JP2020111584A - アラムコール塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アラムコールの新規な塩、例えばアミノアルコール、アミノ糖またはアミノ酸との塩、上記塩を含む医薬組成物、その調製方法および医療処置におけるその使用を提供する。
本発明は、アラムコール遊離酸と比較して高い生物学的利用度に相関する、高い溶解度、高い吸収量、および高い暴露量をはじめとする改善された生理化学的特性を示すアラムコールの塩に関する。
本発明のアラムコール塩を、以下の手順に従って調製した:アラムコール遊離酸を、水またはエタノール中で、対応する塩基と1:1の比で混合した。混合物を1℃/分の割合で50℃まで加熱した。混合物を50℃で2時間保持し、0.1℃/分の割合で20℃まで冷却した。塩が冷却後に沈殿しない場合には、粗反応混合物を3日間保持し、純度をHPLCで測定した。透明溶液をもたらしたアラムコール塩は、HPLCでさらなる不純物を示さなかった。結果を、表1に要約する。
本発明のアラムコール塩を、水中の溶解度についてさらに評価した。水性溶解度を、振とうフラスコ法を利用して20℃でテストした。各塩5mgを、計量した。透明溶液が得られるまで、水を段階的に添加した(表2、水中の溶解度)。各溶液のpHを、測定した(表2、溶解度の後のpH)。結果を、表2に要約する。
材料および方法
粉末X線回折(XRPD)
粉末X線回折試験を、Bragg−Brentano型のBruker社AXS D2 PHASER、装置番号1549を用いて実施した。30kV、10mAのCu陽極;サンプルステージ標準回転;κβフィルター(0.5%Ni)による単色化を用いた。スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、第一の軸のソーラースリット2.5°、第二の軸のソーラースリット2.5°。検出器:開き角5°の受光スリットを有する一次元検出器LYNXEYE。標準の試料ホルダー((510)シリコンウエア中に0.1mmの穴)は、バックグランドシグナルに対して最小限の寄与率を有した。
34ポジションオートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 Stare System(装置番号1547)を用いて、TGA/DSCを実施した。
DVSテストは、Surface Measurement System Ltd. DVS−1 No Video(装置番号2126)を用いて実施した。
AxioCamERc5Sを備えたAxioVert 35M(装置番号1612)を用いて、顕微鏡試験を実施した。顕微鏡は、4つのレンズ:Zeiss A−Plan 5×/0.12、Zeiss A−Plan 10×/0.25、LD A−Plan 20×/0.30およびAchros TIGMAT 32×/0.40を備えていた。データ回収および評価は、Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0ソフトウエアを用いて実施した。
アラムコールのN−メチルグルカミン、トロメタミンおよびリシン塩の合成を、一般的方法1および2に従って遂行した。
XRPD分析を実施例3に記載された通り実施して、得られた塩が非晶質であることを実証した。アラムコールN−メチルグルカミン塩の代表的なXRPDスペクトルを、図1に示す。アラムコールリシン塩の代表的なXRPDスペクトルを、図2に示す。アラムコールトロメタミン塩の代表的なXRPDスペクトルを、図3に示す。
以下のテストを、塩について実施した:LC純度、Karl Fisher(試料中の微量の水を測定)および乾燥減量(LOD)(加熱により減少した質量%を測定)。結果は、塩の間で類似のパターンの水分量および質量減少%を示している(表7)。
アラムコールN−メチルグルカミン塩の吸着および脱離挙動を測定するために、DVS測定を実施した。相対湿度(RH)を1ステップあたり10%ずつ上昇させて、最終的に95%RHにすることにより、吸着を測定した。吸着サイクルの完了後に、材料を乾燥させた。XRPDを、DVSの前後に実施した。DVSは、RH変化に応答した段階的吸着と、総質量増加率16%を示しており、材料が吸湿性であることが示唆された。吸着は、可逆的および再現的であった。アラムコールN−メチルグルカミン塩の代表的なDVSスペクトルを、図8に示す。DVS後のXRPDパターンは、異なるピーク形状および強度を有する(異なる粒子径および形状のため)、非晶質材料を示した。
タップ密度およびかさ密度の測定は、粉末の流動特性および圧縮性を予測するのに用いられる。これらの2つの特性は、錠剤およびカプセルなどの固体投与剤形の製造にとって重要である。低値のタップ密度およびかさ密度を有する化合物は、打錠が困難になる場合があり、それゆえ流動特性を改善するためのさらなる加工を必要とし得る。
アラムコールのN−メチルグルカミン塩を、以下の条件による安定性の促進に供した。
a)閉鎖されたフラスコ内で溶液として40℃/75%RHに暴露
b)閉鎖された容器内で固相形態で40℃/75%RHに暴露
c)開放された容器内で固相形態で40℃/75%RHに暴露
アラムコール(遊離酸)は、水性媒体中で低い溶解度を有する(pH6.0の緩衝液中の溶解度0.001mg/mL未満、FeSSIF中の最大溶解度0.66mg/mL)。
アラムコール塩のインビボ透過性試験を、頸静脈および空腸にカニューレ挿入された雄Wisterラットにおいて実施した。胃の酸性pHにおけるアラムコール塩のプロトン化を回避するために、腸へのカニューレ挿入を実施した。PBS中に溶解したアラムコール塩(30mg/mL)を、空腸の近位側に挿入されたカニューレを介して、ラットの腸(空腸)へ100mg/kgの用量(遊離酸に基づく)で投与した。アラムコール遊離酸の懸濁液(PBS中に30mg/mL)を同じ経路で投与し、対照として用いた。所定のタイムポイント(投与前、投与後1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、24時間)で、血液試料を頸静脈に挿入されたカニューレから採取した。アラムコール(遊離酸)の血漿濃度は、イスラエルのAnalyst Bioanalytical Laboratoriesにより、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析(LC−MS−MS)法を利用して測定された。PKパラメータは全て、ノンコンパートメント解析を利用して計算した。定量の下限(LOQ)(48.66ng/mL)以上の血漿濃度のみを、解析に使用した。投与前からLOQ以上になった最初の濃度までに生じた、LOQ未満の血漿濃度は、0として処理した。実際の採取時間を、全ての薬物動態分析に用いた。以下のPKパラメータを計算した:最大血漿濃度(Cmax)、Cmaxまでの時間(Tmax)、投与の時間から最後の血漿濃度までの血漿濃度−時間の曲線下面積(AUC0−t)、AUC/用量、排出半減期(t1/2)。CmaxおよびTmaxは、データから直接得た。0から濃度がLOQ以上である最後の試料までの曲線下面積。AUC0−tは、線形台形法を用いて計算した。
