KR20160093051A - 아람콜 염들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아라키딜 아미도 콜라노익 산 (아람콜)의 염들, 상기 아람콜 염들을 포함하는 약제학적 조성물, 그들의 제조방법, 및 그들을 의학적 치료에 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

아람콜 염들{ARAMCHOL SALTS}
본 발명은 아라키딜 아미도 콜라노익 산 (아람콜)의 염, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 그들을 제조하는 방법, 및 그들의 의학적 치료에서의 용도에 관한 것이다.
아람콜은 아라키딕 산과 3-아미노콜릭 산의 아미드 공액형태로서, 지방간 질병과 연관된 대사 파라미터를 증진시키는 것뿐만 아니라 지방간 함량을 감소시키는데 효과적이다. 이는 합성 지방 산 / 담즙 산 공액형태 (Fatty-Acid / Bile-Acid Conjugate, FABAC)의 신규한 패밀리에 속하고, 지방간 질병 및 비알코올성 지방간염 (Non Alcoholic SteatoHepatitis, NASH)에 대한 잠재적인 질병 조정 치료제로 개발이 진행중이다.
아람콜의 화학명은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 (3β-arachidylamido-7α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid)이고, 다음의 화학 구조로 표시된다.
Figure pct00001
아람콜, 그에 대한 제조방법들, 및 그 용도가 U.S. 6,384,024; U.S. 6,395,722; U.S. 6,589,946; U.S. 7,501,403; U.S. 8,110,564; U.S. 2012/0214872; 및 WO 2009/060452에 개시되어 있다.
바람직한 생리화학적인 특성을 갖는 새로운 형태의 아람콜에 대한 충족되지 않는 요구가 지속되고 있다.
본 발명에서는 신규한 아람콜의 염들, 예를 들어, 　아미노 알코올, 아미노 당 또는 아미노 산과의 염, 상기 염들을 포함하는 약제학적 조성물, 그들의 제조방법 및 의학적 치료에 있어서의 그들의 용도를 제공한다.
본 발명은, 부분적으로, 유리한 생리화학적 특성들을 가지는 신규한 아람콜의 염들을 예기치 않게 발견한 것에 근거한다. 증가된 용해도를 갖는 아람콜 염들을 제조하기 위한 노력으로 약 30개의 약제학적으로 허용되는 염기들이 조사되었다. 이들 중, 아민-기반의 염들이 적절한 것으로 확인되었고, 특히, 세 개의 아람콜 염들, 즉, N-메틸글루카민 (메글루민), 리신 및 트로메타민 염들이, 증가된 용해도 뿐만이 아니라, 높은 생체이용율과 관련이 있는 증가된 흡수와 노출을 포함하는 유리한 특성들을 가지는 것으로 확인되었다. 따라서 본 발명의 상기 아람콜 염들은, 아람콜의 유리산에 비하여 낮은 복용량으로 약제학적 용도에 이용될 수 있다. 더하여, 상기 새로운 염들은 아람콜의 유리산에 비하여 개선된 유동 특성을 가지며, 그에 따라, 보다 용이하게 정제나 캡슐과 같은 고상 투여 제형으로 가공될 수 있다.
첫 번째 측면에 따르면, 본 발명에서는 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 (아람콜)의 아민 염을 제공한다. 일부 실시형태들에서, 상기 아민은 암모니아, 일급 아민, 이급 아민, 삼급 아민, 사급 암모늄 화합물, 아미노 알코올, 아미노 당 및 아미노 산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 최근의 바람직한 염들은 아람콜의 아미노 알코올, 아미노 당 또는 아미노 산과의 염들이다. 각 가능성들은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태들에서, 본 발명은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 암모늄, 벤자틴, 트리메틸글리신 (베타인), 에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 아르기닌, 리신, 콜린, 디놀, 2-디에틸아미노에탄올, N-메틸글루카민 (메글루민), N-에틸글루카민 (에글루민) 또는 트로메타민 염을 제공한다. 상기 가능한 염들은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
최근의 바람직한 하나의 실시형태에서, 본 발명은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 리신 염에 관한 것이다.
최근의 바람직한 다른 실시형태에서, 본 발명은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 트로메타민 염에 관한 것이다.
최근의 바람직한 다른 실시형태에서, 본 발명은 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 N-메틸글루카민 염에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따르는 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염은 결정형이다. 또 다른 실시형태에서는, 본 발명에 따르는 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염은 무정형이다.
일부 실시형태들에서, 본 발명에서는 본원에 개시된 바와 같이, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 용매의 존재하에서 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산과 아민을 혼합하고; (b) 선택적으로, 상기 혼합물을 용매의 끓는점 또는 그 아래의 온도로 가열하고; (c) 선택적으로, 상기 혼합물을 냉각하고; 및 (d) 이렇게 얻어진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 아민 염을 분리한다.
대안적인 실시형태들에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이, 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 용매의 존재하에서 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산과 아민을 혼합하고; (b) 선택적으로, 상기 혼합물을 용매의 끓는점 또는 그 아래의 온도로 가열하고; (c) 반용매(anti-solvent)를 추가하고; (c) 선택적으로, 상기 혼합물을 냉각하고; 및 (d) 이렇게 얻어진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 아민 염을 분리한다.
일부 실시형태들에서, 본 발명의 공정에 사용되는 상기 용매는 물이다. 다른 실시형태들에서, 상기 용매는 알코올이다. 특별한 실시형태들에서, 상기 용매는 메탄올이다. 다른 실시형태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 같은 알킬 에테스테르이다.
일부 실시형태들에서, 본 발명의 공정에서 사용되는 상기 반용매는 아세톤과 같은 케톤, 또는 에틸 아세테이트와 같은 알킬 에스테르이고, 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태들에서, 본 발명의 공정에서 사용되는 상기 아민은 암모니아, 일급 아민, 이급 아민, 삼급 아민, 사급 암모늄 화합물, 아미노 알코올, 아미노 당 및 아미노 산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
특정의 실시형태들에서, 상기 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산과 상기 아민의 비율은 약 1:1이다. 다양한 실시형태들에서, 상기 혼합물을 가열하는 단계는 약 50℃의 온도로 수행된다. 추가의 실시형태들에서, 상기 혼합물을 냉각하는 단계는 약 20℃의 온도로 수행된다. 추가의 실시형태들에서, 상기 혼합물을 냉각하는 단계는 약 5℃의 온도로 수행된다.
상술한 방법으로부터 얻어지는 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 염은 예를 들어, 고체를 얻기 위하여 용매를 증발시키거나, 염의 침전을 형성한 다음 (예를 들어, 반용매를 첨가하는 것과 같이), 반응 혼합물로부터 첨전을, 예를 들어 여과와 같은 방법으로, 분리하는 것과 같이, 당해 기술분야에서 알려진 어느 방법에 의하여도 분리될 수 있다, .
일부 측면과 실시형태들에서, 본 발명은 (a) 본원에 개시된 것으로, 치료적으로 유효한 양의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염, 및 (b) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 펠렛, 그래뉼, 파우더, 로젠지, 사시에, 카시에, 패치, 엘릭서, 현탁제, 분산제, 유탁제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 및 멸균된 포장 파우더로 구성된 군으로부터 선택되는 형태이다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 혈중의 콜레스테롤 수준을 감소시키거나 또는 지방간을 치료하는 용도, 또는 비알코올성 지방간염(Non Alcoholic SteatoHepatitis, NASH) 또는, 그 치료가 콜레스테롤이나 지질 균형을 조절하여 효과를 얻을 수 있는 모든 질병을 치료하는 용도를 위한, (a) 본원에 개시된 것으로, 치료적으로 유효한 양의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염, 및 (b) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태들에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 담즙에 있는 콜레스테롤 담석을 용해시키고, 이와 같은 담석의 형성을 예방하기 위하여 사용된다. 다른 실시형태들에서, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 동맥경화증을 치료하기 위하여 사용된다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 변화된 글루코스 대사와 관련된 질병이나 장애를 치료하기 위하여 사용된다. 하나의 실시형태에서, 상기 변화된 글루코스 대사와 관련된 질병은, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
다른 실시형태들에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 아밀로이드반 침착(amyloid plaque deposit)으로 특징지워지는 뇌질환의 치료, 예방 또는 진행 억제를 위하여 사용된다. 하나의 실시형태에서, 상기 아밀로이드반 침착으로 특징지워지는 뇌질환은 알츠하이머 병이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 국소, 피하, 복강내, 직장, 정맥, 동맥내, 경피, 근육내, 및 비강내로 구성된 군으로부터 선택되는 경로를 통하여 투여될 수 있다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태들에서, 본 발명은 (a) 본원에 개시된 것으로, 치료적으로 유효한 양의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염, 및 (b) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 혈중의 콜레스테롤 수준을 감소시키거나 또는 지방간을 치료하는, 또는 NASH를 치료하는, 또는, 담즙에 있는 콜레스테롤 담석을 용해시키고 이와 같은 담석의 형성을 예방하는, 또는 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
특정의 실시형태들에서, 본 발명에서는 (a) 본원에 개시된 것으로, 치료적으로 유효한 양의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염, 및 (b) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 변화된 글루코스 대사와 관련된 질병이나 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
추가적인 실시형태들에서, 본 발명은 a) 본원에 개시된 것으로, 치료적으로 유효한 양의 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염, 및 (b) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드반 침착으로 특징지워지는 뇌질환의 치료, 예방 또는 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태들에서, 상기 대상은 포유동물이고, 바람직하게는 사람이다.
