RU2650524C2 - Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи - Google Patents

Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи Download PDF

Info

Publication number
RU2650524C2
RU2650524C2 RU2015100280A RU2015100280A RU2650524C2 RU 2650524 C2 RU2650524 C2 RU 2650524C2 RU 2015100280 A RU2015100280 A RU 2015100280A RU 2015100280 A RU2015100280 A RU 2015100280A RU 2650524 C2 RU2650524 C2 RU 2650524C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
crystalline system
diffraction pattern
powder diffraction
ray powder
Prior art date
Application number
RU2015100280A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015100280A (ru
Inventor
Тициана ЧИОДО
Андреас Хафнер
Тобиас ХИНТЕРМАНН
Беате ЗАЛЬВАДОР
Мартин ШЕЛАГЕВИЧ
Фритц Блаттер
Бернд ЗИБЕНХААР
Маркус Фоссен
Original Assignee
Басф Се
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Се filed Critical Басф Се
Publication of RU2015100280A publication Critical patent/RU2015100280A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2650524C2 publication Critical patent/RU2650524C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
    • C07C35/12—Menthol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C47/58—Vanillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к многокомпонентной кристаллической системе (сокристаллу), содержащей соединение формулы 1 и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола. Мольное соотношение в многокомпонентной кристаллической системе для соединения формулы 1 и второго соединения находится в диапазоне от 4:1 до 1:1. Многокомпонентная кристаллическая система по изобретению предназначена в качестве средства для лечения хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы. Многокомпонентная кристаллическая система обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 7 табл., 7 пр.

Description

Дазатиниб, известный так же как BMS-354825, был описан в международной патентной публикации WO 00/62778 и в патенте США №6,596,746. Дазатиниб, имеющий химическое название N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеет следующую структуру:
Figure 00000001
Дазатиниб представляет собой лекарственное средство, производимое компанией Bristol-Myers Squibb и продаваемое под торговым названием Sprycel® (содержит дазатиниб моногидрат в качестве действующего вещества). Дазатиниб представляет собой перорально принимаемый двойной ингибитор тирозинкиназ BCR/ABL и Src-семейства, одобренный для применения в отношении пациентов с хронической миелогенной лейкемией (CML) после лечения иматинибом и острым лимфобластным лейкозом с экспрессией Филадельфийской хромосомы (Ph+ALL).
Настоящее изобретение касается многокомпонентной кристаллической системы (сокристалла), содержащего соединение формулы 1 (INN: Dasanitib)
Figure 00000002
и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.
Дазатиниб представляет собой ахиральное соединение, поскольку он не содержит хирального центра. Второе соединение называют также сокристаллобразователем.
В контексте настоящего изобретения, метил-4-гидроксибензоат, никотинамид, этилгаллат, метилгаллат, пропилгаллат, этилмальтол, ванилин, (1R,2S,5R)-(-)-метил и ментол являются сокристаллобразователями, твердыми при температуре окружающей среды (в отличие от сольвата, в котором второй компонент находится в жидком состоянии при температуре окружающей среды). Таким образом, многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может считаться сокристаллом.
В данном контексте, термин "многокомпонентный кристалл" или "многокомпонентная кристаллическая фаза" или "кристаллическая композиция" являются синонимами термину "сокристалл", согласно определению в Viertelhauset. al., Cryst. Growth&Design, 2009, 9 (5), 2220-2228. Однако, сокристаллы по настоящему изобретению могут иметь различные молярные соотношения дазатиниба и сокристаллобразователя.
В контексте настоящего изобретения, температура окружающей среды представляет собой комнатную температуру, составляя предпочтительно от 20 до 30°C, и наиболее предпочтительно от 20 до 25°C.
Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения ментол представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол или его энантиомер (1S,2R,5S)-(+)-ментол.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является многокомпонентная кристаллическая система дазатиниба с метил-4-гидроксибензоатом, или никотинамидом, или этилгаллатом, или метилгаллатом, или пропилгаллатом, или этилмальтолом, или ванилином, или ментолом, или (1R,2S,5R)-(-)-ментолом, формирующая единую кристаллическую фазу. Настоящее изобретение также касается фармацевтических препаратов, содержащих указанную систему. Кроме того, настоящее изобретение также касается способов получения указанной многокомпонентной системы и/или кристаллических фаз. Настоящее изобретение также касается композиций, содержащих указанную многокомпонентную систему и/или кристаллическую фазу и фармацевтически приемлемый носитель, и способов применения указанной многокомпонентной системы или кристаллической фазы для лечения заболеваний.
