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し;
Rfは、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたエチル基を示し;
nは、0又は1を示す、
請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xは、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり;
Rは以下の群から選ばれる基であり;
R2は、水素原子、又はフッ素原子を示し;
Rfは、2,2,2-トリフルオロエチル基、ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基を示し;
nは0を示す、
請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物(1)~(19)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(1)4-(4-((1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(2)4-(4-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(3)4-(4-((6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(4)2-クロロ-4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(5)4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(6)2-クロロ-4-(4-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ベンゾニトリル;
(7)4-(4-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(8)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ニコチンアミド;
(9)4-(4-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(10)4-(4-((6-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(11)4-(4-((5-(2-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)プロポキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(12)4-(4-((4-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(13)4-(4-((5-((1,4-オキサゼパン-4-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(14)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
(15)2-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(16)6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-((4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)メチル)ニコチンアミド;
(17)(R)-N-(1-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(18)(R)-6-((7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ニコチンアミド;
(19)4-(4-((5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。 - 請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
- 請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 抗アンドロゲン剤の製造のための、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 抗腫瘍剤の製造のための、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 医薬の製造のための、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- アンドロゲン活性抑制に使用するための、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 腫瘍の治療に使用するための、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 医薬として使用するための、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
- アンドロゲン活性抑制方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~10のいずれか1項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
Priority Applications (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SG11201604954YA SG11201604954YA (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
KR1020167020993A KR101708604B1 (ko) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | 신규 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염 |
CN201580012484.4A CN106103434B (zh) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | 四氢吡啶并嘧啶化合物或其盐 |
CA2941668A CA2941668C (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof and use thereof as an anti-androgen agent |
US15/023,894 US9662333B2 (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
RU2016125885A RU2636310C1 (ru) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль |
BR112016027691-4A BR112016027691B1 (pt) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Composto de tetra-hidropiridopirimidina e seus usos |
DK15799768.5T DK3150599T3 (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | HIS UNKNOWN TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDE COMPOUND OR SALT THEREOF |
ES15799768T ES2703168T3 (es) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Nuevo compuesto de tetrahidropiridopirimidina o sal del mismo |
AU2015268494A AU2015268494B2 (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
PL15799768T PL3150599T3 (pl) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Nowy związek tetrahydropirydopirymidyny lub jego sól |
JP2015543973A JP5851663B1 (ja) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 |
EP15799768.5A EP3150599B1 (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
MX2016010427A MX360496B (es) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Compuestos tetrahidropiridopirimidina novedoso o una sal del mismo. |
PH12016501252A PH12016501252B1 (en) | 2014-05-29 | 2016-06-24 | Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
US15/203,059 US9889136B2 (en) | 2014-05-29 | 2016-07-06 | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
AU2017219032A AU2017219032B2 (en) | 2014-05-29 | 2017-08-24 | Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
US15/893,804 US10300067B2 (en) | 2014-05-29 | 2018-02-12 | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014-111147 | 2014-05-29 | ||
JP2014111147 | 2014-05-29 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US15/023,894 A-371-Of-International US9662333B2 (en) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
US15/203,059 Continuation US9889136B2 (en) | 2014-05-29 | 2016-07-06 | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2015182712A1 true WO2015182712A1 (ja) | 2015-12-03 |
Family
ID=54699035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2015/065425 WO2015182712A1 (ja) | 2014-05-29 | 2015-05-28 | 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9662333B2 (ja) |
EP (1) | EP3150599B1 (ja) |
JP (1) | JP5851663B1 (ja) |
KR (1) | KR101708604B1 (ja) |
CN (1) | CN106103434B (ja) |
AU (2) | AU2015268494B2 (ja) |
BR (1) | BR112016027691B1 (ja) |
CA (1) | CA2941668C (ja) |
DK (1) | DK3150599T3 (ja) |
ES (1) | ES2703168T3 (ja) |
HU (1) | HUE041645T2 (ja) |
MX (1) | MX360496B (ja) |
MY (1) | MY162886A (ja) |
PH (1) | PH12016501252B1 (ja) |
PL (1) | PL3150599T3 (ja) |
PT (1) | PT3150599T (ja) |
RU (1) | RU2636310C1 (ja) |
SG (1) | SG11201604954YA (ja) |
TR (1) | TR201819419T4 (ja) |
TW (1) | TWI585087B (ja) |
WO (1) | WO2015182712A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106727588A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 顾克斌 | 一种治疗急性肺损伤的药物组合物 |
WO2017090719A1 (ja) * | 2015-11-27 | 2017-06-01 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮環ピリミジン化合物又はその塩 |
US10000502B2 (en) | 2016-01-11 | 2018-06-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