본 발명의 추가적인 실시형태들과 적용 가능한 모든 범위가 이하에 기재된 상세한 설명으로부터 명확해진다. 그러나, 이하의 상세한 설명과 구체적인 실시형태들은, 비록 바람직한 실시형태라고 기재되어 있어도, 단지 예시적인 것일 뿐이고, 본 발명의 사상과 범위 내에서 다양한 변화와 변형은 상세한 설명으로부터 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 자명할 것이다.
도 1은 본 발명에 따르는 무정형 아람콜 N-메틸글루카민 (메글루민) 염의 특징적인 X-선 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 본 발명에 따르는 무정형 아람콜 리신 염의 특징적인 X-선 회절 패턴을 보여준다.
도 3은 본 발명에 따르는 무정형 아람콜 트로메타민 염의 특징적인 X-선 회절 패턴을 보여준다.
도 4는 본 발명에 따르는 아람콜 N-메틸글루카민 염의 특징적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 본 발명에 따르는 아람콜 리신 염의 특징적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 본 발명에 따르는 아람콜 트로메타민 염의 특징적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 7은 아람콜 유리 산의 특징적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 8은 본 발명에 따르는 아람콜 N-메틸글루카민 염의 특징적인 동적 증기 수착 (DVS) 스펙트럼을 보여준다.
도 9는 아람콜 (유리 산), N-메틸글루카민, 트로메타민 및 리신 염들에 대해 계산된 AUC/투여용량이다. 데이터는 산술평균±표준오차이다.
본 발명은 아람콜 유리 산에 비하여, 높은 생체이용율과 연관되어 있는 향상된 용해도, 향상된 흡수율, 및 향상된 노출을 포함하는 개선된 생리화학적 특성을 보이는 아람콜의 염에 관한 것이다.
본 발명의 원리에 따르면, 짝이온이 아민에 기초하고, 암모니아, 일급 아민, 이급 아민, 삼급 아민, 사급 암모늄 화합물, 아미노 알코올, 아미노 당 또는 아미노 산을 포함하는, 아람콜의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 상기 아민은 또한 디아민 또는 사이클릭 아민일 수 있다. 가장 바람직한 염들은 N-메틸글루카민 (메글루민), 리신 또는 트로메타민 염들이다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "일급 아민"이라는 용어는 화학식 RaNH2의 화합물을 지시하는 것으로, 여기서 Ra 은 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴이다. 일급 아민들의 예들로는, 저급 알킬아민들, 여기서 저급 알킬은 C1-C4 알킬을 의미하거나, 또는 아릴아민들을 의미한다. 상기 일급 아민은 아람콜의 카르복시 산 그룹과 반응하여 아람콜-COO-RaNH3 + 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 "이급 아민"이라는 용어는 화학식 RaRbNH의 화합물을 지시하는 것으로, 여기서, Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다. 이급 아민들의 예들로는 저급 다알킬아민들(Ra, Rb 는 각각 저급 알킬이다), 디아릴아민들, 또는 알킬아릴아민들이다. 상기 이급 아민은 또한 사이클릭 아민 (예를 들어, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 등), 또는 디아민 (예를 들어, 벤자타인)일 수 있다. 상기 이급 아민은 아람콜의 카르복시 산 그룹과 반응하여 아람콜-COO-RaRbNH2 + 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 "삼급 아민"이라는 용어는 화학식 RaRbRcN의 화합물을 지시하는 것으로, 여기서, Ra, Rb 및 Rc 각각은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다. 삼급 아민들의 예들로는 저급 트리알킬아민들(Ra, Rb 및 Rc 는 각각 저급 알킬이다), 트리아릴아민들, 또는 가능한 모든 조합의 알칼아릴아민들이다. 상기 삼급 아민은 또한, 사이클릭 아민(예를 들어, N-메틸 피롤리딘, N-메틸피페리딘, 등) 또는 디아민일 수 있다. 상기 삼급 아민은 아람콜의 카르복시 산 그룹과 반응하여 아람콜-COO-RaRbRcNH+ 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 "사급 암모늄 화합물"이라는 용어는 화학식 RaRbRcRdN+ X-의 화합물을 지시하고, 여기서, Ra, Rb, Rc 및 Rd 은 독립적으로 알킬, 사이클로 알킬 또는 아릴이고, X-는 짝이온(counter ion)이다. 사급 암모늄 화합물들의 예들은 저급 테트라알킬 아민 (Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 각각 저급 알킬이다), 테트라아릴아민들, 또는 가능한 모든 조합의 알킬아릴아민들이다. 본 발명의 아람콜과 염을 형성할 수 있는 사급 암모늄 화합물들의 구체적인 예들은 Bu4N+X-, 콜린 (Me3N+CH2CH2OH]X-) 또는 트리메틸글리신 ((CH3)3N+CH2CO2HX-, 베타인이라고도 알려져 있음)이고, 여기서, X는 예를 들어, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 그와 유사한 것들과 같은 짝이온이다. 상기 사급 암모늄 화합물은 아람콜의 카르복시 산 그룹과 반응하여 아람콜-COO-RaRbRcRdN+염을 형성한다.
본원에서 사용되는 "아미노 알코올" 또는 "알카놀아민"은 상호 간에 교환 가능하고, 알칸 골격에 히드록시(-OH) 및 아미노 (-NH2, -NHR, 및 -N(R)2) 작용기를 모두 포함하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 트로메타민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올 및 2-디메틸아미노에탄올 등이며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "아미노 당" 또는 "아미노 당 알코올"은 당 또는 당 히드록실들이 아미노 그룹에 의하여 치환된 당 알코올 성분을 의미한다. 아미노 당들의 예들로서는 N-알킬글루카민들, 예를 들어, N-메틸글루카민 (메글루민), N-에틸글루카민 (에글루민), N-프로필글루카민, N-부틸글루카민 및 그 유사 화합물들이다.
이에 따라, 일부 예시적인 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜과 적합한 유기 아민들, 예를 들어, 비치환된 또는 치환된 저급 알킬아민들, 디아민들, 포화 사이클릭아민들, 및 사급 암모늄 화합물들과의 염을 제공하며, 이에 한정되지 않는다. 각 가능성들은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 구체적인 예들은 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 (TRIS), 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1-프로판올, 헥사메틸렌테트라아민, 디놀, 2-디에틸아미노에탄올, N-메틸글루카민 (메글루민), N-에틸글루카민 (에글루민), 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 벤자틴, 트리메틸글리신 (베타인), 콜린 및 그 유사물들을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
일부 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 N-메틸글루카민 (메글루민) 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 N-메틸글루카민 염은 무정형이다.
추가적인 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 트로메타민 (TRIS) 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 트로메타민 염은 무정형이다.
추가적인 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 암모늄 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 암모늄 염은 결정형이다. 다른 실시형태에서, 상기 아람콜의 암모늄 염은 시작점이 약 60℃인 약 76℃의 피크 및 시작점이 약 114℃인 약 117℃의 피크를 갖는 DSC-TGA 열분석도에 의하여 특정된다. 특수한 실시형태들에서, 상기 약 76℃의 피크는 약 2%의 중량감소를 수반한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 아람콜의 암모늄 염은 시작점이 약 55℃인 약 57℃의 피크를 갖는 DSC-TGA 열분석도에 의하여 특정된다. 구체적인 실시형태들에서, 약 57℃의 피크는 약 5%의 중량 감소를 수반한다.
다른 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 벤자틴 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 벤자틴 염은 무정형이다.
추가적인 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 트리메틸글리신 (베타인) 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 트리메틸글리신 (베타인) 염은 무정형이다.
또 다른 관점과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 에탄올아민 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 에탄올아민 염은 무정형이다. 다른 실시형태에서, 상기 아람콜의 에탄올아민 염은 결정형이다. 특수한 실시형태들에서, 상기 아람콜의 결정형 에탄올아민 염은 시작점이 약 45℃인 약 50℃의 피크, 시작점이 약 63℃인 약 72℃의 피크, 시작점이 약 80℃인 약 86℃의 피크, 및 시작점이 약 105℃인 약 122℃의 피크를 가지는 DSC-TGA 열분석도에 의하여 특정될 수 있다. 구체적인 실시형태들에서, 상기 피크들은 약 25%의 지속적인 중량 감소에 의하여 특정된다.
특정의 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 디에탄올아민 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 디에탄올아민 염은 무정형이다.
추가적인 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 상기 아람콜의 디에틸아민 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 디에틸아민 염은 무정형이다.
다른 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 콜린 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 콜린 염은 무정형이다.
또 따른 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 디놀 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 디놀 염은 무정형이다.
여러 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 2-디에틸아미노에탄올 염을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 아람콜의 2-디에틸아미노에탄올 염은 무정형이다.