Известно, что дазатиниб существует почти в шестидесяти твердых формах: моногидрат, четыре безводные и несольватированные формы, описанные в US 7491725 B2, US 2006/0004067 A1, US 7973045 B2 и WO 2010/067374, и фигурирующие в этих источниках как формы N-6, T1H1-7, В и I. Кроме того, аморфная форма и 52 сольвата описаны в WO 2007/035874, US 2006/0004067 A, WO 2009/053854 A2, US 8067423 B, WO 2010/062715 и CN 102030745. В частности, заявка на патент WO 2010/062715 включает растворители: диметиловый эфир изосорбида, N,N'-диметилэтиленмочевина и N,N'-диметил-N,N'-пропиленмочевина. Диметиловый эфир изосорбида используется в косметических и фармацевтических препаратах.
Формирование сокристаллов с фруктозой и лактозой (сокристаллы состава 1:1 и 1:2) описаны в заявке на патент WO 2010/081443, но не дано никакой конкретной информации относительно процесса их формирования, и не приведено каких-либо характеристичных данных, которые могли бы подтвердить их существование. Все попытки воспроизвести формирование указанных сокристаллов не увенчалось успехом.
Открытие новых кристаллических форм фармацевтически ценного соединения дает возможность улучшить профиль применения фармацевтического продукта. Это расширяет набор веществ, которые доступны специалисту по разработке препаратов, для создания новых дозированных форм лекарственных препаратов с улучшенными характеристиками. Одной из наиболее важных характеристик активного фармацевтического ингредиента, такого как дазатиниб, является биодоступность, которую часто определяют по растворимости в воде.
Такое соединение как дазатиниб может дать ряд кристаллических форм, имеющих различные кристаллические структуры и физические характеристики, такие как температура плавления, дифракционная рентгенограмма, ИК-спектр, рамановский спектр и твердотельный ЯМР-спектр. Одна кристаллическая форма может характеризоваться поведением при термическом воздействии, отличающимся от поведения другой кристаллической формы при термическом воздействии. Поведение при термическом воздействии можно охарактеризовать в лаборатории такими методами, как температура плавления в капилляре, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), а также определением содержания растворителя в кристаллической форме; перечисленные методы используются для различения полиморфных форм.
Существующие твердые формы дазатиниба оставляют простор для улучшений физических и биологических характеристик, поскольку растворимость в воде у моногидрата дазатиниба очень плохая. Имеется потребность получения других твердых форм, в особенности кристаллических форм N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Другой целью является разработка материала в целях оптимизации производства, свойств препарата, стабильности и биологической эффективности.
Одной из причин является очень сложная полиморфная структура указанного соединения и связанные с этим проблемы получения индивидуальной и чистой безводной кристаллической формы, содержащей дазатиниб, которая бы не содержала остаточного растворителя.
В настоящем изобретении описаны новые многокомпонентные кристаллические системы (сокристаллы) дазатиниба, содержащие метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, или ванилин и, как следствие, новые фармацевтические формы, содержащие указанные сокристаллы. В настоящем изобретении описаны также способы их получения и способы применения указанной многокомпонентной системы или кристаллической фазы для лечения заболевания.
Мольное соотношение дазатиниба и соответствующего сокристаллобразователя, выбранного из группы, состоящей из метил-4-гидроксибензоата, никотинамида, этилгаллата, метилгаллата, пропилгаллата, этилмальтола, ментола, (1R,2S,5R)-(-)-ментола или ванилина, в целом находится в диапазоне от 7:1 до 1:1.
Настоящее изобретение касается многокомпонентной кристаллической системы (сокристалла), содержащей соединение формулы 1 (INN: Dasanitib)
Figure 00000003
и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола или ванилина, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.
Второе соединение, т.е. метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол или ванилин, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, называют также сокристаллобразователем.
Figure 00000004
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что дазатиниб может формировать индивидуальные кристаллические фазы (т.е. формировать сокристаллы) с метил-4-гидроксибензоатом, или никотинамидом, или этилгаллатом, или метилгаллатом, или пропилгаплатом, или этилмальтолом, или ментолом, или (1R,2S,5R)-(-)-ментолом, или ванилином.
Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина находится в диапазоне от 7:1 до 1:1. Более предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 и сокристаллобразователя составляет от 4:1 до 2:1, и еще более предпочтительное соотношение составляет от 3.5:1 до 2.5:1. В более предпочтительном варианте осуществления, мольное соотношение равно 3:1.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению, таким образом, предпочтительно состоит главным образом из дазатиниба (т.е. соединения формулы 1) и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или пропилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метил-4-гидроксибензоат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 24.3; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 1.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метил-4-гидроксибензоат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 13.8, 15.3, 16.8, 21.0, 24.3, 24.8, 26.7; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 1.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой никотинамид. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 2.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой никотинамид. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.4, 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 15.1, 16.8, 17.7, 21.2, 24.4, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 2.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 3.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 21.1, 21.8, 24.4, 24.9, 27.8; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 3.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилмальтол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 4.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой этилмальтол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 14.9, 16.8, 24.3, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 4.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ванилин. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 5.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ванилин. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.9, 6.9, 11.2, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 17.7, 24.1, 24.4, 24.9, 27.8; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 5.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 6.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой метилгаллат. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 6.0, 6.8, 12.0, 12.3, 13.1, 13.7, 15.5, 16.7, 18.0, 21.8, 24.3, 24.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 6.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ментол, и предпочтительно (1R,2S,5R)-(-)-ментол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 7.
В более предпочтительном варианте осуществления, многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл) отличается тем, что сокристаллобразователь представляет собой ментол, и предпочтительно (1R,2S,5R)-(-)-ментол. Этот сокристалл имеет отличительную рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)), выбранным из перечисленных далее пиков со значениями 5.8, 6.8, 11.7, 12.3, 13.1, 13.7, 14.9, 16.5, 16.7, 17.6, 21.3, 23.9; в типичном случае содержащую все перечисленные пики. Соответствующая рентгеновская дифракционная картина порошка представлена на Фиг. 7.
Дазатиниб и метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, или ванилин присутствуют в такой же твердой фазе в указанных выше количествах, как и гомогенная твердая фаза, т.е. формируют сокристалл.
Предпочтительная новая кристаллическая форма в целом имеет характеристичную рентгеновскую дифракционную картину порошка.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может применяться в лечении хронической миелогенной лейкемии (CML), предпочтительно после лечения иматинибом, и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы (Ph+ALL).
Другой целью настоящего изобретения является способ получения описанной кристаллической композиции, включающий следующие стадии:
а) подготовка соединения формулы 1 (INN: Dasanitib)
Figure 00000005
в подходящем растворителе или смеси растворителей
b) добавление метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или этилмальтола, или ванилина к смеси со стадии а);
c) при необходимости, концентрирование композиции со стадии b);
d) кристаллизация;
e) при необходимости, упаривание досуха или уравновешивание суспензии, полученной на стадии d); и
f) отделение выпавшего осадка.
Предпочтительно, мольное соотношение соединения формулы 1 на стадии а) и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина на стадии b) находится в диапазоне от 7:1 до 1:1.
Стадия b) обычно включает подготовку метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина в твердом виде, или в виде раствора в метаноле, или в виде раствора в спирте, кетоне, ацетате, или в смеси растворителей, при необходимости содержащей воду.
Предпочтительно, растворитель, применяющийся на стадии а), представляет собой смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол), или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или НМП, или их смеси.
Растворы или суспензии на стадиях а) и/или b) предпочтительно представляют собой концентрированные растворы. Предпочтительно, растворитель представляет собой смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол), и/или апротонный полярный органический растворитель, такой как ДМСО, ДМФА или НМП, или их смесь. Предпочтительно, растворитель, применяющийся на стадии а) и/или стадии b), представляет собой метанол.
В более предпочтительном варианте осуществления, на стадии d) и/или е) добавляют затравочные кристаллы.
Концентрация дазатиниба на стадии а) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 300 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл. Концентрация сокристаллобразователя на стадии b) может находиться в диапазоне от 0.1 до примерно 300 мг/мл растворителей, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл.
Процесс предпочтительно проводят в диапазоне температур 15-90°C. В предпочтительном варианте осуществления процесса, стадии а), b) и/или с) проводят в диапазоне температур 50-70°C. Предпочтительно, суспензию быстро охлаждают перед проведением стадии f). В предпочтительном варианте осуществления процесса, стадии d) и/или е) сопровождаются добавлением затравочных кристаллов целевой формы сокристалла дазатиниба (например, 1-10% масс.) при температуре примерно 20-60°C.
В другом предпочтительном варианте осуществления процесса, растворитель из суспензии со стадии e) полностью упаривают.
При необходимости, кристаллическую композицию выделяют путем отфильтровывания кристаллов и сушки, например, в вакууме, в токе инертного газа, или при комнатной температуре, или при температуре, повышенной до примерно 90°C.
Описанные в настоящем тексте многокомпонентные кристаллы демонстрируют хорошую кинетическую и термодинамическую стабильность. Кроме того, многокомпонентные кристаллы (сокристаллы) по настоящему изобретению не предрасположены к образованию сольватов или гидратов.
