WO2021058017A1 - Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use - Google Patents

Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use Download PDF

Info

Publication number
WO2021058017A1
WO2021058017A1 PCT/CN2020/118664 CN2020118664W WO2021058017A1 WO 2021058017 A1 WO2021058017 A1 WO 2021058017A1 CN 2020118664 W CN2020118664 W CN 2020118664W WO 2021058017 A1 WO2021058017 A1 WO 2021058017A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound according
mmol
amino
linker
pyrimidin
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/118664
Other languages
French (fr)
Inventor
Hexiang Wang
Changxin HUO
Ming Qiu
Zhiwei Wang
Original Assignee
Beigene, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene, Ltd. filed Critical Beigene, Ltd.
Publication of WO2021058017A1 publication Critical patent/WO2021058017A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • novel bifunctional compounds formed by conjugating AR antagonist moieties with E3 ligase Ligand moieties, which function to recruit targeted proteins to E3 Ubiquitin ligase for degradation, and methods of preparation and uses thereof.
  • PROTAC Proteolysis-targeting chimera
  • the normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells.
  • the normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells.
  • the Ubiquitin-proteasome system also known as the Ubiquitin-proteasome pathway (UPP) , is a common posttranslational regulation mechanism that is responsible for protein degradation in normal and pathological states (Ardley H. et al., Essays Biochem. 2005, 41, 15-30; Komander D.
  • Ubiquitin which is highly conserved in eukaryotic cells, is a modifier molecule, composed of 76 amino acids, that covalently binds to and labels target substrates via a cascade of enzymatic reactions involving E1, E2, and E3 enzymes. Subsequently, the modified substrate is recognized by the 26S proteasome complex for Ubiquitination-mediated degradation. So far, two E1 enzymes have been discovered, which are termed UBA1 and UBA6.
  • E3 Ubiquitin ligases have been successfully hijacked for use by small molecule PROTAC technology: the Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor protein (VHL) , the Mouse Double Minute 2 homologue (MDM2) , the Cellular Inhibitor of Apoptosis (cIAP) , and cereblon (Philipp O. et al., Chem. Biol. 2017, 12, 2570-2578) .
  • VHL Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor protein
  • MDM2 Mouse Double Minute 2 homologue
  • cIAP Cellular Inhibitor of Apoptosis
  • cereblon Philipp O. et al., Chem. Biol. 2017, 12, 2570-2578
  • Bifunctional compounds composed of a target protein-binding moiety and an E3 Ubiquitin ligase-binding moiety have been shown to induce proteasome-mediated degradation of selected proteins. These drug-like molecules offer the possibility of temporal control over protein expression, and could be useful as biochemical reagents for the treatment of diseases. In recent years, this newly developed method has been widely used in antitumor studies (Lu J. et al., Chem Biol. 2015; 22 (6) : 755 ⁇ 763; Ottis P. et al., Chem Biol. 2017; 12 (4) : 892 ⁇ 898.; Crews C.M. et al., J Med Chem.
  • Prostate cancer continues to be a leading cause of cancer-related male death in North America (S.M. Green, Mol. Cell. Endocrinol. 360 (2012) 3-13) .
  • the main driver of this disease is the androgen receptor (AR) –a transcription factor that is induced by steroids to regulate many of the genes that promote tumor growth (N. Lallous, Int. J. Mol. Sci. 14 (2013) , 12496-12519) .
  • the AR part of the nuclear receptor family, consists of an N-terminal domain (NTD) , followed by a DNA-binding domain (DBD) and C-terminal ligand-binding domain (LBD) (G. Jenster, Mol. Endocrinol.
  • PCa prostate cancer
  • ADTs androgen deprivation therapies
  • second-generation antiandrogens such as abiraterone and enzalutamide
  • One objective of the present invention is to provide a proteolysis targeting chimera (PROTAC) compound by conjugating an AR antagonist with an E3 ligase ligand, which function to recruit targeted proteins to E3 Ubiquitin ligase for degradation, and to provide a method of the preparation and uses thereof.
  • PROTAC proteolysis targeting chimera
  • the present disclosure provides PROTAC compounds with the Formula I.
  • a compound of Formula (I) is a compound of Formula (I) :
  • R 1 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8 alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p and t are each independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • each X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is independently CR d , or N;
  • R a , R b , R c and R d are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the Linker is a bond or a divalent linking group
  • E3 Ubiquitin ligase moiety is the moiety ligand targeting E3 Ubiquitin ligase.
  • Aspect 2 The compound according to Aspect 1, wherein the E3 Ubiquitin ligase moiety is selected from Formulas D1, D2, D3, D4 or D5:
  • Y 1 and Y 2 are each independently -CR ya R yb -, -NR yc -or -C (O) -;
  • Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 and Y 7 are each independently CH or N;
  • Y 8 is CH or N
  • L 1 is selected from a bond, -CH 2 -, -O-, -NH-and–S-;
  • s 0, 1, 2, 3, or 4;
  • u 0, 1, or 2;
  • R 5a , R 5b , and R 5c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R ya , R yb , and R yc are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, -haloC 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, haloC 1-8 alkoxy, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydroxy;
  • Aspect 3 The compound according to Aspect 2, wherein Formula D1 is selected from
  • Aspect 4 The compound according to Aspect 3, wherein Formula D1 is selected from
  • Aspect 5 The compound according to Aspect 2, wherein Formula D2 is selected from
  • Aspect 6 The compound according to Aspect 5, wherein Formula D2 is selected from
  • Aspect 7 The compound according to Aspect 2, wherein Formula D3 is selected from
  • R 5 is defined as above.
  • Aspect 8 The compound according to Aspect 7, wherein Formula D3 is selected from
  • Aspect 9 The compound according to Aspect 2, wherein Formula D4 is selected from
  • Aspect 10 The compound according to Aspect 9, wherein Formula D4 is selected from
  • Aspect 12 The compound according to any one of Aspects 1-11, wherein at least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is CR d , wherein R d is hydrogen or halogen.
  • Aspect 13 The compound according to any one of Aspects 1-11, wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are defined as above.
  • Aspect 14 The compound according to Aspect 13, wherein R 1 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl, wherein -C 1-8 alkyl is optionally substituted with halogen; and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.
  • Aspect 15 The compound according to Aspect 14, X 5 is N or CH; X 4 is CH; X 3 is N or CH; X 1 is CH or N; X 2 is CR d or N, wherein R d is selected from H, F, Cl, Br, or I.
  • Aspect 16 The compound according to Aspect 15, wherein
  • Aspect 17 The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein the Linker is selected from
  • *1 refers to the position attached to and **1 refers to the position attached to the E 3 Ubiquitin ligase moiety
  • r, v, w, and z are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • R 6 and R 7 are independently selected from H or CH 3 ;
  • Cy 1 is an arylene, heteroarylene, cycloalkylene or heterocycloalkylene group optionally substituted with a-C 1-8 alkyl group, wherein the cycloalkylene or heterocycloalkylene is a monocyclic or spirobicyclic ring system, and the heterocycloalkylene group contains at least one heteroatom selected from N, S or O,
  • Cy 2 is a single bond or a heterocycloalkylene group which is optionally substituted with a-C 1-8 alkyl group and which contains at least one N atom, and
  • q1, q2 and q3 are each independently 0, 1 or 2.
  • Aspect 18 The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein the Linker is selected from
  • L 2 is -CH 2 -, -NH-, -O-, -C (O) -, -NHC (O) -,
  • L 2 , L 3 , L 4 , L 5 and L 6 in the above Linker is read in the direction from left to right.
  • Each definition of each of L 2 , L 3 , L 4 , L 5 and L 6 is written in the direction from left to right with the short dash line ( “-” ) or asterisk ( “*” ) as the linking position; and equally encompasses the chemically identical substituents, which would result from writing the structure from right to left. Therefore, the short dash line ( “-” ) or asterisk ( “*” ) refers to any position at left or right.
  • the group “-NHC (O) -” is intended to also recite “-C (O) NH-” .
  • Aspect 19 The compound according to Aspect 18, wherein the Linker is selected from
  • L 2 is selected from
  • Aspect 20 The compound according to Aspect 19, wherein the Linker is selected from
  • Aspect 21 The compound according to Aspect 18, wherein the Linker is selected from
  • Aspect 22 The compound according to Aspect 21, wherein the Linker is selected from
  • Aspect 23 The compound according to Aspect 18, wherein the Linker is selected from
  • L 2 is selected from -CH 2 -, -CH 2 CH 2 O-, -NH-, R 6 is selected from H or -CH 3 .
  • Aspect 24 The compound according to Aspect 23, wherein the Linker is selected from
  • Aspect 25 The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
  • L 3 is -CH 2 -;
  • L 4 is -CH 2 CH 2 O-or -CH 2 -;
  • z 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;
  • L 6 is -CH 2 -or -NHC (O) -;
  • r 0, 1, 2, 3, or 4;
  • L 2 is -NH-, -CH 2 -, -O-or
  • Aspect 26 The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
  • L 5 is -CH 2 CH 2 O-, or
  • L 4 is -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -,
  • L 6 is -CH 2 -, -OCH 2 CH 2 -,
  • Aspect 27 The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
  • L 5 is -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 -or -CH 2 -O-CH 2 -;
  • L 3 is -CH 2 -, or -CH 2 CH 2 O-;
  • w 0, 1, 2 or 3;
  • R 6 is H or CH 3 ;
  • L 4 is -CH 2 -or -CH 2 -O-CH 2 -;
  • L 2 is -NH-, -CH 2 -, -O-,
  • Aspect 28 The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
  • L 3 is -CH 2 -, -C (O) - or -CH 2 CH 2 O-;
  • L 2 is -NH-, -C (O) -, -O-,
  • Aspect 29 The compound according to Aspect 17, wherein
  • the Linker is selected from
  • v 1, 2, 3 or 4;
  • L 4 is -CH 2 -;
  • L 6 is -CH 2 -;
  • L 2 is -NH-or -CH 2 -.
  • Aspect 30 The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
  • L 5 is CH 2 CH 2 O-, -CH 2 -or -CH 2 -O-CH 2 -;
  • v 1, 2, 3 or 4;
  • L 3 is -CH 2 -, or -CH 2 CH 2 O-;
  • w 0, 1, 2 or 3;
  • R 6 is H or CH 3 ;
  • L 4 is -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -,
  • L 6 is -CH 2 -or -OCH 2 CH 2 -;
  • r 0, 1, 2, 3, or 4;
  • L 2 is -NH-, -CH 2 -, -O-,
  • Aspect 31 The compound according to Aspect 17, wherein
  • the Linker is selected from
  • L 6 is -CH 2 -
  • L 2 is or -C (O) -;
  • R 6 is H or CH 3 .
  • Aspect 32 The compound according to Aspect 1, wherein the Linker is selected from
  • Aspect 33 The compound according to Aspect 32, wherein the Linker is selected from
  • Aspect 34 The compound according to Aspect 1, wherein the compound is selected from
  • a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a method of inhibiting AR activity which comprises administering to an individual the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the compound of formula (I) or the specific compounds exemplified herein.
  • the disease or disorder is associated with antagonism of AR.
  • the disease or disorder is cancer. More preferably, the disease or disorder is prostatic cancer. Even more preferably, the disease or disorder is castration resistant prostate cancer (CRPC) . Even more preferably, the disease or disorder is metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) .
  • alkyl refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched, saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms.
  • alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms include without limitation to methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( “n-Pr” ) , 2-propyl or isopropyl ( “i-Pr” ) , 1-butyl or n-butyl ( “n-Bu” ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( “i-Bu” ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-
  • n-Pr 1-propyl or n-propyl
  • i-Pr 2-propyl or isopropyl
  • butyl refers to 1-butyl or n-butyl ( “n-Bu” ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( “i-Bu” ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) .
  • pentyl refers to 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl.
  • hexyl refers to 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl.
  • halogen refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo.
  • haloalkyl include without limitation to haloC 1-8 alkyl, haloC 1-6 alkyl or halo C 1-4 alkyl, such as -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CHCl 2 , -CF 3 , and the like.
  • alkenyl group e.g., C 2-6 alkenyl
  • examples of the alkenyl group, e.g., C 2-6 alkenyl include without limitation to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.
  • alkynyl refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C ⁇ C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms.
  • alkynyl group e.g., C 2-6 alkynyl
  • examples of the alkynyl group include without limitation to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.
  • the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups.
  • examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group include without limitation to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups.
  • the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl) , including but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane.
  • Further examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems.
  • spiro cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.
  • 7 to 12 membered spiro cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.
  • fused cycloalkyl refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which is saturated and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.
  • 7 to 10 membered bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.
  • cycloalkenyl refers to non-aromatic cyclic alkyl groups of from 3 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one double bond and preferably from 1 to 2 double bonds.
  • the cycloalkenyl is cyclopentenyl or cyclohexenyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, preferably cyclohexenyl.
  • fused cycloalkenyl refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contain at least one double bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • cycloalkynyl refers to non-aromatic cycloalkyl groups of from 5 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one triple bond.
  • fused cycloalkynyl refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contains at least one triple bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • a "benzo fused cycloalkyl” is a bicyclic fused cycloalkyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to a benzene ring.
  • abenzo fused cycloalkyl is wherein the wavy lines indicate the points of attachment.
  • a "benzo fused cycloalkenyl” is a bicyclic fused cycloalkenyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkenyl ring fused to a benzene ring.
  • a "benzo fused cycloalkynyl" is a bicyclic fused cycloalkynyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkynyl ring fused to a benzene ring.
  • fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C 4-6 cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetralyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc.
  • Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused rings, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
  • bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,
  • tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C 5-10 aryl) .
  • Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring include without limitation to phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.
  • bicyclic fused aryl refers to a bicyclic aryl ring as defined herein.
  • the typical bicyclic fused aryl is naphthalene.
  • heteroaryl refers to a group selected from:
  • 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;
  • 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.
  • the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1.
  • the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.
  • bicyclic fused heteroaryl refers to a 7-to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused bicyclic heteroaryl ring as defined herein.
  • abicyclic fused heteroaryl is 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 6-membered/6-membered, or 6-membered/7-membered bicyclic. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.
  • bicyclic fused heteroaryl include without limitation to the following groups: benzisoxazolyl, benzodiazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazolyl, furopyridinyl, furopyrrolyl, imidazopyridinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, isoquinolinyl (or isoquinolyl) , naphthyridinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinopyridazin
  • a "benzo fused heteroaryl” is a bicyclic fused heteroaryl in which a 5-to 7-membered (preferably, 5-or 6-membered) monocyclic heteroaryl ring as defined herein fused to a benzene ring.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) .
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) .
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • heteroaryl group or the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring examples include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (such as 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl) , tetrazolyl, thienyl (such as thien-2-yl, thien-3-yl) , triazinyl, benzothienyl, furyl or furanyl, benzofuryl, benzoimidazo
  • Heterocyclyl , “heterocycle” or “heterocyclic” are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups.
  • oxidized sulfur used herein refer to S, SO or SO 2 .
  • monocyclic heterocyclyl refers to monocyclic groups in which at least one ring member (e.g., 1-3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatom (s) ) is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • a heterocycle may be saturated or partially saturated.
  • Exemplary monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl groups include without limitation to pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azocan-1-yl, azocan-2-yl, azocan-3-yl, azocan-4-yl, azocan-5-yl, thiiranyl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl,
  • spiro heterocyclyl refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon.
  • a spiro heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system.
  • a spiro heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered.
  • a spiro heterocyclyl could be mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and more preferably 4-membered/3-membered, 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered mono-spiro heterocyclyl.
  • spiro heterocyclyls include without limitation to the following groups: 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] (e.g., 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] (e.g., 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , azaspiro [2.4] heptane (e.g., 5-azaspiro [2.4] heptane-5-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] oct
  • fused heterocyclyl refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but the fused heterocyclic group does not have a completely conjugated pi-electron system.
  • a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered, or 7-to 10-membered. According to the number of membered rings, a fused heterocyclyl could be bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.
  • bicyclic fused heterocyclyl refers to a 7 to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused heterocyclyl as defined herein comprising two fused rings and comprising 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members.
  • a bicyclic fused heterocyclyl is 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 6-membered/6-membered, or 6-membered/7-membered bicyclic fused heterocyclyl.
  • (bicyclic) fused heterocycles include without limitation to the following groups: octahydrocyclopenta [c] pyrrole, octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl, octahydro-benzo [b] [1, 4] dioxin, indolinyl, isoindolinyl, benzopyranyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl (or tetrahydroisoquinolinyl) , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, benzodioxonyl,
  • a "benzo fused heterocyclyl” is a bicyclic fused heterocyclyl in which a monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl as defined herein (preferably 5-or 6-membered) fused to a benzene ring.
  • bridged heterocyclyl refers to a 5 to 14-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system.
  • a bridged heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered.
  • a bridged heterocyclyl could be bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl.
  • Representative examples of bridged heterocyclyls include without limitation to the following groups: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl and 2-azabicyclo [3.3.2] decyl.
  • At least one substituent includes, for example, from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents, provided that the theory of valence is met.
  • at least one substituent R 6d disclosed herein includes from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents selected from the list of R 6d as disclosed herein.
  • Enantiomers refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and/or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.
  • the term “substantially pure” as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term “substantially pure” means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .
  • substituents found on such ring system may adopt cis and trans formations.
  • Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides.
  • the di-substituted cyclic ring system may be cyclohexyl or cyclobutyl ring.
  • reaction products from one another and/or from starting materials.
  • the desired products of each step or series of steps is separated and/or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art.
  • separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography.
  • Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB” ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography.
  • SMB simulated moving bed
  • Diastereomers refer to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical or chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and/or fractional crystallization.
  • Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers.
  • an appropriate optically active compound e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride
  • Enantiomers and diastereomers can also be separated by the use of a chiral HPLC column.
  • a single stereoisomer e.g., a substantially pure enantiomer
  • Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • a pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.
  • the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt.
  • an addition salt such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof includes salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and/or salts of diastereomers.
  • administration when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid.
  • Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell.
  • administration and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic agent, binding compound, or by another cell.
  • subject herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.
  • an effective amount refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom.
  • the “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments.
  • “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and/or at least one stereoisomer thereof, and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined herein, a disease or disorder in a subject.
  • the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical route to a subject in need thereof.
  • the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like.
  • the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule.