일부 관점들과 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 아미노 산들과의 염을 제공하고, 상기 아미노산들에는 리신, 아르기닌, 히스티딘, 및 오르니틴과 같은 기본적인 아미노 산들이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 본 발명의 원리들에 따르면 상기 아미노 산들은D-아미노 산들, L-아미노 산들, 또는 아미노 산들의 라세믹 유도체들일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명에서는 아람콜의 아르기닌 염을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명에서는, 아람콜의 리신 염을 제공한다. 일부 실시형태들에서는, 상기 아람콜의 아미노 산들과의 염들은 아람콜의 글리신 또는 타우린 염들이 아닐 수 있다. 특정의 실시형태들에서, 본 발명에서는 아람콜의 아미노 산들과의 염은 무정형이다. 최근의 바람직한 아람콜의 아미노 산 염은 리신 염이다. 일부 실시형태들에서는, 상기 리신 염은 무정형이다.
본 발명 염들의 약제학적으로 허용되는 염들이 고체 또는 결정형으로 분리되는 때에는, 수화물이나 그 내부에 물 분자가 포획된 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서는, 추가로 본 발명의 아람콜 염을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 당해 기술분야에서 알려진 방법에 따라 제조된 아람콜 유리 산을 사용할 수 있고, 예를 들어, 상기 알려진 방법은, 예를 들어, U.S. 6,384,024; U.S. 6,395,722; U.S. 6,589,946; U.S. 7,501,403; U.S. 8,110,564; U.S. 2012/0214872; 및 WO 2009/060452에 기재된 것을 포함한다. 상기 참고문헌들에 기재된 내용들은 참조에 의하여 본 발명에 포함된다. 아람콜에 있어, 지방산 라디칼과 답즙산 사이의 공액형태는 α 또는 β 입체배열의 형태일 수 있는 것으로 이해된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 하나의 실시형태에 따르면, 상기 아람콜 유리 산은, 적절한 용매의 존재하에, 형성되는 염에 상응하는 염기가, 보통은 1:1 비율로 혼합된다. 상기 혼합물은, 이후, 선택적으로, 상온을 초과하는 온도부터 용매의 비점 미만의 온도 또는 용매의 비점(즉, 환류) 온도로 가열될 수 있다. 보통은 상기 혼합물은 약 50℃로 가열된다. 상기 혼합물은, 선택적으로 상온으로, 보통은 상온 이하의 온도(예를 들어, 5℃)로 냉각된다. 이렇게 수득된 본 발명의 염은, 이후, 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라, 예를 들어, 용매의 증발, 결정화, 반용매를 이용한 침전 및 그와 유사한 방법들에 의하여 분리된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
하나의 특수한 실시형태에서, 상기 아람콜 유리 산은 형성되는 염에 상응하는 염기와, 적절한 용매의 존재 하에 보통은 1:1의 비율로 혼합된다. 상기 혼합물은 선택적으로 상술한 바와 같이 가열될 수 있다. 이후 반용매가 추가되고 상기 혼합물은 상술한 바와 같이, 선택적으로, 냉각되어 아람콜 염의 침전이 형성될 수 있다.
본 발명의 아람콜 염들을 제조하기 위한 추가적인 방법들은, 예를 들어, 진공하에서 냉각하여 침전을 형성하거나, 승화, 비누화, 용융물로부터의 성장, 다른 상으로부터의 고체 상태의 상전환, 초임계 유체로부터의 침전, 및 제트 스프레이 등을 포함할 수 있다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 용매 또는 혼합용매로부터 침전을 형성하는 기법들은, 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도하강, 용매 혼합물의 동결건조, 용매 혼합물에 대한 반용매 (카운터 용매)의 추가, 등을 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
본 발명의 상기 아람콜 염들은 무정형 또는 어느 다형체 형태의 결정형일 수 있다.
본 발명의 염들을 제조함에 있어, 적절한 용매들은 극성 또는 비극성 용매를 포함한다. 용매 또는 용매들의 선택은 보통은 이와 같은 용매들에 대한 화합물의 용해도, 및 용매의 증기압을 포함하는 하나 또는 그 이상의 인자에 의존한다. 용매들의 조합은 본 발명의 원리에 따라 채용될 수 있다. 적절한 용매들에는, 극성 비양자성 용매, 극성 양자성 용매, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 극성 양자성 용매의 구체적인 예들로는 물과, 메탄올(MeOH), 에탄올 (EtOH), 1-부탄올, 및 이소프로판올 (IPA) 과 같은 알코올을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 뿐만이 아니라 에틸 아세테이트 (EtOAc) 또는 케톤과 같은 유기 에스테르 및 케톤을 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 하나의 실시형태에서, 상기 용매는 물이다. 다른 실시형태에서, 상기 용매는 에탄올이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다.
상기 반용매는 상술한 용매들 중 어느 것이라도 될 수 있고, 최근의 바람직한 반용매는 아세톤 또는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 신규한 염들은 의학적 치료를 위한 약으로서 유용하다. 본 발명에서는 본원에 개시된 상기 아람콜 염들의 어느 것과 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 발명의 상기 염들은 경구적으로 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다. 투여 경로로서는, 경구, 국소, 피하, 복강내, 직장, 정맥, 동맥내, 경피, 근육내, 및 비강내 투여를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 추가적인 투여경로에는, 점막, 코, 장관외, 위장, 척수, 자궁내, 안구내, 피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌혈관내, 대뇌내, 눈내, 구강내, 경막외 및 혀밑 투여를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 보통은, 본 발명의 아람콜 염들은 경구투여된다.
상기 약제학적 조성물들은 정제(필름 코팅된 정제를 포함), 파우더, 그래뉼, 캡슐 (연질 캡슐을 포함), 경구 붕해 정제, 환제, 펠렛, 로젠지, 사시에, 카시에, 패치, 엘릭서, 현탁제, 분산제, 유탁제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 멸균된 포장 파우더, 및 당해 기술분야에 잘 알려진 서방형 제제 등의 형태로 만들어질 수 있다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비클 또는 부형제에는 계면활성제, 윤활제, 결합제, 필러, 압축 조제, 붕괴제, 수용성 고분자, 무기염, 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제 및 향료들이 포함되며, 이들에 한정되지 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
적절한 담체, 희석제, 비클 또는 부형제의 구체적인, 그러나 비한정적인 예들에는, 락토스, D-마니톨, 전분, 옥수수전분, 결정형 셀룰로오스, 경질 무수규산 및 산화티타늄이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 계면활성제들에는 예를 들어, 레시틴 및 포스파티딜콜린이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 윤활제들에는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르들, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 스티아릭 산 등이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 결합제들에는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정형 셀룰로오스, α-전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 아라빅 파우더, 젤라틴, 풀룰란 및 저급-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스가 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 붕괴제들에는 예를 들어, 가교된 포비돈 (폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리돈 호모폴리머를 포함하는 가교된 1-에테닐-2-피롤리돈 호모폴리머의 모든 형태), 가교된 셀룰루오스 소듐, 카멜로오스 칼슘, 카르복시메틸 전분 소듐, 저급-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 옥수수전분 및 그 유사 화합물들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 수용성 고분자들에는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐, 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 소듐 아르기네이트, 구아 검, 및 그 유사 화합물들과 같은 셀룰로오스 유도체들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 무기 염들에는 예를 들어, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및/또는 칼슘의 기본적인 무기 염들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 특수한 실시형태들에는 마그네슘 및/또는 칼슘의 기본적인 무기 염들이 포함된다. 소듐을 포함하는 기본적인 무기 염들에는, 예를 들어, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드로겐 카보네이트, 디소듐하이드로겐포스페이트, 및 그 유사 화합물들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 포타슘을 포함하는 기본적인 무기 염들에는, 예를 들어, 포타슘 카보네이트, 포타슘 하이드로겐 카보네이트, 및 그 유사화합물들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 마그네슘을 포함하는 기본적인 무기 염들에는, 예를 들어, 중탄산 마그네슘, 마그 네슘카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈크사이트, 알루미나하이드록사이드마그네슘, 및 그 유사 화합물들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 칼슘을 포함하는 기본적인 무기 염들에는, 예를 들어, 침강성 칼슘 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 및 그 유사 화합물들이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
적절한 보존제들에는, 예를 들어, 소듐 벤조에이트, 벤조익 산, 및 소르빅 산이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 산화방지제들에는, 예를 들어, 설파이트들, 아스코빅 산 및 α-토코페롤이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 착색제들에는, 예를 들어, 식품 착색제 엘로우 No. 5, 식품 착색제 레드 No. 2 및 식품 착색제 블루 No. 2, 및 그 유사 화합물들과 같은 식품 착색제가 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 감미제들에는, 예를 들어, 디포타슘글리시레티네이트, 아스파탐, 스테비아 및 토마틴이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 산미제들에는, 예를 들어, 시트릭 산 (시트릭 안하이드라이드), 타르타릭 산 및 말릭 산이 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 적절한 발포제들에는, 예를 들어, 소듐 바이카보네이트가 포함된다. 적절한 향료들에는 합성 물질 또는 천연 유래의 물질이 포함되며, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨 및 스트로베리가 포함된다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태들에서, 본 발명에서는 활성 성분으로서 본 발명의 단일의 아람콜 염과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 실시형태들에서는, 본 발명에서는 활성 성분으로서 본 발명의 복수의 아람콜 염들과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 아람콜 염들은 특히, 정제, 캡슐, 환제, 드라제, 파우더, 그래뉼 및 그 유사물의 형태로 경구 투여에 적합하다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시형태를 나타낸다. 정제는, 선택적으로 당해 기술분야에서 잘 알려진 하나 또는 그 이상의 부형제외 함께, 압축 또는 몰딩에 의하여 제조된다. 구체적으로, 몰드된 정제는 적절한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 파우더 상의 활성 성분 혼합물을 몰딩하여 제조될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물들의 정제 및 다른 고상의 제형들은 선택적으로, 장용성 코팅 및 당 업계에 잘 알려진 다른 코팅과 같은, 코팅 또는 쉘과 함께 얻거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 고분자 매트릭스 및 그 유사물들을, 원하는 방출 프로파일이 제공되도록 다양한 비율로 변화시키면서 이용하여, 그 안에 포함된 유효성분이 느리거나 또는 제어된 방출이 되도록 처방될 수 있다. 상기 유효 성분들은 또한, 필요하다면 상술된 부형제들 중 하나 또는 그 이상과 함께, 마이크로-캡슐화된 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은, 본 발명의 아람콜 염들 중 어느 하나를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을, 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 혈중의 콜레스테롤 수준을 낮추거나 또는 지방간을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서는, 본 발명의 아람콜 염들 중 어느 하나를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을, 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 지방간 및 비알코올성 지방간염 (NASH)을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로 본 발명에서는, 본 발명의 아람콜 염들 중 어느 하나를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 담즙에 있는 콜레스테롤 담석을 용해시키고, 이와 같은 담석의 형성을 예방하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태들에서는, 본 발명에서는 본 발명의 아람콜 염들 중 어느 하나를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을, 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서는 또한, 본 발명의 아람콜 염들 중 어느 하나를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 변화된 글루코스 대사와 관련된 질병이나 장애, 특히, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서는 추가로, 본 발명의 아람콜 염들 중 어느 하나를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을, 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드반 침착(amyloid plaque deposits)으로 특징지워지는 뇌질환, 특히, 알츠하이머 병의 치료, 예방 또는 진행 억제를 위한 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 "치료적으로 유효한 양"은 대상에 단일 또는 복수의 투약분을 투여함으로써 대상에 치료적 이익을 줄 수 있는데 유효한 약제의 양을 말한다. 추가의 실시형태들에서, 본 발명의 상기 아람콜 염들은 상술한 질병과 장애들을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용된다.
