KR20130124524A

KR20130124524A - 폴리시클릭 lpa₁ 길항제 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20130124524A
Application number: KR1020137017670A
Authority: KR
Inventors: 제이슨 에드워드 브릿테인; 토마스 존 세이더스; 크리스토퍼 데이빗 킹; 빅터 더블유. 로쏘
Original assignee: 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드; 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2010-12-07
Filing date: 2011-12-07
Publication date: 2013-11-14
Also published as: CA2820884A1; TR201809293T4; US20170121295A1; EP2648726B1; IL226698B; EA201390840A1; SG191041A1; RS57377B1; SI2648726T1; KR101875246B1; CN103596566B; DK2648726T3; ES2674174T3; CY1120342T1; AU2016238848B2; PT2648726T; EP2648726A1; MX2013006394A; LT2648726T; PL2648726T3

Abstract

LPA1 길항제 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다. 또한, LPA1 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 뿐만 아니라 LPA1 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약 조성물, 및 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 상기 제약 조성물의 사용 방법이 기재되어 있다.

Description

폴리시클릭 LPA₁ 길항제 및 그의 용도 {POLYCYCLIC LPA1 ANTAGONIST AND USES THEREOF}

관련 출원

본원은 2010년 12월 7일자로 출원된 발명의 명칭 "폴리시클릭 LPA₁ 길항제 및 그의 용도"의 미국 가출원 번호 61/420,599 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 우선권 주장한다.

발명의 분야

LPA 수용체 길항제 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1), 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 무정형 상, 대사물, 뿐만 아니라 그의 제약 조성물, 및 하나 이상의 리소포스파티드산 (LPA) 수용체의 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 또는 진단에서의 그의 사용 방법이 본원에 기재된다.

리소인지질은 막-유래 생물활성 지질 매개인자이다. 리소인지질은 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함한 근본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 섬유증, 면역 및 발암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.

리소포스파티드산 (LPA)은 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통해 작용하는 것으로 밝혀진 리소인지질이다. 그의 동족 GPCR (LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅, LPA₆)에 결합하는 LPA는 세포내 신호전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 일으킨다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 역할을 하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다.

1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1) 및 그의 모든 제약상 허용되는 용매화물 (수화물 포함), 전구약물, 다형체, 무정형 상 및 대사물, 또는 화합물 1의 제약상 허용되는 염 및 그의 (수화물 포함), 전구약물, 다형체, 무정형 상 및 대사물, 및 그의 사용 방법이 본원에 기재된다. 화합물 1, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 LPA 매개 및/또는 LPA 의존성 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용된다. 화합물 1은 LPA₁ 길항제이다.

제약 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 나트륨 염)을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2의 수화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.

한 측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 기재된다. 또 다른 측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 결정질이고, 무정형 제약상 허용되는 염을 실질적으로 함유하지 않는다.

한 측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 기재된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염, L-아르기닌 염, L-리신 염 또는 N-메틸-D-글루카민 염, 또는 그의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염 또는 그의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염 (화합물 2) 또는 그의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화합물 2의 결정질 형태 또는 그의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화합물 2의 수화된 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화합물 2의 무정형 상 또는 그의 용매화물이다.

한 측면에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 기재된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염, L-아르기닌 염, L-리신 염 또는 N-메틸-D-글루카민 염 또는 그의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염 또는 그의 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 기재된다.

일부 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물이 기재된다.

본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 결정질 형태는 수화된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 결정질 형태는 1수화물이다.

일부 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염의 결정질 형태가 기재된다.

일부 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염의 수화물의 결정질 형태가 기재된다.

일부 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염 (화합물 2)의 수화물의 결정질 형태는

(a) 13.2°2-세타, 17.2°2-세타, 19.3°2-세타, 22.4°2-세타 및 25.6°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖거나;

(b) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖거나;

(c) 도 5 및 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 (TGA) 또는 DSC를 갖거나;

(d) 도 7에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 갖거나;

(e) 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산/tert-부틸 메틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 (MEK)/tert-부틸 메틸 또는 에탄올/헵탄으로부터 수득되거나;

(f) 25℃에서 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터를 갖거나; 또는

(g) 그의 조합을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택된 특성 중 1개 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택된 특성 중 2개 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택된 특성 중 3개 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택된 특성 중 4개 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태는 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)로부터 선택된 특성 중 5개 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태는 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는다.

한 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염 (화합물 2)의 결정질 형태 또는 그의 용매화물이 기재된다.

한 실시양태에서, 하기 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염 (화합물 2)의 결정질 형태가 기재된다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 수화된다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 13.2°2-세타, 17.2°2-세타, 19.3°2-세타, 22.4°2-세타 및 25.6°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 (TGA)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 도 5 및 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 (TGA) 또는 DSC를 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는

(i) 메틸 에틸 케톤;

(ii) 메틸 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물;

(iii) 메틸 에틸 케톤 및 물;

(iv) 아세토니트릴 또는 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란;

(v) 1,4-디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르;

(vi) 메틸 에틸 케톤 및 tert-부틸 메틸; 또는

(vii) 에탄올 및 헵탄

으로부터 수득된다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 화합물 2의 무정형 상을 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 상승된 상대 습도에서 1주 보관 후에 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 40℃/75% 상대 습도 또는 25℃/95% 상대 습도에서 1주 보관 후에 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

한 측면에서, 무정형 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염 (화합물 2)이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 2는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 패턴 1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 패턴 2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태는 패턴 3이다.

일부 실시양태에서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 결정질 형태 또는 그의 용매화물이 기재된다.

일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물의 결정질 형태가 기재된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는

(a) 4.7°2-세타, 9.4°2-세타, 14.5°2-세타 및 21.0°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(b) 도 1에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(c) 약 172℃-176℃에서 흡열을 갖는 DSC 온도기록도;

(d) 도 2 및 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열중량 분석 (TGA);

(e) 40℃/75% 상대 습도에서 1주 동안 보관 후에 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(f) 25℃에서 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터; 또는

(g) 그의 조합

을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 4.7°2-세타, 9.4°2-세타, 14.5°2-세타 및 21.0°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 도 1에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 약 176℃에서 흡열을 갖는 DSC 온도기록도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 도 2 및 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열중량 분석 (TGA)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 40℃/75% 상대 습도에서 1주 동안 보관 후에 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는

(a) 도 12에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(b) 6.3°2-세타, 12.8°2-세타, 16.4°2-세타, 17.0°2-세타 및 19.7°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(c) 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터; 또는

(d) 그의 조합

을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는

(a) 도 13에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(b) 5.5°2-세타, 5.9°2-세타, 12.6°2-세타 및 16.7°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;

(d) 그의 조합

을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 무정형 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 헵탄 또는 그의 조합으로부터 결정화된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 패턴 1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 패턴 2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 패턴 3이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 20 ppm 미만인 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 15 ppm 미만인 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 검출가능한 양의 팔라듐을 포함하지 않는다.

한 측면에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 결정질이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 형태 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 수화된 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 적어도 불활성 성분을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 2 또는 그의 용매화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 결정질 화합물 2 또는 그의 용매화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 2 또는 그의 용매화물은 96% 초과로 순수하다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 또는 그의 용매화물은 97% 초과로 순수하다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 또는 그의 용매화물은 98% 초과로 순수하다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제이다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환제, 캡슐, 정제, 수용액, 수성 현탁액, 비-수성 용액 또는 비-수성 현탁액 형태로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 방출 캡슐 또는 장용 코팅 캡슐 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 또는 히프로멜로스 (HPMC) 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 또는 히프로멜로스 (HPMC) 캡슐 이외에도 하나 이상의 부형제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 방출 정제, 장용 코팅 정제 또는 지속 방출 정제 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 수분 장벽 코팅 정제 형태로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액 형태로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물의 단일 용량은 약 10mg 내지 약 1500mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물의 단일 용량은 약 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1000 mg의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물의 단일 용량은 약 10mg 내지 약 1500mg의 화합물 2 또는 그의 용매화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물의 단일 용량은 약 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1000 mg의 화합물 2 또는 그의 용매화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 검출가능한 양의 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여 후에 화합물 1의 하나 이상의 대사물을 제공하는 제약 조성물이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 대사물은

- 화합물 1의 글루쿠론산화;

- 화합물 1의 글루쿠론산화 + 산화;

-

; 또는

-

로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, LPA의 생리학적 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 LPA의 생리학적 활성을 억제하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신장 섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 피부 섬유증, 소화관의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 경피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노 현상 또는 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 섬유증, 염증 또는 암의 치료 또는 예방에 사용된다.

일부 실시양태에서, 조직 내 LPA 수용체의 활성화의 제어를 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 조직 내 LPA 수용체의 활성화를 제어하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 포유동물에서의 조직 내 LPA 수용체의 활성화는 섬유증을 유발한다.

일부 실시양태에서, 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증 또는 피부 섬유증을 포함한다.

일부 실시양태에서, 폐 기능의 개선을 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 폐 기능을 개선하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 폐 섬유증을 앓는 것으로 진단되었다.

일부 실시양태에서, 특발성 폐 섬유증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 조직 내 세포, 피브로넥틴, 콜라겐의 비정상적 축적 또는 활성화, 또는 증가된 섬유모세포 동원의 제어를 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 조직 내 세포, 피브로넥틴, 콜라겐의 비정상적 축적 또는 활성화, 또는 증가된 섬유모세포 동원을 제어하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 조직 내 세포, 피브로넥틴, 콜라겐의 비정상적 축적 또는 활성화, 또는 상승된 섬유모세포 동원은 섬유증을 유발한다.

일부 실시양태에서, 경피증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 경피증을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 바람직하지 않거나 비정상적인 피부 비후의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 바람직하지 않거나 비정상적인 피부 비후를 감소시키는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 피부 피후는 경피증과 연관된다.

일부 실시양태에서, 피부 조직 내 세포, 피브로넥틴, 콜라겐의 비정상적 축적 또는 활성화, 또는 상승된 섬유모세포 동원의 제어를 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 피부 조직 내 세포, 피브로넥틴, 콜라겐의 비정상적 축적 또는 활성화, 또는 상승된 섬유모세포 동원을 제어하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 피부 조직 내 세포, 피브로넥틴, 콜라겐의 비정상적 축적 또는 활성화, 또는 상승된 섬유모세포 동원은 피부 섬유증을 유발한다. 일부 실시양태에서, 피부 조직 내 히드록시프롤린 함량의 감소를 필요로 하는 피부 섬유증을 앓는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 피부 조직 내 히드록시프롤린 함량을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 레이노 현상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 레이노 현상을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에 1일 2회 투여된다.

일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

일부 실시양태에서, 포유동물과 관련된 임의의 치료 방법에서, 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외에도 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 투여한다.

일부 실시양태에서, 포유동물과 관련된 임의의 치료 방법에서, 포유동물에게 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A₁ 억제제, 포스포리파제 A₂ 억제제, 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 투여한다.

일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 앓는 인간에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 인간은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 이미 투여받고 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A₁ 억제제, 포스포리파제 A₂ 억제제, 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 하나 이상의 LPA 수용체의 활성이 질환 또는 상태의 병리상태 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 상태의 치료에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 제공된다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, LPA 수용체는 LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅ 및 LPA₆으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LPA 수용체는 LPA₁ 또는 LPA₂ 또는 LPA₃이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 본원에 명시된 임의의 질환 또는 상태이다.

또한, LPA의 생리학적 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 LPA의 생리학적 활성을 억제하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 또는 조직의 섬유증, 반흔형성, 간 질환, 피부과적 상태, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환 또는 상태, 염증성 질환, 위장관 질환, 신질환, 요로-연관 질환, 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨, 췌장 질환, 동맥 폐쇄, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 및 섬유근육통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증; 상이한 병인의 기타 미만성 실질성 폐 질환, 예를 들어 의인성 약물-유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증, 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전 질환 (헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 경피증; 블레오마이신 유발 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발 폐섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 신장 섬유증; 세관간질 섬유증; 사구체 신염; 초점성 분절성 사구체 경화증; IgA 신병증; 고혈압; 알포트; 소화관 섬유증; 간 섬유증; 간경변증; 알콜 유발 간 섬유증; 독성/약물 유발 간 섬유증; 혈색소침착증; 비알콜성 지방간염 (NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경변증; 감염 유발 간 섬유증; 바이러스 유발 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 반흔형성; 비후성 반흔형성; 듀피트렌병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경피증; 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 아테롬성동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 만성 림프구성 백혈병, 종양 전이, 이식 기관 거부, 자궁내막증, 신생아 호흡 곤란 증후군 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

한 측면에서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신장 섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 피부 섬유증, 소화관의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 경피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노 현상 또는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 기관 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 기관 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 간 섬유증을 포함한다.

한 측면에서, 폐 기능의 개선을 필요로 하는 포유동물에 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 폐 기능을 개선하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 포유동물은 폐 섬유증을 앓는 것으로서 진단되었다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 특발성 폐 섬유증 (통상적 간질성 폐렴)을 치료하는데 사용된다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 레이노 현상을 치료하는데 사용된다. 레이노 현상은 레이노 질환 (여기서, 현상은 특발성임) 및 레이노 증후군 (여기서, 이는 일부 다른 선동 인자에 의해 유발됨) 둘 다를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 미만성 실질성 간질성 폐 질환: 의인성 약물-유발, 직업/환경 (농부 폐), 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환 (경피증 등), 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환을 치료하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 만성 거부와 연관된 이식후 섬유증 (예를 들어, 폐 이식에 대한 폐쇄성 세기관지염)을 치료하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 피부 섬유증 (예를 들어, 피부 경피증, 듀피트렌병, 켈로이드)을 치료하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 간경변증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 간 섬유증: 독성/약물 유발 (혈색소침착증), 알콜성 간 질환, 바이러스성 간염 (B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HCV), 비알콜성 간 질환 (NASH), 대사 및 자가면역을 치료하는데 사용된다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 신장 섬유증: 세관간질 섬유증, 사구체 경화증을 치료하는데 사용된다.

LPA 의존성 질환 또는 상태의 치료와 관련된 임의의 상기 언급된 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것 이외에도 하나 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 추가 실시양태가 제공된다. 다양한 실시양태에서, 각각의 작용제는 임의의 순서로, 예를 들어 동시에 투여된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하는데, 또는 하나 이상의 LPA 수용체의 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태를 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA₁이다.

다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 LPA₁ 활성의 억제를 위한 의약을 제제화하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 의학에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 의학에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 1수화물은 의학에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)는 의학에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용된다.

또한, 고-밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 캡이 장착된 고-밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병 내에 다중 단위 용량의 본원에 기재된 경구 고체 투여 형태 제약 조성물을 포함하는 제조품이 제공된다.

일부 실시양태에서, 고-밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병은 알루미늄 호일 유도 밀봉 및 실리카 겔 건조제를 추가로 포함한다.

임의의 상기 언급된 실시양태에서, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태, 예를 들어 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 (i) 1일 1회 투여하거나; (ii) 1일 2회 투여하거나; 또는 (iii) 하루의 기간에 걸쳐 수회 투여하는 추가 실시양태가 제공된다.

임의의 상기 언급된 실시양태에서, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가 실시양태, 예를 들어 (i) 화합물을 단일 용량으로 투여하는; (ii) 다중 투여 사이의 시간이 6시간마다인; (iii) 다중 투여 사이의 시간이 8시간마다인; (iv) 다중 투여 사이의 시간이 12시간마다인 추가 실시양태가 제공된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에게 매일 투여된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (a) 포유동물에게 화합물 2를 매일 투여하는 제1 기간; 및 (b) 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 (a)와 비교하여 감소된 양으로 투여하거나, 또는 투여하지 않는 제2 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 또는 예방 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 투여가 일시적으로 중지되거나, 또는 투여되는 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기 종료 시점에 투여가 재개된다. 일부 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년까지 다양하다.

본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2). 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 무정형이다.

본원에 기재된 임의의 용도 및 방법에 사용하기 위한, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 제약 조성물.

또한, 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 본원에 기재된다. 한 측면에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 나트륨 염 (화합물 2)이다.

한 실시양태에서, 화합물 1을 에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산 또는 테트라히드로푸란으로부터 단리하는 것을 포함하는, 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 제조 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 화합물 2를

(i) 메틸 에틸 케톤;

(ii) 메틸 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물;

(iii) 메틸 에틸 케톤 및 물;

(iv) 아세토니트릴;

(v) 1,4-디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르;

(vi) 메틸 에틸 케톤 및 tert-부틸 메틸; 또는

(vii) 에탄올 및 헵탄

으로부터 단리하는 것을 포함하는, 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염 (화합물 2)의 제조 방법이 제공된다.

한 실시양태에서,

(1) (R)-(+)-1-페닐에탄올의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 XVIII>

(상기 식에서, R¹은 C₁-C₆알킬임)

<화학식 X>

(2) 화학식 X의 화합물의 에스테르 모이어티를 가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)을 제공하는 단계

를 포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 제조 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 단계 (2)는 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 pH를 조정하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서,

(1) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 용매 중에서 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 VII>

(상기 식에서, X는 이탈기임)

<화학식 VIII>

(상기 식에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고; B는 보론산 또는 보로네이트 에스테르임)

<화학식 X>

또 다른 실시양태에서,

(1) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 용매 중에서 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계;

<화학식 IX>

(상기 식에서, B는 보론산 또는 보로네이트 에스테르임)

<화학식 XII>

(상기 식에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고; X는 이탈기임)

<화학식 X>

일부 실시양태에서, 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)이다.

일부 실시양태에서, R¹은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨이다.

일부 실시양태에서, 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, X는 Cl, Br, I, -OSO₂CF₃, -OSO₂(4-메틸페닐), -OSO₂(페닐) 및 -OSO₂CH₃로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X는 Br이다.

일부 실시양태에서, B는

이다. 일부 실시양태에서, B는

이다.

일부 실시양태에서, 단계 (1)은 단계 (2) 전에 화학식 X의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 단계 (1)은 팔라듐의 양을 20ppm 미만으로 감소시키기 위한 정제 단계를 추가로 포함한다.

개시된 방법은 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 합성을 위해 제공된다. 본원에 개시된 방법은 특히 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염의 대규모 화학 생산에 적용가능하다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 a) 저 키랄 순도의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; b) 임의의 광학 순도의 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 c) 라세미 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 대체된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 무정형 화합물 1이 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 1이 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 1 (패턴 1)이 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 1 (패턴 2)이 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 1 (패턴 3)이 사용된다.

본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 무정형 화합물 2가 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 2가 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 부분 결정질 화합물 2가 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)가 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 2 (패턴 2)가 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 결정질 화합물 2 (패턴 3)가 사용된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화합물 1의 활성 대사물로 대체된다. 일부 실시양태에서, 활성 대사물은 결정질 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활성 대사물은 무정형 상으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 실시양태 (방법, 용도, 제제, 조합 요법 등 포함)에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화합물 1의 전구약물 또는 화합물 1의 중수소화 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 대체된다.

본원에 기재된 방법 및 조성물의 여타의 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가 구체적인 실시양태를 나타내긴 하지만 단지 예시적으로 제공된 것임을 이해해야 한다.

도 1은 결정질 화합물 1의 패턴 1의 XRPD를 도시한다.
도 2는 결정질 화합물 1의 패턴 1의 TGA를 도시한다.
도 3은 결정질 화합물 1의 패턴 1의 DSC를 도시한다.
도 4는 결정질 화합물 2의 패턴 1의 XRPD를 도시한다.
도 5는 결정질 화합물 2의 패턴 1의 TGA를 도시한다.
도 6은 결정질 화합물 2의 패턴 1의 DSC를 도시한다.
도 7은 결정질 화합물 2의 패턴 1의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 결정질 화합물 2의 패턴 2의 XRPD를 도시한다.
도 9는 결정질 화합물 2의 패턴 3의 XRPD를 도시한다.
도 10은 무정형 화합물 2의 XRPD를 도시한다.
도 11은 무정형 화합물 2의 DSC를 도시한다.
도 12는 결정질 화합물 1의 패턴 2의 XRPD를 도시한다.
도 13은 결정질 화합물 1의 패턴 3의 XRPD를 도시한다.
도 14는 블레오마이신-유발 경피증의 마우스 모델에서의 피부 두께에 대한 화합물 1의 결과를 도시한다.
도 15는 블레오마이신-유발 경피증의 마우스 모델에서의 콜라겐 함량에 대한 화합물 1의 결과를 도시한다.

리소인지질 (예컨대 리소포스파티드산 (LPA))은 세포 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함하는 근본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 면역 및 발암을 포함하는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.

LPA는 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통해 작용한다. 그의 동족 GPCR (LPA₁, LPA₂, LPA₃, LPA₄, LPA₅, LPA₆)에 결합하는 LPA는 세포내 신호전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 일으킨다.

LPA는 생물학적 이펙터 분자로서의 역할을 갖고, 광범위한 생리학적 작용, 예컨대 비제한적으로 혈압, 혈소판 활성화 및 평활근 수축에 대한 효과, 및 세포 성장, 세포 라운딩, 신경돌기 수축, 및 액틴 스트레스 섬유 형성 및 세포 이동을 포함하는 다양한 세포 효과를 갖는다. 이러한 LPA의 효과는 주로 수용체 매개된다.

LPA를 이용한 LPA 수용체의 활성화는 일정 범위의 하류 신호전달 캐스케이드를 매개한다. 실제적 경로 및 실현된 종점은 수용체 활용, 세포 유형, 수용체 또는 신호 전달 단백질의 발현 수준, 및 LPA 농도를 포함하는 일정 범위의 변수에 따라 달라진다. 거의 모든 포유동물 세포, 조직 및 기관은 몇 가지 LPA-수용체 하위유형과 공발현되는데, 이는 LPA 수용체가 협동 방식으로 신호를 전달한다는 것을 나타낸다. LPA₁, LPA₂ 및 LPA₃은 고 아미노산 서열 유사성을 공유한다.

LPA는 증식, 이동, 분화 및 수축을 포함하여, 상처 치유에서의 섬유모세포의 다수의 중요한 기능을 조절한다. 개방성 상처를 메우기 위해서는 섬유모세포 증식이 상처 치유에 요구된다. 대조적으로, 섬유증은 ECM 및 염증유발 시토카인을 활성적으로 합성하는 근섬유모세포의 강렬한 증식 및 축적을 특징으로 한다. LPA는 상처 치유에 있어서 중요한 세포 유형의 증식을 증가시키거나 또는 억제할 수 있다.

조직 손상은 복잡한 일련의 숙주 상처-치유 반응을 개시하는데, 이것이 성공적일 경우에는, 이들 반응이 정상 조직 구조 및 기능을 복원시킨다. 그렇지 않을 경우에는, 이들 반응이 조직 섬유증 및 기능 상실을 유발할 수 있다.

수많은 근육이영양증은 근조직의 점진적인 쇠약 및 소모를 특징으로 하고, 광범위한 섬유증을 특징으로 한다. 배양된 근모세포를 LPA로 처리하면 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 유의한 발현이 유도되는 것으로 밝혀졌다. CTGF는 후속으로 콜라겐, 피브로넥틴 및 인테그린 발현을 유도하고, 이들 근모세포의 탈분화를 유도한다. 다양한 세포 유형을 LPA로 처리하면, 재현가능하고 높은 수준의 CTGF의 유도가 유발된다. CTGF는 TGFβ와 병행해서 하류 신호 전달하는 섬유증 유발 시토카인이다.

LPA 및 LPA₁은 폐 섬유증에 있어서 핵심 병원체 역할을 한다. 섬유모세포 화학유인물질 활성은 폐 섬유증 환자의 폐에서 중요한 역할을 한다. LPA₁-수용체 자극의 섬유화유발 효과는, 둘 다 섬유화유발 사건인 LPA₁-수용체-매개 혈관 누출 및 증가된 섬유모세포 동원에 의해 설명된다. LPA-LPA₁ 경로는 IPF에서 섬유모세포 이동 및 혈관 누출을 매개하는데 있어서 역할을 갖는다. 최종 결과는 이러한 섬유증 상태를 특성화하는 비이상적 치유 과정이다.

LPA-LPA2 경로는 폐 섬유증에서 TGF-β 경로의 활성화에 기여한다. 일부 실시양태에서, LPA2를 억제하는 화합물은 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 효능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LPA1 및 LPA2 둘 다를 억제하는 화합물은 LPA1 또는 LPA2만을 억제하는 화합물과 비교해서 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 개선된 효능을 나타낸다.

LPA 및 LPA₁은 신장 섬유증의 병인에 관여한다. LPA₁ 수용체에 대해 무효화된 마우스 (LPA₁ (-/-))에서, 신장 섬유증의 발생이 유의하게 감소하였다. LPA 수용체 길항제 Ki16425로 처리한 일측성 요관 폐쇄 (UUO; 신장 섬유증의 동물 모델) 마우스는 LPA₁ (-/-) 마우스와 상당히 유사하였다.

LPA는 간 질환 및 섬유증에 연루된다. 혈장 LPA 수준 및 혈청 자가독소는 섬유증 증가와 상관하여 간 손상의 동물 모델 및 간염 환자에서 상승된다. LPA는 또한, 간 세포 기능을 조절한다. LPA₁ 및 LPA₂ 수용체는 마우스 간 성상 세포에 의해 발현되고, LPA는 간 근섬유모세포의 이동을 자극한다.

LPA는 안구에서의 상처 치유에 관여한다. LPA₁ 및 LPA₃ 수용체는 정상 토끼 각막 상피 세포, 각막세포 및 내피 세포에서 검출가능하고, LPA₁ 및 LPA₃ 발현은 손상 후 각막 상피 세포에서 증가된다.

LPA는 토끼 안구의 방수 및 누선 유체에 존재하고, 이들 수준은 토끼 각막 손상 모델에서 증가된다.

LPA는 토끼 각막 내피 및 상피 세포에서 액틴 스트레스 섬유 형성을 유도하고, 수축 각막 섬유모세포를 촉진한다. LPA는 또한 인간 망막 색소성 상피 세포의 증식을 자극한다.

LPA는 심근경색 및 심장 섬유증에 연루된다. 혈청 LPA 수준은 심근경색 (MI) 후에 환자에서 증가되고, LPA는 래트 심장 섬유모세포에 의한 콜라겐 생성 (섬유증) 및 증식을 자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체는 둘 다 인간 심장 조직에서 고도로 발현된다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 기관 또는 조직의 섬유증을 치료 또는 예방하는데 사용된다.