  • the pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage.
  • the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.
  • compositions disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation.
  • the “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc., a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc.
  • the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, apermeation enhancer, a polymer, an aromatic, a sweetener, a dye and etc.
  • other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, apermeation enhancer, a polymer, an aromatic, a sweetener, a dye and etc.
  • disease refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
  • C n-m indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C 1-8 , C 1-6 , and the like.
  • the subject compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared from (a) commercially available starting materials (b) known starting materials which may be prepared as described in literature procedures (c) new intermediates described in the schemes and experimental procedures herein.
  • the order of synthetic steps may be varied to increase the yield of desired product.
  • A-2 can be synthesized with IBX in room temperature, and then A-2 can be converted to A-3 by reductive amination, then deported Boc group to give intermediate A-4.
  • B-2 can be synthesized with TsCl and B-1, and then B-2 can be converted to B-3 in basic condition, at last deported Boc group in acid condition to give intermediate B-4.
  • C-2 can be synthesized from C-1a and C-1b in basic condition, and then the Boc group in C-2 was deported by CF 3 COOH to give C-4, which can be converted to C-5 by reductive amination, and then the Boc group in C-5 was removed by CF 3 COOH to give C-6.
  • D-2 can be synthesized from D-1 and methanamine by reductive amination, and then further reductive amination to give D-3 from D-2 and D-2a, the Cbz group in D-3 was deported by Pd/C in hydrogen to give D-4, which was heated with D-5 to give crude intermediate, and then the Boc group in the invermediate was removed by CF3COOH to give D-6.
  • E-2 can be synthesized with E-1 and formamidine acetate by heating, and the Boc group was removed by CF 3 COOH to give crude intermediate, which was heated with E-3 in basic condition to give E-4. And E-4 was heated to reflux in POCl3 to give E-5, which was coupled with E-5a in palladium as catalyst to give E-6, and the ester was hydrolyzed with NaOH to give acid intermediate E-7. And E-8 was obtained in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc) from E-7.
  • coupling reagent such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc
  • F-1 can be converted to F-3 by reductive amination with F-2 in room temperature, and the Boc group was removed in acid condition to give intermediate F-4, which was coupled with F-5 by using coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc. ) to give compound F-6.
  • coupling reagent such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc.
  • G-3 can be formed with G-1 and G-2 by reductive amination in room temperature, and then the Boc group was removed in acid condtion to give intermediate G-4.
  • G-4 and G-5 are coupled in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc. ) to give intermediate G-6, and the Boc group in G-6 was removed in acid condition to give compound G-7, which can be converted to G-8 in palladium as catalyst.
  • H-2 was synthesized from H-1 and acrylic acid by heating about 16h, and which was converted to H-3 by heated to 110 °C with urea.
  • H-3 was coupled with H-3a in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc. ) to give intermediate H-4, and the Boc group was removed to give crude intermediate, which was converted to H-5 by reductive amination.
  • the Boc group was deported in acid condition, then coupled in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3 P, EDCI, etc. ) to give compound H-7.
  • reaction flasks were fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe; and glassware was oven dried and/or heat dried.
  • Preparative HPLC was conducted on a column (150 x 21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18) at a flow rate of 20 ml/min, injection volume 2 ml, at room temperature and UV Detection at 214 nm and 254 nm.
  • Example 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) hexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl 4-hydroxy-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
  • Step 4 ethyl 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) - 2-fluoronicotinate
  • Step 5 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2- fluoronicotinic acid
  • Step 6 tert-butyl (6-oxohexyl) carbamate
  • Step 7 tert-butyl (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) hexyl) carbamate
  • Step 8 5- (4- (6-aminohexyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 9 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) hexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) propoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 3- (4- (3- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) propyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) propoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 3 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 4- ( (2- (2-aminoethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 4 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 4- ( (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3- dione
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 5 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (2- (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) propoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 6 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (8- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 2 tert-butyl (8- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) carbamate
  • Step3 4- ( (8-aminooctyl) oxy) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride
  • Step 4 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (8- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl 4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 3 tert-butyl 4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 5 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) - yl) benzonitrile
  • Example 8 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperazine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Step 1 methyl 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) benzoate
  • Step 2 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -7, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) benzoic acid
  • Step 3 2-chloro-4- (4- ( (4- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) benzonitrile
  • Example 12 2-chloro-4- (4- ( (4- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Step 1 2-chloro-4- (4- ( (6- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-3-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Example 14 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Step 1 tert-butyl 3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) methyl) azetidine-1-carboxylate
  • Step 2 5- (4- (azetidin-3-ylmethyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride
  • Step 3 2-chloro-4- (4- ( (5- (3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin -5- yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4- d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Step 2 benzyl 4- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (methyl (piperidin-4-yl) amino) piperidin-1-yl) isoindoline- 1, 3-dione
  • Step 5 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4- yl) (methyl) amino) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin- 7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Example 17 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Step 1 methyl 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) pyridazine-3-carboxylate
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) pyridazine-3-carboxylic acid
  • Step 3 2-chloro-4- (4- ( (6- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridazin-3-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin- 7 (6H) -yl) benzonitrile
  • Example 20 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) propyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 5- (4- ( (1- (3-aminopropyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) - 6-fluoroisoindoline-1, 3-dione
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) propyl) - 2-fluoronicotinamide
  • Example 21 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 22 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- ( (1-glycylpiperidin-4-yl) methyl) piperazin-1- yl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) - 2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 23 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -3-oxopropyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 24 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) carbamate
  • Step 2 5- (4- ( ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) methyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6- fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride
  • Step 3 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide
  • Example 25 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1'- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 26 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) nicotinamide
  • Example 27 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4- yl) pyridazine-3-carboxamide
  • Example 28 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) pyrazine-2-carboxamide
  • Example 29 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1S, 4r) -4- ( ( (2S) -4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 30 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1R, 4r) -4- ( ( (2R) -4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 31 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1'- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 32 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
  • Step 1 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
  • Step 2 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
  • Example 33 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
  • Example 34 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 35 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) carbamate
  • Step 2 5- (4-aminopiperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride
  • Step 3 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 36 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) picolinamide
  • Step 1 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4- yl) picolinamide
  • Example 37 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 38 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) benzamide
  • Example 39 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
  • Example 40 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
  • Example 41 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexy
  • Step 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) cyclohe
  • Example 42 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 3r) -3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclobutyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 43 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl (2- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
  • Step 2 tert-butyl (2- (4-formylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
  • Step 4 3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid
  • Step 5 tert-butyl 4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 6 tert-butyl (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1- yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
  • Step 7 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2- oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 44 and 45 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide (44) and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide (45)
  • Example 46 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl 4- ( (4- (3-nitrophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 4- ( (4- (3-aminophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl 4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1- yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 4 1- (3- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride
  • Step 5 tert-butyl (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1- yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
  • Step 6 1- (3- (4- ( (1-glycylpiperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine- 2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride
  • Step 7 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) - 2-fluoronicotinamide
  • Example 47 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 tert-butyl ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1- yl) methyl) cyclohexyl) carbamate
  • Step 2 1- (4- (4- ( ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) methyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine- 2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride
  • Step 3 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide
  • Example 48 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) spiro [3.5] nonan-7-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 49 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 50 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -2- fluoronicotinamide
  • Example 51 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2-fluoronicotinamide formic acid
  • Example 52 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) spiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide formic acid
  • Example 53 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 54 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carbonyl) spiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 55 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carbonyl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Step 1 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carbonyl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2- fluoronicotinamide
  • Example 56 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 57 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) spiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 58 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 59 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 60 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 61 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 62 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 63 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 64 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 65 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 66 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 67 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 68 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 69 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-methylphenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 70 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (5- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 71 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 72 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 73 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 74 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1'- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 75 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 76 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 77 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) phenyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 78 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 79 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) benzyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 80 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 81 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 82 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 83 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 84 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 85 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 86 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 87 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 88 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 89 6- ( (7- (5-cyano-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 90 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 91 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -2-fluoronicotinamide
  • Example 92 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2-fluoronicotinamide
  • LNCaP Cells are collected by TrypLE (Gibco, Cat#12605010) and washed once and resuspended in assay medium (RPMI1640 (Gibco Cat#22400) +5%CSS (Gemini bio-product, Cat#100-119) ) , 5 ⁇ 10 4 /well/50 ⁇ l, seed in 96-well plate (Corning, Cat#356407) , starve for 48h.
  • LNCaP cells are treated with compounds diluted in 0.2%DMSO and 0.1nM DHT, dilution is done according to the following protocol: (1) make 500 ⁇ compounds solution in DMSO from 5mM by 5-fold dilution, total 7 doses were included; (2) Make assay medium containing 0.2nM DHT (2 ⁇ ) (3) make 2 ⁇ compounds solution in assay medium by transferring 0.5 ⁇ l 500 ⁇ solution into 125 ⁇ l assay medium containing 0.2nM DHT; (4) 50 ⁇ l of 2 ⁇ solution is added to cells and incubate for 6h, the final compound conc. is 10000, 2000, 400, 80, 16, 3.2 and 0.64nM, respectively. (5) For high control: Transfer 50 ⁇ l medium to cells containing 0.4%DMSO and 0.2nM DHT. (6) For Low control: Transfer 10 ⁇ l lysis buffer instead of cell lysate to plate wells when performing ELISA assay

Abstract

Provided herein are novel bifunctional compounds formed by conjugating AR antagonist moieties with E3 ligase Ligand moieties, which function to recruit targeted proteins to E3 Ubiquitin ligase for degradation, and methods of preparation and uses thereof.

Description

DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR (AR) BY CONJUGATION OF AR ANTAGONISTS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE FIELD OF THE INVENTION
Disclosed herein are novel bifunctional compounds formed by conjugating AR antagonist moieties with E3 ligase Ligand moieties, which function to recruit targeted proteins to E3 Ubiquitin ligase for degradation, and methods of preparation and uses thereof.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) is a novel strategy for selective knockdown of target proteins by small molecules (Sakamoto KM et al., Proc Natl Acad Sci 2001, 98: 8554–9.; Sakamoto K.M. et al., Methods Enzymol. 2005; 399: 833‐847. ) . PROTAC utilizes the Ubiquitin‐protease system to target a specific protein and induce its degradation in the cell (Zhou P. et al., Mol Cell. 2000; 6 (3) : 751‐756; Neklesa T.K. et al., Pharmacol Ther. 2017; 174: 138‐144; Lu M. et al., Eur J Med Chem. 2018; 146: 251‐259; ) . The normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells. The normal physiological function of the Ubiquitin-protease system is responsible for clearing denatured, mutated, or harmful proteins in cells. The Ubiquitin-proteasome system (UPS) , also known as the Ubiquitin-proteasome pathway (UPP) , is a common posttranslational regulation mechanism that is responsible for protein degradation in normal and pathological states (Ardley H. et al., Essays Biochem. 2005, 41, 15-30; Komander D. et al., Biochem. 2012, 81, 203-229; Grice G.L. et al., Cell Rep. 2015, 12, 545-553; Swatek K.N. et al., Cell Res. 2016, 26, 399-422) . Ubiquitin, which is highly conserved in eukaryotic cells, is a modifier molecule, composed of 76 amino acids, that covalently binds to and labels target substrates via a cascade of enzymatic reactions involving E1, E2, and E3 enzymes. Subsequently, the modified substrate is recognized by the 26S proteasome complex for Ubiquitination-mediated degradation. So far, two E1 enzymes have been discovered, which are termed UBA1 and UBA6. On the other hand, there are about 40 E2 enzymes and more than 600 E3 enzymes that offer the functional diversity to govern the activity of many downstream protein substrates. However, only a limited number of E3 Ubiquitin ligases have been successfully hijacked for use by small molecule PROTAC technology: the Von Hippel-Lindau disease tumor suppressor protein (VHL) , the Mouse Double Minute 2 homologue (MDM2) , the Cellular Inhibitor of Apoptosis (cIAP) , and cereblon (Philipp O. et al., Chem. Biol. 2017, 12, 2570-2578) .
Bifunctional compounds composed of a target protein-binding moiety and an E3 Ubiquitin ligase-binding moiety have been shown to induce proteasome-mediated degradation of selected proteins. These drug-like molecules offer the possibility of temporal control over protein expression, and could be useful as biochemical reagents for the treatment of diseases. In recent years, this newly developed method has been widely used in antitumor studies (Lu J. et al., Chem Biol. 2015; 22 (6) : 755‐763; Ottis P. et al., Chem Biol. 2017; 12 (4) : 892‐898.; Crews C.M. et al., J Med Chem. 2018; 61 (2) : 403‐404; Neklesa T.K. et al., Pharmacol Ther. 2017, 174: 138‐144.; Cermakova K. et al., Molecules, 2018.23 (8) .; An S. et al., EBioMedicine, 2018.; Lebraud H. et al., Essays Biochem. 2017; 61 (5) : 517‐527.; Sun Y.H. et al., Cell Res. 2018; 28: 779–81; Toure M. et al., Angew Chem Int Ed Engl. 2016; 55 (6) : 1966‐1973; ) ; and has been disclosed or discussed in patent  publications, e.g., US20160045607, US20170008904, US20180050021, US20180072711, WO2002020740, WO2014108452, WO2016146985, WO2016149668, WO2016149989, WO2016197032, WO2016197114, WO2017011590, WO2017030814, WO2017079267, WO2017182418, WO2017197036, WO2017197046, WO2017197051, WO2017197056, WO2017201449, WO2017211924, WO2018033556, and WO2018071606.
Prostate cancer (PCa) continues to be a leading cause of cancer-related male death in North America (S.M. Green, Mol. Cell. Endocrinol. 360 (2012) 3-13) . The main driver of this disease is the androgen receptor (AR) –a transcription factor that is induced by steroids to regulate many of the genes that promote tumor growth (N. Lallous, Int. J. Mol. Sci. 14 (2013) , 12496-12519) . The AR, part of the nuclear receptor family, consists of an N-terminal domain (NTD) , followed by a DNA-binding domain (DBD) and C-terminal ligand-binding domain (LBD) (G. Jenster, Mol. Endocrinol. 5 (1991) 1396-1404) . Steroid binding to the LBD signals nuclear localization followed by DBD-mediated AR dimerization and engagement of the activated receptor dimer at androgen response elements (ARE) on target genes. Currently used AR antagonists, such as enzalutamide, block AR activation by interfering with steroid binding to the androgen-binding pocket on the LBD (C.E. Bohl, J. Biol. Chem. 280 (2005) 37747-37754) . Resistance occurs when mutations in the binding pocket render these drugs ineffective, or by expression of constitutively active splice variants entirely lacking the LBD (e.g. AR-V7, 6-9) . Despite improvements in medical treatments over the past three decades, prostate cancer (PCa) remains a significant cause of cancer-related death, and is second only to lung cancer among men in developed countries. (Hamdy, F.C.; N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1415-1424; Litwin, M.S.; J. Am. Med. Assoc. 2017, 317, 2532-2542) . In addition to surgery and radiotherapy, androgen deprivation therapies (ADTs) are frontline treatments for prostate cancer patients with high-risk localized disease, and second-generation antiandrogens, such as abiraterone and enzalutamide, have been shown to benefit patients with advanced prostate cancer (Karantanos, T.; Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Harris, W.P., Nat. Clin. Pract. Neurol. 2009, 6, 76-85. ) . Nevertheless, patients who progress to metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) , a hormone-refractory form of the disease, face a high mortality rate and no cure is currently available (Narayanan, R.; Oncoscience 2017, 4, 175-177; Crowder, C.M.; Endocrinology 2018, 159, 980-993) . The androgen receptor (AR) and its downstream signaling play a critical role in the development and progression of both localized and metastatic prostate cancer. (Sundén, H.; J. Med. Chem. 2015, 58, 1569-1574) Previous strategies that successfully target AR signaling have focused on blocking androgen synthesis by drugs such as abiraterone and inhibition of AR function by AR antagonists such as enzalutamide and apalutamide (ARN-509) . (Oksala, R.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; Watson, P.A.; Nat. Rev. Cancer 2015, 15, 701-711; Guo, C.; J. Med. Chem. 2011, 54, 7693-7704.; Guerrini, A.; J. Med. Chem. 2014, 57, 7263-7279. Jung, M. E, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796, Yamamoto, S.; Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 2338-2352) . However, such agents become ineffective in advanced prostate cancer with AR gene amplification, mutation, and alternate splicing (Lottrup, G.; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, 2223-2229) . It is very clear, however, that in most patients with CRPC, the AR protein continues to be expressed and tumors are still dependent on AR signaling. Consequently, AR is an attractive therapeutic target for mCRPC (Munuganti, R.S.; Chem. Biol. 2014, 21, 1476-485) .
There is a need of new AR antagonists which are more potent than known antagonists of AR and antagonize AR via alternative strategies, such as through degradation of AR. The present application addresses the need.
SUMMARY OF THE INVENTION
One objective of the present invention is to provide a proteolysis targeting chimera (PROTAC) compound by conjugating an AR antagonist with an E3 ligase ligand, which function to recruit targeted proteins to E3 Ubiquitin ligase for degradation, and to provide a method of the preparation and uses thereof. In particular, the present disclosure provides PROTAC compounds with the Formula I.
Aspect 1: A compound of Formula (I) :
Figure PCTCN2020118664-appb-000001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
wherein:
R 1 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 2 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO 2, -OR a, -SO 2R a, -COR a, -CO 2R a, -CONR aR b, -C (=NR a) NR bR c, -NR aR b, -NR aCOR b, -NR aCONR bR c, -NR aCO 2R b, -NR aSONR bR c, -NR aSO 2NR bR c, or –NR aSO 2R b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
p and t are each independently 0, 1, 2, 3 or 4;
Figure PCTCN2020118664-appb-000002
is a single bond or a double bond;
each X 1, X 2, X 3, X 4 and X 5 is independently CR d, or N;
R a, R b, R c and R d are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
the Linker is a bond or a divalent linking group, and
the E3 Ubiquitin ligase moiety is the moiety ligand targeting E3 Ubiquitin ligase.
