JP6211072B2 - ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 - Google Patents

ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 Download PDF

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Description

BMS-354825としても公知であるダサチニブは、国際公開第00/62778号及び米国特許第6,596,746号明細書に開示されていた。ダサチニブ、化学的には、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドは、次の構造：
Figure 0006211072
 により表される。
ダサチニブは、Bristol-Myers Squibbにより製造される医薬であり、かつ商品名Sprycel(登録商標)（これは活性成分としてダサチニブ一水和物を含有する）で販売されている。ダサチニブは、イマチニブ処置後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の患者において使用することが認可された、経口のデュアルＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤である。
本発明は、式１
Figure 0006211072
 で示される化合物（ＩＮＮ（国際一般名）：ダサチニブ）と、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール又はバニリン、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールから選択される、第二化合物とを含んでなる、多成分結晶系（共結晶）に関する。
ダサチニブはアキラルな化合物である、それというのもキラル中心を有していないからである。第二化合物は、共結晶形成剤とも呼ばれる。
本発明に関連して、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、ニコチンアミド、没食子酸エチル、没食子酸メチル、没食子酸プロピル、エチルマルトール、バニリン、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール及びメントールは、周囲温度で固体である、共結晶形成剤である（第二成分が周囲温度で液体でありうる、溶媒和物とは異なる）。ゆえに、本発明の多成分結晶系は、共結晶とみなすことができる。
本明細書において、多成分結晶又は多成分結晶相又は結晶組成物という用語は、Viertelhaus et. al., Cryst. Growth & Design, 2009, 9 (5), 2220-2228に定義されるような共結晶という用語と同義である。しかしながら、本発明の共結晶は、ダサチニブと共結晶形成剤との多様なモル比で存在することができる。
本発明に関連して、周囲温度は、室温であり、その際に、好ましくは２０〜３０℃及び最も好ましくは２０〜２５℃である。
好ましくは、本発明に関連して、メントールは、好ましくは（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール又はその鏡像異性体（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−メントールである。
本発明の一実施態様は、ダサチニブと、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール又はバニリン、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールとの多成分結晶系であり、該系は、単結晶相を形成している。本発明は更に、前記系を含んでなる薬剤学的製剤に関する。更に、本発明は、前記多成分系及び／又は結晶相を製造する方法にも関する。本発明はまた、前記多成分系及び／又は結晶相と、薬剤学的に許容されるキャリヤーとを含んでなる組成物、及び前記多成分系又は結晶相を、疾病を治療するために用いる方法に関する。
ダサチニブは、６０種近い固体形で存在することが公知である：一水和物、US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2、及びWO2010/067374に記載され、かつそれらの中でＮ−６、Ｔ１Ｈ１−７、Ｂ、及びＩ形と呼ばれる、４種の無水形及び不溶媒和形。更に、非晶形及び５２種の溶媒和物が、WO2007/035874、US2006/0004067A、WO2009/053854A2、US8067423B、WO2010/062715、及びCN102030745から公知である。特に、WO 2010/062715の特許出願公開明細書は、溶剤イソソルビドジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ´−ジメチルエチレン尿素及びＮ，Ｎ´−ジメチル−Ｎ，Ｎ´−プロピレン尿素を含む。イソソルビドジメチルエーテルは、化粧用製剤及び薬剤学的製剤において使用される。
フルクトース及びラクトースとの共結晶形成（１：１及び１：２共結晶）は、WO 2010/081443の特許出願公開明細書に述べられているが、しかしその形成に関して特定の情報は与えられてもおらず、それらの存在を確認しうるあらゆる特性データが提示されてもいない。前記共結晶を再現する全ての試みはうまくいかなかった。
薬剤学的に有用な化合物の新規結晶形の発見は、薬剤学的製品の性能プロフィールを改善する機会を到来させる。材料の蓄積が広がると、調合科学者は、改善された特性を有する医薬の新規剤形を設計するのに利用することができるようになる。ダサチニブのような薬剤学的活性成分の最も重要な特性の１つは、生物学的利用性であり、これは水への溶解度によりしばしば決定される。
ダサチニブのような化合物は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、及び固体ＮＭＲスペクトルのような、明瞭な結晶構造及び物理的特性を有する多様な結晶形を生じうる。一方の結晶形は、他方の結晶形とは異なる熱的挙動を生じうる。熱的挙動は、多形の形態を区別するために使用されてきた、毛管による融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）並びに該結晶形中の溶剤の含量のような技術により、実験室において測定することができる。