본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 증가된 섬유모세포 동원과 연관되는 상태를 지칭하고, 개별적 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

섬유증과 관련된 예시적인 질환, 장애 또는 상태는 섬유증과 연관된 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증, 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스에 속발성인 폐 섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 (박테리아성 폐렴 유발, 외상 유발, 바이러스성 폐렴 유발, 인공호흡기 유발, 비-폐 패혈증 유발, 흡인 유발 포함); 손상/섬유증 (신장 섬유증)과 연관된 만성 신병증, 예를 들어 전신 염증성 질환 예컨대 루푸스 및 경피증에 속발성인 사구체신염, 당뇨병, 사구체 신염, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 소화관 섬유증, 예를 들어 경피증 및 방사선 유발 소화관 섬유증; 간 섬유증, 예를 들어 간경변증, 알콜 유발 간 섬유증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염; 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유발; 각막 반흔형성, 예를 들어 라식 (레이저 각막절삭가공성형술), 각막 이식 및 섬유주절제술; 비후성 반흔형성 및 켈로이드, 예를 들어 화상 유발 또는 외과적; 및 다른 섬유화 질환, 예를 들어 사르코이드증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환 및 페이로니병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 하기 비제한적 예시적인 질환, 장애 또는 상태 중 하나를 앓는 포유동물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 사용한 요법으로부터 유익할 것이다: 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장 질환, 혈관염, 반흔 조직의 형성, 재협착, 정맥염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 폐고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 유착, 방광 섬유증 및 방광염, 비도의 섬유증, 부비동염, 호중구에 의해 매개된 염증, 및 섬유모세포에 의해 매개된 섬유증.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 피부과 장애를 치료하는데 사용된다. 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 건선 병변, 경피증, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 경피증, 상처 치유, 반흔형성, 비후성 반흔형성, 켈로이드, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손 증후군, 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

LPA는 조직 손상 후 방출된다. LPA₁은 신경병증성 통증의 개시에 있어서 역할을 한다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 통증의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 암 통증이다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 섬유근육통의 치료에 사용된다.

리소인지질 수용체 신호전달은 암의 병인에 있어서 역할을 한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및 그의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) LPA₁, LPA₂ 및/또는 LPA₃은 몇 가지 유형의 암 발생에 있어서 역할을 한다.

LPA는 세포의 운동 및 침습을 증가시킴으로써 종양형성에 기여한다. LPA는 난소암의 개시 또는 진행에 연루되어 왔다. LPA는 난소암 환자의 복수액에 유의한 농도 (2 내지 80 μM)로 존재한다. LPA 수용체 (LPA2 및 LPA3)는 또한 정상 난소 표면 상피 세포와 비교해서 난소암 세포에서 과다발현된다. LPA는 또한 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 (결장직장암), 갑상선암, 교모세포종 및 다른 암의 개시 또는 진행에 연루되어 왔다.

LPA 수용체는 췌장암 세포주 Ki16425에 의한 이동 및 침습을 둘 다 매개하고, LPA₁-특이적 siRNA는 췌장암 환자로부터의 LPA 및 복수액 (복수)에 반응하여 시험관내 이동을 효과적으로 차단하였으며; 또한, Ki16425는 고도의 복막 전이성 췌장암 세포주의 LPA-유발 및 복수-유발 침습 활성을 차단하였다 (문헌 [Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004]).

결장직장 암종 세포주는 LPA₁ mRNA의 유의한 발현 및 세포 이동에 의한 LPA에 대한 반응 및 혈관신생 인자의 생성을 나타낸다. LPA 수용체의 과다발현은 갑상선암의 발병기전에 있어서 역할을 한다. LPA₃은 전립선암 세포의 자가분비 증식을 유도할 수 있는 LPA의 능력에 따라 전립선암 세포로부터 최초로 클로닝되었다.

LPA는 다수의 유형의 암에서 암 진행에 있어서 자극적 역할을 한다. LPA는 전립선암 세포주의 증식으로부터 생성되고 이러한 증식을 유도한다. LPA는 LPA₁ 신호전달을 통하여 인간 결장 암종 DLD1 세포 증식, 이동, 부착 및 혈관신생 인자의 분비를 유도한다. 다른 인간 결장 암종 세포주 (HT29 및 WiDR)에서, LPA는 세포 증식 및 혈관신생 인자의 분비를 증진시킨다. 다른 결장암 세포주에서 LPA₂ 및 LPA₃ 수용체 활성화는 세포 증식을 유발한다. LPA₁은 골 전이에 연루된다 (문헌 [Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643-9648, 2006]).

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 암의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 악성 및 양성 증식성 질환의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 종양 세포의 증식, 암종의 침습 및 전이, 흉막 중피종 또는 복막 중피종, 암 통증, 골 전이를 예방 또는 감소시키는데 사용된다. 한 측면에서, 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2), 및 항암제인 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법이 또한 이용된다.

암의 유형은 전이를 동반하거나 또는 동반하지 않는 질환의 임의의 단계에서의 고형 종양 (예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종 또는 기저 세포암)) 또는 혈액 종양 (예컨대 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

암의 추가의 비제한적인 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암 (골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 종양의 유잉 육종 패밀리, 안암, 망막모세포종, 담낭암, 위의 암 (위암), 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 위장 기질 세포 종양, 배세포 종양, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암 (간암), 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구내암, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암 (신장암), 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 종양의 유잉 육종 패밀리, 육종, 카포시, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 위암 (위의 암), 천막상 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양을 포함한다.

한 측면에서, LPA는 호흡기 질환의 발병기전에 기여한다. LPA의 염증유발 효과는 비만 세포의 탈과립화, 평활근 세포의 수축, 및 수지상 세포로부터의 시토카인의 방출을 포함한다. LPA는 인간 기관지 상피 세포로부터의 IL-8의 분비를 유도한다. IL-8은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 사르코이드증 및 급성 호흡 곤란 증후군을 앓는 환자로부터의 BAL 유체 내에 증가된 농도로 발견되고, Il-8은 천식의 기도 염증 및 기도 재형성을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는 모두 LPA-유도된 IL-8 생성에 기여하는 것으로 밝혀졌다.

LPA를 생체내 투여하면 기도 과민반응, 가려움-긁음 반응, 호산구 및 호중구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성 및 침해수용성 굴곡근 반응이 유도된다. LPA는 또한, 마우스 및 래트 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 유도한다. 한 측면에서, LPA의 효과는 LPA₁ 및/또는 LPA₃을 통하여 매개된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 다양한 알레르기성 장애의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 호흡기 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 천식의 치료에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 만성 천식의 치료에 사용된다.

본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 호흡에 관여하는 기관, 예컨대 코, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련 근육 (예를 들어, 횡경막 및 늑간) 및 신경에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 기관지염 또는 기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

신경계는 LPA₁ 발현에 대한 주요 로커스이다. 한 측면에서, 포유동물에서의 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)이 제공된다. 본원에 사용된 용어 "신경계 장애"는 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 졸중, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 망막 허혈, 수술후 인지 기능장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병증성 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 두부 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

기존의 혈관계로부터의 새로운 모세혈관 네트워크의 형성인 혈관신생은 정상적으로, 상처 치유, 조직 성장, 및 허혈성 손상 후 심근 혈관신생에서 유발된다. 펩티드 성장 인자 및 리소인지질은 혈관 내피 세포 (VEC) 및 주변 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 협조된 증식, 이동, 부착, 분화 및 어셈블리를 제어한다. 한 측면에서, 혈관신생을 매개하는 과정의 조절이상은 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 류마티스 관절염 및 당뇨병성 망막병증을 유발시킨다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 부정맥 (심방 또는 심실 또는 둘 다); 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심장 리듬 장애; 심근 허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈후 재관류 손상; 내독소성, 외과적 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 비정상적 혈압; 쇼크; 혈관수축 (편두통과 연관된 것 포함); 혈관 이상, 염증, 단일 기관 또는 조직에 제한된 기능부전을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다.

한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 혈관수축, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 심근 허혈, 심근경색, 대동맥류, 혈관염 및 졸중을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 LPA 길항제는 레이노 현상을 치료하는데 사용된다. 레이노 현상은 레이노 질환 (여기서, 상기 현상은 특발성임) 및 레이노 증후군 (여기서, 이는 일부 다른 선동 인자에 의해 유발됨)을 둘 다 포함한다.

한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈후 심장 재관류 손상 및/또는 내독소성 쇼크를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈관의 수축을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 혈압의 증가를 저하 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

LPA는 다양한 염증/면역 질환과 연관된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 염증을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 한 측면에서, LPA₁ 및/또는 LPA₃의 길항제는 포유동물에서 염증/면역 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다.

염증/면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 제I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 (예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염을 포함한다.

한 측면에 따르면, 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여함으로써, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 일단 임상적으로 명백해지면, 이러한 질환 또는 상태를 치료, 예방, 역전시키거나, 그의 진행을 중지시키거나 느리게 하거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태와 연관되거나 또는 이와 관련된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 투여 시점에 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 이미 갖고 있거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 발생할 위험에 놓여 있다.

특정 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 T-세포 동원을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

특정 측면에서, 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염을 치료하는 방법이 제공된다.

한 측면에 따르면, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여함으로써 환자가 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 앓고 있는지의 여부를 진단 또는 결정하는 것, 및 환자가 상기 치료에 대해 반응하는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 하나 이상의 LPA 수용체 (예를 들어, LPA₁, LPA₂, LPA₃)의 길항제이고, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 반흔형성, 경피증, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증성 상태를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 하나 이상의 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용되는, 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 및 제약상 허용되는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, LPA-의존성 상태 또는 질환은 절대적 또는 상대적 과량의 LPA가 존재하고/거나 관찰되는 상태 또는 질환을 포함한다.

상기 언급된 임의의 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 섬유증, 조직 섬유증, 천식, 알레르기성 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 폐 또는 흉막 섬유증, 복막 섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중 및 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 각막 수술, 예컨대 레이저 각막절삭가공성형술 (라식) 또는 백내장 수술에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 각막 변성에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 및 이로 인해 유발된 안구 건조 증상을 개선하는데 사용된다.

한 측면에서, 포유동물의 안구 염증 및 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염 및 유두상 결막염의 치료 또는 예방에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 제공된다.

한 측면에서, 포유동물의 쇼그렌병 또는 안구 건조를 동반하는 염증성 질환의 치료 또는 예방에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 제공된다.

한 측면에서, LPA 및 LPA 수용체 (예를 들어, LPA₁)는 골관절염의 발병기전에 관여한다. 한 측면에서, 포유동물의 골관절염의 치료 또는 예방에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 제공된다.

한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA₁, LPA₃)는 류마티스 관절염의 발병기전에 기여한다. 한 측면에서, 포유동물의 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 제공된다.

한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA₁)는 지방형성에 기여한다. 한 측면에서, 포유동물의 지방 조직 형성의 촉진에서의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 제공된다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 레이노 현상을 치료하는데 사용된다. 레이노 현상은 레이노 질환 (여기서, 상기 현상은 특발성임) 및 레이노 증후군 (여기서, 이는 일부 다른 선동 인자에 의해 유발됨) 둘 다를 포함한다.

화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 조성물, 제약 조성물, 치료 방법, 제제화 방법, 생산 방법, 제조 방법, 치료 전략, 약동학 전략이 본원에 기재된다.

화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염

"화합물 1" 또는 "1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산", "(R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산)-3-메틸이속사졸-4-일 카르바메이트" 또는 임의의 다른 유사한 명칭은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.

거울상이성질체와 관련하여 "실질적으로 함유하지 않는"은 언급된 거울상이성질체가 존재하지 않거나, 또는 언급된 거울상이성질체가 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만으로 존재하는 것을 의미한다.

"화합물 2" 또는 "1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염" 또는 "나트륨 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실레이트" 또는 "(R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산)-3-메틸이속사졸-4-일 카르바메이트 나트륨 염" 또는 임의의 다른 유사한 명칭은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.

매우 다양한 제약상 허용되는 염이 화합물 1로부터 형성되며, 다음을 포함한다:

- 화합물 1의 카르복실산의 산성 양성자가, 금속 이온 예컨대 알칼리 금속 이온 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온 (예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 암모늄 양이온 (NH₄ ⁺) 에 의해 대체되는 경우에 형성된 염;

- 화합물 1과 알킬아민, 예컨대 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 포함하는 제약상 허용되는 유기 염기의 반응에 의해 형성된 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 아미노산으로 처리하여 염을 형성한다.

다른 실시양태에서, 화합물 1을 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등으로 처리하여 염을 형성한다.

화합물 1에 관한 용어 "제약상 허용되는 염"은 이를 투여하는 포유동물에게 유의한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 폐기하지 않는 화합물 1의 염을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 콜린 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트로메타민 염, N-메틸글루카민 염, 디시클로헥실아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 아르기닌 염 또는 리신 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다.

제약상 허용되는 염에 대한 언급은 용매 부가 형태 (용매화물)를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헵탄 등을 사용한 생성물 형성 또는 단리의 과정 동안 형성된다. 한 측면에서, 용매화물은 클래스 3 용매(들) (이에 제한되지는 않음)를 이용하여 형성된다. 용매의 카테고리는, 예를 들어 문헌 [the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 정의되어 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되거나, 또는 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 용매화물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조 또는 형성된다. 또한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 수화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 1수화물이다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 무정형 상, 분쇄된 형태 및 나노-미립자 형태를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 형태로 제조된다.

무정형 화합물 1

일부 실시양태에서, 화합물 1은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 무정형 상은 결정화도의 부족을 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.

화합물 1 - 패턴 1

일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질 패턴 1이다. 화합물 1의 결정질 패턴 1은

(c) 약 172-176℃에서 흡열을 갖는 DSC 온도기록도;

(g) 그의 조합

을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 무정형 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 1개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 2개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 3개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 4개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 5개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 4.7°2-세타, 9.4°2-세타, 14.5°2-세타 및 21.0°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 도 1에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 약 172-176℃에서 흡열을 갖는 DSC 온도기록도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 도 2 또는 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열중량 분석 (TGA)을 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 40℃/75% 상대 습도에서 1주 동안 보관 후에 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

추가 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 1은 표 2에 수록된 것과 실질적으로 동일한 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

화합물 1 - 패턴 2

일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질 패턴 2이다. 화합물 1의 결정질 패턴 2는

(d) 그의 조합

을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 2는 (a) 내지 (c)로부터 선택된 특성 중 1개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 2는 (a) 내지 (c)로부터 선택된 특성 중 2개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 2는 특성 (a), (b) 및 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 무정형 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 도 12에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 6.3°2-세타, 12.8°2-세타, 16.4°2-세타, 17.0°2-세타 및 19.7°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 2는 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

추가 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 2는 표 4에 수록된 것과 실질적으로 동일한 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

화합물 1 - 패턴 3

일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질 패턴 3이다. 화합물 1의 결정질 패턴 3은

(d) 그의 조합

을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 3은 (a) 내지 (c)로부터 선택된 특성 중 1개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 3은 (a) 내지 (c)로부터 선택된 특성 중 2개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 3은 특성 (a), (b) 및 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 S-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 무정형 화합물 1을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 도 13에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 5.5°2-세타, 5.9°2-세타, 12.6°2-세타, 16.7°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 3은 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

추가 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 패턴 3은 표 6에 수록된 것과 실질적으로 동일한 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

무정형 화합물 2

일부 실시양태에서, 화합물 2는 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 무정형 상은 결정화도의 부족을 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 무정형이고, 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 무정형이고, 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC를 갖는다.

화합물 2 - 패턴 1

일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이고, 수화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질 패턴 1이다.

일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)의 수화된 결정질 형태가 기재되며, 여기서 화합물 2의 수화된 결정질 형태는

(f) 25℃에서 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터를 갖거나; 또는

(g) 그의 조합을 갖는다.

일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)의 수화된 결정질 형태는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 1개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)의 수화된 결정질 형태는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 2개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)의 수화된 결정질 형태는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 3개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2 (패턴 1)의 수화된 결정질 형태는 (a) 내지 (f)로부터 선택된 특성 중 3개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 13.2°2-세타, 17.2°2-세타, 19.3°2-세타, 22.4°2-세타 및 25.6°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 도 5 및 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 (TGA) 또는 DSC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 도 5에서 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 (TGA)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC를 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 도 7에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 갖는다.

일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2 (패턴 1)는 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산/tert-부틸 메틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 (MEK)/tert-부틸 메틸 또는 에탄올/헵탄으로부터 수득된다.

일부 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 패턴 1은

(i) 메틸 에틸 케톤;

(ii) 메틸 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물;

(iii) 메틸 에틸 케톤 및 물;

(iv) 아세토니트릴;

(v) 1,4-디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르;

(vi) 메틸 에틸 케톤 및 tert-부틸 메틸; 또는

(vii) 에탄올 및 헵탄

으로부터 수득된다.

한 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 패턴 1은 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

추가 실시양태에서, 화합물 2의 결정질 패턴 1은 표 8에 수록된 것과 실질적으로 동일한 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

화합물 2 - 패턴 2

일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질 패턴 2이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이고, 도 8에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

화합물 2 - 패턴 3

일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질 패턴 3이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이고, 도 9에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.

화합물 1의 전구약물

일부 실시양태에서, 화합물 1은 전구약물로서 제조된다.

"화합물 1의 전구약물"은 생체내에서 화합물 1로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기가 더욱 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서의 용해도가 개선될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 수용해도가 이동성에 불리한 세포 막을 가로질러 전달하는 것을 용이하게 하지만, 이어서 수용해도가 유익한 세포 내부에서는 카르복실산, 활성 개체로 대사적으로 가수분해된다. 전구약물의 비제한적 예는 화합물 1의 에스테르 ("전구약물")일 것이다. 전구약물의 추가의 예는 산성기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있고, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 제공한다.

전구약물은 일반적으로, 대상체에게 투여되고 후속으로 흡수된 후에 대사 경로에 의한 전환과 같은 약간의 과정을 통해 활성 또는 보다 활성 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 전구약물은 전구약물이 덜 활성이 되도록 하고/거나 약물에 용해도 또는 일부 다른 특성을 부여하는 전구약물 상에 존재하는 화학적 기를 갖는다. 화학적 기가 전구약물로부터 절단되고/거나 변형되면, 활성 약물이 생성된다. 전구약물은 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기가 보다 용이하기 때문에 종종 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 전구약물은 경구 투여시 화합물 1의 생체이용률을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 전구약물은 화합물 1에 비해 제약 조성물에서 용해도를 개선한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 전구약물은 화합물 1의 알킬 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소-프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르이다.

화합물 1의 전구약물의 비제한적 예는 다음을 포함한다:

화합물 1의 대사물

화합물 1을 래트, 개, 원숭이 및 인간 간 마이크로솜; 래트, 개 및 인간 간세포와 함께 인큐베이션하는 동안 형성된 화합물 1 대사물; 뿐만 아니라 생체내에서 생성되어 래트 담즙 및 래트 및 개 혈장으로부터 단리된 것을 조사하였다. 화합물 1의 하기 대사물이 관찰되었다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 상의 부위는 다양한 대사 반응에 영향받기 쉽다. 따라서, 화합물 1 상에 적절한 치환기를 혼입시키면 이 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 구체적 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하는데 적절한 치환기는, 단지 예로서, 할로겐, 중수소 또는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 동위원소 (예를 들어, 방사성동위원소) 표지되거나, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 또 다른 기타 수단에 의해 표지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 동위원소-표지되며, 이는 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 점을 제외하고는 화합물 1과 동일하다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 상의 대사 부위는 중수소화된다. 일부 실시양태에서, 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로부터 비롯되는 특정의 치료 이점을 제공한다.

한 측면에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재된다.

상기 식에서,

각각의 R은 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다.

화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염의 합성

화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 본원에 기재된 바와 같이 합성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있다.

합성에 사용된 출발 물질은 합성되거나 또는 상업적 공급원, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알파 에이사(Alfa Aesar), VWR 사이언티픽(VWR Scientific) 등 (이에 제한되지는 않음)으로부터 입수하였다. 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 본원에 제공된 바와 같은 구조에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입에 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형될 수 있다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 나트륨 염)의 제조는 하기 반응식 1에 요약된 단계로 시작한다.

<반응식 1>

한 측면에서, 화합물 1의 합성은 알킬 아세토아세테이트와 메틸아민의 반응으로 시작하여 구조 II의 화합물을 제공한다. 구조 II의 화합물을 4-치환된-벤조일 클로라이드 (구조 III)와 반응시켜 구조 IV의 화합물을 제공한다. X는 할라이드, 트리플레이트 또는 스즈끼 커플링 반응에 사용하기에 적합한 임의의 다른 이탈기이다. 일부 실시양태에서, X는 -Cl, -Br, -I, -OSO₂CF₃, -OSO₂(4-메틸페닐), 및 -OSO₂CH₃이다. 일부 실시양태에서, X는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, X는 -Br이다. R¹은 알킬 또는 벤질이다. 일부 실시양태에서, R²는 메틸, 에틸, 프로필 또는 벤질이다. 고려되는 다른 알킬 아세토아세테이트는 에틸 아세토아세테이트, 이소프로필 아세토아세테이트, 벤질 아세토아세테이트를 포함한다. 구조 IV의 화합물을 히드록실 아민 및 아세트산으로 처리하여 구조 V의 이속사졸을 제공한다. 구조 V의 이속사졸은 하기 반응식 2에서 요약된 바와 같이 사용된다.

<반응식 2>

구조 V의 이속사졸의 에스테르 기를 가수분해하여 구조 VI의 카르복실산을 제공한다. 가수분해는 또한 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 달성할 수 있다. 가수분해에 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 그의 조합을 포함한다. (R)-1-페닐에틸 알콜의 존재 하에 구조 VI의 카르복실산을 쿠르티우스 재배열하여 구조 VII의 카르바메이트 화합물을 제공한다.

<반응식 3>

일부 실시양태에서, 구조 VII의 화합물 및 구조 VIII의 화합물 사이의 스즈끼 반응을 이용하여 구조 X의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R¹은 알킬이다. 일부 실시양태에서, B는 보론산 또는 보론산 에스테르이다. 일부 실시양태에서, X는

이다. 일부 실시양태에서,

. 일부 실시양태에서, X는 -Cl, -Br, -I, -OSO₂CF₃, -OSO₂(4-메틸페닐), 및 -OSO₂CH₃이다. 일부 실시양태에서, X는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, X는 -Br이다. 일부 실시양태에서, 스즈끼 반응은 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐 촉매를 함유하는 포스핀이다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd(dppf)Cl₂이다. 일부 실시양태에서, 스즈끼 반응에 적합한 염기는 무기 염기이다. 일부 실시양태에서, 스즈끼 반응에 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaOAc, KOAc, Na₃PO₄ 또는 K₃PO₄이다. 구조 X의 화합물의 제조를 위한 다른 금속 매개 커플링 반응이 공지되어 있다.

비아릴을 형성하기 위한 다른 금속 매개 커플링 반응은 스즈끼 반응, 스틸 교차 커플링, 네기시 커플링, 쿠마다 커플링, 울만 반응, 히야마 커플링, 및 그의 변형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004]; [Oezdemir, et al., Tetrahedron, 2005, 61, 9791-9798]; [Ackermann, et al., Org. Lett., 2006, 8, 3457-3460]; [Blakey, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6046-6047]; [Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, 221-224]; [Yoshikai, et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17978-17979]; [Tang, et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 2167-2169]; [Murata, et al., Synthesis, 2001, 2231-2233]).

일부 실시양태에서, 구조 VIII의 화합물은 하기 반응식 4에서 요약된 바와 같이 제조된다.

<반응식 4>

일부 실시양태에서, 구조 XI의 화합물을 디할로 알킬 화합물, 예컨대 1,2-디브로모에탄으로 처리하여 시클로알킬 기를 형성하였다. 시아노 기를 산으로 가수분해하고, 산으로부터 에스테르를 형성하여 구조 XII의 트리시클릭 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 구조 XII의 화합물을 전이 금속 매개 반응 조건을 이용하여 보릴화제와 반응시켜 구조 VII의 보로네이트 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, R¹은 에틸이다. 일부 실시양태에서, X는 할라이드이다. 일부 실시양태에서, X는 -Br이다.

<반응식 5>

일부 실시양태에서, 구조 VII의 화합물을, 전이 금속 매개 반응 조건을 이용하여 보릴화제와 반응시켜 구조 IX의 보로네이트 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, IX를 형성하기 위한 보릴화 반응은 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄ 또는 Pd(dppf)Cl₂를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화 시약은 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 비스(피나콜레이토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 보릴화 시약은 비스(피나콜레이토)디보론이다. 일부 실시양태에서, 보릴화 반응은 가열하면서 실행된다. 구조 IX의 보로네이트 화합물을 팔라듐 매개 커플링 조건 (스즈끼 반응 조건) 하에 구조 XII의 화합물과 반응시켜 구조 X의 화합물을 형성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 하기 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조된다.

<반응식 6>

일부 실시양태에서, 구조 XIV의 비페닐 화합물을 반응식 6에 제시된 바와 같이 폴리시클릭 화합물 1로 만든다. 구조 XIV의 비페닐 화합물을 디할로 알킬 화합물, 예컨대 1,2-디브로모에탄으로 처리하여 시클로알킬 기를 형성한다. 시아노 기를 산으로 가수분해하고, 상기 산으로부터 에스테르를 형성하여 구조 XV의 트리시클릭 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R¹은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R¹은 이소프로필이다. 이어서, 구조 XV의 트리시클릭 화합물을 적합한 루이스산의 존재 하에 아세틸 클로라이드로 처리한 다음, 아세틸 기를 카르복실산으로 전환시키고, 카르복실산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 구조 XVI의 산 클로라이드를 제공한다. 이어서, 구조 XVI의 산 클로라이드를 사용하여, 반응식 1에 기재된 바와 같은 구조 XVII의 이속사졸을 제조한다. 일부 실시양태에서, R²는 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, R²는 메틸이고 R²는 가수분해 조건 하에 구조 XVII의 이속사졸로부터 제거된다. 일부 실시양태에서, R²는 벤질이고 R²는 수소화 조건 (예를 들어, H₂, Pd/C) 하에 구조 XVII의 이속사졸로부터 제거된다. (R)-1-페닐에틸 알콜의 존재 하에 구조 XVIII의 카르복실산을 쿠르티우스 재배열하여 구조 X의 카르바메이트 화합물을 제공한다.

화합물 X의 합성에 대한 추가의 대안적 경로가 하기 반응식 7에 요약된다.

<반응식 7>

비페닐 화합물 XX 내의 X 기를 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 전환시켜, 화합물 X을 제공하는 스즈끼 반응에서의 화합물 XXI에 대한 커플링 파트너를 생성한다.

화합물 1 및 화합물 2를 제공하기 위한 화합물 X 내의 에스테르 기의 가수분해가 하기 반응식 8에 요약된다.

