CN106727588A - 一种治疗急性肺损伤的药物组合物 - Google Patents

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Abstract

本发明涉及一种治疗急性肺损伤的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：其中R1表示氢原子、卤原子或卤代‑C1‑3烷基；R2表示氢原子、羟基、‑C1‑6烷基或羟基‑C3‑7环烷基。

Description

一种治疗急性肺损伤的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗急性肺损伤的药物组合物。
背景技术
急性肺损伤的发病率是86.2/100.000人/年，总体死亡率是约43％，其仍然是重症监护中的主要死亡原因。尽管多个大型多中心临床试验已经用于探测多种治疗策略(包括使用糖皮质激素、酮康唑、前列地尔、吸入NO或补充的表面活性剂)的潜能，迄今为止还没有治疗性药理学干预能够改进临床结局。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急性肺损伤的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗急性肺损伤的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：
其中
R1表示氢原子、卤原子或卤代-C1-3烷基；
R2表示氢原子、羟基、-C1-6烷基或羟基-C3-7环烷基。
优选地，R1表示氢原子。
优选地，R2表示氢原子。
本发明还提供一种治疗急性肺损伤的药物组合物的制备方法，该方法包括将所述的化合物和药学上可以接受的载体混合。
本发明还提供化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
其中
R1表示氢原子、卤原子或卤代-C1-3烷基；
R2表示氢原子、羟基、-C1-6烷基或羟基-C3-7环烷基。
优选地，R1表示氢原子。
优选地，R2表示氢原子。
在本说明书中，作为“卤原子”，可举出：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
在本说明书中，“C1-6烷基”为碳原子数1～6的直链或支链状的烷基，可举出例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、叔己基等。另外，本说明书中的“C1-4烷基”及“C1-3烷基”分别是指上述中列举的“C1-6烷基”中的碳原子数1～4及1～3的烷基。
在本说明书中，“卤代-C1-3烷基”为1～7个上述的卤原子被取代的上述的C1-3烷基。作为该“卤代-C1-3烷基”，可举出例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基等氟-C1-3烷基及氯-C1-3烷基。
在本说明书中，作为“药学上可接受的盐”，只要为药学上可接受的盐的形态，则可以为任一种，可举出例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；以及乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等有机酸。
本发明所述的药物可以用于治疗或者减轻急性肺损伤症状及相关症状，有望研制成临床上的新药。
具体实施方式
应认识到，本文所公开的任何实施方案的一个或多个特征可以在本发明的范围内进行组合和/或重新安排，以产生另外的也落在本发明范围内的实施方案。本领域技术人员将认识到或至多使用常规实验能够确定，许多等同于本文描述的本发明具体的实施方案。这样等同的实施方案旨在本发明的范围之内。本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。
实验例1 本发明药物
1H-NMR(CDCl3)δ9.99(1H，s)，8.99(1H，s)，8.79(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz，8.9Hz)，4.57(2H，s)，4.03(3H，s)，3.90(2H，t，J＝5.7Hz)，2.94(2H，t，5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z456[M+H]+。
实验例2 本发明药物对于急性肺损伤的治疗效果
选择健康SPF级Wistar雄性大鼠60只来进行试验。60只Wistar雄性大鼠适应性饲养一周后，随机分为空白组、模型组、本发明药物(实施例1的化合物)组各20只。除空白组外，其余两组大鼠均进行急性放射性肺炎造模：2％戊巴比妥钠1.2ml/kg腹腔注射麻醉后固定大鼠，用6MV-X线直线加速器对大鼠进行单次全胸照射15Gy，源皮距98.5cm(大鼠胸部体厚3cm)，前后两野对穿照射，用多叶光栅屏蔽大鼠头部及体部，照射剂量率为300cGy/min。
于照射后第1天开始给药，本发明药物组给予药物0.02mg/100g，模型组和空白组给予相当量的生理盐水。灌胃给药，1次/d，连续给药28天。
取部分右上肺组织固定于4％甲醛溶液中以备观察病理改变，部分第4周大鼠右上肺组织放入冻存管投入液氮保存，以备western-blot法检测肺组织TNFα和IL-6的表达。
HE染色观察病理改变
取甲醛固定肺组织，石蜡包埋，5μm连续切片，HE染色，光镜观察肺组织炎性病理变化。
western-blot观察TNFα和IL-6蛋白表达
取液氮保存肺组织，提取总蛋白，SDS-PAGE电泳分离蛋白，选取目的条带进行湿转膜，转膜后加一抗4℃过夜，TBST洗膜3次后，辣根过氧化物酶HRP标记的二抗孵育1h，暗室内显色曝光，图像分析。
所有数据应用SPSS 18.0软件进行统计学处理，计量资料以 表示，采用单因素x2分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
各组大鼠肺组织HE染色病理学改变
光镜下，空白组大鼠肺泡间隔完整，无断裂及增厚现象，肺组织结构清晰，肺泡壁薄而均匀，肺泡腔大。模型组大鼠肺组织于第1周便出现明显炎症反应，第4周炎症反应最为显著，表现为肺内充血、支气管周围毛细血管充血、肺泡间质水肿、肺泡内充满大量渗出液、大量的成簇的慢性炎细胞浸润，肺泡腔变小。本发明药物组第4周大鼠肺组织放射性肺炎反应较模型组明显减轻。
western-blot检测结果
空白组大鼠肺组织比模型组TNFα和IL-6显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；第4周热毒宁组与模型组比较，TNFα和IL-6蛋白的表达显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

Claims (7)

1.一种治疗急性肺损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：
其中
R1表示氢原子、卤原子或卤代-C1-3烷基；
R2表示氢原子、羟基、-C1-6烷基或羟基-C3-7环烷基。
2.根据权利要求1所述的治疗急性肺损伤的药物组合物，其特征在于，R1表示氢原子。
3.根据权利要求2所述的治疗急性肺损伤的药物组合物，其特征在于，R2表示氢原子。
4.一种治疗急性肺损伤的药物组合物的制备方法，该方法包括将权利要求1至3中任一项所述的化合物和药学上可以接受的载体混合。
5.化合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
其中
R1表示氢原子、卤原子或卤代-C1-3烷基；
R2表示氢原子、羟基、-C1-6烷基或羟基-C3-7环烷基。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，R1表示氢原子。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R2表示氢原子。
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