CN107721940A - 多环lpa1拮抗剂及其使用 - Google Patents

多环lpa1拮抗剂及其使用 Download PDF

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J.E.布里泰恩
T.J.塞德斯
C.D.金
V.W.罗索
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Bristol Myers Squibb Co
Amira Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文中描述了LPA1拮抗剂1‑{4'‑[3‑甲基‑4‑((R)‑1‑苯基‑乙氧基羰基氨基)异噁唑‑5‑基]联苯‑4‑基}环丙烷甲酸(化合物1)、或者其药学上可接受的盐。本文中还描述了制备该LPA1拮抗剂或其药学上可接受盐以及适于向哺乳动物给药的含有该LPA1拮抗剂或其药学上可接受盐的药物组合物的方法、以及使用这种药物组合物来治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的方法。

Description

多环LPA1拮抗剂及其使用
本申请是申请号为201180066933.5(国际申请号为 PCT/US2011/063817)、申请日为2011年12月7日、发明名称为“多环LPA1拮抗剂及其使用”的中国专利申请的分案申请。
本申请要求于2010年12月7日提交的标题为“多环LPA1拮抗剂及其使用”美国临时专利申请第61/420,599号的权益，该专利申请的全内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本文中所描述的是LPA受体拮抗剂1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基- 乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)、其药学上可接受的盐、多晶型物、非晶相、其代谢物、和其药物组合物，以及将其用于治疗或预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体的活性相关的疾病或病患的方法。
背景技术
溶血磷脂是膜衍生的生物活性的脂质介质。溶血磷脂影响基本细胞功能，包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、入侵、和形态发生。这些功能影响许多生物学过程，包括但不限于神经发生、血管生成、伤口愈合、纤维化、免疫、和致癌。
溶血磷脂酸(LPA)是已显示通过数组特异性G蛋白耦联受体 (GPCR)以自分泌和旁分泌的方式发挥作用的溶血磷脂。结合到其同源的GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)的LPA激活细胞内信号转导途径从而引起多种生物反应。LPA受体拮抗剂可用于 LPA在其中发挥作用的疾病、病症或病患的治疗。
发明内容
本文中描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)，包括其所有的药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、前体药物、多晶型物、非晶相和代谢物、或化合物1的药学上可接受的盐(包括水合物)、其前体药物、多晶型物、非晶相和代谢物，以及其使用方法。化合物1及其药学上可接受的盐是用于治疗或预防LPA介导的和/或LPA依赖性疾病、病症或病患的药物的制造。化合物1是LPA1拮抗剂。
本文中所描述的是药物组合物，该组合物包含化合物1或其药学上可接受盐(例如钠盐)作为药物组合物中的活性成分。在一些实施方案中，本文中描述的是药物组合物，该组合物包含结晶化合物1或其溶剂化物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含结晶化合物2 或其溶剂化物的药物组合物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含结晶化合物2的水合物的药物组合物。
在一个方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基- 乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者1-{4'-[3- 甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。在另一方面，描述的是 1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基) 异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸的药学上可接受盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐基本上没有S- 异构体。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐是结晶。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐是结晶，并且基本上没有无定形的药学上可接受盐。
在一个方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)的药学上可接受盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、或N-甲基-D-葡萄糖胺盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是 1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸钠盐(化合物2)、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是结晶。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是化合物2、或者其溶剂化物的结晶形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是化合物2的水合物结晶形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是化合物2的非晶相、或者其溶剂化物。
在一个方面，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基- 乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或1-{4'-[3-甲基 -4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐、或溶剂化物的的结晶形式。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、或N-甲基-D-葡萄糖胺盐、或者其溶剂化物。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、或者其溶剂化物。
在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐、或溶剂化物的结晶形式。
在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸的药学上可接受盐、或者其溶剂化物的结晶形式。
在本文中所描述的任何实施方案中，所述结晶形式为水合物。在本文中所描述实施方案的任一实施方案中，所述结晶形式为一水合物。
在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐的结晶形式。
在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐的水合物的结晶形式。
在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)的水合物的结晶形式：
(a)具有在13.2°2-θ，17.2°2-θ、19.3°2-θ、22.4°2-θ、和25.6°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)具有与图4中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)具有大致类似于图5和图6中所示的热重分析(TGA)或DSC；
(d)具有大致类似于图7中所示的红外光谱；
(e)是从甲基乙基酮、乙腈、1,4-二氧六环/叔丁基甲基醚、甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基、或者乙醇/己烷中得到；
(f)于25℃下具有大致等于下列的晶胞参数：
或者
(g)其组合。
在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、 (c)、(d)、(e)和(f)的至少一种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的至少两种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e) 和(f)至少三种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的至少四种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的至少五种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型具有特性(a)、 (b)、(c)、(d)、(e)和(f)。
在一个实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)或者其溶剂化物的晶型。
在一个实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)的晶型：
在一些实施方案中，化合物2的晶型是水合物。
在一些实施方案中，化合物2的晶型具有在13.2°2-θ、17.2°2-θ、 19.3°2-θ、22.4°2-θ、和25.6°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD) 图。
在一些实施方案中，化合物2的晶型具有与图4中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，化合物2的晶型具有大致类似于图6中所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有大致类似于图5中所示的热重分析(TGA)。
在一些实施方案中，化合物2的晶型具有大致类似于图5和图6 中所示的热重分析(TGA)或者DSC。
在一些实施方案中，化合物2的晶型是从以下溶剂中得到：
(i)甲基乙基酮；
(ii)甲基乙基酮、甲基叔丁基醚和水；
(iii)甲基乙基酮、和水；
(iv)乙腈或者乙腈和四氢呋喃；
(v)1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚；
(vi)甲基乙基酮和叔丁基甲基；或者
(vii)乙醇和庚烷。
在一些实施方案中，化合物2的晶型中基本上没有S-异构体。
在一些实施方案中，化合物2的晶型中基本上没有化合物2的非晶相。
在一些实施方案中，在增加的相对湿度下保存1周后化合物2 的晶型具有大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，在40℃/75％相对湿度或者25℃/95％相对湿度下保存1周后，化合物2的晶型具有大致相同的X射线粉末衍射 (XRPD)图。
在一个方面，本文中描述的是无定形的1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1- 苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)。在一些实施方案中，无定形化合物2中基本上没有S-异构体。
在一些实施方案中，化合物2的晶型是图1。在一些实施方案中，化合物2的晶型是图2。在一些实施方案中，化合物2的晶型是图3。
在一些实施方案中，描述的是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)或者其溶剂化物的晶型。
在一些实施方案中，描述的是具有以下结构的化合物的晶型：
在一些实施方案中，化合物1的晶型的特征是具有：
(a)在4.7°2-θ、9.4°2-θ、14.5°2-θ、和21.0°2-θ处存在特征峰的X 射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)与图1中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在大约172℃-176℃处存在吸热的DSC温谱图；
(d)大致类似于图2和图3中所示的DSC或热重分析(TGA)；
(e)在40℃/75％相对湿度下保存1周后具有大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(f)于25℃下大致等于下列的晶胞参数：
或者
(g)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有在4.7°2-θ、9.4°2-θ、 14.5°2-θ、和21.0°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有与图1中所示XRPD 大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有在大约176℃处存在吸热的DSC热谱图。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有大致类似于图2和图3 中所示的DSC或热重分析(TGA)。
在一些实施方案中，在40℃/75％相对湿度下保存1周后化合物 1的晶型具有大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，化合物1的晶型的特征是具有：
(a)与图12中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在6.3°2-θ、12.8°2-θ、16.4°2-θ、17.0°2-θ、和19.7°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)于25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
或者
(d)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶型的特征是具有：
(a)与图13中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在5.5°2-θ、5.9°2-θ、12.6°2-θ、和16.7°2-θ处存在特征峰的X 射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
或者(d)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶型基本上没有S-异构体。
在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有无定形化合物1。
在一些实施方案中，化合物1的晶型是从乙醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、乙醇、1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、苯甲醚、甲苯、硝基甲烷、乙腈、乙酸乙酯、异丙苯、1-4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、庚烷、或者其组合中结晶出。
在一些实施方案中，化合物1的晶型是图1。在一些实施方案中，化合物1的晶型是图2。在一些实施方案中，化合物1的晶型是图3。
在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐含有可检测量 (小于20ppm)的钯。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐含有可检测量(小于15ppm)的钯。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐不含有可检测量的钯。
在一个方面，提供的是具有下列结构的化合物：
或者其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种包含化合物1或者其药学上可接受盐或其溶剂化物的药物组合物。在一些实施方案中，化合物1或者其药学上可接受盐或其溶剂化物是无定形的。在一些实施方案中，化合物1或者其药学上可接受盐或其溶剂化物是结晶。
在一些实施方案中，本文中描述的是包含化合物1或者其药学上可接受盐或溶剂化物的晶型的药物组合物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含化合物2或其溶剂化物的晶型的药物组合物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含化合物2的水合物晶型的药物组合物。在一些实施方案中，本文中描述的是包含化合物2(图1)的药物组合物。
在一些实施方案中，该药物组合物至少包含选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。
在一些实施方案中，该药物组合物包含化合物2或者其溶剂化物。
在一些实施方案中，该药物组合物包含结晶的化合物2或者其溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物2或者其溶剂化物的纯度大于96％。在一些实施方案中，化合物2或者其溶剂化物的纯度大于97％。在一些实施方案中，化合物2或者其溶剂化物的纯度大于98％。
在一些实施方案中，将药物组合物制成用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。
在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液剂、吸入剂、鼻喷溶液、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散剂、混悬剂、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳液。
在一些实施方案中，药物组合物是采用适于给哺乳动物口服给药的剂型。
在一些实施方案中，药物组合物采用丸剂、胶囊、片剂、水溶液、水混悬剂、非水溶液、或者非水混悬剂的剂型。
在一些实施方案中，药物组合物是采用胶囊的剂型。在一些实施方案中，药物组合物是采用速释胶囊或肠溶包衣胶囊的剂型。在一些实施方案中，胶囊是硬明胶胶囊或者羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在一些实施方案中，除了硬明胶胶囊或者羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外，胶囊包含至少一种赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物是采用片剂的剂型。在一些实施方案中，药物组合物是采用速释片、肠溶包衣片、或缓释片的剂型。在一些实施方案中，药物组合物是采用防湿层包衣片的剂型。
在一些实施方案中，所述药物组合物是采用水溶液或水混悬剂的形态。
在一些实施方案中，单剂量的药物组合物包含大约10mg至大约1500mg的化合物1、或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，单剂量的药物组合物包含大约10mg、15 mg、20mg、25mg、50mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg、大约500mg、大约600mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg 或者大约1000mg的化合物1或者其药学上可接受盐或溶剂化物(例如化合物2)。
在一些实施方案中，单剂量的药物组合物包含大约10mg至大约1500mg的化合物2或者其溶剂化物。
在一些实施方案中，单剂量的药物组合物包含大约10mg、15 mg、20mg、25mg、50mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg、大约500mg、大约600mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg 或者大约1000mg的化合物2或者其溶剂化物。
在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物包含可检测量的具有下列结构的化合物：
或者
在一些实施方案中，本文中描述的是药物组合物，该组合物在给哺乳动物给药后提供化合物1的至少一种代谢物。
在一些实施方案中，至少一种代谢物是选自：
化合物1的葡萄糖苷酸化；
化合物1的葡萄糖苷酸化加氧化；
或者
在一些实施方案中，本文中描述的是一种抑制哺乳动物中LPA 的生理活性的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予化合物1或者其药学上可接受的盐(例如化合物2)、或者其药物组合物。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种用于治疗或预防哺乳动物中LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2) 或药物组合物。
在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患是选自肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头脖癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥反应、硬皮病、眼纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象、或者神经性疼痛。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是用于哺乳动物的纤维化、炎症或癌症的治疗或预防。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种控制哺乳动物组织中 LPA受体的活化的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1 或其药学上可接受的盐(例如化合物2)、或者其药物组合物。在一些实施方案中，哺乳动物组织中LPA受体的活化导致纤维化。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种用于治疗或预防哺乳动物中的纤维化的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1 或其药学上可接受盐(例如化合物2)、或者其药物组合物。在一些实施方案中，纤维化包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、或者皮肤纤维化。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种改善哺乳动物肺功能的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)、或者其药物组合物。在一些实施方案中，哺乳动物已被诊断有肺纤维化。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种治疗哺乳动物的特发性肺纤维化的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)、或者其药物组合物。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种控制哺乳动物组织中的细胞、纤维连接蛋白、胶原或者增加的成纤维细胞募集的异常积累或活化的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)或者其药物组合物。
在一些实施方案中，组织中细胞、纤维连接蛋白、胶原或者增加的成纤维细胞募集的异常积累或活化导致纤维化。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种用于治疗或预防哺乳动物中的硬皮病的的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物 1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)或者其药物组合物。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种用于减轻哺乳动物中不希望或异常的皮肤增厚的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)或者其药物组合物。在一些实施方案中，皮肤增厚与硬皮病相关。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种控制哺乳动物皮肤组织中细胞、纤维连接蛋白、胶原或者增加的成纤维细胞募集的异常积累或活化的方法，该方法包括向需要的哺乳给予动物化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)或者其药物组合物。在一些实施方案中，皮肤组织中细胞、纤维连接蛋白、胶原或者增加的成纤维细胞募集的异常积累或活化导致皮肤纤维化。在一些实施方案中，本文中描述的是一种降低皮肤纤维化的哺乳动物皮肤组织中的羟脯氨酸含量的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)、或者其药物组合物。
在一些实施方案中，本文中描述的是一种用于治疗或预防哺乳动物的雷诺氏现象的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予化合物 1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)或者其药物组合物。
在一些实施方案中，每天向哺乳动物给予药物组合物。在一些实施方案中，每日一次向哺乳动物给予药物组合物。在一些实施方案中，每日二次向哺乳动物给予药物组合物。
在一些实施方案中，哺乳动物是人。
在一些实施方案中，在涉及哺乳动物的治疗的任一方法中，除了化合物1或其药学上可接受盐以外，向哺乳动物给予一种或更多种其他治疗活性剂。
在一些实施方案中，在涉及哺乳动物的治疗的任一方法中，向哺乳动物给予选自下列中的一种或更多种其他治疗活性剂：皮质甾类、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、和溶血磷脂酶 D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂、减充血药、抗组织胺药、黏痰溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰剂、β2-激动剂。
在一些实施方案中，提供一种方法，该方法包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的人给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，已向人给予除化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)以外的一种或更多种其他治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法还包括给予除化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)以外的一种或多种其它治疗活性剂。
在一些实施方案中，除化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)以外的一种或更多种其他治疗活性剂是选自：皮质甾类、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、减充血药、抗组织胺药、黏痰溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰剂、和β-2激动剂。
在另一方面是化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)在治疗疾病、病症或病患(其中至少一种LPA受体的活性促成疾病或病患的病理和/或症状)中的使用。在此方面的一个实施方案中，LPA受体是选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6。在一些实施方案中，LPA受体是LPA1或LPA2或LPA3。在一些实施方案中，疾病或病患是本文中所规定的疾病或病患中的任何一种。
还提供一种抑制哺乳动物中LPA的生理活性的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1或其药学上可接受盐 (例如化合物2)。
在一个方面，是一种用于治疗或预防哺乳动物中的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的方法，该方法包括给予治疗有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患包括但不限于：器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病或病患、炎症性疾病、胃肠道疾病、肾病、泌尿道相关疾病、下尿路的炎症性疾病、排尿困难、尿频、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、周围神经病变、纤维肌痛。
在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患是选自特发性肺纤维化；不同病因的其他弥漫性实质性肺病，包括医源性药物致纤维化、职业和/或环境致纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿、淋巴管平滑肌增多症、遗传性疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢蓄积性疾病、家族性间质性肺病)；辐射致纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素致肺纤维化；慢性哮喘；硅肺；石棉致肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质性纤维化；肾小球性肾炎；局灶节段性肾小球硬化； IgA肾病；高血压；Alport综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精致肝纤维化；毒物/药物致肝纤维化；血色素沉着；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染致肝纤维化；病毒致肝纤维化；自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性疤痕形成； Duputren氏病、瘢痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；阴茎硬结症、慢性淋巴细胞白血病、肿瘤转移、移植器官排斥反应、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛。
在一个方面，是一种用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1、或者其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在一个方面，是一种用于治疗或预防哺乳动物中的纤维化的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一个方面，是一种用于治疗或预防哺乳动物中的肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头脖癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥反应、硬皮病、眼纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象、或者神经病性疼痛的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在一个方面，提供的是一种用于治疗或预防哺乳动物器官纤维化的方法，该方法包括给需要的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1 或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或者肝纤维化。
在一个方面，提供的是一种改善哺乳动物的肺功能的方法，该方法包括向需要的哺乳动物给予治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一个方面，哺乳动物已被诊断罹患肺纤维化。
在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，是用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(普通间质性肺炎)。
在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，是用于治疗雷诺氏现象。雷诺氏现象包括雷诺氏病(其中该现象是特发性)和雷诺氏综合征，其是由一些其他刺激因素所造成。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是用于治疗哺乳动物中的弥漫性实质性间质性肺病：医源性药物致、职业/环境(农民肺)、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病(硬皮病和其他)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿、淋巴管平滑肌增多症、赫曼斯基-普德拉克综合征，结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢蓄积性疾病、家族性间质性肺疾病。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是用于治疗哺乳动物中与慢性排斥反应相关的移植后纤维化(例如肺移植的闭塞性细支气管炎)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，是用于治疗哺乳动物中的皮肤纤维化(例如皮肤硬皮病、迪皮特朗(Dupuytren)病、瘢痕疙瘩)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是用于治疗哺乳动物中有或没有肝硬化的肝纤维化：毒物/药物致(血色素沉着)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代谢和自身免疫。
在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，是用于治疗哺乳动物中的肾纤维化：肾小管间质组织纤维化、肾小球硬化。
在涉及LPA依赖性疾病或病患的治疗的前述方面的任一个中，其他实施方案包括：除了给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)外，还给予至少一种其他药物。在各种实施方案中，按任意顺序 (包括同时地)给予各药物。
在本文所公开的任何实施方案中，哺乳动物是人。
在一些实施方案中，向人给予本文中所提供的化合物。在一些实施方案中，将本文中所提供化合物口服给予人。
在些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物 2)是用于抑制至少一种LPA受体的活性或者用于将会受益于对至少一种LPA受体活性的抑制的疾病或病患的治疗。在一个方面，LPA 受体是LPA1。
在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是用于配制抑制LPA1活性的药物。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，是用于制备用于医疗的药物。在一些实施方案中，化合物2是用于制备用于医疗的药物。在一些实施方案中，化合物2一水合物是用于制备用于医疗的药物。在一些实施方案中，化合物2(1型)是用于制备用于医疗的药物。
还提供一种制品，该制品包含在配备有高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的多个单位剂量的口服固体剂型的本文中所述的药物组合物。
在一些实施方案中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶还包括铝箔感应封口和硅胶干燥剂。
在前述实施方案的任一个中，其他实施方案包括：单次给予有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)，包括其他实施方案，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是(i)1天给药 1次；(ii)1日给药2次；或者(iii)在1天的时间段内给药多次。
在前述实施方案的任一个中，其他实施方案包括：有效量的所述化合物的多次给药；还包括其它实施方案，其中(i)化合物是以单剂量给药；(ii)多次给药之间的时间为每6小时；(iii)多次给药之间的时间为每8小时；(iv)多次给药之间的时间为每12小时。
在一些实施方案中，向哺乳动物每天给予所述药物组合物。
在一些实施方案中，在治疗周期中给予所述药物组合物，该治疗周期包括：(a)第一期，其中向哺乳动物每天给予化合物2；以及(b) 第二期，在此期间向哺乳动物给予与(a)相比为减小量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)或者不给药。
在一些实施方案中，本文中公开的治疗或预防的方法包括药物假期，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的给药被暂停或者给药剂量被暂时减小；在药物假期的结束时恢复给药。在一些实施方案中，药物假期的长度为2天至1年。
化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)是用于治疗本文中所公开任何疾病或病患。在一些实施方案中，化合物1是结晶。在一些实施方案中，化合物2是结晶。在一些实施方案中，化合物2是无定形的。
一种包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的药物组合物，该组合物是用于本文中公开的任何用途和方法。
本文中还描述了用于制备化合物1及其药学上可接受盐的方法。在一个方面，化合物1的药学上可接受盐是钠盐(化合物2)。
在一个实施方案中提供一种用于制备结晶1-{4'-[3-甲基 -4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]-联苯-4-基}环丙烷甲酸 (化合物1)的方法，该方法包括从乙醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、苯甲醚、甲苯、硝基甲烷、乙腈、乙酸乙酯、异丙苯、1-4-二氧六环或者四氢呋喃中分离出化合物1。
在一个实施方案中提供一种用于制备结晶1-{4'-[3-甲基 -4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]-联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐(化合物2)的方法，该方法包括从以下溶剂中分离出化合物2：
(i)甲基乙基酮；
(ii)甲基乙基酮、甲基叔丁基醚和水；
(iii)甲基乙基酮、和水；
(iv)乙腈；
(v)1,4-二氧六环和叔丁基甲基醚；
(vi)甲基乙基酮和叔丁基甲基；或者
(vii)乙醇和庚烷。
在一个实施方案中提供的是一种用于制备1-{4'-[3-甲基 -4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]-联苯-4-基}环丙烷甲酸 (化合物1)的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在(R)-(+)-1-苯基乙醇存在下，用叠氮磷酸二苯酯 (diphenylphosphoryl azide)处理式XVIII的化合物：
其中，R1是C1-C6烷基；
以提供式X的化合物：
(2)对式X的化合物的酯基团进行水解，以提供化合物1。
在一些实施方案中，步骤(2)包括在合适的溶剂中用氢氧化钠处理式X的化合物，接着进行pH值调节。
在一个实施方案中提供的是用于制备1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在偶联催化剂、合适的碱存在下，并且在合适的溶剂中，使式VII的化合物：
其中，X是离去基；
与式VIII的化合物发生反应：
其中，R1是C1-C6烷基；并且B是硼酸或硼酸酯；
以提供式X的化合物：
(2)对式X的化合物的酯基团进行水解，以提供化合物1。
在另一个实施方案中提供的是用于制备1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1- 苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1) 的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在偶联催化剂、合适的碱存在下，并且在合适的溶剂中，使式 IX的化合物：
其中，B是硼酸或者硼酸酯；
与式XII的化合物发生反应：
其中，R1是C1-C6烷基；并且X是离去基；
以提供式X的化合物：
(2)对式X的化合物的酯基团进行水解，以提供化合物1。
在一些实施方案中，偶联催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是四(三苯基膦)钯或者(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)。
在一些实施方案中，R1是-CH3或者-CH2CH3。
在一些实施方案中，合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、
1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾。
在一些实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、水、或者其组合。
在一些实施方案中，X是选自Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2(4- 甲基苯基)、-OSO2(苯基)和-OSO2CH3。在一些实施方案中，X是Br。
在一些实施方案中，B是 在一些实施方案中，B是或者在一些实施方案中，B是
在一些实施方案中，步骤(1)还包括在步骤(2)之前分离式X的化合物。
在一些实施方案中，步骤(1)还包括用于将钯的量减小至小于20 ppm的纯化步骤。
公开的方法提供化合物1及其药学上可接受盐(例如化合物2)的合成。本文中公开的方法尤其适用于化合物1及其药学上可接受盐的大规模化学生产。
在一些实施方案中，在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，化合物1或其药学上可接受盐或其溶剂化物是被以下所代替：(a)具有较低手性纯度的化合物1或其药学上可接受盐或溶剂化物；(b)任何光学纯度的1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基- 乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐或其溶剂化物；或者(c)外消旋的1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基- 乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文中公开的任何实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用无定形化合物1。在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用结晶化合物1。在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用结晶化合物1(1型)。在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用结晶化合物1(2型)。在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂型、联合疗法等)，使用结晶化合物1(3型)。
在本文所公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用无定形化合物2。在本文所公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用结晶化合物2。在本文所公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用部分结晶化合物2。在本文所公开的任一实施方案(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)中，使用结晶化合物2(1型)。在本文所公开的任一实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用结晶化合物2(2 型)。在本文所公开的任一实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，使用结晶化合物2(3型)。
在一些实施方案中，在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，用化合物1的活性代谢物代替化合物 1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性代谢物处于结晶形式。在一些实施方案中，活性代谢物处于非晶相。在一些实施方案中，在本文中公开的任何实施方案中(包括方法、用途、制剂、联合疗法等)，用化合物1的前体药物、化合物1的氘代类似物、或其药学上可接受的盐代替化合物1或其药学上可接受的盐。
基于下面的详细说明，本文中所描述方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，详细说明和具体实例尽管表示特定的实施方案，但是仅通过说明方式给出，因为基于此详细说明，本领域技术人员将明白在本发明精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
图1示出了结晶化合物1的1型的XRPD。
图2示出了结晶化合物1的1型的TGA。
图3示出了结晶化合物1的1型的DSC。
图4示出了结晶化合物2的1型的XRPD。
图5示出了结晶化合物2的1型的TGA。
图6示出了结晶化合物2的1型的DSC。
图7示出了结晶化合物2的1型的IR光谱。
图8示出了结晶化合物2的2型的XRPD。
图9示出了结晶化合物2的3型的XRPD。
图10示出了无定形化合物2的XRPD。
图11示出了无定形化合物2的DSC。
图12示出了结晶化合物1的2型的XRPD。
图13示出了结晶化合物1的3型的XRPD。
图14示出了在博来霉素致硬皮病的小鼠模型中化合物1对皮肤厚度的结果。
图15示出了在博来霉素致硬皮病的小鼠模型中化合物1对胶原含量的结果。
具体实施方式
溶血磷脂(例如溶血磷脂酸(LPA))影响基本的细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、入侵、和形态发生。这些功能影响许多生物学过程，包括神经发生(neurogensis)、血管生成、伤口愈合、免疫、和癌变。
LPA经过数组特异性G蛋白耦联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式发挥作用。结合到其同源的GPCR的LPA(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)激活细胞内信号转导途径从而引起多种生物学应答。