<반응식 8>

적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 구조 X의 알킬 에스테르를 가수분해하여, pH의 조정 후에 화합물 1을 수득한다. 가수분해에 적합한 염기는 수산화리튬 및 수산화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가수분해에 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이어서, 화합물 1을 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물 중에서 수산화나트륨으로 처리하여 화합물 2를 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 1-단계 가수분해 및 염 형성 반응을 수행함으로써 화합물 X으로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, 1-단계 가수분해 및 염 형성 반응은 적합한 용매 중에서 화합물 X을 수산화나트륨으로 처리하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 수산화칼륨으로 처리하여 화합물 1, 칼륨 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 수산화리튬으로 처리하여 화합물 1, 리튬 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 수산화칼슘으로 처리하여 화합물 1, 칼슘 염을 형성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 디시클로헥실아민으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 N-메틸-D-글루카민으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 콜린으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 트리스(히드록시메틸)메틸아민으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 아르기닌으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중에서 리신으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다.

일부 실시양태에서, 상기 기재된 합성 방법이 전이 금속 촉매를 사용한다는 점 때문에, 생성물 내의 팔라듐의 양을 감소시키기 위해 정제 단계를 수행한다. 생성물 내의 팔라듐의 양을 감소시키는 정제 단계는 활성 제약 성분이 팔라듐 규격 지침을 충족하도록 수행된다. (문헌 ["Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts" European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.]). 일부 실시양태에서, 생성물 내의 팔라듐의 양을 감소시키는 정제 단계는 고체 트리메르캅토트리아진 (TMT), 폴리스티렌-결합 TMT, 메르캅토-다공성 폴리스티렌-결합 TMT, 폴리스티렌-결합 에틸렌디아민, 활성 탄소, 유리 비드 스폰지, 스모펙스(Smopex)™, 이산화규소, 실리카 결합 스캐빈저, 티올-유도체화 실리카 겔, N-아세틸시스테인, n-Bu₃P, 결정화, 추출, l-시스테인, n-Bu₃P /락트산으로의 처리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. (문헌 [Garrett et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900]). 일부 실시양태에서, 활성 탄소는 다르코(DARCO)^® KB-G, 다르코^® KB-WJ를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 실리카 결합 스캐빈저는

(여기서,

는 실리카 겔을 나타냄)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 팔라듐의 양을 감소시키는 정제 단계는 활성 탄소, 실리카 겔, 유도체화 실리카 겔 (예를 들어, 티올 유도체화 실리카 겔) 또는 그의 조합의 사용을 포함한다.

상기 반응식은 (R)-1-페닐에틸 알콜을 사용한 합성을 예시하지만, 동일한 합성 절차를 (R)-1-페닐에틸 알콜 대신에 (S)-1-페닐에틸 알콜 또는 (R/S)-1-페닐에틸 알콜을 사용하여 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, (R)-1-페닐에틸 알콜은 광학적으로 순수하다. 일부 실시양태에서, (R)-1-페닐에틸 알콜은 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.

한 측면에서, 화합물 1은 실시예에 요약된 바와 같이 제조된다. 한 측면에서, 화합물 2는 실시예에 요약된 바와 같이 제조된다.

적합한 용매

포유동물, 예컨대 인간에게 투여되는 치료제는 하기 규제 지침에 따라 제조되어야 한다. 이러한 정부 규제 지침은 우수 의약품제조 관리 기준 (GMP)으로 지칭된다. GMP 지침은 활성 치료제의 허용가능한 오염 수준, 예컨대 예를 들어, 최종 생성물 내의 잔류 용매의 양을 약술한다. 바람직한 용매는 GMP 설비에서 사용하기에 적합하고, 산업 안전 의식에 부합한다. 용매의 카테고리는, 예를 들어 문헌 [the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 정의되어 있다.

용매는 3개의 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이고, 피해야 하는 것이다. 클래스 2 용매는 치료제의 제조 동안의 사용에서 제한되어야 하는 용매이다. 클래스 3 용매는 낮은 독성 잠재력을 갖고 인간 건강에 대한 위험이 보다 낮은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기 연구에서 덜 독성이고, 유전자독성 연구에서 음성임을 나타낸다.

피해야 하는 클래스 1 용매는 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.

클래스 2 용매의 예는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 술폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌이다.

저 독성을 보유하는 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르 (MTBE), 쿠멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.

활성 제약 성분 (API)의 잔류 용매는 API의 제조로부터 발생한다. 일부 경우에, 용매는 실용적 제조 기술에 의해 완전히 제거되지 않는다. API의 합성에 적절한 용매의 선택은 수율을 개선하거나, 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특성을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 과정에서의 결정적 파라미터이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 실시양태에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 쿠멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 검출가능한 양의 유기 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 나트륨 염 (즉, 화합물 2)이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다.

한 측면에서, 화합물 1의 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 암모늄 염, 콜린 염, 양성자화된 디시클로헥실아민 염, 양성자화된 N-메틸-D-글루카민 염, 양성자화된 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 아르기닌 염 또는 리신 염이다. 한 측면에서, 화합물 1의 염은 나트륨 염이다.

다른 실시양태에서, 화합물 2를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 약 1% 미만인 검출가능한 양의 용매를 포함하고, 여기서 용매는 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 헵탄 및 2-프로판올로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 화합물 2를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 약 5000 ppm 미만인 검출가능한 양의 용매를 포함한다. 추가 실시양태에서, 화합물 2를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 용매의 검출가능한 양은 약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만 또는 약 100 ppm 미만이다.

특정 용어

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 출원에서 사용된 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 달리 명백히 기술하지 않는 한 복수 형태를 포함한다는 것을 주목해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 당업계의 기술 내에 있는 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 유기 합성, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 제약 성분 (API)을 포유동물에게 투여하기에 적합한 형태로 가공할 수 있도록 하는 담체, 희석제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 등과 같은 물질을 지칭한다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다. 제약상 허용되는 부형제는 화합물 (즉, API)의 바람직한 생물학적 활성 또는 바람직한 특성을 실질적으로 폐기하지 않으며 상대적으로 비독성인 물질을 지칭하는데, 즉 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 이것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호 작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.

"활성 제약 성분" 또는 API는 바람직한 생물학적 활성 또는 바람직한 특성을 보유하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, API는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, API는 화합물 2이다. 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과의 순도를 갖는 활성 제약 성분 (API), 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과의 순도를 갖는 활성 제약 성분 (API), 화합물 2가 본원에 제공된다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은, 활성 성분, 예를 들어 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 공동-작용제 둘 모두가 단일 개체 또는 투여량으로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은, 활성 성분, 예를 들어 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 공동-작용제가 별개의 개체로서 동시에, 함께, 또는 특정한 둘 사이의 시간 제한없이 순차적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여가 환자의 체내에서 두 화합물의 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

용어 "제약 조성물"은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 부형제 등의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 포유동물에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다.

본원에 사용된, 작용제의 조합물의 투여는 단일 조성물로, 또는 하나 이상의 작용제가 하나 이상의 다른 작용제와 개별적으로 투여되는 조합 요법으로 기재된 작용제의 투여를 포함한다.

"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 분지형, 직쇄 또는 시클릭이다. 알킬 기는 "C₁-C₆알킬"로 표시될 수 있다. 한 측면에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 선택된다.

"검출가능한 양"은 표준 분석 방법 (예를 들어, 이온 크로마토그래피, 질량 분광측정법, NMR, HPLC, 기체 크로마토그래피, 원소 분석, IR 분광분석법, 유도 결합 플라즈마 원자 방출 분광측정법, USP<231>방법 II 등)을 이용하여 측정가능한 양을 지칭한다 (문헌 [ICH guidances, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995)] 및 [Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996)]).

본원에 사용된, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 임의의 다른 바람직한 생물학적 시스템의 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 용어 "치료 유효량"은 예를 들어 예방 유효량을 포함한다. 유효량은 특정한 환자와 질환 수준을 바탕으로 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 약물의 대사, 대상체의 연령, 체중, 전반적 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단의 차이로 인해 대상체마다 다르다는 것을 이해한다. 한 실시양태에서, 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효량"은 용량 점증 연구와 같은 기술을 이용하여 결정된다.

본원에 사용된 용어 "공-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 상기 작용제를 동일하거나 상이한 투여 경로로, 또는 동일하거나 상이한 시점에 투여하는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.

본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은, 목적 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 "증진-유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.

용어 "키트" 및 "제조품"은 동의어로서 사용된다.

본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사 (생체내변환)될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 총체적 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화된 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특이적 구조 변경을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하고, 반면에 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제 (UGT)는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 변환 (예를 들어, 접합 반응)을 촉매화한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 타우린 대사물을 제공하기 위한 대사물이다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 얻을 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 대사물은 숙주에게 화합물을 투여하고 숙주로부터의 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 시험관내에서 화합물을 간 세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석함으로써 확인된다.

본원에 사용된 용어 "조절하다"는 단지 예로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장하는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경하도록 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "효능제"는 특이적 수용체와 결합하고 세포 내에서 반응을 촉발시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제를 지칭한다. 효능제는 동일한 수용체에 결합하는 내인성 리간드 (예컨대, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.

본원에 사용된 용어 "길항제"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 저하, 억제 또는 방지하는 분자, 예컨대 화합물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "LPA-의존성"은 LPA의 부재 하에서 발생되지 않거나 또는 동일한 정도로 발생되지 않는 상태 또는 장애를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "LPA-매개"는 LPA의 부재 하에서 발생될 수도 있지만, LPA의 존재 하에서 발생될 수도 있는 상태 또는 장애를 지칭한다.

용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 측면에서, 포유동물은 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종이다. 한 측면에서, 포유동물은 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 또는 돼지이다. 한 측면에서, 포유동물은 가축, 예컨대 토끼, 개 또는 고양이이다. 한 측면에서, 포유동물은 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 비롯한 실험 동물이다.

"생체이용률"은 연구된 동물 또는 인간의 대순환으로 전달된, 투여된 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 중량의 백분율을 지칭한다. 정맥내 투여시 약물의 총 노출 (AUC_(0-∞))은 통상적으로 100% 생체이용가능한 (F%) 것으로 규정된다. "경구 생체이용률"은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 제약 조성물이 경구로 투여된 경우에 정맥내 주사와 비교하여 대순환으로 흡수된 정도를 지칭한다.

"혈장 농도"는 포유동물의 혈액의 혈장 성분 중 화합물 1의 농도를 지칭한다. 화합물 1의 혈장 농도는 대사에 관한 변동성 및/또는 다른 치료제와의 상호작용으로 인해 대상체 사이에서 유의하게 달라질 수 있음을 이해한다. 한 측면에서, 화합물 1의 혈장 농도는 대상체별로 달라진다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도 (C_max) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (T_max) 또는 혈장 농도 곡선하 총 면적 (AUC_(0-∞))과 같은 값은 대상체별로 달라진다. 이러한 변동성 때문에, 한 실시양태에서, 화합물 1의 "치료 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 대상체별로 달라진다.

"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물이 약물의 투여 부위로부터 장벽을 가로질러 혈관 또는 작용 부위로 이동하는 과정, 예를 들어 약물이 위장관으로부터 문맥 또는 림프계로 이동하는 과정을 지칭한다.

"혈청 농도" 또는 "혈장 농도"는 전형적으로 투여 후에 혈류로 흡수된, 혈청의 ml, dl 또는 l 당 치료제의 mg, ㎍ 또는 ng으로 측정되는, 혈청 또는 혈장 농도를 기재한다. 혈장 농도는 전형적으로 ng/ml 또는 ㎍/ml로 측정된다.

"약역학"은 작용 부위에서 약물의 농도에 비례하여 관찰되는 생물학적 반응을 결정하는 인자를 지칭한다.

"약동학"은 작용 부위에서의 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 지칭한다.

본원에 사용된 "정상 상태"는 투여된 약물의 양이 1회 투여 간격 내에 제거된 약물의 양과 동일하여 고조의 또는 일정한 혈장 약물 노출을 일으키는 경우이다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 하나 이상 증상을 경감, 약화 또는 개선하거나, 추가 증상을 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 상태의 발생을 저지하거나, 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함한다.

제약 조성물/제제

제약 조성물은 활성 화합물의 제약적으로 사용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적합한 기술, 담체 및 부형제는 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 발견되는 것들을 포함한다.

본원에 사용된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 다른 화학적 성분 (즉, 제약상 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 하나 이상의 그의 조합의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 한다.

본원에 기재된 제약 제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 수질내 주사, 경막내, 직접적 뇌실내, 복강내, 림프관내, 비강내 주사), 비강내, 협측, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 투여 경로에 의해 다양한 방식으로 대상체에게 투여가능하다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 국소 투여된다. 이러한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽, 스미어, 약용 스틱, 약용 붕대, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 피부에 국소 투여된다.

또 다른 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 흡입에 의해 투여된다.

또 다른 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 비강내 투여용으로 제제화된다. 이러한 제제는 비강 스프레이, 비강 미스트 등을 포함한다.

또 다른 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 점안제로서 제제화된다.

상기 언급된 임의의 측면에서, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 (a) 포유동물에게 전신 투여하고/거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여하고/거나; (c) 포유동물에게 정맥내로 투여하고/거나; (d) 포유동물에게 흡입 투여하고/거나; (e) 포유동물에게 비강 투여하고/거나; (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여하고/거나; (g) 포유동물에게 국소 투여하고/거나; (h) 포유동물에게 안구 투여에 의해 투여하고/거나; (i) 포유동물에게 직장으로 투여하고/거나; (j) 포유동물에게 비-전신 또는 국부 투여하는 추가의 실시양태가 제공된다.

상기 언급된 임의의 측면에서, (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 화합물을 포유동물에게 하루의 기간에 걸쳐 수회 투여하거나; (iii) 지속적으로 투여하거나; 또는 (iv) 연속해서 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다.

상기 언급된 임의의 측면에서, (i) 화합물을 단일 용량으로서, 지속적 또는 간헐적으로 투여하거나; (ii) 다중 투여 간의 시간이 6시간마다이거나; (iii) 화합물을 포유동물에게 8시간마다 투여하거나; (iv) 화합물을 포유동물에게 12시간마다 투여하거나; (v) 화합물을 포유동물에게 24시간마다 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 다중 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여가 일시적으로 중지되거나, 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기 종료 시점에, 화합물의 투여가 재개된다. 한 실시양태에서, 약물 휴약기의 길이는 2일 내지 1년까지 다양하다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전신 방식보다는 국부로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신 투여된다.

일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 활성 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제제화된다. 이러한 담체는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있도록 한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 활성 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하는 것 없이 제제화되고, 포유동물에게 투여하기 위한 캡슐내에 직접 위치된다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 유리-산 또는 유리-염기 형태의 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물 1을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 화합물 2를 포함할 것이다.

본원에 기재된 제약 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 무정형 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 결정질 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화합물 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 무정형 화합물 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 결정질 화합물 2를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 (a) 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2); 및 다음: (b) 결합제; (c) 붕해제; (d) 충전제 (희석제); (e) 윤활제; (f) 활택제 (유동 증진제); (g) 압축 보조제; (h) 착색제; (i) 감미제; (j) 보존제; (k) 현탁화제/분산제; (l) 필름 형성제/코팅제; (m) 향미제; (o) 인쇄 잉크; (p) 가용화제; (q) 알칼리화제; (r) 완충제; (s) 항산화제; (t) 발포제 중 하나 이상을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 (a) 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2); 및 (b) 캡슐 쉘을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 이외에도 다음: (a) 스테아르산마그네슘; (b) 락토스; (c) 미세결정질 셀룰로스; (d) 규화 미세결정질 셀룰로스; (e) 만니톨; (f) 전분 (옥수수); (g) 이산화규소; (h) 이산화티타늄; (i) 스테아르산; (j) 나트륨 전분 글리콜레이트; (k) 젤라틴; (l) 활석; (m) 수크로스; (n) 아스파탐; (o) 스테아르산칼슘; (p) 포비돈; (q) 예비젤라틴화 전분; (r) 히드록시 프로필 메틸셀룰로스; (s) OPA 생성물 (코팅 & 잉크); (t) 크로스카르멜로스; (u) 히드록시 프로필 셀룰로스; (v) 에틸셀룰로스; (w) 인산칼슘 (이염기성); (x) 크로스포비돈; (y) 쉘락 (및 광택제); (z) 탄산나트륨; (aa) 히프로멜로스 중 하나 이상을 포함한다.

한 실시양태에서, 경구 사용을 위한 제약 제제는 하나 이상의 고체 부형제와 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제를 수득함으로써 얻어진다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제조물, 예컨대: 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 수성 경구 분산액, 고체 경구 투여 형태, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조 제제, 정제, 캡슐, 환제, 제어 방출 제제, 장용 코팅 정제, 흡입용 분말, 흡입용 분산액, IV 제제를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 임의의 적합한 투여 형태로 제제화된다.

추가 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 압축 정제, 정제 가루약, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로 제공될 수 있다.

제약 투여 형태는 다양한 방법으로 제제화될 수 있고, 즉시 방출, 지속 방출 및 지연 방출을 비롯한 다양한 약물 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 약물 투여 후 특정량의 시간이 경과할 때까지 약물 방출을 방지하는 것 (즉, 지연 방출), 예정된 시간 주기에 걸쳐 실질적으로 연속적 방출을 제공하는 것 (즉, 지속 방출) 또는 약물 투여 직후 방출되는 것 (즉, 즉시 방출)이 바람직할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제제는 바람직한 경우에, 예를 들어 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 격일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.), 또는 1일 3회 (t.i.d.) 투여가 가능한 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 제공한다. 한 실시양태에서, 제제는 1일 1회 투여가 가능한 치료 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 제공한다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 1일 1회 투여를 제공하는 즉시 방출 형태로 제제화된다. 일반적으로, 치료 효과를 도출하는데 효과적인 기간 동안 생체내에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도에 부합하는 혈장 수준을 달성하는데 효과적인 양의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것이 요구될 것이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및 하나 이상의 부형제는 건조 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 25 분 미만, 약 30 분 미만, 약 35 분 미만, 또는 약 40 분 미만 내에 실질적으로 붕해되어 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 제제를 위장액 내로 방출시키는 제약 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 물질, 예컨대 정제로 압축된다.

일부 실시양태에서, 즉시 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 75% 이상의 치료 활성 성분 또는 조합물을 방출할 수 있고/거나 문헌 [USP XXII, 1990] (미국 약전)에 기재된 바와 같은, 정제 코어 내에 포함된 특정한 치료제 또는 조합물의 즉시 방출 정제에 대한 붕해 또는 용해 요건을 충족한다. 즉시 방출 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 경구 용액, 분말, 비드, 펠릿, 입자 등을 포함한다.

제약 조성물에 사용되는 부형제는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)과의 상용성, 및 목적 투여 형태의 방출 프로파일 특성을 바탕으로 선택되어야 한다. 예시적인 부형제는 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다.

결합제는 고체 경구 투여 형태 제제에 응집력을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 쉘 캡슐 내로 충전되는 플러그 형성을 보조하고, 정제 제제의 경우, 결합제는 압축 후에 정제가 무손상으로 남아 있도록 지켜주고 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보증하는 것을 돕는다.

일부 실시양태에서, 결합제(들)는 전분, 당, 포비돈, 셀룰로스 또는 변형된 셀룰로스 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 락토스 또는 당 알콜, 예컨대 크실리톨, 소르비톨 또는 말티톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히프로멜로스 (예를 들어, 메토셀(Methocel) E5)이다.

일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제제에 사용된다. 정제 제제의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 그 자체가 적당한 결합제의 역할을 하는 다른 부형제 예컨대 충전제의 사용 여부에 따라 달라진다.

분산제 및/또는 점도 조절제는 액체 배지 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통한 약물의 확산 및 균질성을 제어하는 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 작용제는 또한 코팅 또는 이로딩 매트릭스의 유효성을 조성한다.

희석제는 조성물의 벌크를 증가시켜, 압축을 용이하게 하거나 또는 캡슐 충전용 균질 블렌드를 위한 충분한 벌크를 생성한다.

용어 "붕해하다"는 위장액과 접촉되는 경우의 투여 형태의 용해 및 분산을 둘 다 포함한다. "붕해 작용제 또는 붕해제"는 물질의 분해 또는 붕해를 용이하게 한다. 일부 실시양태, 한 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 15% w/w 이하의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 또 다른 측면에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈이다.

충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함한다.

한 측면에서, 충전제는 락토스 (예를 들어, 1수화물)이다. 또 다른 측면에서, 충전제는 만니톨 또는 인산이칼슘이다. 또 다른 측면에서, 충전제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘 또는 소르비톨이다.

위장액은 본원에 기재된 조성물 또는 그의 등가물의 경구 투여 후의, 대상체의 위 분비 유체 또는 대상체의 타액이다. "위 분비의 등가물"은, 예를 들어 위 분비와 유사한 함량 및/또는 pH를 갖는 시험관내 유체, 예컨대 물 중 1% 나트륨 도데실 술페이트 용액 또는 0.1N HCl 용액을 포함한다. 또한, 인공 장액 (USP)은 pH 6.8의 수성 포스페이트 완충제 시스템이다.

윤활제 및 활택제는 물질의 접착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 한 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 약 0.25% w/w 내지 약 2.5% w/w의 윤활제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w의 윤활제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태는 정제 (즉시 방출 정제, 연장 방출 정제, 지속 방출 정제, 장용 코팅 정제, 현탁액 정제, 신속-용융 정제, 바이트-붕해 정제, 급속-붕해 정제, 발포성 정제, 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말 (멸균 포장된 분말, 분배가능한 분말, 또는 발포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 둘 모두 포함, 예를 들어, 동물-유래 젤라틴 또는 식물-유래 HPMC로부터 만들어진 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐"), 고체 분산액, 다중미립자 투여 형태, 펠릿, 또는 과립의 형태로 존재한다.

다른 실시양태에서, 제약 제제는 분말 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 즉시 방출 정제를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 정제의 형태로 존재한다. 추가로, 본원에 기재된 제약 제제는 단일 투여량으로 또는 다중 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 2 또는 3 또는 4개의 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 벌크 블렌드 조성물을 형성하기 위한 하나 이상의 제약 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 이러한 벌크 블렌드 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 입자가 조성물을 통해 균일하게 분산되어, 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 또는 캡슐로 용이하게 분배될 수 있는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 개별 단위 투여량은 또한 경구 섭취시 또는 희석제와의 접촉시에 붕해되는 필름 코팅을 포함한다. 한 실시양태에서, 이러한 제제는 통상의 기술에 의해 제조된다.

통상의 기술은 예를 들어 하기 방법 (1) 건조 혼합, (2) 직접적 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화 또는 (6) 융합 중 하나 또는 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조한다. 다른 방법은 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (예를 들어, 부르스터(wurster) 코팅), 접선 코팅, 탑 스프레잉, 정제화, 압출 등을 포함한다.

압축 정제는 상기 기재된 벌크 블렌드 제제를 압축함으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 구내에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응도를 돕는다 (예를 들어, 오파드라이(Opadry)^® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이^®를 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 5% 범위이다. 다른 실시양태에서, 압축된 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.

활성 성분, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 정제화 부형제의 조합을 포함하며, 통상적인 정제화 방법을 이용하여 정제 코어를 형성하고 후속으로 코어를 코팅하는, 필름-코팅 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 정제 코어는 과립의 임의적인 분쇄 및 후속의 압축 및 코팅과 함께 통상적인 과립화 방법, 예를 들어 습식 또는 건식 과립화를 이용하여 생산될 수 있다.

또한, 활성 성분, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 장용 코팅 투여 형태에 사용하기 위한 하나 이상의 방출 제어 부형제의 조합을 포함하는 장용 코팅 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제를 포함한다.

장용-코팅은 위산의 작용에 저항하지만, 장에서 용해 또는 붕해되는 코팅이다.

한 측면에서, 본원에 개시된 경구 고체 투여 형태는 장용 코팅(들)을 포함한다. 장용 코팅은 다음: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP); 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 (및 그의 숙시네이트 및 프탈레이트 버전); 스티롤 말레산 공중합체; 폴리메타크릴산/아크릴산 공중합체; 히드록시에틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로스 아세테이트 테트라히드로프탈레이트; 아크릴 수지; 쉘락 중 하나 이상을 포함한다.

장용 코팅은 소장에 도달할 때까지 용해되지 않도록 정제, 환제, 캡슐, 펠릿, 비드, 과립, 입자 등에 입히는 코팅이다.

당-코팅 정제는 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐시키키고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제이다.

필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 1회 초과의 압축 주기에 의해 제조된 압축 정제, 예컨대 층상 정제, 및 프레스-코팅 또는 건조-코팅 정제이다. 일부 실시양태에서, 정제는 신속한 활성 방출을 위한 즉각적 붕해가 가능하도록 하는 수용성, pH 비의존성 필름 코팅 (예를 들어, 오파드라이 생성물)으로 코팅된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 제어 방출 투여 형태의 형태로 존재한다. 본원에 사용된 용어 "제어 방출"은 경구 투여시 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 즉시 투여 형태와는 상이한 투여 형태를 지칭한다. 제어 방출 투여 형태는 지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 펄스형-, 변형-, 표적화-, 프로그램화-방출을 포함한다. 제어 방출 투여 형태의 제약 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투성 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다중층 코팅 및 이들의 조합을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 이용하여 제조된다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 입자 크기를 변경함으로써 변형될 수 있다.

즉시 방출 조성물과 달리, 제어 방출 조성물은 예정된 프로파일에 따라 연장된 기간에 걸쳐 인간에게 작용제를 전달하도록 한다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 치료상 유효한 수준의 작용제를 제공할 수 있고, 이에 따라 보다 긴 기간의 약리학적 반응을 제공한다. 이러한 보다 긴 기간의 반응은 상응하는 즉시 방출 제제로는 얻어지지 않는 많은 고유의 이익을 제공한다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제어 방출 조성물은 연장된 기간 동안 치료상 유효한 수준의 화합물 1을 제공하고, 이에 따라 보다 긴 기간의 약리학적 반응을 제공한다.

본원에 사용된 지연 방출은 지연 방출 변경이 없는 경우에 방출이 달성되는 것보다 원위의 장관의 일부 일반적으로 예측가능한 위치에서 방출이 달성될 수 있도록 하는 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방출의 지연을 위한 방법은 코팅이다. 임의의 코팅은 전체 코팅이 약 5 미만의 pH에서는 위장액에 용해되지 않지만 pH 약 5 이상에서는 용해되도록 충분한 두께로 적용되어야 한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치를 이용하여 제조되는 변형 방출 투여 형태이다 (문헌 [Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조).

한 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 물로 세척가능한, 침식가능한, 또는 가용성 중합체인 침식가능한 매트릭스 기구, 예컨대 합성 중합체, 및 천연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질을 이용하여 제제화된다.

일부 실시양태에서, 매트릭스 제어 방출 시스템은 약물이 위에서 방출되지 않도록 하는 장용 코팅을 포함한다.