Многокомпонентную кристаллическую систему обычно получают в виде тонкого порошка с типичным распределением размеров частиц, имеющим значение медианного размера от 1 до 50 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм. Такой диапазон размеров частиц гарантирует быстрое растворение, при этом сохраняется благоприятная пригодность к обработке в рамках процесса приготовления препаратов.
Однако, наиболее важным преимуществом сокристаллических систем по настоящему изобретению является сильное увеличение растворимости в воде. Растворимость в воде для дазатиниба моногидрата определяли в тех же условиях и по той же методике, что и растворимость многокомпонентных кристаллов (сокристаллов).
Определение растворимости в воде для дазатиниба моногидрата (свободное основание) дало значение растворимости в воде, равное 0.36 микрограмм на миллилитр (0.36 мкг/мл). Это значение совпадает с результатами Fish и соавторов, опубликованными в Journal of Pharmaceutical Innovation, 2009 (4) 165-173. Однако, многокомпонентные кристаллы по настоящему изобретению показали значения растворимости в воде, которые по меньшей мере в пять раз выше, чем растворимость моногидратной формы дазатиниба (Таблица 1). Roy и соавторы в Cryst. Growth&Design, 2012 (12), 2122-2126 оценочно определили, что соотношение равновесной растворимости безводного свободного основания дазатиниба и свободного основания дазатиниба моногидрата составляет около 2.4; т.е. безводный дазатиниб в 2.4 раза более растворим, чем моногидрат. Таким образом, наименее растворимый многокомпонентный кристалл (сокристалл) по настоящему изобретению растворяется по меньшей мере в два или более раз лучше, чем безводный дазатиниб (Таблица 1).
Таблица 1:
Растворимость дазатиниба моногидрата вводе, в сравнении с растворимостями новых многокомпонентных кристаллических систем (пересчитано на эффективную растворимость действующего вещества в виде свободного основания).
Figure 00000006
Недостатком свободного основания дазатиниба является формирование более чем 60 разных кристаллических форм, которые включают гидрат, несколько полиморфов и много сольватированных форм практически со всеми органическими растворителями, которые применяются в производственных процессах в фармацевтической промышленности.
Сокристаллы по настоящему изобретению могут применяться в фармацевтических композициях таким же образом, как другие формы дазатиниба, известные ранее. Кроме того, описанные сокристаллические системы могут использоваться в качестве промежуточных продуктов или исходных веществ для получения чистых действующих веществ.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая многокомпонентную кристаллическую систему по настоящему изобретению и, при необходимости, одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать иматиниб в качестве действующего вещества.
Количество твердой многокомпонентной кристаллической системы по настоящему изобретению (сокристалла) N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида зависит от типа препарата и желаемого режима дозирования в период введения препарата. Количество в каждом препарате для перорального применения может составлять от 0,1 до 200 мг, предпочтительно от 20 до 100 мг.
Препараты для перорального введения могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие суспензионные препараты.
Кристаллическая композиция по настоящему изобретению может применяться непосредственно в виде порошков (микронизированные частицы), гранул, суспензий, или их можно комбинировать с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами путем смешивания компонентов и, при необходимости, тонко измельчать их, после чего заполнять полученным порошком капсулы, состоящие, например, из твердого или мягкого желатина, или прессовать в таблетки, пилюли или пастилки, или суспендировать для приготовления суспензий. После прессования на пилюли можно наносить покрытие.
Фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны для разных типов препаратов и могут представлять собой, например, связующие вещества, такие как натуральные или синтетические полимеры, вспомогательные вещества, разрыхлители, лубриканты, поверхностно-активные вещества, подсластители и другие ароматизаторы, покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, противомикробные средства и носители для разных типов препаратов.
Примерами связующих веществ являются трагакантовая камедь, смола акации, крахмал, желатин и биоразлагаемые полимеры, такие как гомо- или со-полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликоли, полиалкиленгликоли и/или алифатические гидроксикарбоновые кислоты; гомо- или со-полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиамины и/или алифатические аминокарбоновые кислоты; соответствующие полиэфирполиамидные сополимеры, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены и поликарбонаты. Биоразлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Частными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,I-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные полимеры, полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его простые или сложные эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон, и натуральные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.
Примерами вспомогательных веществ являются фосфаты, такие как дикальция фосфат.
Примерами разрыхлителей являются кроскармеллоза натрия, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмал гликолят или альгиновая кислота.
Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоил-аминоэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиевая кислота, деоксихолиевая кислота и натрия гликохолаты, натрия капрат или натрия лаурат, натрия олеат, натрия лаурилсульфат, натрия цетилсульфат, сульфатированное касторовое масло и натрия диоктилсульфосукцинат, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина, моно- или дипальмитат глицерина, и полиоксиэтилен стеарат.
Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.
Примерами ароматизаторов являются перечная мята, винтергриновое масло или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Примерами материалов для покрытий являются желатин, воск, шеллак, сахар или биоразлагаемые полимеры.
Примерами консервантов являются метил или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.
Примерами адъювантов являются отдушки.
Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и эфиры жирных кислот, а также жирные спирты.
Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, силикагель, оксид алюминия и т.п.
Препарат по настоящему изобретению может также содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферные добавки или хлорид натрия.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может также выпускаться в форме шипучей таблетки или порошка, которые могут распадаться в водной среде с получением раствора для питья.
Наиболее предпочтительным способом введения является пероральное введение. Дозам лекарственного средства можно придавать вид удобных дозированных лекарственных форм, и готовить их любым из хорошо известных в области фармацевтики методов.
Капсулированные дозированные формы, разумеется, будут содержать твердую композицию в капсуле, которую можно изготавливать из желатина или любого другого обычно применяемого инкапсулирующего материала. На таблетки и порошки можно наносить покрытия. На таблетки и порошки можно наносить энтеросолюбильные покрытия. Порошковые формы с энтеросолюбильным покрытием могут иметь покрытие, содержащее ацетат целлюлозы фталевой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, и подобные им материалы, и при желании можно применять вместе с подходящими пластификаторами и/или наполнителями. Таблетки с нанесенным покрытием могут иметь покрытие на поверхности таблетки или могут представлять собой таблетки, содержащие порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и препараты на ее основе, соответственно, можно также вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, эффективными в лечении определенного состояния и/или подходящими для комбинированной терапии. Предпочтительно, многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению дополнительно содержит иматиниб в качестве действующего вещества.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться для эффективного лечения нарушений, связанных с необходимостью ингибирования тирозинкиназ BCR/ABL и Src-семейства. Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и соответствующие фармацевтические композиции могут применяться для лечения хронической миелогенной лейкемии, а также распространенного рака простаты.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также применяться в терапевтическом методе достижения эффекта подавления Abl тирозинкиназы у млекопитающих, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Многокомпонентная кристаллическая система по настоящему изобретению может применяться как единственный компонент или в виде смесей с другими твердыми формами, которые могут быть кристаллическими или аморфными.
В настоящем тексте, комнатная температура означает температуру в диапазоне 18-23°C; проценты указаны по массе, если не оговорено иное.
Сокращения:
ДМСО диметилсульфоксид
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЯМР ядерный магнитный резонанс
TG-FTIR термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектрометрией
отн. вл. относительная влажность (воздуха, если не указано иное)
ТГА термогравиметрия
об/об объем/объем
PXRD порошковая рентгеновская дифракция
Приборы
Порошковая рентгеновская дифракция:
Измерения проводили на рентгеновском дифрактометре для исследования порошков Bruker D8 Advance с применением CuKα излучения в фокусирующей геометрии Брэгга-Бентано. В целом, значения 2θ имеют точность в пределах погрешности ±0,1-0,2°. Относительные интенсивности пиков могут значительно варьироваться для различных образцов одной и той же кристаллической формы, вследствие различных предпочтительных ориентаций кристаллов. Образцы готовили без какой-либо специальной обработки, за исключением применения небольшого давления для достижения плоской поверхности. Обычно применяли держатели из кристаллического кремния шириной 0,1 мм. Напряжение на лампе и сила тока составляли 40 кВ и 40 мА, соответственно. Рентгеновский дифрактометр оснащен детектором LynxEye. Использовали переменную щель расходимости с окном 3°. Размер шага составлял 0.02° 2θ при времени одного шага 37 секунд. Образцы во время эксперимента вращали со скоростью 0,5 об/с.
Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектрометрией (TG-FTIR):
Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектрометрией является хорошо известным методом, позволяющим отслеживать потерю массы исследуемым образцом при нагревании, с одновременной идентификацией летучих соединений методом ИК-спектроскопии. Поэтому TG-FTIR представляет собой подходящий метод для идентификации сольватов или гидратов.
TG-FTIR проводили на приборе Netzsch Thermo-Microbalance TG 209, соединенном с Фурье-ИК-спектрометром BrukerVector 22 или IFS 28. Измерения проводили в алюминиевых тиглях с микроотверстием в атмосфере азота и при скорости нагревания 10°C/мин в диапазоне 25-250°C.