LPA起到生物效应分子的作用，并且具有各种各样的生理作用，例如但不限于对血压、血小板活化、平滑肌收缩的作用，以及多种细胞作用，包括细胞生长、细胞变圆、神经突缩回、以及肌动蛋白应力纤维形成和细胞迁移。LPA的作用主要是受体介导的。
用LPA活化LPA受体介导一系列的下游信号转导级联反应。实际的途径和实现的终点取决于一系列的变量，包括受体使用、细胞类型、受体或信号转导蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有的哺乳动物细胞、组织和器官共同表达数种LPA受体亚型，这表明各LPA受体以合作的方式发出信号。LPA1、LPA2和LPA3具有高度的氨基酸序列相似性。
LPA调节成纤维细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。伤口愈合中需要成纤维细胞增殖以便填充开放的伤口。相反，纤维化的特征是强烈的成肌纤维细胞的增殖和累积，成肌纤维细胞积极地合成ECM和促炎性细胞因子。LPA可以增加或抑制在伤口愈合中为重要的细胞类型的增殖。
组织损伤引发一系列复杂的主体伤口愈合反应；如果成功，这些反应则恢复正常的组织结构和功能。如果不成功，这些反应会导致组织纤维化和功能丧失。
一些肌肉萎缩症的特征是：肌肉组织的进行性衰弱和消耗、以及广泛的纤维化。已证明用LPA对培养的成肌细胞进行处理导致结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后引起胶原、纤连蛋白和整联蛋白的表达并且引起这些成肌细胞的去分化。用LPA对多种细胞类型进行处理引起CTGF的可再生的和高水平的诱导。CTGF是促纤维化细胞因子，下游信号转导并且与TGFβ平行。
LPA和LPA1在肺纤维化中起关键的致病性作用。成纤维细胞趋化物活性在肺纤维化患者的肺中起重要作用。LPA1受体刺激的促纤维化作用可由LPA1-受体介导的血管渗漏以及成纤维细胞募集增加 (两者都是促纤维化事件)来解释。LPA-LPA1途径在IPF中的成纤维细胞迁移和血管渗漏中起作用。最终结果是异常的愈合过程，该异常过程是此纤维化疾病的特征。
LPA-LPA2途径有助于肺纤维化中TGF-途径的活化。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在肺纤维化治疗中显示功效。在一些实施方案中，在肺纤维化的治疗中，与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比，同时抑制LPA1和LPA2的化合物显示提高的功效。
LPA和LPA1与肾纤维化的病因有关。在LPA1受体被无效化的小鼠中(LPA1(-/-))，肾纤维化的发展显著减弱。用LPA受体拮抗剂 Ki16425治疗的单侧输尿管梗阻(UUO；肾纤维化的动物模型)小鼠非常类似于LPA1(-/-)小鼠。
LPA与肝病和纤维化有关。在肝炎患者和与纤维化增加有关联的肝损伤的动物模型中，血浆LPA水平和血清自体毒素升高。LPA 也调节肝细胞功能。LPA1和LPA2受体是由小鼠肝星状细胞表达，并且LPA刺激肌纤维母细胞的迁移。
LPA与眼睛的伤口愈合有关。在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检测到LPA1和LPA3受体，在受损伤后角膜上皮细胞中的LPA1和LPA3表达增加。
LPA存在于兔眼的眼房水和泪腺液中，这些水平在兔角膜损伤模型中升高。
LPA导致兔角膜内皮和上皮细胞中的肌动蛋白应力纤维形成并且促进角膜成纤维细胞的收缩。LPA还刺激人视网膜色素上皮细胞的增殖。
LPA与心肌梗塞和心肌纤维化有关。在发生心肌梗死(MI)后患者中的血清LPA水平提高，并且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞的增殖和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3受体两者在人心脏组织中被高度表达。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗或预防哺乳动物中的纤维化。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗或预防哺乳动物中器官或组织的纤维化。
本文中使用的术语“纤维化”或者“纤维化病”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常蓄积以及/或者成纤维细胞募集增加有关的状态，并且包括但不限于个体器官或组织(例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。
与纤维化有关的示例性的疾病、病症或病患包括但不限于：与纤维化相关的肺病(例如特发性肺纤维化)、继发于系统性炎症性疾病 (例如类风湿关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、原因不明的纤维性肺泡炎、辐射致纤维化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性哮喘、硅肺病、石棉致肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎所致、创伤所致、病毒性肺炎所致、呼吸机所致、非肺脓毒症所致、吸入所致)；与损伤/纤维化(肾纤维化)相关的慢性肾病，例如继发于系统性炎症性疾病(例如狼疮和硬皮病)的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植和Alport综合征；肠纤维化，例如硬皮病，和辐射致肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精致肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎 (steatohepatitis)(NASH)、胆道损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒致肝纤维化(例如，慢性HCV感染)、自身免疫性肝炎；头和颈部纤维化，例如辐射所致；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光辅助原位角膜磨镶术)、角膜移植、滤帘切除术；肥厚性疤痕和瘢瘤，例如烧伤所致或者手术所致；以及其他纤维化疾病，例如结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿、混合性结缔组织病、佩罗尼氏病。
在一个方面，患有下列非限制性的示例性疾病、病症或病患中的一种的哺乳动物将受益于使用化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的治疗：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、疤痕组织的形成、再狭窄、静脉炎(phlobitis)、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺高血压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道的纤维化、鼻窦炎、由嗜中性白细胞介导的炎症、由成纤维细胞介导的纤维化。
在一个方面，利用化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2) 来治疗哺乳动物中的皮肤病。皮肤病包括但不限于皮肤的增生性或炎症性疾病，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病皮损、硬皮病、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚性疤痕形成、瘢瘤、川畸病、红斑痤疮、舍格伦-拉松综合征、荨麻疹。
在组织损伤后释放LPA。LPA1在神经性疼痛的开始中起作用。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2) 用于治疗哺乳动物的疼痛。在一个方面，疼痛是急性疼痛或者慢性疼痛。在另一方面，疼痛是神经性疼痛。在另一方面，疼痛是癌痛。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于纤维肌痛(fibromylagia)的治疗。
溶血磷脂受体信号转导在癌症的病因中起重要作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白耦联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在若干类型癌症的发展中起作用。
LPA通过增加细胞的迁移和侵袭力而促进肿瘤发生。LPA与卵巢癌的发生或发展有关。LPA以大浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水液中。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3) 也在卵巢癌细胞中被过度表达。LPA还与前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、头脖癌、肠癌(结直肠癌)、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、和其他癌症的发生或发展有关。
LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和入侵：在对LPA和来自胰腺癌患者的腹膜液(腹水)做出应答中，Ki16425和LPA1特异性siRNA 有效地阻止体外迁移；另外，Ki16425阻止高腹膜转移性胰腺癌细胞系的LPA所致和腹水所致侵入活性(Yamada等人，J. Biol.Chem.,279,6595-6605,2004)。
结肠直肠癌细胞系显示LPA1mRNA的显著表达，并且通过细胞迁移和血管生成因子的产生对LPA做出应答。LPA受体的过度表达在甲状腺癌的发病机制中发挥作用。LPA3最初是从前列腺癌细胞中克隆获得，这与LPA能够导致前列腺癌细胞的自分泌增殖相一致。
LPA在许多类型癌症的癌症发展中起刺激作用。LPA是由前列腺癌细胞系产生并且引起前列腺癌细胞系的增殖。LPA通过LPA1信号转导而诱导人结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、粘附、以及血管生成因子的分泌。在其他人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和血管生成因子的分泌。在其他结肠癌细胞系中，LPA2和 LPA3受体活化导致细胞的增殖。LPA1与骨转移有关(Boucharaba等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA,103,9643-9648，2006)。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于癌症的治疗。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于恶性和良性增生性疾病的治疗。在一个方面，将化合物 1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于预防或减小肿瘤细胞的增殖、癌的侵入和转移、胸膜间皮瘤或者腹膜间皮瘤、癌症疼痛、骨转移。在一个方面是一种治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)以及第二治疗剂，其中第二治疗剂是抗癌药。在一些实施方案中，也采用放射治疗。
癌症的类型包括但不限于：在有或没有转移的疾病的任何阶段的实体瘤,例如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤 (黑素瘤或者基底细胞癌)或者血液肿瘤(例如白血病)。
癌症的其他非限制性例包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤、和恶性纤维质组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚芽肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、肿瘤的尤文氏肉瘤家族(ewing sarcoma family)、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头脖癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西氏肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓细胞性白血病、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中等分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤文氏肉瘤家族、肉瘤、Kaposi氏肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、巨球蛋白血症、威尔姆斯氏瘤。
在一个方面，LPA是呼吸系统疾病的发病机制的促成因素。 LPA的促炎作用包括：肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩、以及来自树突状细胞的细胞因子的释放。LPA引起人支气管上皮细胞分泌 IL-8。在取自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合征患者的BAL液中发现增加浓度的IL-8，并且已显示Il-8加重气道炎症和气喘患者的气道重构。LPA1、LPA2和LPA3受体均已显示增加LPA致IL-8产生。
LPA体内给予引起气道过反应性、痒抓反应、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的渗透和活化、血管重构、伤害性屈肌反应。LPA还引起小鼠和大鼠肥大细胞释放组胺。在一个方面，LPA的作用是经由 LPA1和/或LPA3而介导的。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗哺乳动物中的各种变态反应性疾病。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于哺乳动物的呼吸系统疾病、病症或病患的治疗。在一个方面，将化合物1 或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗哺乳动物的哮喘。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。
本文中使用的术语“呼吸系统疾病”是指影响与呼吸有关的器官的疾病，例如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关的肌肉(例如，横隔膜和肋间肌)、和神经。呼吸系统疾病包括但不限于：哮喘、成人呼吸窘迫综合征、过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原致哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动致哮喘、二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童哮喘、成人哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、抗类固醇型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、以及囊性纤维化、缺氧。
在一个方面，本文中提供的是化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺疾病中的使用，包括向哺乳动物给予至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受盐 (例如化合物2)。另外，慢性阻塞性肺病包括但不限于：慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化。
神经系统是LPA1表达的主要位点。在一个方面，提供的是用于治疗或预防哺乳动物的神经系统疾病的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。本文中使用的术语“神经系统疾病”包括但不限于：阿尔茨海默氏病、脑水肿、脑缺血、脑卒中、多发性硬化症、神经病、帕金森氏症、多发性硬化症、视网膜缺血、术后认知功能障碍、偏头痛、周围神经病变/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和头部损伤。
血管发生(从已存在的脉管系统形成新毛细血管网)通常与伤口愈合、组织生长和缺血性损伤后的心肌血管生成有关。肽生长因子和溶血磷脂控制协调的增殖、迁移、粘附、分化以及血管内皮细胞(VEC) 和周围的血管平滑肌细胞(VSMC)的装配。在一个方面，介导血管生成的过程的调节异常导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)是用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病，包括但不限于：心律失常(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心脏节律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、脑卒中；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或者其他器官或组织的缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性、或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、功能不全局限于单个器官或组织。
在一个方面，本文中提供的是用于预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症(心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和脑卒中)的方法，该方法包括：向哺乳动物给予至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，本文中公开的LPA拮抗剂是用于治疗雷诺氏现象。雷诺氏现象包括雷诺氏病(其中该现象是特发性的)和雷诺氏综合征，其中它是由一些其他刺激因素造成。
在一个方面，本文中提供的是用于减小心肌缺血和/或内毒素休克后心脏再灌注损伤的方法，该方法包括：向哺乳动物给予至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一个方面，本文中提供的是用于减轻哺乳动物中的血管缩窄的方法，该方法包括向哺乳动物给予至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一个方面，本文中提供的是用于降低或预防哺乳动物血压升高的方法，包括向哺乳动物给予至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
LPA与各种炎症性疾病/免疫疾病相关。在一个方面，将化合物 1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗或预防哺乳动物中的炎症。在一个方面，LPA1和/或LPA3的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎症性疾病/免疫性疾病。
炎症性疾病/免疫性疾病的例子包括：银屑病、类风湿关节炎、血管炎、炎症性肠疾病、皮炎、骨关节炎、哮喘、肌肉炎症性疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其他细胞和组织)移植物排斥反应、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、甲状腺炎(例如，桥本氏甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。
根据一个方面，是通过向哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)来治疗、预防、逆转、停止或减慢LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的发展(一旦变得临床上明显)或者治疗与 LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患关联或相关的症状的方法。在某些实施方案中，受试者在给药时已患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患，或者具有发展LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患的风险。
在某些方面，是用于预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，该方法包括向哺乳动物给予至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在某些方面，是用于治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，该方法包括向哺乳动物给予至少一次治疗有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
根据一个方面，本文中所描述的方法包括：通过向受试者给予治疗有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)并且确定患者是否对治疗产生反应，来诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或 LPA介导的疾病或病患。
在一个方面，本文中提供的是化合物1、其药学上可接受的盐、药学上可接受的前体药物、药学上可接受的溶剂化物；它们是至少一种LPA受体(例如LPA1、LPA2、LPA3)的拮抗剂并且用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的疾患或疾病的患者，疾病包括但不限于：肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、硬皮病、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏反应、银屑病、炎症性肠道疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、脑卒中、癌症、疼痛、增生性疾病和炎症性疾病。在一些实施方案中，LPA依赖性疾患或疾病包括其中存在并且/或者观察到绝对或相对过量的LPA的疾病。
在前述的任一方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患包括但不限于：器官纤维化、组织纤维化、哮喘、变态反应性疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高血压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏反应、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、脑卒中和癌症。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于改善由角膜手术(例如准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK)或者白内障手术引起的角膜敏感度下降、由角膜退化导致的角膜敏感度下降、以及由此引起的干眼症状。
在一个方面，本文中提供的是化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症和过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、和乳头性结膜炎中的用途。
在一个方面，本文中提供的是化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)在治疗或预防哺乳动物的舍格伦病、或伴发干眼症的炎症性疾病中的用途。
在一个方面，LPA和LPA受体(例如LPA1)与骨关节炎的发病机理有关。在一个方面，本文中提供的是化合物1或其药学上可接受盐 (例如化合物2)在治疗或预防哺乳动物的骨关节炎中的用途。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1、LPA3)促成类风湿关节炎的发病机制。在一个方面，本文中提供的是化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)在治疗或预防哺乳动物的类风湿关节炎中的用途。
在一个方面，LPA受体(例如LPA1)有助于脂肪形成。在一个方面，本文中提供的是化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)在促进哺乳动物脂肪组织形成中的用途。
在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是用于治疗哺乳动物的雷诺氏现象。雷诺氏现象包括雷诺氏病(其中该现象是特发性的)和雷诺氏综合征，其中它由一些刺激因素所引起。
本文中描述的是使用化合物1或其药学上可接受盐的组合物、药物组合物、治疗的方法、配制的方法、生产的方法、制造的方法、治疗方案、药代动力学策略。
化合物1及其药学上可接受盐
“化合物1”或“1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸”、“(R)-1-苯基乙基-5-(4-联苯-4-环丙烷甲酸)-3-甲基异噁唑-4-基氨基甲酸酯”或者任何其他类似的名称是指具有以下结构的化合物：
在一些实施方案中，化合物1中基本上没有S-异构体。
有关于对映异构体的“基本上没有”表示所指对映异构体不存在，或者存在小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或者小于1％的所指对映异构体。
“化合物2”或“1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐”或“1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠”或“(R)-1-苯基乙基-5-(4-联苯-4-环丙烷甲酸)-3-甲基异噁唑-4-基氨基甲酸钠盐”或者任何其他类似的名称是指具有以下结构的化合物：
在一些实施方案中，化合物2中基本上没有S-异构体。
种类广泛的药学上可接受盐是由化合物1形成，并且包括：
当化合物1的羧酸的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁、或钙)、或者铝离子)取代或者被铵阳离子(NH4 +)取代时所形成的盐；
通过使化合物1与药学上可接受的有机碱(包括烷基胺，例如胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲基胺)发生反应所形成的盐，以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
在一些实施方案中，用氨基酸处理化合物1以形成盐。
在其他实施方案中，用胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、精氨酸、赖氨酸、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等处理化合物1以形成盐。
有关于化合物1的术语“药学上可接受盐”是指化合物1的盐，该盐对给药的哺乳动物不引起明显刺激并且不显著地消除该化合物的生物学活性和特性。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨丁三醇盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二环己基胺盐、三(羟甲基)甲基胺盐、精氨酸盐、或者赖氨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受盐是钠盐。
应当理解的是，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形态(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且是在利用药学上可接受溶剂(例如水、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙腈、庚己烷等)的产品形成或分离的过程中所形成。在一个方面，使用(但不限于)第三类溶剂而形成溶剂化物。溶剂的类型被定义于，例如人用药品注册的技术要求的协调国际会议(ICH)，“杂质：残留溶剂的指导原则，Q3C(R3)，(2005年11月)”。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。在一个实施方案中，化合物1的溶剂化物或者其药学上可接受的盐可方便地在本文中描述的方法中制备或形成。另外，化合物1或其药学上可接受盐以非溶剂化物形态而存在。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐是水合的。在一些实施方案中，化合物2是水合的。在一些实施方案中，化合物2是一水合物。
在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)是制备成各种形态，包括但不限于非晶相、粉碎的形态和纳米颗粒形态。
无定形化合物1
在一些实施方案中，化合物1是无定形的。在一些实施方案
中，化合物1的非晶相具有显示缺乏结晶性的XRPD图。
化合物1-1型
在一些实施方案中，化合物1是结晶。在一些实施方案中，化合物1是结晶型1。化合物1的结晶1型的特征是具有：
(a)在4.7°2-θ、9.4°2-θ、14.5°2-θ和21.0°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)与图1中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)在大约172-176℃处存在吸热的DSC温谱图；
(d)大致类似于图2和图3中所示的DSC或热重分析(TGA)；
(e)在40℃/75％相对湿度下保存1周后大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(f)于25℃下大致等于下列的晶胞参数：
或者
(g)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有S-异构体。在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有无定形化合物1。
在一些实施方案中，化合物1的晶型是从乙醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、醋酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、苯甲醚、甲苯、硝基甲烷、乙腈、醋酸乙酯、异丙苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、庚烷、或者其组合中结晶得到。
在一些实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是具有选自(a) 至(f)的至少一种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是具有选自(a)至(f)的至少两种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是具有选自(a)至(f)的至少三种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是具有选自(a)至(f)的至少四种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是具有选自(a)至(f)的至少五种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是具有特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)。
在一些实施方案中，结晶化合物1具有在4.7°2-θ、9.4°2-θ、 14.5°2-θ、和21.0°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，结晶化合物1具有与图1中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，结晶化合物1具有在大约172-176℃处存在吸热的DSC温谱图。
在一些实施方案中，结晶化合物1具有大致类似于图2或图3 中所示的DSC或热重分析(TGA)。
在一些实施方案中，结晶化合物1在40℃/75％相对湿度下保存 1周后具有大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是于25℃温度下大致等于以下的晶胞参数：
在另一个实施方案中，化合物1的结晶1型的特征是与表2中所列出的大致相同的原子份数坐标(fractional atomic coordinate)。
化合物1-2型
在一些实施方案中，化合物1是结晶。在一些实施方案中，化合物1是结晶2型。化合物1的结晶2型的特征是具有：
(a)与图12中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在6.3°2-θ、12.8°2-θ、16.4°2-θ、17.0°2-θ、和19.7°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)于25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
或者
(d)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的结晶2型的特征是具有选自(a) 至(c)的至少一种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶2型的特征是具有选自(a)至(c)的至少两种特性。在一些实施方案中，化合物1 的结晶2型的特征是具有特性(a)、(b)和(c)。
在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有S-异构体。在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有无定形化合物1。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有与图12中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有在6.3°2-θ、12.8°2-θ、16.4°2-θ、17.0°2-θ、和19.7°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个实施方案中，化合物1的结晶2型的特征是于25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
在另一个实施方案中，化合物1的结晶2型的特征是与表4中所列的大致相同的原子份数坐标。
化合物1-3型
在一些实施方案中，化合物1是结晶。在一些实施方案中，化合物1是结晶3型。化合物1的结晶3型的特征是具有：
(a)与图13中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)在5.5°2-θ、5.9°2-θ、12.6°2-θ和16.7°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)于25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
或者
(d)其组合。
在一些实施方案中，化合物1的结晶3型的特征是具有选自(a) 至(c)至少一种特性。在一些实施方案中，化合物1的结晶3型的特征是具有选自(a)至(c)的至少两种特性。在一些实施方案中，化合物1 的结晶3型的特征是具有特性(a)、(b)和(c)。
在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有S-异构体。在一些实施方案中，化合物1的晶型中基本上没有无定形化合物1。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有与图13中所示XRPD大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有在5.5°2-θ、5.9°2-θ、12.6°2-θ、16.7°2-θ处存在特征峰的X 射线粉末衍射(XRPD)图。
在一个实施方案中，化合物1的结晶3型的特征是于25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
在另一个实施方案中，化合物1的结晶3型的特征是与表6中所列大致相同的原子份数坐标。
无定形化合物2
在一些实施方案中，化合物2是无定形的。在一些实施方案
中，化合物2的非晶相具有显示缺乏结晶性的XRPD图。在一些实施方案中，化合物2是无定形的并且具有与图10中所示大致相同的X 射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，化合物2是无定形的并且具有大致类似于图11中所示的DSC。
化合物2-1型
在一些实施方案中，化合物2是结晶。在一些实施方案中，化合物2是结晶且水合的。在一些实施方案中，化合物2是结晶1型。
在一些实施方案中，描述的是化合物2的水合物晶型(1型)，其中化合物2的水合物晶型：
(a)具有在13.2°2-θ、17.2°2-θ、19.3°2-θ、22.4°2-θ、和25.6°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)具有与图4中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)具有大致类似于图5和图6中所示的热重分析(TGA)或DSC；
(d)具有大致类似于图7中所示的红外光谱；
(e)是从甲基乙基酮、乙腈、1,4-二氧六环/叔丁基甲基醚、甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基、或者乙醇/庚烷中获得；
(f)于25℃下具有大致等于下列的晶胞参数：
或者
(g)其组合。
在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型(1型)的特征是具有选自(a)至(f)的至少一种特征。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型(1型)的特征是具有选自(a)至(f)的至少两种特性。在一些实施方案中，化合物2的水合物晶型(1型)的特征是具有选自(a)至(f)的至少三种特性。在一些实施方案中，化合物2(图谱1)的水合物晶型的特征是具有选自(a)至(f)的至少三种特性。
在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)具有在13.2°2-θ、 17.2°2-θ、19.3°2-θ、22.4°2-θ、25.6°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)具有与图4中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)具有大致类似于图5和图6中所示的热重分析(TGA)或DSC。在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)具有大致类似于图5中所示的热重分析(TGA)。在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)具有大致类似于图6中所示的DSC。
在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)具有大致类似于图7中所示的红外光谱。
在一些实施方案中，结晶化合物2(1型)是从甲基乙基酮、乙腈、 1,4-二氧六环/叔丁基甲基醚、甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基、或者乙醇/庚烷中获得。
在一些实施方案中，从以下溶剂中获得化合物2的结晶1型：
(i)甲基乙基酮；
(ii)甲基乙基酮、甲基叔丁基醚和水；
(iii)甲基乙基酮、和水；
(iv)乙腈；
(v)1,4-二氧六环和叔丁基甲基醚；
(vi)甲基乙基酮和叔丁基甲基；或者
(vii)乙醇和庚烷。
在一个实施方案中，化合物2的结晶1型的特征是于25℃温度下大致等于下列的晶胞参数：
在另一个实施方案中，化合物2的结晶1型的特征是与表8中所列的大致相同的分级原子坐标。
化合物2-2型
在一些实施方案中，化合物2是结晶。在一些实施方案中，化合物2是结晶2型。在一些实施方案中，化合物2是结晶并且具有与图8中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
化合物2-3型
在一些实施方案中，化合物2是结晶。在一些实施方案中，化合物2是结晶图谱3。在一些实施方案中，化合物2是结晶并且具有与图9中所示大致相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
化合物1的前体药物
在一些实施方案中，将化合物1制成前体药物。
“化合物1的前体药物”是指是在体内转变成化合物1的化合物。前体药物常常是有用的，因为在一些情况下前药比母体药物更容易给药。前体药物可以例如通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不能。与母体药物相比，前体药物也可具有在药物组合物中的增加的溶解度。在一些实施方案中，前体药物便于经过细胞膜的传输(其中水溶解度不利于流动)但然后前体药物被代谢水解成羧酸(活性主体)，一旦在细胞内水溶解度是有利的。前体药物的一个非限制性的例子将会是化合物1的酯(“前体药物”)。前体药物的另一个例子可以是结合到酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显露活性性部分。
前体药物通常是药物前体，其在向受试者给药及随后的吸收后通过一些步骤(例如被代谢途径转化)被转变变成活性物质或者活性更强的物质。一些前体药物具有存在于前体药物中的化学基团，该化学基团致使其活性降低并且/或者为药物赋予溶解性或者一些其他特性的。一旦从前体药物中切断并且/或者修饰该化学基团，则形成活性药物。前体药物经常是有用的，因为在一些情况下，前体药物比母体药物更易于给药。在某些实施方案中，当口服给药时，化合物1的前体药物增加化合物1的生物利用度。在一些实施方案中，化合物1的前体药物与化合物1相比具有增加的在药物组合物中的溶解度。
在一些实施方案中，化合物1的前体药物是化合物1的烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、仲丁基酯、或者叔丁基酯。
化合物1的前体药物非限制性例包括：
化合物1的代谢物
对在化合物1与大鼠、狗、猴、和人肝微粒体；大鼠、狗、和人肝细胞；以及从大鼠胆汁以及大鼠和狗血浆中体内生成和分离的物质一起培养期间所形成的化合物1的代谢物进行了研究。观察到以下化合物1的代谢物：
在一些实施方案中，化合物1中的各部位易受各种代谢反应的影响。因此，在化合物1上引入适当的取代基将减小、最小化或排除此代谢途径。在具体的实施方案中，减小或消除芳香环对代谢反应敏感性的适当的取代基是例如卤素、氘、或烷基(例如甲基、乙基)。
在一些实施方案中，用同位素标记化合物1(例如用放射性同位素)或者通过其他方式，包括但不限于使用发色基团或荧光基团、生物发光标记、或者化学发光标记。在一些实施方案中，对化合物1进行同位素标记，该经标记化合物与化合物1相同但是其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所取代。在一些实施方案中，用氘取代一个或多个氢原子。在一些实施方案中，化合物1中的代谢部位被氘化。在一些实施方案中，用氘取代提供由于更高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或者减小的剂量要求。
在一个方面，描述的是具有以下结构的化合物或者其药学上可接受盐：
其中，各R是独立地选自氢或氘。
在一些实施方案中，该化合物的药学上可接受盐是钠盐。
化合物1及其药学上可接受盐的合成
化合物1及其药学上可接受的盐(例如化合物2)是以本文中所描述的方式合成。另外，本文中所给出的溶剂、温度和其他反应条件可变化。
用于合成的起始物是合成的或者从商业来源获得，例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros organcis、Alfa Aesar、VWR Scientific 等。用于制备化合物的一般方法可以通过使用用于导入见于如本文中所提供的结构中的各种基团的适当的反应剂和条件而加以修改。
在一个方面，化合物1或其药学上可接受盐(例如钠盐)的制备开始于方案1中所概述的步骤。
方案1
在一个方面，化合物1的合成开始于乙酰醋酸烷基酯与甲胺的反应以提供结构II的化合物。使结构II的化合物与4-取代-苯甲酰氯 (结构III)反应以提供结构IV的化合物。X是卤素、三氟甲磺酸基或者用于铃木偶联反应的任何其他合适的离去基。在一些实施方案中，X 是-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、-OSO2(4-甲基苯基)、和-OSO2CH3。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是-Br。R1是烷基或苄基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、或苄基。可考虑的其它乙酰醋酸烷基酯包括：乙酰醋酸乙酯、乙酰醋酸异丙酯、乙酰醋酸苄酯。用羟胺和醋酸处理结构IV化合物提供结构V的异噁唑。以如方案2中概述的方式来使用结构V的异噁唑。
方案2
对结构V的异噁唑的酯基的水解提供结构VI的羧酸。也可以通过使用合适的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠)来完成水解。用于水解的合适溶剂包括：水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或者其组合。在(R)-1- 苯基乙醇存在下结构VI的羧酸的Curtius重排反应，提供结构VII的氨基甲酸酯化合物。
方案3
在一些实施方案中，利用结构VII的化合物与结构VIII的化合物之间的铃木反应来提供结构X的化合物。在一些实施方案中，R1是烷基。在一些实施方案中，B是硼酸或者硼酸酯。在一些实施方案中，X是在一些实施方案中，在一些实施方案中，X是-Cl、-Br、 -I、-OSO2CF3，-OSO2(4-甲基苯基)、和-OSO2CH3。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是-Br。在一些实施方案中，铃木反应包括使用钯催化剂，合适的碱和合适的溶剂。在一些实施方案中，钯催化剂是含膦的钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh3)4或者Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，用于铃木反应的合适的碱是无机碱。在一些实施方案中，用于铃木反应的合适的碱是三乙胺，二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁基胺、碳酸氢钠、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、KOAc、Na3PO4或者K3PO4。其他金属介导的偶联反应对于结构X的化合物的制备是已知的。
用于形成联芳烃的其他金属介导的偶联反应包括但不限于：铃木反应、Stille交叉偶联反应、Negishi偶联反应、Kumada偶联反应、 Ullmann反应、Hiyama偶联反应、及其变型(金属催化的交联反应， Armin de Meijere(编辑)，Diederich(编辑)，JohnWiley& Sons；第2版，2004；等人，Tetrahedron，2005，61， 9791-9798；Ackermann等人，Org.Lett.,2006,8,3457-3460；Blakey等人，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，6046-6047；Dai等人，Org.