Aspect 2: The compound according to Aspect 1, wherein the E3 Ubiquitin ligase moiety is selected from Formulas D1, D2, D3, D4 or D5:
Figure PCTCN2020118664-appb-000003
wherein
Y 1 and Y 2 are each independently -CR yaR yb-, -NR yc-or -C (O) -;
Y 3, Y 4, Y 5, Y 6 and Y 7 are each independently CH or N;
Y 8 is CH or N;
L 1 is selected from a bond, -CH 2-, -O-, -NH-and–S-;
s is 0, 1, 2, 3, or 4;
u is 0, 1, or 2;
R 5 is each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO 2, -OR 5a, -SO 2R 5a, -COR 5a, -CO 2R 5a, -CONR 5aR 5b, -C (=NR 5a) NR 5bR 5c, -NR 5aR 5b, -NR 5aCOR 5b, -NR 5a CONR 5bR 5c, -NR 5a CO 2R 5b, -NR 5aSONR 5bR 5c, -NR 5aSO 2NR 5bR 5c, or –NR 5aSO 2R 5b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R 5a, R 5b, and R 5c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
R ya, R yb, and R yc, are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -haloC 1-8alkyl, C 1-8alkoxy, haloC 1-8alkoxy, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydroxy;
wherein the E 3 Ubiquitin ligase moiety binds to the Linker via
Figure PCTCN2020118664-appb-000004
Aspect 3: The compound according to Aspect 2, wherein Formula D1 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000005
Aspect 4: The compound according to Aspect 3, wherein Formula D1 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000006
Aspect 5: The compound according to Aspect 2, wherein Formula D2 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000007
Aspect 6: The compound according to Aspect 5, wherein Formula D2 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000008
Aspect 7: The compound according to Aspect 2, wherein Formula D3 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000009
wherein R 5 is defined as above.
Aspect 8: The compound according to Aspect 7, wherein Formula D3 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000010
Aspect 9: The compound according to Aspect 2, wherein Formula D4 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000011
Aspect 10: The compound according to Aspect 9, wherein Formula D4 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000012
Aspect 11: The compound according to any one of Aspects 1-10, wherein t=0, and p=0.
Aspect 12: The compound according to any one of Aspects 1-11, wherein at least one of X 1, X 2, X 3 and X 4 is CR d, wherein R d is hydrogen or halogen.
Aspect 13: The compound according to any one of Aspects 1-11, wherein
Figure PCTCN2020118664-appb-000013
is
Figure PCTCN2020118664-appb-000014
wherein R 1, R 2, R 3, R 4, X 1, X 2, X 3, X 4 and X 5 are defined as above.
Aspect 14: The compound according to Aspect 13, wherein R 1 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, wherein -C 1-8alkyl is optionally substituted with halogen; and R 2, R 3 and R 4 are hydrogen.
Aspect 15: The compound according to Aspect 14, X 5 is N or CH; X 4 is CH; X 3 is N or CH; X 1 is CH or N; X 2 is CR d or N, wherein R d is selected from H, F, Cl, Br, or I.
Aspect 16: The compound according to Aspect 15, wherein
Figure PCTCN2020118664-appb-000015
is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000016
Figure PCTCN2020118664-appb-000017
Aspect 17: The compound according to any one of Aspects 1-16, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000018
wherein *1 refers to the position attached to
Figure PCTCN2020118664-appb-000019
and **1 refers to the position attached to the E 3 Ubiquitin ligase moiety;
r, v, w, and z are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
L 2, L 3, L 4, L 5 and L 6 are each independently – (CH 2)  q1-, -O (CH 2)  q1-, -CH 2-O-CH 2-, -CH 2CH 2O-, -O-, -C (O) -, -NR 7-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, - (CH 2)  q1-CONH-, -NH-CO (CH 2)  q1-, -O- (CH 2)  q1-CONH-, -NHCO- (CH 2)  q1-O-, -CH=CH-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000020
or - (CH 2)  q1-Cy 1- (CH 2)  q2-Cy 2- (CH 2)  q3-,
R 6 and R 7 are independently selected from H or CH 3;
Cy 1 is an arylene, heteroarylene, cycloalkylene or heterocycloalkylene group optionally substituted with a-C 1-8alkyl group, wherein the cycloalkylene or heterocycloalkylene is a monocyclic or spirobicyclic ring system, and the heterocycloalkylene group contains at least one heteroatom selected from N, S or O,
Cy 2 is a single bond or a heterocycloalkylene group which is optionally substituted with a-C 1-8alkyl group and which contains at least one N atom, and
q1, q2 and q3 are each independently 0, 1 or 2.
Aspect 18: The compound according to any one of Aspects 1-17, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000021
wherein
L 2 is -CH 2-, -NH-, -O-, -C (O) -, -NHC (O) -, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000022
Figure PCTCN2020118664-appb-000023
wherein *refers to any position at left or right; and
L 3, L 4, L 5 and L 6 are each independently -CH 2-, -CH 2CH 2-, -OCH 2CH 2-, -CH 2-O-CH 2-, -CH 2CH 2O-, -C (O) -, -NH-, -N (CH 3) -, -NHC (O) -, -CH 2-CONH-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000024
-CH=CH-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000025
Figure PCTCN2020118664-appb-000026
Figure PCTCN2020118664-appb-000027
Unless specified otherwise, L 2, L 3, L 4, L 5 and L 6in the above Linker is read in the direction from left to right. Each definition of each of L 2, L 3, L 4, L 5 and L 6is written in the direction from left to right with the short dash line ( “-” ) or asterisk ( “*” ) as the linking position; and equally encompasses the chemically identical substituents, which would result from writing the structure from right to left. Therefore, the short dash line ( “-” ) or asterisk ( “*” ) refers to any position at left or right. For example, the group “-NHC (O) -” is intended to also recite “-C (O) NH-” .
Aspect 19: The compound according to Aspect 18, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000028
wherein v=w=0; L 4 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000029
Figure PCTCN2020118664-appb-000030
z=0, 1 or 2; L 6 is selected from -CH 2-or -N (CH 3) -, r=0 or 1; L 2 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000031
Aspect 20: The compound according to Aspect 19, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000032
Aspect 21: The compound according to Aspect 18, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000033
wherein L 5 is selected from -NH-; v=1, L 3 is selected from -CH 2-, -CH 2CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000034
w=0, 1 or 2; L 4 is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000035
Figure PCTCN2020118664-appb-000036
z=0 or 1; L 6 is selected from -CH 2-or
Figure PCTCN2020118664-appb-000037
r=0 or 1; L 2 is selected from 
Figure PCTCN2020118664-appb-000038
or -C (O) -.
Aspect 22: The compound according to Aspect 21, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000039
Aspect 23: The compound according to Aspect 18, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000040
wherein v and w are independently 0 or 1; L 5 and L 3 are independently 
Figure PCTCN2020118664-appb-000041
L 4 is selected from -CH 2CH 2O-, -CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000042
Figure PCTCN2020118664-appb-000043
Figure PCTCN2020118664-appb-000044
z=0, 1, 2, or 3; L 6 is selected from -CH 2-, -CH 2CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000045
r=0, 1, 2, or 3; L 2 is selected from -CH 2-, -CH 2CH 2O-, -NH-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000046
Figure PCTCN2020118664-appb-000047
R 6 is selected from H or -CH 3.
Aspect 24: The compound according to Aspect 23, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000048
Figure PCTCN2020118664-appb-000049
 (e.g., 
Figure PCTCN2020118664-appb-000050
) , 
Figure PCTCN2020118664-appb-000051
 (e.g., 
Figure PCTCN2020118664-appb-000052
) , 
Figure PCTCN2020118664-appb-000053
Figure PCTCN2020118664-appb-000054
Aspect 25: The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000055
wherein v=0; w=0, 1, 2, 3, or 4; L 3 is -CH 2-; L 4 is -CH 2CH 2O-or -CH 2-; z=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7; L 6 is -CH 2-or -NHC (O) -; r=0, 1, 2, 3, or 4; L 2 is -NH-, -CH 2-, -O-or
Figure PCTCN2020118664-appb-000056
Aspect 26: The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000057
wherein
L 5 is -CH 2CH 2O-, or
Figure PCTCN2020118664-appb-000058
v=0, 1, 2 or 3, L 3 is -CH 2-or
Figure PCTCN2020118664-appb-000059
w=0, 1, 2, or 3; L 4 is -CH 2-O-CH 2-, -CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000060
z=0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; L 6 is -CH 2-, -OCH 2CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000061
r=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; L 2 is -NH-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000062
Figure PCTCN2020118664-appb-000063
Aspect 27: The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000064
wherein
L 5 is -CH 2CH 2O-, -CH 2-or -CH 2-O-CH 2-;
v=1, 2, 3 or 4, L 3 is -CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000065
or -CH 2CH 2O-;
w=0, 1, 2 or 3;
R 6 is H or CH 3;
L 4 is -CH 2-or -CH 2-O-CH 2-;
z=0, 1, 2, 3, or 4; L 6 is -CH 2-;
r=0, 1, 2, 3, or 4; L 2 is -NH-, -CH 2-, -O-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000066
Aspect 28: The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000067
wherein
L 5 is -CH 2CH 2O-, -CH 2-, -CH=CH-, or-CH 2-O-CH 2-;
v=1, 2, 3 or 4, L 3 is -CH 2-, -C (O) -
Figure PCTCN2020118664-appb-000068
or -CH 2CH 2O-;
w=0, 1, 2 or 3; R 6 is H or CH 3; L 4 is -CH 2CH 2O-, -CH 2-, -CH 2-O-CH 2-, -CH 2-CONH-or
Figure PCTCN2020118664-appb-000069
z = 0, 1, 2, 3, 4, or 5; L 6 is -CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000070
Figure PCTCN2020118664-appb-000071
r=0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; L 2 is -NH-, -C (O) -, -O-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000072
Figure PCTCN2020118664-appb-000073
Aspect 29: The compound according to Aspect 17, wherein
the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000074
wherein
L 5 is-CH=CH-;
v=1, 2, 3 or 4;
L 3 is
Figure PCTCN2020118664-appb-000075
w=1;
L 4 is -CH 2-;
z=1, 2;
L 6 is -CH 2-;
r=0;
L 2 is -NH-or -CH 2-.
Aspect 30: The compound according to Aspect 17, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000076
wherein
L 5 is
Figure PCTCN2020118664-appb-000077
CH 2CH 2O-, -CH 2-or -CH 2-O-CH 2-;
v=1, 2, 3 or 4;
L 3 is -CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000078
or -CH 2CH 2O-;
w=0, 1, 2 or 3;
R 6 is H or CH 3;
L 4 is -CH 2-, -CH 2-O-CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000079
z=0, 1, 2, 3, or 4;
L 6 is -CH 2-or -OCH 2CH 2-;
r=0, 1, 2, 3, or 4;
L 2 is -NH-, -CH 2-, -O-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000080
Aspect 31: The compound according to Aspect 17, wherein
the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000081
wherein
L 4 is
Figure PCTCN2020118664-appb-000082
z=1;
L 6 is -CH 2-, 
Figure PCTCN2020118664-appb-000083
r=0, or 1;
L 2 is
Figure PCTCN2020118664-appb-000084
or -C (O) -;
R 6 is H or CH 3.
Aspect 32: The compound according to Aspect 1, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000085
Figure PCTCN2020118664-appb-000086
Figure PCTCN2020118664-appb-000087
Figure PCTCN2020118664-appb-000088
Figure PCTCN2020118664-appb-000089
Aspect 33: The compound according to Aspect 32, wherein the Linker is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000090
Figure PCTCN2020118664-appb-000091
Aspect 34: The compound according to Aspect 1, wherein the compound is selected from
Figure PCTCN2020118664-appb-000092
Figure PCTCN2020118664-appb-000093
Figure PCTCN2020118664-appb-000094
Figure PCTCN2020118664-appb-000095
Figure PCTCN2020118664-appb-000096
Figure PCTCN2020118664-appb-000097
Figure PCTCN2020118664-appb-000098
Figure PCTCN2020118664-appb-000099
Figure PCTCN2020118664-appb-000100
Figure PCTCN2020118664-appb-000101
Figure PCTCN2020118664-appb-000102
Figure PCTCN2020118664-appb-000103
Figure PCTCN2020118664-appb-000104
Figure PCTCN2020118664-appb-000105
In the second aspect, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
In the third aspect, disclosed herein is a method of inhibiting AR activity, which comprises administering to an individual the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the compound of formula (I) or the specific compounds exemplified herein.
In the fourth aspect, disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an AR antagonist, wherein the compound disclosed herein includes the compound of formula (I) or the specific compounds exemplified herein. In some embodiments, the disease or disorder is associated with antagonism of AR. Preferably, the disease or disorder is cancer. More preferably, the disease or disorder is prostatic cancer. Even more preferably, the disease or disorder is castration resistant prostate cancer (CRPC) . Even more preferably, the disease or disorder is metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) .
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Definitions
The following terms have the indicated meaning throughout the specification:
As used herein, including the appended claims, the singular forms of words such as "a" , "an" , and "the" , include their corresponding plural references unless the context clearly indicates otherwise.
The term "or" is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and/or” unless the context clearly dictates otherwise.
The term "alkyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched, saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkyl) include without limitation to methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) , 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.
The term “propyl” refers to 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) .
The term “butyl” refers to 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) .
The term “pentyl” refers to 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl.
The term “hexyl” refers to 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl.
The term "halogen” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .
The term "haloalkyl" refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo. Examples of the haloalkyl include without limitation to haloC 1-8alkyl, haloC 1-6alkyl or halo C 1-4alkyl, such as -CF 3, -CH 2Cl, -CH 2CF 3, -CHCl 2, -CF 3, and the like.
The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and from 2 to 18, such as from 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkenyl group, e.g., C 2-6 alkenyl, include without limitation to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.
The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkynyl group, e.g., C 2-6 alkynyl, include without limitation to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.
The term "cycloalkyl" refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.
For example, the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. In particular, examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group, e.g., C 3-8cycloalkyl, include without limitation to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups. In a preferred embedment, the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl) , including but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. Further examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems.
The term "spiro cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom. The term "7 to 12 membered spiro cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.
The term "fused cycloalkyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which is saturated and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
The term "bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other. The term "7 to 10 membered bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.
The term "cycloalkenyl" refers to non-aromatic cyclic alkyl groups of from 3 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one double bond and preferably from 1 to 2 double bonds. In one embodiment, the cycloalkenyl is cyclopentenyl or cyclohexenyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, preferably cyclohexenyl.
The term "fused cycloalkenyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contain at least one double bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
The term "cycloalkynyl" refers to non-aromatic cycloalkyl groups of from 5 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one triple bond.
The term "fused cycloalkynyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contains at least one triple bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
The term a "benzo fused cycloalkyl" is a bicyclic fused cycloalkyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to a benzene ring. For example, abenzo fused cycloalkyl is
Figure PCTCN2020118664-appb-000106
wherein the wavy lines indicate the points of attachment.
The term a "benzo fused cycloalkenyl" is a bicyclic fused cycloalkenyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkenyl ring fused to a benzene ring.
The term a "benzo fused cycloalkynyl " is a bicyclic fused cycloalkynyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkynyl ring fused to a benzene ring.
Examples of fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C 4-6cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetralyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc. Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused rings, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.
The term "aryl" used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
a) 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl;
b) bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,
c) tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.
The terms "aromatic hydrocarbon ring" and "aryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C 5-10 aryl) . Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring include without limitation to phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.
Specifically, the term "bicyclic fused aryl" refers to a bicyclic aryl ring as defined herein. The typical bicyclic fused aryl is naphthalene.
The term "heteroaryl" refers to a group selected from:
a) 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;
b) 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and
c) 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.
When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.
Specifically, the term "bicyclic fused heteroaryl" refers to a 7-to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused bicyclic heteroaryl ring as defined herein. Typically, abicyclic fused heteroaryl is 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 6-membered/6-membered, or 6-membered/7-membered bicyclic. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.
Representative examples of bicyclic fused heteroaryl include without limitation to the following groups: benzisoxazolyl, benzodiazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazolyl, furopyridinyl, furopyrrolyl, imidazopyridinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, isoquinolinyl (or isoquinolyl) , naphthyridinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolotriazinyl, pyridazolopyridyl, pyrrolopyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl (or quinolyl) , quinoxalinyl, thiazolopyridyl, thienopyrazinyl, thienopyrazolyl, thienopyridyl, thienopyrrolyl, thienothienyl, or triazolopyridyl.
The term a "benzo fused heteroaryl" is a bicyclic fused heteroaryl in which a 5-to 7-membered (preferably, 5-or 6-membered) monocyclic heteroaryl ring as defined herein fused to a benzene ring.
The terms "aromatic heterocyclic ring" and "heteroaryl" are used interchangeably throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon. In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered  heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
Examples of the heteroaryl group or the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (such as 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl) , tetrazolyl, thienyl (such as thien-2-yl, thien-3-yl) , triazinyl, benzothienyl, furyl or furanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, indolyl, isoindolyl, oxadiazolyl (such as 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, or 1, 3, 4-oxadiazolyl) , phthalazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, triazolyl (such as 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or 1, 3, 4-triazolyl) , quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, pyrrolopyridinyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) , pyrazolopyridinyl (such as 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-yl) , benzoxazolyl (such as benzo [d] oxazol-6-yl) , pteridinyl, purinyl, 1-oxa-2, 3-diazolyl, 1-oxa-2, 4-diazolyl, 1-oxa-2, 5-diazolyl, 1-oxa-3, 4-diazolyl, 1-thia-2, 3-diazolyl, 1-thia-2, 4-diazolyl, 1-thia-2, 5-diazolyl, 1-thia-3, 4-diazolyl, furazanyl (such as furazan-2-yl, furazan-3-yl) , benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, benzothiazolyl (such as benzo [d] thiazol-6-yl) , and indazolyl (such as 1H-indazol-5-yl) .
"Heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups.
The term “optionally oxidized sulfur” used herein refer to S, SO or SO 2.
The term "monocyclic heterocyclyl” refers to monocyclic groups in which at least one ring member (e.g., 1-3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatom (s) ) is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur. A heterocycle may be saturated or partially saturated.