1H-ЯМР:
1H-ЯМР спектры записывали на спектрометре Bruker DPX 300.
Растворитель: дейтерированный ДМСО.
Определение растворимости:
Определение растворимости проводили в чистой воде при 25±2°C. Готовили суспензии из примерно 10 мг сокристалла в 0,5 мл воды и уравновешивали два часа, после чего фазу раствора отфильтровывали и тестировали методом ВЭЖХ.
ВЭЖХ:
Анализ методом ВЭЖХ проводили на ВЭЖХ хроматографе Agilent 1100, оснащенном детектором, работающим в диапазоне УФ и видимого света. Данный метод описан в работе Mhaske, D.V. and Dhaneshwar, S.R. в Chromatographia 2007, 66 (1/2), 95-102. Использовали колонку типа WatersXTerra MSC18, 250х 4.6 мм, 5 мкм (FK-CC14). Применяли изократический метод с использованием системы водный ацетат аммония/уксусная кислота и метанол при соотношении 55/45. Скорость потока составляла 1,0 мл/мин, вводимый объем составлял 20 мкл, а длина волны детектора 321 нм.
Растворители: Для всех экспериментов использовали растворители стандартной степени очистки.
Приведенные далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
Пример 1: Получение сокристалла с метил-4-гидроксибензоатом (мольное соотношение 3:1)
127,0 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 12,8 мг метил-4-гидроксибензоата (Sigma-AldrichNo. 54750) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часа, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 112 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и метил-4-гидроксибензоата 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Полученный результат показал, что полученный сокристалл представляет собой безводную несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 1, с расположениями пиков, указанными в Таблице 2.
Figure 00000007
Пример 2: Получение сокристалла с никотинамидом (мольное соотношение 3:1)
127,2 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 10,1 мг никотинамида (FlukaNo. 72345) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,25 час при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 2 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 107 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и никотинамида 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 2, с расположениями пиков, указанными в Таблице 3.
Figure 00000008
Пример 3: Получение сокристалла с этилгаллатом (мольное соотношение 3:1)
127,3 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 16,7 мг этилгаллата (AldrichNo. 48640) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 124 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и этилгаллата 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 3, с расположениями пиков, указанными в Таблице 4.
Figure 00000009
Пример 4: Получение сокристалла с этилмальтолом (мольное соотношение 4:1)
126,9 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 12,4 мг этилмальтола (SAFCNo. W348708) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 119 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и этилмальтола 4:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 4, с расположениями пиков, указанными в Таблице 5.
Figure 00000010
Пример 5: Получение сокристалла с ванилином (мольное соотношение 3:1)
126,9 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 13.0 мг ванилина (Fluka No. 94752) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 1 час при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 2,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 120 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и ванилина 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 5, с расположениями пиков, указанными в Таблице 6.
Figure 00000011
Пример 6: Получение сокристалла с метилгаллатом (мольное соотношение 3:1)
127,3 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 15,5 мг метилгаллата (AldrichNo. 274194) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 час при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 1,5 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 123 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и метилгаллата 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 6, с расположениями пиков, указанными в Таблице 7.
Figure 00000012
Пример 7: Получение сокристалла с (1R,2S,5R)-(-)-ментолом (мольное соотношение 3:1)
127,0 мг дазатиниба (моногидратная форма) и 19,7 мг (1R,2S,5R)-(-)-ментола(Sigma-AldrichNo. М278-0) растворяли в 10 мл метанола при 60°C и перемешивали 0,5 часа при 60°C. Растворитель упаривали в токе сухого азота при 60°C в течение примерно 2 часов, и высушенный образец выдерживали при 60°C 1 час. Образец охлаждали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выход: приблизительно 120 мг. 1H-ЯМР спектроскопия показала мольное соотношение дазатиниба и ментола 3:1. Полученное твердое вещество дополнительно характеризовали методами PXRD и TG-FTIR. Термогравиметрия в комбинации с Фурье-ИК спектроскопией показала, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Этот результат показал, что полученный сокристалл представляет собой несольватированную твердую форму, имеющую рентгеновскую дифракционную картину порошка как на Фиг. 7, с расположениями пиков, указанными в Таблице 8.
Figure 00000013
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - метил-4-гидроксибензоат.
Фиг. 2: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - никотинамид.
Фиг. 3: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - этилгаллат.
Фиг. 4: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - этилмальтол.
Фиг. 5: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - ванилин.
Фиг. 6: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - метилгаллат.