WO2020110974A1 (ja) | 2018-11-26 | 2020-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤と内分泌療法との併用による内分泌療法が適用される腫瘍の治療及び予防方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2636310C1 (ru) | 2014-05-29 | 2017-11-22 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль |
SI3546456T1 (sl) * | 2016-11-28 | 2022-04-29 | Teijin Pharma Limited | Kristal derivata pirido(3,4-D)pirimidina ali njegovega solvata |
CN108484594B (zh) * | 2018-02-09 | 2020-08-04 | 福建医科大学 | 一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用 |
WO2021058017A1 (en) * | 2019-09-29 | 2021-04-01 | Beigene, Ltd. | Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use |
TW202304450A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-02-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 以雄性素受體拮抗劑進行的轉移性去勢抗性前列腺癌患者之治療 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002088073A (ja) * | 2000-09-08 | 2002-03-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗アンドロゲン剤 |
JP2007517045A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法 |
JP2008526888A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7312330B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-12-25 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
US7598255B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
WO2007019083A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
JP5555236B2 (ja) | 2008-08-25 | 2014-07-23 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ヘッジホッグ経路モジュレーター |
RU2636310C1 (ru) * | 2014-05-29 | 2017-11-22 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль |
-
2015
- 2015-05-28 RU RU2016125885A patent/RU2636310C1/ru active
- 2015-05-28 TW TW104117335A patent/TWI585087B/zh active
- 2015-05-28 AU AU2015268494A patent/AU2015268494B2/en active Active
- 2015-05-28 JP JP2015543973A patent/JP5851663B1/ja active Active
- 2015-05-28 KR KR1020167020993A patent/KR101708604B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-28 DK DK15799768.5T patent/DK3150599T3/en active
- 2015-05-28 TR TR2018/19419T patent/TR201819419T4/tr unknown
- 2015-05-28 HU HUE15799768A patent/HUE041645T2/hu unknown
- 2015-05-28 CN CN201580012484.4A patent/CN106103434B/zh active Active
- 2015-05-28 BR BR112016027691-4A patent/BR112016027691B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-28 US US15/023,894 patent/US9662333B2/en active Active
- 2015-05-28 SG SG11201604954YA patent/SG11201604954YA/en unknown
- 2015-05-28 MY MYPI2016702470A patent/MY162886A/en unknown
- 2015-05-28 WO PCT/JP2015/065425 patent/WO2015182712A1/ja active Application Filing
- 2015-05-28 PL PL15799768T patent/PL3150599T3/pl unknown
- 2015-05-28 MX MX2016010427A patent/MX360496B/es active IP Right Grant
- 2015-05-28 ES ES15799768T patent/ES2703168T3/es active Active
- 2015-05-28 CA CA2941668A patent/CA2941668C/en active Active
- 2015-05-28 EP EP15799768.5A patent/EP3150599B1/en active Active
- 2015-05-28 PT PT15799768T patent/PT3150599T/pt unknown
-
2016
- 2016-06-24 PH PH12016501252A patent/PH12016501252B1/en unknown
- 2016-07-06 US US15/203,059 patent/US9889136B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-24 AU AU2017219032A patent/AU2017219032B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-12 US US15/893,804 patent/US10300067B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002088073A (ja) * | 2000-09-08 | 2002-03-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗アンドロゲン剤 |
JP2007517045A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法 |
JP2008526888A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
See also references of EP3150599A4 * |
TRUMP,R.P. ET AL.: "Design and Synthesis of an Array of Selective Androgen Receptor Modulators", JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 1, 2007, pages 107 - 114, XP008133518 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017090719A1 (ja) * | 2015-11-27 | 2017-06-01 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮環ピリミジン化合物又はその塩 |
US10370372B2 (en) | 2015-11-27 | 2019-08-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidine compound or salt thereof |
US10000502B2 (en) | 2016-01-11 | 2018-06-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
US10501469B2 (en) | 2016-01-11 | 2019-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
US10981926B2 (en) | 2016-01-11 | 2021-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
CN106727588A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 顾克斌 | 一种治疗急性肺损伤的药物组合物 |
WO2020110974A1 (ja) | 2018-11-26 | 2020-06-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤と内分泌療法との併用による内分泌療法が適用される腫瘍の治療及び予防方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5851663B1 (ja) | 新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩 | |
AU2018267545A1 (en) | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
KR100674813B1 (ko) | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
JP6475866B2 (ja) | 縮環ピリミジン化合物又はその塩 | |
EP3135667A1 (en) | Novel 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof | |
KR102649802B1 (ko) | 피리미딘 유도체 | |
KR20210105375A (ko) | Cdk 저해제로서의 대환식 화합물, 이의 제조 방법, 및 의약에서의 이의 용도 | |
KR102526281B1 (ko) | 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015543973 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 15799768 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15023894 Country of ref document: US |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12016501252 Country of ref document: PH |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2016125885 Country of ref document: RU Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20167020993 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: MX/A/2016/010427 Country of ref document: MX |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015268494 Country of ref document: AU Date of ref document: 20150528 Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: IDP00201605829 Country of ref document: ID |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2941668 Country of ref document: CA |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2015799768 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2015799768 Country of ref document: EP |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112016027691 Country of ref document: BR |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112016027691 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20161125 |