Exemplary monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl groups include without limitation to pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azocan-1-yl, azocan-2-yl, azocan-3-yl, azocan-4-yl, azocan-5-yl, thiiranyl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, oxetanyl, thietanyl, 1, 2-dithietanyl, 1, 3-dithietanyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, azepan-1-yl, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl, oxepanyl, thiepanyl, 1, 4-oxathianyl, 1, 4-dioxepanyl, 1, 4-oxathiepanyl, 1, 4-oxaazepanyl, 1, 4-dithiepanyl, 1, 4-thiazepanyl and 1, 4-diazepanyl, 1, 4-dithianyl, 1, 4-azathianyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dithianyl, dithiolanyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrimidinonyl, or 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
The term "spiro heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a spiro heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro heterocyclyl could be mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and more preferably 4-membered/3-membered, 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyls include without limitation to the following groups: 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] (e.g., 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] (e.g., 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , azaspiro [2.4] heptane (e.g., 5-azaspiro [2.4] heptane-5-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) , 1, 7-dioxaspiro [4.5] decane, 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] nonane (e.g., 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] non-7-yl) , 7-oxa-spiro [3.5] nonyl and 5-oxa-spiro [2.4] heptyl.
The term "fused heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but the fused heterocyclic group does not have a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered, or 7-to 10-membered. According to the number of membered rings, a fused heterocyclyl could be bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.
Specifically, the term "bicyclic fused heterocyclyl" refers to a 7 to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused heterocyclyl as defined herein comprising two fused rings and comprising 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members. Typically, a bicyclic fused heterocyclyl is 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 6-membered/6-membered, or 6-membered/7-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of (bicyclic) fused heterocycles include without limitation to the following groups: octahydrocyclopenta [c] pyrrole, octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl, octahydro-benzo [b] [1, 4] dioxin, indolinyl, isoindolinyl, benzopyranyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl (or tetrahydroisoquinolinyl) , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, benzodioxonyl, chromanyl, chromenyl, octahydrochromenyl, dihydrobenzodioxynyl, dihydrobenzoxezinyl, dihydrobenzodioxepinyl, dihydrothienodioxynyl, dihydrobenzooxazepinyl,  tetrahydrobenzooxazepinyl, dihydrobenzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, isochromanyl, chromanyl, or tetrahydropyrazolopyrimidinyl (e.g., 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-3-yl) .
The term a "benzo fused heterocyclyl" is a bicyclic fused heterocyclyl in which a monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl as defined herein (preferably 5-or 6-membered) fused to a benzene ring.
The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5 to 14-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a bridged heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, a bridged heterocyclyl could be bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyls include without limitation to the following groups: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl and 2-azabicyclo [3.3.2] decyl.
The term "at least one substituent" disclosed herein includes, for example, from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents, provided that the theory of valence is met. For example, "at least one substituent R 6d" disclosed herein includes from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents selected from the list of R 6d as disclosed herein.
Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and/or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.
The term "substantially pure" as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term "substantially pure" means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .
When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.
When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclic ring system, substituents found on such ring system may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides. For example, the di-substituted cyclic ring system may be cyclohexyl or cyclobutyl ring.
It may be advantageous to separate reaction products from one another and/or from starting materials. The desired products of each step or series of steps is separated and/or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB" ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art will apply techniques most likely to achieve the desired separation.
“Diastereomers” refer to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical or chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and/or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers and diastereomers can also be separated by the use of a chiral HPLC column.
A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereomers using optically active resolving agents (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley &Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. " J. Chromatogr., 113 (3) (1975) : pp. 283-302) . Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
"Pharmaceutically acceptable salts" refer to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.
In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic  methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.
As defined herein, "a pharmaceutically acceptable salt thereof" includes salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and/or salts of diastereomers.
The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic agent, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.
The term "effective amount" or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and/or at least one stereoisomer thereof, and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined herein, a disease or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.
The pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical route to a subject in need thereof. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like. Preferably, the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule. The pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage. In addition, the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.
All formulations of the pharmaceutical composition disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field. For example, the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation. The “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc., a binder  such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc. In addition, the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, apermeation enhancer, a polymer, an aromatic, a sweetener, a dye and etc.
The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" .
Throughout this specification and the claims which follow, the term “C n-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C 1-8, C 1-6, and the like.
Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
GENERAL REACTION SCHEME FOR COMPOUND PREPARATION
The subject compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, can be prepared from (a) commercially available starting materials (b) known starting materials which may be prepared as described in literature procedures (c) new intermediates described in the schemes and experimental procedures herein. In making the compounds of the invention, the order of synthetic steps may be varied to increase the yield of desired product. Some of compounds in this invention may be generated by the methods as shown in the following reaction schemes and the description thereof.
Scheme A
Figure PCTCN2020118664-appb-000107
A-2 can be synthesized with IBX in room temperature, and then A-2 can be converted to A-3 by reductive amination, then deported Boc group to give intermediate A-4.
Scheme B
Figure PCTCN2020118664-appb-000108
B-2 can be synthesized with TsCl and B-1, and then B-2 can be converted to B-3 in basic condition, at last deported Boc group in acid condition to give intermediate B-4.
Scheme C
Figure PCTCN2020118664-appb-000109
Wherein n (n=0, 1, 2) is defined as described herein. C-2 can be synthesized from C-1a and C-1b in basic condition, and then the Boc group in C-2 was deported by CF 3COOH to give C-4, which can be converted to C-5 by reductive amination, and then the Boc group in C-5 was removed by CF 3COOH to give C-6.
Scheme D
Figure PCTCN2020118664-appb-000110
D-2 can be synthesized from D-1 and methanamine by reductive amination, and then further reductive amination to give D-3 from D-2 and D-2a, the Cbz group in D-3 was deported by Pd/C in hydrogen to give D-4, which was heated with D-5 to give crude intermediate, and then the Boc group in the invermediate was removed by CF3COOH to give D-6.
Scheme E
Figure PCTCN2020118664-appb-000111
Wherein X (X=CH, N) , X 1, X 2, X 3 and X 4 were defined as described herein. E-2 can be synthesized with E-1 and formamidine acetate by heating, and the Boc group was removed by CF 3COOH to give crude intermediate, which was heated with E-3 in basic condition to give E-4. And E-4 was heated to reflux in POCl3 to give E-5, which was coupled with E-5a in palladium as catalyst to give E-6, and the ester was hydrolyzed with NaOH to give acid intermediate E-7. And E-8 was obtained in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3P, EDCI, etc) from E-7.
Scheme F
Figure PCTCN2020118664-appb-000112
Wherein X (X=CH, N) , X 1, X 2, X 3 and X 4 were defined as described herein. F-1 can be converted to F-3 by reductive amination with F-2 in room temperature, and the Boc group was removed in acid condition to give intermediate F-4, which was coupled with F-5 by using coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3P, EDCI, etc. ) to give compound F-6.
Scheme G
Figure PCTCN2020118664-appb-000113
Wherein X (X=CH, N) , X 1, X 2, X 3 and X 4 were defined as described herein. G-3 can be formed with G-1 and G-2 by reductive amination in room temperature, and then the Boc group was removed in acid condtion to give intermediate G-4. G-4 and G-5 are coupled in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3P, EDCI, etc. ) to give intermediate G-6, and the Boc group in G-6 was removed in acid condition to give compound G-7, which can be converted to G-8 in palladium as catalyst.
Scheme H
Figure PCTCN2020118664-appb-000114
Wherein X (X=CH, N) , X 1, X 2, X 3 and X 4 were defined as described herein. H-2 was synthesized from H-1 and acrylic acid by heating about 16h, and which was converted to H-3 by heated to 110 ℃ with  urea. H-3 was coupled with H-3a in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3P, EDCI, etc. ) to give intermediate H-4, and the Boc group was removed to give crude intermediate, which was converted to H-5 by reductive amination. And then the Boc group was deported in acid condition, then coupled in coupling reagent (such as: HATU, PyBOP, T 3P, EDCI, etc. ) to give compound H-7.
EXAMPLES
The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (for example, amounts, temperature, etc. ) , but some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless indicated otherwise, temperature is in degrees Centigrade. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, or TCI, and were used without further purification unless indicated otherwise. Unless indicated otherwise, the reactions set forth below were performed under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents; the reaction flasks were fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe; and glassware was oven dried and/or heat dried.
1H NMR spectra were recorded on a Agilent instrument operating at 400 MHz.  1HNMR
spectra were obtained using CDCl 3, CD 2Cl 2, CD 3OD, D 2O, d 6-DMSO, d 6-acetone or (CD 3)  2CO as solvent and tetramethylsilane (0.00 ppm) or residual solvent (CDCl 3: 7.25 ppm; CD 3OD: 3.31 ppm; D 2O: 4.79 ppm; d 6-DMSO: 2.50 ppm; d 6-acetone: 2.05; (CD 3)  3CO: 2.05) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , qn (quintuplet) , sx (sextuplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) . Coupling constants, when given, are reported in Hertz (Hz) .
LC-MS spectrometer (Agilent 1260) Detector: MWD (190-400 nm) , Mass detector: 6120 SQ Mobile phase: A: acetonitrile with 0.1%Formic acid, B: water with 0.1%Formic acid Column: Poroshell 120 EC-C18, 4.6x50 mm, 2.7pm Gradient method: Flow: 1.8 mL/min Time (min) A (%) B (%)
Figure PCTCN2020118664-appb-000115
Preparative HPLC was conducted on a column (150 x 21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18) at a flow rate of 20 ml/min, injection volume 2 ml, at room temperature and UV Detection at 214 nm and 254 nm.
In the following examples, the abbreviations below are used:
Figure PCTCN2020118664-appb-000116
Figure PCTCN2020118664-appb-000117
Figure PCTCN2020118664-appb-000118
Example 1: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) hexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000119
Step 1: tert-butyl 4-hydroxy-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000120
A solution of 1- (tert-butyl) 4-ethyl 3-oxopiperidine-1, 4-dicarboxylate (5.4 g, 20 mmol) , formamidine acetate (2.2 g, 21 mmol) and MeONa (3.0 g, 55.6 mmol) in MeOH (80 mL) was heated to reflux for 3 hours. After cooled down, EtOAc (200 mL) was added, the solution was washed with sat. NH 4Cl aq. (200 mL) and brine (200 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated, then purified by silica gel column chromatography to give the product (3.2 g, 63%) . [M+H]  +=251.9.
Step 2: 2-chloro-4- (4-hydroxy-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000121
A solution of tert-butyl 4-hydroxy-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (3.0 g, 12 mmol) in TFA/DCM (10 mL/40 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated, then DMSO (30 mL) was added. To the solution were added 2-chloro-4-fluorobenzonitrile (2.8 g, 18 mmol) and Et 3N (5 mL, 35 mmol) , then the reaction mixture was heated to 50 ℃ for 16 hours. After cooled down, the mixture was poured into ice (200 g) , and the solid was collected, washed with water, and dried in vacuo to give the product (2.4 g, 70%) . [M+H]  +=286.9.
Step 3: 2-chloro-4- (4-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000122
A mixture of 2-chloro-4- (4-hydroxy-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile (2.4 g, 8.4 mmol) in POCl 3 (80 mL) was heated to 110 ℃ for 2 hours. After cooled down, the mixture was concentrated, and EtOAc was added, washed with sat. NaHCO 3 aq. and brine, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (1.0 g, 38%) . [M+H]  +=304.8.
Step 4: ethyl 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) - 2-fluoronicotinate
Figure PCTCN2020118664-appb-000123
Under N 2, a mixture of 2-chloro-4- (4-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile (2.0 g, 6.6 mmol) , ethyl 6-amino-2-fluoronicotinate (1.5 g, 8.2 mmol) , PddppfCl 2 (200 mg, 0.27 mmol) and Cs 2CO 3 (3.0 g, 9.2 mmol) in dioxane (50 mL) was heated to 110 ℃ for 16 hours. After  cooled down, the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (1.0 g, 33%) . [M+H]  +=452.9.
Step 5: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2- fluoronicotinic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000124
A solution of ethyl 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinate (1.0 g, 0.6 mmol) and 5N NaOH aq. (2.5 mL, 12.5 mmol) in MeOH/THF/H 2O (10 mL/10 mL/10 mL) was stirred for 6 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated, and the residue’s pH value was adjusted to 6 with 1N aq. HCl. The solid was collected and dried in vacuo to give the product (800 mg, crude) . [M+H]  +=424.9.
Step 6: tert-butyl (6-oxohexyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000125
To a solution of tert-butyl (6-hydroxyhexyl) carbamate (434 mg, 2 mmol) dissolved in DMSO (6 mL) were added IBX (840 mg, 3 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 6 h. The solution was washed with water (60 mL) and extracted with DCM (50 mL×3) . The organic layer was combined, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=10: 1 to 3: 1) to give the product (260 mg, 60%) . [M+H]  +=215.9.
Step 7: tert-butyl (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) hexyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000126
To a mixture of2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (413.6 mg, 1.2 mmol) and tert-butyl (6-oxohexyl) carbamate (260 mg, 1.2 mmol) dissolved in DCM (10 mL) were added AcOH (0.1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then sodium triacetoxyborohydride (1.017 g, 4.80 mmol) was added to the reaction. The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was washed with water and extracted with DCM (30 mL×3) . The organic layers were combined, dried over Na 2SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=20/1 to 10/1) to give the product (200 mg, 31%) . [M+H]  +=542.0.
Step 8: 5- (4- (6-aminohexyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000127
To a solution of tert-butyl (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) hexyl) carbamate (200 mg, 0.37 mmol) dissolved in dioxane (5 mL) was added HCl in dioxane (4 M, 1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h and then concentrated. The residue’s pH value was adjusted to 10 and extracted with DCM (10 mL×3) . The organic layers were combined and dried over Na 2SO 4. The mixture was filtered and filtrate was concentrated in vacuum to give the product (160 mg, 98%) . [M+H]  +=442.0.
Step 9: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6-  (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) hexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000128
To a mixture of6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (153 mg, 0.36 mmol) and DMF (5 mL) was added HATU (151 mg, 0.396 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 10 min. Then, 5- (4- (6-aminohexyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (160 mg, 0.36 mmol) and Et 3N (109 mg, 1.08 mmol) were added to the reaction. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then extracted with DCM (10 mL×3) . The organic layers were combined and washed by brine three times. The organic layer was dried over Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum. The residue was purified by pre-TLC (DCM: MeOH = 15: 1) to give the product (16.5 mg, 5%) .  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ H 8.76 (s, 1H) , 8.60 (d, J= 6.0 Hz, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 7.29 (d, J= 6.6 Hz, 2H) , 7.06 (d, J= 6.7 Hz, 1H) , 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H) , 6.78-6.68 (m, 1H) , 4.94 (dd, J= 12.3, 5.1 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.82 (t, J= 5.7 Hz, 2H) , 3.60-3.36 (m, 7H) , 2.94-2.71 (m, 7H) , 2.60 (s, 3H) , 2.43 (s, 1H) , 2.17-2.11 (m, 1H) , 1.71-1.64 (m, 3H) , 1.49-1.39 (m, 5H) ; [M+H]  +=847.8.
Example 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) propoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000129
Figure PCTCN2020118664-appb-000130
Step 1: 3- (4- (3- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) propyl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000131
Under H 2 (1 atm) , a mixture of 4- (3- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) prop-1-yn-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (120 mg, 0.28 mmol) and Pd/C (10 mg) in HOAc/THF (3 drops/3 mL) was stirred for 16 hours at room temperature, filtered and concentrated to give the product (102 mg, 90%) . [M+H]  +=390.0.
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-  (2- (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) propoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000132
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (100 mg, 0.24 mmol) , HATU (100 mg, 1.26 mmol, 1.1 eq) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) in DMF (5 mL) was added 4- (3- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) propyl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (100 mg, 0.25 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to give the product (7 mg, 3.7%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.99 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.09-8.23 (m, 3H) , 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.52-7.56 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, , J= 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J= 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H) , 4.44 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 3.80 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 3.37-3.58 (m, 11H) , 2.86-2.96 (m, 4H) , 2.64-2.69 (m, 3H) , 1.78-1.86 (m, 2H) ; [M+H]  +=796.1.
Example 3: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000133
Step 1: 4- ( (2- (2-aminoethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000134
Under H 2 (1 atm) , a mixture of 4- ( (2- (2-azidoethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (100 mg, 0.26 mmol) and Pd/C (10 mg) in HOAc/THF (3 drops/3 mL) was stirred for 16 hours at room temperature, filtered and concentrated to give the product (80 mg, 85%) . [M+H]  += 360.9.
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-  (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000135
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (100 mg, 0.24 mmol) , HATU (100 mg, 1.26 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol, 12.5 eq) in DMF (5 mL) was added 4- ( (2- (2-aminoethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (80 mg, 0.22 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (28 mg, 16.6%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.09 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.10-8.23  (m, 3H) , 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.57 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J= 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 6.63 (t, J= 5.2 Hz, 1H) , 5.02 (dd, J= 5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.66 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.59 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 3.41-3.52 (m, 4H) , 2.80-2.93 (m, 3H) ; [M+H]  +=767.1.
Example 4: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000136
Step 1: 4- ( (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3- dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000137
Under H 2 (1 atm) , a mixture of 4- ( (2- (2- (2-azidoethoxy) ethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (120 mg, 0.28 mmol) and Pd/C (10 mg) in HOAc/THF (3 drops/3 mL) was stirred for 16 hours at room temperature, filtered and concentrated to give the product (80 mg, 71%) . [M+H]  += 404.9.
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) amino) ethoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000138
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (100 mg, 0.24 mmol) , HATU (100 mg, 1.26 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) in DMF (5 mL) was added 4- ( (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethyl) amino) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (80 mg, 0.2 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine 50 ml for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated, purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to afford the product (32 mg, 20%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.09 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.10-8.20 (m, 3H) , 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 6.60 (t, J= 5.2 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J= 5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.50-3.66 (m, 14H) , 2.80-3.10 (m, 4H) ; [M+H]  +=810.8.
Example 5: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (2- (2- (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) propoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000139
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 2.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.99 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.11-8.23 (m, 3H) , 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.55-7.53 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J= 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.44 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 4.29 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 3.79 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.36-3.54 (m, 16H) , 2.86-2.91 (m, 2H) , 2.64-2.69 (m, 2H) , 1.80-2.01 (m, 4H) ; [M+H]  +=854.0.
Example 6: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (8- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000140
Figure PCTCN2020118664-appb-000141
Step1: 9- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nonyl 4-methylbenzenesulfonate
Figure PCTCN2020118664-appb-000142
To a solution of tert-butyl (9-hydroxynonyl) carbamate (1 g, 4.08 mmol) in DCM (40 mL) was added triethylamine (824 mg, 8.16 mmol) and tosyl chloride (1.260 g, 6.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography PE: EtOAc (100%: 0%～ 50%: 50%) to give the product (880 mg, 55%) . [M+H]  += 414.0.