Фиг. 7: Дифракционная рентгенограмма порошка для сокристалла дазатиниб - (1R,2S,5R)-(-)-ментол.

Claims (15)

1. Многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл), содержащая соединение формулы 1
Figure 00000014
и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.
2. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1, отличающаяся тем, что мольное соотношение соединения формулы 1 и второго соединения находится в диапазоне от 4:1 до 1:1.
3. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой метил-4-гидроксибензоат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 24.3°.
4. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой никотинамид и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4°.
5. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой этилгаллат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4°.
6. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой этилмальтол и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8°.
7. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой ванилин и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4°.
8. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой метилгаллат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9°.
9. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол.
10. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 2θ±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9°.
11. Применение многокомпонентной кристаллической системы по одному из пп. 1-10 в качестве средства лечения хронической миелогенной лейкемии и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая многокомпонентную кристаллическую систему согласно одному из пп. 1-10 и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в качестве лекарственного средства в лечении хронической миелогенной лейкемии или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, дополнительно содержащая иматиниб в качестве действующего вещества.
RU2015100280A 2012-06-15 2013-06-13 Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи RU2650524C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261659997P 2012-06-15 2012-06-15
EP12172172.4 2012-06-15
EP12172172 2012-06-15
US61/659,997 2012-06-15
PCT/IB2013/054832 WO2013186726A2 (en) 2012-06-15 2013-06-13 Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected cocrystal formers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015100280A RU2015100280A (ru) 2016-08-10
RU2650524C2 true RU2650524C2 (ru) 2018-04-16

Family

ID=49758817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015100280A RU2650524C2 (ru) 2012-06-15 2013-06-13 Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9340536B2 (ru)
EP (1) EP2861589B1 (ru)
JP (1) JP6211072B2 (ru)
KR (1) KR20150020683A (ru)
CN (1) CN104379582A (ru)
AU (1) AU2013276138B2 (ru)
BR (1) BR112014031292A2 (ru)
CA (1) CA2876539A1 (ru)
ES (1) ES2637829T3 (ru)
MX (1) MX347429B (ru)
RU (1) RU2650524C2 (ru)
WO (1) WO2013186726A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX347429B (es) 2012-06-15 2017-04-26 Basf Se Cristales de múltiples componentes que comprenden dasatinib y formadores de cocristales seleccionados.
CA2877030A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Basf Se Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers
ES2598168T3 (es) 2012-08-06 2017-01-25 Basf Se Sistema cristalino de múltiples componentes que comprende deferasirox e isonicotinamida y procedimiento para la preparación del mismo
RU2652121C2 (ru) 2012-10-19 2018-04-25 Басф Се Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи
AU2014295144B2 (en) 2013-07-25 2017-06-15 Basf Se Salts of Dasatinib in crystalline form
US9884857B2 (en) 2013-07-25 2018-02-06 Basf Se Salts of dasatinib in amorphous form
US20180230140A1 (en) 2014-06-30 2018-08-16 Basf Se Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
IT201700006145A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
IT201700006157A1 (it) * 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
BR112020000302A2 (pt) 2017-07-07 2020-07-14 Biocon Limited formas polimórficas de dasatinibe
JP7166754B2 (ja) 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
WO2019209908A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib
CN116808044A (zh) 2018-06-15 2023-09-29 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
US10799459B1 (en) 2019-05-17 2020-10-13 Xspray Microparticles Ab Rapidly disintegrating solid oral dosage forms containing dasatinib
CN112028896A (zh) * 2020-10-14 2020-12-04 奥锐特药业(天津)有限公司 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CN114805046B (zh) * 2022-04-25 2023-05-12 东华理工大学 香草醛与酰胺类化合物的共晶结构及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077945A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
WO2009053854A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010062715A2 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010067374A2 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Hetero Research Foundation Polymorphs of dasatinib
WO2010081443A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Zentiva, K.S. Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors
EP2308833A2 (en) * 1999-04-15 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2012014149A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited N-methylformamide solvate of dasatinib

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2514733A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
AU2005281299B2 (en) * 2004-09-09 2012-03-15 Natco Pharma Limited Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
AR053358A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
CN101268072A (zh) * 2005-04-15 2008-09-17 库多斯药物有限公司 Dna-pk抑制剂
WO2007035874A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
EP1945644A2 (en) * 2005-11-10 2008-07-23 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN101360740A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
DK2111401T3 (da) * 2006-12-20 2011-05-30 Bayer Healthcare Llc 4-{4-[({3-tert-butyl-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}carbamoyl)-amino]-3-fluorphenoxy}-N-methylpyridin-2-carboxamid samt prodrug og salte heraf til behandling af cancer
CN104530052A (zh) * 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
EA024299B1 (ru) * 2009-03-30 2016-09-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сокристалл этравирина и никотинамида, способ его получения и применение
MX2012006375A (es) * 2009-12-03 2013-03-21 Astrazeneca Ab Co-cristales de un inhibidor de agregacion de plaquetas de triazolo [4, 5-d] pirimidina.