ダサチニブの既存の固体形にはなお、物理的特性並びに生物学的特性の改善の余地がある、それというのも、ダサチニブ一水和物の水への溶解度は、極めて乏しいからである。その他の固体形、特に結晶形の、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドを提供する必要性が存在する。他の目的は、製造、調合、安定性、及び生物学的効率を最適化する材料を提供することである。
１つの理由は、前記化合物の大いに複雑な多形の状況であり、かつそれに関連した、残留溶剤を本質的に含まないダサチニブを含んでなる単結晶形及び純粋な無水結晶形を製造する困難性である。
発明の要約：
本発明は、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンを含んでなる、ダサチニブの新規な多成分結晶系（共結晶）及び、その結果として、これらの共結晶を含有する新規な薬剤学的製剤を提供する。本発明は更に、それらの製造方法を提供し、かつ疾病を処置するために前記多成分系又は結晶相を用いる方法を具体化する。
ダサチニブと、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、ニコチンアミド、没食子酸エチル、没食子酸メチル、没食子酸プロピル、エチルマルトール、メントール、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール又はバニリンからなる群から選択される、相応する共結晶形成剤とのモル比は、一般的に、７：１〜１：１の範囲内である。
発明の詳細な説明：
本発明は、式１
Figure 0006211072
 で示される化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）と、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール又はバニリン、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールから選択される、第二化合物とを含んでなる多成分結晶系（共結晶）に向けられている。
第二化合物である４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール又はバニリン、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールは、共結晶形成剤とも呼ばれる。
Figure 0006211072
本発明は、ダサチニブが、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンと一緒になって単結晶相を形成する（すなわち共結晶を形成している）ことができることを見出した。
好ましくは、式１の化合物と、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、メントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンとのモル比は、７：１〜１：１の範囲である。より好ましくは、式１の化合物と該共結晶形成剤とのモル比は４：１〜２：１であり、よりいっそう好ましい比は３．５：１〜２．５：１である。更に好ましい実施態様において、該モル比は３：１である。
本発明の多成分結晶系は、ゆえに、好ましくは、本質的にダサチニブ（すなわち式１の化合物）と、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸プロピル、又は没食子酸メチル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンとからなる。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤が４−ヒドロキシ安息香酸メチルであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の６．０、６．９、１２．０、１２．４、１３．２、２４．３で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図１に示されている。
更にいっそう好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤が４−ヒドロキシ安息香酸メチルであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の６．０、６．９、１２．０、１２．４、１３．２、１３．８、１５．３、１６．８、２１．０、２４．３、２４．８、２６．７で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図１に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がニコチンアミドであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．４、５．９、６．９、１２．４、１３．２、２４．４で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図２に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がニコチンアミドであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．４、５．９、６．９、１１．８、１２．４、１３．２、１３．８、１５．１、１６．８、１７．７、２１．２、２４．４、２４．９で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図２に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤が没食子酸エチルであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．９、６．９、１２．４、１３．２、１６．７、２１．１、２４．４で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図３に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤が没食子酸エチルであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．