Step 2: tert-butyl (8- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000143
A mixture of 9- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) nonyl 4-methylbenzenesulfonate (271 mg, 0.656 mmol) , 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-hydroxyisoindoline-1, 3-dione (150 mg, 0.547 mmol) , and DIPEA (141 mg, 0.730 mmol, 2 eq) in MeCN (8 mL) was stirred at 85 ℃ overnight. After determining the reaction completed by LCMS, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography DCM: MeOH (100%: 0%～ 90%: 10%) to give the product (207 mg, 75%) . [M+H]  + = 502.0.
Step3: 4- ( (8-aminooctyl) oxy) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000144
Tert-butyl (8- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) carbamate (207 mg, 0.413 mmol) was dissolved in 4M HCl in dioxane (10 mL) . Then the mixture was stirred at room  temperature for 3h. After determined the reaction to be complete by LCMS, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give the product (200 mg, crude) , which was used for next step without further purification. [M+H]  += 402.0.
Step 4: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (8-  ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) oxy) octyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000145
A mixture of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-hydroxyisoindoline-1, 3-dione (50 mg, 0.118 mmol) , 4- ( (8-aminooctyl) oxy) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride (51.5 mg, 0.118 mmol) , HATU (67.2 mg, 0.177 mmol) and TEA (23.8 mg, 0.236 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at room temperature overnight. After determining the reaction completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by pre-HPLC to give the product (37.04 mg, 38.9%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.10 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.29-8.07 (m, 3H) , 7.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.08 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.20 (t, J= 8.0 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 4.0 Hz, 2H) , 3.24 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H) , 2.89 (d, J= 4.0 Hz, 3H) , 2.84-2.58 (m, , 1H) , 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.08-1.96 (m, 1H) , 1.82-1.69 (m, 2H) , 1.55-1.42 (m, 4H) , 1.33 (s, 6H) ; [M+H]  += 807.7.
Example 7: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000146
Figure PCTCN2020118664-appb-000147
Step 1: tert-butyl 4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000148
Under N 2, a solution of compound 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoroisoindoline-1, 3-dione (3.5 g, 12.7 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (2.8 g, 15 mmol) and DIPEA (5.0 g, 38.8 mmol) in DMSO (50 mL) was heated to 110 ℃ for 16 hours. EtOAc (200 mL) was added, washed with water and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the product (5.0 g, 89%) . [M+Na]  +=464.9.
Step 2: 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000149
A solution of tert-butyl 4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carboxylate (5.0 g, 11.3 mmol) in TFA/DCM (10 mL/40 mL) was stirred for 2 hours at room temperature, then concentrated. MTBE was added, stirred for 3 min, and the solid was collected and dried in vacuo to give the product (3.0 g, crude) . [M+H]  +=342.9.
Step 3: tert-butyl 4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000150
A mixture of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (3.1 g, 9.1 mmol) , tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (3.2 g, 15 mmol) , and NaBH (OAc)  3 in 1, 2-dichloroethane (100 mL) was stirred for 48 h at room temperature under N 2. The reaction was quenched by sat. NaHCO 3 aq. and extracted by DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the product (2.3 g, 47%) . [M-tBu+H]  +=484.0.
Step 4: 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000151
A solution oftert-butyl 4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (2.3 g, 4.26 mmol) in TFA/DCM (10 mL/40 mL) was stirred for 16 hours at room temperature, then concentrated. The residue’s pH value was adjusted to 7 with NH 3/H 2O (25%) and extracted with DCM (100 mLx3) . The combined DCM layers were dried over Na 2SO 4 and concentrated to give the product (1.5 g, crude) . [M+H]  +=440.0.
Step 5: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) - yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000152
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (100 mg, 0.24 mmol) , HATU (100 mg, 1.26 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) in DMF (5 ml) was added 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (100 mg, 0.23 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated and purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to afford the product (25 mg, 12.5%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.96 (t, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.69 (t, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.33 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J= 4.4 Hz, 12.4 Hz, 1H) , 4.44-4.57 (m, 3H) , 3.80 (t, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.40-3.55 (m, 4H) , 2.75-3.15 (m, 8H) , 1.71-2.25 (m, 10H) , 1.02-1.13 (m, 2H) ; [M+H]  +=845.9.
Example 8: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperazine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000153
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 7.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.07 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J= 19.6, 8.7 Hz, 2H) , 7.31 (d, J= 4.3 Hz, 2H) , 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.04 (d, J= 12.1 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 2.96-2.92 (m, 6H) , 2.30-2.60 (m, 7H) , 2.19 (d, J= 5.7 Hz, 2H) , 2.09-1.95 (m, 1H) , 1.81 (d, J= 11.4 Hz, 3H) , 1.15 (d, J= 11.3 Hz, 2H) ; [M+H]  +=846.6.
Example 9: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) piperazine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000154
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 7.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.17-8.12 (m, 1H) , 7.99-7.93 (m, 1H) , 7.68 (dd, J= 16.6, 8.7 Hz, 2H) , 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J= 12.9, 5.5 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.09 (d, J= 13.5 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 5.5 Hz, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.03-2.81 (m, 7H) , 2.69-2.54 (m, 5H) , 2.01-1.98 (m, 1H) , 1.84 (d, J= 11.9 Hz, 2H) , 1.48-1.44 (m, 2H) ; [M+H]  +=832.5.
Example 10: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000155
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 7.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.95 (t, J= 8.9 Hz, 1H) , 7.79-7.65 (m, 2H) , 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 4.61-4.41 (m, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.51 (d, J= 11.1 Hz, 1H) , 3.25 (s, 4H) , 3.09 (d, J= 11.4 Hz, 1H) , 2.50-2.57 (m, 12H) , 2.22 (s, 2H) , 2.09-1.98 (m, 1H) , 1.79 (dd, J= 47.9, 10.1 Hz, 3H) , 1.07 (d, J= 10.6 Hz, 2H) ; [M+H]  +=864.6.
Example 11: 2-chloro-4- (4- ( (4- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000156
Step 1: methyl 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) benzoate
Figure PCTCN2020118664-appb-000157
Under N 2, a mixture of 2-chloro-4- (4-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile (300 mg, 1.0 mmol, ) , methyl 4-aminobenzoate (150 mg, 1.0 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (20 mg, 0.028 mmol) and Cs 2CO 3 (500 mg, 1.5 mmol) in dioxane (50 mL) was heated to 110 ℃ for 16 hours. After cooled down, the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (150 mg, 36%) . [M+H]  +=419.9.
Step 2: 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -7, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) benzoic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000158
A solution of methyl 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) benzoate (150 mg, 0.36 mmol) and NaOH (120 mg, 3.0 mmol) in DMSO/H 2O (10 mL/10 mL) was stirred for 48 hours at room temperature. After 30 mL water was added, the residue’s pH value was adjusted to 6 with 1N aq. HCl. The solid was collected and dried in vacuo to give the product (40 mg, 28%) . [M+H]  + =403.9.
Step 3: 2-chloro-4- (4- ( (4- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) amino) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000159
To a solution of 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) benzoic acid (40 mg, 0.1 mmol) , HATU (40 mg, 0.105 mmol) and DIPEA (130 mg, 1.0 mmol) in DMF (4 mL) was added 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (45 mg, 0.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (15 mg, 18%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.55 (d, J= 5.9 Hz, 1H) , 7.86-7.67 (m, 4H) , 7.53-7.18 (m, 5H) , 6.79 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 5.87-5.73 (m, 1H) , 5.18-5.04 (m, 1H) , 4.16-4.01 (m, 2H) , 3.71-3.54 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.27-3.11 (m, 6H) , 2.96-2.60 (m, 4H) , 2.23 (s, 2H) , 2.09-1.96 (m, 1H) , 1.94-1.66 (m, 3H) , 1.30-1.02 (m, 3H) ; [M+H]  +=843.6.
Example 12: 2-chloro-4- (4- ( (4- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) phenyl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000160
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 7.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.83-7.66 (m, 4H) , 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 3H) , 7.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.8, 5.5 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.84 (d, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.25 (s, 5H) , 2.50-3.11 (m, 10H) , 2.23 (d, J= 7.3 Hz, 2H) , 2.03 (s, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.10 (d, J= 10.7 Hz, 2H) ; [M+H]  +=845.6.
Example 13: 2-chloro-4- (4- ( (6- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-3-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000161
Step 1: 2-chloro-4- (4- ( (6- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-3-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000162
A mixture of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (135 mg, 0.29 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (120 mg, 0.29 mmol) , HATU (110 mg, 0.29 mmol) and DIPEA (129 mg, 1.0 mmol, ) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature overnight. After determining the reaction completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by C18 column chromatography (0.1 %FA in H 2O: MeCN = 100: 0 to 10: 90) to give the product (4.8 mg, 2%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.12 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 12.4, 5.4 Hz, 1H) , 4.50 (s, 3H) , 3.95-3.78 (m, 3H) , 3.11-2.94 (m, 4H) , 2.87-2.75 (m, 4H) , 2.70-2.55 (m, 4H) , 2.33-2.30 (m, 1H) , 2.28-2.14 (m, 2H) , 2.07-2.01 (m, 1H) , 1.94-1.80 (m, 2H) , 1.74-1.66 (m, 1H) , 1.35-0.92 (m, 4H) ; [M+H]  +=846.7.
Example 14: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000163
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 13.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J= 13.8, 10.3 Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.2 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.60-3.80 (m, 3H) , 3.25 (s, 4H) , 2.89-2.85 (m, 6H) , 2.50-2.67 (m, 7H) , 2.23 (d, J= 5.8 Hz, 2H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.70-1.90 (m, 3H) , 1.06-1.18 (m, 2H) ; [M+H]  +=846.8.
Example 15: 2-chloro-4- (4- ( (5- (3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000164
Step 1: tert-butyl 3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) methyl) azetidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000165
A solution of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrogen chloride (200 mg, 0.5 mmol) , tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (111 mg, 0.6 mmol) in DCE (16 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Then NaBH (OAc)  3 (212 mg, 1.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture were concentrated to dryness, the residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH=9: 1) to give the product (340 mg, crude) . [M+H]  += 530.0.
Step 2: 5- (4- (azetidin-3-ylmethyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione  hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000166
A suspension of tert-butyl 3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidine-1-carboxylate (340 mg, 0.5 mmol) in HCl/dioxane (4 M, 20 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to give the product (244 mg, 92%) . The product was used for next step without further purification. [M+H]  += 430.0.
Step 3: 2-chloro-4- (4- ( (5- (3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin -5- yl) piperazin-1-yl) methyl) azetidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4- d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000167
A mixture of 5- (4- (azetidin-3-ylmethyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride (233 mg, 0.47 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (254 mg, 0.47 mmol) , HATU (190 mg, 0.5 mmol) and DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature overnight. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was purified by pre-HPLC to give the product (29 mg, 69%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.13 (s, 1H) , 9.71 (s, 2H) , 8.66 (s, J= 17.2 Hz, 1H) , 8.22-8.02 (m, 2H) , 7.83 (d, J= 11.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.17-5.07 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.35-4.29 (m, 1H) , 4.26-4.18 (m, 1H) , 4.03-3.96 (m, 1H) , 3.93-3.85 (m, 1H) , 3.84-3.71 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.21 (s, 2H) , 2.96-2.84 (m, 2H) , 2.68-2.53 (m, 1H) , 2.11-1.98 (m, 1H) ; [M+H]  += 836.7.
Example 16: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000168
Step 1: tert-butyl 4- (methylamino) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000169
A solution of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (4.0 g, 20 mmol) in MeNH 2/EtOH (33%, 50 mL) was stirred for 4 hours at room temperature, then NaBH (OAc)  3 (4.5 g, 21 mmol) was added. After stirred for another 16 hours, EtOAc (200 mL) was added, washed with sat. NaHCO 3 aq. and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the product (700 mg, 17%) . [M+H]  +=215.0.
Step 2: benzyl 4- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000170
A mixture of tert-butyl 4- (methylamino) piperidine-1-carboxylate (700 mg, 3.3 mmol) , benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (700 mg, 3.0 mmol) and NaBH (OAc)  3 (900 mg, 4.2 mmol) in dichloroethane (40 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. EtOAc (200 mL) was added, washed with sat.  NaHCO 3 aq. and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the product (900 mg, 64%) . [M+H]  +=432.1.
Step 3: tert-butyl 4- (methyl (piperidin-4-yl) amino) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000171
Under H 2 (1 atm) , a mixture of benzyl 4- ( (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) piperidine-1-carboxylate (850 mg, 9.1 mmol) and Pd/C (100 mg) in MeOH (40 mL) was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was filtered and concentrated to give the product (520 mg, 80%) . [M+H]  +=298.1.
Step 4: 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (methyl (piperidin-4-yl) amino) piperidin-1-yl) isoindoline- 1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000172
Under N 2, a solution of compound 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoroisoindoline-1, 3-dione (300 mg, 1.1 mmol) , tert-butyl 4- (methyl (piperidin-4-yl) amino) piperidine-1-carboxylate (250 mg, 0.84 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol) in DMSO (5 mL) was heated to 100 ℃ for 2 hours. EtOAc (50 mL) was added, washed with water and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography. After stirred with TFA/DCM (4 mL/16 mL) , and concentrated to give the product (260 mg, crude) . [M+H]  +=454.0.
Step 5: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4- yl) (methyl) amino) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin- 7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000173
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (150 mg, 0.35 mmol) , HATU (150 mg, 0.39 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) in DMF (3 mL) was added 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (methyl (piperidin-4-yl) amino) piperidin-1-yl) isoindoline -1, 3-dione (260 mg, 0.57 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine 50 mL for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to give the product (90 mg, 29%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.98 (t, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J= 17.6, 8.7 Hz,  2H) , 7.32 (s, 2H) , 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J= 12.8, 5.1 Hz, 1H) , 4.50 (d, J= 24.9 Hz, 3H) , 4.35 (t, J= 4.9 Hz, 1H) , 4.07 (d, J= 12.4 Hz, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.56-3.39 (m, 3H) , 3.19-2.56 (m, 8H) , 2.15 (s, 3H) , 2.06-1.97 (m, 1H) , 1.82-1.38 (m, 8H) . [M+H]  +=860.7.
Example 17: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) (methyl) amino) piperidine-1-carbonyl) -6-fluoropyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000174
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 16.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.98 (t, J= 8.9 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J= 10.1, 4.6 Hz, 2H) , 7.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 4.51 (d, J= 21.4 Hz, 3H) , 3.80 (d, J= 5.3 Hz, 2H) , 3.70-3.41 (m, 4H) , 3.13 (s, 1H) , 2.95-2.55 (m, 9H) , 2.20 (s, 3H) , 2.08-1.97 (m, 1H) , 1.90-1.38 (m, 9H) . [M+H]  +=878.7.
Example 18: 2-chloro-4- (4- ( (5- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridin-2-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000175
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 15.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J= 13.8, 10.3 Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.2 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.60-3.80 (m, 3H) , 3.25 (s, 4H) , 2.89-2.85 (m, 6H) , 2.50-2.67 (m, 7H) , 2.23 (d, J= 5.8 Hz, 2H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.70-1.90 (m, 3H) , 1.06-1.18 (m, 2H) . [M+H]  +=828.7.
Example 19: 2-chloro-4- (4- ( (6- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridazin-3-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000176
Step 1: methyl 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) pyridazine-3-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000177
To a solution of compound 2-chloro-4- (4-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) benzonitrile (304 mg, 1.0 mmol) dissolved in dioxane (20 mL) was added methyl 6-aminopyridazine-3-carboxylate (153 mg, 1.0 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (183 mg, 0.2 mmol) , DPPF (221 mg, 0.4 mmol) and Cs 2CO 3 (975 mg, 3.0 mmol) , and stirred at 110 ℃ for 18 hours. After the mixtures were concentrated to dryness, the residue was added EtOAc (20 mL) and extracted with 1 N HCl (30 mL × 3) . To the mixture was added 1 N NaOH to make the pH to 7-8, filtered and wash with water (5 mL) to give the product (240 mg, 57%) . [M+H]  += 421.8.
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) pyridazine-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000178
A suspension ofmethyl 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) pyridazine-3-carboxylate (240 mg, 0.57 mmol) in THF/MeOH/water (1: 1: 1, 15 mL) was added LiOH (212 mg, 5 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was added 1N HCl to make the pH to 5-6 and filtered and wash with water (5 mL) to give the product (146 mg, 63%) . [M+H]  += 407.8.
Step 3: 2-chloro-4- (4- ( (6- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carbonyl) pyridazin-3-yl) amino) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin- 7 (6H) -yl) benzonitrile
Figure PCTCN2020118664-appb-000179
A mixture of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (135 mg, 0.29 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) pyridazine-3-carboxylic acid (120 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) , HATU (110 mg, 0.29 mmol) and DIPEA (129 mg, 1.0 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature overnight. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 100: 0 to 85: 15) to give the product (5.0 mg, 2%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.12 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 9.2 Hz, 2H) , 7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.66-4.40 (m, 3H) , 3.91-3.72 (m, 5H) , 3.69-3.57 (m, 3H) , 3.20-3.11 (m, 3H) , 3.00-2.79 (m, 5H) , 2.65-2.52 (m, 2H) , 2.29-2.14 (m, 1H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.97-1.88 (m, 1H) , 1.81-1.70 (m, 1H) , 1.38-1.18 (m, 3H) ; [M+H]  += 847.7.
Example 20: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) propyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000180
Figure PCTCN2020118664-appb-000181
Step 1: 5- (4- ( (1- (3-aminopropyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) - 6-fluoroisoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000182
A solution of tert-butyl (3-oxopropyl) carbamate (100 mg, 0.58 mmol) , 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (100 mg, 0.2 mmol) and NaBH (OAc)  3 (100 mg, 0.47 mmol) in dichloroethane (20 mL) was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (100 mL) was added, the solution was washed with sat. NaHCO 3 aq. (50 mL) and brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography. Then the residue was stirred with TFA/DCM (2 mL/8 mL) for 1 hour and concentrated to give the product (40 mg, crude) .