본원에 제공된 제약 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는 인간 및 동물 대상체에게로의 투여에 적합하며 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적으로 구별된 단위를 나타낸다. 각각의 단위-투여량은 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하는데 충분한 예정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분할하여 또는 여러개로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 구분된 단위-투여 형태로 투여되는 단일 용기에 포장된 다수개의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 정제 또는 캡슐의 병을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 제제를 포함하는 분말은 하나 이상의 제약 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화된다. 추가 실시양태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 단위 투여량 포장 또는 다중-투여량 포장 단위로 균일하게 분배된다. 용어 "균일한"은 벌크 블렌드의 균질성이 포장 과정 동안 실질적으로 유지됨을 의미한다.

또 다른 실시양태에서, 발포성 분말이 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물 중에 의약을 분산시키는데 사용된다. 발포성 염은 보통 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물 중에 의약 작용제를 함유하는 과립 또는 조대 분말이다.

본원에 기재된 발포성 과립의 제조 방법은 습식 과립화, 건식 과립화 및 융합의 세가지 염기성 과정을 이용한다. 융합 방법은 대부분의 상업적 발포성 분말의 제조에 이용된다. 이들 방법이 과립의 제조를 위해 의도될지라도, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 발포성 염의 제제는 또한 정제 제조를 위한 기술에 따라 정제로서 제조된다는 것을 유념해야 한다.

한 실시양태에서, 경구로 사용되는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 한 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분 및/또는 윤활제, 예컨대, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유한다. 한 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 추가의 불활성 성분 없이 단지 활성 성분만을 함유한다. 한 실시양태에서, 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 또는 현탁된다. 또한 한 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 다른 실시양태에서, 제제는 스프링클 캡슐 내에 위치하며, 여기서 캡슐은 전체가 삼켜지거나, 또는 섭취 전에 캡슐을 개방하여 내용물을 음식에 뿌린다.

모든 경구 투여용 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 경구 투여하기 위한, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 한 실시양태에서, 제제는 현탁액을 위한 분말 및/또는 과립이고, 물과 혼합시에 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.

현탁액은 대부분이 균질한 경우에 "실질적으로 균일하다", 즉 현탁액은 현탁액 전반에 걸쳐 어느 지점에서나 거의 동일한 농도의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)으로 구성된다 (USP 챕터 905).

경구 투여를 위한 액체 제제 투여 형태는 수성 현탁액 또는 비-수성 현탁액이다.

경구 투여를 위한 액체 제제 투여 형태는 제약상 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액 및 시럽으로부터 선택된 (이에 제한되지는 않음) 수성 현탁액이다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조한다. 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 이외에도, 액체 투여 형태는 첨가제, 예컨대 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 보존제; (e) 점도 증진제; (f) 감미제; (g) 향미제; (h) 가용화제 (생체이용률 증진제)를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 4시간 이상 동안 USP 챕터 905에 상기 정의된 바와 같은 균질 상태로 유지된다.

액체 조성물은 예시적으로 작용제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2))가 용액 중에 또는 현탁액 중에 또는 둘 모두 중에 존재하는 액체 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.

액체 조성물은 예시적으로 작용제 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2))가 용액 중에 또는 현탁액 중에 또는 둘 모두 중에 존재하는 액체 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 액체 조성물은 비-수성이다.

한 실시양태에서, 수성 현탁액은 또한 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교 카르복실-함유 중합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 유용한 조성물은 또한, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막부착성 중합체를 포함한다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 비롯한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는데 요구되는 양으로 포함된다.

한 실시양태에서, 액체 제약 조성물은 또한 하나 이상의 염을 조성물의 오스몰랄농도를 허용되는 범위로 만드는데 요구되는 양으로 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 포함한다.

또 다른 조성물은 물리적 안정성을 증진시키기 위한 또는 다른 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.

또 다른 조성물은 필요한 경우 화학적 안정성을 증진시키는 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는, 단지 예로서, 아스코르브산, 토코페롤 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.

한 실시양태에서, 수성 조성물은 단일-용량 재밀봉불가능한 용기 내에 포장된다. 대안적으로, 다중-용량 재밀봉가능한 용기가 이용되고, 이러한 경우에는 전형적으로 조성물 내에 보존제가 포함된다.

일부 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 보존제를 포함하지 않고, 제조 24시간 이내에 사용된다.

일부 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 활성 제약 성분의 생체이용률을 증진시키는 것을 돕는 하나 이상의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 라브라솔(Labrasol), 루트롤(Lutrol) (마크로겔, 폴록사머) 및 당업계에 공지된 다른 것들로부터 선택된다.

본원에 기재된 경구 제약 용액은 유아 (2세 미만), 10세 아래의 소아 및 고체 경구 투여 형태를 삼키거나 섭취할 수 없는 임의의 환자 군에 투여하는데 유익하다.

협측 또는 설하 투여를 위해, 한 실시양태에서, 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, 및 5,739,136 참조).

한 실시양태에서, 당의정 코어는 적합한 코팅을 이용하여 제조된다. 이러한 목적을 위해, 진한 당 용액이 사용되며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 확인하거나 또는 이를 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가된다.

여러 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제형 내에서도 몇몇 기능을 제공할 수 있음을 이해해야 한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 흡입/비강 전달에 적합한 제약 조성물의 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 콜로이드성 분산액, 스프레이, 건조 분말, 에어로졸 또는 그의 조합의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비강/흡입용 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 분무기, 취입기, 네뷸라이저, 증발기 또는 계량 용량 흡입기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 비강으로 또는 경구로 흡입된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1이 제약 조성물에 사용된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 2가 제약 조성물에 사용된다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 1이 제약 조성물에 사용된다. 일부 실시양태에서, 무정형 화합물 2가 제약 조성물에 사용된다.

대표적인 비강/흡입 제제는 예를 들어 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]; [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 비강 스프레이, 비강 미스트 등의 형태로 제제화된다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제제화된다.

일부 실시양태에서, 비강/흡입 투여에 적합한 제약 조성물은 적합한 추진제의 사용으로, 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지는 본원에 기재된 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에게 비강/흡입 전달하기 위한 분말 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 분말은 응집을 방지하는 보다 큰 담체 입자와 블렌딩된, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 마이크로화 및/또는 나노-크기 입자를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 건조 분말 제제는 다음과 같이 제조된다: 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 제트 밀링한다. 락토스를 제트 밀링하고, 두 성분을 혼합하고, 최종 혼합물을 멸균 취입기 내에 포장한다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 분말 흡입용 제제는 화합물 1의 결정질 입자를 포함한다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 분말 흡입용 제제는 화합물 2의 결정질 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분말 흡입용 제제는 화합물 1의 무정형 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분말 흡입용 제제는 화합물 2의 무정형 입자를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 경피 투여 형태로 제조된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 3개 이상의 성분을 포함한다: (1) 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 제제; (2) 침투 증진제; 및 (3) 수성 아주반트. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 추가의 성분, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 증진시키고 피부로부터 경피 제제가 제거되는 것을 방지하기 위해 직조 또는 부직조 배킹 물질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부 내로의 확산을 촉진하기 위해 포화 또는 과포화된 상태로 유지될 수 있다.

한 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친지성 에멀젼 또는 완충 수용액일 수 있다. 한 측면에서, 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구축되거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구축된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 한 측면에서, 경피 패치는 활성 화합물의 제어 전달을 제공한다. 한 측면에서, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제약 조성물로 제제화된다. 한 측면에서, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 첨가제를 함유한다. 일부 경우에서, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 제약 형태의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 일으킬 수 있다.

정맥내 주사를 위해, 본원에 기재된 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 예컨대 행크 용액, 링거액 또는 생리 염수 완충제로 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 바람직게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 부형제와 함께 포함한다. 이러한 부형제는 공지되어 있다.

비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기 중 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있으며, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원-비함유 멸균수로 구성되기 위한 분말 형태이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 국소로 투여되고, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 화합물은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 국소로 투여되고, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 투여량

특정 실시양태에서, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 용량 당 약 1mg 내지 약 2g, 용량 당 약 1mg 내지 약 1.5g, 용량 당 약 5mg 내지 약 1500mg 또는 용량 당 약 10mg 내지 약 1500mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 하루 당 약 1mg 내지 약 5g, 하루 당 약 5mg 내지 약 2g, 하루 당 약 5mg 내지 약 1.5g, 하루 당 약 10mg 내지 약 1.5g, 또는 하루 당 약 10mg 내지 약 1g이다.

한 실시양태에서, 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 용량 당 약 5mg, 용량 당 약 10mg, 용량 당 약 15mg, 용량 당 약 20mg, 용량 당 약 25mg, 용량 당 약 50mg, 용량 당 약 100mg, 용량 당 약 150mg, 용량 당 약 200mg, 용량 당 약 250mg, 용량 당 약 300mg, 용량 당 약 350mg, 용량 당 약 400mg, 용량 당 약 450mg, 용량 당 약 500mg, 용량 당 약 550mg, 용량 당 약 600mg, 용량 당 약 650mg, 용량 당 약 700mg, 용량 당 약 750mg, 용량 당 약 800mg, 용량 당 약 850mg, 용량 당 약 900mg, 용량 당 약 1000mg 또는 용량 당 약 1500mg이다.

일부 실시양태에서, 경구 제약 용액은 약 0.0.01mg/ml 내지 약 10mg/ml의 화합물 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 제약 용액은 약 1mg/ml 내지 약 10mg/ml의 화합물 2를 포함한다.

한 측면에서, 즉시 방출 정제는 약 5% w/w 내지 약 50% w/w의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 정제는 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 또는 약 5% w/w 내지 약 30% w/w의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 정제는 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 33% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.

한 측면에서, 즉시 방출 캡슐은 약 1.25% w/w 내지 약 50% w/w의 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 캡슐은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및 캡슐 쉘만을 포함한다.

투여 방법 및 치료 요법

한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 제약 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 상태를 앓는 환자에 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및/또는 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다.

예방적 용도에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 그의 위험에 있는 환자에 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용될 때, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법의 투여는 만성 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 환자 질환 또는 상태의 증상을 개선하거나 달리 제어하거나 또는 제한하기 위한, 연장된 기간 동안의, 예를 들어 환자의 일생에 걸친 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 만성 투여는 매일 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법의 투여는 지속적으로 주어진다. 대안적 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중지된다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 길이는 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 및 365일을 비롯하여 2일 내지 1년까지 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 비롯하여 10%-100%이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 이를 필요로 하는 포유동물에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 이를 필요로 하는 포유동물에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 이를 필요로 하는 포유동물에게 1일 3회 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법은 하나 이상의 초회 용량, 이어서 하나 이상의 유지 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 작용제(들)의 초회 용량은 치료되는 장애, 질환 또는 상태의 증상이 (예를 들어, 만족스러운 수준으로) 감소될 때까지 투여된다. 감소되면, 원하는 경우에 또는 필요한 경우에 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법의 유지 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 초회 용량의 투여에 의해 달성된 감소를 적어도 부분적으로 유지하기에 충분한 양으로 본원에 기재된 작용제(들)를 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 초회 용량과 비교하여, 유지 용량은 방법에서 투여된 작용제 또는 하나 이상의 작용제들의 투여량 및/또는 투여 빈도의 감소를 포함한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 증상의 임의의 재발시에 증가된 빈도 및/또는 투여량으로의 간헐적 치료가 필요할 수 있다.

특정 실시양태에서, 초회 또는 유지 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은, 비제한적인 예로서 사용된 구체적 작용제(들), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체 (예를 들어, 체중) 및/또는 투여 경로를 비롯한 인자에 따라 달라진다. 다양한 실시양태에서, 바람직한 용량은 단일 용량, 또는 동시에 (또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4개 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다.

약동학 및 약역학 분석

한 실시양태에서, 임의의 표준 약동학 프로토콜은 본원에 기재된 제제 (화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 포함함)의 투여 후에 인간에서 혈장 농도 프로파일을 결정하는데 사용된다. 예를 들어, 무작위 단일-용량 교차 연구는 건강한 성인 인간 대상체의 군을 이용하여 수행된다. 대상체 수는 통계적 분석에서 편차의 충분한 제어를 제공하기에 충분하며, 전형적으로 약 10명 이상이지만, 특정 목적의 경우 보다 작은 군이 충분하다. 각각의 대상체는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 제제의 단일 용량을 제0 시점에, 통상적으로 밤새 금식 한 후 대략 8am에 투여받는다. 대상체는 금식을 계속하고, 제제의 투여 후 약 2시간 동안 직립 자세로 유지한다. 투여 전 (예를 들어, 15분) 및 투여 후 수회 간격으로 각각의 대상체로부터 혈액 샘플이 수집된다. 특정 경우에서, 처음 1시간 내에 여러 샘플을 수득하고, 이후에는 덜 빈번하게 수득한다. 예시적으로, 혈액 샘플은 투여 후 0 (투여전), 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 16시간에, 및 투여 후 24, 36, 48, 60 및 72시간에 수집된다. 동일한 대상체가 제2 시험 제제의 연구에 이용되는 경우, 제2 제제의 투여 전에 적어도 10일의 기간이 경과해야 한다. 혈장은 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리되고, 분리된 혈장은 예를 들어 문헌 [Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59])과 같은 허가된 고성능 액체 크로마토그래피/탬덤 중량 분광측정법 (LC/APCI-MS/MS) 절차에 의해 화합물 1에 대해 분석된다.

바람직한 약동학적 프로파일을 제공하는 임의의 제제는 본 방법에 따른 투여에 적합하다.

환자 선택

LPA-매개 질환 또는 상태의 예방 또는 치료와 관련된 상기 언급된 임의의 측면에서, LPA 수용체 유전자 SNP에 대해 스크리닝함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. LPA₁의 프로모터 영역에 위치한 SNP는 2개의 독립적 집단에서 무릎 골관절염과의 유의한 연관성을 보여주었다 (문헌 [Mototani et al. Hum. Mol. Genetics, vol. 17, no 12, 2008]). 환자는 관심 조직에서의 LPA 수용체 발현 증가를 기초로 추가로 선택될 수 있다. 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)은 B-림프구 아폽토시스에서의 차단의 결과로서 발생하는 말초 혈액, 골수 및 림프성 기관에서의 CD19+/CD5+ B -림프구의 축적을 특징으로 한다. LPA는 일부 CLL 세포를 아폽토시스로부터 보호할 수 있고, LPA에 의해 보호되는 세포는 높은 수준의 LPA₁ mRNA를 갖는다. 일부 실시양태에서, CLL 환자는 LPA1R의 발현을 기초로 선택된다. LPA 수용체 발현은 노던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, 정량적 PCR (qPCR), 유동 세포측정법, 자가방사법 (소분자 방사성리간드 또는 PET 리간드 사용)를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 방법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 환자는 질량 분광측정법에 의해 측정된 혈청 또는 조직 LPA의 농도를 기초로 선택된다. LPA 농도는 난소암 복수 및 일부 유방암 삼출액에서 높다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 마커 (LPA 농도 증가 및 LPA 수용체 발현 증가)의 조합을 기초로 선택된다.

조합 요법

특정 경우에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나의 투여시에 환자에 의해 경험된 부작용 중 하나가 염증인 경우, 항염증제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다.

또는, 한 실시양태에서, 본원에 기재한 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 증진된다 (즉, 보조제 그 자체는 최소의 치료 이익을 가질 수 있으나 또 다른 치료제와 조합되면 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 증진됨). 또는, 일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재한 화합물 중 하나를 역시 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제 (이는 치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.

한 구체적 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 제2 치료제와 공-투여되며, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 다른 측면을 조절하여 치료제 단독의 투여보다 더 큰 총체적 이익을 제공한다.

임의의 경우에, 치료할 질환, 장애 또는 상태와는 무관하게 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 2종의 치료제의 상가적 이익일 수도 있거나, 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 추가의 치료상 유효한 약물, 아주반트 등과 조합되어 투여되는 경우에, 상이한 치료 유효 투여량의 본원에 개시된 화합물이 제약 조성물의 제제화 및/또는 치료 요법에서 사용될 것이다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 기타 작용제의 치료 유효 투여량은 자체의 활성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 수단에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여의 이용을 포함하는데, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번한 보다 낮은 용량을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제로의 치료 전에, 그 동안에 또는 그 후에 개시되고 제2 작용제로의 치료 동안 임의의 시점까지 또는 제2 작용제로의 치료의 종료 후까지 계속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및 조합되어 사용되는 제2 작용제가 동시에 또는 상이한 시점에 및/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 또한 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작하고 멈추는 주기적 치료를 포함한다.

조합 요법을 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 한 측면에 따라, 본원에 개시된 제약 조성물은 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태를 치료하는데 사용된다.

경감을 추구하는 상태(들)를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법이 다양한 요인에 따라 변형된다는 것을 이해한다. 이러한 요인은 대상체가 앓는 질환, 장애 또는 상태, 뿐만 아니라 연령, 체중, 성별, 식이, 및 대상체의 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 일부 경우에서, 실제로 사용된 투여 요법은 달라지고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 요법에서 벗어난다.

본원에 기재된 조합 요법의 경우, 공-투여된 화합물의 투여량은 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 구체적 약물(들), 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공-투여하는 경우, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

조합 요법에서, 다중 치료제 (본원에 기재된 화합물 중 하나인 것)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는, 단지 예로서 단일, 통합 형태 또는 다중 형태로 (예를 들어, 단일 환제 또는 2개의 분리된 환제로서) 제공된다. 한 실시양태에서, 치료제 중 하나가 다중 용량으로 제공되고, 또 다른 실시양태에서, 2개 (존재하는 경우 그 초과)가 다중 용량으로 제공된다. 비-동시 투여의 일부 실시양태에서, 다중 용량 사이의 시간은 0주 초과에서 4주 미만까지 다양하다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 2종의 작용제만의 사용으로 제한되지 않고; 다중 치료 조합물의 사용이 또한 계획된다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및 조합 요법은 질환 또는 상태의 발생 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여되고 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시점은 다양하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환이 발병하려는 경향을 갖는 대상체에게 지속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 동안, 또는 증상의 발병 후에 가능한 한 신속히 대상체에게 투여된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 실행가능할 수 있는 한 신속히, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 요구되는 기간은 달라지고, 치료 기간은 각각의 대상체의 구체적 필요에 부합하게 조정된다. 예를 들어, 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.

예로서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 LPA 합성 또는 신호전달 경로 내의 동일한 또는 다른 지점에서 작용하는 LPA 합성의 억제제 또는 LPA 수용체 길항제와 조합한 요법이 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위해 본원에 포함된다.

본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환, 예컨대 암을 비롯한 증식성 장애의 치료 방법은 포유동물에게 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을, 단지 예로서 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (PEG화 또는 비-), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금-기재 화합물 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀(Paclitaxel)™, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함하는 약물의 클래스 (항에스트로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출호르몬 유사체), 인터페론 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드 예컨대 트레티노인, 토포이소머라제 억제제 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제 예컨대 게피티닙 또는 이마티닙, 또는 알로퓨리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는 요법에 의해 유도된 징후 또는 증상의 치료를 위한 작용제에서 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 하나 이상의 항암제와 조합되어 투여되거나 제제화된다. 일부 실시양태에서, 항암제 중 하나 이상은 아폽토시스 촉진제이다. 항암제의 예는 다음: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신(Chlorofusin), 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 탁솔(Taxol)™ (파클리탁셀), 및 탁솔™의 유사체, 예컨대 탁소테레(Taxotere)™ 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 공통 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 갖는 화합물은 또한 안정화된 미세관으로 인한 G2-M 기에서의 세포 저지 능력을 갖는 것으로 나타났고, 본원에 기재된 화합물과 조합되어 암을 치료하는데 유용할 수 있다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)과의 조합에 사용하기 위한 항암제의 추가의 예는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체 (예를 들어, 리툭산)를 포함한다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)과의 조합에 사용하기 위한 다른 항암제는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 아비라테론; 아바렐릭스; 아드리아마이신; 악티노마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알로퓨리놀; 알리트레티노인; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 아미노레불린산; 아미포스틴; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아프레피탄트; 삼산화비소; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤다무스틴 히드로클로라이드; 벤조데파; 베바시주맙; 벡사로텐; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 술페이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 카페시타빈; 세데핀골; 세툭시맙; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다사티닙; 다우노루비신 히드로클로라이드; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 데시타빈; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 덱소르마플라틴; 덱스라족산 히드로클로라이드; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엘트롬보파그 올라민; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에포에틴 알파; 에르불로졸; 에를로티닙 히드로클로라이드; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에베롤리무스; 엑세메스탄; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 겜시타빈 -시스플라틴; 겜투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 이미퀴모드; 인터류킨 Il (재조합 인터류킨 II 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 익사베필론; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙; 레날리도미드; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 류코보린 칼슘; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 리포솜 시타라빈; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡살렌; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신 C; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; 닐로티닙; 노코다졸; 노페투모맙; 노갈라마이신; 오파투무맙; 오프렐베킨; 오르마플라틴; 옥살리플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 팔리페르민; 팔로노세트론 히드로클로라이드; 파미드로네이트; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 이나트륨; 펜토스타틴; 파니투무맙; 파조파닙 히드로클로라이드; 페메트렉세드 이나트륨; 플레릭사포르; 프랄라트렉세이트; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 퀴나크린; 랄록시펜 히드로클로라이드; 라스부리카제; 재조합 HPV 2가 백신; 재조합 HPV 4가 백신; 리보프린; 로글레티미드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미프롤스팀; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 사르그라모스팀; 세무스틴; 심트라젠; 시풀류셀-T; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 수니티닙 말레이트; 탈리소마이신; 타목시펜 시트레이트; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모졸로미드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 탈리도미드;티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 히드로클로라이드; 토레미펜; 토시투모맙; 토시투모맙 및 I 131 아이오딘 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트레티노인; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 발루비신; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보리노스타트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 졸레드론산; 조루비신 히드로클로라이드.

조합에 사용하기 위한 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠 (데카르바진 등)을 포함한다. 항대사물의 예는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)과의 조합에 사용하기 위한 천연 생성물의 예는 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)과의 조합에 사용하기 위한 알킬화제의 예는 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등) 또는 트리아젠 (데카르바진 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항대사물의 예는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)과의 조합에 사용하기 위한 호르몬 및 길항제의 예는 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스트론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 고나도트로핀 방출호르몬 유사체 (예를 들어, 류프롤리드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 기타 작용제는 백금 배위 착물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.

안정화된 미세관으로 인한 G2-M 기에서의 세포 저지에 의해 작용하는 항암제의 예는 비제한적으로 하기 시판 약물 및 개발 중의 약물을 포함한다: 에르불로졸, 돌라스타틴 10, 미보불린 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드, ABT-751, 알토리르틴 (예컨대, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예컨대 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 히드로클로라이드, 에포틸론 (예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-히드록시에포틸론 D, 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 빈크리스틴 술페이트, 크립토피신 52, 비티레부아미드, 튜부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 A1 피지아놀리드 B, 라울리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스텔린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 이다노신 엘레우테로빈 (예컨대 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 미오세베린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란 (예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747 (프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란 또는 BIBR 1048과 공-투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 오심 또는 구토를 치료하기 위해 항구토제와 조합하여 사용된다. 항구토제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 (예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론 및 자티세트론), GABA_B 수용체 효능제 (예컨대 바클로펜), 코르티코스테로이드 (예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 등), 도파민 길항제 (예컨대 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드), 항히스타민제 (H1 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 시클리진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 히드록시진), 칸나비노이드 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀), 및 기타 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 트리메토벤즈아미드; 진저, 에메트롤, 프로포폴).

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 이러한 빈혈 치료제는 예를 들어 연속적 적혈구생성 수용체 활성화제 (예컨대 에포에틴-α)이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 조합하여 사용된다. 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제의 예는 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 방사선 요법 (또는 방사선요법)과 조합하여 사용된다. 방사선 요법은 이온화 방사선을 사용한 암 및 다른 질환의 치료이다. 방사선 요법은 국소 고형 종양, 예컨대 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 자궁경부의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 백혈병 및 림프종 (각각 혈액-형성 세포 및 림프계의 암)을 치료하는데 사용될 수 있다.

방사선을 암 세포로 전달하기 위한 기술은 방사성 이식물을 종양 또는 체강에 직접적으로 위치시키는 것이다. 이는 내부 방사선요법으로 칭해진다 (근접요법, 근접 조사 및 강내 조사가 내부 방사선요법의 유형임). 내부 방사선요법을 이용하여, 방사선 용량은 작은 영역에 집중되고, 환자는 수일 동안 병원에 머무른다. 내부 방사선요법은 빈번히 혀, 자궁, 전립선, 결장 및 자궁경부의 암에 사용된다.

용어 "방사선요법" 또는 "이온화 방사선"은 α, β 및 γ 방사선 및 자외선을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 모든 형태의 방사선을 포함한다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 감소시키는데 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 하나 이상의 면역억제제와 조합되어 투여된다. 면역억제 요법은 이식된 기관 및 조직 (예를 들어, 골수, 심장, 신장, 간)의 거부의 치료 또는 예방; 자가면역 질환 또는 필시 자가면역 기원의 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 전신 홍반성 루푸스, 크론병 및 궤양성 결장염)의 치료; 및 일부 다른 비-자가면역 염증성 질환의 치료 (예를 들어, 장기간 알레르기성 천식 제어), 및 섬유화 상태의 치료에 임상적으로 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 다음으로부터 선택된 치료제와 함께 투여된다: 칼시뉴린 억제제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 시클로스포린, 타크롤리무스); mTOR 억제제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 시롤리무스, 에베롤리무스); 항증식제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 아자티오프린, 미코페놀산); 코르티코스테로이드 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론, 히드로코르티손); 항체 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 모노클로날 항-IL-2Rα 수용체 항체 (바실릭시맙, 다클리주맙), 폴리클로날 항-T-세포 항체 (항흉선세포 글로불린 (ATG), 항림프구 글로불린 (ALG)), B-세포 길항제, 리툭시맙, 나탈리주맙.

다른 치료제는 시클로포스파미드, 페니실라민, 시클로스포린, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 피리미딘 유사체, 단백질 합성 억제제, 닥티노마이신, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신, 아트감^(R), 티모글로불린(Thymoglobuline)^®, OKT3^®, 바실릭시맙, 다클리주맙, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 인터페론 (IFN-β, IFN-γ), 오피오이드, TNF 결합 단백질 (인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 골리무맙), 레플루노미드, 금 티오글루코스, 금 티오말레이트, 아우로핀, 술파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노시클린, 라파마이신, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, FTY720, 뿐만 아니라 US 7,060,697에 수록된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 시클로스포린 A (CsA) 또는 타크롤리무스 (FK506)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 코르티코스테로이드 (글루코코르티코이드)를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 항염증제와 조합되어 포유동물에게 투여된다.