９、６．９、１２．４、１３．２、１３．８、１６．７、１７．２、２１．１、２１．８、２４．４、２４．９、２７．８で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図３に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がエチルマルトールであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．９、６．９、１１．８、１２．４、１３．２、１６．８で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図４に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がエチルマルトールであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．９、６．９、１１．８、１２．４、１３．２、１３．８、１４．９、１６．８、２４．３、２４．９で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図４に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がバニリンであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．９、６．９、１２．４、１３．２、１６．７、２４．４で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。ＰＸＲＤパターンは図５に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がバニリンであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．９、６．９、１１．２、１２．４、１３．２、１３．８、１６．７、１７．２、１７．７、２４．１、２４．４、２４．９、２７．８で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図５に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤が没食子酸メチルであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の６．０、６．８、１２．０、１３．１、１５．５、２４．９で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図６に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤が没食子酸メチルであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の６．０、６．８、１２．０、１２．３、１３．１、１３．７、１５．５、１６．７、１８．０、２１．８、２４．３、２４．９で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図６に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がメントール及び好ましくは（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．８、６．８、１１．７、１３．７、１４．９で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図７に示されている。
更に好ましい実施態様において、該多成分結晶系（共結晶）は、該共結晶形成剤がメントール及び好ましくは（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールであることにより特徴付けられている。この共結晶は、次の５．８、６．８、１１．７、１２．３、１３．１、１３．７、１４．９、１６．５、１６．７、１７．６、２１．３、２３．９で位置したピークから選択される、少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有する明瞭なＰＸＲＤパターンを示し；典型的にはこれらのピークの全てを示す。それぞれのＰＸＲＤパターンは図７に示されている。
ダサチニブ及び４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンは、同じ固相中に上記で示されたような量で、均質な固相として存在し、すなわち共結晶を形成している。
好ましい新規結晶形は一般的に、特性Ｘ線粉末回折パターンを示す。
本発明による多成分結晶系は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、好ましくはイマチニブ処置後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び／又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の処置において使用することができる。
本発明の他の目的は、該結晶組成物を取得する方法であり、該方法は、次の工程を含んでなる：
ａ）適した溶剤又は溶剤の混合物中の式１
Figure 0006211072
 で示される化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）を用意する工程；
ｂ）４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はエチルマルトール又はバニリンを工程ａ）の混合物に添加する工程；
ｃ）任意に、工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
ｄ）結晶化する工程；
ｅ）任意に、工程ｄ）で得られた懸濁液を、蒸発乾固させる工程又は
平衡化させる工程；及び
ｆ）得られた沈殿を単離する工程。
好ましくは、工程ａ）における式１の化合物と、工程ｂ）の、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンとのモル比は、７：１〜１：１の範囲内である。