Lett.,2004,6,221-224；Yoshikai等人,J.Am.Chem.
Soc.,2005,127,17978-17979；tang等人，J.Org.
Chem.,2006,71,2167-2169；murata等人,Synthesis,2001,2231-2233)。
在一些实施方案中，以方案4中概述的方式制备结构VIII的化合物。
方案4
在一些实施方案中，用二卤代烷基化合物(例如1,2-二溴乙烷) 处理结构XI的化合物，以形成环烷基。将氰基水解成酸和由该酸形成酯，以提供结构XII的三环化合物。在一些实施方案中，采用过渡金属介导的反应条件使结构XII的化合物与硼酸化剂(borylatingagent) 反应，以形成结构VII的硼酸酯化合物。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是-Br。
方案5
在一些实施方案中，采用过渡金属介导的反应条件使结构VII 的化合物与硼酸化剂反应，以形成结构IX的硼酸酯化合物。在一些实施方案中，形成IX的硼酸化反应包括在合适的碱(例如醋酸钾)存在下使用钯催化剂，例如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，硼酸化剂是选自频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、联硼酸新戊二醇酯、双戊酰二硼、双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯和双联邻苯二酚硼酸酯。在一些实施方案中，硼酸化剂是双戊酰二硼。在一些实施方案中，利用加热进行硼酸化反应。在钯介导的偶联条件(铃木反应条件)下使结构IX 的硼酸酯化合物与结构XII的化合物反应，以形成结构X的化合物。
在一些实施方案中，按方案6中所描述的方式制备化合物1。
方案6
在一些实施方案中，将结构XIV的联苯化合物精制成多环化合物1，如方案6中所示。将结构XIV的联苯化合物用二卤代烷基化合物(例如1,2-二溴乙烷)进行处理，以形成环烷基。氰基被水解成酸并且由酸形成酯，以提供结构XV的三环化合物。在一些实施方案中，R1是乙基。在一些实施方案中，R1是异丙基。然后，将结构XV的三环化合物在合适的Lewis酸存在下用乙酰氯进行处理，接着将乙酰基转变成羧酸，将该羧酸用亚硫酰氯进行处理，以提供结构XVI的酰氯。然后将结构XVI的酰基氯用于制备结构XVII的异噁唑，如方案 1中所描述。在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基并且在水解条件下从结构XVII的异噁唑中除去R2。在一些实施方案中，R2是苄基和在氢化条件(例如H2，Pd/C)下从结构XVII的异噁唑中除去R2。在(R)-1-苯基乙醇存在下结构XVIII的羧酸的 Curtius重排提供结构X的氨基甲酸酯化合物。
方案7中概述了合成化合物X的另一个替代路线。
方案7
在提供化合物X的铃木反应中，通过将联苯化合物XX中的X 基转变成硼酸或硼酸酯，而产生化合物XXI的偶联配体。
方案8中概述了通过对化合物X中酯基的水解而提供化合物1 和化合物2。
方案8
在pH调节后，在合适的溶剂中，利用合适的碱使结构X的烷基酯发生水解而得到化合物1。用于水解的合适碱包括但不限于氢氧化锂和氢氧化钠。用于水解的合适溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或者其组合。然后，在四氢呋喃、甲醇和水中，用氢氧化钠处理化合物1提供化合物2。
在一些实施方案中，通过执行一步骤水解和盐形成反应，而由化合物X制备化合物2。在一些实施方案中，一步骤水解和盐形成反应包括在合适的溶剂中用氢氧化钠处理化合物X。
在一些实施方案中，在溶剂中用氢氧化钾处理化合物1以形成化合物1的钾盐。在一些实施方案中，在溶剂中用氢氧化锂处理化合物1以形成化合物1的锂盐。在一些实施方案中，在溶剂中用氢氧化钙处理化合物1以形成化合物1的钙盐。
在一些实施方案中，在溶剂中用二环己基胺处理化合物1以形成相应的盐。在一些实施方案中，在溶剂中用N-甲基-D-葡萄糖胺处理化合物1以形成相应的盐。在一些实施方案中，在溶剂中用胆碱处理化合物1以形成相应的盐。在一些实施方案中，在溶剂中用三(羟甲基)甲胺处理化合物1以形成相应的盐。
在一些实施方案中，在溶剂中用精氨酸处理化合物1以形成相应的盐。在一些实施方案中，在溶剂中用赖氨酸处理化合物1以形成相应的盐。
在一些实施方案中，因为上述合成方法中使用过渡金属催化剂，所以执行纯化步骤以减小产物中钯的量。执行用于减小产物中钯的量的纯化步骤，使得活性药物成分满足钯技术规范指南。(“金属催化剂残留的技术规则限制的指南”European Medicines AgencyPre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use，伦敦，2007 年1月，Doc.Ref.CPMP/SWP/QWP/4446/00corr.)。在一些实施方案中，减小产品中钯的量的纯化步骤包括但不限于：用固体三巯基均三嗪(TMT)、聚苯乙烯结合TMT、巯基多孔聚苯乙烯结合TMT、聚苯乙烯结合乙二胺、活性炭、玻璃珠海绵、SmopexTM、二氧化硅、二氧化硅结合清除剂、硫醇衍生化硅胶、N-乙酰基半胱氨酸、n-Bu3P、结晶、萃取、l-半胱氨酸、n-Bu3P/乳酸进行处理。(Garrett等人，Adv. Synth.Catal.2004,346,889-900)。在一些实施方案中，活性炭包括但不限于：KB-G、KB-WJ。在一个方面，二氧化硅结合清除剂包括但不限于： 其中表示硅胶。在一些实施方案中，减小钯的量的纯化步骤包括使用活性碳、硅胶、衍生化硅胶(例如硫醇衍生化硅胶)、或者其组合。
尽管前述方案例示了使用(R)-1-苯基乙醇的合成，但也可以使用(S)-1-苯基乙醇或(R/S)-1-苯基乙醇代替(R)-1-苯基乙醇来实施相同的合成步骤。在一些实施方案中，(R)-1-苯基乙醇是光学纯。在一些实施方案中，(R)-1-苯基乙醇具有至少97％、至少98％、或者至少99％的对映异构体过量。
在一个方面，以实施例中概述的方式制备化合物1。在一个方面，以实施例中概述的方式制备化合物2。
合适的溶剂
可给予哺乳动物(例如人)的治疗剂必须依以下的管理指南来制备。这种政府管制的指南称为《良好作业规范(GMP)》。GMP指南中概述了活性治疗剂的可接受的污染度，例如最终产品中残留溶剂的量。优选的溶剂是适用于GMP设备且符合工业安全性要求的溶剂。溶剂的类型被定义于例如关于人用药品注册的技术要求的协调国际会议(ICH)的“杂质：残留溶剂的指导原则，Q3C(R3)，(2005年11月) 中。
将溶剂分类成三类。第一类溶剂是有毒的且应当避免使用。第二类溶剂是被限制在治疗剂制造期间使用的溶剂。第三类溶剂是具有低毒性可能性且对人体健康有较低风险的溶剂。第三类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中具有较低毒性并且在遗传毒性研究中为阴性结果。
应当避免使用的第一类溶剂包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、 1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。
第二类溶剂的例子是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环，2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇， 2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、和二甲苯。
具有低毒性的第三类溶剂包括：醋酸、丙酮、苯甲醚，1-丁醇， 2-丁醇、醋酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙苯、二甲基亚砜、乙醇、醋酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、醋酸异丁酯、醋酸异丙酯、醋酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇，1-丙醇，2-丙醇、醋酸丙酯、和四氢呋喃。
活性药物成分(API)中的残留溶剂来源于API的制造。在一些情况下，该溶剂不能通过实际制造技术完全去除。适当选择用于合成 API的溶剂可增加产率，或者决定特征(例如晶型、纯度、和溶解度)。因此，溶剂是合成方法中的关键参数。
在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物中含有有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物中含有残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物中含有残留量的第三类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是第三类溶剂。在一些实施方案中，第三类溶剂是选自醋酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、 2-丁醇、醋酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲基亚砜、乙醇、醋酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、醋酸异丁酯、醋酸异丙酯、醋酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、醋酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，第三类溶剂是选自醋酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在一些实施方案中，包含化合物1的盐的所述组合物中含有可检测量的有机溶剂。在一些实施方案中，化合物1的盐是钠盐(即化合物2)。在一些实施方案中，有机溶剂是第三类溶剂。
在一个方面，化合物1的盐是钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐、胆碱盐、质子化二环己基胺盐、质子化N-甲基-D-葡萄糖胺盐、质子化三(羟甲基)甲基胺盐、精氨酸盐或者赖氨酸盐。在一个方面，化合物1的盐是钠盐。
在其他实施方案中是包含化合物2的组合物，其中该组合物中含有可检测量(小于大约1％的)溶剂，其中溶剂是选自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、醋酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷、和2-丙醇。在另一个实施方案中，是包含化合物2的组合物，其中所述组合物包含可检测量的溶剂，小于大约5000ppm。在又一个实施方案中是包含化合物2的组合物，其中可检测量的溶剂为小于大约5000ppm、小于大约4000ppm、小于大约3000ppm、小于大约2000ppm、小于大约1000ppm、小于大约500ppm、或者小于大约100ppm。
某些术语
除非另有说明，本申请(包括说明书和权利要求)中使用的以下术语具有下面所给出的定义。必须指出的是，本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该”包括复数的所指对象, 除非上下文另外明确指出。除非另有说明，否则使用在本领域技术内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、有机合成、生物化学、重组 DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，除非另有说明，“或者”的使用表示“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式例如“包括(include,includes和included)”的使用是非限制性的。
本文中使用的术语“药剂学上可接受的辅药”是指能够将活性药物成分(API)加工成适于向哺乳动物给药的剂型的材料，例如载体、稀释剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂等。在一个方面，哺乳动物是人。药学上可接受的辅药是指如下材料：不显著排除所述化合物(即 API)的期望的生物活性或者期望的特性的，并且相对无毒，即将该材料给予该个体时不引起不期望的生物效应或者与包含其的组合物中的任何成分发生有害的相互作用。
“活性药物成分”或者API是指具有期望的生物活性或者期望的特性的化合物。在一些实施方案中，API是化合物1。在一些实施方案中，API是化合物2。本文中提供的是活性药物成分(API)，化合物 1或其药学上可接受盐(例如化合物2)，其具有大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％，大于98％，大于98％、或者大于99％的纯度。在具体实施方案中，本文中提供的是活性药物成分(API)，化合物2，其具有大于80％，大于85％，大于90％，大于 95％、大于96％、大于97％、大于98％、或者大于99％的纯度。
本文中使用的术语“药物组合”表示将多于一种活性成分混合或合并所得到的产物并且包含固定和非固定的活性成分的组合。术语“固定组合”表示将活性成分(例如化合物1或药学上可接受的盐)与联用药物以单一实体或剂量的形式同时地给予患者。术语“非固定组合”表示将活性成分(例如化合物1或药学上可接受盐)与联用药物以单独实体的形式同时地、同时地或者相继地给予患者，并且没有具体的间隔时间限制；其中这种给药提供在患者体内有效水平的两种化合物。后者也适用于联合疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
术语“药物组合物”是指化合物1或其药学上可接受盐和/或其溶剂化物与其他化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、赋形剂等的混合物。该药物组合物便于该化合物给予哺乳动物的。
本文中使用的，药物组合的给药包括在单个组合物或者联合疗法中所述的药物的给药，其中一种或多种药物是独立于至少另一种药物来给药。
“烷基”是指脂肪族烃基。该烷基是支链的、直链的、或环状的。该烷基可以指代“C1-C6烷基”。在一个方面，烷基是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“可检测量”是指可利用标准分析方法(例如离子色谱法、质谱法、 NMR、HPLC、气相色谱法、元素分析、IR光谱学、感应耦合等离子体原子发射光谱测定法，USP<231>方法II等)(ICH guidances，Q2A Text on Validation of Analytical Procedures(March1995)和Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology(1996年11月))测量的量。
本文中使用的有关于剂型、组合物或成分的术语“可接受的”表示对被治疗受试者的一般健康无持续有害的作用。
本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指将某种程度地缓解被治疗疾病或病患的一个或多个症状的所给予药物的充分的量。结果可以是疾病的体征、症状或原因的减轻和/或缓解，或者生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是指提供疾病症状的临床上显著减小所需要的包含本文中所公开的化合物的组合物的量。术语“治疗有效量”包括例如预防上有效量。该有效量将基于特定的患者和疾病程度来选择。应理解的是，由于药物代谢、年龄、体重、受试者的一般状态、被治疗的疾病、治疗的病患的严重程度、以及处方医生的判断的变化，因而“有效量”或“治疗有效量”在各受试者之间是不同的。在一个实施方案中，任何个体病例中的适当的“有效”量是利用例如剂量递增研究等技术来决定。
本文中使用的术语“联合给药”等表示包括将所选择的治疗剂向单个患者给药，并且意图包括其中通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同时间给予药物的治疗方案。
本文中使用的术语“增强(enhance或enhancing)”表示在效能或持续时间上增加或延长期望的效果。因此，关于增强治疗剂的疗效，术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长其他治疗剂在系统中的效果的能力。本文中使用的“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在期望系统中的作用的量。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
本文中所公开化合物的“代谢物”是所述化合物的衍生物，该衍生物是该化合物被代谢时所形成的。术语“活性代谢物”是指化合物的生物活性衍生物，该衍生物是该化合物被代谢(被生物转化)时形成的。本文中使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体所改变的步骤的总和(包括但不限于，水解反应和酶催化反应)。因此，酶类可产生对化合物的特定结构的改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，同时尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)催化将活化的葡萄糖醛酸分子转换成芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺类、各游离的巯基(例如结合反应)。在一些实施方案中，本文中公开的化合物是用于提供牛磺酸代谢物的代谢物。关于代谢的其他信息可参考《The Pharmacological Basis of Therapeutics》第9版，McGraw-Hill(1996)。在一个实施方案中，本文中所公开化合物的代谢物是通过向主体给予化合物并且对取自主体的组织样品进行分析，或者将化合物与肝细胞进行体外培养并且对所形成的化合物进行分析来鉴定。
本文中使用的术语“调节”表示直接地或间接地与靶体相互作用从而改变靶体的活性，包括例如：以增强靶体的活性、抑制靶体的活性、限制靶体的活性、或者延长靶体的活性。
本文中使用的术语“调节剂”是指直接地或间接地与靶体相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文中使用的术语“激动剂”是指与特定受体结合并引发细胞中的反应的分子，例如化合物、药物、酶活化剂或者激素调节剂。激动剂模拟与相同受体结合的内源性配体(例如前列腺素、激素或神经递质) 的作用。
本文中使用的术语“拮抗剂”是指一种分子，例如降低、抑制、或阻止另一分子的作用或受体部位的活性的化合物。
本文中使用的术语“LPA依赖性”是指在LPA不存在下将不发生或者将不会发生到相同程度的病患或病症。
本文中使用的术语“LPA介导的”是指在LPA不存在下可能发生但在LPA存在下可以发生的病患或病症。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。在一个方面，哺乳动物是人。在另一方面，哺乳动物是非人灵长类动物例如黑猩猩，以及其他猿猴和猴种类。在一个方面，哺乳动物是家畜，例如牛、马、羊、山羊、或猪。在一个方面，哺乳动物是家养动物例如兔、狗或猫。在一个方面，哺乳动物是实验室动物，包括啮齿动物(例如大鼠、小鼠和豚鼠等)。
“生物利用度”是指被给药输送入被研究动物或人的体循环中所给药的化合物1或其药学上可接受盐和/或溶剂化物的重量百分率。当静脉给药时药物的总暴露量(AUC(0-∞))通常被定义为100％生物利用(F％)。“口服生物利用度”是指与静脉注射相比，药物组合物口服给药时化合物1或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物被吸收入体循环的程度。
“血浆浓度”是指化合物1在哺乳动物血液的血浆成分中的浓度。应理解的是，由于在代谢和/或与其他治疗剂的相互作用方面的差异，因而化合物1的血浆浓度在各受试者之间有显著变化。在一个方面，化合物1的血浆浓度在受试者与受试者之间不同。同样地，一些值，例如最大血浆浓度(Cmax)或者达到最大血浆浓度(Tmax)的时间、或者血浆浓度时间曲线(AUC(0-∞))下的总面积在受试者与受试者之间不同。由于此差异，在一个实施方案中，构成“治疗有效量”的化合物 1所必需的量在各受试者之间不同。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物给药部位经过屏障移动至血管或者作用部位(例如药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴系统内)的过程。
“血清浓度”或“血浆浓度”描述在给药后被吸收入血流中的血清或血浆浓度，通常是以mg、g或ng治疗剂/ml、dl或l血清为单位进行测量。血浆浓度通常是以ng/ml或μg/ml为单位进行测量。
“药效动力学”是指决定相对于作用部位处药物浓度所观察到的生物反应的因素。
“药代动力学”是指决定在作用部位获得并维持适当药物浓度的因素。
本文中使用的，“稳态”是在一个给药间隔内，药物的给予量等于药物的排除量时的状态，导致平稳或恒定的血浆药物暴露量。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、减轻或者改善疾病、疾患或病患的至少一种症状，预防其他症状，抑制疾病或病患，例如阻止疾病或病患的发展，缓解疾病或病患，造成疾病或病患的退行，缓解由疾病或病患引起的状态，或者预防性和/或治疗性地中止疾病或病患的症状。
药物组合物/制剂
以常规方式使用便于将活性化合物加工成以药物方式使用的制剂的一种或多种生理学可接受载体(包括辅药和辅助剂)来制备药物组合物。合适的技术、载体和辅药包括例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack出版公司， 1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack出版公司，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，编辑，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中所描述的，这些参考文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
本文中使用的药物组合物是指式(I)的化合物与其他化学成分 (即药学上可接受的非活性成分)，例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或者它们的一种或多种组合的混合物。该药物组合物便于将化合物给予生物体。
本文中所述的药物制剂可采用多种方式通过多种给药途径给予受试者，包括但不限于口服、胃肠外(例如，静脉、皮下、肌内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内、鼻内注射)、鼻内、口腔、局部或经皮给药途径。本文中所述的药物制剂包括但不限于：水性分散液、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂、混合速释和控释制剂。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)是口服给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)是局部给药。在这种实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐 (例如化合物2)制备入多种可局部给药的组合物，例如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发液、擦洗液、搽剂、涂抹物、含药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)局部给药皮肤。
在另一方面，通过吸入给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在另一方面，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成用于鼻内给药的剂型。这种剂型包括鼻喷雾剂、鼻腔喷雾等。
在另一方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成滴眼剂。
在前述方面的任一方面，是其他实施方案，其中将有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)：(a)系统性地向哺乳动物给药；和/或(b)给哺乳动物口服给药；和/或(c)给哺乳动物静脉给药；和/或(d)通过吸入向哺乳动物给药；和/或(e)向哺乳动物鼻内给药；和/或(f)通过注射向哺乳动物给药；和/或(g)向哺乳动物局部给药；和/或(h)眼部给药；和/或(i)向哺乳动物直肠给药；和/或(j)向哺乳动物非系统性地或局部地给药。
在前述方面的任一方面是其他实施方案，包括有效量化合物的单一给药，包括其他实施方案，其中(i)给予药化合物一次；(ii)在1天内多次将化合物给予哺乳动物；(iii)持续地给药；或者(iv)连续地给药。
在前述方面的任一方面中,是其他实施方案，包括有效量的化合物的多次给药，包括其他实施方案，其中(i)在单剂量中连续地或间断地给药化合物；(ii)多次给药之间的时间间隔为6小时；(iii)每8小时向哺乳动物给予化合物；(iv)每12小时向哺乳动物给予该化合物；(v) 每24小时向哺乳动物给予该化合物。在其他或者替代的实施方案中，所述方法包括药物假期，其中暂停化合物的给药或者暂时减小所给予化合物的剂量；在药物假期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年。
在某些实施方案中，本文中所述的化合物是局部给药而不是全身性给药。
在一些实施方案中，本文中描述的化合物是局部给药。在一些实施方案中，本文中所述的化合物是全身性给药。
在一些实施方案中，对于口服给药，通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂合并而将化合物1或者其药学上可接受盐 (例如化合物2)制成制剂。这种载体能够将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成被待治疗的患者经口摄取的片剂、散剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、膏剂、混悬剂等。在一些实施方案中，对于口服给药，不将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合来对化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制剂，而是将其直接置于胶囊内，用于向哺乳动物给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物将含有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及处于无酸或无碱形态或者处于药学上可接受盐的形态的作为活性成分的化合物1。在一些实施方案中，所述药物组合物将含有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及化合物2。
本文中所述的药物组合物包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，本文中所述药物组合物包含化合物 1。在一些实施方案中，本文中所述药物组合物含有无定形的化合物1。在一些实施方案中，本文中所述药物组合物含有结晶化合物1。在一些实施方案中，本文中所述药物组合物含有化合物2。在一些实施方案中，本文中所述药物组合物包含无定形的化合物2。在一些实施方案中，本文中所述药物组合物包含结晶化合物2。
在一些实施方案中，本文中所述药物组合物包含：(a)化合物1 或其药学上可接受盐(例如化合物2)；以及下列中的一种或多种：(b) 粘合剂；(c)崩解剂；(d)填充剂(稀释剂)；(e)润滑剂；(f)助流剂(流动增强剂)；(g)压片助剂；(h)颜料；(i)甜味剂；(j)防腐剂；(k)悬浮剂/ 分散剂；(l)薄膜形成剂/包衣剂；(m)矫味剂；(o)印刷油墨；(p)增溶剂；(q)碱化剂；(r)缓冲剂；(s)抗氧化剂；(t)泡腾剂。
在一些实施方案中，本文中所述药物组合物包括：(a)化合物1 或其药学上可接受盐(例如化合物2)；和(b)胶囊壳。
在一些实施方案中，除了化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)外，本文中所述药物组合物还包含下列中的一种或多种：(a) 硬脂酸镁；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；(d)硅化微晶纤维素；(e)甘露醇；(f)淀粉(玉米)；(g)二氧化硅；(h)二氧化钛；(i)硬脂酸；(j)羟乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)；(k)明胶；(l)滑石；(m)蔗糖；(n) 阿斯帕坦；(o)硬脂酸钙；(p)聚乙烯吡咯烷酮；(q)预胶化淀粉；(r)羟丙基甲基纤维素；(s)OPA产品(包衣材料和油墨)；(t)交联羧甲纤维素；(u)羟丙基纤维素；(v)乙基纤维素；(w)磷酸氢钙；(x)交聚维酮； (y)虫胶(和釉料)；(z)碳酸钠；(aa)羟丙甲纤维素。
在一个实施方案中，用于口服使用的药物制剂是通过将一种或多种固体辅料与一种或多种本文中所述化合物混合，任选地将所形成的混合物研细，在添加合适的辅料(若需要)对颗粒的混合物进行处理，以获得片剂。合适的辅料尤其是填充剂，例如糖类(包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇)；纤维素制品(例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)；或者其他(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或者磷酸钙)。若需要，添加崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
在一个实施方案中，将本文中所述药物组合物制成任何合适的剂型，包括但不限于：口服水性分散剂、固体口服剂型、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、丸剂、控释制剂、肠溶包衣片、吸入粉剂、吸入分散剂、静脉注射制剂。
在其他实施方案中，本文中提供的药物组合物可作为压制片、模印片、速溶片、复压片、或者肠溶包衣片、糖衣片或薄膜包衣片提供。
可以用多种方法制成药物剂型并且可以提供多种药物释放特
性，包括速释、持续释放和延迟释放。在一些情况下，期望在在药物给药后防止药物释放直到某个量的时间过去后(即定时释放)，在预定的时间内提供基本上为连续的释放(即持续释放)或者在药物给药后立即释放(即，速释)。
在一些实施方案中，制剂提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)，实现例如每周1次、每周2次、每周3 次、每周4次、每周5次、隔日1次、1日1次、1日2次(b.i.d.)、或者1日3次(t.i.d.)给药，若需要。在一个实施方案中，该制剂提供治疗有效量的能够1日1次给药的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一个实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成提供1日1次给药的速释剂型。一般来说，希望给予一定量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，所述量有效获得与在体内有效达到有效引起治疗效果的时间段的浓度相当的血浆水平。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与一种或多种辅料干法混合并且压制成具有足以提供如下药物组合物的硬度的块(例如片剂)：在口服给药后，在小于大约10分钟内、小于大约15分钟、小于大约20分钟、小于大约25分钟、小于大约30分钟、小于大约35分钟、或者小于大约40分钟内大量崩解，由此将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制剂释放入胃肠液。
在一些实施方案中，本文中提供的采用速释剂型的药物组合物能够释放不小于75％的片芯中所包含治疗活性成分或组合物并且/或者满足特定治疗剂或组合物的速释片的崩解或溶出要求或者，如USP XXII，1990(美国药典)中陈述的。速释药物组合物包括胶囊、片剂、丸剂、口服溶液、散剂、珠、小药丸、颗粒剂等。
应当基于与化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的相容性以及期望的剂型的释放曲线特性来选择药物组合物中所使用的辅料。示例性的辅料包括例如：粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿性、稀释剂等。
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘着性：对于粉末填充胶囊剂，粘合剂有助于填充入软壳或硬壳胶囊的填料的形成，对于片剂，粘合剂确保在压制后片剂保持完整并且有助于确保在压片或填充步骤之前的混合均匀性。
在一些实施方案中，粘合剂是选自淀粉、糖类、聚维酮、纤维素或改性纤维素(例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素)、乳糖、或者糖醇类(如木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇)。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙甲纤维素(例如，MethocelE5)。
一般来说，在粉末填充的明胶胶囊剂中采用20-70％的粘合剂水平。片剂中的粘合剂使用水平根据直接压片、湿法制粒、辊式压片、或者其他辅料(例如填充剂，其自身起中等粘合剂的作用)的使用而变化。