NSAID는 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토로락, 케토로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제 (예컨대 (이에 제한되지는 않음) 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

코르티코스테로이드는 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 류코트리엔 수용체 길항제와 조합되어 투여된다.

본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증의 치료 방법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 단지 예로서 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 로바스타틴; 심바스타틴; 디히드록시 개방-산 심바스타틴, 특히 그의 암모늄 또는 칼슘 염; 프라바스타틴, 특히 그의 나트륨 염; 플루바스타틴, 특히 그의 나트륨 염; 아토르바스타틴, 특히 그의 칼슘 염; NK-104로도 지칭되는 니스바스타틴; 로수바스타틴을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 락톤화 또는 디히드록시 개방 산 형태 및 제약상 허용되는 염 및 에스테르인 스타틴); 지질-변경 효과 및 다른 제약 활성을 둘 다 갖는 작용제; HMG-CoA 신타제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브; 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예를 들어 JTT-705 및 CP529, 414; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제 (스쿠알렌 신타제 억제제로도 공지됨); 아실-조효소 A: ACAT-1 또는 ACAT-2의 선택적 억제제 뿐만 아니라 ACAT-1 및 -2의 이중 억제제를 비롯한 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제; 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 (MTP) 억제제; 프로부콜; 니아신; 담즙산 격리제; LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린; 인간 퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체 감마 (PPARγ) 효능제, 예를 들어 통상적으로 글리타존으로 지칭되는 화합물, 예를 들어 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존, 및 예를 들어 티아졸리딘디온으로 공지된 구조적 클래스 내에 포함된 화합물 뿐만 아니라티아졸리딘디온 구조적 클래스 이외의 PPARγ 효능제; PPARα 효능제 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트 예를 들어 마이크로화 페노피브레이트, 및 겜피브로질; PPAR 이중 α/γ 효능제 예컨대 5-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-벤즈아미드 (KRP-297로 공지됨); 비타민 B6 (피리독신으로도 공지됨) 및 그의 제약상 허용되는 염 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (시아노코발라민으로도 공지됨); 폴산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 예컨대 나트륨 염 및 메틸글루카민 염; 항산화제 비타민 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제 예컨대 로사르탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제 예컨대 에날라프릴 및 캅토프릴; 칼슘 채널 차단제 예컨대 니페디핀 및 딜티아잠; 내피 길항제; ABC1 유전자 발현을 증진시키는 작용제; FXR 및 LXR 리간드 (억제제 및 효능제 둘 다 포함); 비스포스포네이트 화합물 예컨대 알렌드로네이트 나트륨; 및 시클로옥시게나제-2 억제제 예컨대 로페콕시브 및 셀레콕시브에서 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료를 위한 방법, 예컨대 졸중의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 단지 예로서 COX-2 억제제; 산화질소 신타제 억제제, 예컨대 N-(3-(아미노메틸)벤질) 아세트아미딘; Rho 키나제 억제제, 예컨대 파수딜; 안지오텐신 II 유형-1 수용체 길항제, 예를 들어 칸데사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄; 글리코겐 신타제 키나제 3 억제제; 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 크로베네틴; p38 MAP 키나제 억제제, 예를 들어 SKB 239063; 트롬복산 AX-신테타제 억제제, 예를 들어 이즈보그렐, 오자그렐, 리도그렐 및 다족시벤; 스타틴 (HMG CoA 리덕타제 억제제), 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 디히드록시 개방-산 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴, 및 로수바스타틴; 신경보호제, 예를 들어 자유 라디칼 스캐빈저, 칼슘 채널 차단제, 흥분성 아미노산 길항제, 성장 인자, 항산화제, 예컨대 에다라본, 비타민 C, 트롤록스(TROLOX)™, 시티콜린 및 미노시클린, 및 반응성 성상세포 억제제, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산; 베타 아드레날린성 차단제, 예컨대 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤 및 아세부톨롤; NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 메만틴; NR2B 길항제, 예컨대 트락소프로딜; 5-HTlA 효능제; 수용체 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제, 예를 들어 티로피반 및 라미피반; 트롬빈 억제제; 항혈전제, 예컨대 아르가트로반; 항고혈압제, 예컨대 에날라프릴; 혈관확장제, 예컨대 시클란델레이트; 노시셉틴 길항제; DPIV 길항제; GABA 5 역 효능제; 및 선택적 안드로겐 수용체 조절제에서 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 간질성 방광염의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을 단지 예로서 디메틸술폭시드, 오말리주맙 및 펜토산 폴리술페이트로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 호흡기 장애 (예를 들어, 천식, COPD 및 비염)의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을 호흡 상태의 치료에 사용되는 하나 이상의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 호흡 상태의 치료에 사용되는 작용제는 기관지확장제 (예를 들어, 교감신경흥분제 및 크산틴 유도체), 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 류코트리엔 조절제, 비강 충혈제거제, 호흡 효소, 폐 계면활성제, 항히스타민제 (예를 들어, 메피라민 (피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 (클로르페니라민), 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 세티리진, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 로라타딘, 데슬로라티딘, 프로메타진, 알리메마진 (트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 미졸라스틴, 테르페나딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 레보세티리진, 펙소페나딘), 점액용해제, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포르모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소니드, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 이프라트로퓸 브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 피르페니돈, 5-리폭시게나제-활성화 단백질 (FLAP) 억제제, FLAP 조절제 및 5-LO 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 구체적 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 천식 및/또는 COPD의 요법은 환자에게 항염증제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 천식 및/또는 COPD의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을 에피네프린, 이소프로테레놀, 오르시프레날린, 기관지확장제, 글루코코르티코이드, 류코트리엔 조절제, 비만-세포 안정화제, 크산틴, 항콜린제, β-2 효능제, FLAP 억제제, FLAP 조절제 또는 5-LO 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. β-2 효능제는 단기-작용 β-2 효능제 (예를 들어, 살부타몰 (알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤 및 비톨테롤 메실레이트) 및 장기-작용 β-2 효능제 (예를 들어, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤 및 클렌부테롤)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. FLAP 억제제 및/또는 FLAP 조절제는 3-[3-tert-부틸술파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 3-[3-tert-부틸술파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, MK-886, MK-0591, BAY-x1005, 및 US 2007/0225285, US 2007/0219206, US 2007/0173508, US 2007/0123522 및 US 2007/0105866 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에서 발견되는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 글루코코르티코이드는 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 및 모메타손을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항콜린제는 이프라트로퓸 및 티오트로퓸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비만 세포 안정화제는 크로모글리케이트 및 네도크로밀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크산틴은 아미노필린, 테오브로민 및 테오필린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 류코트리엔 길항제는 몬테루카스트, 토메루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 5-LO 억제제는 질류톤, VIA-2291 (ABT761), AZ-4407 및 ZD-2138, 및 US 2007/0149579, WO2007/016784에서 발견되는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 또 다른 구체적 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환의 치료 방법, 예컨대 알레르기성 질환 또는 상태의 요법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 단지 예로서 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 코르티코스테로이드 및 충혈제거제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 류코트리엔 길항제는 몬테루카스트, 토메루카스트, 프란루카스트 및 자피르루카스트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본원에 기재된 LPA 수용체 길항제는, 천식을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음): 조합 흡입기 (플루티카손 및 살메테롤 경구 흡입 (예를 들어, 애드베어(Advair))); 흡입용 베타-2 효능제 (알부테롤 흡입기; 알부테롤 네뷸라이저 용액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입; 살메테롤 에어로졸 흡입; 살메테롤 분말 흡입; 테르부탈린 흡입기); 흡입용 코르티코스테로이드 (베클로메타손 경구 흡입; 부데소니드 흡입 용액; 부데소니드 흡입기; 플루니솔리드 경구 흡입; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 모메타손 흡입 분말; 트리암시놀론 경구 흡입); 류코트리엔 조절제 (몬테루카스트; 자피르루카스트; 질류톤); 비만 세포 안정화제 (크로몰린 흡입기; 네도크로밀 경구 흡입); 모노클로날 항체 (오말리주맙); 경구 베타-2 효능제 (알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지확장제 (아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)와 조합되어 투여된다.

한 측면에서, 본원에 기재된 LPA 수용체 길항제는 알레르기를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음): 항히스타민제 및 충혈제거제 조합 (세티리진 및 슈도에페드린; 데스로라타딘 및 슈도에페드린 ER; 펙소페나딘 및 슈도에페드린; 로라타딘 및 슈도에페드린); 항히스타민제 (아젤라스틴 비강 스프레이; 브롬페니라민; 브롬페니라민 경구 현탁액; 카르비녹사민; 세티리진; 클로르페니라민; 클레마스틴; 데스로라타딘; 덱스클로르페니라민 ER; 덱스클로르페니라민 경구 시럽; 디펜히드라민 경구; 펙소페나딘; 로라타딘; 프로메타진); 충혈제거제 (슈도에페드린); 류코트리엔 조절제 (몬테루카스트; 몬테루카스트 과립); 비강 항콜린제 (이프라트로퓸); 비강 코르티코스테로이드 (베클로메타손 비강 흡입; 부데소니드 비강 흡입기; 플루니솔리드 비강 흡입; 플루티카손 비강 흡입; 모메타손 비강 스프레이; 트리암시놀론 비강 흡입; 트리암시놀론 비강 스프레이); 비강 충혈제거제 (페닐에프린); 비강 비만 세포 안정화제 (크로몰린 비강 스프레이)와 조합되어 투여된다.

한 측면에서, 본원에 기재된 LPA 수용체 길항제는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음): 항콜린제 - 이프라트로퓸 브로마이드 경구 흡입; 조합 흡입기 (알부테롤 및 이프라트로퓸 (예를 들어, 콤비벤트(Combivent), 듀오넵(DuoNeb)); 플루티카손 및 살메테롤 경구 흡입 (예를 들어, 애드베어)); 코르티코스테로이드 (덱사메타손 정제; 플루드로코르티손 아세테이트; 히드로코르티손 정제; 메틸프레드니솔론; 프레드니솔론 액체; 프레드니손 경구; 트리암시놀론 경구); 흡입용 베타-2 효능제 (알부테롤 흡입기; 알부테롤 네뷸라이저 용액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입; 살메테롤 에어로졸 흡입; 살메테롤 분말 흡입; 테르부탈린 흡입기); 흡입용 코르티코스테로이드 (베클로메타손 경구 흡입; 부데소니드 흡입 용액; 부데소니드 흡입기; 플루니솔리드 경구 흡입; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 트리암시놀론 경구 흡입); 점액용해제 (구아이페네신); 경구 베타-2 효능제 (알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지확장제 (아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 흡입용 코르티코스테로이드와 조합되어 환자에게 투여된다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 단기 작용 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 장기-작용 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합되어 환자에게 투여된다.

한 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)은 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 (UGT)의 억제제인 하나 이상의 작용제와 조합되거나 또는 조합되어 투여된다. UGT 억제제는 U.S. 2003/0215462; U.S. 2004/0014648에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, UGT 억제제의 공-투여는 투여될 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)의 보다 낮은 용량을 가능하게 한다.

상기 조합물의 개별 화합물은 별도로 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제제로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당업자가 인지하고 있을 것이다.

본원에 언급된 조합물은 제약상 허용되는 희석제(들) 또는 담체(들)와 함께 제약 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공된다.

키트/제조품

본원에 기재된 용도의 치료 방법에 사용하기 위해, 키트 및 제조품이 또한 본원에 기재된다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하기 위해 구획화된 운반체, 포장, 또는 용기 (각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용될 개별 성분 중 하나를 포함함)를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.

본원에 제공된 제조품은 포장 재료를 포함한다. 포장 제약 제품에 사용하기 위한 포장 재료는 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,323,907, 5,052,558 및 5,033,252를 포함한다. 제약 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 다수의 제제는 LPA 수용체의 길항작용이 유익한 임의의 질환, 장애 또는 상태를 위한 다양한 치료인 것으로 고려된다.

예를 들어, 용기(들)는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을, 임의로 본원에 개시된 또 다른 작용제와의 조성물 또는 조합물로 포함한다. 이러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 그의 용도와 관련된 식별 설명서 또는 표지 또는 지침서를 포함한다.

키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용 지침이 수록된 표지, 및 사용 지침서가 있는 포장 삽입물을 포함한다. 지침서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.

한 실시양태에서, 표지는 용기 상에 있거나, 또는 그와 함께 있다. 한 실시양태에서, 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 자체에 부착되거나, 몰딩되거나 에칭될 경우에 표지는 용기 상에 있고; 이것이 또한 용기를 보유하는 수용기 또는 운반체 내에, 예를 들어 포장 삽입물로서 존재할 경우에 용기와 함께 있다. 한 실시양태에서, 표지는 내용물이 특정 치료 용도를 위해 사용되어야 함을을 나타내는데 사용된다. 표지는 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물을 사용하기 위한 지시를 나타낸다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 분배기 장치 내에 제공된다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 지침서를 동반한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 분배기는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 함께 있는 안내문을 동반하며, 상기 안내문은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태의 상기 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어 처방 약물 또는 승인된 생성물 삽입물에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 표지이다. 한 실시양태에서, 상용가능한 제약 담체 중에 제제화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기 내에 위치되고, 지시된 상태의 치료에 대해 표지된다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 기재된 제약 조성물, 예를 들어 액체 용액이 염의 결합 및/또는 해리된 형태를 포함하는 제약 조성물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어 화합물 2의 수용액을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 나트륨 양이온의 집단 및 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실레이트 음이온의 집단을 포함하는 조성물을 포함한다.

실시예

본원에 개시된 방법을 수행하기 위한 하기 성분, 제제, 과정 및 절차는 상기 기재된 것에 상응한다. 하기 절차는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제제, 및 그의 약동학적 프로파일 및 약역학 효과의 특히 예시적이고, 비제한적인 실시양태를 기재한다. 단지 예로서, 화합물 1은 미국 특허 출원 12,793,440에 요약된 바와 같이, 또는 본원에 요약된 바와 같이 임의로 제조된다.

실시예 1: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 합성

단계 1: 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르: MeOH (30mL) 중 메틸 아세토아세테이트 (29.4g, 253mmol)의 용액에 메틸아민 (EtOH 중 33 중량%; 48mL, 385mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 2: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르: THF (70mL) 중 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (5.0g, 39.1mmol)에 피리딘 (3.7mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (30mL) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (8.55g, 39.1mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리로 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (11g, 39mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.66g, 39mmol)를 아세트산 (50mL) 중에서 합하고, 반응물을 115℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 수성 후처리로 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산: 수산화리튬 (2g, 47.7mmol)을 MeOH (50mL) 및 H₂O (10mL) 중 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (7g, 23.6mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 산성 후처리로 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 (2.0g, 7.09mmol) 및 트리에틸아민 (0.99mL, 7.09mmol)을 톨루엔 (50mL) 중에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드 (1.5mL, 7.09mmol)를 첨가하고, 이어서 (R)-(+)-1-페닐에틸 알콜 (0.865g, 7.09mmol; 상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원 또는 예를 들어 문헌 [E.J. Corey et al. J. Am. Chem. 1987, 109, 5551-5553]에 기재된 절차를 이용하여 제조함)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 6: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.248g, 0.62mmol), 4-(1'-카르복실-시클로프로필)페닐보론산 (0.160g, 0.62mmol), 및 탄산나트륨 (0.155g, 1.85mmol)을 2:1 DME:H₂O 중에서 합하였다. 용액을 N₂로 10 분 동안 퍼징한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.047g, 0.06mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N₂로 추가로 10 분 동안 퍼징한 다음, 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 데이터 (M+H) = 483.

실시예 2: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 대안적 합성

단계 1: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르보니트릴: 4-페닐-페닐아세토니트릴 (VWR 사이언티픽, 100 g, 518 mmol)을 실온에서 물 (175 mL) 및 톨루엔 (500 mL) 중 KOH (174 g, 3.1 mol)의 용액에 첨가하였다. 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (8.33g, 26 mmol)에 이어서 1,2 디브로모에탄 (116.3 g, 622 mmol)을 첨가하고, 용액을 60℃로 4 시간 동안 가열하였다. 10 mL 디브로모에탄을 첨가하고, 60℃에서 추가로 20 시간 동안 계속 가열하였다. 반응이 대략 50% 완료되었다. KOH (116 g, 622 mmol), 디브로모에탄 (20 mL) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (8.33 g, 26 mmol)를 첨가하고, 추가로 24 시간 동안 80℃로 가열하였다. TLC (20% EtOAc/hex)에 의해 반응이 완료되었다. 유기 층을 물 (500 mL)로 1회, 묽은 염산 (500 mL, pH ~3)으로 1회 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 생성물을 수득하였다.

단계 2: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르보니트릴 (112 g, 511 mmol), KOH (114 g, 2.04 mol) 및 에틸렌 글리콜 (400 mL)을 3 시간 동안 170℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (900 mL)에 붓고, 용액을 ~150 mL 진한 HCl (천천히)을 사용하여 산성화시키자, 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 500 mL 물로 세척하였다. 고체를 물 (800 mL) 중에 재현탁시키고, ~ 15 분 동안 교반하고, 여과하였다. 생성된 습윤 고체를 진공 하에 밤새 80℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.

단계 3: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 (116 g, 487 mmol), 에탄올 (400 mL) 및 황산 (50 mL)을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (500 mL)로 추출하고, 물 (800 mL)을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.

단계 4: 1-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: CH₂Cl₂ (450 mL) 중 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (90 g, 376 mmol)에 아세틸 클로라이드 (31.7 g, 406 mmol)에 이어서 염화알루미늄 (94.5 g, 710 mmol)을 ~ 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl (500 mL)에 천천히 붓고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (500 mL)로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.

단계 5: 4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산: ~ 10℃에서 디옥산 (200 mL) 중 1-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (10.1 g, 33 mmol)에 물 (150 mL) 중 브로민 (26.4 g, 165 mmol), 수산화나트륨 (22.4 g, 561 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물 (500 mL)에 붓고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 메타중아황산나트륨을 갈색 브로민 색상이 사라질 때까지 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산 10 g을 수득하였다.

단계 6: 3-메틸아미노-부트-2-엔산 벤질 에스테르: 에탄올 (30 mL) 중 벤질 아세토아세테이트 (29 g, 151 mmol)에 메틸 아민 (에탄올 중 33%, 7.02 g, 226 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다.

단계 7: 에틸 1-(4'-(2-(벤질옥시카르보닐)-3-(메틸아미노)부트-2-에노일)비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트: 4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산 (80 g, 258 mmol), 디클로로에탄 (400 mL), DMF (0.1 mL), 티오닐 클로라이드 (2.3 mL, 32 mmol)를 80℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. (소량의 분취액 (100 ㎕)을 아세토니트릴 및 중 벤질 아민의 용액에 첨가하고 LCMS에 의해 벤질 아미드에 대해 분석하여 산 클로라이드 형성을 모니터링하였고; LCMS에 의해 출발 물질이 관찰되지 않았다). 용액을 회전증발기 상에서 암색 오일로 증발시키고, THF (400 mL) 중 엔아민 (68.4 g, 335 mmol), 피리딘 (44.8 g, 568 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 회전증발기를 이용하여 휘발성 물질을 증발시켜 조 생성물을 암색 반고체로서 수득하였다.

단계 8: 벤질 5-(4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-일)-3-메틸이속사졸-4-카르복실레이트: 이전 반응으로부터의 조 물질에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (26.7 g, 387 mmol) 및 아세트산 (400 mL)을 첨가하였다. 용액을 95℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ 및 물 (3회)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2로 용리시키면서 실리카 (SiO2 ~200 g)의 플러그를 통해 진행시켜 정제한 다음, 에탄올 중에서 재결정화하여 생성물을 수득하였다.

단계 9: 5-(4'-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-일)-3-메틸이속사졸-4-카르복실산: THF (300 mL) 중 벤질 에스테르 (54 g, 112 mmol)를 질소로 20 분 동안 탈기하였다. 활성탄 상 10% 팔라듐 (1.2 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 풍선을 통해 수소로 폭기하였다. 수소의 풍선을 상부 공간에 유지하고, 용액을 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 고체를 1/1 헥산/에틸 아세테이트의 용액 (~300 mL)으로 연화처리하고, 여과하여 생성물을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 이어서 1/1 헥산 에틸 아세테이트로 고체를 연화처리하여 추가의 생성물을 수득하였다.

단계 10: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 톨루엔 (5 mL) 중 단계 9로부터의 산 (0.5 g, 1.28 mmol)에 (R)-1-페닐 에탄올 (0.16 g, 1.34 mmol), 트리에틸 아민 (0.26 g, 2.56 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.39 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 0.61 g을 수득하였다. 생성물을 칼럼 0 → 40% EtOAc/hex에 의해 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다.

단계 11: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 메탄올 (300 mL) 중 에틸 에스테르 (22.7 g, 44 mmol)에 수산화리튬 (9.1 g, 222 mmol)을 첨가하였다. 용액을 65℃로 2 시간 동안 가열하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 묽은 염산으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.

실시예 3: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 대안적 합성

단계 1: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르: 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 (10 g, 42 mmol), 이소프로판올 (100 mL), 티오닐 클로라이드 (6.8 mL, 92 mmol)를 65℃로 4 시간 동안 가열하였다. 황산 (20 mL)을 첨가하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 물 (2X)을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.

단계 2: 1-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르: CH₂Cl₂ (100 mL) 중 1-(비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르 (10.2 g, 36 mmol)에 염화알루미늄 (10.2 g, 76.5 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (5.97 g, 76.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 물에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액 (250 mL 물 중 20 g)을 사용하여 1회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.

단계 3: 4'-(1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산: ~ 10℃에서 디옥산 (200 mL) 중 1-(4'-아세틸비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르 (11.6 g, 36 mmol)에 물 (150 mL) 중 브로민 (28.8 g, 180 mmol), 수산화나트륨 (24.5 g, 612 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물 (500 mL)에 붓고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 메타중아황산나트륨을 갈색 브로민 색상이 사라질 때까지 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 생성물을 수득하였다.

단계 4: 이소프로필 1-(4'-(2-(벤질옥시카르보닐)-3-(메틸아미노)부트-2-에노일)비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트: 4'-(1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-카르복실산 (9.2 g, 28 mmol), 디클로로에탄 (50 mL), DMF (0.1 mL), 티오닐 클로라이드 (5.5 mL, 62 mmol)를 75℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. (소량의 분취액 (100 ㎕)을 아세토니트릴 및 중 벤질 아민의 용액에 첨가하고 LCMS에 의해 벤질 아미드에 대해 분석하여 산 클로라이드 형성을 모니터링하였고; LCMS에 의해 출발 물질이 관찰되지 않았다). 용액을 회전증발기 상에서 증발시키고, THF (10 mL)를 첨가하였다. THF 중 산 클로라이드의 용액을 시린지를 통해 THF (50 mL) 중 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (4.0 g, 31.2 mmol) 및 피리딘 (5.5 mL, 70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 회전증발기 상에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.

단계 5: 메틸 5-(4'-(1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-일)-3-메틸이속사졸-4-카르복실레이트: 이전 반응으로부터의 조 물질에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (2.9 g, 42 mmol) 및 아세트산 (50 mL)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ 및 물 (4회, 2회 및 3회에 중탄산나트륨으로 염기성으로 만듦)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키고, 칼럼 (220 g 실리카; 0 → 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

단계 6: 5-(4'-(1-(프로폭시카르보닐)시클로프로필)비페닐-4-일)-3-메틸이속사졸-4-카르복실산: THF (100 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 단계 5로부터의 메틸 에스테르 (5.2 g, 12.4 mmol)에 물 (40mL) 중 수산화나트륨 (1.5 g, 37.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. ~ 50 mL 용매를 증발시키고, 200 mL 물을 첨가하였다. 묽은 염산을 사용하여 (pH 2로) 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다.

단계 7: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 이소프로필 에스테르: 톨루엔 (50 mL) 중 단계 6으로부터의 산 (4.0 g, 10 mmol)에 R-1-페닐 에탄올 (1.33 g, 11 mmol), 트리에틸 아민 (2.02 g, 20 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (3.16 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.

단계 8: 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: THF (30 mL), MeOH (10 mL) 중 단계 7로부터의 이소프로필 에스테르 (5.2 g, 10 mmol)에 물 (10 mL) 중 NaOH (2 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 65℃로 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 및 묽은 염산으로 추출하였다. 유기부를 건조시키고, 증발시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0 → 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

실시예 4: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 합성

단계 1: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴: 수산화칼륨 (14.3g, 255mmol)을 H₂O (5mL) 및 톨루엔 (40mL) 중에 용해시켰다. 4-브로모페닐아세토니트릴 (5.0g, 25.5mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.41g, 1.3mmol)를 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (3.25mL, 38mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (5g, 22.5mmol) 및 수산화칼륨 (5g, 89.3mmol)을 에틸렌 글리콜 (70mL) 중에서 합하고, 반응물을 180℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O에 붓고, 산성화시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: EtOH (50mL) 중 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (5g, 20.7mmol)을 황산 (2mL)으로 처리하고, 반응물을 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (3.6g, 13.4mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.37g, 16.1mmol), 및 아세트산칼륨 (2.8g, 29mmol)을 1,4-디옥산 (30mL) 중에서 합하였다. 용액을 N₂로 10 분 동안 퍼징한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.50g, 0.65mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 수성 후처리에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5: 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 합성

단계 1: (S)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 (S)-(-)-1-페닐에탄올 (상업적으로 입수가능하거나, 또는 본원 또는 예를 들어 문헌 [E.J. Corey et al. J. Am. Chem. 1987, 109, 5551-5553]에 기재된 절차를 이용하여 제조함)을 사용하여 제조하였다.

단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: (S)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.

단계 3: 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 2:1 MeOH:H₂O 중 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1 당량)에 수산화리튬 (3-10 당량)을 첨가하고, 분석용 LCMS에 의해 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 데이터 (M+H) = 483.

실시예 6: 라세미 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 합성

실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 (R)-1-페닐-에탄올 대신에 (R/S)-1-페닐-에탄올을 사용하여 제조하였다. 질량 스펙트럼 데이터 (M+H) = 483.

실시예 7: 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 합성

단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 5-[4'-(1-에톡시카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 1-페닐에탄올-d9 (카르보코어(Carbocore)로부터 입수)를 사용하여 제조하였다.

단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 2:1 MeOH:H₂O 중 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시-d9-카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1 당량)에 수산화리튬 (3-10 당량)을 첨가하고, 분석용 LCMS에 의해 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 데이터 (M+H) = 492.

일부 실시양태에서, 질량 분광측정 데이터 (질량 스펙트럼 데이터)는 시마즈(Shimadzu) LCMS 2010A 상에서 수득하였다.