工程ｂ）は通常、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はニコチンアミド、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンを固体形で、又はメタノール中の溶液として、又はアルコール、ケトン、アセタート、又は任意に水を含有する溶剤の混合物中の溶液として、用意することを含んでなる。
好ましくは、工程ａ）において使用される溶剤は、水混和性有機溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）又は非プロトン性極性有機溶剤、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、又はＮＭＰ、又はそれらの混合物である。
工程ａ）及び／又はｂ）による溶液又は懸濁液は好ましくは、濃縮溶液である。好ましくは、該溶剤は、水混和性有機溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）及び／又は非プロトン性極性有機溶剤、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、又はＮＭＰ、又はそれらの混合物である。好ましくは、工程ａ）及び／又は工程ｂ）において使用される溶剤はメタノールである。
更に好ましい実施態様において、工程ｄ）及び／又はｅ）において、種晶が添加される。
工程ａ）におけるダサチニブの濃度は、０．１〜約３００ｍｇ／ｍｌ溶剤、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｍｌにわたっていてよい。工程ｂ）における共結晶形成剤の濃度は、０．１〜約３００ｍｇ／ｍｌ溶剤、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｍｌにわたっていてよい。
該方法は、好ましくは、１５〜９０℃の温度範囲内で実施される。好ましい方法において、工程ａ）、ｂ）及び／又はｃ）は、５０〜７０℃の範囲内の温度で実施される。好ましくは、該懸濁液は、温度調節され、次いで冷却されてから、工程ｆ）が実施される。好ましい方法において、工程ｄ）及び／又はｅ）は、約２０〜６０℃の温度での所望の形のダサチニブ共結晶の結晶でのシード添加（例えば１〜１０質量％）を伴う。更に好ましい方法において、工程ｅ）の懸濁液からの溶剤は、完全に蒸発される。
任意に、該結晶組成物は、該結晶をろ別し、例えば真空中、不活性ガス流中又は双方で、周囲温度で、又は約９０℃までの高められた温度で乾燥させることにより、単離される。
本明細書に記載される多成分結晶は、良好な速度論的及び熱力学的な安定性を示す。更に、本発明の多成分結晶（共結晶）は、溶媒和物又は水和物の形成をしにくい。
該多成分結晶系は、１〜５０μｍ、好ましくは１〜１０μｍのメディアンサイズを有する典型的な粒度分布を有する微細粉末として一般的に得られる。この粒度範囲は、速い溶解プロフィールを保証し、他方でその調合プロセスにおける好都合な取扱い性を維持する。
しかしながら、本発明の共結晶系の最も重要な利点は、劇的に高められた水への溶解度である。該ダサチニブ一水和物の水への溶解度は、該多成分結晶（共結晶）の溶解度と同じ条件下で同じプロトコルに従って測定された。
ダサチニブ一水和物（遊離塩基）の水への溶解度の測定は、１ミリリットル当たり０．３６マイクログラム（０．３６μｇ／ｍＬ）の水への溶解度の結果となった。この値は、Fish et. al., Journal of Pharmaceutical Innovation, 2009 (4) 165-173からの結果と一致している。しかしながら、本発明の多成分結晶は、ダサチニブの一水和物形の溶解度よりも少なくとも５倍多い、水への溶解度を示す（第１表）。Roy et. al., Cryst. Growth & Design, 2012 (12), 2122-2126は、ダサチニブ一水和物遊離塩基に対する無水ダサチニブ遊離塩基の平衡溶解度の比が約２．４であると評価しており；すなわち；無水ダサチニブは、該一水和物よりも２．４倍より可溶であるとみなされる。ゆえに、本発明の最も可溶性の低い多成分結晶（共結晶）は、無水ダサチニブよりも少なくとも２倍より可溶である（第１表）。
第１表：新規な多成分結晶系の溶解度と比較した、ダサチニブ一水和物の水への溶解度（遊離医薬物質の有効溶解度に校正）。
Figure 0006211072
 ２時間の平衡化時間後に測定。
* Roy et. al., Cryst. Growth & Design, 2012 (12), 2122-2126に基づいて評価された値。
ダサチニブ遊離塩基の欠点は、水和物、幾つかの多形、及び製薬工業における製造プロセス条件に関係している本質的に全ての有機溶剤との多くの溶媒和形を含む、６０よりも多くの異なる結晶形の形成である。
本発明の共結晶は、既に公知のダサチニブのその他の形態と同じように薬剤学的組成物中で使用されてよい。付加的に、当該共結晶系は、純粋な活性成分を製造するための中間体又は出発物質として使用されてよい。
本発明の更なる態様は、本発明の多成分結晶系と、任意に１種以上の薬剤学的に許容される賦形剤とを含んでなる薬剤学的組成物である。更に、該薬剤学的組成物は更に、活性成分としてイマチニブを含んでいてよい。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドの本発明の固体の多成分結晶系（共結晶）の量は、製剤のタイプ及び投与期間中の所望の投薬養生法に依存する。各経口製剤中の量は、０．１〜２００ｍｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇであってよい。
経口製剤は、固体製剤、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤及びトローチ剤、又は液状懸濁製剤であってよい。
本発明による結晶組成物は、粉末（微粉化粒子）、顆粒、懸濁液として直接使用されてよく、又はそれらは、その他の薬剤学的に許容される成分と共に合一され、該成分を混合し、かつ任意にそれらを微粉砕し、次いで、例えば硬質又は軟質ゼラチンから構成されるカプセルに充填するか、錠剤、丸剤又はトローチ剤に圧縮するか、又は懸濁液中に懸濁されてよい。コーティングは圧縮後に適用されて、丸剤を形成してよい。