이하의 실시예들은 본 발명의 특정한 실시형태들을 보다 충분히 설명하기 위하여 제공된다. 그러나, 이들이 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당해 기술분야의 숙련된 자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서 본원에 개시된 원리들의 많은 변형이나 변화를 쉽게 고안할 수 있다.
실시예 1 - 아람콜 염들의 합성
다음의 공정에 따라 본 발명의 상기 아람콜 염들이 제조되었다: 아람콜 유리 산이 물 또는 에탄올 속에서, 상응하는 염기와 1:1의 비율로 혼합되었다. 상기 혼합물이 1℃/min 의 속도로 50℃로 가열되었다. 상기 혼합물이 50℃에서 2시간 동안 보관된 후, 0.1℃/min의 속도로 20℃로 냉각되었다. 냉각된 후에도 염들이 침전되어 나오지 않는 경우, 상기 분리되지 않은 반응 혼합물들이 3일 동안 보관된 다음, HPLC를 이용하여 순도를 측정하였다. 깨끗한 용액상태를 보이는 아람콜 염들은 HPLC 상에서 추가의 불순물을 보이지 않는다. 이상의 결과를 아래의 표 1에 정리하였다.
다음의 아람콜 염들은 물에 용해되는 것으로 확인되었다 (> 50 mg/ml at 50℃): L-아르기닌 염, 콜린 염, N-메틸글루카민 염, 디에틸아민 염, 2-디에틸아미노-에탄올 염, 디놀 염, 에탄올아민 염, 및 디에탄올아민 염. 다음의 아람콜 염들은 50℃의 에탄올에 용해되는 것으로 확인되었다 (> 50 mg/ml at 50℃): L-아르기닌 염, 콜린 염, 트리메틸글리신 (베타인) 염, 디에틸아민 염, 벤자틴 염, 2-디에틸아미노-에탄올 염, 디놀 염, 트로메타민 염, 및 디에탄올아민 염. 글리산과 타우린을 이용하여서는 아무런 염도 얻을 수 없었다.
용매로서 물을 이용하면, 다음의 아람콜 염들이 무정형 물질로 침전된다: L-아르기닌 염, L-리신 염, 콜린 염, N-메틸글루카민 염, 디에틸아민 염, 벤자틴 염, 2-디에틸아미노-에탄올 염, 디놀 염, 에탄올아민 염, 및 디에탄올아민 염, 아람콜의 결정형 암모늄 염을 물로부터 얻었다 (형태 I). 상기 형태는 열분석을 이용하여 특정되었다. DSC 프로파일은, 시작점이 60.07℃인 76.32℃의 제1피크 (ΔE= -29.33J/g) 및 시작점이 114.08℃인 117.12℃의 제2피크 (ΔE= -67.16J/g)를 보인다. 제1피크에서의 중량감소는 2.05%이었다.
염기 50℃에서의
용해(50mg/ml)
at 		XRPD 20℃로 냉각 후 용액에 남아있는 염 3일 경과 후
물에서의 안정성(HPCC)
L-아르기닌 Yes n.a. No -
L-리신 No 출발물질 - -
콜린 Yes n.a. Yes Good
암모니아 No 결정형 No -
N-메틸글루카민 Yes n.a. No -
트리메틸글리신
(베타인)		 No 출발물질 - -
디에틸아민 Yes n.a. No -
벤자틴 No 무정형 - -
2-디에틸아미노-에탄올 Yes n.a. Yes Good
디놀 Yes n.a. Yes Good
트로메타민 No 출발물질 - -
에탄올아민 Yes n.a. No -
디에탄올아민 Yes n.a. Yes Good
n.a.= 얻을 수 없음(not available)
용매로서 에탄올을 이용하면, 다음의 아람콜 염들이 무정형 물질로 침전된다: L-아르기닌 염, 콜린 염, 트리메틸글리신 (베타인) 염, 디에틸아민 염, 벤자틴 염, 2-디에틸아미노-에탄올 염, 디놀 염, 트로메타민 염, 및 디에탄올아민 염. 아람콜의 결정형 암모늄 염을 에탄올로부터 얻었다. 상기 형태가 열분석을 이용하여 특정되었다. DSC 프로파일은 시작점이 55.37℃인 56.57℃의 피크를 보인다 (ΔE= -45.57J/g). 상기 피크에서의 중량감소는 5.44%이었다. 아람콜의 결정형 에탄올아민 염은 에탄올로부터 얻었다. 상기 형태가 열분석을 이용하여 특정되었다. DSC 프로파일은 시작점이 44.87℃인 50.12℃의 제1피크 (ΔE= -8.45J/g); 시작점이 62.58℃인 72.27℃의 제2피크 (ΔE= 6.28J/g); 시작점이 80.06℃인 85.86℃의 제3피크 (ΔE= -6.20J/g); 및 시작점이 104.82℃인 122.42℃의 제4피크 (ΔE= -45.78J/g)를 보인다. TGA에서 25.37%의 연속적인 중량감소가 관찰되었다.
실시예 2 - 아람콜 염들의 용해도
본 발명의 아람콜 염들에 대하여물 속에서의 용해도가 추가로 평가되었다. 수용액 용해도는 20℃에서 쉐이크-플라스크 법을 이용하여 측정되었다. 5 mg의 각염이 계량되었다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 물이 단계적으로 가해졌다 (표 2, 물 중의 용해도). 각 용액의 pH가 측정되었다 (표 2, 용해도 뒤의 pH). 측정 결과를 표 2에 정리하였다.
염기 XRPD 물에서의 용해도 (mg/ml) 용액의 pH
L-아르기닌 무정형 <11 n.a.
L-리신 무정형 10-32 8
L-리신 결정형 11-35 8
암모니아 결정형 <11 n.a.
N-메틸 글루카민 무정형 113-1130 7
베타인 무정형 <11 n.a.
베타인 결정형 <11 n.a.
디에틸아민 무정형 <11 n.a.
디에틸아민 결정형 <11 n.a.
트로메타민 거의 결정형이 아님 <11 n.a.
트로메타민 결정형 32-95 8
에탄올아민 결정형 <11 n.a.
디에탄올아민 결정형 <11 n.a.
n.a.= 얻을 수 없음
대조군으로서, 아람콜 (유리 산)은 수용액 매질에서 한정된 용해도를 갖는다 (pH 6.0의 완충용액에 대한 용해도<0.001mg/mL, 최대 용해도 0.66 mg/ml in FeSSIF, pH=5).