分散剂和/或粘度调节剂包括通过液体介质或者制粒方法或混合方法来控制药物的扩散和均匀性的材料。在一些实施方案中，这些试剂也促进包衣材料或腐蚀基质的效果。
稀释剂增大组合物的体积从而便于压制或者产生充分的体积以便均匀混合以用于胶囊填充。
术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型的溶解和分散。“崩解试剂或者崩解剂”促进物质的破裂或崩解。在一些实施方案中，一方面，固体口服剂型包含高达15％(w/w)的崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在另一方面，崩解剂是淀粉羟乙酸钠或者交聚维酮。
填充剂包括化合物，例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
在一个方面，填充剂是乳糖(例如一水合物)。在另一方面，填充剂是甘露醇、或者磷酸氢钙。在另一方面，填充剂是甘露醇、微晶纤维素、磷酸二钙(dicalcium phosphate)或山梨糖醇。
胃肠液是本文中所述组合物或其等效物的口服给药后受试者胃分泌的液体或者受试者的唾液。“胃分泌物的等效物”包含例如具有与胃分泌物类似含量和/或pH值的体外液，例如1％十二烷基硫酸钠水溶液或者0.1N HCl水溶液。另外，模拟肠液(USP)是pH＝6.8的磷酸盐水缓冲液系统。
润滑剂和助流剂是防止、减少或抑制材料的粘结或摩擦的化合物。在一个方面，固体口服剂型含有大约0.25％w/w至大约2.5％ w/w的润滑剂。在另一方面，固体口服剂型含有大约0.5％w/w至大约1.5％w/w的润滑剂。
在一些实施方案中，本文中所述的固体剂型是片剂剂型，(包括速释片、延长释放片、持续释放片、肠溶包衣片、悬浮片、速熔片、咬分解片、快速崩解片、泡腾片、或者囊片)、丸剂、散剂(包括无菌分装粉、可分配粉、或者泡腾散剂)、胶囊(包括软或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或者“分散型胶囊 (sprinkle capsule)”)、固体分散物、多颗粒剂型、小药丸、或者颗粒剂。
在其他实施方案中，药物制剂是采用散剂的形式。在其他实施方案中，药物制剂是采用片剂的形式，包括但不限于速释片。另外，本文中所述的药物制剂是作为单剂量或者多剂量的形式给药。在一些实施方案中，药物制剂是以2、3或4片的形式给药。
在一些实施方案中，固体剂型例如片剂、泡腾片、和胶囊是通过将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与一种或多种药用辅料混合以形成大批混合组合物而制备。当提及这些大批混合组合物为均匀时，表示化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的颗粒在整个组合物中均匀地分散，使得该组合物能够任意地被再分为同样效果的单位剂型，例如片剂、丸剂、或胶囊。在一个实施方案中，个别的单位剂量还包含薄膜包衣，该包衣在经口摄取或者与稀释剂接触时发生崩解。在一个实施方案中，这些制剂是通过常规技术制造。
常规技术包括例如：以下方法中的一种或者它们的组合：(1)干法混合、(2)直接压制、(3)研磨、(4)干法或非水制粒、(5)湿法制粒、或者(6)熔化。参见例如Lachman等人，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如，喷雾干燥、锅包衣、熔体制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法)、切向包衣、顶喷、压片、挤出等。
压制片是是通过将上述大批混合制剂压缩而制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计成在口中溶解的压制片将包含一种或多种矫味剂。在其他实施方案中，该压制片包含包围最终压制片的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣有助于提高患者依从性(例如，欧巴代包衣或者糖衣)。的薄膜包衣的含量通常是在片剂重量的大约1％至大约5％的范围内。在其他实施方案中，压制片包含一种或多种辅料。
本文中提供的是采用薄膜包衣剂型的药物组合物，该组合物包含活性成分或其药学上可接受盐、溶剂化物、或前体药物的组合；以及一种或多种制片辅料，以利用常规制片方法将它们形成片芯，随后将片芯包衣。可以利用常规的制粒方法(例如湿法制粒或干法制粒)制作片芯，并且可选择地将颗粒粉碎随后进行压片和包衣。
本文中还提供的是采用肠溶包衣剂型的药物组合物；该组合物包含活性成分或者其药学上可接受盐、溶剂化物、或前体药物的组合，以及用于肠溶包衣剂型的一种或更多种释放控制辅料。所述药物组合物还包含非释放控制辅料。
肠溶包衣是对抗胃酸的作用并在肠道中溶解或崩解的包衣。
在一个方面，本文中公开的口服固体剂型包含肠溶包衣。肠溶包衣包括以下中的一种或多种：邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；醋酸琥珀酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯)；苯乙烯马来酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；羟乙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；四氢邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸酯树脂；虫胶。
肠溶包衣是放置在片剂、丸剂、胶囊、小药丸、珠、颗粒剂、颗粒等上使其直到它到达小肠才溶解的包衣。
糖包衣片是被糖衣包围的压制片，该糖衣有利于遮盖令人反感的味道或气味并且防止片剂被氧化。
薄膜包衣片是用水溶性材料的薄层或膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。复压片是利用多于一次的压制循环制成的压制片，包括多层片、和压制包衣片或者干法包衣片。在一些实施方案中，用能够立即崩解以便快速主动释放的水溶性pH独立的薄膜包衣材料(例如欧巴代产品) 对片剂进行包衣。
在一些实施方案中，本文中提供的药物组合物是采用控释剂型的形式。本文中使用的术语“控释”是指当口服给药时活性成分的释放速率和位置不同于速释剂型的剂型。控释剂型包括：延迟释放、延长释放、长效释放、持续释放、脉冲释放、修饰释放、靶向释放、程序释放。控释剂型中的药物组合物是利用多种修饰的释放设计和方法来制备，修饰的释放设计和方法包括但不限于：基质控释设计、渗透控释设计、多种颗粒控释设计、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、及其组合。也可以通过改变粒径来改变活性成分的释放速率。
与速释组合物相反，控释组合物能够在延长的时间段内按照预定的特性将药物递送给人。这种释放速率可以在延长的时间段内提供治疗有效水平的药物，由此提供更长持续时间的药理学反应。这种更长持续时间的反应提供相应的速释制剂无法实现的许多固有益处。在一个方面，化合物1或其药学上可接受盐的控释组合物，提供治疗有效水平的化合物1达延长的时间段，由此提供更长持续时间的药理学反应。
本文中使用的“延迟释放”是指可以在肠道中比如果没有延迟释放修饰而完成释放的位置更远的一些通常可预测的位置完成释放的递送。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。应当将任何包衣材料施加至充分的厚度，使得整个包衣层在pH值低于大约5的胃肠液中不溶解，但在pH为大约5及以上时溶解。
在一些实施方案中，本文中提供的药物组合物是采用修饰的释放剂型，该剂型是使用基质控释设计而制造(参见Takada等人的“Enringpedia of Controlled DrugDeliveryy”Vol.2，Mathiowitz编辑， Wiley，1999)。
在一个实施方案中，本文中提供的采用修饰的释放剂型的药物组合物是利用易蚀基质设计而制造；该易蚀基质是水可溶胀、易蚀、或水溶性聚合物，包括合成聚合物、以及天然聚合物和衍生物(例如多糖类和蛋白质类)。
在一些实施方案中，基质控释系统包含肠溶包衣，以便在胃中不释放药物。
本文中提供的药物组合物可采用单位剂型或者多剂型的形式提供。本文中使用的单位剂型是指适于向人和动物受试者给药且单独包装的物理分离单位，正如本领域中所已知的。各单位剂量含有足以产生期望的治疗效果的预定量的活性成分，连同所要求的药物载体或赋形剂。单位剂型的例子包括单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以分次给药或者多次给药。多剂型是包装在单个容器的、在分离的单位剂型给药的多个相同的单位剂型。多剂型的例子包括片剂或胶囊的药瓶。
在其他实施方案中，本文中描述的包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的粉末配方配制成包含一种或多种药物辅料和矫味剂。其他实施方案还包括助悬剂和/或润湿性。此大批混合物被均匀地再分为单位剂量包装或者多剂量包装单位。术语“均匀的”表示在包装步骤中基本上维持大批掺合物的均匀性。
在其他实施方案中，制备泡腾散剂。泡腾盐已被用于将药物分散在水中以便口服给药。泡腾盐是在干燥混合物中含有药物的颗粒或粗粉，通常是由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成。
制备本文中描述的泡腾颗粒的方法采用三种基本方法：湿法制粒、干法制粒和熔融。熔融方法是用于制备最商业化的泡腾散剂。应当指出的是，尽管这些方法是用于颗粒的制备，但在一个实施方案中本文中所述的泡腾盐的制剂也依照片剂制备技术被制成片剂。
在一个实施方案中，口服使用的药物制剂包括：由明胶制成的推进配合胶囊(push-fit capsule)、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在一个实施方案中，推进配合胶囊含有在与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)、以及任选地稳定剂混合的活性成分。在一个实施方案中，推进配合胶囊仅含有活性成分而没有其他非活性成分。在一个实施方案中，在软胶囊中，将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、或者液体聚乙二醇。另外，在一个实施方案中，添加稳定剂。在其他实施方案中，将制剂置于分散型胶囊中，其中将胶囊完整地吞服或者在进食之前将胶囊打开再把内容物撒在食物上。
所有用于口服给药的制剂应当采用适于这种给药的剂量。
在一些实施方案中，提供用于向受试者口服给药的、包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)以及至少一种分散剂或助悬剂的药物制剂。在一个实施方案中，制剂是用于混悬剂的粉末和/或颗粒，当与水混合时获得大致均匀的混悬剂。
当几乎同质时，，亦即在混悬液的任何点，混悬剂是由大致相同浓度的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)构成时，混悬剂是“大致均匀的”(USP Chapter 905)。
用于口服给药的液体制剂剂型是水性混悬剂或者非水性混悬剂。
用于口服给药的液体制剂剂型是水性混悬剂，该水性混悬剂是选自但不限于：药学上可接受的口服水性分散剂、乳剂、溶液、和糖浆。参见例如Singh等人，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第2版，754-757页(2002)。除了包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)外，液体剂型中还包含添加剂，例如(a)崩解剂、(b)分散剂、(c)润湿剂、(d)防腐剂、(e)增粘剂、(f)甜味剂、(g) 矫味剂；(h)增溶剂(生物利用度增加剂)。
在一个实施方案中，本文中描述的水性混悬剂和分散剂保持均匀状态达至少4小时，如由USP Chapter905中在以上定义的。
液体组合物说明性地采用液体的形态，其中药物(例如化合物1 或其药学上可接受的盐(例如化合物2))存在于溶液、悬浮液或者这两种中。在一个实施方案中，液体组合物是水性的。
液体组合物说明性地采用液体的形态，其中药物(例如化合物1 或其药学上可接受盐(例如化合物2))存在于溶液、悬浮液或者两种中。在一个实施方案中，该液体组合物是非水性的。
在一个实施方案中，水性混悬剂还含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括：水溶性聚合物(例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素)、和水不溶性聚合物(例如交联含羧基聚合物)。在一个实施方案中，有用的组合物还包含粘膜粘附聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一个实施方案中，药物组合物还含有一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱例如氢氧化钠，磷酸钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠、和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸钠、碳酸氢钠和氯化铵。这种酸、碱和缓冲剂的含量是在将组合物的pH值维持在可接受范围内所需的量。
在一个实施方案中，液体药物组合物还包括一种或多种盐，盐的量是将组合物的渗透压调整到可接受范围内所需的量。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或者亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括：氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一个实施方案中，所述药物组合物还含有用于抑制微生物活性的一种或多种防腐剂。
其他组合物包含用于增加物理稳定性或者用于其他目的一种或多种表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
若需要，其他组合物包含一种或多种用于增加化学稳定性的抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括仅以举例方式抗坏血酸、生育酚、偏亚硫酸氢钠。
在一个实施方案中，将水溶液组合物包装在单剂量非可重闭的容器中。可替换地，使用多剂量可重闭容器，在此情况下通常在组合物中包含防腐剂。
在一些实施方案中，水溶液药物组合物不包含防腐剂并且在制备的24小时内使用。
在一些实施方案中，水溶液药物组合物包含帮助增加活性药物成分的生物利用度的一种或多种增溶剂。在一些实施方案中，增溶剂是选自Labrasol、Lutrol(大粒凝胶、泊洛沙姆)，以及本领域所了解的其他增溶剂。
本文中所述的口服药物溶液有利于向婴儿(小于2岁)、年龄在 10岁以下的儿童、以及不能吞服或摄取固体口服剂型的任何患者组给药。
对于颊部或舌下给药，在一个实施方案中，组合物采用以常规方式制备(参见例如美国专利第4,229,447、4,596,795、4,755,386、和 5,739,136)的片剂、锭剂、或凝胶剂的剂型。
在一个实施方案中，用合适的包衣材料制备糖丸芯。为了此目的，使用浓缩糖溶液，该溶液任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、上光液、以及合适的有机溶剂或者溶剂混合物。在一个实施方案中，将染料或颜料添加到片剂或糖丸剂的包衣材料中中，用于标识或者成为活性化合物剂的不同组合的特征。
应当理解的是，许多载体和赋形剂可发挥数种功能，甚至在相同的制剂中。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成适于吸入/经鼻给药的药物组合物的形态。在一些实施方案中，药物组合物是采用溶液、混悬剂、乳剂、胶体分散剂、喷雾剂、干粉剂、气雾剂、或者其组合的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物包含通常用于经鼻/可吸入药物组合物的至少一种药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，所述药物组合物是利用雾化器、吹药器、喷雾器、汽化器、或者定量吸入器而给药。在一些实施方案中，所述药物组合物是经鼻或经口吸入。在一些实施方案中，结晶化合物1是使用于药物组合物。在一些实施方案中，结晶化合物2是使用于药物组合物。在一些实施方案中，无定形化合物1是使用于药物组合物。在一些实施方案中，无定形化合物2是使用于药物组合物。
代表性的经鼻/吸入制剂描述于例如Ansel，H.C.等人的 Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第六版 (1995)；REMINGTON：THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成鼻喷雾剂、鼻腔合剂等剂型。
对于通过吸入的给药，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成用作气雾剂、合剂或者散剂。
在一些实施方案中，适于经鼻/吸入给药的药物组合物可方便地以气雾剂喷雾呈递的形式从使用合适的抛射剂的加压包或雾化器中输送。在吸入器或吹药器中使用的胶囊和药筒可制成含有本文中所述化合物与合适粉基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物是采用向哺乳动物经鼻/吸入给药的散剂的形态。在一些实施方案中，散剂包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的微粉化和/或制成纳米大小的颗粒，将该颗粒与较大的载体颗粒混合以防止聚集。例如，在一个实施方案中，按如下方式制备干粉制剂：对化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)进行喷射研磨。对乳糖进行喷射研磨，将这两种成分混合，将最终混合物包装在无菌吹药器中。在一些情况下，本文中所述的粉末吸入制剂包含化合物1的结晶颗粒。在一些情况下，本文中描述的粉末吸入制剂包含化合物2的结晶颗粒。在一些实施方案中，本文中所述的粉末吸入制剂包含化合物1的无定形颗粒。在一些实施方案中，本文中描述的粉末吸入制剂包含化合物2的无定形颗粒。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制备成透皮制剂。在一个实施方案中，本文中描述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)；(2) 渗透促进剂；和(3)水性辅助剂。在一些实施方案中，透皮制剂含有其他成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂还包含编织或非编织的背衬材料，用于增加吸收并且防止透皮制剂从皮肤上除去。在其他实施方案中，本文中描述的透皮制剂可以维持饱和或过饱和的状态以促进药物扩散入皮肤。
在一个方面，适于本文中所述化合物的透皮给药的制剂采用透皮给药装置和透皮给药贴剂，并且可以是溶解和/或分散于聚合物或胶粘剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在一个方面，这种贴剂是用于连续的、脉冲、或者根据需要传递药物。另外，可以借助于离子导入贴剂等来实现本文中所述化合物的透皮给药。在一个方面，透皮贴剂提供活性化合物的受控给药。在一个方面，透皮装置是采用绷带的形态，该绷带包括：背衬构件、含有任选地具有载体的化合物的储库、任选地在延长的时间段内以受控制和预定的速率将化合物输送至主体皮肤的速率控制阻挡层、以及将该装置固定到皮肤的装置。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)制成适于肌内注射、皮下或静脉注射的药物组合物。在一个方面，适于肌内注射、皮下或静脉注射的制剂包括：生理学可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂、以及用于恢复成无菌注射溶液或悬浮液的无菌散剂。例如，通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散剂的情况下通过维持要求的粒径、以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂还包含添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂。在一些情况下，理想的是包含等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以实现注射药物制剂的延迟吸收。
对于静脉注射，将本文中所述化合物在水溶液中制备，优选地在生理学相容的缓冲液中，例如Hank氏液、Ringer氏液、或者生理盐水缓冲液中制备。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于将被渗透的阻挡层的渗透剂。这种渗透剂在本技术领域是众所周知的。对于其他胃肠外注射，合适的制剂包括水溶液或者非水溶液，优选地包含生理学相容的缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂是已知的。
胃肠外注射可以包括单次快速静脉注射或者连续输注。用于注射的制剂可采用单位剂型的形态，例如在含有添加的防腐剂安瓿瓶或在多剂量容器中。本文中所述药物组合物可采用适于胃肠外注射的形态，例如无菌悬浮液、在油性或水性载体中的溶液或乳液，并且可含有配制剂(例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂)。在一个方面，活性成分是采用散剂的形态，用于在使用前用合适的载体(例如无菌的无热源水)恢复原状。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)是局部给药，并且可以制成多种可局部给药的组合物，例如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、含药棒、药膏、乳膏或软膏。这种药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)是局部给药，并且可以制备成多种可局部给药组合物，例如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、含药棒、药膏、乳膏或软膏。
化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的给药剂量
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的有效量为大约1mg至大约2g每次给药，大约1mg至大约 1.5g每次给药、大约5mg至大约1500mg每次给药or大约10mg 至大约1500mg每次给药。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的有效为大约1mg至大约5g/日、大约5mg 至大约2g/日、大约5mg至大约1.5g/日、大约10mg至大约1.5g/ 日、或者大约10mg至大约1g/日。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)的有效量为大约5mg每次给药、大约10mg每次给药、大约15mg 每次给药、大约20mg每次给药、大约25mg每次给药、大约50mg 每次给药，大约100mg每次给药、大约150mg每次给药、大约200mg 每次给药，大约250mg每次给药、大约300mg每次给药、大约350mg 每次给药、大约400mg每次给药、大约450mg每次给药、大约500mg 每次给药，大约550mg每次给药、大约600mg每次给药、大约650mg 每次给药，大约700mg每次给药，大约750mg每次给药、大约800 mg每次给药、大约850mg每次给药、大约900mg每次给药、大约 1000mg每次给药、或者大约1500mg每次给药。
在一些实施方案中，口服药物溶液含有大约0.0.01mg/ml至大约10mg/ml的化合物2。在一些实施方案中，口服药物溶液含有大约 1mg/ml至大约10mg/ml的化合物2。
在一个方面，速释片剂含有大约5％w/w至大约50％w/w的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，速释片含有大约5％w/w至大约40％w/w、或者大约5％w/w至大约30％ w/w的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，速释片剂含有大约5％w/w、大约10％w/w、大约15％w/w、大约20％w/w、大约25％w/w、大约30％w/w、大约33％w/w、大约 35％w/w、大约40％w/w的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)。
在一个方面，速释胶囊含有大约1.25％w/w至大约50％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，速释胶囊仅包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)以及胶囊壳。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文中描述的包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的药物组合物是用于预防性和/或治疗性治疗的给药。在治疗的用途中，以足以治愈或者至少部分地阻止疾病或病患的至少一个症状的量将组合物给予已患有疾病或病患的患者。在某些实施方案中，用于此用途的有效量取决于疾病或病患的严重程度和进程、以前的治疗、患者的健康状态、体重、和对药物的反应、和 /或治疗医生的判断。
在预防的用途中，含有本文中所述化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的组合物是向易受特定疾病、病症或病患的影响或者面临其危险的患者给药。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，确切的量也取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病患的严重程度和过程、以前的治疗、患者的健康状态和对药物的反应、以及治疗医生的判断。
在某些实施方案中，本文中所述化合物、组合物或治疗剂的给药包括长期给药。在某些实施方案中，长期给药包括长期的给药，包括例如患者的整个一生，以减轻或者以其他方式控制或限制患者的疾病或病患症状。在一些实施方案中，长期给药包括每日给药。
在一些实施方案中，本文中所述化合物、组合物或治疗剂的给药是连续给药。在替代的实施方案中，给药的药物的剂量被暂时地减小或暂停达某个时间长度(即，“药物假期”)。药物假期的长度在2天至1年之间变化，包括例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10 天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120 天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350 天、和365天。药物假期中的剂量减小是10％-100％，包括例如但不限于10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、 55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、和100％。
在一些实施方案中，向需要的哺乳动物1日1次给予化合物1 或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，向需要的哺乳动物1日2次给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，向需要的哺乳动物1日3次给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一些实施方案中，本文中所述的化合物、组合物或治疗剂是以至少一次启动剂量给药，接着至少一个维持剂量。在某些实施方案中，给予启动剂量的药物直到被治疗的疾患、病症或病患的症状已减轻(例如，至满意的水平)。当症状缓解时，若需要或者必要时给予维持剂量的本文中所述的化合物、组合物或治疗剂。在一些实施方案中，维持给药包含以足以至少部分维持通过给药启动剂量所实现的症状缓解的量给予本文中所述药物。在各种实施方案中，维持给药，与启动给药相比，包括该方法中给药的药物或者药物中的一种或多种的给药剂量和/或频率的减小。然而，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，必须实施频率和/或剂量增加的间歇治疗。
在某些实施方案中，对应于启动量或维持量的给定药物的量基于以下因素而变化，包括例如但不限于：所使用的具体药物、疾病情况及其严重程度、需要治疗的受试者或主体的特性(例如，体重)、和/ 或给药的途径。在各种实施方案中，期望的剂量是方便地采用单剂量给药，或者在分开的剂量中同时给药(或者在短时间段内)，或者以适当的时间间隔给药(例如每日2、3、4或更多次亚给药)。
药代动力学和药效分析
在一个实施方案中，采用任何标准药代动力学方案来确定在本文中所述制剂(包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2))给药后的人血浆浓度曲线。例如，利用一组健康成人受试者进行随机化单剂量交叉研究。受试者的数量是足以充分地控制统计分析中的差异，通常为大约10或以上，尽管对于某些目的,较小的组就足够了。各受试者接收在零时间化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)的单剂量的制剂的给药，通常是在一夜禁食后的上午8点左右。在给药制剂后，受试者继续禁食并且保持在直立位置达大约2小时。在给药之前(例如，15分钟)以及在给药后的若干时间间隔，从各受试者中采集血样。在某些情况下，在第1小时内采取若干血样，其后则以较小频率采集血样。说明性地，在给药后0(给药前)、0.25、0.5、1、2、3、4、 6、8、12、和16小时，给药后24、36、48、60和72小时采集血样。如果将相同受试者用于第二测试制剂的研究，那么在第二制剂的给药前应当间隔至少10天。通过离心从血样中分离出血浆，并且利用经验证的高效液相色谱/串联重量测定法程序(LC/APCI-MS/MS)例如 Ramu等人，Journal of Chromatography B，751(2001)49–59)来分析分离的血浆中的化合物1。
提供期望的药代动力学曲线的任何制剂适合于根据本发明的方法的给药。
患者选择
在涉及LPA介导的疾病或病患的预防或治疗的前述方面的任一方面中是其他实施方案，包括通过筛选LPA受体基因SNP来鉴定患者。在两个独立的人群中，位于LPA1启动子区的SNP显示与膝部骨关节炎的显著相关性(Mototani等人Hum.Mol.Genetics，vol.17， no。12,2008)。可以基于感兴趣组织中增加的LPA受体表达，来进一步选择患者。例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的特征是 CD19+/CD5+B-淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴器官中的蓄积，这是对B淋巴细胞凋亡的阻止的结果。LPA可以防止一些CLL细胞凋亡并且受LPA所保护的细胞具有高水平的LPA1mRNA。在一些实施方案中，基于LPA1R的表达来选择CLL患者。通过以下方法来确定 LPA受体表达，包括但不限于：RNA印迹法、蛋白印迹法、定量 PCR(qPCR)、流式细胞计量术、放射自显影(使用小分子放射性配体或者PET配体)。在一些实施方案中，基于通过质谱法所测量的血清或组织LPA浓度来选择患者。在卵巢癌腹水和一些乳腺癌渗出液中LPA 的浓度高。在一些实施方案中，基于上述标志的组合(增加的LPA浓度和增加的LPA受体表达)来选择患者。
联合疗法
在某些情况下，合适的是结合另一种治疗剂来给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。例如但不限于，如果接受本文中所述化合物之一时患者所经历的副作用之一是炎症，那么合适的是结合原来的治疗剂给予抗炎剂。
或者在一个实施方案中，通过给予佐剂来增强本文中所述化合物中的一种化合物的治疗效果(即，佐剂自身具有极小的治疗益处，但结合另一种治疗剂则增强患者的总体治疗益处)。或者，在一些实施方案中，通过与也具有治疗获益的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起给予本文中所述化合物，而增强患者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与第二治疗剂共同给药，其中化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)和第二治疗剂调节被治疗疾病、病症或病患的不同方面，由此提供比任何治疗剂单独给药更大的总体益处。
在任何情况下，无论被治疗的疾病、病症或病患如何，患者所经历的总体益处会仅仅是两种治疗剂的相加，或者患者会经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文中所公开化合物结合一种或多种其他药物(例如另一种治疗有效药物、佐剂等)给药时，不同治疗有效剂量的本文中公开的化合物将被用于制备药物组合物并且/或者用于治疗方案。可通过类似于本文中上述对于活性剂的方式来确定用于联合用药治疗方案的药物和其他药物的治疗有效剂量。此外，本文中所述的预防/治疗方法包括节律性给药(即更频繁、更低剂量)的使用，从而使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括以下治疗方案：其中在治疗前、治疗期间或者治疗后开始化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与本文中所述第二药物的给药，并且继续直到与第二药物联合的治疗中的任何时间或者在与第二药物的联合给药的终止后。该治疗方案还包括以下治疗：其中在治疗期，将化合物 1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)以及联合使用的第二药物同时给药，或者在不同时间和/或以减小或增加的时间间隔给药。联合治疗还包括定期治疗，定期治疗在各种时间开始和停止以协助患者的临床管理。