薬剤学的に許容される成分は、多様なタイプの製剤に周知であり、かつ例えば、バインダー、例えば天然又は合成のポリマー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味剤及びその他の香味剤、コーティング材料、防腐剤、色素、増粘剤、補助剤、抗微生物剤及び多様な製剤のタイプのためのキャリヤーであってよい。
バインダーの例は、トラガカントゴム、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、及び生物学的に分解可能なポリマー、例えばジカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド、アルキレンジアミン、及び／又は脂肪族アミノカルボン酸；相応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。該生物学的に分解可能なポリマーは、線状、分枝鎖状又は架橋されていてよい。具体的な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーのその他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらの混合ポリマー）、ポリアクリルアミド及びヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、及び天然ポリマー、例えばキトサン、カラゲナン又はヒアルロン酸である。
賦形剤の例は、ホスファート、例えばリン酸二カルシウムである。
崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム又はアルギン酸である。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル、オレイン酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びそれらの塩、例えばコール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ひまし油及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ココアミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラート、グリセリンモノオレアート又はグリセリンジオレアート及びグリセリンモノパルミタート又はグリセリンジパルミタート、及びポリオキシエチレンステアラートである。
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
香味剤の例は、ペパーミント、ウインターグリーン油又はフルーツフレーバー、例えばチェリー又はオレンジフレーバーである。
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生物学的に分解可能なポリマーである。
防腐剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール及びチメロサールである。
補助剤の例は、香料である。
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸及び脂肪酸の塩及びエステル及び脂肪アルコールである。
固体キャリヤーの例は、タルク、粘土、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等である。
本発明による製剤は、等張剤、例えば糖類、緩衝液又は塩化ナトリウムを含有してもよい。
本発明の多成分結晶系は、発泡錠又は発泡粉末として調合されてもよく、これは水性環境中で崩壊して、飲用溶液を提供することができる。
最も好ましい経路は、経口投与である。その投薬量は、好都合には単位剤形で提示されてよく、かつ薬学の分野において周知であるいずれかの方法により調製されてよい。
カプセル剤形はもちろん、ゼラチン又はその他の常用のカプセル化材料製であってよいカプセル内に固体組成物を含有する。錠剤及び粉末は、コーティングされてよい。錠剤及び粉末は、腸溶コーティングでコーティングされてよい。腸溶コーティングされた粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアルコールフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及び類似の材料を含んでなるコーティングを有してよく、所望の場合には、それらは、適した可塑剤及び／又は増量剤と共に使用されてよい。コーティングされた錠剤は、該錠剤の表面上にコーティングを有してよいか、又は腸溶コーティングを有する粉末又は顆粒を含んでなる錠剤であってよい。
本発明の多成分結晶系及びその製剤はそれぞれ、所定の状態を処置する及び／又は併用療法を提供するのに効果的である、その他の治療剤との組合せで投与されてもよい。好ましくは、本発明の多成分結晶系は更に、活性成分としてイマチニブを含んでなる。
本発明の多成分結晶系及び本発明による薬剤学的組成物は、ＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼを阻害する必要性と関連した疾患の効果的な処置に有用である。本発明の多成分結晶系及びそれぞれの薬剤学的組成物は、慢性骨髄性白血病の処置、しかし進行した前立腺がんの処置にも、有用である。
本発明の多成分結晶系及び本発明による薬剤学的組成物は、哺乳動物においてＡｂｌチロシンキナーゼ阻害効果を生じさせるために、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、治療方法において使用することもできる。
本発明の多成分結晶系は、単一成分として、又は結晶質又は非晶質であってよいその他の固体形との混合物として、使用されてよい。
ダサチニブ―４−ヒドロキシ安息香酸メチル共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。 ダサチニブ―ニコチンアミド共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。 ダサチニブ―没食子酸エチル共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。 ダサチニブ―エチルマルトール共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。 ダサチニブ―バニリン共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。 ダサチニブ―没食子酸メチル共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。 ダサチニブ―（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール共結晶の粉末Ｘ線回折パターン。