실시예 3:
재료들과 방법들:
X-선분말 회절(XRPD)
상기X-선 분말 회절연구는 `Bruker AXS D2 PHASER in Bragg-Brentano configuration, equipment #1549`를 이용하여 수행되었다. 30kV, 10mA의 Cu 음극; 표준 회전형 시료 스테이지; κβ-필터 (0.5% Ni)에 의한 단색화;을 사용하였다. 슬릿: 고정식 발산 슬릿 1.0mm (=0.61°, 일차 축 솔러 슬릿 2.5° 이차 축 솔러 슬릿 2.5° 검출기: 선형 검출기 LYNXEYE, 수신 슬릿 5°검출기 오프닝. 표준 시료 홀더(0.1 mm cavity in (510) silicon wafer)는 배경 신호에 최소의 기여를 함.
측정조건: 스캔 범위 5-45°2θ, 시료 회전 5 rpm, 0.5s/스텝, 0.010°/스텝, 3.0mm 검출기 슬릿; 및, 모든 측정 조건들은 기기의 제어 파일에 기록되었다. 시스템 적합성을 위하여, 강옥 시료 (NIST standard)가 매일 측정되었다.
데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 `Diffrac.Commander v3.3.35`이다. 데이터 분석은 `Diffrac.Eva v 3.0`을 이용하여 수행되었다. 패턴들에 대한 백그라운드 보정 또는 평탄화는 적용되지 않았다. Cu-Kα2의 기여분은 `Diffrac.Eva software`를 이용하여 제거되었다. 결과들을 표 3에 정리하였다.
염기 XRPD
L-아르기닌 무정형
L-리신 결정형 물질
(염 형성되지 않음)
암모니아 결정형 물질l
(염 형성되지 않음)
N-메틸글루카민 무정형
베타인 결정형 물질/무정형
디에틸아민 결정형 물질/무정형
(염 형성되지 않음)
2-디에틸아미노-에탄올 무정형
디놀 결정형 물질
(염 형성되지 않음 )
트로메타민 무정형/무정형 + 추가 피크
에탄올아민 결정형 물질
(염 형성되지 않음 )
디에탄올아민 무정형/무정형 + 추가 피크
(염 형성되지 않음 )
열-중량 분석/시차 주사 열량측정법 (TGA/DSC)
상기 TGA/DSC는 34-위치 자동 샘플러를 갖춘 `Mettler Toledo TGA/DSC1 Stare System, equipment #1547`을 이용하여 수행되었다.
시료들은 알루미늄 도가니 (40㎕;천공됨)를 이용하여 준비되었다. 보통은 5-10mg의 각 시료들이 미리 칭량된 알루미늄 도가니에 적재되어 30℃에서 5분 동안 보관되고, 이후, 10℃/min의 속도로 30℃에서 300℃까지 가열되었다. 시료에는40ml/min의 질소 퍼지가 유지되었다. 시스템 적합도의 점검을 위하여, 인듐 및 아연이 검정 표준들로 사용되었다.
데이터 수집과 평가를 위하여 사용된 소프트웨어는 `STARe Software v10.00 build 2480`을 사용하였다. 패턴들에 대한 보정은 하지 않았다. 결과를 표 4에 정리하였다.
염기 DSC Tpeak (℃) 표준화된 적분 값 (J/g) TGA 질량 손실 (%)
L-아르기닌 50.8
79.2
131.9
238.4
270.4
278.1
283.5		 -17.5
-83.5
-3.0
-80.3
-62.2
8.9
-12.2		 8.3 (40-120℃)
3.7 (200-260℃)
L-아르기닌 93.5
132.2
230.5		 -69.0
-2.8
-21.2		 3.3 (40-120℃)
3.2 (190-250℃)
L-리신 54.8
80.3
117.3
166.4
225.3		 -1.5
-3.1
-45.8
-10.9
-100.2		 1.1 (40-100℃)
6.5 (170-250℃)
L-리신 92.7
112.4
145.5
166.8
223.9		 -4.6
-14.6
8.3
-14.9
-94.9		 3.0 (40-100℃)
6.1 (160-260℃)
암모니아 49.4
87.6		 -3.5
-41.9		 1.2 (40-100℃)
암모니아 88.1
151.8		 -34.6
-11.1		 0.2 (80-100℃)
0.3 (120-180℃)
N-메틸-글루카민 49.9
77.2
224.2		 -25.9
-63.8
-134.7		 8.1 (50-130℃)
N-메틸-글루카민 58.9
79.0		 -24.5
-28.5		 3.1 (50-130℃)
베타인 50.5
65.3
134.4
259.0		 -29.0
-13.5
-30.2
-164.0		 2.4 (40-100℃)
2.7 (100-170℃)
12.9 (200-280℃)
베타인 56.5
84.1
261.3		 10.6
43.8
159.9		 1.9 (40-115℃)
11.9 (210-280℃)
디에틸아민 56.7
77.7
106.1
260.6		 -5.4
-1.3
-51.5
-0.9		 3.2 (40-90℃)
13.7 (90-220℃)
디에틸아민 64.4
99.2
151.1
260.2		 -44.5
-7.6
-6.6
-2.1		 2.9 (60-110℃)
2.8 (120-175℃)
2-디에틸아미노-에탄올 45.8
108.6
119.6
179.3
198.2
260.7		 -15.3
-28.4
-53.3
0.9
2.3
-2.1		 16.2 (100-210℃)
디놀 87.5
93.9
106.8		 -12.2
-30.7
-56.9		 20.9 (80-170℃)
디놀 53.4
67.0
138.0
232.6		 -9.1
-22.7
-28.8
11.3		 1.0 (60-120)
7.5 (120-220)
트로메타민 57.9
205.7		 -77.2
-130.0		 9.4 (40-110℃)
8.0 (150-300℃)
트로메타민 49.0
113.4		 -2.3
-9.0		 1.4 (100-140℃)
에탄올아민 55.0
85.5
105.8
192.7		 -8.5
-2.3
-13.2
-47.7		 3.6 (50-110℃)
5.4 (140-220℃)
에탄올아민 103.6
187.7		 -53.1
-71.1		 0.5 (75-120℃)
6.2 (125-235℃)
디에탄올아민 49.0
95.3
103.0
202.1		 -14.5
-33.0
-49.6
-28.1		 1.2 (50-80℃)
10.8 (85-140℃)
2.3 (180-240℃)
디에탄올아민 59.8
77.1
103.2
142.3
205.0		 -46.8
-26.0
-78.5
-0.3
-25.6		 1.1 (50-90℃)
5.3 (90-140℃)
3.0 (175-235℃)
동적 증기 수착 (Dynamic Vapour Sorption, DVS)
상기 DVS 평가는 서페이스 메쥬어먼트 시스템 엘티디의 `DVS-1 No Video, equipment #2126`를 이용하여 수행되었다.
샘플들은 보통은 20-30mg으로 유리 팬에서 칭량된 다음, 및 0%의 상대습도(RH)에서 평형이 되도록 하였다. 물질이 건조된 후, 상기 RH를 시간당 10% 씩 상승시키면서 최종 95% RH까지 상승시켰다.
데이터 수집을 위하여 사용된 소프트웨어는 `DVSWin v3.01 No Video`이다. 데이터 분석은 `DVS Standard Analysis Suite v6.3.0 (Standard)`을 이용하여 수행되었다.
결과를 표 5에 정리하였다.
염기 질량 증가
L-아르기닌 12.5% (순차적; 가역적)
L-리신 23.1% (순차적; 가역적)
암모니아 5.4% (순차적; 가역적)
N-메틸글루카민 14.9% (순차적; 가역적)
베타인 23.0% (순차적; 가역적)
디에틸아민 14.8% (순차적; 가역적)
2-디에틸아미노-에탄올 12.1% (순차적; 가역적)
디놀 17.3% (순차적; 가역적)
트로메타민 9.4% (순차적; 가역적)
에탄올아민 13.2% (순차적; 가역적)
디에탄올아민 6.9% (순차적; 가역적)
편광현미경 (PLM)
현미경 연구는 `AxioCamERc5S를 갖춘 AxioVert 35M, equipment #1612`를 이용하여 수행되었다. 상기 현미경은 다음 4개의 렌즈가 구비된 것이다: Zeiss A-Plan 5×/0.12, Zeiss A-Plan 10×/0.25, LD A-Plan 20×/0.30 및 Achros TIGMAT 32×/0.40. 데이터 수집과 평가는 `Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0` 소프트웨어를 이용하여 수행되었다.
결과를 표 6에 정리하였다.
염기 PLM
L-아르기닌 거친 블록들 <20㎛
L-아르기닌 둥근 응집된 입자들 <100㎛
L-리신 작은 입자들 <1㎛
L-리신 응집된 작은 입자들 >100㎛
암모니아 작은 블록들 <20㎛
암모니아 작은 입자들 <100㎛
N-메틸글루카민 블록들 <100㎛
N-메틸글루카민 둥근 응집된 입자들 >100㎛
베타인 부서진 판들 >100㎛
디에틸아민 부서진 판들 >100㎛
2-디에틸아미노-에탄올 거친 블록들 >100㎛
디놀 거친 블록들 >100㎛
트로메타민 응집된 침상들 >100㎛
에탄올아민 응집된 입자들 >100㎛
에탄올아민 거친 블록들 >100㎛
디에탄올아민 거친 블록들 >100㎛
디에탄올아민 응집된 작은 입자들 >100㎛
실시예 4 - 아람콜 N- 메틸 글루카민 , 트로메타민 및 리신 염들의 합성 및 특성화
아람콜의 N-메틸글루카민, 트로메타민 및리신 염들의 합성은 일반 방법 1 및 2에 따라 행하였다.
