IT201700006145A1 - Co-cristallo di un composto antitumorale - Google Patents
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Description
“Co-cristallo di un composto antitumorale”
DESCRIZIONE
CAMPO TECNICO
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo co-cristallo di Dasatinib avente proprietà migliorate rispetto ad altre forme cristalline o co-cristalline di Dasatinib, procedimenti per la sua preparazione, suo uso in terapia e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
STATO DELLA TECNICA
Dasatinib è il nome del composto chimico N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-idrossietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]ammino]-5-tiazolocarbossamide ed ha la seguente formula
Tale composto è un farmaco antitumorale prodotto da Bristol-Myers Squibb ed è commercializzato con il nome commerciale Sprycel<®>.
Dasatinib è un inibitore orale duale BCR/ABL ed un inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC approvato per l’uso nel trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) dopo trattamento con imatinib e della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ ALL). E’ somministrato in dosaggi di 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, e 140 mg.
La formulazione farmaceutica commercializzata contiene Dasatinib monoidrato come principio attivo.
Dasatinib è descritto nella domanda di brevetto Internazionale WO 00/62778 e nel brevetto US 6,596,746.
Diverse forme cristalline di Dasatinib sono note nell’arte.
In WO 2005/077945 vengono descritti Dasatinib monoidrato (H1-7) e butanolo solvato (BU-2) insieme ai loro procedimenti di preparazione.
US 2006/0004067 descrive due forme etanolo-solvate (E2-1; T1E2-1) e due forme anidre (N-6 e T1H1-7) di Dasatinib.
Come messo in rilievo in WO2013/186726, Dasatinib nelle forme monoidrata o anidra ha una solubilità in acqua molto bassa a 25°C. In particolare, Dasatinib monoidrato ha una solubilità di 0,36 µg/mL a 25°C e Dasatinib nella forma anidra ha una solubilità di circa 0,9 µg/mL a 25°C.
Per risolvere i problemi di solubilità del Dasatinib nelle forme anidra o monoidrata, sono stati previsti co-cristalli di Dasatinib.
Come noto, composizioni farmaceutiche contenenti un co-cristallo di un principio attivo (API) possono avere proprietà più vantaggiose rispetto a quelle che contengono il solo API.
Comunque, dovrebbe essere considerato che la possibilità di formazione di un cocristallo di un API con un coformero non può essere prevista e che la formazione del co-cristallo non è sempre possibile. Inoltre, non è possibile prevedere le proprietà fisiche, chimiche e biologiche del co-cristallo di un API, finché questo non viene effettivamente ottenuto.
In modo sorprendente e completamente inaspettato, gli inventori della presente domanda di brevetto hanno trovato un nuovo co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato avente migliorate proprietà rispetto alle forme cristalline e co-cristalline di Dasatinib note nell’arte.
In WO 2013/186726 sono stati descritti diversi co-cristalli di Dasatinib, in particolare forme co-cristalline di Dasatinib dove i coformeri sono metil 4-idrossibenzoato, nicotinammide, etil gallato, etil maltolo, vanillina, metil gallato, mentolo o (1R,2S,5R)-(-)-mentolo. Anche se in WO2013/186726 è stato dichiarato che i cocristalli di Dasatinib con metil 4-idrossibenzoato, nicotinammide, etil gallato, etil maltolo, vanillina, metil gallato, mentolo o (1R,2S,5R)-(-)-mentolo hanno solubilità molto elevate in acqua a 25°C (si veda Tabella 1 a pagina 12), gli inventori della presente domanda di brevetto hanno trovato che questi co-cristalli hanno una solubilità di gran lunga inferiore in sola acqua.