注記されない場合には、室温は、１８〜２３℃の範囲の温度を表し；百分率は、他に示されていない場合には質量により与えられる。
省略形：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＧ−ＦＴＩＲ フーリエ転換赤外分光法を接続した熱重量測定法
ｒ．ｈ． 相対湿度（他に示されていない場合、空気）
ＴＧＡ 熱重量測定法
ｖ／ｖ 体積／体積
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折。
機器
粉末Ｘ線回折：
その測定を、ブラッグ−ブレンターノ反射ジオメトリーにおけるＣｕＫα線を用いてBruker D8 Advance粉末Ｘ線回折計で実施した。一般的に、それらの２θ値は、±０．１〜０．２°の誤差の範囲内で正確である。それらの相対ピーク強度は、同じ結晶形の異なる試料について、該結晶の異なる優先配向のために、かなり変わりうる。該試料を、平らな表面を得るために少しの圧力を適用する以外の特殊な処理を行うことなく、製造した。一般的に、０．１ｍｍ深さのシリコン単結晶試料ホルダーを使用した。その管電圧及び電流は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡであった。該Ｘ線回折計は、LynxEye検出器を備えている。可変発散スリットを、３°ウィンドウで使用した。そのステップサイズは、３７秒のステップ時間で０．０２ °２θであった。該試料を、該測定中に０．５ｒｐｓで回転させた。
赤外分光法を接続した熱重量測定法（ＴＧ−ＦＴＩＲ）：
ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、与えられた試料の加熱の際の質量損失を監視する一方で、赤外分光法によりその揮発性物質を同定することができる、周知の方法である。ゆえに、ＴＧ−ＦＴＩＲは、溶媒和物又は水和物を同定するのに適した方法である。
ＴＧ−ＦＴＩＲを、Netzsch Thermo-Microbalance TG 209で実施し、これはBruker ＦＴ−ＩＲ分光計 Vector 22又はIFS 28に接続されている。その測定を、ミクロなピンホールを有するアルミニウムるつぼを用い、窒素雰囲気下で及び１０℃／分の加熱速度で２５〜２５０℃の範囲にわたって実施した。
1Ｈ−ＮＭＲ：
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker DPX 300分光計で記録した。溶剤：重水素化−ＤＭＳＯ。
溶解度測定：
溶解度測定を、純水中で２５±２℃で実施した。水０．５ｍＬ中の共結晶約１０ｍｇを有する懸濁液を製造し、２時間平衡化してから、その溶液相をろ別し、ＨＰＬＣにより試験した。
ＨＰＬＣ：
ＨＰＬＣを、ＵＶ−ｖｉｓ検出ユニットを備えたAgilent 1100 HPLCクロマトグラフで実施した。該方法は、Mhaske, D.V.及びDhaneshwar, S.R., Chromatographia 2007, 66(1/2), 95-102に記載されている。使用されるカラムタイプは、Waters XTerra MS C18、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（FK-CC14）であった。上記で参照されるような方法は、水性酢酸アンモニウム／酢酸及びメタノールを５５／４５の比で用いるイソクラティック法である。適用される流量は、毎分１．０ｍＬであり、その注入体積は２０マイクロリットルであり、かつその検出波長は３２１ｎｍであった。
溶剤：全ての実験のために、標準グレードの溶剤を使用する。
次の実施例は本発明を説明する。
例１：４−ヒドロキシ安息香酸メチルとの共結晶（モル比３：１）の製造。
ダサチニブ（一水和物形）１２７．０ｍｇ及び４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Sigma-Aldrich No. 54750）１２．８ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で０．５時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約１．５時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１１２ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブと４−ヒドロキシ安息香酸メチルとの３：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でも、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第２表に示されるようなピーク位置を有する図１におけるようなＰＸＲＤパターンを示す、無水の、溶媒和されない固体形であることを示す。
第２表：ダサチニブ―４−ヒドロキシ安息香酸メチル共結晶（Ｐ０１３）のｄ面間隔値
Figure 0006211072
例２：ニコチンアミドとの共結晶（モル比３：１）の製造
ダサチニブ（一水和物形）１２７．２ｍｇ及びニコチンアミド（Fluka No. 72345）１０．１ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で０．２５時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約２時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１０７ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブとニコチンアミドとの３：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でも、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第３表に示されるようなピーク位置を有する図２におけるようなＰＸＲＤパターンを示す、溶媒和されない固体形であることを示す。