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- ( (4-  (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) propyl) - 2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000183
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (45 mg, 0.11 mmol) , HATU (35 mg, 0.09 mmol) and DIPEA (130 mg, 1.0 mmol) in DMF (4 mL) was added 5- (4- ( (1- (3-aminopropyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione (40 mg, 0.078 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give the product (12 mg, 17%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.17 (dd, J= 20.7, 8.3 Hz, 2H) , 7.71 (t, J= 10.3 Hz, 2H) , 7.43 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.17-3.30 (m, 10H) , 2.97-2.81 (m, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.17 (d, J= 6.3 Hz, 2H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.83 (d, J= 10.4 Hz, 2H) , 1.67 (s, 4H) , 1.50 (s, 1H) , 1.08 (d, J= 11.2 Hz, 2H) . [M+H]  +=921.0.
Example 21: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000184
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 7.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.13 (d, J= 3.8 Hz, 3H) , 7.67 (dd, J= 19.3, 8.7 Hz, 2H) , 7.31 (d, J= 4.6 Hz, 2H) , 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J= 12.9, 5.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.05 (d, J= 12.5 Hz, 2H) , 3.77 (d, J= 23.1 Hz, 3H) , 3.06-2.74 (m, 8H) , 2.13 (s, 2H) , 2.00 (d, J = 8.6 Hz, 3H) , 1.82-1.78 (m, 5H) , 1.56-1.52 (m, 2H) , 1.16-1.12 (m, 2H) ; [M+H]  +=860.7.
Example 22: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000185
Step 1: 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- ( (1-glycylpiperidin-4-yl) methyl) piperazin-1- yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000186
A solution of (tert-butoxycarbonyl) glycine (175 mg, 1.0 mmol) , 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (100 mg, 0.2 mmol) , HATU (380 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (360 mg, 2.8 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography. The intermediate was stirred with TFA/DCM (2 mL/8 mL) for 1 hour and concentrated to give the product (80 mg, crude) .
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-  (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) - 2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000187
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (100 mg, 0.24 mmol) , HATU (100 mg, 1.26 mmol, ) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol, ) in DMF (5 mL) was added 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (4- ( (1-glycylpiperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (80 mg, 0.15 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (43 mg, 12.5%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.12 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.31-8.27 (m, 1H) , 8.20-8.16 (m, 2H) , 7.73-7.69 (m, 2H) , 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J= 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.82-3.78 (m, 3H) , 3.25 (s, 4H) , 3.04 (t, J= 12.0 Hz, 1H) , 2.95-2.82 (m, 3H) , 2.68-2.52 (m, 7H) , 2.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.05-2.00 (m, 1H) , 1.87-1.71 (m, 3H) , 1.17-0.90 (m, 2H) ; [M+H]  +=920.9.
Example 23: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -3-oxopropyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000188
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 22.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.11-8.29 (m, 3H) , 7.71 (t, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.39 (d, J= 13.6 Hz, 1H) , 3.74-3.91 (m, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.23 (s, 4H) , 2.82-3.03 (m, 4H) , 2.54-2.68 (m, 9H) , 2.17 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.00-2.05 (m, 1H) , 1.71-1.87 (m, 3H) , 0.83-1.11 (m, 2H) ; [M+H]  +=934.9.
Example 24: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000189
Step 1: tert-butyl ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5- yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000190
A solution of 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoro-6- (piperazin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride (3.96 g, 10 mmol) , tert-butyl ( (1r, 4r) -4-formylcyclohexyl) carbamate (2.50 g, 11 mmol) dissolved in DCE (50 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Then NaBH (OAc) 3 (3.18 g, 15 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated to dryness, the residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to give the product (5.6 g, 98%) . [M+H]  += 571.9.
Step 2: 5- (4- ( ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) methyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6- fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000191
A suspension oftert-butyl ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) carbamate (5.6 g, 1.96 mmol) in HCl/dioxane (4 M, 20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated to give the product (5.6 g, 100%) . The product was used for next step without further purification. [M+H]  += 471.9.
Step 3: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4-  ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000192
A mixture of 5- (4- ( ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) methyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride (2.38 g, 4.7 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (2.00 g, 4.7 mmol) , HOBT (663 mg, 4.9 mmol) , EDCI (992 mg, 5.17 mmol) and DIPEA (1.82 g, 14.1 mmol) in THF (200 mL) was stirred at room temperature overnight. After determining the reaction completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by C18 column chromatography (0.1 %FA in H 2O: MeCN = 100: 0 to 40: 60) to give the product (290 mg, 7%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.18-8.05 (m, 3H) , 7.77-7.66 (m, 2H) , 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 12.4, 5.6 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.82-3.75 (m, 2H) , 3.74-3.62 (m, 1H) , 3.32 (s, 4H) , 3.25 (s, 4H) , 2.95-2.84 (m, 3H) , 2.64-2.53 (m, 2H) , 2.21-2.13 (m, 2H) , 2.09-1.97 (m, 1H) , 1.93-1.77 (m, 4H) , 1.50 (s, 1H) , 1.36-1.23 (m, 2H) , 1.05-0.89 (m, 2H) ; [M+H]  += 878.9.
Example 25: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1'- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000193
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 24.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.20-8.04 (m, 3H) , 7.68 (dd, J= 15.2, 8.7 Hz, 2H) , 7.32 (s, 2H) , 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J= 12.8, 5.3 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.09  (d, J= 11.8 Hz, 2H) , 3.84-3.65 (m, 3H) , 3.04-2.79 (m, 7H) , 2.68-2.53 (m, 2H) , 2.28-2.18 (m, 2H) , 2.07-1.94 (m, 2H) , 1.88-1.75 (m, 4H) , 1.57-1.41 (m, 4H) ; [M+H]  +=846.5.
Example 26: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000194
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 24.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.29 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 8.20 (q, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.76-7.64 (m, 2H) , 7.44 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.6, 5.2 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.80-3.79 (m, 3H) , 3.61 (d, J= 11.4 Hz, 2H) , 2.90-2.87 (m, 8H) , 2.67-2.61 (m, 1H) , 2.19 (d, J= 6.0 Hz, 2H) , 2.06-1.93 (m, 3H) , 1.80-1.73 (m, 5H) , 1.58 (dd, J= 21.1, 11.1 Hz, 2H) , 1.28-1.25 (m, 2H) ; [M+H]  +=860.8.
Example 27: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) pyridazine-3-carboxamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000195
Step 1 : 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1-  ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4- yl) pyridazine-3-carboxamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000196
A mixture of 5- (4- ( (4-aminopiperidin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride (150 mg, 0.29 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) pyridazine-3-carboxylic acid (150 mg, 0.36 mmol) , HOBT (40 mg, 0.29 mmol) , EDCI (56 mg, 0.29 mmol) and DIPEA (112 mg, 0.87 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. After determining the reaction completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 100: 0 to 80: 20) . Then the crude was purified by pre-TLC and pre-HPLC to give the product (8 mg, 3%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.47-8.36 (m, 1H) , 8.20-8.10 (m, 1H) , 7.78-7.66 (m, 2H) , 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.18-5.05 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.21-4.07 (m, 1H) , 3.93-3.77 (m, 4H) , 3.45-3.29 (m, 3H) , 3.19-3.01 (m, 4H) , 2.99-2.79 (m, 6H) , 2.11-1.94 (m, 6H) , 1.92-1.83 (m, 2H) , 1.50-1.32 (m, 2H) ; [M+H]  +=861.9.
Example 28: 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) pyrazine-2-carboxamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000197
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 27.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.10 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.70 (s, 2H) , 7.44 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 5.10 (d, J= 10.2 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.61 (d, J= 10.8 Hz, 2H) , 2.94-2.84 (m, 8H) , 2.18 (s, 2H) , 2.03-2.00 (m, 3H) , 1.81-1.64 (m, 8H) , 1.27-1.25 (m, 2H) ; [M+H]  +=861.9.
Example 29: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1S, 4r) -4- ( ( (2S) -4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000198
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 27.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.07 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.24-8.01 (m, 3H) , 7.77-7.60 (m, 2H) , 7.33 (d, J= 10.0 Hz, 2H) , 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J= 12.5, 4.8 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.87-3.68 (m, 5H) , 3.14 (dd, J= 21.6, 7.3 Hz, 1H) , 3.00-2.80 (m, 6H) , 2.21 (t, J= 9.3 Hz, 1H) , 2.10-1.82 (m, 5H) , 1.74 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 1.55-1.19 (m, 4H) , 1.11-0.82 (m, 5H) ; [M+H]  +=874.9.
Example 30: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1R, 4r) -4- ( ( (2R) -4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) -2-methylpiperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000199
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 27.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.13-8.08 (m, 3H) , 7.77-7.59 (m, 2H) , 7.33 (d, J= 9.7 Hz, 2H) , 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J= 12.3, 4.7 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80-3.76 (m, 5H) , 3.20-3.08 (m, 1H) , 2.90-2.84 (m, 6H) , 2.21 (s, 1H) , 2.10-1.84 (m, 5H) , 1.74 (d, J= 11.4 Hz, 1H) , 1.54-1.13 (m, 4H) , 1.11-0.83 (m, 5H) ; [M+H]  +=874.9.
Example 31: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1'- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000200
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 27.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.19-8.06 (m, 3H) , 7.71 (dd, J= 10.0, 6.9 Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.85- 3.61 (m, 5H) , 2.90 (s, 8H) , 2.71-2.56 (m, 2H) , 2.27 (s, 2H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.85 (s, 4H) , 1.68-1.44 (m, 4H) ; [M+H]  +=864.8.
Example 32: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000201
Step 1: 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione
Figure PCTCN2020118664-appb-000202
Under N 2, a solution of compound 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoroisoindoline-1, 3-dione (550 mg, 2.0 mmol) , tert-butyl methyl (piperidin-4-yl) carbamate (430 mg, 2 mmol) and DIPEA (1 mL, 6.0 mmol) in DMSO (4 mL) was heated to 100 ℃ for 2 hours. EtOAc (50 mL) was added, washed with water and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography. The intermediate was stirred with TFA/DCM (4 mL/16 mL) , and concentrated to give the product (900 mg, crude) . [M+H]  +=371.0.
Step 2: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000203
To a solution of 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (150 mg, 0.35 mmol) , HATU (150 mg, 0.39 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) in DMF (3 mL) was added 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5- (4- (methylamino) piperidin-1-yl) isoindoline-1, 3-dione (210 mg, 0.57 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to give the product (80 mg, 28%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.19 (dd, J= 15.9, 8.1 Hz, 1H) , 7.99 (q, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 10.7 Hz, 2H) , 7.41-7.20 (m, 3H) , 7.12 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 5.12-5.01 (m, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.22 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J= 12.9 Hz, 1H) , 3.80 (t, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.71 (s, 1H) , 3.11 (t, J= 11.6 Hz, 1H) , 2.97-2.70 (m, 7H) , 2.58-2.51 (m, 2H) , 2.03-1.99 (m, 1H) , 1.93-1.64 (m, 4H) ; [M+H]  +=777.7.
Example 33: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000204
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 32.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.19 (t, J= 9.2 Hz, 1H) , 8.11-7.92 (m, 1H) , 7.84-7.64 (m, 2H) , 7.47 (dd, J= 38.8, 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 5.14-5.06 (m, 1H) , 4.54 (s, 3H) , 3.80 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 3.74 (d, J= 11.5 Hz, 1H) , 3.61 (s, 1H) , 3.07 (t, J= 11.4 Hz, 1H) , 2.98-2.78 (m, 7H) , 2.70-2.52 (m, 2H) , 2.03-1.95 (m, 3H) , 1.79-1.72 (m, 2H) ; [M+H]  +=795.7.
Example 34: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000205
Step 1 : 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N-  ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000206
A mixture of 5- (4- (aminomethyl) piperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrocholoride (202 mg, 0.5 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (212 mg, 0.5 mmol) , HOBT (81 mg, 0.6 mmol) , EDCI (115 mg, 0.6 mmol) and DIPEA (143 mg, 1.5 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. After determining the reaction completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 100: 0 to 85: 15) . Purification by pre-TLC give the product (114 mg, 29%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.37-8.29 (m, 1H) , 8.19-8.10 (m, 2H) , 7.68 (dd, J= 16.8, 8.8 Hz, 2H) , 7.34-7.30 (m, 2H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 7.12 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.08 (d, J= 13.2 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.30 (s, 1H) , 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.00-2.87 (m, 5H) , 2.66-2.53 (m, 2H) , 2.05-1.97 (m, 1H) , 1.93-1.83 (m, 1H) , 1.79 (d, J= 13.2 Hz, 2H) , 1.28-1.19 (m, 2H) ; [M+H]  +=777.7.
Example 35: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000207
Step 1: tert-butyl (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000208
To a solution of compound 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -5-fluoroisoindoline-1, 3-dione (0.80 g, 4 mmol) , tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (1.08 g, 4 mmol) dissolved in DMSO (10 mL) was added DIPEA (2.06 g, 16 mmol) and stirred at 100 ℃ for 18 hours. After the mixture was cooled to room temperature, it was poured into ice water (150 mL) and stirred for 0.5 hour, then filtered and washed with water (5 mL) to give the product (1.15 g, 63%) . [M+H]  += 457.0.
Step 2: 5- (4-aminopiperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000209
A suspension of tert-butyl (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) carbamate (1.15 g, 2.52 mmol) in HCl/dioxane (4 M, 20 mL) was stirred at rt for 2 hours. The mixture was concentrated to give the product (1.08 g, 100%) . The product was used for next step without further purification. [M+H]  += 357.0.
Step 3: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000210
A mixture of 5- (4-aminopiperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione (200 mg, 0.5 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (212 mg, 0.5 mmol) , HOBT (81 mg, 0.6 mmol) , EDCI (115 mg, 0.6 mmol) and DIPEA (143 mg, 1.5 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 100: 0 to 85: 15) to give the product (183 mg, 48%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 8.18-8.09 (m, 2H) , 7.69 (dd, J= 8.4, 6.2 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.33-7.25 (m, 2H) , 7.12 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.07 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.18-3.99 (m, J= 12.4 Hz, 3H) , 3.79 (t, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.18 (t, J= 12.0 Hz, 2H) , 2.95-2.81 (m, 3H) , 2.07-1.97 (m, 1H) , 1.96-1.83 (m, 2H) , 1.68-1.54 (m, 2H) ; [M+H]  += 763.6.
Example 36: 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) picolinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000211
Step 1: 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2-  (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4- yl) picolinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000212
A mixture of 5- (4- ( (4-aminopiperidin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione hydrochloride (188 mg, 0.37 mmol) , 5- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) picolinic acid (150 mg, 0.37 mmol) , HOBT (61 mg, 0.44 mmol) , EDCI (85 mg, 0.44 mmol) and DIPEA (144 mg, 1.1 mmol) in THF (15 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 100: 0 to 85: 15) . Then the crude was purified by C18 column chromatography (0.1 TFA in water: MeCN = 100: 0 to 20: 80) to give the product (86 mg, 27%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 9.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.42-8.35 (m, 1H) , 8.06-8.00 (m, 1H) , 7.77-7.70 (m, 2H) , 7.51-7.45 (m, 1H) , 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.86 (t, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.72-3.56 (m, 4H) , 3.42-3.28 (m, 1H) , 3.24-3.00 (m, 4H) , 2.98-2.79 (m, 5H) , 2.68-2.52 (m, 2H) , 2.11-1.93 (m, 6H) , 1.92-1.82 (m, 2H) , 1.48-1.33 (m, 2H) ; [M+H]  +=860.9.
Example 37: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000213
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 36.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.18-8.07 (m, 3H) , 7.75-7.65 (m, 2H) , 7.44 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.83-3.69 (m, 3H) , 3.61 (d, J= 12.1 Hz, 2H) , 2.97-2.52 (m, 10H) , 2.18 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.08-1.93 (m, 4H) , 1.86-1.68 (m, 5H) , 1.61-1.47 (m, 2H) ; [M+H]  +=878.8.
Example 38: 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) benzamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000214
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 36.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.10 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.81 (s, 4H) , 7.76-7.67 (m, 2H) , 7.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.84 (t, J= 5.7 Hz, 2H) , 3.77 (s, 1H) , 3.62 (d, J= 12.2 Hz, 2H) , 2.94-2.78 (m, 7H) , 2.61-2.54 (m, 2H) , 2.19 (s, 2H) , 2.09-1.93 (m, 3H) , 1.84-1.77 (m, 5H) , 1.66-1.52 (m, 2H) , 1.31-1.23 (m, 2H) ; [M+H]  +=859.8.
Example 39: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000215
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 36.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.07 (s, 1H) , 9.59 (d, J= 11.1 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.17 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.95 (t, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.75-7.58 (m, 2H) , 7.37-7.27 (m, 2H) , 7.22 (t, J= 7.0 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J= 13.5, 5.5 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.03 (t, J= 11.9 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 5.5 Hz, 2H) , 3.04-2.75 (m, 11H) , 2.67-2.60 (m, 2H) , 2.70-1.99 (m, 4H) , 1.82-1.74 (m, 6H) , 1.66-1.50 (m, 2H) , 1.21-1.03 (m, 2H) ; [M+H]  += 874.9.
Example 40: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoro-N-methylnicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000216
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 36.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.10 (s, 1H) , 9.59 (d, J= 9.4 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.17 (t, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.96 (t, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.43 (t, J= 7.1 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.60-3.57 (m, 2H) , 2.95-2.78 (m, 12H) , 2.20-2.01 (m, 4H) , 1.91-1.58 (m, 8H) , 1.23 (s, 3H) ; [M+H]  +=892.9.
Example 41: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000217
Step 1: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4-  (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1- yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000218
A mixture of 5- (4- (4-aminocyclohexyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoroisoindoline-1, 3-dione (246 mg, 0.5 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (212 mg, 0.5 mmol) , HOBT (81 mg, 0.6 mmol) , EDCI (116 mg, 0.6 mmol) and DIPEA (193 mg, 1.5 mmol, 3 eq) in THF (20 mL) was stirred at room temperature overnight. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by pre-HPLC to give the crude products which was purified again to give tow isomers, the first one (com. 41a, 9 mg, 2%) :  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.18-8.03 (m, 3H) , 7.76-7.65 (m, 2H) , 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.17-5.05 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.01-3.94 (m, 1H) , 3.83-3.77 (m, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.93-2.86 (m, 3H) , 2.66 (s, 4H) , 2.58-2.53 (m, 2H) , 2.32-2.24 (m, 1H) , 2.08-1.97 (m, 1H) , 1.87-1.69 (m, 4H) , 1.66-1.50 (m, 4H) ; [M+H]  += 864.8.