실시예 8: 결정질 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 제조

화합물 1 20 mg을 HPLC 바이알에 칭량하였다. 에탄올 40 ㎕를 첨가하고, 바이알을 환류 하에 뜨거운 공기 총을 이용하여 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. XRPD에 의해 결정시, 결정질 화합물 1 (패턴 1)을 수득하였다. 에탄올로부터 기재된 것과 동일한 방식으로, 다음의 용매 또한 결정질 화합물 1 (패턴 1)을 제공하였다: 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아니솔, 톨루엔. 가열 하에, 5 부피 (즉 100 ㎕)의 다음의 용매 또한 결정질 화합물 1 (패턴 1)을 제공하였다: 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 쿠멘.

화합물 1을 주위 온도에서 2 부피 (즉, 40 ㎕)의 하기 용매 중에 용해시켰다: 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란. 바이알의 마개를 열고, 천천히 증발되도록 하였다. 이로써 결정질 화합물 1 (패턴 1)을 수득하였다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1 4.6 mg을 0.2 ml 아세토니트릴 및 0.1 ml H₂O 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 커버하고 50℃에서 천천히 증발시켰다. 5 일 후에 용액으로부터 침상형 결정을 수득하였다. 이로써 결정질 화합물 1 (패턴 1)을 수득하였다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1 4.9 mg을 0.2 ml 이소프로필 알콜 및 0.1 ml H₂O 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 커버하고, 50℃에서 천천히 증발시켰다. 3 일 후에 용액으로부터 침상형 결정을 수득하였다. 이로써 결정질 화합물 1 (패턴 1)을 수득하였다.

한 실시양태에서, 화합물 1 4.5 mg을 0.2 ml 메탄올 및 0.05ml H₂O 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 커버하고, 50℃에서 천천히 증발시켰다. 3 일 후에 용액으로부터 침상형 결정을 수득하였다. 이로써 결정질 화합물 1 (패턴 2)을 수득하였다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1 115 mg을 메탄올 0.98 mL 및 테트라히드로푸란 0.12 mL 중에 용해시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 이어서 다음으로 충전하였다: a) 아세토니트릴 1 mL 및 물 1 mL; 또는 b) 에탄올 0.5 mL, 프로필렌 글리콜 0.5 mL 및 헵탄 1 mL; 또는 c) 에틸 아세테이트 1 mL 및 헵탄 1 mL; 또는 d) 메틸 이소부틸 케톤 1 mL 및 헵탄 1 mL. 이어서, 결정화를 72시간 동안 교반하였다. 이로써 화합물 1 (패턴 2)을 수득하였다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 2 305mg을 10.0ml THF 중에 용해시켰다. 이 용액을 고처리량 결정화 플레이트에 분주하고, 시험 용매를 첨가하였다. 1:2 THF 및 H₂O의 용매 혼합물로 구성된 웰로부터 침상형 결정을 회수하였다. 이로써 결정질 화합물 1 (패턴 3)을 수득하였다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1 2.2 mg을 0.15ml 메탄올 및 0.05ml H₂O 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 커버하고, 주위 조건에서 보관하였다. 2 일 후에 용액으로부터 침상형 결정을 수득하였다. 이로써 결정질 화합물 1 (패턴 3)을 수득하였다.

화합물 1은 단지 물 및 고도로 비-극성인 용매 (예를 들어, 시클로헥산, 헵탄)를 포함하여 광범위한 용매 중에서 우수한 용해도를 나타내었고, 부적합한 것으로 입증되었다.

실시예 9: 화합물 1로부터의 화합물 2의 제조

화합물 1을 10 부피의 에탄올 중에 현탁시키고, 1.0 당량 50 중량% 수산화나트륨을 첨가하였다. 이어서, 헵탄 (20 부피)을 2-4시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 용매를 헵탄으로 교환하였다. 고체를 진공 여과에 의해 질소 하에 수집하고, 생성물을 진공 오븐에서 약 60℃ - 100℃에서 건조시켰다. 이 절차로 화합물 2를 높은 순도로 수득하였다.

실시예 10: 결정질 화합물 2의 제조

화합물 2의 성숙

화합물 2 100mg을 5개의 바이알에 칭량하였다. 각각의 바이알에 별개의 용매를 첨가하였다: 니트로메탄 1000 ㎕; 아세토니트릴 1000 ㎕; 2-프로판올 500 ㎕; 1-부탄올 500 ㎕; 아니솔 1000 ㎕. 이어서, 바이알을 4 일 동안 주위 온도 및 50℃ 사이에서 순환시켰다 (각각의 온도에서 4 시간 주기). 상기 시점에 존재하는 임의의 고체를 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다. 이어서, 고체를 50℃에서 2 일 동안 진공 하에 건조시키고, XRPD에 의해 재분석하였다. 무정형 물질을 니트로메탄으로부터 수득하였다. 부분 결정질 물질을 2-프로판올, 1-부탄올 및 아니솔로부터 수득하였다. 결정질 화합물 2 (패턴 1)를 아세토니트릴로부터 단리하였다.

¹H NMR에 의해 1-부탄올로부터 수득한 고체는 1-부탄올의 당량의 2/3을 함유하는 것으로 기록되었다. TGA 분석을 또한 수행하였고, ¹H NMR 데이터의 이용시, 160℃까지 질량 손실이 관찰되었으며, 이는 나트륨 염의 1-부탄올 용매화물이 수득되었음을 나타낸다. TGA의 12.43% 질량 손실은 샘플 중에 존재하는 1-부탄올의 0.92 당량과 동등하다.

항-용매 매개 조건

화합물 2 20mg을 HPLC 바이알에 칭량하였다. 각각의 바이알에 용매:항-용매의 1:1 혼합물 100uL를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 12 일 동안 30℃에서 교반하였다. 상기 기간 후에 임의의 고체를 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다.

1,4-디옥산/tert-부틸 메틸 에테르 및 메틸 에틸 케톤 (MEK)/tert-부틸 메틸 에테르를 사용한 실험으로, 아세토니트릴 성숙 실험으로부터 단리된 것과 동일한 회절 패턴을 갖는 결정질 화합물 2 (패턴 1)를 수득하였다. 부분 결정질 물질을 에틸 아세테이트/tert-부틸 메틸 에테르 및 아니솔/tert-부틸 메틸 에테르로부터 수득하였다.

수화된 결정질 화합물 2 (패턴 1)의 제조

무정형 화합물 2 16.5g, 메틸 에틸 케톤 (MEK) 83ml (5vol) 및 물 4.1ml (0.25vol)를 60℃에서 30분 동안 슬러리로 만들었다. MEK 165ml (10vol)를 첨가하고, 슬러리에 화합물 2 (패턴 1) 대략 15mg을 시딩하였다. 슬러리를 6시간 동안 50℃로 냉각시키고, 6시간에 걸쳐 15℃로 추가로 냉각시키고, 이어서 추가로 10시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 여과하고, 21시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 회수 = 15.7g (91%). 이 절차로 수화된 결정질 화합물 2 (패턴 1)를 어떠한 유의한 무정형 함량 없이 수득하였다. 적어도 97% 순수.

대안적 절차에서, 화합물 2 4.8mg을 0.2 ml 아세토니트릴 및 0.2 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 50℃에서 천천히 증발시켰다. 3 일 후에 판형 단결정을 회수하였다.

결정질 화합물 2 (패턴 2)의 제조

화합물 1 1g을 메틸 에틸 케톤 (MEK) (5mL, 5 vol)에 첨가하였다. 수산화나트륨 (83mg) 및 물 (213mg, 0.21 vol)을 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하고, MEK (10 ml, 10 vol)를 60℃에서 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 수화물 결정질 화합물 2 10 mg으로 시딩하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 혼탁한 용액을 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 고체를 수집하고, 40℃에서 진공 하에 24시간 동안 건조시켰다.

결정질 화합물 2 (패턴 3)의 제조

50L 멀티-넥 둥근 바닥 플라스크에 31 L 메탄올 (MeOH), 3.1 kg 화합물 1 및 50% 수산화나트륨 514.0 g을 충전하고, 완전한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 약 45℃의 재킷 온도를 유지하면서 ~10 L까지 반응기 내용물을 증류시켰다. 반응기에 25.0 kg 에탄올을 충전하고, ~15 L가 남을 때까지 증류시켰다. 반응기에 25.0 kg 에탄올을 충전하고, ~15 L가 남을 때까지 증류시켰다. 반응기에 12.1 kg 에탄올을 충전하고, 적어도 20분 동안 20℃의 재킷 온도로 교반하였다. 적어도 4 시간의 기간에 걸쳐 반응기에 42.1 kg 헵탄을 충전하였다. 반응기를 4 시간 동안 교반한 후, 반응기에 ~45 L가 남을 때까지 증류시켰다. 헵탄 32.0kg을 충전하고, 두번 (2회) 증류시킨 후, 32.1 kg 헵탄을 충전하고, 반응기 내용물을 여과하였다. 필터 케이크를 16.0 kg 헵탄으로 세척하고, 케이크를 취입 건조시켰다. 필터 케이크를 약 65℃의 온도를 유지하면서 오븐에서 건조시켰다. 건조 화합물 2를 12.6 kg 메틸 에틸 케톤 (MEK), 45.9 kg 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 및 0.31 kg 물의 미리 제조한 용액을 함유하는 반응기에 충전하였다. 반응기를 45±5℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응기 내용물을 추가로 21.5시간 동안 교반하였다. 화합물 2 시드 결정 60 g을 1552 g MTBE 중에서 슬러리로 만들었다. 반응기를 52.3시간 동안 교반하였다. 150 mL 물을 첨가하였다. 반응기를 11 시간 동안 교반하였다. 결정화의 시작으로부터 결정화가 완료된 것으로 여겨질 때까지의 총 시간은 7 일이었다. 반응기를 20±5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응기 내용물을 여과하였다. 필터 케이크는 세척하지 않았다. 필터 케이크를 약 65℃의 온도를 유지하면서 오븐에서 건조시켰다.

화합물 2를 20 메쉬 스크린을 사용하여 스크리닝하고, 오븐에 다시 넣어 약 85℃의 온도에서 건조되도록 하였다. 화합물 2를 오븐에서 4시간 동안 유지하였다.

실시예 11: 화합물 1의 추가의 염

유리 산 (화합물 1; 20mg)을 HPLC 바이알에 넣고, 아세토니트릴 (200㎕), 에탄올 (200㎕), 에틸 아세테이트 (200㎕) 또는 톨루엔 (400㎕)으로 처리하였다. 바이알의 마개를 막고, 가온하고, 완전한 용해가 달성될 때까지 진탕시켰다. 1 당량의 염기를 첨가하였다. 염기 용액은 10M KOH (물); 5M L-아르기닌 (물); 10M L-리신 (물); 2M NH₄OH (28% 수용액); 또는 1M N-Me-글루카민 (물)을 포함하였다. 바이알의 마개를 막고, 실온에서 6 일 동안 정치시켰다. 형성된 임의의 고체를 여과하였다.

이 절차를 이용하여, L-리신, 암모늄 및 N-메틸-D-글루카민 염을 갖는 화합물 1의 염을 단리하였다.

화합물 1의 결정질 L-리신 염을 에탄올 및 에틸 아세테이트에서 수득하였다.

화합물 1의 결정질 암모늄 염을 톨루엔에서 수득하였다.

화합물 1의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염을 아세토니트릴에서 수득하였다.

실시예 12: X선 특성화

결정질 형태를 하기 기재된 시험 방법 중 하나 이상을 이용하여 분석하였다. X선 측정에 대한 좌표 및 피크 데이터에서의 약간의 변화가 가능하며 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 이해한다. 일부 실시양태에서, XRPD에 대해 제공된 2-세타 피크 값은 ±0.1°2-세타 내에 있다.

X선 분말 회절 (XRPD)

X선 분말 회절 패턴은 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 또는 브루커 AXS D8 아반스(Advance) 회절계 상에서 수집하였다.

브루커 AXS C2 GADDS

X선 분말 회절 패턴은, Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), 자동화 XYZ 스테이지, 자동 샘플 위치조정을 위한 레이저 비디오 현미경 및 하이스타(HiStar) 2-차원 영역 검출기를 사용하여 브루커 AXS C2 GADDS 회절계 상에서 수집하였다. X선 광학은 0.3 mm의 핀홀 시준기와 연결된 단일 괴벨(Goebel) 다층 반사경으로 이루어져 있다. 빔 발산, 즉 샘플에 대한 X선 빔의 유효 크기는 대략 4 mm였다. 샘플 - 검출기 거리를 3.2°내지 29.7°의 유효 2θ 범위를 제공하는 20 cm으로 하여 θ-θ 연속 스캔 방식을 이용하였다. 전형적으로, 샘플을 120초 동안 X선 빔에 노출시켰다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 WNT 4.1.16용 GADDS였고, 데이터는 디프락(Diffrac) 플러스 EVA v 9.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 이용하여 분석 및 제시되었다.

주위 조건

주위 조건 하에 구동되는 샘플은 분말을 분쇄 없이 입수한 대로 사용하여 편평 플레이트 시편으로 제조하였다. 대략 1-2 mg의 샘플을 유리 슬라이드에 가볍게 눌러서 편평한 표면이 되게 하였다.

비-주위 조건

비-주위 조건 하에 구동되는 샘플을 열-전도성 화합물을 갖는 규소 웨이퍼 상에 놓았다. 이어서, 샘플을 대략 10℃·min^-1로 적절한 온도로 가열하고, 후속으로 약 2분 동안 등온으로 유지한 후, 데이터 수집을 시작하였다.

브루커 AXS D8 아반스

Cu Kα 방사선 (40kV, 40mA), θ-2θ 고니오미터, V4의 발산 및 수광 슬릿, Ge 모노크로메이터 및 링스아이(Lynxeye) 검출기를 이용하여 브루커 8D 회절계 상에서 X선 분말 회절 패턴을 수집하였다. 이 기기는 공인된 코런덤(Corundum) 표준 (NIST 1976)을 이용하여 성능 검사된 것이다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 디프락 플러스 XRD 코맨더(Commander) v2.5.0이었고, 데이터는 디프락 플러스 EVA v 11.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 이용하여 분석 및 제시되었다. 샘플을 분말을 사용하는 편평 플레이트 시편으로서 주위 조건 하에 구동하였다. 연마된, 제로-배경 (510) 실리콘 웨이퍼 내의 절단된 공간 내로 대략 5 mg의 샘플을 조심스럽게 채워넣었다. 이 샘플은 분석 동안 자체 면으로 회전하였다. 데이터 수집에 대한 세부사항은 다음과 같다.

ㆍ 각도 범위: 2 내지 42 °2θ

ㆍ 단계 크기: 0.05 °2θ

ㆍ 수집 시간: 0.5 s·단계^-1

패턴 1 유리 산 (화합물 1)에 대한 XRPD

유리 산 (화합물 1)의 패턴 1에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 1에 나타내었다. 특징적인 피크는 4.7°2-세타, 9.4°2-세타, 14.5°2-세타 및 21.0°2-세타를 포함한다.

GVS 분석 또는 40℃ / 75% RH에서 1주 동안 보관 후에 XRPD에 의해 어떠한 형태 변화도 기록되지 않았다.

수화된 결정질 화합물 2 (패턴 1)에 대한 XRPD

나트륨 염 (화합물 2)의 패턴 1에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 4에 나타내었다. 특징적인 피크는 8.5°2-세타, 13.2°2-세타, 17.2°2-세타, 19.3°2-세타, 22.4°2-세타 및 25.6°2-세타를 포함한다.

결정질 화합물 2 (패턴 2)에 대한 XRPD

나트륨 염 (화합물 2)의 패턴 2에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 8에 나타내었다.

결정질 화합물 2 (패턴 3)에 대한 XRPD

나트륨 염 (화합물 2)의 패턴 3에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 9에 나타내었다.

무정형 화합물 2에 대한 XRPD

무정형 나트륨 염 (화합물 2)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 10에 나타내었다.

결정질 화합물 1 (패턴 2)에 대한 XRPD

X선 분말 회절 (XPRD) 데이터를 브루커 C2 GADDS를 이용하여 얻었다. 방사선은 Cu Kα (40 KV, 40mA)였다. 샘플-검출기 거리는 15 cm였다. 분말 샘플을 직경 1mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣고, 데이터 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 1000초 이상의 샘플 노출 시간으로 3≤2θ≤35°에 대해 데이터를 수집하였다. 생성된 2-차원 회절 원호를 적분하여, 3 내지 35도 2θ 범위에서 0.02도 2θ의 스텝 크기를 갖는 통상적인 1-차원 XPRD 패턴을 생성하였다.

유리 산 (화합물 1)의 패턴 2에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 12에 나타내었다. 특징적인 피크는 6.3°2-세타, 12.8°2-세타, 16.4°2-세타, 17.0°2-세타, 19.7°2-세타를 포함한다.

결정질 화합물 1 (패턴 3)에 대한 XRPD

분말 회절 데이터를 40kV 및 40mA의 튜브 로드에서 작동하는 단색화 CuKα 공급원이 장착되어 있는 브루커 8D GADDS 회절계 (브루커-AXS, 독일 카를스루에)를 통해 수득하였다. 분말 샘플을 직경 0.5 mm 또는 0.6 mm의 밀봉된 유리 모세관에 넣고, 데이터 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 샘플-검출기 거리는 15 cm였다. 2000초 이상의 샘플 노출 시간으로 3≤2θ≤35°에 대해 데이터를 수집하였다. 생성된 2-차원 회절 원호를 적분하여, 3 내지 35도 2θ 범위에서 0.02도 2θ의 스텝 크기를 갖는 통상적인 1-차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

유리 산 (화합물 1)의 패턴 3에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도 13에 나타내었다. 특징적인 피크는 5.5°2-세타, 5.9°2-세타, 12.6°2-세타, 16.7°2-세타를 포함한다.

단결정 데이터

데이터를 브루커 X8 APEX2 CCD 회절계 (브루커 AXS, 인크., 위스콘신주 매디슨) 상에서 수집하였다. 강도는 φ 및 ω 가변 주사 기술로 일정한 온도에서 Cu Kα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 이용하여 측정하였고, 오직 로렌츠(Lorentz)-편광 인자에 대해서만 보정하였다. 측정된 강도 데이터의 색인 및 가공은 APEX2 소프트웨어 패키지/프로그램 세트를 사용하여 수행하였다. 대안적으로, 단결정 데이터를 브루커-노니우스(Bruker-Nonius) 카파 CCD 2000 시스템 상에서 Cu Kα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 수집하였다. 측정된 강도 데이터의 색인 및 가공은 수집 프로그램 세트 (문헌 [Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998])에서 HKL2000 소프트웨어 패키지 (문헌 [Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326])를 사용하여 수행하였다. 지시된 경우, 데이터 수집 동안 옥스포트 크리오시스템(Oxford cryosystem) (문헌 [Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105])의 액체 질소 냉각 스트림으로 결정을 냉각시켰다.

구조는 직접적인 방법으로 해석하고, 약간의 국소 변경된 SDP (SDP, 구조 결정 패키지, 엔라프-노니우스(Enraf-Nonius), 11716 뉴욕주 보헤미아) 소프트웨어 패키지, 또는 결정학 패키지 MAXUS (maXus 해석 및 정밀화 소프트웨어 세트: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: 회절 데이터로부터의 결정 구조의 해석 및 정밀화를 위한 컴퓨터 프로그램) 또는 SHELXTL (SHELXTL: 브루커-AXS, 미국 53711 위스콘신주 매디슨 이스트 체릴 파크웨이 5465)를 사용하여 관찰된 반사를 바탕으로 정밀화하였다.

유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)를 풀 매트릭스 최소-자승을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 Σ_w(|F_o| - |F_c|)²이다. R은 Σ||F_o| - |F_c||/Σ|F_o|로서 정의되고, 반면에 R_w = [Σ_w(|F_o| - |F_c|)²/Σ_w|F_o|²]^1/2 (여기서, w는 관찰된 강도에서의 오차를 바탕으로 한 적절한 가중 함수임)이다. 모든 단계의 정밀화에서 차분 맵을 검사하였다. 수소를 등방성 온도 인자를 갖는 이상적인 위치에 도입하였지만, 수소 파라미터는 달라지지 않았다.

화합물 1 (패턴 1)에 대한 단결정 X선 측정을 표 1 및 표 2에 나타내었다. 화합물 1 (패턴 1)에 대해, 단결정이 실온에서 불안정한 경우, X선 회절 실험은 전형적으로 결정을 안정화하는 것을 돕고 구조 해석 및 정밀화에 충분한 회절 데이터가 얻어지도록 저온에서 수행한다. 저온 데이터 수집은 또한 신호/배경 비를 증가시키는 이점을 갖고, 따라서 일반적으로 회절 강도 및 해상도를 개선한다. 이 경우에, 결정 구조를 먼저 203K에서 수집된 완전한 데이터세트를 이용하여 소프트웨어 프로그램 SHELXTL (브루커-AXS, 2008, 위스콘신주 매디슨)로 해석하였다. 이어서, 20분의 짧은 데이터 수집을 실온에서 수행하여 소프트웨어 APEX 2 (브루커-AXS, 2010, 위스콘신주 매디슨)를 통해 실온 단위 셀 파라미터를 결정하였다. 이어서, 소프트웨어 SHELXTL을 이용하여 실온에서 수득한 LT 강도 데이터 및 단위 셀 파라미터를 사용하여 원자 좌표를 정밀화함으로써 실온에서의 결정 구조를 생성하였다. 실온 분말 X선 패턴을 소프트웨어 라티스뷰(LatticeView)를 이용하여 온도-조정된 원자 좌표 및 단위 셀 파라미터로부터 계산하였고, 모의 패턴은 실온에서 수집한 벌크 PXRD와 일치하였다. 온도 범위 내에서 상 전이가 없고 이소-구조가 순수한 경우에 이 절차를 적용할 수 있다.

화합물 1 (패턴 1)에 대한 단결정 데이터로부터 수득된 모의 XRPD는 실험적 XRPD와 일치하였다.

화합물 1 (패턴 2)에 대한 단결정 X선 측정을 표 3 및 표 4에 나타내었다.

화합물 1 (패턴 2)에 대한 단결정 데이터로부터 수득된 모의 XRPD를 도 12에 나타내었다.

화합물 1 (패턴 3)에 대한 단결정 X선 측정을 표 5 및 표 6에 나타내었다.

화합물 1 (패턴 3)에 대한 단결정 데이터로부터 수득된 모의 XRPD를 도 13에 나타내었다.

화합물 2 (패턴 1)에 대한 단결정 X선 측정을 표 7 및 표 8에 나타내었다.

화합물 2 (패턴 1)에 대한 단결정 데이터로부터 수득된 모의 XRPD는 실험적 XRPD와 일치하였다.

실시예 13: 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA)

DSC 데이터를 50 위치 오토-샘플러가 장착된 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 상에서 수집하였다. 열 용량에 대한 보정은 사파이어를 이용하여 수행하였고, 에너지 및 온도에 대한 보정은 공인된 인듐을 이용하여 수행하였다. 핀-홀 알루미늄 팬에서 전형적으로 각 샘플 0.5-3 mg을 25℃에서 250℃까지 10℃·min^-1로 가열하였다. 50 ml·min^-1의 건조 질소 퍼징을 샘플에 걸쳐 지속하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 v2.8.0.392에 대한 어드밴티지(Advantage) 및 써말 어드밴티지(Thermal Advantage) v4.8.3이었고, 데이터를 유니버셜 어낼러시스(Universal Analysis) v4.3A를 이용하여 분석하였다.

TGA 데이터를 16 위치 오토-샘플러가 장착된 TA 인스트루먼츠 Q500 TGA 상에서 수집하였다. 기기를 공인된 알루멜을 사용하여 온도 보정하였다. 전형적으로 각 샘플 5-30 mg을 미리-무게를 재둔 백금 도가니 및 알루미늄 DSC 팬 상에 로딩하고, 주위 온도에서 350℃까지 10℃·min^-1로 가열하였다. 60 ml·min^-1의 질소 퍼징을 샘플에 걸쳐 지속하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 v2.8.0.392에 대한 어드밴티지 및 써말 어드밴티지 v4.8.3이었다.

패턴 1 유리 산 (화합물 1)

유리 산 (화합물 1)의 샘플을 TGA 및 DSC에 의해 분석하고, 온도기록도를 도 2 및 도 3에 나타내었다. 어떠한 질량 손실도 TGA에서 150℃ 이하에서 기록되지 않았고, DSC에서 용융에 기인한 급격한 흡열이 대략 개시 172℃-176℃에서 관찰되었다.

무정형 화합물 2

무정형 나트륨 염 산 (화합물 2)의 샘플을 TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. TGA에서 2.79% 질량 손실이 150℃ 이하에서 관찰되었고, 이는 에탄올 및 물의 손실에서 기인할 수 있다. DSC 온도기록도를 도 11에 나타내었다.

결정질 화합물 2 (패턴 1)

수화된 결정질 나트륨 염 (화합물 2)의 샘플을 TGA 및 DSC에 의해 분석하였고, 온도기록도를 도 5 및 도 6에 나타내었다.

실시예 14: 칼 피셔 적정 (KF)에 의한 물 결정

각 샘플의 물 함량을 히드라날 코울로마트(Hydranal Coulomat) AG 시약 및 아르곤 퍼징을 이용하여 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DL39 전량계에서 측정하였다. 칭량한 고체 샘플을 물이 들어가는 것을 막기 위한 수바실(subaseal)에 연결된 백금 TGA 팬 위의 용기에 도입하였다. 적정시에는 대략 10 mg씩의 샘플을 사용하고, 2벌로 결정하였다.

결정질 화합물 2 (패턴 1)의 물 함량은 칼 피셔 적정에 의해 4.1% m/m으로 결정되었고, 이는 TGA에서 관찰된 질량 손실과 관련되며, API의 mol 당 물 1.2 mol로 계산된다. 모든 데이터는 수화된 결정질 형태인 결정질 화합물 2 (패턴 1)와 일치하였다.

실시예 15: 중량 증기 흡착 (GVS)

일부 실시양태에서, SMS 분석 세트 소프트웨어에 의해 제어되는 SMS DVS 고유 수분 흡착 분석기를 이용하여 흡착 등온선을 수득하였다. 샘플 온도는 기기 제어에 의해 25℃로 유지되었다. 습도는 건조 및 습윤 질소의 스트림을 총 유량 200 mL·min^-1로 혼합하여 제어하였다. 상대 습도는 샘플 가까이에 위치시킨 보정된 로트로닉(Rotronic) 프로브 (작동 범위: 1.0-100% RH)에 의해 측정하였다. %RH의 함수로서의 샘플 중량 변화 (질량 경감)를 미량천칭 (정확도: ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다. 전형적으로 5-20 mg의 샘플을 주위 조건 하에 무게를 재둔 메쉬 스테인레스 스틸 바스켓에 넣었다. 샘플을 40 %RH 및 25℃ (전형적인 실내 조건)에서 넣고 꺼내었다. 수분 흡착 등온선의 작성은 하기 요약한 바와 같이 하여 수행하였다 (1개의 완전 주기를 제공하는 2개 스캔). 표준 등온선의 작성은 25℃에서 10 %RH의 간격으로 0.5-90 %RH 범위에 걸쳐 수행하였다.