本文中提供用于联合疗法的组合物和方法。根据一个方面，本文中公开的药物组合物是用于治疗LPA依赖性或LPA介导的病患。
应理解的是，希望缓解的用于治疗、预防或减轻病患的给药方案可根据多种因素加以修改。这些因素包括受试者罹患的疾病、病症或病患，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食、和身体状况。因此，在一些情况下，实际采用的给药方案发生变化，并且在一些实施方案中偏离本文中所述的给药方案。
对于本文中所述的联合疗法，可基于所采用共同药物的类型、所使用的具体药物、被治疗的疾病或病患等，来改变共同给药的化合物的剂量。在其他实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同给药时，本文中提供的化合物是与一种或多种其他治疗剂同时地给药或者相继地给药。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中的一种是本文中描述的一种化合物)是按任意顺序或者甚至同时地给药。如果是同时给药，那么多种治疗剂是例如，以单一的整体剂型来提供，或者以多剂型(例如，单个丸剂或者两个单独的丸剂)来提供。在一个实施方案中，治疗剂中的一种是采用多次给药，而在另一种、两种(或更多种，如果存在)是采用多次给药。在非同时给药的一些实施方案中，多次给药之间的时间间隔是从大于第0周至小于4周。另外，联合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药物；还包括使用多种治疗组合。
化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)以及联合疗法是在疾病或病患的发生前、发生中、发生后给予，并且给予含化合物的组合物的时间不同。因此，在一个实施方案中，本文中所述化合物被用作预防剂，并且向倾向于患疾患或疾病的受试者连续地给药，从而防止疾病或病患的发生。在另一个实施方案中，在症状期间、在症状开始后尽可能快地向受试者给予化合物和组合物。在具体实施方案中，在检测或怀疑疾病或病患开始后尽可能实际地给予本文中所述的化合物，并且达疾病治疗必需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所要求的时间长度发生变化，并且将治疗时间长度加以调整以适应各受试者的具体需要。例如，在具体实施方案中，本文中所述化合物或者含有该化合物的制剂的给药时间为至少2周、大约1个月至大约5年。
通过举例，本文中包括将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与在LPA合成或信号转导途径中的相同点或其他点起作用的 LPA合成抑制剂或LPA受体拮抗剂联合的疗法，该疗法是用于治疗 LPA依赖性或LPA介导的疾病或病患。
在本文中所述的另一个实施方案中，是用于治疗LPA依赖性或 LPA介导的病患或疾病(例如增生性疾病，包括癌症)的方法，该方法包括结合至少一种所选择的其他药物向哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，所选择的其他药物例如但不限于：阿伦单抗、三氧化二砷、门冬酰胺酶(聚乙二醇化或者非聚乙二醇化)、贝伐单抗、西妥昔单抗、铂基化合物(例如顺铂)、克拉屈滨、柔红霉素/阿霉素/伊达比星、依立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉姆单抗、甲氨喋呤、紫杉醇TM、紫杉酚、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或者以下类型的药物：包括激素类(抗雌激素药、抗雄激素药、或者促性腺素释放激素类似物)、干扰素(例如α干扰素)、氮芥类(例如白消安或美法仑或氮芥)、维甲酸类(例如维甲酸)、拓扑异构酶抑制剂(例如依立替康或拓扑替康)、酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼、或者伊马替尼)、或者治疗由这种治疗所引起体征或症状的药物，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)连同一种或多种抗癌药给药或者制成制剂。在一些实施方案中，一种或多种抗癌药是促凋亡药。抗癌药的例子包括但不限于以下中的任一种：棉酚、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞嘧啶、全反式维甲酸、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素 (17-AAG)、flavopiridol、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、 BAY11-7082、PKC412、或者PD184352、TaxolTM(紫杉醇)、以及紫杉醇TM的类似物(例如多西紫杉醇TM)。具有基本紫杉烷骨架作为一般结构特征的化合物也而显示具有由于使微管稳定化而使细胞停止在 G2-M期的能力，并且可用于结合本文中所述化合物来治疗癌症。
与化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)联合使用的抗癌药的其他例子包括：丝裂原活化蛋白激酶信号转导的抑制剂，例如 U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、 SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、或者LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；抗体(例如，rituxan)。
与化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)联合使用的其他抗癌药包括以下中的一种或多种：阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿伦单抗；别嘌呤醇；阿利维甲酸；六甲蜜胺；安波毒素；醋酸阿美蒽醌；氨基导眠能；氨基乙酰丙酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；阿瑞匹坦；三氧化二砷；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐单抗；蓓萨罗丁；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布列奎钠；溴匹立明；白消安；c放线菌素；卡芦睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈(cedefingol)；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托(crisnatol)；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯唑胺；达沙替尼；盐酸柔红霉素；放线菌素；α达贝泊汀；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素；右奥马铂；盐酸右旋雷佐生；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多烯紫杉醇；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟乌氨酸；依沙芦星；艾曲波帕乙醇胺；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表阿霉素；α-红细胞生成素；厄布洛唑；盐酸埃罗替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；依维莫司；依西美坦；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨–顺铂；吉姆单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；iimofosine；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫特；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II、或者 rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸依立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；阿糖胞苷脂质体；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；环已亚硝脲；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星 (mitocarcin)；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；苯丙酸诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑(nocodazole)；若莫单抗(nofetumomab)；诺加霉素；奥法木单抗(ofatumumab)；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕米膦酸二钠；peg非格司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕尼单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福(plerixafor)；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地辛；罗米司亭；沙芬戈；盐酸沙芬戈；沙格司亭；甲基环己亚硝脲；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；sparfosate钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司(temsirolimus)；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内脂；沙利度胺；硫咪嘌呤；硫代鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗与I131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春花碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏立诺他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；盐酸佐柔比星。
联合使用的其他抗癌药包括：烷化剂、抗代谢药、天然产物、或者激素类，例如氮芥类(例如，氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、环己亚硝脲等)、或者三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢药的例子包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨喋呤)、或者嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁)。
与化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)联合使用的天然产物的例子包括但不限于：长春花碱类(例如，长春花碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、阿霉素、博来霉素)、酶(例如L-门冬酰胺酶)、或者生物应答调节剂(例如，α-干扰素)。
与化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)联合使用的烷化剂的例子包括但不限于氮芥类(例如，氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥等)、氮丙啶和甲基蜜胺类(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基苯磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、链脲佐菌素等)、或者三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢药的例子包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨喋呤)、或者嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、floxouridine、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁。
与化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)联合使用的激素类和拮抗剂的例子包括但不限于：肾上腺皮质激素类药物(例如，泼尼松)、孕激素类(例如，17α羟基孕酮己酸酯、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素类(例如，二乙基已烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素药 (例如，他莫昔芬)、雄激素类(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素药(例如，氟他胺)、促性腺素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。可以用于本文中描述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物的其他药物包括：铂配合物(例如顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼)、肾上腺皮质抑制剂 (例如，米托坦、氨鲁米特)。
通过由于稳定化的微管使细胞停止在G2-M期而起作用的抗癌药的例子包括但不限于以下的上市药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10、米伏布林羟乙基磺酸盐、长春新碱、NSC-639829、 Discodermolide、ABT-751、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(Spongistatin)类(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素 6、海绵抑制素7、海绵抑制素8、海绵抑制素9)、盐酸西马多丁、埃博霉素(Epothilone)类(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-aza-埃博霉素B，21-氨基埃博霉素B、21-羟基埃博霉素D、26-氟代埃博霉素)、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin 52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素、Oncocidin A1 Fijianolide B、Laulimalide、那可丁、Nascapine、哈米特林(Hemiasterlin)、Vanadocene乙酰丙酮酸酯、Indanocine Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、 lsoeleutherobin A、Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、 Halichondrin B、Diazonamide A、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、 Diozostatin，(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2) 与下列药物共同给药：溶血栓剂(例如，阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶、或者组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如，达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素(fondaparinux)、draparinux、利伐沙班(rivaroxaban)、 DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717、或者YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群、或者 BIBR1048。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是与治疗恶心或呕吐的止吐药联合使用。止吐药包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺)、抗组胺药(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素类(例如但不限于大麻、屈大麻酚(marinol)、屈大麻酚(dronabinol))，以及其他(例如但不限于曲美苄胺；生姜、emetrol、丙泊酚)。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与用于治疗贫血症的药物联合使用。这种贫血症治疗药是例如连续的红细胞生成受体激活剂(例如，红细胞生成素-α)。
在一些实施方案中，化合物1或者其药学上可接受盐(例如化合物2)是与用于治疗中性粒细胞减少症的药物联合使用。可用于治疗中性粒细胞减少症的药物的例子包括但不限于调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。 G-CSF的例子包括非格司亭。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物 2)是与放射治疗(或者放射疗法)相结合使用。放射治疗是利用电离辐射来治疗癌症和其他疾病。放射治疗可以用于治疗局部实体瘤，例如皮肤、舌、喉、脑、乳腺、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。它也可以用于治疗白血病和淋巴瘤(分别是血形成细胞和淋巴系统的癌症)。
用于将辐射输送至癌细胞的技术是将放射性植入物直接地置于肿瘤或体腔。这被成为内放射治疗(近距离治疗、间质辐射、腔内辐射是各种类型的内放射治疗)。使用内放射治疗将辐射剂量集中在小区域，并且患者在医院住院数天。内放射治疗常常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
术语“放射治疗”或“电离辐射”包括所有类型的辐射，包括但不限于α、β和γ辐射以及紫外光。
在一个方面，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)用于治疗或减少哺乳动物的纤维化。在一个方面，结合一种或多种免疫抑制剂给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。免疫抑制治疗临床上是用于治疗或预防移植器官和组织(例如骨髓、心脏、肾、肝)的排斥反应；自身免疫性疾病或极可能是自身免疫源的疾病(例如类风湿关节炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)的治疗；以及一些其他非自身免疫性炎症性疾病(例如长期过敏性哮喘控制)的治疗、和纤维化疾病的治疗。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与皮质甾类共同给药。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与选自以下的治疗剂共同给药：钙调磷酸酶抑制剂(例如但不限于环孢素、他克莫司)；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫司、依维莫司)；抗增生药(例如但不限于硫唑嘌呤、霉酚酸)；皮质甾类(例如但不限于，泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松、氟氢可的松醋酸可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮、氢化可的松)；抗体(例如但不限于单克隆抗-IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗、达昔单抗)、多克隆抗T细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG))、B- 细胞拮抗剂、利妥昔单抗、那他珠单抗。
其他治疗剂包括但不限于：环磷酰胺、青霉胺、环孢素、亚硝基脲类、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、嘧啶类似物、蛋白合成抑制剂、放线菌素、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素、光神霉素(mithramycin)、Atgam(R)、巴利昔单抗、达珠单抗、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β、IFN-γ)、阿片类药物、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗)、来氟米特、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、 aurofin、柳氮磺吡啶、羟氯喹、米诺环素、雷帕霉素、霉酚酸、霉酚酸酯、FTY720、以及美国专利7,060,697中所列出的治疗剂。
在一个实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)连同环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)共同给药。在一个实施方案中，结合抗炎剂，向哺乳动物给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，该抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)和皮质甾类(糖皮质激素类)。
NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、胆碱镁水杨酸盐、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普嗪、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托麦汀、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲灭酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745，337和 NS398)。
皮质甾类包括但不限于：β-倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、双氟拉松、双氟米松、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟甲松龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西缩松、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢化可的松、丁丙氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙、醋丙甲基泼尼松龙、糠酸莫美他松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安奈德、卤贝他索。
在一个实施方案中，结合白三烯受体拮抗剂给予化合物1或者其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在本文中描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA依赖性或 LPA介导的疾患或疾病(例如动脉粥样硬化)的方法包括结合至少一种所选择的其他药物向患者给予本文中所述的化合物、药物组合物或药物；其他药物例如但不限于：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类，处于其内酯化或者二羟基开放酸形式及其药学上可接受的盐和酯，包括但不限于洛伐他汀；辛伐他汀；二羟基开酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀，特别是其钠盐；氟伐他汀，特别是其钠盐；阿托伐他汀，特别是其钙盐；尼伐他汀，也称为NK-104；罗苏伐他汀)；同时具有血脂调节效果和其他药物活性的药物；HMG-CoA合成酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ezetimibe)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和CP529，414；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂)；酰基辅酶 A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括：ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ) 激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物(例如曲格列酮、匹格列酮和罗格列酮)、以及称为噻唑烷二酮类的结构类型中所包含的化合物、以及除噻唑烷二酮结构类型外的PPARγ激动剂；pPARα激动剂，例如氯贝丁酯、非诺贝特(包括非诺贝特微粒)、吉非罗齐；pPAR双重α/γ激动剂，例如5-[(2,4-二氧-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺，称为KRP-297；维生素B6(也称为吡哆醇)及其药学上可接受的盐(例如HCl盐)；维生素B12(也称为氰钴氨素)；叶酸或者其药学上可接受的盐或酯(例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐)；抗氧化剂维生素，例如维生素C和E以及β-胡萝卜素；β-阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂(例如洛沙坦)；血管紧张素转化酶抑制剂(例如依那普利和卡托普利)；钙通道阻滞剂(例如硝苯地平和地尔硫卓)；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药物；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物，例如阿仑磷酸钠；环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔和塞来考昔。
在本文所描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA依赖性或 LPA介导的疾患或疾病的方法(例如脑卒中的疗法)包括结合选自以下的至少一种其他药物向患者给予本文中描述的化合物、药物组合物、或者药物，例如：COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂，例如N-(3-(氨基甲基)苄基)乙酰胺；Rho激酶抑制剂，例如法舒地尔；血管紧张素 II1型受体拮抗剂，包括坎地沙坦、洛沙坦、依贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦；糖原合成酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻滞剂，包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂，包括SKB239063；血栓素AX-合成酶抑制剂，包括伊波格雷、奥扎格雷、利多格雷、达唑氧苯；他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)，包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀、罗苏伐他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂、钙通道阻滞剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂例如依达拉奉、维生素C、 TROLOX、胞磷胆碱和米诺环素、以及反应性星形胶质细胞抑制剂，例如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻滞剂，例如普奈洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔；NMDA受体拮抗剂，包括美金刚；NR2B拮抗剂(例如曲索罗地)；5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班、拉米非班；凝血酶抑制剂；抗血栓药，例如阿加曲班；抗高血压药，例如依那普利；血管扩张药，例如环扁桃酯；痛敏肽(nociceptin)拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA5反向激动剂；选择性雄激素受体调节剂。
在本文中描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA依赖性或 LPA介导的疾患或疾病的方法(例如间质性膀胱炎的疗法)包括：结合选自例如二甲基亚砜、奥马佐单抗和戊聚糖多硫酸酯的至少一种其他药物，向患者给予本文中所述的化合物、药物组合物或药物。
在本文中描述的又一个实施方案中，用于治疗LPA依赖性或 LPA介导的疾患或疾病的方法(例如呼吸系统疾病(例如，哮喘、COPD 和鼻炎)的疗法)包括：结合至少一种用于治疗呼吸疾病的药物，向患者给予本文中所述的化合物、药物组合物或药物。用于治疗呼吸疾病的药物包括但不限于支气管扩张剂(例如，拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如，美吡拉敏 (pyrilamine)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、西替利嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、羟嗪、氯苯甲嗪、氯雷他定、地氯雷他定、异丙嗪、阿利马嗪(三甲泼拉嗪)、赛庚啶、阿扎他定、酮替芬、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、左旋西替利嗪、非索非那定)、黏痰溶解药、皮质类固醇、抗胆碱能药、镇咳药、镇痛药、祛痰剂、沙丁胺醇、麻黄碱、肾上腺素、福莫特罗、间羟异丙肾上腺素、特布他林、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、醋酸曲安奈德、异丙托溴铵、伪麻黄碱、茶碱、孟鲁司特、扎鲁司特、安贝生坦、波生坦、恩拉生坦、塞塔生坦 (sitaxsentan)、替唑生坦、伊洛前列素、曲罗尼尔、吡非尼酮、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
在本文描述的一个具体实施方案中，治疗LPA依赖性或LPA介导的疾患或疾病的方法(例如哮喘和/或COPD的疗法)包括给患者给予抗炎剂。在某些实施方案中，用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾患或疾病的方法(例如哮喘和/或COPD的疗法)包括结合选自但不限于以下的至少一种其它药物向患者给予本文中描述的化合物、药物组合物或药物：肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、支气管扩张剂、糖皮质激素类药物、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤类、抗胆碱能药、β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或者5-LO抑制剂。β-2激动剂包括但不限于：短效β-2激动剂(例如，舒喘灵(沙丁胺醇)、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、甲磺酸比托特罗)和长效β-2激动剂(例如，沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克伦特罗)。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括但不限于：3-[3-叔丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫烷基 -1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005、以及见于US2007/0225285、US2007/0219206、US2007/0173508、 US2007/0123522和US2007/0105866的化合物(这些专利各自以参考的方式并入本文中)。糖皮质激素类包括但不限于：倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫美他松。抗胆碱能药包括但不限于：异丙托溴铵和噻托溴铵。肥大细胞稳定剂包括但不限于：色甘酸盐、奈多罗米。黄嘌呤类包括但不限于氨茶碱、可可碱和茶碱。白三烯拮抗剂包括但不限于：孟鲁司特、托鲁司特、普仑司特、扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于：齐留通、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138以及见于US2007/0149579、WO2007/016784的化合物。