第３表：ダサチニブ―ニコチンアミド共結晶（Ｐ０２６）のｄ面間隔値
Figure 0006211072
例３：没食子酸エチルとの共結晶（モル比３：１）の製造
ダサチニブ（一水和物形）１２７．３ｍｇ及び没食子酸エチル（Aldrich No. 48640）１６．７ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で０．５時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約１．５時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１２４ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブと没食子酸エチルとの３：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でも、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第４表に示されるようなピーク位置を有する図３におけるようなＰＸＲＤパターンを示す、溶媒和されない固体形であることを示す。
第４表：ダサチニブ―没食子酸エチル共結晶（Ｐ１６９）のｄ面間隔値
Figure 0006211072
例４：エチルマルトールとの共結晶（モル比４：１）の製造
ダサチニブ（一水和物形）１２６．９ｍｇ及びエチルマルトール（SAFC No. W348708）１２．４ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で０．５時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約１．５時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１１９ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブとエチルマルトールとの４：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でも、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第５表に示されるようなピーク位置を有する図４におけるようなＰＸＲＤパターンを示す、溶媒和されない固体形であることを示す。
第５表：ダサチニブ―エチルマルトール共結晶（Ｐ１７１）のｄ面間隔値
Figure 0006211072
例５：バニリンとの共結晶（モル比３：１）の製造
ダサチニブ（一水和物形）１２６．９ｍｇ及びバニリン（Fluka No. 94752）１３．０ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で１時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約２．５時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１２０ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブとバニリンとの３：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でも、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第６表に示されるようなピーク位置を有する図５におけるようなＰＸＲＤパターンを示す、溶媒和されない固体形であることを示す。
第６表：ダサチニブ―バニリン共結晶（Ｐ１７３）のｄ面間隔値
Figure 0006211072
例６：没食子酸メチルとの共結晶（モル比３：１）の製造
ダサチニブ（一水和物形）１２７．３ｍｇ及び没食子酸メチル（Aldrich No. 274194）１５．５ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で０．５時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約１．５時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１２３ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブと没食子酸メチルとの３：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でもなく、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第７表に示されるようなピーク位置を有する図６におけるようなＰＸＲＤパターンを示す、溶媒和されない固体形であることを示す。
第７表：ダサチニブ―没食子酸メチル共結晶（Ｐ２８８）のｄ面間隔値
Figure 0006211072
例７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールとの共結晶（モル比３：１）の製造
ダサチニブ（一水和物形）１２７．０ｍｇ及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール（Sigma-Aldrich No. M278-0）１９．７ｍｇを６０℃でメタノール１０ｍＬ中に溶解させ、６０℃で０．５時間撹拌する。該溶剤を、乾燥窒素流を用いて６０℃で約２時間かけて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。該試料を冷却し、室温で一晩にわたって貯蔵する。収量：約１２０ｍｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、ダサチニブとメントールとの３：１のモル比を示す。該固体材料を、ＰＸＲＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより更にキャラクタリゼーションする。ＦＴ赤外分光法を接続した熱重量測定法は、得られる材料が、溶媒和物でも、水和物でもないことを示す。この結果は、得られる共結晶が、第８表に示されるようなピーク位置を有する図７のようなＰＸＲＤパターンを示す、溶媒和されない固体形であることを示す。
第８表：ダサチニブ―（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール共結晶（Ｐ２９２）のｄ面間隔値