등온선 작성의 완료 후에 샘플을 회수하여 XRPD로 재분석하였다.

결정질 화합물 1 (패턴 1)

유리 산 (화합물 1)은 0% 내지 90% 상대 습도 사이에서 단지 0.45% 질량 증가를 가져 나트륨 염보다 덜 흡습성이다. 결정질 유리 산의 XRPD는 40℃ / 75% RH에서 1주 동안 보관 후에 실질적으로 동일하였다.

무정형 화합물 2

무정형 화합물 2는 상대 습도가 0%에서 90%까지 상승됨에 따라 20% 초과만큼 질량이 증가하여 흡습성을 나타내었다. 이 과정 동안 형태 변화는 관찰되지 않았다.

물질은 40℃ / 75% RH에서 1주 동안 보관 후에 사실상 대부분 무정형으로 남아 있었다.

결정질 화합물 2 (패턴 1)

결정질 화합물 2 (패턴 1)는 그의 무정형 대응부보다 더 낮은 흡습성을 나타내었고, 40℃/75% RH 또는 25℃/95% RH에서 1주 보관 후에 결정화도의 어떠한 손실도 보이지 않는다.

실시예 16: 열역학 수용해도

충분한 화합물을 물 중에 현탁시켜 유리 형태의 모 화합물의 최대 최종 농도가 ≥10 mg·ml-1이 되도록 하여 수용해도를 결정하였다. 상기 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 평형화시킨 후에 pH를 측정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 이어서 현탁액을 96 웰 플레이트 내로 유리 섬유 C 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 101배 희석하였다. DMSO 중 대략 0.25 mg·ml-1의 표준 용액을 참조하여 HPLC로 정량화하였다. 여러가지 부피의 표준물, 희석한 샘플 용액 및 희석하지 않은 샘플 용액을 주입하였다. 표준 주입물의 주요 피크와 동일한 체류 시간에서 발견되는 피크를 통합하여 결정된 피크 면적을 사용하여 용해도를 계산하였다.

다양한 pH 수준에서의 용해도 평가를 위해, 10 mg·ml^-1의 API의 최대 농도를 생산하기에 충분한 물질을 0.15M NaCl 용액으로 처리하고, 이어서 HCl 또는 NaOH 용액으로 pH를 조정하여 목적 pH 수준을 달성하였다. 현탁액을 2시간 동안 평형화되도록 하고, 필요한 경우 pH를 측정하고 조정하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 API의 양을 HPLC에 의해 표준 참조 용액에 대해 정량화하였다.

분석은 다이오드 어레이 검출기가 장착되고 켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 이용하는 애질런트(Agilent) HP1100 시리즈 시스템 상에서 수행하였다.

유리 산 (화합물 1) 및 나트륨 염 (화합물 2) 둘 모두의 열역학 수용해도를 결정하였다.

유리 산 및 무정형 나트륨 염 둘 모두의 용해도를 다양한 pH 값에서 결정하였다. 결과를 표 14 및 15에 나타내었다.

실시예 17. 화학적 순도 결정

순도 분석은 다이오드 어레이 검출기가 장착되고 켐스테이션 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 이용하는 애질런트 HP1100 시리즈 시스템 상에서 HPLC에 의해 수행하였다.

화합물 1 및 화합물 2의 샘플은 90% 초과로 순수한 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 95% 초과로 순수, 96% 초과로 순수, 97% 초과로 순수, 98% 초과로 순수, 99% 초과로 순수한 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 94% 초과로 순수, 95% 초과로 순수, 96% 초과로 순수, 97% 초과로 순수, 98% 초과로 순수, 99% 초과로 순수한 것으로 밝혀졌다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 샘플은 검출가능한 양의 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 그의 조합을 포함한다:

실시예 18. 키랄 순도

키랄 순도 분석은 다이오드 어레이 검출기가 장착되고 켐스테이션 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 이용하는 애질런트 HP1100 시리즈 시스템 상에서 HPLC에 의해 수행하였다.

키랄 순도 (% 거울상이성질체 과잉률; % e.e.)를 결정하였다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 및 화합물 2의 샘플은 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과의 키랄 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과의 키랄 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 19: ICP-AES에 의한 중금속 (Pd)

합성에서 촉매량의 Pd의 사용으로부터 생성된 미량의 팔라듐 (Pd)을 유도 결합 플라즈마 원자 방출 분광측정법 (ICP-AES)에 의해 분석하였다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20ppm 미만인 검출가능한 양의 팔라듐이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20ppm 미만이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 20ppm 미만, 15ppm 미만, 10ppm 미만, 또는 5ppm 미만인 검출가능한 양의 팔라듐이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 20 ppm 미만, 15ppm 미만, 10ppm 미만, 또는 5ppm 미만이다. 일부 실시양태에서, 샘플 또는 제약 조성물은 검출가능한 양의 팔라듐을 포함하지 않는다.

실시예 20: 중금속 (납으로서)

이 시험을 USP<231> 방법 II에 따라 수행하였다.

실시예 21: 결정질 화합물 2 (패턴 1)의 IR 분광분석법

결정질 화합물 2 (패턴 1; 수화물)의 샘플을 적외선 분광분석법에 의해 분석하였다. 보편적인 감쇠 전반사 (ATR) 샘플링 액세서리가 장착된 퍼킨-엘머 스펙트럼 원(Perkin-Elmer Spectrum One) 기기 상에서 데이터를 수집하였다. 스캔 범위 = 4000cm-1 내지 600cm-1 (64스캔) 및 4cm^-1 해상도. 데이터를 스펙트럼 v5.0.1 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.

제약 조성물

제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2) 및/또는 제약상 허용되는 용매화물을 비롯한 화합물 1을 포함하는 제약 조성물은 다양한 형태를 포함한다. 한 측면에서, 제약 조성물은 경구 투여 형태의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다음과 같이 제제화된다: 경구 용액, 경구 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 연고, 크림 또는 겔.

실시예 22: 경구 용액

한 측면에서, 경구 용액 형태의 경구 제약 조성물은 하기 요약된 바와 같이 제조된다.

경구 용액은 50 mg/ml의 화합물 1 또는 화합물 2로 제조된다.

경구 용액 A:

한 실시양태에서, 경구 제약 조성물은 하기 성분으로 제조된다:

- 50 mg/ml의 화합물 1 또는 화합물 2

- 0.5% 메토셀

- 0.5% 체리 향미제

- 0.5% 수크랄로스

- 물, 총량이 되도록 충분량

상기 기재된 화합물 1 또는 화합물 2의 경구 용액에 대한 제조 방법은 다음과 같다: 필요한 양의 메토셀을 칭량하고 용기로 옮긴다. 0.5% 용액을 만들기 위해 필요한 양의 물을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 필요한 양의 체리 향미제 및 수크랄로스를 칭량하고, 이를 용액에 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 필요한 양의 화합물 1 또는 화합물 2를 칭량하고, 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 모든 화합물 1 또는 화합물 2가 용해될 때까지 혼합하였다 (필요한 경우 초음파처리하거나, 가온하거나, 교반함).

실시예 23: 캡슐 제제

즉시 방출 캡슐

한 실시양태에서, 인간에게 투여하기 위한 화합물 1 또는 화합물 2의 캡슐 제제는 하기 성분으로 제조된다:

캡슐 중 화합물 1 또는 화합물 2를 제조하는 방법은 다음과 같다: 필요한 양의 화합물 1 또는 화합물 2를 칭량하고, 적절한 사이즈 캡슐로 첨가하고, 캡슐을 닫는다. 예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2 10-500 mg을 사이즈 4 캡슐에 넣는다. 한 실시양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2 100-500 mg을 사이즈 1 캡슐에 넣는다.

실시예 24: 즉시 방출 정제

화합물 2를 포함하는 즉시 방출 정제의 비제한적 예를 하기 제시하였다.

즉시 방출 정제의 제조를 위한 비제한적인 예를 하기 기재하였다. 다른 투여량이 고려된다. 일부 경우에서, 정제는 박막으로 코팅된다 (예를 들어, 오파드라이 코팅).

정제의 제조에 전형적으로 이용되는 제조/분석용 장비는 다음을 포함한다: 제제화 (미국 표준 시험용 체; V-쉘 블렌더; ERWEKA TBH300 MD 경도 시험기; 반데르캄프(Vanderkamp) 취쇄성 시험기; 마네스티(Manesty) 베타 프레스, 16 스테이션); 분석용 (가변 파장 검출기가 구비된 애질런트 1100 시리즈 HPLC; 반켈(VanKel) 모델 VK7000 용해 장치; 반켈 모델 VK8000 용해 오토샘플러).

적절한 크기의 혼합 용기에 다음을 첨가하였다: 규화 미세결정질 셀룰로스 HD90 1/2, 무수 이염기성 인산칼슘 1/2, 화합물 2, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 (과립내 부분), 무수 이염기성 인산칼슘 나머지 1/2, 규화 미세결정질 셀룰로스 HD90 나머지 1/2. 성분을 블렌드딩하였다. 블렌드를 체 스크린을 통해 통과시키고, 혼합 용기로 다시 옮겼다. 성분을 블렌딩하였다. 체 스크린을 통해 스테아르산마그네슘 1/2 (과립내 양)을 예비-스크리닝하였다. 분말 블렌드를 첨가하고 성분을 블렌딩하였다. 롤러 압축기 및 적절한 파라미터를 이용하여 블렌드의 롤러 압축을 수행하여 적합한 기계적 특성을 갖는 리본을 생성하였다. 롤러 압축기를 통해 측관 (즉, 분말 및 느슨하게-압축된 분말)을 재순환시켜 추가의 고밀화를 달성하였다. 밀을 통해 리본을 통과시켜 정제화에 적합한 입자 크기 분포의 과립화를 달성하였다. 적합한 혼합 용기로 과립화물을 옮겼다. 과립화물을 블렌딩하였다. 체 스크린을 통해 스테아르산마그네슘 1/2 (과립외 양)을 예비-스크리닝하였다. 과립화물에 첨가하고, 성분을 블렌딩하였다.

최종 과립화물을 정제 프레스 및 컴프레스로 옮겨 정제로 만들었다.

용해 연구

일부 실시양태에서, 모든 정제는 하기 파라미터를 사용하여 용해에 대해 시험하였다:

즉시 방출 정제는 45분 내에 화합물 1 또는 화합물 2의 75% 이상 (NLT)의 방출을 보여주었다.

일부 실시양태에서, 정제는 임의로 CRC 마개 및 열 유도 밀봉을 갖는 HDPE 병에 포장된다.

실시예 25: 장용 코팅 정제

일부 실시양태에서, 장용 코팅 정제는 표 17에 수록된 성분으로 제조된다.

장용 코팅 정제의 제조는 다음과 같다: 아세톤 388.0 g 및 정제수 12.0g을 칭량하고, 오버헤드 교반기가 장착된 비커에서 이들을 혼합하였다. 유드라짓 40 g을 칭량하고, 덩어리 형성을 방지하기 위해 일부분씩 천천히 용매 혼합물로 부었다. 투명한 용액이 만들어질 때까지 교반하였다. 이어서, 트리에틸 시트레이트 6g을 칭량하고 투명한 용액에 첨가하고 균질 용액이 만들어질 때까지 교반을 계속하였다. 위약 정제 약 60g을 약 80의 750 mg 즉시 방출 정제와 혼합하고, 코팅 혼합물로 코팅하였다.

실시예 26: 지속 방출 정제

제제의 블렌드를 즉시 방출 정제와 동일한 방식 (예를 들어, 체질, 블렌딩 및 압축)으로 제조하였다. 다른 제조, 예컨대 습식 과립화, 유동층, 고전단 과립화 등이 허용된다. 제제는 약물 변형 방출 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 HPMC (히드록시 프로필 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스), 메타크릴산 중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 포비돈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제 중 약물 방출 변형 부형제의 양은 약 10% 내지 약 80% 범위이다. 약물 방출 프로파일은 0 내지 4 시간, 0 내지 6 시간, 0 내지 8 시간, 0 내지 12 시간, 0 내지 24 시간, 2 내지 4 시간, 2 내지 6 시간 등의 범위이다. 일부 실시양태에서, 제제는 직접 압축 후에 오파드라이 코팅으로 코팅된다. 지속 방출 제제의 예를 하기 수록하였다.

실시예 27: 연고 조성물

연고 조성물의 비제한적인 예를 표 20에 제시하였다.

실시예 28: 겔 조성물

겔 조성물의 비제한적인 예를 표 21에 제시하였다.

실시예 29: 크림 조성물

크림 조성물의 비제한적인 예를 표 22에 제시하였다.

실시예 30: 대사 경로의 확인

화합물 1을 래트, 개, 원숭이 및 인간 간 마이크로솜; 래트, 개 및 인간 간세포와 함께 인큐베이션하는 동안 형성된 화합물 1 대사물; 뿐만 아니라 생체내에서 생성되어 래트 담즙 및 래트 및 개 혈장으로부터 단리된 것을 조사하였다.

물질

수컷 스프라그-돌리 래트, 수컷 비글 개, 및 혼합 풀 인간 동결보존된 간세포를 셀시우스(Celsis, 매사추세츠주 워번)로부터 구입하였다. 새로운 인간 간세포를 라이프 테크놀로지스(Life Technologies) (로트 00583558, 수컷; 캘리포니아주 칼스배드)로부터 구입하였다. KB 배지는 셀시우스로부터의 것이었다. UDPGA, β-NADPH 및 트립토판 블루는 시그마 케미칼(Sigma Chemical)로부터의 것이었다.

화합물 2 (2mg/kg)를 금식시킨 래트에게 0.9% 염수 중의 용액으로서 볼루스 주사를 통해 경정맥 내로 정맥내 (IV) 투여하였다 (2mg/mL; 2 mL/kg).

마이크로솜

정성적 대사 프로파일을 결정하기 위해, 30 μM의 화합물 1을 래트, 개, 원숭이 또는 인간 간 마이크로솜 (1 mg/mL)과 함께 호기성으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 pH 7.4, 37℃에서 포스페이트 완충제 중에서 수행하였고, β-NADPH, GSH 및/또는 UDPGA (각각 1, 5 및 2 mM 최종 농도)의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 60분 후, 인큐베이션 부피의 3배의 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응을 종결하였다. 샘플을 원심분리하고, 상청액을 옮기고, 질소 취입 건조시키고, LC/MS 분석을 위해 물 중 50% 아세토니트릴 중에 재구성하였다.

간세포

래트, 개, 원숭이 또는 인간 간세포를 공급업체의 지침에 따라 해동시켰다. 세포를 트리판 블루 방법을 이용하여 계수하고, 이어서 KB 배지를 사용하여 1 x 10⁶개 생존 세포/ml로 희석하였다. 화합물 1을 30 μM에서 시험하고, 37℃에서 래트 간세포에서는 2시간 이하 동안, 그리고 개, 원숭이 또는 인간 간세포에서는 4시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 부피의 3배의 아세토니트릴의 첨가로 반응을 종결시키고, 원심분리하고, 상청액을 옮기고, 질소 취입 건조시키고, LC/MS 분석을 위해 물 중 50% 아세토니트릴 중에 재구성하였다.

래트 담관 캐뉼라삽입

외과적으로 배치한 담관 및 경정맥 캐뉼라를 갖는 래트를 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구입하고, 2 일 동안 적응시켰다. 화합물 2를 3마리의 래트에게 0.9% 염수 중 용액으로서 (2 mg/mL; 1 mL/kg) 정맥내 투여하였다 (2 mg/kg). 담즙 샘플을 투여 후 시점 0-2, 2-5 및 5-8 시간에 8 mL 섬광 바이알 중에 수집하고, 뇨 샘플을 시점 0-4 및 4-8에 수집하고, 분석시까지 -40℃에서 보관하였다.

화합물 1의 혈장 추출

래트 혈장의 화합물 1의 농도를 단백질 침전 후에 LC-MS/MS에 의해 결정하였다. 래트 혈장 (100 ㎕)을 내부 표준 용액 (ISTD, 1.5% 아세트산을 함유하는 아세토니트릴 중 부스피론) 400 ㎕로 처리하자 단백질이 침전되었다. 샘플을 볼텍싱하고, 이어서 대략 4,000 rpm (3700 x g)에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다 (베크만(Beckman) 원심분리기, 캘리포니아주 브레아).

기기

LC/MS/MS 분석은 애질런트 1200 시리즈 펌프 (캘리포니아주 포스터 시티) 및 LEAP 테크놀로지스 PAL 자동주사기 (노스캐롤라이나주 카버러)로 이루어진 고성능 액체 크로마토그래피 시스템에 인터페이스로 연결된 사이엑스(Sciex) API-4000Q트랩 탠덤 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)/라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)를 이용하여 수행하였다.

LC-MS/MS 절차

모 물질/대사물 분석을 모 물질의 다중 반응 모니터링에 의해 양성 이온 모드 (ESI)로 수행하였다. 이동상은 0.05% 포름산을 함유하는 물 중 10 mM 아세트산암모늄(용매 A) 및 0.05% 포름산을 함유하는 50% 아세토니트릴/50% 메탄올 중 10 mM 아세트산암모늄 (용매 B)을 함유하였다. 화합물 1에 대해, 유량을 1 ml/min으로 유지하였고, 총 구동 시간은 2.5분이었다. 분석물을 YMC ODS-AQ 칼럼 (2.1 x 150 mm; 3 ㎛) 상에서 분리하고, 다음과 같은 선형 구배로 용리하였다:

1. 이동상을 5% B에서 0.5분 동안 유지하고,

2. 다음 0.2분에 걸쳐 B를 5% → 95%로 증가시키고,

3. 1.3분 동안 B를 95%에서 일정하게 유지하고,

4. B를 초기 구배 조건으로 복귀시켰다.

피로글루타메이트 (129 Da)의 중성 손실을 비롯한 몇몇 방법 뿐만 아니라 화합물 1 (105 Da, 318 Da 및 438 Da)의 전구체 이온 스캔을 이용하여 GSH 부가물을 마이크로솜, 간세포 및 래트 담즙에서 조사하였다.

대사물 정량화를 위해, 유량을 0.25 ml/min으로 유지하였고, 총 구동 시간은 60분이었다. 분석물을 다음과 같은 선형 구배를 이용하여 분리하였다:

1. 이동상을 5% B에서 5분 동안 유지하고,

2. 다음 45 분에 걸쳐 B를 5% → 95%로 증가시키고,

3. 5분 동안 B를 95%에서 일정하게 유지하고,

4. B를 초기 구배 조건으로 복귀시켰다.

결과

하기 대사물이 관찰되었다:

M1을 비롯한 글루쿠로니드는 간 마이크로솜, 간세포 및 래트 담즙에서 관찰된 (직접 및 간접) 주요 대사물이다. 페닐 고리 (M3 및 M4) 및 비페닐 고리 상의 단일-산화 대사물이 또한 래트, 개 및 인간 간 마이크로솜, 간세포 뿐만 아니라 래트 담즙에서 관찰되었다. 산화 글루쿠로니드 (M2)가 간 마이크로솜 (래트, 개 & 인간), 간세포 (개) 및 담즙 (래트)에서 관찰되었다. 1급 아민 (즉, 탈카르복실화) 또는 그의 2차 대사물 (글리코실화 또는 글루쿠론산화) 어느 것도 혈장 (래트 & 개), 래트 담즙 또는 소변에서 관찰되지 않았다. 어떠한 GSH 부가물도 시험관내 스크리닝 검정에서 래트, 개 또는 인간 간세포 및 인간 마이크로솜에서 관찰되지 않았다. 생체내에서, 래트 담즙에서 GSH 부가물도 관찰되지 않았고, 또한 래트 소변에서 어떠한 대사물도 관찰되지 않았다. 생체내에서, 대사물 M1 및 M4 AUC 값은 모 화합물 1의 10% 미만이었다.

실시예 31. 스프라그-돌리 래트에서의 약동학

화합물 1 및 화합물 2의 약동학을 수컷 및 암컷 스프라그-돌리 래트 (225-300g, 10주령)에서 평가하였다.

화합물 2 (1 mg/kg)를 금식시킨 래트 (n = 3)에게 정제수 중의 용액으로서 볼루스 주사를 통해 경정맥 내로 정맥내 (IV) 투여하였다 (1 mg/mL; 1 mL/kg). 화합물 1 (10 mg/kg)을 금식시킨 (적어도 12시간 동안) 또는 금식시키지 않은 래트 (n = 2 또는 3)에게 0.5% 메틸셀룰로스 중의 용액으로서 달리 나타내지 않는 한 경구 위관영양을 통해 위로 경구 (PO) 투여하였다 (3.33 mg/mL; 3 mL/kg). 금식시키지 않은 동물을 적어도 12시간 동안 금식시키고, 이어서 투여 전 1시간 동안 자유롭게 음식을 섭취하도록 하였다. 금식시킨 동물에게 1, 10, 30, 100 또는 300 mg/kg 화합물 1을 0.5% 메틸셀룰로스의 용액으로서 경구 위관영양을 통해 위로 투여하였다 (0.69 mg/mL, 10 mg/mL, 33.3 mg/ml 또는 100 mg/mL) (용량 군당 n= 2 또는 3). 위장 연구에서, 래트를 마취하고, 화합물 1을 0.5% 메틸셀룰로스 중에서 1 mg/kg으로 십이지장, 공장 또는 회장에 직접 투여하였다.

화합물 2를 함유하는 캡슐을 또한 투여하였다. 캡슐은 사이즈 9 젤라틴 (토르팩(Torpac), 캘리포니아주 샌디에고)이었다.

혈액 샘플 (대략 300 ㎕ 총 혈액)을 투여전 및 5 또는 15분의 초기 시간, 이어서 투여 후 24시간 까지의 다양한 시점에 경정맥 캐뉼라를 통해 각각의 래트로부터 채취하였다 (동물당 10-11개 샘플). 샘플을 습윤 얼음 상에서 칼륨 EDTA를 함유하는 튜브 중에 수집하였다. 각각의 혈액 채취 후, 캐뉼라를 동등 부피의 헤파린처리된 염수 (0.1 mL, 40 유닛/mL)로 플러싱하였다. 전혈의 원심분리에 의해 제조된 혈장 샘플을 분석 전에 동결 보관하였다 (-80℃).

다른 모든 시약은 분석 등급의 것이었다.

정맥내 (IV) 투여 (1 mg/kg) 후, 클리어런스 (5.1 내지 5.2 ㎍·hr/mL)는 수컷 및 암컷 래트 둘 모두에 대해 낮았고; 분포의 부피는 적당했고, 체내 총 수분량의 대략 2배였다. 반감기는 수컷 및 암컷에서 각각 3.8 및 3.2시간이었다. 정맥내 투여 후에 어떠한 유의한 성별 관련 PK 차이도 보고되지 않았다. 또한, 메틸셀룰로스 중 화합물 1 현탁액을 1, 10, 30, 100 및 300 mg/kg의 용량으로 금식시킨 수컷 또는 암컷 동물에게 경구 위관영양 (PO)으로 투여하였다. 1 mg/kg 용량 후, 생성된 최대 혈장 농도는 수컷 및 암컷 래트에서 각각 0.4 및 0.3 ㎍/mL (Cmax)였다. 평균 용량 조정된 노출 (AUC₀ _-24/D)은 각각 수컷 및 암컷에서 2.1 및 1.9 ㎍·hr/mL 였으며, 이는 화합물 1에 대해 63% (수컷) 및 58% (암컷)의 겉보기 생체이용률을 유도하였다. 상기 기록된 바와 같이 (IV 투여, 1 mg/kg), 어떠한 유의한 성별 차이도 PO 투여 후에 관찰되지 않았다. 금식시킨 동물에게 10 mg/kg의 경구 투여시, 용량 조정된 AUC 값 (AUC₀ _-24/D)은 수컷 및 암컷 래트에서 각각 2.4 및 2.7 ㎍·hr/mL였다. 이들 데이터는 1 및 10 mg/kg 사이의 PO 용량에서 현탁액으로서 투여시 화합물 1 노출이 용량에 비례한다는 것을 시사한다. 그러나, 용량이 30, 100 및 300 mg/kg으로 증가함에 따라, 생성된 노출은 용량 비례 방식보다 더 크게 증가하였다. 먹이를 제공한 동물에게 1 mg/kg의 경구 투여시, 노출 (AUC₀ _-24)은 각각 수컷 및 암컷 래트에서 1.6 및 1.4 ㎍·hr/mL였다. 10 mg/kg에서, 금식시킨 동물에 비해 먹이를 제공한 동물에서 다소 낮은 노출의 경향이 또한 관찰되었다. 2가지 추가의 연구를 완료하여, 캡슐 형태로 또는 현탁액 중 유리 산으로서 제제화된 화합물 2의 경구 약동학을 평가하였다. 유리 산, 나트륨 염 및 젤라틴 캡슐 중 나트륨 염의 용량 정규화 노출 (10 mg/kg)은 각각 5.1, 2.4 및 2.1 ㎍·hr/mL였다. 화합물 1의 국소 흡수는 전체 위장관을 따라 우수한 경구 생체이용률을 보여주었다.

실시예 32. 수컷 비글 개에서의 약동학

화합물 1 및 화합물 2의 약동학을 수컷 비글 개에서 평가하였다.

수컷 비글 개 (n =3)의 투여를 수행하였다. 화합물 1 또는 화합물 2를 2 mg/kg으로 정맥내로 투여하고 (금식시킴), 5 mg/kg으로 경구로 투여하였다 (금식시키거나 금식시키지 않음). 금식시킨 동물에서, 음식을 투여전 최소 12시간 동안 저지하고, 이어서 투여 4시간 후에 다시 제공하였다. 금식시키지 않은 동물은 투여 전 1시간 자유롭게 음식을 섭취하도록 하였다. 화합물 2 캡슐을 금식 상태에서 경구 위관영양에 의해 제공하였다. 혈장 샘플을 페리 사이언티픽(Perry Scientific) 연구 직원에 의해 수집하였다.

캡슐을 하기 표 25에 기록하였다. 캡슐은 사이즈 0 젤라틴 (캡슈겔(Capsugel), 뉴저지주 피팩)이었다. 정제 제제를 실시예 24에 기록하였다.