在本文中描述的另一个具体实施方案中，用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾患或疾病的方法(例如过敏性疾病或病患的疗法)包括结合选自例如抗组胺药、白三烯拮抗剂、皮质类固醇和解充血药的至少一种其他药物向患者给予本文中所述的化合物、药物组合物和药物。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特、普仑司特、扎鲁司特。
在一个方面，本文中描述的LPA受体拮抗剂是结合用于治疗哮喘的一种或多种药物来给药，包括但不限于：组合吸入剂(氟替卡松和沙美特罗口服吸入剂(例如Advair))；吸入β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入剂；左旋沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入剂；醋酸吡布特罗口服吸入剂；沙美特罗气雾吸入剂；沙美特罗粉吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入皮质类固醇(倍氯米松口服吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口服吸入剂；氟替卡松吸入气雾剂；用于口服吸入剂耳朵氟替卡松粉；莫美他松吸入粉剂；曲安奈德口服吸入剂)；白三烯调节剂 (孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠吸入剂；奈多罗米口服吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片；间羟异丙肾上腺素；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
在一个方面，本文中描述的LPA受体拮抗剂是结合一种或多种用于治疗过敏反应的药物给药，该治疗过敏反应的药物包括但不限于：抗组胺药与解充血药的组合(西替利嗪与伪麻黄碱；地氯雷他定与伪麻黄碱ER；非索非那定与伪麻黄碱；氯雷他定与伪麻黄碱)；抗组胺药(氮卓斯汀鼻喷剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服悬浮剂；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏；右氯苯那敏口服糖浆；口服苯海拉明；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血药(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻用抗胆碱能药(异丙托溴铵)；鼻用皮质甾类(倍氯米松鼻吸入剂；布地奈德鼻吸入剂；氟尼缩松鼻吸入剂；氟替卡松鼻吸入剂；莫美他松鼻喷剂；曲安奈德鼻吸入剂；曲安奈德鼻喷剂)；鼻解充血药(苯肾上腺素)；鼻用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻喷剂)。
在一个方面，本文中描述的LPA受体拮抗剂是结合用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的一种或多种药物而给药，包括但不限于：抗胆碱能药异丙托溴铵口服吸入剂)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托溴铵(例如Combivent，DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口服吸入剂(例如Advair))；皮质甾类(地塞米松片；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片；甲基泼尼松龙；泼尼松龙液剂；泼尼松口服；曲安奈德口服)；吸入β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入剂；左旋沙丁胺醇；间羟异丙肾上腺素吸入剂；醋酸吡布特罗口服吸入剂；沙美特罗气雾吸入剂；沙美特罗吸入粉剂；特布他林吸入剂)；吸入皮质甾类(倍氯米松口服吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口服吸入剂；氟替卡松吸入气雾剂；用于口服吸入的氟替卡松粉；曲安奈德口服吸入剂)；黏痰溶解药 (愈创木酚甘油醚)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆、沙丁胺醇口服片、间羟异丙肾上腺素、特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱、胆茶碱、茶碱)。
在一个实施方案中，结合吸入皮质甾类向患者给予化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在一个实施方案中，结合β2-肾上腺素能受体激动剂向患者给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一个实施方案中，结合短效β2-肾上腺素能受体激动剂向患者给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。在一个实施方案中，结合长效β2-肾上腺素能受体激动剂向患者给予化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)。
在一个实施方案中，将化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)与UDP-葡萄糖苷酸转移酶(UGT)抑制剂的一种或多种药物合并或联合给药。UGT抑制剂包括美国专利2003/0215462、美国专利 2004/0014648中所描述的抑制剂。在一些实施方案中，UGT抑制剂的联合给药允许给予较低剂量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
这种组合的个体化合物是相继地或同时地以单独的或组合药物制剂的形式给药。在一个实施方案中，这些个体化合物将同时地在组合药物制剂中给药。本领域技术人员将了解已知治疗剂的适当剂量。
本文中所述的组合物可方便地以连同药学上可接受稀释剂或载体的药物组合物的形式提供使用。
生产的成套组件/制品
为了在本文中所述的治疗方法中的使用，本文中还描述了生产的成套组件和制品。这种成套组件包括载体、包装或容器，该容器被划分成各室以接受一个或多个容器(例如玻璃小瓶、管等)，各容器包含用于本文中所述方法的单独元件中的一个元件。合适的容器包括例如：瓶、玻璃小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，这些容器是由多种材料(例如玻璃或塑料)构成。
本文中提供的生产制品包含包装材料。用于包装药品的包装材料包括例如美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。药品包装材料的例子包括但不限于：泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶、以及适用于所选择制剂以及给药和治疗的预定模式的任何包装材料。本文中所提供化合物和组合物的一系列广泛的制剂是用于将会获益于对 LPA受体的拮抗的任何疾病、病症或病患的多种治疗。
例如，容器包含化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)，任选地在与另一种药物的组合物或组合中，如本文中所公开。这种成套组件任选地包含与其在本文所述方法中的使用相关的标识说明或者标签或说明书。
成套组件通常包括：列出内容物的标签和/或使用说明书的标签、以及带使用说明书的包装插入物。通常也将包含一组说明材料。
在一个实施方案中，标签是在容器上或者是容器连带的。在一个实施方案中，当把组成标签的字母、数字或其他字符附着、成型或刻蚀在容器自身中时，标签是在容器上；当标签是在容器内或保持该容器的载架上时，标签是容器连带的，例如包装插入物。在一个实施方案中，利用标签来显示内容物是用于特定的治疗应用。标签还显示例如在本文中描述的方法中的内容物的使用指导。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包装或分配装置中，包装或分配装置包含有一个或多个单位的含本文中所提供化合物的剂型。该包装包括例如金属或塑料箔，例如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配装置伴随给药说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还伴随该容器连带的采用由管理药品制造、使用或销售的政府机构所指定形式的通知，该通知是人用药或兽用药的形式的政府机构的批准的反映。这种通知例如是美国食品药品管理局批准的用于处方药物的标签，或者批准的产品说明书。在一个实施方案中，也制备含有调配在相容的药物载体中的本文中所提供化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并且附上用于适应症的治疗的标签。
应理解的是，如本文中使用的，描述为包含本文中所述的药学上可接受盐的药物组合物，例如液体溶液，包含含有结合和/或分离的形态的盐的药物组合物。因此，例如本文中所述的包含化合物2的水溶液的药物组合物中包括：包含钠阳离子群和1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1- 苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸阴离子群的组合物。
实施例
用于实施本文中所公开方法的以下成分、制剂、方法和步骤对应于上述的内容。下面的步骤具体地描述包含化合物1或其药学上可接受盐和/或溶剂化物的制剂、以及其药代动力学特性和药效动力学作用的说明性的、非限制性实施方案。仅通过举例，任选地以美国专利申请12,793,440中所概述、或者如本文中所概述的方式来制备化合物 1。
实施例1：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸(化合物1)的合成
步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯：于室温下向乙酰乙酸甲酯 (29.4g，253mmol)溶解于MeOH(30mL)的溶液中逐滴添加甲胺(33 wt％，溶解于EtOH；48mL，385mmol)。将该反应物搅拌1小时，然后浓缩并干燥，得到作为白色结晶固体的标题化合物。
步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯：向3-甲基氨基-丁 -2-烯酸甲酯(5.0g，39.1mmol)溶解于THF(70mL)的溶液中添加吡啶 (3.7mL)。将混合物冷却至0℃，在2分钟内滴加溶解于THF(30mL) 的4-溴苯甲酰氯(8.55g，39.1mmol)。在1小时内将反应物加热至室温，然后于室温下搅拌一夜。实施水性后处理，得到标题化合物。
步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯：将2-(4-溴- 苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g，39mmol)与盐酸羟胺(2.66g，39 mmol)在醋酸(50mL)中混合，将该反应物于115℃下搅拌1小时。冷却后，实施水性后处理，得到标题化合物。
步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸：将氢氧化锂(2 g，47.7mmol)添加到5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸甲酯(7g， 23.6mmol)溶解于MeOH(50mL)和H2O(10mL)的溶液中，将该反应物于60℃下搅拌1小时。对标题化合物进行酸性后处理。
步骤5：将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(2.0g，7.09mmol)和三乙胺(0.99mL，7.09mmol)溶解于甲苯(50mL)。添加叠氮磷酸二苯酯 (Diphenylphosphoryl azide)(1.5mL，7.09mmol)，接着添加(R)-(+)-1- 苯基乙醇(0.865g，7.09mmol；市售或者利用本文或文献中(例如E.J.Corey等人J.Am.Chem.1987,109,5551-5553)所描述的步骤制备)，将反应物于80℃下搅拌4小时。将该混合物浓缩，将残留物用硅胶层析法纯化，获得标题化合物。
步骤6：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸：将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(0.248g，0.62mmol)、4-(1'-羧基-环丙基)苯基硼酸(0.160g，0.62mmol)、和碳酸钠(0.155g，1.85mmol)在2:1的 DME:H2O中加以混合。将该溶液用N2净化10分钟，然后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.047g，0.06mmol)。将反应物用N2再净化10 分钟，然后于80℃下在密封管中搅拌2小时。使混合物在EtOAc和 H2O之间分配，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，将残留物用硅胶层析法纯化，得到标题化合物。质谱数据(M+H)＝483。
实施例2：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸(化合物1)的替代合成
步骤1：1-(联苯-4-基)环丙烷甲腈：于室温下将4-苯基-苯基乙腈(VWRscientific，100g，518mmol)添加到KOH(174g，3.1mol)溶解于水(175mL)和甲苯(500mL)的溶液中。添加溴化四丁铵(8.33g， 26mmol)接着添加1,2-二溴乙烷(116.3g，622mmol)，将该溶液加热至60℃并维持4小时。添加10mL二溴乙烷，于60℃下继续加热20 小时。反应完成大约50％。添加KOH(116g，622mmol)、二溴乙烷 (20mL)和溴化四丁铵(8.33g，26mmol)，加热至80℃并维持24小时。通过TLC判断反应完成(20％EtOAc/hex)。将有机层用水(500mL)萃取一次，用稀盐酸(500mL，pH值约为～3)萃取一次。将有机层蒸发，得到产物。
步骤2：1-(联苯-4-基)环丙烷甲酸：将1-(联苯-4-基)环丙烷甲腈 (112g，511mmol)、KOH(114g，2.04mol)和乙二醇(400mL)加热至 170℃并维持3小时。将该溶液冷却至室温，倾倒入水(900mL)中，将该溶液用大约150mL浓HCl酸化(缓慢地)以使产物沉淀。将产物过滤，用500mL水清洗。将该固体再悬浮于水(800mL)中，搅拌大约 15分钟，过滤。对所得湿固体于80℃下进行一夜真空干燥，得到产物。
步骤3：将1-(联苯-4-基)环丙烷甲酸乙酯：将1-(联苯-4-基)环丙烷甲酸(116g，487mmol)、乙醇(400mL)和硫酸(50mL)加热回流16 小时。将该产物用CH2Cl2(500mL)和水(800mL)进行萃取，干燥，过滤并蒸发，得到产物。
步骤4：1-(4'-乙酰基联苯-4-基)环丙烷甲酸乙酯：在大约30分钟内，向1-(联苯-4-基)环丙烷甲酸乙酯(90g，376mmol)溶解于 CH2Cl2(450mL)的溶液中，添加乙酰氯(31.7g，406mmol)接着添加氯化铝(94.5g，710mmol)。将该溶液于室温下搅拌2小时。将反应物缓慢地倾倒入1M HCl(500mL)中，分离出有机层。将有机层用水(500 mL)清洗2次，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到产物。
步骤5：4'-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-甲酸：于大约10℃下，向1-(4'-乙酰基联苯-4-基)环丙烷甲酸乙酯(10.1g，33mmol)溶解于二氧六环(200mL)的溶液中添加溴(26.4g，165mmol)、氢氧化钠 (22.4g，561mmol)溶解于水(150mL)的溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟，倾倒入水(500mL)中，用稀盐酸酸化。添加偏亚硫酸氢钠直到棕色的溴颜色消失。将该产物过滤，于40℃下进行一夜真空干燥，获得10g的4'-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-甲酸。
步骤6：3-甲基氨基-丁-2-烯酸苄酯：向乙酰乙酸苄酯(29g， 151mmol)溶解于乙醇(30mL)的溶液中添加甲胺(33％溶解于乙醇，7.02g，226mmol)。将该溶液于室温下搅拌2小时，接着蒸发，得到黄色的油。
步骤7：1-(4'-(2-(苄氧基羰基)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)联苯-4- 基)环丙烷甲酸乙酯：将4'-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-甲酸(80g， 258mmol)、二氯乙烷(400mL)、DMF(0.1mL)、亚硫酰氯(2.3mL，32 mmol)加热至80℃并维持1.5小时。(通过添加少量(100μL)反应产物至苄胺溶解于乙腈的溶液中并且利用液相色谱-质谱联用法分析苄基酰胺，来监测酰基氯的形成；通过液相色谱-质谱联用法未观察到起始物)。将该溶液在旋转蒸发器中蒸发至深色的油，添加烯胺 (eneamine)(68.4g，335mmol)、吡啶(44.8g，568mmol)溶解于 THF(400mL)的溶液。将该溶液于50℃下搅拌2小时，然后利用旋转蒸发器将挥发物蒸发，得到作为深色半固体的粗产物。
步骤8：5-(4'-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑 -4-甲酸苄酯：向来自前一反应的粗制物料中添加盐酸羟胺(26.7g， 387mmol)和醋酸(400mL)。将该溶液加热至95℃并维持1小时，冷却至室温，用CH2Cl2和水萃取3次，干燥，蒸发。通过流经二氧化硅柱(大约200克SiO2)用CH2Cl2洗脱对粗产物进行纯化，然后在乙醇中重结晶，得到产物。
步骤9：5-(4'-(1-(乙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑 -4-甲酸：用氮气对苄酯(54g，112mmol)溶解于THF(300mL)的溶液进行20分钟脱气。添加10％钯/活性炭(1.2g，1.1mmol)，通过气球用氢气鼓泡该溶液。将氢气球保持在液面上空间，将该溶液搅拌20小时。将反应物经过硅藻土过滤，蒸发至干。用1/1的己烷/醋酸乙酯的溶液(大约300mL)将固体研碎，过滤，得到产物。将母液蒸发，接着用1/1的己烷：醋酸乙酯将该固体研碎，得到进一步的产物。
步骤10：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑 -5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯：向步骤9的溶解于甲苯(5mL)的酸(0.5g，1.28mmol)中，添加(R)-1-苯基乙醇(0.16g，1.34mmol)、三乙胺(0.26g，2.56mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.39g，1.4mmol)。将该溶液加热至80℃并维持1小时，冷却至室温，用水萃取3次。将有机层干燥并蒸发，得到0.61g。利用柱并且使用0至40％的EtOAc/hex 对该产物进行进一步纯化，得到产物。
步骤11：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑 -5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸：向溶解于甲醇(300mL)的乙酯(22.7g， 44mmol)中添加氢氧化锂(9.1g，222mmol)。将该溶液加热至65℃并维持2小时，萃取入二氯甲烷，用稀盐酸清洗。将有机层干燥并蒸发，得到产物。
实施例3：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸(化合物1)的替代合成
步骤1：1-(联苯-4-基)环丙烷甲酸异丙酯：将1-(联苯-4-基)环丙烷甲酸(10g，42mmol)、异丙醇(100mL)、亚硫酰氯(6.8mL，92mmol) 加热至65℃并维持4小时。添加硫酸(20mL)，于65℃下加热一夜。将产物用CH2Cl2和水(2×)萃取，干燥并蒸发，得到产物。
步骤2：1-(4'-乙酰基联苯-4-基)环丙烷甲酸异丙酯：向1-(联苯 -4-基)环丙烷甲酸异丙酯(10.2g，36mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)的溶液中，添加氯化铝(10.2g，76.5mmol)接着添加乙酰氯(5.97g，76.5 mmol)。将该溶液于室温下搅拌1.5小时，然后缓慢地倾倒入水中。分离出有机层，用酒石酸钠钾溶液(20g，溶解于250mL水)萃取1次。将有机层干燥并蒸发，得到产物。
步骤3：4'-(1-(异丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-甲酸：于大约10℃下向1-(4'-乙酰基联苯-4-基)环丙烷甲酸异丙酯(11.6g，36mmol)溶解于二氧六环(200mL)的溶液中，添加溴(28.8g，180mmol)、氢氧化钠 (24.5g，612mmol)溶解于水(150mL)的溶液。将该溶液于室温下搅拌30分钟，倾倒入水(500mL)中，用稀盐酸酸化。添加偏亚硫酸氢钠，直到棕色的溴颜色消失。将该产物过滤，于40℃下进行一夜真空干燥，得到产物。
步骤4：1-(4'-(2-(苄氧羰基)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)联苯-4-基) 环丙烷甲酸异丙酯：将4'-(1-(异丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-甲酸(9.2 g，28mmol)、二氯乙烷(50mL)、DMF(0.1mL)、亚硫酰氯(5.5mL， 62mmol)加热至75℃并维持1.5小时。(通过添加少量(100μL)反应物到苄胺溶解于乙腈的溶液中并且利用液相色谱-质谱联用法分析苄胺来监测酰基氯的形成；利用液相色谱-质谱联用法未观察到起始物)。利用旋转蒸发器蒸发溶液，添加THF(10mL)。用注射器将酰基氯溶解于THF的溶液添加到3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(4.0g，31.2mmol)和吡啶(5.5mL，70mmol)溶解于THF(50mL)的溶液中。将该溶液于室温下搅拌一夜。利用旋转蒸发器将挥发物蒸发，得到粗产物。
步骤5：5-(4'-(1-(异丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯：向前一反应的粗物料中添加盐酸羟胺(2.9g，42 mmol)和醋酸(50mL)。将该溶液加热至100℃并维持30分钟，冷却至室温，用CH2Cl2和水进行萃取(4次，第二次和第三次用碳酸氢钠调整为碱性)。将有机相干燥，蒸发，在柱中进行纯化(220g二氧化硅； 0至20％的EtOAc/己烷)，得到产物。
步骤6：5-(4'-(1-(丙氧基羰基)环丙基)联苯-4-基)-3-甲基异噁唑 -4-甲酸：向步骤5的甲酯(5.2g，12.4mmol)溶解于THF(100mL)和乙醇(20mL)的溶液中添加氢氧化钠(1.5g，37.2mmol)溶解于水(40mL) 的溶液。将该溶液于室温下搅拌3小时。蒸发掉大约50mL的溶剂，添加200mL水。通过用稀盐酸将pH值调整到2而使产物从溶液中沉淀出。通过过滤分离产物，得到产物。
步骤7：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸异丙酯：向步骤6的酸(4.0g，10mmol)溶解于甲苯(50mL)的溶液中，添加R-1-苯乙醇(1.33g，11mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.16g，11.5mmol)。将溶液加热至80℃并维持1小时，冷却至室温，用水萃取3次。将有机层干燥并蒸发，得到产物。
步骤8：1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸：向步骤7的异丙酯(5.2g，10mmol)溶解于THF(30mL)、MeOH(10mL)的溶液中添加溶解于水(10mL)的 NaOH(2g，50mmol)溶液中。将该溶液加热至65℃并维持5小时。将该溶液冷却至室温，用二氯甲烷和稀盐酸进行萃取。将有机层干燥并蒸发，利用柱层析(0至60％的EtOAc/己烷)将产物纯化，得到产物。
实施例4：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸乙酯 的合成
步骤1：1-(4-溴-苯基)环丙烷甲腈：将氢氧化钾(14.3g，255 mmol)溶解于H2O(5mL)和甲苯(40mL)。在10分钟内滴加4-溴苯基乙腈(5.0g，25.5mmol)和四丁基溴化铵(0.41g，1.3mmol)，接着添加 1,2-二溴乙烷(3.25mL，38mmol)。将反应物于室温下搅拌2小时，然后进行后处理，得到标题化合物。
步骤2：1-(4-溴-苯基)环丙烷甲酸：将1-(4-溴-苯基)环丙烷甲腈 (5g，22.5mmol)与氢氧化钾(5g，89.3mmol)在乙二醇(70mL)中混合，将反应物于180℃下搅拌4小时。将该混合物倾倒入H2O中，酸化，过滤，得到标题化合物。
步骤3：1-(4-溴-苯基)环丙烷甲酸乙酯：将1-(4-溴-苯基)环丙烷甲酸(5g，20.7mmol)溶解于EtOH(50mL)的溶液用硫酸(2mL)处理，将反应物于75℃下搅拌1小时。对混合物进行后处理，得到标题化合物。
步骤4：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯：将1-(4-溴-苯基)环丙烷甲酸乙酯(3.6g，13.4mmol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(3.37g，16.1mmol)、和醋酸钾 (2.8g，29mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中混合。将该溶液用N2净化 10分钟，然后添加(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(0.50g， 0.65mmol)，将反应物加热至80℃并保持2小时。实施水性后处理，接着进行硅胶层析(0-30％的EtOAc于己烷中)，得到标题化合物。
实施例5：1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸的合成
步骤1：(S)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]氨基甲酸1-苯基 -乙酯：使用以下起始物，依照实施例1的步骤5中所描述的方法制备：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸和(S)-(-)-1-苯基乙醇(市售或者利用本文或文献中描述的方法制备：例如E.J.Corey等人J.Am. Chem.1987,109,5551-5553)。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯：使用以下起始物，依照实施例1的步骤6中所描述的方法制备：(S)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]氨基甲酸1-苯基-乙酯和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯。
步骤3：1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸：向1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯(1当量)溶解于2:1 MeOH:H2O的溶液中添加氢氧化锂(3-10当量)，将该反应物于室温下搅拌，直到利用分析液相色谱-质谱联用法看不到起始物。将该混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物。质谱数据(M+H)＝483。
实施例6：外消旋1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4- 基}环丙烷甲酸的合成
使用(R/S)-1-苯基-乙醇来代替(R)-1-苯基-乙醇，其余以类似于实施例1中所描述的步骤制备。质谱数据(M+H)＝483。
实施例7：1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基} 环丙烷甲酸的合成
步骤1：1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯：使用以下起始物，依照实施例1的步骤5中所描述的程序制备：5-[4'-(1-乙氧基羰基-环丙基)联苯-4-基]-3- 甲基-异噁唑-4-甲酸和1-苯基乙醇-d9(从Carbocore公司获得)。
步骤2：1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基氨基)异噁唑-5- 基]联苯-4-基}环丙烷甲酸：向1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基-d9-羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯(1当量)溶解于2:1 MeOH:H2O的溶液中添加氢氧化锂(3-10当量)，将反应物于室温下搅拌，直到利用分析液相色谱-质谱联用法看不到起始物。将该混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。质谱数据(M+H)＝492。
在一些实施方案中，利用岛津液相色谱-质谱联用仪2010A获得质谱数据(massspec.data)。
实施例8：结晶1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯- 4-基}环丙烷甲酸(化合物1)的制备
将20mg化合物1称量入HPLC玻璃小瓶。添加40μL乙醇，用热空气枪将玻璃小瓶加热至回流。将溶液冷却至环境温度，过滤取出固体物。获得结晶化合物1(1型)，利用XRPD进行判断。以与得自乙醇所述相同的方式，以下溶剂也提供结晶化合物1(1型)：甲醇、2-甲氧基乙醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、醋酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、苯甲醚、甲苯。加热5体积(即100μL)的以下溶剂也提供结晶化合物1(1型)：硝基甲烷、乙腈、醋酸乙酯、异丙苯。
于环境温度下将化合物1溶解于2体积(即40μL)的以下溶剂： 1-4-二氧六环、四氢呋喃。除去玻璃小瓶的盖子，使其缓慢地蒸发。由此提供结晶化合物1(1型)。
在另一个实施方案中，将4.6mg化合物1溶解于0.2ml乙腈和 0.1ml H2O。将所形成的溶液加盖，于50℃下缓慢蒸发。5天后从该溶液中得到针状晶体。由此提供结晶化合物1(1型)。
在另一个实施方案中，将4.9mg化合物1溶解于0.2ml的异丙醇和0.1ml的H2O。将所形成的溶液加盖，于50℃下缓慢蒸发。3天后从该溶液中得到针状结晶。由此提供结晶化合物1(1型)。
在一个实施方案中，将4.5mg化合物1溶解于0.2ml甲醇和 0.05ml H2O。将所得的溶液加盖，于50℃下缓慢蒸发。3天后从该溶液中得到针状晶体。由此提供结晶化合物1(2型)。在另一个实施方案中，将115mg化合物1溶解于0.98mL甲醇和0.12mL四氢呋喃。将该溶液蒸发至干，然后加入以下溶液：(a)1mL乙腈和1mL水；或者 (b)0.5mL乙醇、0.5mL丙二醇和1mL庚烷；或者(c)1mL醋酸乙酯和1mL庚烷；或者(d)1mL甲基异丁基酮和1mL庚烷。然后，将结晶搅拌72小时。由此提供化合物1(2型)。
在另一个实施方案中，将305mg化合物2溶解于10.0ml THF。此溶液分配到高通量结晶板中，添加测试溶剂。从由1:2的THF 和H2O的溶剂混合物所组成的孔中回收针状晶体。由此提供结晶化合物1(3型)。
在另一个实施方案中，将2.2mg化合物1溶解于0.15ml甲醇和0.05ml H2O。将所得溶液加盖，于环境条件下保存。2天后从该溶液中得到针状晶体。由此提供结晶化合物1(3型)。
化合物1在一系列溶剂中显示良好的溶解度，只有水和高非极性溶剂(例如环己烷、庚烷)证明是不合适的。
实施例9：由化合物1制备化合物2
将化合物1悬浮于10体积的乙醇中，添加1.0当量的50wt％氢氧化钠。然后在2-4小时的时间内添加庚烷(20体积)。真空下除去乙醇，用庚烷进行溶剂交换。在氮气中利用真空过滤收集固体物，将产物在真空烘箱中于大约60℃-100℃下干燥。此步骤得到高纯度的化合物2。
实施例10：结晶化合物2的制备
化合物2的熟化