일반 방법 1: 아람콜 및 약 1 몰 당량의 원하는 염기를 포함하는 수용액 또는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올) 용액이, 균일한 용액이 형성될 때까지 가열되고(예를 들어, 환류될 때까지), 이후(에틸아세테이트 또는 아세톤과 같은) 반용매를 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 상기 반응 혼합물은, 선택적으로 냉각되었다. 형성된 염은 여과에 의하여 분리된 다음 세척 및 건조되었다.
아람콜 N-메틸글루카민 염이 일반 방법 1에 의하여 제조되었다. 아람콜 유리 산 (5.0 g) 이 1.4 g (1 몰 당량)의 N-메틸글루카민과 물, 메탄올 또는 에탄올에서 혼합되고, 환류 때까지 가열된 다음, 이후 아세톤 또는 에틸 아세테이트가 반용매로서 첨가되고, 냉각되었다. 형성된 침전물은 분리되어 무정형 아람콜 N-메틸글루카민 염인 것으로 확인되었다. 유사한 과정이 1-20 g 아람콜 및 1 몰 당량의 N-메틸글루카민을 이용하여 수행되었다.
아람콜 리신 염이 일반 방법 1에 의하여 제조되었다. 아람콜 유리 산 (5.0 g) 이1.0 g (1 몰 당량)의 리신과 메탄올 또는 에탄올에서 혼합되고, 환류 때까지 가열된 다음, 이후 아세톤 또는 에틸 아세테이트가 반용매로서 첨가되고, 냉각되었다. 형성된 침전물은 분리되어 무정형 아람콜 리신 염인 것으로 확인되었다. 유사한 과정이 1-20 g 아람콜 및 1 몰 당량의 리신을 이용하여 수행되었다.
아람콜 트로메타민 염이 일반 방법 1에 의하여 제조되었다. 아람콜 유리 산 (5.0 g)이 0.9 g (1 몰 당량)의 트로메타민 메탄올 또는 에탄올에서 혼합되고, 환류 때까지 가열된 다음, 이후 아세톤 또는 에틸 아세테이트가 반용매로서 첨가되고, 냉각되었다. 형성된 침전물은 분리되어 무정형 아람콜 트로메타민 염인 것으로 확인되었다. 유사한 과정이 1-20 g 아람콜 및 1 몰 당량의 트로메타민을 이용하여 수행되었다.
일반 방법 2: 아람콜 및 ~1 몰 당량의 원하는 염기를 포함하는 수용액 또는 알코올 용액이 균일한 용액이 형성될 때까지 가열되었다 (예를 들어, 환류될 때까지). 상기 반응은, 선택적으로 냉각되었다. 용매가 제거되고(예를 들어, 갑압하에서의 회전증발) 얻어진 고체를 분리 및 건조하였다.
아람콜 N-메틸글루카민 염이 일반 방법 2에 의하여 제조되었다. 아람콜 유리 산 (150.0 g)이 N-메틸글루카민 (41.7 g)과 메탄올에서 혼합된 다음, 환류될 때까지 가열되어 균일한 용액을 얻었다. 상기 용액이 50℃ 회전증발기에서 농축되어 고체가 얻어지고, 이는 무정형 아람콜 N-메틸글루카민 염인 것으로 확인되었다.
아람콜 리신 염이 일반 방법 2 에 의하여 제조되었다. 아람콜 유리 산 (50.0 g)이 리신 (10.4 g)과 메탄올에서 혼합된 다음, 환류될 때까지 가열되어 균일한 용액을 얻었다. 상기 용액이 50℃ 회전증발기에서 농축되어 고체가 얻어지고, 이는 무정형 아람콜 리신 염인 것으로 확인되었다.
아람콜 트로메타민 염이 일반 방법 2에 의하여 제조되었다. 아람콜 유리 산 (50.0 g)이 트로메타민 (8.6 g)과 메탄올에서 혼합된 다음, 환류될 때까지 가열되어 균일한 용액을 얻었다. 상기 용액이 50℃ 회전증발기에서 농축되어 고체가 얻어지고, 이는 무정형 아람콜 트로메타민 염인 것으로 확인되었다.
특성화:
XRPD 분석들은 실시예 3에서 설명된 바와 같이 수행되었고, 그 결과는 얻어진 염들이 무정형이라는 것을 보여주었다. 도 1은 아람콜 N-메틸글루카민 염의 대표적인 XRPD 스펙트럼이다. 도 2는 아람콜 리신 염의 대표적인 XRPD 스펙트럼이다. 도 3은 아람콜 트로메타민 염의 대표적인 XRPD 스펙트럼이다.
염들의 1H-NMR 스펙트럼들이 측정되어, 모든 경우에서 아람콜의 카르복실산 관능기의 수소 (NMR 스펙트럼들 상에서 12ppm에 위치함)가 사라졌고, 이는 염들이 형성되었음을 나타내는 것이다. 도 4는 아람콜 N-메틸글루카민 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다. 도 5는 아람콜 리신 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다. 도 6은 아람콜 트로메타민 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다. 비교를 목적으로, 도 7은 아람콜 유리 산의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
분석적 측정들:
상기 염들에 대하여 다음의 시험들이 수행되었다: LC-순도, 칼 피셔(시료에 포함된 수분의 양을 측정하기 위한 것임) 및 건조시의 중량 감소(Loss on drying, LOD) (가열에 의해 손실되는 질량%를 측정하기 위한 것임). 그 결과들은 염들 사이의 수분 함량 및 % 질량 손실의 유사한 패턴들을 보여준다 (표 7).
일련번호# LC-순도 (area%) 205 nm KF (wt%) LOD (wt%)
아람콜 N-메틸글루카민 염 98.84 1.4 1.4
아람콜 트로메타민 염 99.05 0.9 1.1
아람콜 리신 염 96.26 1.3 1.3
아람콜 N- 메틸글루카민의 DVS 측정
DVS 측정이, 아람콜 N-메틸글루카민 염의 수착 및 탈착 거동을 평가하기 위하여 수행되었다. 수착은 상대습도 (RH)를 단계마다 10%씩 올려가며 95% RH에서 종료될 때 까지 측정되었다. 수착 사이클의 종료 후에, 물질이 건조되었다. XRPD가 DVS 전후에 수행되었다. DVS는 전체 질량 증가가 16%에 이를 때까지 RH의 변화에 응답하는 단계적인 수착을 보였고, 이는이 물질이 흡습성이라는 것을 시사한다. 상기 흡착은 가역적이고, 또한 재현가능하였다. 도 8은 아람콜의 N-메틸글루카민 염의 대표적인 DVS 스펙트럼이다. DVS 이후의 XRPD 패턴은, 다른 피크 모양과 강도를 가지는 (다른 입자 크기와 형태에 의하여) 무정형 물질임을 보여준다 .
아람콜 N- 메틸글루카민의 벌크 밀도 및 압축밀도
압축 밀도(tapped density) 및 벌크 밀도(bulk density)는 파우더의 유동 특성 및 압축성을 예측하기 위하여 사용된다. 이들 두 특성들은 정제나 캡슐과 같이 고상 투여 제형의 제조에 있어 중요하다. 낮은 수치의 압축 및 벌크 밀도들을 갖는 화합물들은 정제 압축시에 어려움에 처할 수 있고, 그에 따라, 유동 특성을 개선하기 위하여 추가적인 가공을 필요로 하게된다.
표 8에 보이는 것처럼, 아람콜 (유리 산)의 벌크 밀도는 0.15g/cm3이고, 압축 밀도는 0.17g/cm3이다. 그러므로, 유동 특성을 개선하기 위하여 습식 그래뉼화 공정이 정제 압축 전에 사용되었다. 아람콜 N-메틸글루카민에 있어서 벌크 밀도는 0.57g/mL이고, 압축 밀도는 0.66g/mL이다. N-메틸글루카민 염의 상대적으로 높은 벌크 및 압축 밀도 (아람콜 유리 산에 비하여)는, 그 개선된 유동 특성이 습식 그래뉼화의 추가적인 단계를 피하고 정제 제조 공정을 단축 및 단순화 할 수 있음을 시사한다.
화합물 압축 밀도 벌크 밀도
N 메틸글루카민 염 0.66 g/mL 0.57 g/mL
아람콜 (유리 산) 0.17 g/cm3 0.15 g/cm3
*벌크 및 압축 밀도들
아람콜 (유리 산), 및 3종의 염들이 그대로, 경질 HPMC (Hypromellose) 캡슐 크기 00 (CapsCanada, ON, Canada)에, 태핑을 하지 않고 담은 다음, 담아진 무게를 표 9에 실었다.