E’ stato trovato che le solubilità in acqua riportate in Tabella 1 a pagina 12 per i sopra menzionati co-cristalli sono effettivamente riproducibili quando la valutazione della solubilità in acqua è fatta utilizzando soluzioni acquose contenenti un tampone. Dal momento che la solubilità del Dasatinib è fortemente dipendente dal pH, una soluzione tampone con un pH di poco inferiore a 7 porterebbe ad ottenere valori di solubilità molto più elevati rispetto ai valori ottenuti in sola acqua.
In aggiunta, tutti i procedimenti descritti in WO 2013/186726 per la preparazione dei co-cristalli possono essere effettuati in laboratorio, ma non sono adatti per la preparazione di questi co-cristalli su scala industriale.
Per quanto riguarda i co-cristalli di Dasatinib con fruttosio e lattosio, come descritti in WO 2010/081443, sulla base delle sole informazioni presenti in detta domanda di brevetto Internazionale, questi sono molto difficili da riprodurre.
Inoltre essi non sono stati caratterizzati da un punto di vista strumentale.
C’è perciò il bisogno di nuove forme di Dasatinib che superino gli svantaggi e gli inconvenienti delle forme cristalline e co-cristalline di Dasatinib note nell’arte.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
E’ stato trovato un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato, in particolare un cocristallo di Dasatinib con trietil citrato dove il rapporto molare Dasatinib:trietil citrato è 1:1. L’invenzione si riferisce anche a procedimenti per la preparazione di detto cocristallo, composizioni farmaceutiche che lo contengono ed uso di questo cocristallo in un metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE E DEI METODI ANALITICI
I co-cristalli di Dasatinib con trietil citrato sono stati caratterizzati attraverso diffrazione a raggi X su polveri cristalline (XRPD) (diffrazione su polveri a raggi X), mediante spettrometro a risonanza magnetica nucleare (<1>H-NMR) e mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC).
Gli spettri di diffrazione a raggi X su polveri (XRPD) sono stati registrati con un diffrattometro PANalytical X’Pert PRO θ-θ da 240 mm di raggio in geometria di riflessione, equipaggiato con radiazione Cu Kα (λ =1,5406 Å) ed un rilevatore PIXcel, che opera a 45 kV e 40 mA. I campioni sono stati montati su un supporto in silicone a riferimento zero e messi in condizione di ruotare durante l’acquisizione dei dati a 0,25 rev/s. Rilevamento: angolo 2θ, misurazione dell’intervallo angolare da 3,0° a 40°, con un passo di 0,013° ed una velocità di rilevamento di 0,328°/s (10,20 s/passo). Per ragioni di sicurezza i campioni sono stati ricoperti con un foglio di plastica prima dell’analisi XRPD. Tale foglio di plastica mostra un profilo amorfo come può essere apprezzato dalla Figura 2.
Gli spettri<1>H-NMR sono stati registrati in dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6) con uno spettrometro Varian Mercury 400 MHz, equipaggiato con una sonda a banda larga ATB 1H/19F/X da 5 mm. Gli spettri vengono acquisiti sciogliendo 5-10 mg di campione in 0,7 mL di dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6).
I termogrammi DSC sono stati acquisiti con un Mettler-Toledo DSC2. I campioni sono stati pesati in un crogiolo di alluminio da 40 µL con un coperchio forato e scaldati da 25 a 300°C ad una velocità di 10°C/min sotto azoto (50 mL/min).
Le analisi Karl Fischer (KF) sono state registrate con un Metrohm 787 KF Trinito. I campioni sono stati analizzati in duplicato utilizzando i seguenti reagenti: Hydranal-Composite 5 (Riedel de Haën Ref. 34805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haën Ref. 37817) e Hydranal Water Standard 1.0 (Riedel de Haën Ref. 34828 utilizzato per calcolare il fattore).
FIG 1: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
FIG 2: spettro XRPD del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
FIG 3: spettro<1>H-NMR del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
FIG 4: termogramma DSC del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
FIG 5: termogramma DSC della forma anidra N-6 di Dasatinib.