활성제 (1.67 mg/mL)의 임상적 약물 제품 경구 용액에 대해, 제제에 감미제 및 맛 차폐제로서 수크랄로스 (0.5% w/w) 및 체리 향미제 (0.5% w/w)를 각각 0.5% 메토셀 수용액에 첨가하였다.

혈액 샘플 (대략 1 mL 총 혈액)을 투여전 및 5 또는 15분의 초기 시간, 이어서 투여 후 24시간까지의 다양한 시점에 각각의 개로부터 채취하였다 (동물당 10-11개 샘플). 샘플을 습윤 얼음 상에서 칼륨 EDTA를 함유하는 튜브 중에 수집하였다. 각각의 혈액 채취 후, 캐뉼라를 동등 부피의 헤파린처리된 염수 (0.1 mL, 40 유닛/mL)로 플러싱하였다. 전혈의 원심분리에 의해 제조된 혈장 샘플을 분석 전에 동결 보관하였다 (-80℃).

다른 모든 시약은 분석 등급의 것이었다.

2 mg/kg 화합물 2의 정맥내 투여 후, 화합물은 10.5 mL/min/kg의 전신 클리어런스 값, 0.6 L/kg의 추정 분포 부피 값, 및 3.9 시간의 말단 반감기를 나타내었다. 금식 상태에서 5 mg/kg 화합물 2의 경구 투여는 5.5 ㎍/mL의 C_max 값을 갖는 63%의 겉보기 경구 생체이용률을 나타내었고, 반면에 먹이를 제공한 상태는 60%의 겉보기 경구 생체이용률을 나타내었다. 화합물 2를 캡슐 형태로 투여한 경우, AUC는 2.5배 감소하였고, 24%의 겉보기 경구 생체이용률을 가졌다. 화합물 1을 투여한 경우, 이는 감소된 노출을 가졌고, 19%의 겉보기 경구 생체이용률을 가졌다. 2가지 상이한 정제 제제 및 인간 투여 용액을 또한 조사하였고, 각각 유사한 AUC 값 및 각각 100, 52 및 57%의 겉보기 경구 생체이용률을 나타내었다. 약동학 결과는 화합물 2가 전신 노출을 가지며 음식이 개에서의 흡수에 대해 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.

실시예 33. 인간 LPA₁을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립

인간 LPA₁ 수용체를 코딩하는 1.1 kb cDNA를 인간 폐로부터 클로닝하였다. 인간 폐 RNA (클론테크 래보러토리즈, 인크.(Clontech Laboratories, Inc.), 미국)를, RETRO스크립트 키트 (암비온, 인크.(Ambion, Inc.))를 이용하여 역전사시키고, 인간 LPA₁에 대한 전장 cDNA를 역전사 반응의 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA₁의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였고, 공개된 인간 LPA₁ 서열과 동일한 것으로 확인되었다 (문헌 [An et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 231:619 (1997)]). 상기 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.), 미국)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA₁을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 사용하여 선택하였고, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.

실시예 34. 인간 LPA₂를 일시적으로 발현하는 세포의 생성

인간 LPA₂ 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미주리 S&T cDNA 리소스 센터 (Missouri S&T cDNA Resource Center, www.cdna.org)로부터 입수하였다. 인간 LPA₂에 대한 전장 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA₂의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였고, 공개된 인간 LPA₂ 서열 (NCBI 등록 번호 NM_004720)과 동일한 것으로 확증되었다. 상기 cDNA를 pCDNA3.1 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 0.2 ㎕ 리포펙타민 2000 및 0.2 ㎍의 LPA₂ 발현 벡터와 함께 웰당 30,000 내지 35,000개 세포로 96-웰 폴리-D-리신 코팅 플레이트에 세포를 시딩함으로써 B103 세포 (인비트로젠 코포레이션, 미국) 내로 형질감염시켰다. 세포를 완전 배지에서 밤새 배양한 후, LPA-유도된 Ca-유입에 대해 검정하였다.

실시예 35. 인간 LPA₃을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립

인간 LPA₃ 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미주리 S&T cDNA 리소스 센터 (www.cdna.org)로부터 입수하였다. 인간 LPA₃에 대한 전장 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA₃의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하고, 공개된 인간 LPA₃ 서열 (NCBI 등록 번호 NM_012152)과 동일한 것으로 확인되었다. 상기 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (인비트로젠 코포레이션, 미국)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA₃을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 사용하여 선택하였고, LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.

실시예 36. LPA1 및 LPA3 칼슘 플럭스 검정

인간 LPA₁ 또는 LPA₃ 발현 CHO 세포를, 검정하기 1일 또는 2일 전에 96-웰 폴리-D-리신 코팅 플레이트에 웰당 20,000-45,000개 세포로 시딩하였다. 검정하기에 앞서, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 혈청-무함유 배지에서 밤새 배양하였다. 검정 당일, 검정 완충제 (Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺를 갖고, 20 mM Hepes 및 0.3% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지시자 염료 (칼슘 4, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 2.5% DMSO 중의 10 ㎕의 시험 화합물을 상기 세포에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 10 nM LPA의 첨가에 의해 세포를 자극하고, 플렉스스테이션(Flexstation) 3 (몰레큘라 디바이시스)을 이용하여 세포내 Ca² ⁺를 측정하였다. IC₅₀을 약물 적정 곡선의 그래프패드(Graphpad) 프리즘 분석을 이용하여 결정하였다.

실시예 37. LPA2 칼슘 플럭스 검정

BT-20 인간 유방암 세포를 폴리-D-리신 코팅 흑색-벽 투명-바닥 플레이트 상의 150 ㎕ 완전 배지에서 웰당 25,000-35,000개 세포로 시딩하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 검정하기에 앞서 4 내지 6시간 동안 혈청 고갈시켰다. 검정 당일, 검정 완충제 (Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺를 갖고, 20 mM Hepes 및 0.3% 지방산-무함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지시자 염료 (칼슘 5; 몰레큘라 디바이시스)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 2.5% DMSO 중의 25 ㎕의 시험 화합물을 상기 세포에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 100 nM LPA의 첨가에 의해 세포를 자극하고, 플렉스스테이션 3 (몰레큘라 디바이시스)을 이용하여 세포내 Ca² ⁺를 측정하였다. IC₅₀을 약물 적정 곡선의 시믹스 어세이 익스플로러(Symyx Assay Explorer) 분석을 이용하여 결정하였다.

예시적 시험관내 생물학적 데이터를 하기 표에 제시하였다.

실시예 38. LPA1 화학주성 검정.

뉴로프로브 케모Tx(Neuroprobe ChemoTx)® 시스템 플레이트 (8 ㎛ 기공 크기, 5.7 mm 직경 부위)을 이용하여, A2058 인간 흑색종 세포의 화학주성을 측정하였다. 필터 부위를 20 mM Hepes, pH 7.4 중 0.001% 피브로넥틴 (시그마(Sigma))으로 코팅하고, 건조되도록 하였다. A2058 세포를 24시간 동안 혈청-고갈시킨 다음, 셀 스트립퍼(Cell Stripper)를 이용하여 수확하고, 0.1% 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 DMEM 중에 1 x 10⁶개/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포를 0.1% 지방산-무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중 동일 부피의 시험 화합물 (2X)과 혼합하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. LPA (0.1% 지방산-무함유 BSA를 함유하는 DMEM 중 100 nM) 또는 비히클을 하부 챔버의 각 웰에 첨가하고, 50 ㎕의 세포 현탁액/시험 화합물 믹스를 케모Tx 플레이트의 상부 부분에 적용하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS로 헹구고 스크랩핑함으로써 상부 부분으로부터 세포를 제거하였다. 필터를 건조시킨 다음, HEMA 3 염색 시스템 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))으로 염색하였다. 필터의 흡광도를 590 nM 하에 판독하고, 시믹스 어세이 익스플로러를 이용하여 IC₅₀을 결정하였다.

화합물 1은 인간 A2058 흑색종 세포의 LPA-유도된 화학주성 (IC₅₀ 100 nM 미만)을 억제하였다

실시예 39: 마우스에서의 블레오마이신-유발 폐 섬유증 모델

암컷 C57Bl/6 마우스 (하를란(Harlan), 25-30 g)를 케이지당 4마리씩 수용하고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 적응하도록 하였다. 습관화기 후, 마우스를 이소플루란 (100% O₂ 중 5%)으로 가볍게 마취하고, 기관내 점적주입을 통해 블레오마이신 술페이트 (0.01-5 U/kg, 헨리 샤인(Henry Schein))를 투여하였다 (문헌 [Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May;292(5):L1095-104. Epub 2007 Jan 12.]). 마우스를 그의 케이지로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 po, ip 또는 sc 전달하였다. 투여 경로 및 빈도는 기존에 결정된 약동학 특성에 기초하였다. 블레오마이신 점적주입 3, 7, 14, 21 또는 28일 후에 흡입용 이소플루란을 사용하여 모든 동물을 안락사시켰다. 안락사 후, 1 ml 주사기가 부착된 20 게이지 안지오카테터를 마우스에게 삽관하였다. 폐를 염수로 세척하여 기관지폐포 세척 유체 (BALF)를 수득한 다음, 제거하고, 후속 조직병리학적 분석을 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. BALF를 800 x g로 10분 동안 원심분리시켜 세포를 펠릿화하고, 세포 상청액을 제거하고, 후속의 DC 단백질 검정 키트 (바이오라드(Biorad), 캘리포니아주 허큘레스)를 이용한 단백질 분석 및 시르콜(Sircol) (바이오칼라 리미티드(Biocolor Ltd), 영국)을 이용한 가용성 콜라겐 분석을 위해 -80℃에서 동결시켰다. BALF를, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유화유발 및 조직 손상 바이오마커 (형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 결합 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 대해 분석하였다. 세포 펠릿을 PBS 중에 재현탁시켰다. 이어서, 헤마베트(Hemavet) 혈액학 시스템 (드류 사이언티픽(Drew Scientific), 펜실베니아주 웨인)을 이용하여 총 세포 수를 얻고, 샨돈 시토스핀(Shandon cytospin) (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 매사추세츠주 월섬)을 이용하여 상이한 세포 수를 결정하였다. 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 폐 조직을 염색하고, 광 현미경검사 (10x 배율)를 이용한 반정량적 조직병리학적 스코어링 (문헌 [Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988;41;4, 467-470]) 및 광 현미경검사를 이용한 폐 조직 절편 내 콜라겐의 컴퓨터 이용 정량적 밀도측정법에 의해 폐 섬유증을 결정하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 플롯팅하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.

급성 환경 하에서는 (3일), 화합물 1이 기관지폐포 세척액 (BALF) 중의 총 단백질 및 콜라겐 농도를 유의하게 감소시켰다. 7-일 블레오마이신 모델에서는, 화합물 1이 BALF 콜라겐, 단백질, TGFβ1, MMP-7, 히알루로난 및 염증성 세포 유입을 감소시켰다. 만성 환경 하에서는 (14일 블레오마이신 모델), 화합물 1이 예방적 (제0일 - 제14일) 또는 치료적 (제3일 - 제14일)으로 투여되는 경우에 총 폐 콜라겐을 감소시켰다.

실시예 40: 마우스 사염화탄소 (CCl₄)-유발 간 섬유증 모델

케이지당 4마리씩 수용한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20-25 g)가 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 적응하도록 하였다. 습관화기 후, 마우스에게 8 주 동안 주 2회 i.p. 주사를 통해 옥수수 오일 비히클 (100 ㎕ 부피) 중에 희석된 CCl₄ (1.0 ml/kg 체중)를 투여하였다. (문헌 [Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1):163-73. Epub 2008 Feb 14.]). 대조군 마우스에게는 동등 부피의 옥수수 오일 비히클 (100 ㎕ 부피)만을 투여하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 po, ip 또는 sc 전달하였다. 연구의 종료 시점에 (CCl₄를 처음 i.p. 주사한 후 8주), 흡입용 이소플루란을 사용하여 마우스를 안락사시키고, ALT/AST 수준을 후속 분석하기 위하여 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다. 간을 수확하고, 상기 간의 절반을 -80℃에서 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경검사 (10배 배율)를 이용한 간 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 간 조직 균질물을, 시르콜 (바이오칼라 리미티드, 영국)을 이용하여 콜라겐 수준에 대해 분석하였다. 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 고정된 간 조직을 염색하고, 광 현미경검사를 이용한 간 조직 절편 내 콜라겐의 컴퓨터 이용 정량적 밀도측정법에 의해 간 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 간 조직 용해물을 또한, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유화유발 및 조직 손상 바이오마커 (형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 결합 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 대해 분석하였다. 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯팅하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.

본 실험에서, 화합물 1은 처리되지 않은 군과 비교해서 간 중량 증가 및 간 내 콜라겐 축적을 유의하게 감소시켰다.

실시예 41: 마우스 정맥내 LPA-유발 히스타민 방출

마우스 정맥내 LPA-유발 히스타민 방출 모델을 이용하여 LPA₁ 및 LPA₃ 수용체 길항제의 생체내 효능을 결정하였다. 암컷 CD-1 마우스 (체중 25-35 그램)에게, 정맥내 LPA 투여 (0.1% FAF BSA 중의 300 ㎍/마우스) 30분 내지 24시간 전에 화합물을 10ml/kg의 부피로 투여하였다 (i.p., s.c. 또는 p.o.). LPA 투여 직후, 마우스를 봉입된 플렉시글라스(Plexiglas) 챔버에 넣고, 2분 동안 이소플루란에 노출시켰다. 이들을 꺼내고, 목을 자른 다음, EDTA를 함유하는 튜브 내로 몸통 혈액을 수집하였다. 이어서, 혈액을 4℃에서 10,000 X g로 10분 동안 원심분리하였다. 혈장 중의 히스타민 농도를 EIA에 의해 결정하였다. 혈장 중의 약물 농도를 질량 분광측정법에 의해 결정하였다. 혈액 히스타민 방출의 50% 억제를 달성하기 위한 용량을 비선형 회귀 (그래프패드 프리즘)에 의해 계산하고, ED₅₀으로서 플롯팅하였다. 이러한 용량과 연관된 혈장 농도를 EC₅₀으로서 플롯팅하였다.

실시예 42: 마우스 피부 혈관 누출 검정

체중 20-25 그램의 암컷 BALB/c 마우스 (하를란)가 표준 마우스 음식 및 물에는 자유롭게 접근하도록 하고, 연구를 개시하기 전 2주 동안은 적응하도록 하였다. 화합물 1을 물 비히클 중에서 3 mg/ml의 농도로 제조하고, 10 ml/kg의 부피로 경구 위관영양에 의해 전달하여 30 mg/kg의 용량을 만들었다. 투여 3시간 후, 마우스를 구속 장치에 넣고, 에반스 블루 염료를 꼬리 정맥 주사에 의해 정맥내 투여하였다 (0.5% 용액 0.2 ml). 이어서, 3% 이소플루란 마취제를 사용하여 마우스를 마취시켜 LPA를 피내 주사할 수 있도록 하였다 (20 ㎕ 0.1% 지방산 무함유 BSA 중 30 ㎍). LPA 주사 30분 후, CO₂를 흡입시킴으로써 마우스를 안락사시키고, 투여 부위로부터 피부를 제거하고, 에반스 블루 염료를 밤새 추출하기 위해 2 ml 포름아미드에 넣었다.

추출한 후, 각 조직 샘플에 대한 150 ㎕ 분취량의 포름아미드를 96 웰 플레이트에 넣고, 광분광계를 이용하여 610 nm에서 판독하였다. 생성된 데이터 (OD 단위)는 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯팅하였다. 본 실험에서는, 화합물 1이 피부 내로의 LPA-유발 에반스 블루 염료 누출을 감소시켰다.

실시예 43: 블레오마이신-유발 경피증의 마우스 모델

블레오마이신-유발 경피증의 마우스 모델을 이용하여 피부 섬유증에서의 화합물 1의 효과를 평가하였다. 방법은 적합화된 형태였다 (문헌 [Yamamoto, T et al. The Journal of Investigative Dermatology, 112: 456-462, 1999]). 암컷 C57Bl/6 마우스를 이소플루란 (100% O₂ 중 3.0-3.5%)으로 마취하고, 하부 배외측 지역 상의 2개 영역을 양방향으로 면도하였다. 멸균 여과된 PBS 중에 제조한 BLM (100 ㎕ 중 1 - 10 ㎍)을 각각의 면도 영역에 총 4주 (28 일) 동안 1주당 5 내지 7 일 동안 1일 1회 피하 투여하였다.

화합물 1을 물 비히클 중에 제조하고, 주간에는 1일 2회, 주말에는 1일 1회 경구로 전달하였다.

제28일에 모든 동물을 안락사시켰다. 배외측 피부를 제거하고, 유착된 피하 지방을 정돈하고, 8 mm 생검 펀치를 이용하여 각각의 대상체로부터 2개의 피부 샘플을 수집하였다. 하나의 샘플은 10% 중성 완충된 포르말린 중에 담그고, 조직학적 분석에 적용하였다. 제2 샘플은 시르콜 또는 히드록시프롤린 방법을 이용한 콜라겐 함량의 추가의 처리를 위해 -80℃에서 동결시켰다.

도 14 및 15: 화합물 1을 사용한 블레오마이신-유발 경피증 마우스 모델에 대한 검정의 결과. 도 14는 피부 두께를 보여준다. 도 15는 콜라겐 함량을 보여준다. PBS에 대한 #P<0.05; BLM에 대한 *P<0.05; ANOVA. 화합물 1은 피부 두께 및 콜라겐 함량 둘 모두를 감소시켰다.

실시예 44: 마우스 일측성 요관 폐쇄 신장 섬유증 모델

한 케이지당 4마리씩 수용한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20-25g)가 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 적응하도록 하였다. 습관화기 후, 마우스에게 좌측 신장에 대한 일측성 요관 폐쇄 (UUO) 수술 또는 모의 수술을 진행하였다. 간략하게, 세로 방향의 상부 좌측 절개를 수행하여 좌측 신장을 노출시켰다. 신동맥의 위치를 찾아내고, 6/0 실크 사를 상기 동맥과 요관 사이로 통과시켰다. 상기 사를 요관 주변에 고리 형태로 만들고, 요관이 완전히 라이게이션되도록 3회 매듭지었다. 신장을 복부로 돌려 보내고, 복근을 봉합하고, 피부를 스테이플로 고정하여 밀봉하였다. 마우스를 그의 케이지로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 po, ip 또는 sc 전달하였다. 투여 경로 및 빈도는 기존에 결정된 약동학 특성에 기초하였다. UUO 수술 4, 8 또는 14일 후, 흡입용 이소플루란을 사용하여 모든 동물을 안락사시켰다. 안락사 후, 심장 천자를 통해 혈액을 채취하고, 신장을 수확하고, 신장의 절반을 -80℃에서 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경검사 (10배 배율)를 이용한 신장 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 신장 조직 균질물을, 시르콜 (바이오칼라 리미티드, 영국)을 이용하여 콜라겐 수준에 대해 분석하였다. 고정된 신장 조직을 또한, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크롬을 이용하여 염색하고, 광 현미경검사를 이용한 간 조직 절편 내 콜라겐 및 신장 용해물 내 콜라겐 함량의 컴퓨터 이용 정량적 밀도측정법에 의해 신장 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 신장 조직 용해물 또한, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유화유발 및 조직 손상 바이오마커 (형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 포함)의 농도에 대해 분석하였다. 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯팅하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.

본 실험에서, 화합물 1은 처리되지 않은 군과 비교해서, 총 신장 콜라겐, 콜라겐 유형 1, 형질전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1을 감소시켰다.

실시예 45: 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 앓는 인간에서의 임상 시험

목적

이 연구의 목적은 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 앓는 환자에서 위약과 비교하여 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 사용한 치료 효능을 평가하고, IPF를 앓는 환자에서 위약과 비교하여 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 사용한 치료의 안전성을 평가하는 것이다.

주요 결과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 강제 폐활량 (FVC) 백분율에서의 절대적 변화이다.

2차 결과 측정은 중요한 IPF-관련 사건의 복합 결과; 무진행 생존율; 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC 백분율에서의 절대적 변화의 분류별 평가; 기준선에서부터 72주까지의 숨참의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 폐의 예측된 헤모글로빈 (Hb)-교정된 일산화탄소 확산 능력 (DLco) 백분율의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6분 걷기 시험 (6MWT) 동안 산소 포화도의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 고해상도 컴퓨터 단층촬영 (HRCT) 평가에서의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6MWT에서 걸은 거리에서의 변화를 포함한다.

기준

본 연구에 적격한 환자는 하기 포함 기준을 충족시키는 환자를 포함함다: IPF의 진단; 40 내지 80세; FVC ≥ 50% 예측값; DLco ≥ 35% 예측값; FVC 또는 DLco ≤ 90% 예측값; 지난 1년에 비해 개선되지 않음; 6분 내에 150미터를 걸을 수 있고, 6L/min 이하의 산소를 보충하는 동안 ≥ 83% 포화도를 유지할 수 있음.

환자가 하기 기준 중 어느 것을 충족시킨다면, 본 연구로부터 배제하였다: 폐 기능 시험을 진행할 수 없음; 유의한 폐쇄성 폐 질환 또는 기도 과민반응의 증거; 연구가의 임상 견해에서, 환자가 무작위화의 72주 이내에 폐 이식을 필요로 하는 것으로 예상되고 이러한 이식에 적격임; 활성 감염; 간 질환; 2년 내에 사망할 것으로 예상되는 암 또는 다른 의학적 상태; 당뇨병; 임신 또는 수유중임; 약물 남용; 긴 QT 증후군의 개인적 또는 가족 병력; 다른 IPF 치료; 연구용 의약을 취할 수 없음; 다른 IPF 시험으로부터 탈퇴함.

환자에게 위약, 또는 소정량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 2)을 경구 투여하였다 (1 mg/일 - 1000 mg/일). 주요 결과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC 백분율에서의 절대적 변화일 것이다. 무작화된 마지막 환자를 72주 동안 치료할 때까지 무작위화 시간으로부터 환자에게 블라인드 연구 치료를 진행할 것이다. 데이터 모니터링 위원회 (DMC)는 안전성 및 효능 데이터를 주기적으로 고찰하여 환자의 안전성을 보장할 것이다.

72주 후, 질환의 진행 (POD) 정의, 즉 예측된 FVC 백분율의 ≥ 10% 절대 감소 또는 예측된 DLco 백분율의 ≥ 15% 절대 감소를 충족시키는 환자가 그의 블라인드 연구 약물 이외에도, 허용된 IPF 요법을 받을 자격이 있을 것이다. 허용된 IPF 요법은 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 N-아세틸-시스테인을 포함한다.

본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시적이며, 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본 개시내용 내에 포함되어야 한다. 당업자는 상기 실시예에 수록된 특정한 성분을 다른 기능적으로 동등한 성분, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제 등으로 대체할 수 있음을 인지할 것이다.

Claims

1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 결정질 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

제1항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염, L-아르기닌 염, L-리신 염 또는 N-메틸-D-글루카민 염인 결정질 형태 또는 그의 용매화물.

제1항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 나트륨 염인 결정질 형태 또는 그의 용매화물.

제1항에 있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산인 결정질 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

제1항에 있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산의 제약상 허용되는 염인 결정질 형태 또는 그의 용매화물.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물인 결정질 형태.

제1항에 있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염인 결정질 형태.

제2항에 있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 나트륨 염의 수화물인 결정질 형태.

제8항에 있어서,
(a) 13.2°2-세타, 17.2°2-세타, 19.3°2-세타, 22.4°2-세타 및 25.6°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖거나;
(b) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖거나;
(c) 도 5 및 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열중량 분석 (TGA)을 갖거나;
(d) 도 7에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 갖거나;
(e) 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산/tert-부틸 메틸 에테르, 메틸 에틸 케톤 (MEK)/tert-부틸 메틸 또는 에탄올/헵탄으로부터 수득되거나;
(f) 25℃에서 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터를 갖거나; 또는

(g) 그의 조합을 갖는
결정질 형태.

제3항에 있어서,
(i) 메틸 에틸 케톤;
(ii) 메틸 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물;
(iii) 메틸 에틸 케톤 및 물;
(iv) 아세토니트릴 또는 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란;
(v) 1,4-디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르;
(vi) 메틸 에틸 케톤 및 tert-부틸 메틸; 또는
(vii) 에탄올/헵탄
으로부터 수득된 결정질 형태.

제1항에 있어서, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)인 결정질 형태 또는 그의 용매화물.

제11항에 있어서,
(a) 4.7°2-세타, 9.4°2-세타, 14.5°2-세타 및 21.0°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(b) 도 1에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(c) 약 172℃-176℃에서 흡열을 갖는 DSC 온도기록도;
(d) 도 2 및 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열중량 분석 (TGA);
(e) 40℃/75% 상대 습도에서 1주 동안 보관 후에 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(f) 25℃에서 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터; 또는

(g) 그의 조합
을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

제11항에 있어서,
(a) 도 12에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(b) 6.3°2-세타, 12.8°2-세타, 16.4°2-세타, 17.0°2-세타 및 19.7°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(c) 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터; 또는

(d) 그의 조합
을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

제11항에 있어서,
(a) 도 13에 나타낸 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(b) 5.5°2-세타, 5.9°2-세타, 12.6°2-세타 및 16.7°2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(c) 25℃의 온도에서 하기와 거의 동등한 단위 셀 파라미터; 또는

(d) 그의 조합
을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태.

제11항에 있어서, 에탄올, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아니솔, 톨루엔, 니트로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 쿠멘, 1-4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 그의 조합으로부터 결정화된 결정질 형태.

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 제약 조성물.

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 결정질 형태.

의약에 사용하기 위한 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 1-{4'-[3-메틸-4-((S)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 또는 1-{4'-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 대사물.

하기 단계 (1) 및 단계 (2):
(1) (R)-(+)-1-페닐에탄올의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계; 또는
<화학식 XVIII>

(상기 식에서, R¹은 C₁-C₆알킬임)
<화학식 X>

(1) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 용매 중에서 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계; 또는
<화학식 VII>

(상기 식에서, X는 이탈기임)
<화학식 VIII>

(상기 식에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고; B는 보론산 또는 보로네이트 에스테르임)
<화학식 X>

(1) 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 용매 중에서 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IX>

(상기 식에서, B는 보론산 또는 보로네이트 에스테르임)
<화학식 XII>

(상기 식에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고; X는 이탈기임)
<화학식 X>

(2) 화학식 X의 화합물의 에스테르 모이어티를 가수분해하여 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)을 제공하는 단계
를 포함하는, 1-{4'-[3-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카르보닐아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 제조 방법.

제19항에 있어서, 단계 (2)가 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 pH를 조정하는 것을 포함하는 것인 방법.