EP2643305A1 (en) 2010-11-22 2013-10-02 Basf Se Multicomponent system of rosuvastatin calcium salt and sorbitol
CN102030745B (zh) 2010-11-26 2012-05-09 江苏先声药物研究有限公司 Dasatinib溶剂合物及其制备方法
CA2832343A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Basf Se Multicomponent crystalline system of rosuvastatin calcium salt and vanillin
US20140155371A1 (en) 2011-07-26 2014-06-05 Basf Se Multicomponent crystalline system of ezetimibe and proline
WO2013084130A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Basf Se Multicomponent crystalline system of voriconazole with fumaric acid
EP2797937B1 (en) 2011-12-30 2022-08-31 Basf Se Non-solvated crystalline form of 6,6'-[[3,3',5,5'-tetrakis(1,1-dimethylethyl)-[1,1'-biphenyl]-2,2'-diyl]bis(oxy)]bis-dibenzo [d,f][1,3,2]-dioxaphosphepine
US8796481B2 (en) 2011-12-30 2014-08-05 Basf Se Crystalline solvate and non-solvated forms of 6,6′-[[3,3′,5,5′-tetrakis(1,1-dimethylethyl)-[1,1′biphenyl]-2,2′-diyl]bis(oxy)]bis-dibenzo [d,f] [1,3,2]-dioxaphosphepine
US20150065347A1 (en) 2012-03-29 2015-03-05 Basf Se Co-crystals of dicamba and a co-crystal former b
UA116887C2 (uk) 2012-05-25 2018-05-25 Басф Се КРИСТАЛІЧНА ФОРМА В 1,5-ДИМЕТИЛ-6-ТІОКСО-3-(2,2,7-ТРИФТОР-3-ОКСО-4-(ПРОП-2-ІНІЛ)-3,4-ДИГІДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ОКСАЗИН-6-ІЛ)-1,3,5-ТРИАЗИНАН-2,4-ДІОНУ
CA2871315C (en) 2012-05-25 2020-11-03 Basf Se Crystalline form a of 1,5-dimethyl-6-thioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione
MX347429B (es) 2012-06-15 2017-04-26 Basf Se Cristales de múltiples componentes que comprenden dasatinib y formadores de cocristales seleccionados.

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2308833A2 (en) * 1999-04-15 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2005077945A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
RU2382039C2 (ru) * 2004-02-06 2010-02-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ получения 2-аминотиазол-5-ароматических карбоксамидов в качестве ингибиторов киназ
WO2009053854A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010062715A2 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
WO2010067374A2 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Hetero Research Foundation Polymorphs of dasatinib
WO2010081443A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Zentiva, K.S. Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors
WO2012014149A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited N-methylformamide solvate of dasatinib

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150020683A (ko) 2015-02-26
AU2013276138B2 (en) 2017-02-23
EP2861589A4 (en) 2016-03-02
RU2015100280A (ru) 2016-08-10
US20150133463A1 (en) 2015-05-14
CA2876539A1 (en) 2013-12-19
BR112014031292A2 (pt) 2017-06-27
MX2014015433A (es) 2015-09-16
ES2637829T3 (es) 2017-10-17
CN104379582A (zh) 2015-02-25
JP6211072B2 (ja) 2017-10-11
WO2013186726A3 (en) 2014-02-20
AU2013276138A1 (en) 2015-01-22
EP2861589B1 (en) 2017-05-17
JP2015525227A (ja) 2015-09-03
MX347429B (es) 2017-04-26
US9340536B2 (en) 2016-05-17
EP2861589A2 (en) 2015-04-22
WO2013186726A2 (en) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2650524C2 (ru) Многокомпонентные кристаллы, содержащие дазатиниб и определенные сокристаллобразователи
RU2655435C2 (ru) Соли дасатиниба в аморфной форме
CN100558351C (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
RU2662805C2 (ru) Соли дасатиниба в кристаллической форме
US20180230140A1 (en) Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
EA030142B1 (ru) Соли дазатиниба
RU2372336C2 (ru) Соль, образованная из амина и производного карбостирила
ES2738638T3 (es) Sales de cabozantinib y su uso como agentes anticancerígenos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190614