FIG 6: termogramma DSC di Dasatinib monoidrato.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il primo oggetto della presente invenzione è un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato preferibilmente un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato avente un rapporto molare di 1:1 tra Dasatinib e trietil citrato.
Tale co-cristallo ha un termogramma DSC come sostanzialmente riportato in FIG.4, avente un picco endotermico a circa 91 – 97°C ed un altro picco endotermico a 255 – 265°C.
Lo stesso co-cristallo ha uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in FIG.1, dove i picchi più rilevanti cadono a 4,5, 8,2, 9,1, 10,4, 10,6, 13,6, 17,7, 19,7, 22,0, 24,7 ± 0,2 ° in 2θ.
Oltre ai picchi caratteristici del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato, in detta FIG.
1, compare anche il profilo amorfo del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare. Quest’ultimo risulta però facilmente distinguibile a fronte della FIG.2.
Il co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato è un prodotto sostanzialmente anidro che ha un KF di 0,3% p/p.
In modo sorprendente e completamente inaspettato, gli inventori della presente domanda di brevetto hanno trovato un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato, come descritto sopra, che ha proprietà migliorate rispetto alle forme cristalline e cocristalline di Dasatinib note nell’arte.
Questo nuovo co-cristallo ha in particolare una solubilità migliorata, una buona stabilità termica, è molto stabile durante lo stoccaggio e non decompone durante test di stabilità accelerata.
Inoltre, il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha un’ottima morfologia e struttura che influenza positivamente le proprietà di scorrimento e di compressibilità e quindi la preparazione di formulazioni farmaceutiche orali.
Pertanto, questo nuovo co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha caratteristiche migliorate che lo rendono molto vantaggioso per l’uso in campo farmaceutico.
Un secondo oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato, come sopra definito, comprendente:
a) formare una sospensione di Dasatinib, trietil citrato e metanolo;
b) agitare la sospensione risultante ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 50°C; e
c) recuperare il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
Dasatinib utilizzato come materiale di partenza per formare la sospensione al passaggio a) può essere qualunque forma di Dasatinib nota nell’arte, che è scarsamente solubile in metanolo per esempio la forma cristallina N-6, che è una forma sostanzialmente anidra, nota da US 7491725.
La quantità di Dasatinib nella sospensione può essere compresa tra circa 0,05 g/mL e circa 0,5 g/mL ed è preferibilmente circa 0,5 g/mL.
Il rapporto molare tra Dasatinib e trietil citrato nella sospensione può essere compreso per esempio tra circa 1:5 e circa 1:40 ed è preferibilmente 1:6.
Preferibilmente la sospensione al passaggio b) è agitata a temperatura ambiente per almeno due ore, più preferibilmente per un intervallo di tempo compreso tra 2 e 10 ore, ancora più preferibilmente per tre o quattro ore.
La sospensione può essere agitata utilizzando un’agitazione meccanica o magnetica, l’agitazione meccanica è preferita nella produzione su larga scala per evitare problemi di eterogeneità, mentre l’agitazione magnetica è preferita nella produzione su piccola scala.
Inoltre, in modo da promuovere la formazione del co-cristallo, la co-cristallizzazione può essere innescata seminando la sospensione di cui al passaggio b) con un cocristallo precedentemente ottenuto secondo il procedimento descritto sopra.
Il recupero del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato può essere effettuato secondo tecniche note all’esperto del ramo per esempio attraverso un filtro Bϋckner, imbuto sinterizzato o mediante centrifugazione.
Preferibilmente, il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è recuperato mediante filtrazione con un imbuto sinterizzato lavando il co-cristallo ottenuto con una miscela di eptano/TBME (tert-butil metil etere).
Facoltativamente, il risultante co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato può essere essiccato, preferibilmente a pressione ridotta, secondo metodi noti.