将100mg化合物2称量入5个玻璃小瓶中。向各玻璃小瓶中添加单独的溶剂：1000μL硝基甲烷；1000μL乙腈；500μL 2-丙醇； 500μL 1-丁醇；1000μL苯甲醚。然后使玻璃小瓶在室温和50℃之间循环，在各温度下保持4小时，总共4天。将此时存在的任何固体物滤出，利用XRPD进行分析。然后于50℃下对固体物进行2天真空干燥，利用XRPD进行再分析。从硝基甲烷中获得无定形物。从2-丙醇、 1-丁醇和苯甲醚中得到部分结晶物。从乙腈中分离出结晶化合物2(1 型)。
利用1H NMR观察到从1-丁醇中得到的固体物含有2/3当量的 1-丁醇。也进行TGA分析并且在高达160℃下观察到质量损失，当结合1H NMR数据时表明得到该钠盐的1-丁醇溶剂化物。TGA中的 12.43％质量损失相当于样品中存在0.92当量的1-丁醇。
抗溶剂介导的条件
将20mg化合物2称量入HPLC玻璃小瓶。向各玻璃小瓶中添加100uL溶剂:抗溶剂的1:1混合物。然后，将这些玻璃小瓶于30℃下搅拌12天。在此时间段后，将任何固体物滤出，利用XRPD进行分析。
使用1,4-二氧六环/叔丁基甲基醚和甲基乙基酮(MEK)/叔丁基甲基醚的实验产生结晶化合物2(1型)，该化合物具有与从乙腈熟化实验中分离的化合物相同的衍射图。从醋酸乙酯/叔丁基甲基醚和苯甲醚/ 叔丁基甲基醚中获得部分结晶物。
水合结晶化合物2(1型)的制备
将16.5g无定形化合物2、83ml(5vol)的甲基乙基酮(MEK)和 4.1ml(0.25vol)水于60℃下制浆30分钟。添加165ml(10vol)MEK，向该浆体中添加大约15mg化合物2(1型)作为晶种。在6小时内使浆体冷却至50℃，然后在6小时内进一步冷却至15℃，于环境温度下再搅拌10小时。过滤，真空干燥21小时。回收率＝15.7g(91％)。此步骤提供无明显无定形含量的水合结晶化合物2(1型)。纯度为至少 97％。
在一个替代的步骤中，将4.8mg化合物2溶解于0.2ml乙腈和 0.2ml四氢呋喃。将所得溶液于50℃下缓慢地蒸发。3天后回收平板状的单晶。
结晶化合物2(2型)的制备
将1g化合物1添加到甲基乙基酮(MEK)(5mL，5vol)中。添加氢氧化钠(83mg)和水(213mg，0.21vol)。将该溶液加热至60℃，于 60℃下将MEK(10ml，10vol)缓慢添加到该溶液中。向反应混合物中添加10mg水合物结晶化合物2作为晶种，于50℃下搅拌2小时。然后在2小时内将该浑浊溶液冷却至20℃。收集固体，于40℃下进行 24小时真空干燥。
结晶化合物2(3型)的制备
向50L多颈圆底烧瓶中加入31L甲醇(MeOH)、3.1kg化合物1 和514.0g 50％氢氧化钠，搅拌直到获得完全溶解的溶液。将反应器的内容物蒸馏，直到剩余大约10L的体积，维持大约45℃的夹套温度。将25.0kg乙醇加到反应器中，蒸馏直到剩余体积为大约15L。将25.0kg乙醇加入到反应器中，蒸馏直到剩余体积为大约15L。将12.1kg 乙醇加入到反应器中，在夹套温度为20℃下搅拌至少20分钟。在至少4小时的时间内将42.1kg庚烷加入到反应器中。将反应器搅拌4 小时，然后蒸馏直到反应器中剩余大约45L的体积。加入32.0kg庚烷，蒸馏二(2)次，然后加入32.1kg庚烷，将反应器内容物过滤。将滤饼用16.0kg己烷清洗，将该滤饼吹干。将滤饼在维持温度在大约 65℃的烘箱中干燥。将经干燥的化合物2加入到装有12.6kg甲基乙基酮(MEK)、45.9kg甲基叔丁基醚(MTBE)和0.31kg水的预先制备的溶液的反应器中。将反应器于45±5℃下搅拌16小时。将反应器内容物再搅拌21.5小时。将60g化合物2的晶种晶体在1552g MTBE中制浆。将该反应器搅拌52.3小时。添加150mL水。将反应器搅拌11 小时。从结晶开始到认为结晶完成的总时间为7天。将反应器于 20±5℃下搅拌1小时，然后将反应器内容物过滤。不清洗滤饼。将滤饼在维持大约65℃温度的烘箱中干燥。
将化合物2用20目筛过筛，放回到烘箱中于大约85℃温度下干燥。将化合物2在烘箱中保持4小时。
实施例11：化合物1的加成盐
将游离酸(化合物1；20mg)置于HPLC玻璃小瓶中，用乙腈(200 μL)、乙醇(200μL)、醋酸乙酯(200μL)或甲苯(400μL)进行处理。将玻璃小瓶加盖，升温并振摇直到达到完全溶解。添加1当量的碱。碱溶液包括：10M KOH(水)、5M L-精氨酸(水)、10ML-赖氨酸(水)、2MNH4OH(28％水溶液)；或者1M N-甲基葡萄糖胺(水)。将玻璃小瓶加盖，于室温下静置6天。将所形成的任何固体滤出。
利用此步骤，分离出化合物1与L-赖氨酸、铵和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐。
在乙醇和醋酸乙酯中得到化合物1的结晶L-赖氨酸盐。
在甲苯中得到化合物1的结晶铵盐。
在乙腈中得到化合物1的结晶N-甲基-D-葡萄糖胺盐。
实施例12：X射线鉴定
利用一种或多种下述测试方法对晶型进行分析。应理解的是，X 射线测量的坐标和峰值数据中的略微变化是可接受的并且被认为是在本公开的范围内。在一些实施方案中，为XRPD提供的2-θ峰值是在±0.1°2-θ内。
X射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker AXS C2 GADDS或者Bruker AXS D8 Advance衍射仪中获得X射线粉末衍射图。
Bruker AXS C2 GADDS
在使用CuKα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ平台、用于自动取样定位的激光视频显微镜和HiStar二维面积检测器的Bruker AXS C2 GADDS衍射仪中获得X射线粉末衍射图。X射线光学器件是由与 0.3mm针孔准直器偶联的单个多层反射镜组成。射束发散(即样品上的X射线束的有效尺寸)为大约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，并且样品-检测器距离为20cm，给出3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常，样品将被暴露在X射线束中达120秒。用于数据采集的软件是用于 WNT4.1.16的GADDS，并且利用Diffrac Plus EVA v9.0.0.2或者v13.0.0.2对数据进行分析和显示。
环境条件
制备作为平板试样的在环境条件下运行的样品，使用接收时的粉末并且不加研磨。将大约1-2mg的样品轻压在璃片上，以获得平坦的表面。
非环境条件
将在非环境条件下运行的样品置于带导热化合物的硅晶片上。然后以大约10℃/分钟将样品加热至合适温度，随后在开始数据采集前保持恒温大约2分钟。
Bruker AXS D8 Advance X射线衍射仪
在使用CuKα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角器、V4的发散和接收狭缝、Ge单色器和Lynxeye检测器的BrukerD8衍射仪中获得X 射线粉末衍射图。利用经认证的Corundum标准(NIST1976)对该仪器进行性能检查。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRD Commanderv2.5.0，利用Diffrac Plus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2对数据进行分析和显示。在环境条件下作为使用粉末的平板试样运行样品。将大约5 mg样品轻轻塞入被切割成抛光的零背景(510)硅晶片的空腔中。在分析期间使该样品在其自身的平面中旋转。数据采集的详细内容是：
·角度范围：2至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5秒/步骤
1型游离酸(化合物1)的XRPD
将游离酸(化合物1)的1型的X射线粉末衍射图示于图1。特征峰包括4.7°2-θ、9.4°2-θ、14.5°2-θ、和21.0°2-θ。
在GVS分析或者于40℃/75％RH下保存1周后，XRPD未记录形态变化。
水合结晶化合物2(1型)的XRPD
将钠盐(化合物2)的1型的X射线粉末衍射图示于图4。特征峰包括8.5°2-θ、13.2°2-θ、17.2°2-θ、19.3°2-θ、22.4°2-θ和25.6°2-θ。
结晶化合物2(2型)的XRPD
将钠盐(化合物2)的2型的X射线粉末衍射图示于图8。
结晶化合物2(3型)的XRPD
将钠盐(化合物2)的3型的X射线粉末衍射图示于图9。
无定形化合物2的XRPD
将无定形钠盐(化合物2)的X射线粉末衍射图示于图10。
结晶化合物1(2型)的XRPD
利用Bruker C2 GADDS获得X射线粉末衍射(XPRD)数据。辐射是Cu Kα(40KV，40mA)。样品-检测器距离为15cm。将粉末样品置于直径为1mm或以下的密封的玻璃毛细管中；在数据采集期间使毛细管旋转。在3≤2θ≤35°的情况下获得数据，样品暴露时间为至少1000秒。所得二维衍射弧进行积分以生成传统的一维XPRD图，步长为0.02度2θ，在3至35度2θ的范围内。
将游离酸(化合物1)的2型的X射线粉末衍射图示于图12。特征峰包括6.3°2-θ、12.8°2-θ、16.4°2-θ、17.0°2-θ、19.7°2-θ。
结晶化合物1(3型)的XRPD
利用装备有、在40kV和40mA的管负荷下操作的单色CuKα源的Bruker D8 GADDS衍射仪(Bruker-AXS，Karlsruhe，德国)获得粉末衍射数据。将粉末样品置于直径为0.5mm或0.6mm的密封玻璃毛细管中；在数据采集期间使毛细管旋转。样品-检测器距离为15cm。在3≤2θ≤35°的情况下采集数据，样品暴露时间为至少1200秒。将所得二维衍射弧积分以生成传统的一维PXRD图谱，步长为0.02度2θ，在3至35度2θ的范围内。
将游离酸(化合物1)的3型的X射线粉末衍射图示于图13。特征峰包括5.5°2-θ、5.9°2-θ、12.6°2-θ、16.7°2-θ。
单晶数据
在Bruker X8 APEX2 CCD衍射仪(Bruker AXS，Inc， Madison，WI)上采集数据。使用Cu Kα辐射在恒定的温度下利用φ和ω可变扫描技术来测量强度，并且只对洛仑兹(Lorentz) 偏振因子进行校正。利用APEX2软件包/程序集执行对测量的强度数据的索引和处理。可替换地，在使用Cu Kα辐射在 Bruker-Nonius KappaCCD2000系统中获得单晶数据。利用HKL2000 软件包(Otwinowski，Z.&Minor，W.(1997)在Macromolecular Crystallography.编辑Carter，W.C.Jr&Sweet,R.M.(Academic,NY),第276卷，307-326页)在采集程序集(获得数据采集和处理用户界面：采集：数据采集软件，R.Hooft，Nonius B.V.,1998)对测量的强度数据进行索引和处理。当标识时，在数据采集期间在Oxford cryosystem的液氮冷流中将晶体冷却(Oxford Cryosystems Cryostreamcooler：J.Cosier 和A.M.Glazer，J.Appl.Cryst.,1986,19,105)。
基于观察到的反射，利用有少量局部修改的SDP(SDP，Structure DeterminationPackage，Enraf-Nonius，Bohemia NY11716)软件包或者晶体图形包MAXUS(maXus解析和细化软件集：S. Mackay,C.J.Gilmore,C.Edwards,M.Tremayne,N.Stewart,K.Shankland。maXus：一种基于衍射数据来解析和细化晶体结构的计算机程序(a computer program forthe solution and refinement of crystal structures from diffraction data))或者SHELXTL(SHELXTL：Bruker-AXS，5465 East Cheryl Parkway，Madison，WI，53711，美国)，利用直接方法对结构进行解析和细化。
利用全矩阵最小二乘法对所得到的原子参数(坐标和温度因子) 进行细化。细化中的经最小化的函数是w(|Fo|-|Fc|)2。R的定义为 ||Fo|-|Fc||/|Fo|而Rw＝[w(|Fo|-|Fc|)2/w|Fo|2]1/2其中w是合适的加权函数，基于观察到的强度中的误差。在所有的细化阶段对差值图进行检查。利用各向同性温度因子在理想化的位置导入氢，但是无氢参数被改变。
将化合物1(1型)的单晶X射线测量示于表1和表2。对于化合物1(1型)，当单晶在室温下不稳定时，通常将会在较低温度下进行X 射线衍射实验，从而有助于使晶体稳定化，并且获得足够用于结构解析和细化的衍射数据。低温数据采集还具有增大信号/背景比的益处，因此在一般情况下改善衍射强度和分辨率。在此情况下，首先利用软件程序SHELXTL(Bruker-AXS，2008，Madison，WI)使用在203K 采集的完整数据集对晶体结构进行解析。然后于室温下进行20分钟的短期数据采集，从而利用软件APEX2(Bruker-AXS，2010，Madison，WI)来确定室温晶胞参数。然后，通过于室温下使用软件 SHELXTL得到的LT强度数据和晶胞参数对原子坐标进行细化，而产生晶体结构。利用软件LatticeView，基于温度调节的原子坐标和晶胞参数来计算室温粉末X射线图，模拟图案符合在室温下采集的整体PXRD。当在此温度范围内没有相变并且均质结构是纯的时，可以用于此步骤。
表1.于25℃下化合物1(1型)的晶体数据
表2.于25℃下化合物1(1型)的分数原子坐标
从化合物1(1型)的单晶数据中获得的模拟XRPD符合实验 XRPD。
将化合物1(2型)的单晶X射线测量值示于表3和表4。
表3.25℃下化合物1(2型)的晶体数据
表4.于25℃下化合物1(2型)的分数原子坐标
将从化合物1(2型)的单晶数据获得的模拟XRPD示于图12。
将化合物1(3型)的单晶X射线测量值示于表5和表6。
表5.于25℃下化合物1(3型)的晶体数据
表6.于25℃下化合物1(3型)的分数原子坐标
将从化合物1(3型)的单晶数据所获得的模拟XRPD示于图13。
将化合物2(1型)的单晶X射线测量值示于表7和表8。
表7.25℃下化合物2(1型)的晶体数据
表8.于25℃下化合物2(1型)的分数原子坐标
从化合物2(1型)的单晶数据获得的模拟XRPD符合实验的 XRPD。
实施例13：差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)
在装备有50位置自动取样器的TA Instruments Q2000中获得 DSC数据。利用蓝宝石执行热容量的校准，利用经认证的铟执行对能量和温度的校准。通常将0.5-3mg各样品置于带针孔的铝盘中，以 10℃/min从25℃加热至250℃。对样品维持50ml/分钟的干燥氮气的吹扫。仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.8.0.392和Thermal Advantagev4.8.3并且利用Universal Anlaysis v4.3A对数据进行分析。
在装备有16位置自动取样器的TA Instruments Q500 TGA中采集TGA数据。使用经认证的阿卢梅尔铝合金对仪器进行温度校准。通常将5-30mg各样品加载到预先配衡的铂坩埚和铝DSC盘中，以 10℃/min从环境温度加热至350℃。对样品维持60ml/分钟的氮气吹扫。仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.8.0.392和Thermal Advantage v4.8.3。
1型的游离酸(化合物1)
利用TGA和DSC对游离酸(化合物1)的样品进行分析，将热谱图示于图2和图3。在TGA中在高达150℃下未观察到质量损失，在 DSC中在起始172℃-176℃下观察到由于熔解而产生的尖锐的吸热峰。
无定形化合物2
利用TGA和DSC对无定形钠盐(化合物2)的样品进行分析。在 TGA中在高达150℃下观察到有2.79％的质量损失，可能是因为乙醇和水的损失。将DSC热谱图示于图11。
结晶化合物2(1型)
利用TGA和DSC对水合结晶钠盐(化合物2)的样品进行分析，将热谱图示于图5和图6。
实施例14：利用卡尔-费休滴定(KF)法确定水含量
在使用Hydranal CoulomatAG试剂和氩气吹扫的Mettler Toledo DL39Coulometer中测量各样品的水含量。将称量的固体样品引入连接到用于避免水进入的扣帽(subaseal)的铂TGA盘上的容器中。每次滴定使用大约10mg的样品，并且进行重复测定。
通过卡尔费休滴定所确定的结晶化合物2(1型的水含量)为4.1％ m/m，这与在TGA中观察到的质量损失相关联并计算为1.2mol的水 /mol的API。所有数据均与结晶化合物2(1型)是水合晶型相一致。
实施例15：重量蒸气吸附法(GVS)
在一些实施方案中，利用由SMS Analysis Suite软件控制的 SMS DVS内部水分吸附分析仪，获得吸附等温线。利用仪器控制将样品温度保持在25℃。通过将干燥与湿润的氮气流混合(总流速为 200ml/min)来控制湿度。利用位于样品附近的经校准的Rotronic探头(1.0-100％RH的动态范围)来测量相对湿度。利用微量天平(精度±0.005mg)不断地监测作为％RH的函数的样品的重量变化(质量减轻)。在环境条件下，通常将5-20mg的样品置于配衡的网状不锈钢蓝中。在40％RH和25℃(典型的室内条件)下加载和卸载样品。以下面所概述的方式获得水分吸附等温线(2次扫描给出1次完整的周期)。于25℃下以10％RH的间隔在0.5-90％RH的范围内进行标准等温线测定。
表9.SMS DVS内在实验的方法参数
在等温线完成后回收样品，利用XRPD进行再分析。
结晶化合物1(1型)
游离酸(化合物1)的吸湿性低于钠盐，在0％和90％之间的相对湿度下质量获得仅为0.45％。在40℃/75％RH下保存1周后结晶游离酸的XRPD基本上相同。
无定形化合物2
无定形化合物2显示吸湿性，当把相对湿度从0％提高至90％时质量增加大于20％。此过程中未观察到形态的变化。
在40℃/75％RH下保存1周后，该材料中的大部分在性质上仍然是无定形的。
结晶化合物2(1型)
结晶化合物2(1型)显示低于其无定形对应物的吸湿性，并且在 40℃/75％RH或者25℃/95％RH下保存1周后未显示结晶的损失。
实施例16：热力学水溶解度
通过将足量的化合物悬浮在水中来测定水中的溶解度，得出≥10 mg/ml的母体游离形态化合物最大终浓度。于25℃下使悬浮液平衡24小时，然后测定pH值。然后，除非另有说明，将该悬浮液经过玻璃纤维C过滤器过滤入96孔板中。然后，将滤液稀释101倍。利用HPLC并参照大约0.25mg/ml的溶解于DMSO的标准溶液进行定量。注射不同体积的标准、稀释和未稀释的样品溶液。利用通过对在与标准注射中的主峰相同的保留时间处所发现峰进行积分所确定的峰面积来计算溶解度。
对于在各种pH水平下的溶解度评估，用0.15M NaCl溶液对产生10mg/ml的API最大浓度的足量材料进行处理，然后用HCl或 NaOH溶液调节pH值以获得期望的pH水平。使悬浮液平衡2小时，测量pH值，必要时调整pH值。然后将悬浮液过滤，利用HPLC并参照标准参比溶液对溶解的API的量进行定量。
表10.溶解度测量的HPLC法参数
在装备有二极管阵列检测器且使用ChemStation软件 vB.02.01-SR1的AgilentHP1100串联系统中进行分析。
测定游离酸(化合物1)和钠盐(化合物2)的热力学水溶解度。
表11.热力学水溶解度
在一系列pH值下测定游离酸和无定形钠盐的溶解度。将结果示于表14和表15。
表12.化合物2(无定形)的溶解度特性
表13.化合物1的溶解度特性
实施例17.化学纯度测定
在装备有二极管阵列检测器并且使用ChemStation软件 vB.02.01-SR1的AgilentHP1100串联系统上通过HPLC进行纯度分析。
表14.化学纯度测定的HPLC法参数
发现化合物1和化合物2的样品的纯度大于90％。在一些实施方案中，发现化合物1的样品的纯度大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％。在一些实施方案中，发现化合物2的样品的纯度大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％。
在一些实施方案中，化合物1或化合物2的样品包含可检测量的具有下列结构中的一种结构的化合物：
或者其组合。
实施例18.手性纯度
利用装备有二极管阵列检测器并且使用ChemStation软件 vB.02.01-SR1的在Agilent HP1100串联系统上通过HPLC进行手性纯度分析。
表15.化学纯度测定的HPLC法参数
确定手性纯度(％对映体过量；％e.e.)。在一些实施方案中，发现化合物1和化合物2的样品具有大于98％的手性纯度。在一些实施方案中，发现化合物1的样品具有大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％的手性纯度。在一些实施方案中，发现化合物2 的样品具有大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％的手性纯度。
实施例19：利用ICP-AES测定重金属(Pd)
利用感应耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)，对由于在合成中使用催化量的Pd所带来的痕量钯(Pd)进行测定。利用ICP-AES 测定的Pd含量是可检测量的钯(小于大约20ppm)。由ICP-AES测定的Pd含量小于大约20ppm。利用ICP-AES测定的Pd含量是可检测量的钯(小于20ppm、小于15ppm、小于10ppm、或者小于5ppm)。利用ICP-AES测定的Pd含量为小于20ppm、小于15ppm、小于10ppm、或者小于5ppm。在一些实施方案中，样品或药物组合物不含有可检测量的钯。
实施例20：重金属(铅)
根据USP<231>方法II进行此测试。
实施例21：结晶化合物2(1型)的IR光谱
利用红外光谱对结晶化合物2(型1；水合物)的样品进行分析。在装备有通用衰减全反射(ATR)取样附件的Perkin-Elmer Spectrum One分析仪上采集数据。扫描范围＝4000cm-1至600cm-1，64次扫描，分辨率为4cm-1。利用Spectrum v5.0.1软件对这些数据进行分析。
药物组合物
包含化合物1(包括其药学上可接受盐(例如化合物2)和/或药学上可接受的溶剂化物)的药物组合物包含多种形式。在一个方面，该药物组合物是采用口服剂型的形式。在一些实施方案中，将药物组合物制成：口服溶液、口服混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、软膏、乳膏或凝胶剂。
实施例22：口服溶液
在一个方面，以下面概述的方式制备采用口服溶液形态的口服药物组合物。
以50mg/mL的化合物1或化合物2的含量制备口服溶液。
口服溶液A：
在一个实施方案中，用以下成分制备口服药物组合物：
50mg/mL的化合物1或化合物2
0.5％Methocel
0.5％樱桃矫味剂
0.5％三氯蔗糖(sucralose)
水，适量
上述的化合物1或化合物2的口服溶液的制造方法如下：称量要求量的methocel，将其转移至容器中。添加要求量的水以制备0.5％溶液，混合直到溶解。称量要求量的樱桃矫味剂和三氯蔗糖，将其添加到溶液中，搅拌直到均匀。称量要求量的化合物1或化合物2，缓慢地添加到该溶液中。搅拌直到所有的化合物1或化合物2溶解(若需要，可进行超声波处理、加热或搅拌)。
实施例23：胶囊剂
速释胶囊
在一个实施方案中，利用以下成分来制备用于对人给药的化合物1或化合物2的胶囊剂：
将化合物1或化合物2制成胶囊剂的方法如下：称量要求量的化合物1或化合物2，加入到适当大小的胶囊中，再将胶囊密封。例如，将10-500mg的化合物1或化合物2置于4号大小的胶囊中。在一个实施方案中，将100-500mg的化合物1或化合物2置于1号大小的胶囊中。
实施例24：速释片
下面给出了包含化合物2的速释片的非限制性例子。
表16.速释片
下面描述制备速释片剂的非限制性例子。包含其他剂量。在一些情况下，将片剂用薄膜(例如欧巴代(opadry)包衣材料)包衣。
通常用于制备片剂的制造/分析设备包括：制剂设备(美国标准测试筛；V形壳体搅拌器；ERWEKA TBH300 MD硬度测试仪； Vanderkamp脆性测试仪；Manestyβ压机，十六站)；分析设备(带可变波长检测器的Agilent1100串联HPLC；VanKel型号VK7000溶解装置；VanKel型号VK8000溶解自动采样器)。
向尺寸合适的混合容器中添加：1/2硅化微晶纤维素HD90、1/2 的无水磷酸氢钙、化合物2、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠(颗粒内的部分)、剩余1/2的无水磷酸氢钙、剩余1/2的硅化微晶纤维素 HD90。将各成分混合。使混合物经过筛网，再转移回到混合容器。将各成分混合。将1/2的硬脂酸镁(颗粒内的量)过筛预选。将硬脂酸镁添加到粉末混合物中，将各成分混合。利用辊压机和合适的参数对该混合物进行辊压，从而产生具有合适机械性能的带状物。将旁路(即粉末和松散压实的粉末)循环经过辊压机，以实现进一步的致密化。使该带状物经过研磨机，以获得用于压片的具有适当粒径分布的颗粒。将颗粒转移至适当的混合容器中。将颗粒混合。将1/2的硬脂酸镁(颗粒外的量)过筛预选。将硬脂酸镁添加到颗粒中，将各成分混合。
将最终的颗粒转移至压片机，压制成片剂。
溶出度研究
在一些实施方案中，利用以下参数对所有片剂检测溶出度：
速释片显示在45分钟内释放出不小于(NLT)75％的化合物1或化合物2。
在一些实施方案中，任选地将片剂包装在，带CRC盖和热感应密封的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
实施例25：肠溶包衣片
在一些实施方案中，用表17中所列出的各成分制备肠溶包衣片。
表17.肠溶包衣片
肠溶包衣片的制备如下：称量388.0g丙酮和12.0g纯化水，在带顶置式搅拌器的烧杯中混合。称量40g Eudragit，缓慢地分批倒入溶剂混合物中以防止块形成。搅拌直到制成澄清溶液。然后称量6g 柠檬酸三乙酯并添加入澄清溶液中，保持搅拌直到制成均匀溶液。将大约60g安慰剂片与大约80的750mg速释片混合，用包衣混合物包衣。
实施例26：持续释放片
以与速释片同样的方式(例如过筛、混合、和压片)制备该制剂的混合物。其他制备方法也是可接受的，例如湿法制粒、流化床、高剪切制粒等。该制剂包含药物调节释放辅料。这些辅料包括但不限于： HPMC(羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素)、甲基丙烯酸聚合物、聚醋酸乙烯酯、聚维酮。药物释放调节辅料在制剂中的量是在大约10％至大约80％的范围内。药物释放特性是在0至4小时、0至6小时、0 至8小时、0至12小时、0至24小时、2至4小时、2至6小时等的范围内。在一些实施方案中，在直接压片后用欧巴代包衣材料将制剂包衣。下面列出了示例性持续释放剂型。
表18.持续释放片剂
表19.持续释放片
实施例27：软膏组合物
表20中给出软膏组合物的非限制性例子。
表20.PEG软膏组合物
实施例28：凝胶剂组合物
表21中给出凝胶剂组合物的非限制性例子。
表21
实施例29：乳膏组合物
表22中给出乳膏组合物的非限制性例子。
表22
实施例30：代谢途径的的鉴定
对将化合物1与大鼠、狗、猴、和人肝微粒体；大鼠、狗、和人肝细胞；以及体内产生且从大鼠胆汁及大鼠和狗血浆中分离出的物质共同培养期间所形成的化合物1的代谢物进行研究。
材料
雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性小猎犬，以及混合池人冷藏保存的肝细胞是购自Celsis(Woburn，MA)。新鲜人肝细胞是购自Life Technologies公司(lot 00583558，雄性；Carlsbad，CA)。KB培养基是购自Celsis。UDPGA、β-NADPH和台盼蓝(tryptophanblue)是购自Sigma Chemical公司。
以溶解于0.9％生理盐水的溶液形式，通过单次快速静脉注射将化合物2(2mg/kg)静脉内(IV)给予禁食大鼠颈静脉(2mg/mL；2 mL/kg)。
微粒体
为了确定定量代谢特性，在有氧条件下将30μM的化合物1与大鼠、狗、猴、或人肝微粒体(1mg/mL)进行培养。培养是在磷酸盐缓冲液中在pH＝7.4、37℃条件下进行，通过添加β-NADPH、GSH和/ 或UDPGA(最终浓度分别为1、5和2mM mM)而使反应开始。60分钟后，通过添加3倍培养物体积的乙腈而终止反应。将样品离心，转移出上清液，氮气吹干，在50％乙腈溶解于水的溶液中复原，用于 LC/MS分析。
肝细胞
依照供应商的指导对大鼠、狗、猴、或人肝细胞进行解冻。利用台盼蓝法对细胞进行计数，然后用KB培养基稀释至1×106活细胞 /ml。在30μM下对化合物1进行测试，于37℃下在大鼠肝细胞中培养最多2小时并且在狗、猴或人肝细胞中培养4小时。通过添加3倍培养物体积的乙腈而中止反应，离心，转移出上清液，氮气吹干，在 50％乙腈溶解于水的溶液中复原，用于LC/MS分析。
大鼠胆管插管
从Charles River Laboratories购买具有通过外科手术放置的胆管和颈静脉插管的大鼠，使其适应2天。作为溶解于0.9％生理盐水的溶液(2mg/mL；1mL/kg)，将化合物2静脉给予三只大鼠(2mg/kg)。在给药后的时间点0-2、2-5和5-8小时采集胆汁样品，在给药后的时间点0-4和4-8小时采集尿样于8mL闪烁管中，保存于-40℃下直到分析。
化合物1的血浆提取
在蛋白质沉淀后利用LC-MS/MS测定化合物1在大鼠血浆中的浓度。将大鼠血浆(100μL)用400μL内标溶液(ISTD，丁螺环酮溶解于含1.5％醋酸的乙腈中)进行处理，以使蛋白质沉淀。对样品进行涡流搅拌，然后于4℃下以大约4,000rpm(3700×g)离心10分钟(Beckman 离心机，Brea，CA)。
仪器
利用接合到由Agilent1200系列泵(Foster City，CA)和LEAP Technologies PAL自动注入器(Carrboro，NC)组成的高效液相色谱系统的Sciex API-4000Q阱串联质谱仪(Applied Biosystems/Life Technologies，Carlsbad，CA)进行LC/MS/MS分析。
LC-MS/MS步骤
通过对母体药物的多反应检测，而以正离子模式(ESI)进行母体药物/代谢物分析。移动相包含：10mM醋酸铵于含0.05％甲酸的水中(溶剂A)、和10mM醋酸铵溶解于含0.05％甲酸的50％乙腈/50％甲醇中(溶剂B)。对于化合物1，将流速维持在1mL/分钟，总运行时间为2.5分钟。将分析物在YMC ODS-AQ柱(2.1×150mm；3μm) 中进行分离，以如下方式用线性梯度洗脱：
1.在5％B的条件下保持移动相0.5分钟，
2.在接下来的0.2分钟内，将B从5％增加至95％，
3.在95％B条件下，维持B恒定达1.3分钟，以及
4.使B恢复到初始的梯度条件。
在微粒体、肝细胞和大鼠胆汁中，利用数种方法(包括焦谷氨酸盐(129Da)的中性丢失和化合物1的前体物离子扫描(105Da、318Da 和438Da))对GSH加合物进行研究。
对于代谢物的定量，将流速维持在0.25mL/min，总运行时间为60分钟。以如下方式利用线性梯度对分析物进行分离：
1.在5％B条件下将移动相保持5分钟，
2.在接下来的45分钟内将B从5％提高至95％，
3.在95％条件下将B维持恒定达5分钟，以及
4.使B恢复到初始梯度条件
结果
观察到下列代谢物：
表23.化合物1的代谢物
葡糖苷酸(包括M1)是(直接和间接)在肝微粒体、肝细胞和大鼠胆汁中观察到的主要代谢物。在大鼠、狗和人肝微粒体、肝细胞中以及在大鼠胆汁中也观察到在苯环(M3和M4)和联苯基环上的一氧化代谢物。在肝微粒体(大鼠、狗和人)、肝细胞(狗)和胆汁(大鼠)中观察到氧化的葡糖苷酸(M2)。在血浆(大鼠和狗)或者大鼠胆汁或尿液中，均未观察到伯胺(即脱羧反应)或者其次级代谢物(糖基化或葡萄苷酸化)。在体外筛选试验中，在大鼠、狗或人肝细胞以及人微粒体中未观察到GSH加合物。在体内，在大鼠胆汁中未观察到GSH加合物，在大鼠尿中未观察到任何代谢物。在体内，代谢物M1和M4的AUC 值小于母体化合物1的10％。
实施例31.Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学
在雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(225-300g，在第10周)中，评价化合物1和化合物2的药代动力学。
以溶解于纯化水的溶液的形式，通过单次快速静脉注射，将化合物2(1mg/kg)静脉内(IV)给予禁食大鼠(n＝3)的颈静脉(1mg/mL； 1mL/kg)。除非另有说明，以溶解于0.5％甲基纤维素的溶液的形式，向禁食(至少12小时)或非禁食大鼠(n＝2或3)口服(PO)给予化合物 1(10mg/kg)，通过口服强饲至胃(3.33mg/mL；3mL/kg)。使非禁食动物禁食至少12小时，然后在给药前随意进食1小时。作为溶解于0.5％甲基纤维素的溶液，向禁食动物给予1、10、30、100或300mg/kg 化合物1，通过口服强饲传递至胃(0.69mg/mL、10mg/mL、33.3 mg/mL或者100mg/mL)(n＝2或3各剂量组)。在胃肠研究中，对大鼠实施麻醉，以1mg/kg(溶解于0.5％甲基纤维素)的剂量将化合物1 直接地给药至十二指肠、空肠或回肠。
化合物2也以胶囊的形式给药。胶囊为9号明胶(Torpac，San Diego，CA)。
表24.胶囊和化合物2的重量。
胶囊# 胶囊重量(mg) 化合物2的重量(mg)
1 9.86 3.21
2 10.53 3.05
3 10.2 3.18
4 9.38 3.06
在给药前、以及最初的5或15分钟时间、然后在最多给药后 24小时的各种时间点，经由颈静脉插管从各大鼠(10-11个血样/每只动物)中采取血样(大约300μL全血)。将血样采集在在含EDTA钾的管中的湿冰中。在各次抽血后，将插管用相等体积的肝素化生理盐水(0.1mL，以40单位/mL)冲洗。在分析前，将通过全血离心所制备的血浆样品于-80℃下冷冻保存。
所有的其他试剂属于分析级。