And the second isomer (com. 41b, 6 mg, 1.3%) :  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.17-8.05 (m, 3H) , 7.78-7.65 (m, 2H) , 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.83-3.77 (m, 2H) , 3.70 (s, 1H) , 3.24 (s, 4H) , 2.94-2.86 (m, 3H) , 2.68 (s, 4H) , 2.60-2.52 (m, 2H) , 2.33 (s, 1H) , 2.08-1.99 (m, 1H) , 1.97-1.78 (m, 4H) , 1.41-1.30 (m, 4H) ; [M+H]  += 864.8.
Example 42: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 3r) -3- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclobutyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000219
The titled compound was synthesized in the procedure similar to Example 36.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.11 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.54 (d, J= 5.9 Hz, 1H) , 8.14 (d, J= 6.3 Hz, 2H) , 7.71 (dd, J= 12.2, 10.2 Hz, 2H) , 7.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 12.9, 5.3 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.49-4.41 (m, 1H) , 3.80 (t, J= 5.5 Hz, 2H) , 3.25 (s, 4H) , 2.94-2.85 (m, 3H) , 2.65-2.52 (m, 12H) , 2.21-1.99 (m, 6H) ; [M+H]  +=850.8.
Example 43: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000220
Step 1: tert-butyl (2- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000221
Under N 2, a solution of (tert-butoxycarbonyl) glycine (3.5 g, 20 mmol) , piperidin-4-ylmethanol (2.3 g, 20 mmol) , HATU (7.6 g, 20 mmol) and DIPEA (5.2 g, 40 mmol) in DMF (80 mL) was stirred for 16 hours at room temperature. EtOAc (300 mL) was added, washed with water and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the product (2.4 g, crude) . [M+H]  +=273.0.
Step 2: tert-butyl (2- (4-formylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000222
A mixture of tert-butyl (2- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate (300 mg, 1.1 mmol) and IBX (500 mg, 1.78 mmol) in DMSO (4 mL) was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (50 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to give the product (140 mg, crude) .
Step 3: 3- ( (2-carboxyethyl) amino) benzoic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000223
A mixture of 3-aminobenzoic acid (2.7 g, 20 mmol) and acrylic acid (1.4 g, 20 mmol) in toluene (100 mL) was heated to reflux overnight. After cooled down, the solid was collected and dried in air to give the product (2.1 g, crude) . [M+H]  +=209.9.
Step 4: 3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000224
A mixture of 3- ( (2-carboxyethyl) amino) benzoic acid (2.1 g, 10 mmol) and urea (1.0 g, 16.6 mmol) in HOAc (30 mL) was heated to 110 ℃ overnight. After cooled down, the mixture was concentrated and EtOAc (50 mL) was added. The solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the product (200 mg, crude) . [M+H]  +=235.0.
Step 5: tert-butyl 4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000225
A solution of 3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoic acid (200 mg, 0.85 mmol) , tert-butyl piperazine-1-carboxylate (180 mg, 0.97 mmol) , HATU (200 mg, 0.53 mmol) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to give the product (70 mg, 20%) . [M+Na]  +=425.0.
Step 6: tert-butyl (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1- yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000226
A solution of tert-butyl 4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazine-1-carboxylate (70 mg, 0.17 mmol) in TFA/DCM (1 mL/3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the 1, 2-dichloroethane (30 mL) and tert-butyl (2- (4-formylpiperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate (140 mg, 0.52 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room  temperature, then NaBH (OAc)  3 (100 mg, 0.47 mmol) was added. After stirred for another 16 hours, the reaction was quenched by sat. aq. NaHCO 3 and extracted by DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the product (30 mg, 31%) . [M+H]  +=557.0.
Step 7: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-  (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2- oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000227
A solution of tert-butyl (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzoyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate (30 mg, 0.054 mmol) in TFA/DCM (1 mL/3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated, then DMF (2 mL) and DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (30 mg, 0.071mmol) , and HATU (30 mg, 0.079 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. After EtOAc (150 mL) was added, the solution was washed with brine (50 mL) for 3 times. The organic layer was dried over Na 2SO 4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography and pre-HPLC to give the product (5.5 mg, 12%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.47 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.33-8.15 (m, 3H) , 7.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 7.54-7.44 (m, 3H) , 7.32 (s, 2H) , 7.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.37 (d, J= 12.8 Hz, 1H) , 4.26-4.13 (m, 2H) , 3.93-3.78 (m, 6H) , 3.30-3.70 (m, 4H) , 3.05-3.16 (m, 5H) , 2.91 (s, 2H) , 2.76-2.62 (m, 3H) , 2.10 (s, 1H) , 1.80 (s, 2H) , 1.05-1.26 (m, 2H) ; [M+H]  +=863.8.
Example 44 and 45: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000228
Figure PCTCN2020118664-appb-000229
Step 1: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N-  ( (1s, 4s) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide (44) and 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide (45)
Figure PCTCN2020118664-appb-000230
A mixture of 1- (4- (4- (4-aminocyclohexyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (102 mg, 0.25 mmol) , 4- ( (6- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro-2, 6-naphthyridin-1-yl) amino) -2-fluorobenzoic acid (105 mg, 0.25 mmol) , HOBT (34 mg, 0.25 mmol) , EDCI (48 mg, 0.25 mmol) and DIPEA (129 mg, 1.0 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by pre-HPLC to give the product. Isomer 1 (Example 44, 5 mg, 2.3%) :  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.30 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.24-8.16 (m, 1H) , 8.13 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.15-7.09 (m, 1H) , 7.04 (d, J= 9.2 Hz, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.11-4.06 (m, 2H) , 3.90-3.86 (m, 2H) , 3.82-3.78 (m, 2H) , 3.73-3.69 (m, 2H) , 3.59-3.53 (m, 2H) , 3.39-3.33 (m, 1H) , 3.25-3.21 (m, 1H) , 3.02-2.96 (m, 2H) , 2.92-2.87 (m, 2H) , 2.71-2.66 (m, 2H) , 2.04-1.91 (m, 4H) , 1.84-1.71 (m, 2H) , 1.69-1.56 (m, 2H) ; [M+H]  += 778.8. Isomer 2 (Example 45, 7 mg, 3.3%) :  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.31 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.48-9.33 (m, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 8.15-8.10 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 7.13 (d, J= 10.2 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.90-3.86 (m, 3H) , 3.82-3.78 (m, 3H) , 3.74-3.69 (m, 3H) , 3.63-3.58 (m, 2H) , 3.28-3.19 (m, 2H) , 3.02-2.94 (m, 2H) , 2.92-2.86 (m, 2H) , 2.73-2.66 (m, 2H) , 2.19-2.11 (m, 2H) , 2.08-1.98 (m, 2H) , 1.68-1.57 (m, 2H) , 1.45-1.33 (m, 2H) ; [M+H]  += 778.8.
Example 46: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000231
Step 1: tert-butyl 4- ( (4- (3-nitrophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000232
To a solution of tert-butyl 4- (piperazin-1-ylmethyl) piperidine-1-carboxylate (2.84 g, 10 mmol) , 1-bromo-3-nitrobenzene (2.20 g, 10 mmol) dissolved in dioxane (100 mL) was added Pd 2 (dba)  3 (0.92 g, 1.0 mmol) , BINAP (0.94 g, 1.5 mmol) and Cs 2CO 3 (12.5 g, 20 mmol) , then the mixture was stirred at 110 ℃ for 18 hours. After the mixture was concentrated to dryness, the residue was purified by silica gel chromatography (PE: EA=100: 0 to 0: 100) to give the product (4.3 g, crude) . [M+H]  += 406.0.
Step 2: tert-butyl 4- ( (4- (3-aminophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000233
To a solution of tert-butyl 4- ( (4- (3-nitrophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (4.3 g, 10 mmol) dissolved in MeOH (30 mL) was added Pd/C (430 mg) and stirred at room temperature for 4 hours under H 2 protection. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was filtered and washed with MeOH (5 mL) . Then concentrated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the product (1.84 g, 49%) . [M+H]  += 375.0.
Step 3: tert-butyl 4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1- yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020118664-appb-000234
To a solution oftert-butyl 4- ( (4- (3-aminophenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (1.60 g, 4.38 mmol) dissolved in toluene (20 mL) was added crylic acid (580 mg, 7.88 mmol) and stirred at 100 ℃ for 18 hours. Then the mixture was added acetic acid (20 mL) and carbamide (613 mg, 10.95 mmol) and stirred at 110 ℃ for 18 hours. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc = 100: 0 to 0: 100) to give the product (400 mg, crude) . [M+H]  += 472.0.
Step 4: 1- (3- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione  hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000235
A suspension of tert-butyl 4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (400 mg, 0.95 mmol) in HCl/dioxane (4 N, 10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give the product (360 mg, 93%) . The product was used for next step without further purification. [M+H]  +=372.0.
Step 5: tert-butyl (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1- yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000236
A mixture of 1- (3- (4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (360 mg, 0.88 mmol) , (tert-butoxycarbonyl) glycine (175 mg, 1.0 mmol) , HOBT (135 mg, 1.0 mmol) , EDCI (192 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo to give the product (412 mg, crude) which was used in next step without further purification. [M+H]  += 529.0.
Step 6: 1- (3- (4- ( (1-glycylpiperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine- 2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000237
A suspension of tert-butyl (2- (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) carbamate (412 mg, 0.78 mmol) in HCl/dioxane (4 M, 10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated to give the product (350 mg, crude) . The product was used for next step without further purification. [M+H]  += 429.0.
Step 7 : 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-  (4- ( (4- (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl) - 2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000238
A mixture of 1- (3- (4- ( (1-glycylpiperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (350 mg, 0.78 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (263 mg, 0.78 mmol) , HOBT (135 mg, 1.0 mmol) , EDCI (192 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) in THF (20 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 100: 0 to 85: 15) . Then the crude was purified by C18 column chromatography (0.1 %TFA in H 2O: MeCN = 100: 0 to 40: 60) to give the product (155 mg, 23%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.36 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.33-8.25 (m, 1H) , 8.24-8.15 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J= 16.8, 8.8 Hz, 2H) , 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.38 (d, J= 12.8 Hz, 1H) , 4.21-4.08 (m, 2H) , 3.93-3.73 (m, 7H) , 3.69-3.60 (m, 2H) , 3.23-3.01 (m, 7H) , 2.96-2.87 (m, 2H) , 2.74-2.64 (m, 3H) , 2.24-2.07 (m, 1H) , 1.87-1.74 (m, 2H) , 1.30-1.03 (m, 2H) ; [M+H]  +=835.9.
Example 47: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000239
Step 1: tert-butyl ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1- yl) methyl) cyclohexyl) carbamate
Figure PCTCN2020118664-appb-000240
To a solution of 1- (4- (piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (150 mg, 0.48 mmol) , tert-butyl ( (1r, 4r) -4-formylcyclohexyl) carbamate (136 mg, 0.6 mmol) dissolved in DCE (20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Then NaBH (OAc)  3 (127 mg, 0.6 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. After the mixture was concentrated to dryness, the residue was purified by silica gel chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to give the product (110 mg, 47%) . [M+H]  += 486.0.
Step 2: 1- (4- (4- ( ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) methyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine- 2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride
Figure PCTCN2020118664-appb-000241
A suspension oftert-butyl ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) carbamate (110 mg, 0.23 mmol) in HCl/dioxane (4 N, 20 mL) was stirred at rt for 2 hours. The mixture was concentrated to give the product (132 mg, 100%) . The product was used for next step without further purification. [M+H]  += 386.0.
Step 3: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N-  ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2- fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000242
A mixture of 1- (4- (4- ( ( (1r, 4r) -4-aminocyclohexyl) methyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (132 mg, 0.23 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (98 mg, 0.23 mmol) , HOBT (31 mg, 0.23 mmol) , EDCI (45 mg, 0.23 mmol) and DIPEA (89 mg, 0.69 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) . Then the crude was purified by pre-HPLC to give the product (7 mg, 4%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 10.26 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.12 (s, 3H) , 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.20-7.09 (m, 3H) , 6.98-6.89 (m, 2H) , 5.48-5.32 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.82-3.64 (m, 7H) , 3.19-3.08 (m, 4H) , 2.92-2.84 (m, 2H) , 2.71-2.63 (m, 3H) , 1.95-1.78 (m, 4H) , 1.35-1.22 (m, 5H) , 1.06-0.91 (m, 2H) ; [M+H]  += 792.9.
Example 48: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) amino) spiro [3.5] nonan-7-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000243
Example 49: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- ( (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000244
Example 50: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000245
Step 1: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-  (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) -2- fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000246
A mixture of 5- (4- (6-amino-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) piperidin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (300 mg, 0.37 mmol) , 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluoronicotinic acid (157 mg, 0.37 mmol) , HOBT (68 mg, 0.5 mmol) , EDCI (96 mg, 0.5 mmol) and DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by C18 column chromatography (0.1 %FA in H 2O: MeCN = 20%to 60%) to give the product (290 mg, 64%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.09 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.55-8.42 (m, 1H) , 8.22-8.07 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.34-7.26 (m, 2H) , 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.14-5.02 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.35-4.26 (m, 1H) , 4.24-4.08 (m, 5H) , 4.06-3.98 (m, 1H) , 3.87-3.74 (m, 2H) , 3.46-3.32 (m, 2H) , 2.99-2.84 (m, 5H) , 2.73-2.66 (m, 1H) , 2.63-2.53 (m, 2H) , 2.40-2.31 (m, 1H) , 2.30-2.22 (m, 1H) , 2.07-1.89 (m, 3H) , 1.41 (s, 2H) ; [M+H]  + = 857.8.
Example 51: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2-fluoronicotinamide formic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000247
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 47.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.08 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 8.16-8.04 (m, 2H) , 7.69 (t, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.41-7.29 (m, 2H) , 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 5.13-5.00 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.35-4.23 (m, 1H) , 3.87-3.71 (m, 2H) , 3.42 (s, 4H) , 2.94-2.81 (m, 3H) , 2.69-2.52 (m, 3H) , 2.41-2.30 (m, 5H) , 2.27-2.18 (m, 2H) , 2.12-1.97 (m, 4H) , 1.93-1.81 (m, 2H) ; [M+H]  += 858.8.
Example 52: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) spiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide formic acid
Figure PCTCN2020118664-appb-000248
The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 47.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.10 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 8.20-8.05 (m, 2H) , 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.42-4.32 (m, 1H) , 4.25 (d, J= 11.6 Hz, 2H) , 3.86-3.75 (m, 2H) , 3.60 (d, J= 9.6 Hz, 2H) , 3.34-3.10 (m, 5H) , 2.95-2.81 (m, 3H) , 2.65-2.52 (m, 2H) , 2.32-2.22 (m, 1H) , 2.12-1.83 (m, 6H) , 1.80-1.69 (m, 2H) , 1.57-1.45 (m, 1H) , 1.44-1.22 (m, 3H) ; [M+H]  += 886.9.
Example 53: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000249
Example 54: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carbonyl) spiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000250
Example 55: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carbonyl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000251
Step 1: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (6- (4- (2-  (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazine-1-carbonyl) spiro [3.3] heptan-2-yl) -2- fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000252
A mixture of 5- (4- (6-aminospiro [3.3] heptane-2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoline-1, 3-dione hydrochloride (200 mg, 0.38 mmol) , 4- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -2-fluorobenzoic acid (161 mg, 0.38 mmol) , HOBT (68 mg,  0.5 mmol) , EDCI (96 mg, 0.5 mmol) and DIPEA (258 mg, 1.94 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. After determined the reaction to be completed by LCMS, the mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by C18 column chromatography (0.1 %FA in H 2O: MeCN = 25%to 70%) to give the product (143 mg, 43%) .  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ H 11.09 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 8.13 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 7.75-7.64 (m, 2H) , 7.34 (d, J= 12.4 Hz, 2H) , 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 5.08 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.25 (dd, J= 15.6, 8.2 Hz, 1H) , 3.84-3.75 (m, 2H) , 3.57-3.53 (m, 3H) , 3.51-3.43 (m, 6H) , 3.33-3.25 (m, 1H) , 2.95-2.80 (m, 3H) , 2.66-2.52 (m, 2H) , 2.32-2.17 (m, 4H) , 2.13-2.07 (m, 2H) , 2.05-1.95 (m, 2H) ; [M+H]  += 885.8.
Example 56: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -2-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000253
Example 57: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) spiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000254
Example 58: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000255
Example 59: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (7- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000256
Example 60: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) -3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000257
Example 61: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000258
Example 62: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000259
Example 63: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1, 3-dioxoisoindolin-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000260
Example 64: 6- ( (7- (3-chloro-4-cyanophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000261
Example 65: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000262
Example 66: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000263
Example 67: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000264
Example 68: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000265
Example 69: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-methylphenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000266
Example 70: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (5- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000267
Example 71: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000268
Example 72: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1s, 4s) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000269
Example 73: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000270
Example 74: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (1'- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000271
Example 75: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000272
Example 76: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000273
Example 77: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) phenyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000274
Example 78: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) phenyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000275
Example 79: 6- ( (7- (4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) benzyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000276
Example 80: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000277
Example 81: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000278
Example 82: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000279
Example 83: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000280
Example 84: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- ( (4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) phenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000281
Example 85: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1, 3-dioxoisoindolin-5-yl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000282
Example 86: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (1- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-yl) piperidin-4-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000283
Example 87: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- ( (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) amino) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000284
Example 88: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000285
Example 89: 6- ( (7- (5-cyano-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- ( (1r, 4r) -4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000286
Example 90: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) butyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000287
Example 91: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (3- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) propyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000288
Example 92: 6- ( (7- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2-fluoronicotinamide
Figure PCTCN2020118664-appb-000289
Cell Degradation
Cell treatment
LNCaP Cells are collected by TrypLE (Gibco, Cat#12605010) and washed once and resuspended in assay medium (RPMI1640 (Gibco Cat#22400) +5%CSS (Gemini bio-product, Cat#100-119) ) , 5×10 4/well/50μl, seed in 96-well plate (Corning, Cat#356407) , starve for 48h.