아람콜 (유리 산) 0.15 gram
트로메타민 염 0.31 gram
리신 염 0.33 gram
N-메틸-글루카민 염 0.30 gram
*하나의 00 사이즈 캡슐에 담아진 무게
상기 담아진 부피는 3개의 염들에 대하여 유사한 압축 밀도를 보여준다
실시예 5 - 아람콜 N- 메틸글루카민의 용해도
아람콜의 N-메틸글루카민 염에 대하여 다음의 조건들에 따르는 가속된 안정도 시험을 행하였다:
a) 밀폐된 플라스크 내에서 용액으로 40℃/75% RH에 노출
b) 밀폐된 컨테이너 내에서 고상의 형태로 40℃/75% RH에 노출
c) 개방된 컨테이너 내에서고상의 형태로 40℃/75% RH에 노출
t=0, t=1 주, t=2 주의 시점들에서 다음의 파라미터들이 측정되었다: 외관, LC-순도, LC-에세이 (상기 에세이는 유리 산인 대조군에 대하여 계산되고, 그러므로, 그 결과들은 100%보다 적다), 수분 함량. 표 10에 안정성 시험 결과를 정리하였다. 외관과 순도는 조사된 조건들 하에서는 변하지 않고 유지되었다. 불순물 프로파일링은 존재하는 불순물의 의미 있는 변화나, 새로이 형성된 의미 있는 어떤 불순물도 보여주지 않았다. 계산된 에세이는 조사된 조건들 하에서는 상대적으로 변하지 않고 유지되었다. 수분 함량은 조사된 조건들 하에서는 증가하여, 상기 물질들은 흡습성인 것으로 보였다. 고상의 형태에서 물을 흡수하는 것은 개방된 컨테이너에 보관된 물질들이 우세하였다.
밀폐된 플라스크 내에서 용액으로 밀폐된 컨테이너 내에서 고상의 형태로 개방된 컨테이너 내에서 고상의 형태로
T= 0 T= 2 T= 1 T= 0 T= 1 T= 2 T= 0 T= 1 T= 2
순도 99.5% 99.5% 99.5% 99.5% 99.4% 99.5% 99.5% 99.5% 99.5%
에세이 74.7% 74.8% 75.3% 74.7% 72.8% 74.4% 74.7% 76.7% 71.9%
물 not applicable 1.2% 1.6% 2.0% 1.2% 4.3% 5.7%
* 안정성 결과의 정리
아람콜 유리 산에 있어서, 40℃ / 75% 상대습도 조건에서의 6 개월 안정성 데이터가 얻어졌고, 실시간 25℃ / 60% 상대습도 조건에서는 12　개월 동안의 데이터가 얻어졌으며 상대습도의 중간 조건에서도 얻어졌다. 모든 조건들과 시점에서, 어떤 파라미터들에도 의미 있는 변화가 없었다. 이에 따라, 아람콜 유리 산과 N-메틸글루카민의 안정성 비교는 두 화합물의 안정성 프로파일이 유사하다는 것을 보여준다. 더욱이, 아람콜의 메글루민 염을 40℃/75% RH의 조건에 노출하는 때에는 수분함량 증가를 야기하나, 순도 값의 변화는 없었으며, 이는 염을 형성하는 때에 아람콜의 안정성에 해로운 변화가 없다는 것을 시사한다.
실시예 6 - N- 메틸글루카민 , 트로메타민 및 L-리신 아람콜 염들의 용해도
아람콜 (유리 산)은 수용액 매질에 제한된 용해도를 갖는다(pH 6.0의 완충용액에서의 용해도<0.001mg/mL, 최대 용해도 0.66 mg/ml in FeSSIF).
N-메틸글루카민, 트로메타민 및 L-리신의 포화 용해도가 다른 완충용액들과 바이오-관련 매질들에서 측정되었다: HCl 완충용액 pH 1.2, 아세테이트 완충용액 pH 4.5, 염수 pH 5.5, 포스페이트 완충용액 pH 6.5, 포스페이트 완충용액 pH 7.0, PBS pH 7.4, FaSSIF (pH 6.5), FeSSIF (pH 5.0) 및 순수 (demi-water, pH 7.8, 용해 후에는 조정되지 않음). 5 mL (~150mg) 포화 용액을 30 분 및 37℃에서 24시간 동안 슬러리화하여 실험이 수행되었다. 물은 예외였다: 높은 용해도 때문에 약 1,000 mg이 5 mL에 가하여 졌다. 모든 실험은 중복하여 수행되었다. 표 11은 선택된 매질에서의 아람콜 염들의 용해도를 보여준다.
　
　		 N-메틸
글루카민		 트로메타민 L-리신 아람콜 유리 산
pH 1.2 30 분 0 mg/ml 0.02 mg/ml 0 mg/ml n.a.
24시간 0 mg/ml 0.29 mg/ml±0.35 0 mg/ml 용해되지 않음
pH 4.5 30 분 0 mg/ml 0 mg/ml 0 mg/ml n.a.
24시간h 0 mg/ml 0 mg/ml 0 mg/ml 용해되지 않음
pH 5.5 30 분 0.04 mg/ml ±0.06 0.03 mg/ml ±0.02 0.05 mg/ml ±0.02 n.a.
24시간 0.00 mg/ml 0 mg/ml 0 mg/ml 용해되지 않음
pH 6.5 30 분 Gel Gel Gel n.a.
24시간 Gel Gel Gel <1㎍/mL
pH 7.0 30 분 18.85 mg/ml ±1.88 29.39 mg/ml ±7.45 21.16 mg/ml ±3.36 n.a.
24시간 Gel Gel Gel 용해되지 않음
pH 7.4 30 분 31.83 mg/ml ±
2.35		 22.97 mg/ml ±
3.16		 32.72 mg/ml ±
1.80		 n.a.
24시간 Gel Gel Gel n.a.
FaSSIF 30 분 Gel Gel Gel 0.05 mg/ml
24시간 Gel Gel Gel 0.13 mg/ml
FeSSIF 30 분 Gel Gel Gel 0.66 mg/ml
24시간 Gel Gel Gel 0.31 mg/ml
순수 30 분 156.51 mg/ml
±24.19		 45.04 mg/ml
±1.26		 49.27 mg/ml
±0.91		 n.a.
24시간 109.72 mg/ml ±8.61 Gel Gel 용해되지 않음
*선택된 아람콜 염들의 용해도에 대한 개괄
데이터 : 산술평균 ± 표준편차
n.a. 얻을 수 없음
상기 결과는 아람콜 염들의 용해도가 pH에 의존한다는 것을 보여준다: 산성 pH (pH 1.2-6.5)에서는 거의 용해되지 않고 pH 7에서 및 이를 넘어가면 용해도가 증가한다. pH 7, 7.4에서는 3종의 염들이 모두 유사한 용해도를 보인다. 그러나, 놀랍게도, pH 7.4 (PBS)로부터 pH 7.8 (순수)까지 pH를 증가시키면, N-메틸글루카민 염은, 다른 두 염들에 비하여 상대적으로 큰 용해도 증가 (5배)를 보인다.
종합하면, 아람콜 (유리 산)과 염들의 용해도를 비교하면, 생리적인 pH에서 아람콜의 염들이 높은 용해도를 보인다 (pH 7.4에서 농도로 30,000배 증가).
실시예 7 - 삽관된 쥐들을 대상으로 한 생체내 투과도 실험
아람콜 염들에 대한 생체내 투과도 연구는 경정맥 및 공장(빈 창자)에 삽관된 수컷 위스타 쥐들을 대상으로 수행되었다. 장 삽관은 위장의 산성 pH에서 아람콜 염들이 수소화되는 것을 피하기 위하여 수행되었다. PBS에 용해(30mg/mL)된 아람콜 염들이 쥐들의 장(공장)에, 공장의 근위측에 삽입된 캐뉼라를 통하여 100mg/kg의 투여량으로 (유리 산 기준) 투여되었다. 아람콜 유리 산의 현탁액 (in PBS, 30mg/mL) 역시 같은 경로를 통하여 투여되어 대조군으로 이용되었다. 경정맥에 삽입된 캐뉼라를 통하여 혈액 샘플들이, 미리 정하여진 시점들에서 채취되었다 (투약 전, 투약 후 1hr, 2hr, 4hr, 8hr, 12hr, 24hr ). 아람콜 (유리 산)의 혈장 농도는 이스라엘의 아날리스트 바이오아날리티칼 레보라토리스에 의하여 액체 크로마토그래피-탄뎀 질량 스펙트로메트리(LC-MS-MS) 방법을 이용하여 측정되었다. 모든 PK 파라미터들은 비구획식 분석을 이용하여 계산되었다. 측정의 하한(LOQ) (48.66 ng/mL)과 같거나 그보다 높은 혈장 농도들만이 분석에 이용되었다. 투약 전에 나타나는 혈장 농도 < LOQ 으로부터 첫 회 농도 ≥ LOQ 는 0으로 취급되었다. 실제 샘플링 시간들이 모든 약물 동태학 분석에 이용되었다. 이하의 PK 파라미터들이 계산되었다: 최대 혈장 농도 (Cmax), Cmax까지의 시간(Tmax), 투여시부터 마지막 혈장농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC0 -t), AUC/투여용량, 배출 반감기(t1/2). Cmax와 Tmax는 데이터로부터 바로 얻었다. 제로부터 농도 ≥ LOQ인 마지막 샘플 AUC0-t 까지의 곡선 아래의 면적은 선형 사다리꼴 법을 이용하여 계산되었다.