在静脉(IV)给药(1mg/kg)后，雄性和雌性大鼠的清除率(5.1至 5.2μghr/mL)均较低；分布体积为中等并且是总的身体水量的大约2 倍。半衰期在雄性和雌性中分别为3.8和3.2小时。在静脉给药后未观察到显著的性别相关的PK差异。另外，以1、10、30、100和300mg/kg的剂量，通过口服强饲(PO)将化合物1在甲基纤维素中的悬浮液给予禁食雄性/雌性动物。在以1mg/kg的剂量给药后，在雄性和雌性大鼠中所得最大血浆浓度分别为0.4和0.3μg/mL(Cmax)。在雄性和雌性中平均剂量调整的暴露量(meandose adjusted exposure)(AUC0-24/D)分别为2.1和1.9μg·hr/mL，从而形成化合物1 的63％(雄性)和58％(雌性)的表观生物利用度。如上所述(静脉给药， 1mg/kg)，在PO给药后，未观察到显著的性别差异。当以10mg/kg 向禁食动物口服给药，在雄性和雌性大鼠中剂量调整的AUC值 (AUC0-24/D))分别为2.4和2.7μg·hr/mL。这些数据表明在1和10mg/kg 的PO剂量之间，当以悬浮液的形式给药时，化合物1的暴露量与剂量成正比。然而，当剂量增加到30、100和300mg/kg时，所得暴露量则以大于剂量比例的方式增加。在以1mg/kg向喂食的动物口服给药时，雄性和雌性大鼠中的暴露量(AUC0-24)分别为1.6和1.4 μg·hr/mL。在10mg/kg时，也观察到喂食的动物的暴露量略低于禁食动物的趋势。进行了两项附加的研究来评价以胶囊形式配制的或者作为悬浮液中的游离酸的形式的化合物2的口服药代动力学。游离酸、钠盐、以及在明胶胶囊中的钠盐(10mg/kg)的剂量归一化暴露量分别为5.1、2.4和2.1μg·hr/mL。化合物1的区域吸收显示沿整个胃肠道的良好口服生物利用度。
实施例32.雄性小猎犬中的药代动力学
在雄性小猎犬中评价化合物1和化合物2的药代动力学。
实施对雄性小猎犬(n＝3)的给药。以2mg/kg(禁食)静脉给予以及以5mg/kg口服给予(禁食或非禁食)化合物1或化合物2。在禁食动物中，在给药之前禁食至少12小时，然后在给药4小时后恢复进食。让非禁食动物在给药前随意进食1小时。在禁食状态下通过口服强饲给予化合物2胶囊。由Perry科学研究人员采集血浆样品。
将胶囊示于下面的表25中。胶囊为0号明胶(Capsugel， Peapack，NJ)。实施例24中描述了片剂。
表25.胶囊和化合物2的重量。
胶囊# 胶囊重量(mg) 化合物2的重量(mg)
1 90.64 55.24
2 88.41 55.31
3 9155 6491
4 87.57 60.26
对于活性剂(1.67mg/mL)的临床药品口服溶液，将三氯蔗糖 (0.5％w/w)和樱桃矫味剂(0.5％w/w)(分别是0.5％甲基纤维素水溶液) 添加到该制剂中作为甜味剂和遮味剂。
在给药前，在最初的5或15分钟然后在最多给药后24小时的各种时间点(10-11个样品，每只动物)，从各狗中采集血样(大约1mL 的全血)。将样品采集在含有EDTA钾的管中的湿冰中。在各次抽血后，将插管用相等体积的肝素化生理盐水(0.1mL，40单位/mL)冲洗。在分析前，将利用全血离心所制备的血浆样品进行冷冻保存 (-80℃)。
所有的其他试剂均属于分析级。
在2mg/kg化合物2的静脉给药后，该化合物的系统性清除率值为10.5mL/min/kg、估计的分布体积值为0.6L/kg、终末半衰期为3.9 hr。禁食状态下5mg/kg化合物2的口服给药显示表观口服生物利用度为63％，Cmax值为5.5μg/mL，而喂食状态显示表观口服生物利用度为60％。当以胶囊剂的形式给予化合物2时，AUC减小2.5倍并且具有24％的表观口服生物利用度。当给予化合物1时，它具有减小的暴露量，表观口服生物利用度为19％。也对两种不同的片剂和人给药溶液进行了研究，各剂型显示相似的AUC值和分别为100、 52和57％的表观口服生物利用度。药代动力学结果表明化合物2具有系统性暴露量，并且食物对狗的吸收具有很小作用。
实施例33.稳定表达人LPA1的CHO细胞系的建立
从人肺中克隆出1.1kb编码人LPA1受体的cDNA。利用 RETROscript试剂盒(Ambion有限公司)对人肺RNA(Clontech Laboratories有限公司，美国)进行逆转录，通过逆转录反应的PCR获得人LPA1的全长cDNA。通过测序来测定确定克隆的人LPA1的核苷酸序列，确认符合公布的人LPA1序列(An等人Biochem.Biophys. Res.Commun.231：619(1997)。将cDNA克隆入pCDNA5/FRT表达质粒，利用lipofectamine2000(美国Invitrogen公司)转染入CHO细胞。利用潮霉素选择出稳定表达人LPA1的集落，并且鉴定为在对LPA做出反应中显示Ca流入的细胞。
实施例34.短暂表达人LPA2的细胞的产生
从Missouri S&T cDNA资源中心(www.cdna.org)获得含人LPA2受体cDNA的载体。通过从载体的PCR，而获得人LPA2的全长cDNA 片段。通过序列测定而确定克隆的人LPA2的核苷酸序列，并且确认符合公布的人LPA2序列(NCBI登录号NM_004720)。将cDNA克隆入pCDNA3.1表达质粒，通过以30,000-35,000细胞/孔将细胞连同0.2μl lipofectamine2000和0.2μg的LPA2表达载体接种在96孔聚D-赖氨酸涂布的板中而转染入B103细胞(美国Invitrogen公司)。在测定LPA致 Ca流入之前，将细胞在完全培养基中培养一夜。
实施例35.稳定表达人LPA3的CHO细胞系的建立
从Missouri S&T cDNA资源中心(www.cdna.org)获得含人LPA3受体cDNA的载体。通过从载体中的PCR而获得人LPA3的全长 cDNA片段。通过序列测试来确定克隆的人LPA3的核苷酸序列，并且确认符合公布的人LPA3序列(NCBI登录号NM_012152)。将cDNA 克隆入pCDNA5/FRT表达质粒，利用lipofectamine2000(美国Invitrogen 公司)转染入CHO细胞中。利用潮霉素来选择稳定表达人LPA3的集落，并且被鉴定为在对LPA的响应中显示Ca流入的细胞。
实施例36.LPA1和LPA3钙流入测定
在测定的1或2天前，以20,000-45,000细胞/孔的量将表达人 LPA1或LPA3的CHO细胞接种在96孔聚D-赖氨酸涂布板中。在测定前，将细胞用PBS清洗一次，然后在无血清培养基中培养一夜。在测定这天，将溶解于测定缓冲液(HBSS，含有Ca2+和mg2+并且含有20 mMHepes和0.3％无脂肪酸人血清白蛋白)中的钙指示染料(钙4， Molecular Devices)添加到各孔中，于37℃下继续培养1小时。将溶解于2.5％DMSO的10μl测试化合物添加到细胞中，于室温下继续培养 30分钟。通过添加10nM LPA来刺激细胞，利用 Flexstation3(MolecularDevices)来测量细胞内Ca2+。利用药物滴定曲线的Graphpadprism分析来测定IC50。
实施例37.LPA2钙流入试验
以25,000-35,000个细胞/孔将BT-20人乳腺癌细胞接种于在涂布聚D-赖氨酸的黑壁透明底板上的150μl完全培养基中。在一夜培养后，将细胞用PBS清洗一次，然后在测试前血清饥饿4-6小时。在测试这天，将溶解于测试缓冲液(含有Ca2+和mg2+并且含有20mM Hepes和0.3％无脂肪酸人血清白蛋白的HBSS)的钙指示染料(钙5， Molecular Devices)添加到各孔中，于37℃下继续培养15分钟。将25 μl溶解于2.5％DMSO的测试化合物添加到细胞中，于37℃下继续培养15分钟。通过添加100nM LPA而刺激细胞，使用 Flexstation3(Molecular Devices)来测量细胞内的Ca2+。利用药物滴定曲线的Symyx Assay Explorer分析来确定IC50。
下面的表中给出了说明性的体外生物学数据。
表26.钙流入IC50数据
A＝小于0.2uM，B＝0.2-1.0uM，C＝大于1uM；ND＝未测试
实施例38.LPA1趋化性分析
使用Neuroprobe系统板(8μm孔径，5.7mm直径部位)测定A2058人黑素瘤细胞的趋化性。将该过滤器部位用溶解于20 mM Hepes(pH＝7.4)的0.001％纤连蛋白(Sigma)涂布，使其干燥。对 A2058细胞实施24小时的血清饥饿，然后用细胞剥落器收集细胞，重新悬浮于含有0.1％无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中达到 1×106/ml的浓度。在，将细胞与相同体积的溶解于含有0.1％无脂肪酸 BSA的DMEM中的测试化合物(2X)混合，于37℃下培养15分钟。将 LPA(100nM，溶解于含0.1％无脂肪酸BSA的DMEM)或者载体添加到下室的各孔中，将50μl的细胞悬浮液/测试化合物混合试剂加到 ChemoTx板的上部。将各板于37℃下保温培养三小时，然后通过用 PBS冲洗和刮擦从上部取出细胞。然后将过滤器干燥，用HEMA3染色系统(Fisher Scientific)进行染色。在590nm处读出滤液的吸收值，利用Symyx Assay Explorer来确定IC50。
化合物1抑制人A2058黑素瘤细胞的LPA驱使的趋化性(IC50小于100nM)。
实施例39：小鼠中的博来霉素致肺纤维化模型
将雌性C57Bl/6小鼠(Harlan，25-30g)置于笼中(4只/笼)，给与自由摄取食物和水，在测试开始前驯化至少7天。在驯化阶段，将小鼠用异氟烷(5％在100％O2中)轻微麻醉，通过气管内滴注(Cuzzocrea S 等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol。2007年5月；292(5)： L1095-104.Epub2007年1月12日)给予硫酸博来霉素(0.01-5U/kg， HenrySchein)。将小鼠放回到它们的笼中，在实验期间每天监测。每天口服、腹腔或皮下给予测试化合物或载体。给药的途径和频率是基于以前确定的药代动力学特性。在博来霉素滴注后的3、7、14、21 或28天，利用吸入的异氟烷将所有动物处死。在处死后，利用连接到1ml注射器的20规格血管导管对小鼠进行插管。将肺用生理盐水灌洗，以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)，然后取出并且固定在10％中性缓冲福尔马林用于随后的组织病理分析。以800x g将BALF离心 10分钟以使细胞形成小团，取出细胞上清液于-80℃下冷冻用于随后的使用DC蛋白质定量分析试剂盒(Biorad，Hercules，CA)的蛋白质分析以及使用Sircol(BiocolorLtd,UK)的可溶性胶原分析。利用市售的ELISA分析BALF中的炎症性、促纤维化和组织损伤生物标记物包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性的浓度。将细胞团重新悬浮于PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific， Wayne，PA)获得总细胞计数，使用Shandon细胞离心涂片器(Thermo Scientific，Waltham，MA.)确定细胞分类计数。利用苏木精和曙红 (H&E)和三色染料(trichrome)染色将肺组织染色，通过使用光学显微镜 (10×放大倍数)和使用光学显微镜的肺组织切片中的胶原的定量计算机辅助光密度测定的半定量组织病理学评分来确定肺纤维化(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988；41；4，467-470)。利用Graphpad prism将数据制成图，并且确定各组之间的统计学差异。
在急性设置(3天)中，化合物1显著减小支气管肺泡灌洗液 (BALF)中的总蛋白和胶原浓度。在7天博来霉素模型中，化合物1减小BALF胶原、蛋白质、TGFβ1、MMP-7、透明质烷(hyaluronan)、和炎性细胞汇集。在慢性设置(14天博来霉素模型)中，当预防性(第0天 -第14天)或者治疗性(第3天-第14天)给药时，化合物1减小总肺胶原。
实施例40：小鼠四氯化碳(CCl4)-致肝纤维化模型
给予4只/笼饲养的雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)自由的食物和水摄取，在测试开始前驯化至少7天。在驯化阶段后，通过腹腔注射1周2次达8周(Higazi，A.A.等人，ClinExp Immunol。2008 Apr； 152(1)：163-73.Epub2008 Feb14.)使小鼠接受稀释在玉米油载体(100 μL体积)中的CCl4(1.0ml/kg体重)。对照小鼠仅接受相等体积的玉米油载体。每天口服、腹腔或皮下递送测试化合物或者载体。在研究(第一次腹腔注射CCl4后的第8周)结束时，通过吸入异氟烷将小鼠处死，通过心脏穿刺进行抽血，用于随后的ALT/AST水平分析。取出肝脏，将一半的肝于-80℃冷冻，将另一半固定在10％中性缓冲福尔马林中用于使用光学显微镜(10×放大倍数)的肝纤维化的组织学评价。使用 Sircol(Biocolor Ltd,UK)来分析肝组织匀浆中的胶原水平。将固定的肝组织用苏木精和曙红(H&E)和三色染料染色，通过使用光学显微镜的肝组织切片中胶原的定量计算机辅助光密度测定法来测定肝纤维化。也使用市售的ELISA来分析血浆和肝组织裂解物中的炎症性、促纤维化和组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性)的浓度。利用Graphpad prism将所得的数据制成图，并且确定各组间的统计学差异。
在此实验中，与未治疗组相比，化合物1显著减小肝重增加以及肝中的胶原沉积。
实施例41：小鼠静脉LPA致组胺释放
利用小鼠静脉PA致组胺释放模型来确定LPA1和LPA3受体拮抗剂的体内效能。在静脉LPA激发(300μg/小鼠，溶解于0.1％FAF BSA)之前，以10ml/kg达30分钟至24小时的体积向雌性CD-1小鼠 (重25-35克)给予化合物(i.p.、s.c.或p.o.)。在LPA激发后立即将小鼠置于封闭的Plexiglas室中，接触异氟烷达2分钟。将小鼠取出，去头，将躯干血收集在含EDTA的管中。然后，于4℃下以10,000×将血液离心10分钟。利用EIA测定血浆中的组胺浓度。通过质谱法测定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算达到50％抑制血液组胺释放的剂量，并且作为ED50制图。作为EC50将与此剂量相关的血浆浓度制图。
实施例42：小鼠皮肤血管渗漏分析
给予重量为20-25克的雌性BALB/c小鼠(Harlan)自由摄取标准小鼠食物和水，并且在研究开始前驯化2周。在水载体中以3mg/ml 的浓度制备化合物1，以10ml/kg的体积通过口服强饲递送，以获得 30mg/kg的剂量。在给药后的3小时，将小鼠置于夹紧装置中，通过尾静脉注射给予伊文氏(Evan)蓝色染料(0.2ml的0.5％溶液)。然后，将小鼠用3％异氟烷麻醉，从而能够皮内注射LPA(30μg，溶解于20μl 0.1％无脂肪酸BSA)。在LPA注射后的30分钟，通过CO2吸入将小鼠处死，从激发部位移除皮肤，置于2ml甲酰胺中，进行一夜的伊文氏蓝染料提取。
在提取后，将150μl用于各组织样品的甲酰胺置于96孔板中，利用分光计在610nm处读数。利用GraphPad Prizm将所得数据(OD 单位)制成图。在此实验中，化合物1减少LPA致伊文氏蓝色染料向皮肤中的渗漏。
实施例43：博来霉素致硬皮病的小鼠模型
利用博来霉素致硬皮病的小鼠模型来评价化合物1在皮肤纤维化中的效果。修改来自(Yamamoto，T等人，The Journal of Investigative Dermatology，112：456-462，1999)的方法。将雌性C57Bl/6小鼠用异氟烷(3.0-3.5％在100％O2中)麻醉，对下背外侧区上的双侧两个区域进行剃毛。将制备于无菌过滤PBS中的BLM(1-10μg溶解于100μl中) 皮下给药各剃毛区，每天1次达5至7天每周，总共4周(28天)。
将化合物1制备于水载体中，在工作日每天口服递送2次并且在周末每天递送1次。
在第28天将所有动物处死。移除背外侧的皮肤，剪去相邻的皮下脂肪，使用8mm活检穿孔器从各受试者中采集两块皮肤样品。将一个样品浸泡在10％中性缓冲福尔马林中，提交组织学分析。将第二样品于-80℃下冷冻用于进一步使用Sircol或羟脯氨酸法进行胶原含量测定。
图14和图15：使用化合物1对博来霉素致硬皮病的小鼠模型进行分析的结果。图14示出了皮肤厚度。图15示出了胶原含量。
#P<0.05对PBS；*P<0.05对BLM；ANOVA。化合物1同时减小皮肤厚度和胶原含量。
实施例44：小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
给予以4只/笼饲养的雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)自由食物和水的摄取，在测试开始前驯化至少7天。在驯化阶段后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或者假的左肾。简略地，实施纵向的左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并且将6/0丝线穿过动脉和输尿管。将丝线环绕在输尿管的周围并且加结3次从而确保输尿管的完全结扎。将肾返回至腹部，将腹肌缝合并且将皮肤订合。将小鼠重新置于笼中，在实验期间进行每日监测。每天通过口服、腹腔或皮下递送测试化合物或载体。给药的途径和频率是基于以前所确定的药代动力学特性。在UUO术后的4、8或14天，利用吸入异氟烷将所有动物处死。在处死后通过心脏穿刺抽出血液，取出肾，将一半的肾于-80℃下冷冻，将另一半固定在10％中性缓冲福尔马林中用于使用光学显微镜(10×放大倍数)进行肾纤维化的组织学评价。使用Sircol(Biocolor Ltd, UK)来分析肾组织匀浆中的胶原水平。也利用苏木精和曙红(H&E)和三色染料染色对固定的肾组织进行染色，通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原的定量的计算机辅助光密度测定以及肾裂解物中的胶原含量来确定肾纤维化。也利用市售的ELISA，分析血浆和肾组织裂解物中的炎症、促纤维化和组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、和纤溶酶原激活物抑制剂-1)的浓度。利用Graphpadprism将所得数据制成图，确定各组之间的统计学差异。
在此实验中，与未治疗组相比，化合物1减小总肾胶原、1型胶原、转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、和纤溶酶原激活物抑制剂-1。
实施例45：在特发性肺纤维化(IPF)的人体临床试验
目的
此项研究的目的是评价在特发性肺纤维化(IPF)患者中与安慰剂相比用化合物1或者其药学上可接受盐(例如化合物2)治疗的疗效，以及评价在特发性肺纤维化的患者中与安慰剂相比用化合物1或者其药学上可接受盐(例如化合物2)治疗的安全性。
主要结果变量是从基线到第72周的预测用力肺活量(FVC)的绝对变化％。
次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无发展的存活；从基线到第72周的预测FVC的绝对变化的分类评估；从基线到第72周的呼吸急促变化；从基线到第72周的预测的肺血红蛋白(Hb) 校正的一氧化碳弥散量(DLco)的变化％；在6分钟步行试验(6MWT)期间从基线到第72周的氧饱和度的变化；从基线到第72周的高分辨率计算机断层造影术(HRCT)评价的变化；从基线到第72周在6MWT 中的步行距离变化。
标准
符合此项研究条件的患者包括满足以下入选标准的患者：诊断为IPF；年龄为40至80岁；FVC≥50％预测值；DLco≥35％预测值； FVC或DLco≤90％的预测值；在过去的一年内没有改善；在6分钟内能够步行150米并且维持氧饱和度≥83％同时不大于6L/分钟的补充供氧。
如果满足以下任何标准，则将患者从此项研究中排除：不能进行肺功能测试；显著的阻塞性肺病或气道高反应性的证据；研究者的临床意见中，预计在随机化的72周内患者需要并且适合于肺移植；活性感染；肝病；癌症或者可能导致在2年内死亡的其他医学病症；糖尿病；怀孕或哺乳；滥用药物；具有长QT综合征的个人或家族史；其他IPF治疗；不能摄取研究药物；从其他IPF试验中退出。
向患者口服给予安慰剂或者一定量的化合物1或其药学上可接受盐(例如化合物2)(1mg/日-1000mg/日)。主要结果变量将是从基线到第72周的预测FVC的绝对变化(用百分比表示)。从随机化直到最后随机化患者已治疗达72周，患者将接受盲化的研究治疗。数据监控委员会(DMC)将定期地检查安全性和药效数据以确保患者安全。
在第72周后，符合疾病发展(POD)定义的患者(预测FVC％≥10％绝对下降％或者预测DLco的绝对下降％≥15％)，除了他们的盲化的研究药物外，将适合接受允许的IPF治疗。允许的IPF治疗剂包括：皮质甾类、硫唑嘌呤、环磷酰胺和N-乙酰基-半胱氨酸。
本文中所描述的实施例和实施方案是说明性的，本领域技术人员所想到的各种修改或变化应包括在本公开内。正如本领域技术人员将会理解的，以上实施例中所列出的特定成分可用其他功能上相等的成分(例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等)代替。

Claims (10)

1.用于制备1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸(化合物1)的方法，所述方法包括步骤(1)和步骤(2)：
(1)在(R)-(+)-1-苯基乙醇的存在下，用叠氮磷酸二苯酯处理式XVIII的化合物：
其中，
R1是C1-C6烷基；
以提供式X的化合物：
或者
(1)在偶联催化剂、合适的碱的存在下，在合适的溶剂中，使式VII的化合物：
其中，X是离去基；
与式VIII的化合物反应：
其中，R1是C1-C6烷基；并且B是硼酸或者硼酸酯；
以提供式X的化合物：
或者(1)在偶联催化剂、合适的碱的存在下，并且在合适的溶剂中，使式IX的化合物：
其中，B是硼酸或硼酸酯；
与式XII的化合物反应：
其中，R1是C1-C6烷基；并且X是离去基；
以提供式X的化合物：
以及
(2)对式X的化合物的酯基团进行水解，以提供化合物1。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)包括在合适的溶剂中用氢氧化钠处理式X的化合物，接着进行pH调节。
3.1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、1-{4'-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者1-{4'-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受盐、或溶剂化物的晶型，其中所述晶型：
具有在13.2°2-θ、17.2°2-θ、19.3°2-θ、22.4°2-θ和25.6°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；或
在4.7°2-θ、9.4°2-θ、14.5°2-θ和21.0°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；或
在6.3°2-θ、12.8°2-θ、16.4°2-θ、17.0°2-θ和19.7°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图；或
在5.5°2-θ、5.9°2-θ、12.6°2-θ和16.7°2-θ处存在特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
4.如权利要求3所述的晶型，其中所述药学上可接受的盐是钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐或N-甲基-D-葡萄糖胺盐、或者其溶剂化物。
5.如权利要求3所述的晶型，其中所述药学上可接受的盐是钠盐或者其溶剂化物。
6.如权利要求3所述的晶型，所述晶型是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸、或者其药学上可接受盐或溶剂化物。
7.如权利要求3所述的晶型，所述晶型是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸的药学上可接受盐、或者其溶剂化物。
8.如权利要求3所述的晶型，其中所述晶型是水合物。
9.如权利要求3所述的晶型，所述晶型是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐。
10.如权利要求4所述的晶型，所述晶型是1-{4'-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸钠盐的水合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013014019A2 (pt) 2010-12-07 2016-09-13 Amira Pharmaceuticals Inc antagonistas do receptor do ácido lisofosfatídico e seus usos
US8975235B2 (en) 2011-03-20 2015-03-10 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
DK3360869T3 (da) 2012-12-28 2020-10-12 Ube Industries Halogen-substitueret heterocyklisk forbindelse anvendelig til behandlingen af sygdomme forårsaget af lpa.
US20140213538A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-31 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US10000459B2 (en) 2013-03-15 2018-06-19 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
TN2015000519A1 (en) 2013-06-07 2017-04-06 The California Institute For Biomedical Res Small molecule inhibitors of fibrosis
US9987381B2 (en) 2013-10-31 2018-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the LPA-1 receptor
KR102320191B1 (ko) * 2013-12-04 2021-11-03 갈메드 리서치 앤드 디벨롭먼트 리미티드 아람콜 염들
GB201410741D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Babraham Inst And University Of Birmingham The Novel diagnostic and therapeutic method
RU2689315C2 (ru) 2014-06-27 2019-05-27 Убе Индастриз, Лтд. Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
BR112018010107A8 (pt) * 2015-11-20 2023-05-09 Ube Industries Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de nash
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
CN108318447B (zh) * 2018-05-04 2020-12-18 山东大学 一种基于近红外光谱技术快速测定吡喹酮对映体组成的方法
ES2940695T3 (es) 2018-06-07 2023-05-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridinilo alcoxi-sustituido como antagonistas del receptor LPA1 y su uso en el tratamiento de la fibrosis
KR102224677B1 (ko) * 2018-08-23 2021-03-08 가천대학교 산학협력단 티아졸로 피페라진 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
EP3853232B1 (en) * 2018-09-18 2023-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo acids as lpa antagonists
AR119162A1 (es) 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
JP7431961B2 (ja) 2019-11-15 2024-02-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用
MX2022006736A (es) 2019-12-04 2022-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinacion de un antagonista del receptor lpa1 de azetidina con pirfenidona y/o nintedanib para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroticas.
KR102393079B1 (ko) 2020-02-28 2022-04-29 한국화학연구원 가축 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN111608208B (zh) * 2020-05-19 2022-01-11 浙江鲁班建材科技股份有限公司 一种时间可控制的吸水膨胀堵漏型预铺卷材
AU2021285747A1 (en) 2020-06-03 2023-01-19 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
KR20230019880A (ko) 2020-06-03 2023-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
TW202400561A (zh) 2021-05-11 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
KR102463504B1 (ko) 2022-08-23 2022-11-04 주식회사 에네스지 원전 습분분리재열기의 종단온도차 보정 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077883A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2010141761A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Amira Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
AU2001232340A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
US20030215462A1 (en) 2001-12-21 2003-11-20 Wacher Vincent J. Use of UGT inhibitors to increase bioavailability
US20040014648A1 (en) 2002-05-17 2004-01-22 Faust Pharmaceuticals Methods for the prevention and/or the treatment of neurological disorders
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR055041A1 (es) 2005-03-23 2007-08-01 Merck Frosst Canada Ltd Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas.
JP2009504575A (ja) 2005-08-11 2009-02-05 メルク フロスト カナダ リミテツド 新規の置換された１，２，３，−トリアゾリルメチル−ベンゾチオフェン又は−インドール並びにロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれらの使用
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070219206A1 (en) 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
MX2008009475A (es) 2006-01-23 2008-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidores triciclicos de 5-lipoxigenasa.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077883A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2010141761A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Amira Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CN102459204A (zh) * 2009-06-03 2012-05-16 艾米拉医药股份有限公司 溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
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