LNCaP cells are treated with compounds diluted in 0.2%DMSO and 0.1nM DHT, dilution is done according to the following protocol: (1) make 500×compounds solution in DMSO from 5mM by 5-fold dilution, total 7 doses were included; (2) Make assay medium containing 0.2nM DHT (2×) (3) make 2× compounds solution in assay medium by transferring 0.5μl 500×solution into 125μl assay medium containing 0.2nM DHT; (4) 50μl of 2×solution is added to cells and incubate for 6h, the final compound conc. is 10000, 2000, 400, 80, 16, 3.2 and 0.64nM, respectively. (5) For high control: Transfer 50μl medium to cells containing 0.4%DMSO and 0.2nM DHT. (6) For Low control: Transfer 10μl lysis buffer instead of cell lysate to plate wells when performing ELISA assay
ELISA assay
Cells in 96 well plate are discarded supernatant and wash once with ice-cold PBS. Then, 100μl 1×cell lysis buffer is added in each well. The cells are placed on a shaker for 20min at 4℃; 10ul lysate is transferred to 90μl sample diluent in ELISA plate, seal the plate incubate overnight at 4℃; sample is discarded from the plate, tap the plated on a paper towel, wash 3×200μl ELISA wash buffer, add 100μl/well 1 st capture antibody, incubate at 37℃, 1h; repeat wash with 3×200μl ELISA wash buffer, add 100μl/well 2 nd HRP-antibody, incubate at 37℃, 30min; repeat wash with 3×200μl ELISA wash buffer, add 100μl of TMB to each well and incubate the plate in the dark for 15min at room temperature or at 37℃, 10 min; add 100μl of STOP solution to each well; read absorbance at 450nm. The AR ELISA assay was performed by using PathScan Total Androgen Receptor Sandwich ELISA Kit (Cell Signaling, Cat #12850) .
Table 1. Degradation result for Example 1 to Example 92
Figure PCTCN2020118664-appb-000290
Figure PCTCN2020118664-appb-000291
Figure PCTCN2020118664-appb-000292
Figure PCTCN2020118664-appb-000293
Figure PCTCN2020118664-appb-000294
Figure PCTCN2020118664-appb-000295
Figure PCTCN2020118664-appb-000296
Figure PCTCN2020118664-appb-000297
The foregoing examples and description of certain embodiments should be taken as illustrating, rather than as limiting the present invention as defined by the claims. As will be readily appreciated, numerous variations and combinations of the features set forth above can be utilized without departing from the present invention as set forth in the claims. All such variations are intended to be included within the scope of the present invention. All references cited are incorporated herein by reference in their entireties.
It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein, such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.

Claims (37)

  1. A compound of Formula (I) :
    Figure PCTCN2020118664-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,
    wherein:
    R 1 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 2 andR 4 are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO 2, -OR a, -SO 2R a, -COR a, -CO 2R a, -CONR aR b, -C (=NR a) NR bR c, -NR aR b, -NR aCOR b, -NR aCONR bR c, -NR aCO 2R b, -NR aSONR bR c, -NR aSO 2NR bR c, or –NR aSO 2R b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    p and t are each independently 0, 1, 2, 3 or 4;
    Figure PCTCN2020118664-appb-100002
    is a single bond or a double bond;
    each X 1, X 2, X 3, X 4 andX 5 is independently CR d, or N;
    R a, R b, R c and R d are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    the Linker is a bond or a divalent linking group, and
    the E3 Ubiquitin ligase moiety is the moiety ligand targeting E3 Ubiquitin ligase.
  2. The compound according to Claim 1, wherein the E3 Ubiquitin ligase moiety is selected from Formulas D1, D2, D3, D4 or D5:
    Figure PCTCN2020118664-appb-100003
    wherein
    Y 1 and Y 2 are each independently -CR yaR yb-, -NR yc-or -C (O) -;
    Y 3, Y 4, Y 5, Y 6 and Y 7 are each independently CH or N;
    Y 8 is CH or N;
    L 1 is selected from a bond, -CH 2-, -O-, -NH-and–S-;
    s is 0, 1, 2, 3, or 4;
    u is 0, 1, or 2;
    R 5 is each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -CN, -NO 2, -OR 5a, -SO 2R 5a, -COR 5a, -CO 2R 5a, -CONR 5aR 5b, -C (=NR 5a) NR 5bR 5c, -NR 5aR 5b, -NR 5aCOR 5b, -NR 5a CONR 5bR 5c, -NR 5a CO 2R 5b, -NR 5aSONR 5bR 5c, -NR 5aSO 2NR 5bR 5c, or –NR 5aSO 2R 5b, each of said -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C 1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R 5a, R 5b, and R 5c are each independently hydrogen, -C 1-8alkyl, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
    R ya, R yb, and R yc, are each independently hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, -haloC 1-8alkyl, C 1-8alkoxy, haloC 1-8alkoxy, -C 2-8alkenyl, -C 2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydroxy;
    wherein the E 3 Ubiquitin ligase moiety binds to the Linker via
    Figure PCTCN2020118664-appb-100004
  3. The compound according to Claim 2, wherein Formula D1 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100005
  4. The compound according to Claim 3, wherein Formula D1 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100006
    Figure PCTCN2020118664-appb-100007
  5. The compound according to Claim 2, wherein Formula D2 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100008
  6. The compound according to Claim 5, wherein Formula D2 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100009
  7. The compound according to Claim 2, wherein Formula D3 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100010
    wherein R 5 is defined as above.
  8. The compound according to Claim 7, wherein Formula D3 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100011
  9. The compound according to Claim 2, wherein Formula D4 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100012
  10. The compound according to Claim 9, wherein Formula D4 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100013
  11. The compound according to any one of Claims 1-10, wherein t=0, and p=0.
  12. The compound according to any one of Claims 1-11, wherein at least one of X 1, X 2, X 3 and X 4 is CR d, wherein R d is hydrogen or halogen.
  13. The compound according to any one of Claims 1-11, wherein
    Figure PCTCN2020118664-appb-100014
    is
    Figure PCTCN2020118664-appb-100015
    wherein R 1, R 2, R 3, R 4, X 1, X 2, X 3, X 4 and X 5 are defined as above.
  14. The compound according to Claim 13, wherein R 1 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-8alkyl, wherein -C 1-8alkyl is optionally substituted with halogen; and R 2, R 3 and R 4 are hydrogen.
  15. The compound according to Claim 14, X 5 is N or CH; X 4 is CH; X 3 is N or CH; X 1 is CH or N; X 2 is CR d or N, wherein R d is selected from H, F, Cl, Br, or I.
  16. The compound according to Claim 15, wherein
    Figure PCTCN2020118664-appb-100016
    is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100017
    Figure PCTCN2020118664-appb-100018
  17. The compound according to any one of Claims 1-16, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100019
    wherein *1 refers to the position attached to
    Figure PCTCN2020118664-appb-100020
    and **1 refers to the position attached to the E 3 Ubiquitin ligase moiety;
    r, v, w, and z are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
    L 2, L 3, L 4, L 5 and L 6 are each independently – (CH 2)  q1-, -O (CH 2)  q1-, -CH 2-O-CH 2-, -CH 2CH 2O-, -O-, -C (O) -, -NR 7-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, - (CH 2)  q1-CONH-, -NH-CO (CH 2)  q1-, -O- (CH 2)  q1-CONH-, -NHCO- (CH 2)  q1-O-, -CH=CH-,  ＊-c≡c- ＊, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100021
    or - (CH 2)  q1-Cy 1- (CH 2)  q2-Cy 2- (CH 2)  q3-,
    R 6 and R 7 are independently selected from H or CH 3;
    Cy 1 is an arylene, heteroarylene, cycloalkylene or heterocycloalkylene group optionally substituted with a -C 1-8alkyl group, wherein the cycloalkylene or heterocycloalkylene is a monocyclic or spirobicyclic ring system, and the heterocycloalkylene group contains at least one heteroatom selected from N, S or O,
    Cy 2 is a single bond or a heterocycloalkylene group which is optionally substituted with a -C 1-8alkyl group and which contains at least one N atom, and
    q1, q2 and q3 are each independently 0, 1 or 2.
  18. The compound according to any one of Claims 1-17, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100022
    wherein
    L 2 is -CH 2-, -NH-, -O-, -C (O) -, -NHC (O) -, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100023
    Figure PCTCN2020118664-appb-100024
    Figure PCTCN2020118664-appb-100025
    wherein *refers to any position at left or right; and
    L 3, L 4, L 5 and L 6 are each independently -CH 2-, -CH 2CH 2-, -OCH 2CH 2-, -CH 2-O-CH 2-, -CH 2CH 2O-, -C (O) -, -NH-, -N (CH 3) -, -NHC (O) -, -CH 2-CONH-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100026
    -CH=CH-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100027
    Figure PCTCN2020118664-appb-100028
  19. The compound according to Claim 18, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100029
    wherein v=w=0; L 4 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100030
    Figure PCTCN2020118664-appb-100031
    z=0, 1 or 2; L 6 is selected from -CH 2-or -N (CH 3) -, r=0 or 1; L 2 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100032
  20. The compound according to Claim 19, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100033
    Figure PCTCN2020118664-appb-100034
  21. The compound according to Claim 18, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100035
    wherein L 5 is selected from -NH-; v=1, L 3 is selected from -CH 2-, -CH 2CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100036
    w=0, 1 or 2; L 4 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100037
    Figure PCTCN2020118664-appb-100038
    z=0 or 1; L 6 is selected from -CH 2-or
    Figure PCTCN2020118664-appb-100039
    r=0 or 1; L 2 is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100040
    or -C (O) -.
  22. The compound according to Claim 21, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100041
    Figure PCTCN2020118664-appb-100042
  23. The compound according to Claim 18, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100043
    wherein v and w are independently 0 or 1; L 5 and L 3 are independently 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100044
    L 4 is selected from -CH 2CH 2O-, -CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100045
    Figure PCTCN2020118664-appb-100046
    Figure PCTCN2020118664-appb-100047
    z=0, 1, 2, or 3; L 6 is selected from -CH 2-, -CH 2CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100048
    r=0, 1, 2, or 3; L 2 is selected from -CH 2-, -CH 2CH 2O-, -NH-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100049
    Figure PCTCN2020118664-appb-100050
    R 6 is selected from H or -CH 3.
  24. The compound according to Claim 23, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100051
    Figure PCTCN2020118664-appb-100052
    Figure PCTCN2020118664-appb-100053
     (e.g.,
    Figure PCTCN2020118664-appb-100054
    ) , 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100055
     (e.g.,
    Figure PCTCN2020118664-appb-100056
    ) , 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100057
    Figure PCTCN2020118664-appb-100058
  25. The compound according to Claim 17, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100059
    wherein v=0; w=0, 1, 2, 3, or 4; L 3 is -CH 2-; L 4 is -CH 2CH 2O-or -CH 2-; z=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7; L 6 is -CH 2-or -NHC (O) -; r=0, 1, 2, 3, or 4; L 2 is -NH-, -CH 2-, -O-or -c≡c-.
  26. The compound according to Claim 17, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100060
    wherein
    L 5 is -CH 2CH 2O-, or
    Figure PCTCN2020118664-appb-100061
    v=0, 1, 2 or 3, L 3 is -CH 2-or
    Figure PCTCN2020118664-appb-100062
    w=0, 1, 2, or 3; L 4 is -CH 2-O-CH 2-, -CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100063
    z=0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; L 6 is -CH 2-, -OCH 2CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100064
    r=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; L 2 is -NH-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100065
    Figure PCTCN2020118664-appb-100066
  27. The compound according to Claim 17, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100067
    wherein
    L 5 is -CH 2CH 2O-, -CH 2-or -CH 2-O-CH 2-;
    v=1, 2, 3 or 4, L 3 is -CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100068
    or -CH 2CH 2O-;
    w=0, 1, 2 or 3;
    R 6 is H or CH 3;
    L 4 is -CH 2-or -CH 2-O-CH 2-;
    z=0, 1, 2, 3, or 4; L 6 is -CH 2-;
    r=0, 1, 2, 3, or 4; L 2 is -NH-, -CH 2-, -O-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100069
  28. The compound according to Claim 17, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100070
    wherein
    L 5 is -CH 2CH 2O-, -CH 2-, -CH=CH-, or -CH 2-O-CH 2-;
    v=1, 2, 3 or 4, L 3 is -CH 2-, -C (O) -
    Figure PCTCN2020118664-appb-100071
    or -CH 2CH 2O-;
    w=0, 1, 2 or 3; R 6 is H or CH 3; L 4 is -CH 2CH 2O-, -CH 2-, -CH 2-O-CH 2-, -CH 2-CONH-or
    Figure PCTCN2020118664-appb-100072
    z = 0, 1, 2, 3, 4, or 5; L 6 is -CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100073
    Figure PCTCN2020118664-appb-100074
    r=0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; L 2 is -NH-, -C (O) -, -O-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100075
    Figure PCTCN2020118664-appb-100076
  29. The compound according to Claim 17, wherein
    the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100077
    wherein
    L 5 is-CH=CH-;
    v=1, 2, 3 or 4;
    L 3 is
    Figure PCTCN2020118664-appb-100078
    w=1;
    L 4 is -CH 2-;
    z=1, 2;
    L 6 is -CH 2-;
    r=0;
    L 2 is -NH-or -CH 2-.
  30. The compound according to Claim 17, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100079
    wherein
    L 5 is
    Figure PCTCN2020118664-appb-100080
    CH 2CH 2O-, -CH 2-or -CH 2-O-CH 2-;
    v=1, 2, 3 or 4;
    L 3 is -CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100081
    or -CH 2CH 2O-;
    w=0, 1, 2 or 3;
    R 6 is H or CH 3;
    L 4 is -CH 2-, -CH 2-O-CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100082
    z=0, 1, 2, 3, or 4;
    L 6 is -CH 2-or -OCH 2CH 2-;
    r=0, 1, 2, 3, or 4;
    L 2 is -NH-, -CH 2-, -O-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100083
  31. The compound according to Claim 17, wherein
    the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100084
    wherein
    L 4 is
    Figure PCTCN2020118664-appb-100085
    z=1;
    L 6 is -CH 2-, 
    Figure PCTCN2020118664-appb-100086
    r=0, or 1;
    L 2 is
    Figure PCTCN2020118664-appb-100087
    or -C (O) -;
    R 6 is H or CH 3.
  32. The compound according to Claim 1, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100088
    Figure PCTCN2020118664-appb-100089
    Figure PCTCN2020118664-appb-100090
    Figure PCTCN2020118664-appb-100091
    Figure PCTCN2020118664-appb-100092
  33. The compound according to Claim 32, wherein the Linker is selected from
    Figure PCTCN2020118664-appb-100093
    Figure PCTCN2020118664-appb-100094
  34. The compound according to Claim 1, wherein the compound is selected from Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, or 92.
  35. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  36. A method of inhibiting AR, which comprises administering to an individual the compound according to any one of Claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the compound of formula (I) or the specific compounds exemplified herein.
  37. A method of treating a disease or disorder in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound any one of Claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an AR antagonist, wherein the disease or disorder is associated with inhibition of AR, preferably, the disease or disorder is cancer.
PCT/CN2020/118664 2019-09-29 2020-09-29 Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use WO2021058017A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2019/109009 2019-09-29
CN2019109009 2019-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021058017A1 true WO2021058017A1 (en) 2021-04-01

Family

ID=75166775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/118664 WO2021058017A1 (en) 2019-09-29 2020-09-29 Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2021058017A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270994A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 한국화학연구원 Novel bifunctional heterocyclic compound having btk degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof
WO2022268052A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Beigene, Ltd. (r) -glutarimide crbn ligands and methods of use
WO2023093845A1 (en) * 2021-11-25 2023-06-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 Chimeric compound for targeted degradation of androgen receptor protein, preparation method therefor, and medical use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160244444A1 (en) * 2014-05-29 2016-08-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof
CN106727588A (en) * 2016-11-30 2017-05-31 顾克斌 A kind of pharmaceutical composition for treating ALI
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2018098288A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US20180312505A1 (en) * 2015-11-27 2018-11-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound or salt thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160244444A1 (en) * 2014-05-29 2016-08-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof
US20180312505A1 (en) * 2015-11-27 2018-11-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound or salt thereof
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2018098288A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN106727588A (en) * 2016-11-30 2017-05-31 顾克斌 A kind of pharmaceutical composition for treating ALI

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIARA MANIACI, SCOTT J. HUGHES, ANDREA TESTA, WENZHANG CHEN, DOUGLAS J. LAMONT, SONIA ROCHA, DARIO R. ALESSI, ROBERTO ROMEO, ALES: "Homo-PROTACs: bivalent small-molecule dimerizers of the VHL E3 ubiquitin ligase to induce self-degradation", NATURE COMMUNICATIONS, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 8, no. 1, 10 December 2017 (2017-12-10), GB, XP055476041, ISSN: 2041-1723, DOI: 10.1038/s41467-017-00954-1 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022268052A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Beigene, Ltd. (r) -glutarimide crbn ligands and methods of use
WO2022270994A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 한국화학연구원 Novel bifunctional heterocyclic compound having btk degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof
WO2023093845A1 (en) * 2021-11-25 2023-06-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 Chimeric compound for targeted degradation of androgen receptor protein, preparation method therefor, and medical use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021018018A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2020103896A1 (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridines as hpk1 inhibitor and uses thereof
AU2020299892A1 (en) Pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as HPK1 inhibitor and the use thereof
EP4051676A1 (en) Bcl-2 inhibitors
WO2021013083A1 (en) Tricyclic compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof
WO2021058017A1 (en) Degradation of androgen receptor (ar) by conjugation of ar antagonists with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022012622A1 (en) Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2021032148A1 (en) Aminopyrazine compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof
EP3921320A1 (en) Imidazo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amine derivatives as tlr7 agonist
WO2021180103A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2021264916A1 (en) Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
WO2022148421A1 (en) Bridged compounds as kras g12d inhibitor and degrader and the use thereof
WO2023006063A1 (en) PYRROLO [2, 3-b] PYRAZINE-BASED BIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS HPK1 DEGRADERS AND THE USE THEREOF
KR20220041838A (en) Imidazo[2,1-F][1,2,4]triazin-4-amine derivatives as TLR8 agonists
WO2021170046A1 (en) Tyk-2 inhibitor
WO2023125908A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2022143856A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2023098656A1 (en) Compounds for the degradation of egfr kinase
WO2023125907A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2023237049A1 (en) Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
TW202413351A (en) Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2023208172A1 (en) Substituted 7- (pyrimidin-4-yl) quinolin-4 (1h) -one compounds as cyclin dependent kinase inhibitors
CN115557946A (en) Heterocyclic lactam compound, pharmaceutical composition containing same and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20868046

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20868046

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1