표 12에 보이는 것처럼, 아람콜 (유리 산)의 평균±표준오차 Cmax 및 AUC/투여용량은 N-메틸글루카민, 리신 및 트로메타민, 3종의 염에 비하여 낮았다. 아람콜 유리 산에 비하여, N-메틸글루카민 염의 경우 AUC/투여용량 및 Cmax 모두에서 실질적인 증가가 관찰되었다 (도 9). 2 파라미터들에 대하여 평균하면, AUC/투여용량 및 Cmax의 증가는 각각 2.6 배 및 3.6 배이었다.
데이터를 함께 고려하면, 유리산 형태에 비하여 모든 아람콜 염들이 증가된 체계적인 노출을 보이고, 이는 아람콜의 흡수에서 수용액 용해도의 역할을 뒷받침하는 것이다.
파라미터 아람콜 (유리 산) N-메틸글루카민 염 리신 염 트로메타민 염
Cmax (ng/mL) 1362.3
±359.1 (5)		 5012.1±1879.9 (5) 7294.2±
5463.0 (5)		 2254.9±
208.3 (4)
Tmax (hr) 4.0 (5) 4.0 (5) [2-4] 2.0 (5) [2-4] 2.0 (4) [2-4]
AUC 0-t
(hr x ng/mL)		 12129.7
±3626.2 (5)		 33625.2±9567.7 (5) 26460.3±
9415.5 (5)		 18583.9±
2283.8 (4)
AUC/투여용량
(hr x ng x kg /mL x mg)		 124.2
±38.9 (5)		 331.7±82.5 (5) 270.0±
99.0 (5)		 184.7±
22.7 (4)
t1/2(hr) 4.5 (1) 5.2±1.0 (5) 5.2±1.0 (5) 6.5±2.4 (4)
* 아람콜 및 아람콜 염들을 공장 내에 투여한 후 아람콜 (유리 산)에 대한 PK 파라미터들의 정리
산술평균±표준오차 (N), 중앙값(N) [범위]이 보고된 Tmax는 제외. N: 각 그룹의 동물 수.
결론
아람콜 염을 제조하기 위한 노력으로서 약 30종의 약제학적으로 허용되는 염기들이 평가되었다. 이들 중, 아민-기반의 염들이 적합한 것으로 확인되었고 특히 3종의 아람콜 염들이 바람직한 염들로 선택되었다. 본원에서 증명된 것과 같이, 아람콜의 N-메틸글루카민, 리신 및 트로메타민 염들이 제조되었고, 또한, 유리한 특성을 가지는 것으로 확인되었다. 일반적인 아람콜 염들, 특히 3종의 바람직한 염들과 관련된 예기치 않은 몇몇의 발견들을 이하에 정리하였다.
1) 약제학적으로 적합한 아람콜 염들에 적합한 염기를 선택하는 것은 사소한 것이 아니다. 염기의 분자량, pKa, 극성 그룹들의 존재, 또는 입체적 인자들은 염의 형성에 명확한 상관관계가 없다.
2) 좁은 pH 범위(7.0-7.8)에서의 실질적인 용해도 차 역시 예측될 수 없는 것이다. 예를 들어 시험된 3종의 염들은 pH 7 및 7.4에서는 유사한 용해도를 보인다. 그러나, 순수(pH 7.8)에서 N-메틸글루카민의 용해도는 pH 7.4에서 보다 5배 높고, 반면에 다른 두 염들의 경우 그 차가 상대적으로 적었다.
3) 용액 안정성의 예측 역시 기대될 수 없는 것이다. 예를 들어, N-메틸글루카민 염은 다른 두 염들에 비하여 용액에서 상대적으로 높은 안정성을 보인다(표 11). 예를 들어, pH=7.8에서는(순수), 트로메타민 염 및 리신 염 용액은 24시간 후에 겔로 변하나, N-메틸글루카민 염은 용액상태를 유지한다.
추가로, 아람콜 유리 산에 비하여 시험된 아람콜 염들은 몇 가지 유리한 특성을 갖는다:
아람콜 염들의 체외 용해도는 그들의 생체내 흡수와 관련이 있다: 세 염들에 있어, 생리적 매질 (pH 완충용액 7-7.8)에서의 아람콜 유리 산에 비한 용해도의 증가는 노출의 증가로 귀결된다(Cmax 및 AUC로 측정됨). 더하여, 리신 및 트로메타민 염들에 비하여 N-메틸글루카민의 높은 노출은 용액에서의 증가된 용해도와 관련이 있을 수 있다.
마지막으로, N-메틸글루카민 염에 있어 상대적으로 큰 벌크 및 압축 밀도는(아람콜 유리 산에 비하여) 그 개선된 유동 특성이, 추가적인 습식 그래뉼화 단계, 저밀도 파우더의 압축성 문제를 극복하기 위하여 고안된 다른 단계들, 또는 경질 캡슐을 채우는데 필요한 단계들을 피할 수 있도록 함으로써, 보다 단순한 정제 제조공정을 가능하게 할 수 있다는 것을 시사한다.
여기에 인용된 참고문헌들은 그 전체로서 참고되어 본 발명에 통합된다. 본 발명의 특정 실시형태들이 설명되고 기술되었으나 본 발명이 여기에 기재된 실시형태들에 한정되는 것이 아님은 분명하다. 다음의 청구항들에 기재된 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 많은 수정들, 변경들, 변형들, 치환들 및 동등형들은 당해 기술분야의 숙련된 자들에게는 명백할 것이다.

Claims (31)

  1. 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 아민 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아민은 암모니아, 일급 아민, 이급 아민, 삼급 아민, 사급 암모늄 화합물, 아미노 알코올, 아미노 당 및 아미노 산으로 구성된 군으로부터 선택되는, 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아민은 아미노 알코올, 아미노 당 및 아미노 산으로 구성된 군으로부터 선택되는, 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염은 암모늄, 벤자틴, 트리메틸글리신 (베타인), 에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 아르기닌, 리신, 콜린, 디놀, 2-디에틸아미노에탄올, N-메틸글루카민 (메글루민), N-에틸글루카민 (에글루민) 및 트로메타민 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 염.
  5. 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 리신 염.
  6. 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 트로메타민 염.
  7. 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산 N-메틸글루카민 염.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서, 결정형으로 존재하는, 염.
  9. 제1항 내지 제7항에 있어서, 무정형으로 존재하는, 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 용매의 존재하에서 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산과 아민을 혼합하고;
    (b) 선택적으로, 상기 혼합물을 용매의 끓는점 또는 그 아래의 온도까지 가열하고;
    (c) 선택적으로, 상기 혼합물을 냉각하고; 및
    (d) 얻어진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염을 분리하는 단계들을 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 용매의 존재하에서 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산과 아민을 혼합하고;
    (b) 선택적으로, 상기 혼합물을 용매의 끓는점 또는 그 아래의 온도까지 가열하고;
    (c) 반용매를 추가하고;
    (d) 선택적으로, 상기 혼합물을 냉각하고 ; 및
    (e) 얻어진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 아민 염을 분리하는 단계들을 포함하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 용매는 물인, 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 용매는 알코올인, 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 용매는 에틸 아세테이트인, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 반용매는 아세톤 또는 에틸 아세테이트인, 방법.
  16. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 아민은 암모니아, 일급 아민, 이급 아민, 삼급 아민, 사급 암모늄 화합물, 아미노 알코올, 아미노 당 및 아미노 산으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산과 상기 아민의 비율은 약 1:1인, 방법.
  18. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 혼합물을 가열하는 단계는 약 50℃의 온도까지 수행되는, 방법.
  19. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 혼합물을 냉각하는 단계는 약 5℃의 온도까지 수행되는, 방법.
  20. 제10항 또는 제11항에 있어서, 얻어진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 염을 분리하는 단계는 용매의 증발을 포함하는, 방법.
  21. 제10항 또는 제11항에 있어서, 얻어진 3β-아라키딜아미도-7α,12α-디히드록시-5β-콜란-24-오익 산의 아민 염을 분리하는 단계는 상기 염의 침전 형성과, 및 반응 혼합물로부터 상기 침전의 분리를 포함하는, 방법.
  22. 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따르는 염과, 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체, 희석제, 비클 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐, 펠렛, 그래뉼, 파우더, 로젠지, 사시에, 카시에, 패치, 엘릭서, 현탁제, 분산제, 유탁제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 및 멸균된 포장 파우더로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인, 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 혈중의 콜레스테롤 수준을 감소시키거나 또는 지방간을 치료하는 용도, 또는 비알코올성 지방간염(Non Alcoholic SteatoHepatitis,NASH)을 치료하는 용도의, 약제학적 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 담즙에 있는 콜레스테롤 담석을 용해시키는 용도 및 이와 같은 담석의 형성을 예방하는 용도의, 약제학적 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 동맥경화증을 치료하는 용도의, 약제학적 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 변화된 글루코스 대사와 관련된 질병이나 장애를 치료하는 용도의, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 변화된 글루코스 대사와 관련된 질병은, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 아밀로이드반 침착으로 특징지워지는 뇌질환의 치료, 예방 또는 진행 억제를 위한 용도의, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 아밀로이드반 침착으로 특징지워지는 뇌질환은 알츠하이머 병인, 약제학적 조성물.
  31. 제22항에 있어서, 경구, 경피 또는 국소 경로를 통하여 투여되기에 적합한, 약제학적 조성물.
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