Figure 0006211072

Claims (18)

  1. 式１
    Figure 0006211072
     で示される化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）と、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はバニリン、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールから選択される第二化合物とを含んでなる、多成分結晶系（共結晶）。
  2. 式１の化合物と第二化合物とのモル比が、７：１〜１：１の範囲である、請求項１記載の多成分結晶系。
  3. 第二化合物が、４−ヒドロキシ安息香酸メチルであり、かつ該多成分結晶系が、６．０、６．９、１２．０、１２．４、１３．２、２４．３°で少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有するＰＸＲＤパターンを有する、請求項１又は２記載の多成分結晶系。
  4. 第二化合物が没食子酸エチルであり、かつ該多成分結晶系が、５．９、６．９、１２．４、１３．２、１６．７、２１．１、２４．４°で少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有するＰＸＲＤパターンを有する、請求項１又は２記載の多成分結晶系。
  5. 第二化合物がエチルマルトールであり、かつ該多成分結晶系が、５．９、６．９、１１．８、１２．４、１３．２、１６．８°で少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有するＰＸＲＤパターンを有する、請求項１又は２記載の多成分結晶系。
  6. 第二化合物がバニリンであり、かつ該多成分結晶系が、５．９、６．９、１２．４、１３．２、１６．７、２４．４°で少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有するＰＸＲＤパターンを有する、請求項１又は２記載の多成分結晶系。
  7. 第二化合物が没食子酸メチルであり、かつ該多成分結晶系が、６．０、６．８、１２．０、１３．１、１５．５、２４．９°で少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有するＰＸＲＤパターンを有する、請求項１又は２記載の多成分結晶系。
  8. 第二化合物が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールである、請求項１又は２記載の多成分結晶系。
  9. 第二化合物が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールであり、かつ該多成分結晶系が、５．８、６．８、１１．７、１３．７、１４．９°で少なくとも１つの特性ピーク（２θ±０．２° ２θ（ＣｕＫα線）で表される）を有するＰＸＲＤパターンを有する、請求項１、２又は８記載の多成分結晶系。
  10. 慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び／又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の処置における使用のための、請求項１から９までのいずれか１項記載の多成分結晶系。
  11. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の多成分結晶系を製造する方法であって、
    ａ）適した溶剤又は溶剤の混合物中の式１
    Figure 0006211072
     で示される化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）を用意する工程；
    ｂ）４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はエチルマルトール、又はバニリンを工程ａ）の混合物に添加する工程；
    ｃ）任意に、工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
    ｄ）結晶化させる工程；
    ｅ）任意に、工程ｄ）で得られた懸濁液を蒸発乾固させるか又は平衡化する工程；及び
    ｆ）得られた沈殿を単離する工程
    を含んでなる、請求項１から１０までのいずれか１項記載の多成分結晶系を製造する方法。
  12. 工程ａ）における式１の化合物と、工程ｂ）の、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンとのモル比が、７：１〜１：１の範囲内である、請求項１１記載の方法。
  13. 工程ｂ）において、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、又は没食子酸エチル、又は没食子酸メチル、又は没食子酸プロピル、又はエチルマルトール、又はメントール、又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール、又はバニリンを、固体形で、又はメタノール中の溶液として、又はアルコール、ケトン、アセタート、又は任意に水を含有する溶剤の混合物中の溶液として用意する、請求項１１又は１２記載の方法。
  14. 工程ｂ）において（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールを添加する、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の方法。
  15. 工程ａ）において使用される溶剤が、水混和性有機溶剤である、請求項１１から１４までのいずれか１項記載の方法。
  16. 工程ｄ）及び／又はｅ）において、種晶を添加する、請求項１１から１５までのいずれか１項記載の方法。
  17. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の多成分結晶系と、任意に１種以上の薬剤学的に許容される賦形剤とを含んでなる、薬剤学的組成物。
  18. イマチニブを活性成分として更に含有する、請求項１７記載の薬剤学的組成物。
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