アラムコール塩を調製するために、約30種の医薬的に許容し得る塩基をスクリーニングした。それらのうち、アミンを基剤とする塩が、適切であることが見出され、特に3種のアラムコール塩が好ましい塩として選択された。本明細書で実証された通り、アラムコールのN−メチルグルカミン、リシンおよびトロメタミン塩が調製され、有利な特性を有することが示された。アラムコール塩一般に関する、および特に3種の好ましい塩に関する複数の予測されなかった知見を、本明細書の以下に要約する。
2)狭いpH範囲(7.0〜7.8)での実質的な溶解度差もまた、予測外であった。例えば3種のテストされた塩は、pH7と7.4で類似の溶解度を示す。しかし、脱塩水(pH7.8)中のN−メチルグルカミンの溶解度はpH7.4での5倍高く、他の2種の塩ではその差は相対的に低い。
3)溶液安定性の予測は不測である。例えば、N−メチルグルカミン塩は他の2種の塩に比較して相対的に高い溶液中の安定性を示す(表11)。例えば、pH=7.8(脱塩水)では、トロメタミン塩とリシン塩の両方の溶液が、24時間後に変化した(turned into gets)が、N−メチルグルカミン塩は、溶液のままであった。
Claims (17)
- 3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸の塩であって、前記塩は、ベンザチン、N−エチルグルカミン(エグルミン)、N−プロピルグルカミン、N−ブチルグルカミンアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、1−アミノ−2−プロパノール、3−アミノ−1−プロパノール、ヘキサメチレンテトラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、ベンザチン、アンモニア塩からなる群から選択される、3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸の塩。
- 結晶形態または非結晶形態である、請求項1に記載の塩。
- (a)3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸を溶媒の存在下でアミンと混合するステップ;
(b)場合により前記混合物を前記溶媒の沸点以下の温度に加熱するステップ;
(c)場合により前記混合物を冷却するステップ;および
(d)こうして得られた3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸のアミン塩を単離するステップ、
を含む、請求項1または2に記載の塩を調製する方法。 - (a)3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸を溶媒の存在下でアミンと混合するステップ;
(b)場合により前記混合物を前記溶媒の沸点以下の温度に加熱するステップ;
(c)場合により前記混合物を冷却するステップ;
(d)逆溶媒を添加するステップ;
(e)得られた3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸のアミン塩を単離するステップ、および
を含む、請求項1または2に記載の塩を調製する方法。 - 前記溶媒が水、アルコール、または酢酸エチルである、請求項3または4に記載の方法。
- 前記逆溶媒がアセトンまたは酢酸エチルである、請求項4に記載の方法。
メタミン塩。 - 前記3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸と前記アミンとの比が約1:1である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物を加熱するステップが約50℃の温度で実施される、請求項3〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合物を冷却するステップが約5℃の温度で実施される、請求項3〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記得られた3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸の塩を単離するステップが前記溶媒を蒸発させることを含む、請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記得られた3β−アラキジルアミド−7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−酸の塩を単離するステップが前記塩の沈殿物を形成させて、前記反応混合物から前記沈殿物を分離することを含む、請求項3〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1または2に記載の塩と場合により少なくとも1種の医薬的に許容し得る担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
- 錠剤、丸薬、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、パッチ、エリキシル、懸濁剤、分散剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末からなる群から選択される形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 血中コレステロールレベルを低下させる用の、
脂肪肝を処置または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を処置する用の、
胆汁中のコレステロール胆石を溶解し、そのような胆石の形成を予防する用の
動脈硬化を処置する用の、
糖代謝の変化に関連する疾患または障害を処置する用の、または
アミロイド斑沈着により特徴づけられる脳疾患の進行を処置、予防、または阻止する用の、請求項12または13に記載の医薬組成物。 - 経口、経皮または局所経路を介して投与する用の、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記糖代謝の変化に関連する疾患または障害が高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性および肥満からなる群から選択される、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 前記アミロイド斑沈着により特徴づけられる脳疾患がアルツハイマー病である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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