In aggiunta alla formazione di un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato facendo una sospensione in metanolo, Dasatinib co-cristallo con trietil citrato può essere preparato mediante:
- sospensione di Dasatinib e trietil citrato in acetonitrile a temperatura ambiente; oppure
- sospensione di Dasatinib e trietil citrato in eptano a 50°C; oppure
- sospensione di Dasatinib e trietil citrato, utilizzando trietil citrato come solvente; oppure
- cristallizzazione in metanolo.
Dasatinib utilizzato come materiale di partenza nei tre metodi di preparazione in sospensione e nella cristallizzazione sopra riportati, può essere per esempio Dasatinib in forma cristallina N-6, nota da US 7491725.
La sospensione di Dasatinib e trietil citrato in acetonitrile può essere effettuata utilizzando un largo eccesso di trietil citrato rispetto a Dasatinib, in particolare un rapporto molare Dasatinib:trietil citrato compreso tra circa 1:20 e circa 1:40; preferibilmente di circa 1:40 e la concentrazione di Dasatinib in acetonitrile è 0,025 – 0,05 g/mL.
La sospensione di Dasatinib e trietil citrato in eptano può essere effettuata utilizzando un leggero eccesso di trietil citrato rispetto a Dasatinib, in particolare un rapporto molare Dasatinib:trietil citrato compreso tra circa 1:2 e circa 1:10; preferibilmente di circa 1:3 e la concentrazione di Dasatinib in eptano è circa 0,1 g/mL.
La sospensione di Dasatinib e trietil citrato, utilizzando trietil citrato come solvente, può essere effettuata utilizzando un largo eccesso di trietil citrato rispetto a Dasatinib, in particolare un rapporto molare Dasatinib: trietil citrato di circa 1:80. Il metodo di cristallizzazione in metanolo può essere effettuato utilizzando un largo eccesso di trietil citrato rispetto a Dasatinib, in particolare un rapporto molare Dasatinib:trietil citrato di circa 1:40.
Il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato può essere anche preparato attraverso macinazione ad umido in un solvente scelto tra acqua, dimetilsolfossido, metanolo, isopropanolo, tetraidrofurano, dimetilformammide e cloroformio utilizzando un rapporto molare Dasatinib:trietil citrato di 1:1.
Il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato può anche essere preparato mediante macinazione a secco utilizzando un rapporto molare Dasatinib:trietil citrato da 3:1 a 1:3, preferibilmente da 1:1 a 1:3.
Inoltre, tale co-cristallo può essere anche preparato mediante evaporazione lenta da metanolo utilizzando un rapporto molare Dasatinib:trietil citrato da 3:1 a 1:3, preferibilmente da 1:1 a 1:3.
Dasatinib utilizzato nei procedimenti sopra descritti (macinazione ad umido, macinazione a secco o evaporazione lenta) come materiale di partenza per la preparazione del co-cristallo può essere, per esempio, Dasatinib in forma cristallina anidra N-6, noto da US 7491725.
E’ stato sorprendentemente trovato che il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è un solido stabile dal punto di vista della cristallinità, come provato per esempio dai risultati dei test qui sotto riportati.
Il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è stato immagazzinato a 40°C (±2°C)/75±5% RH, secondo le condizioni di stabilità accelerata delle linee guida ICH e i risultati sono i seguenti:
Tabella 1
Controllo XRPD Aspetto visivo Inizio Come in Figura 1 Solido bianco 1<a>settimana Come in Figura 1 Solido bianco 1<o>mese Come in Figura 1 Solido bianco 2<o>mese Come in Figura 1 Solido bianco 3<o>mese Come in Figura 1 Solido bianco 4<o>mese Come in Figura 1 Solido bianco
Pertanto il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è molto stabile e mantiene la sua forma cristallina, anche dopo quattro mesi.
Questi risultati provano che il nuovo co-cristallo è stabile sia allo stress termico che alla presenza di umidità ed oltre a questo non dissocia a dare un polimorfo di Dasatinib, quale Dasatinib amorfo forma N-6 o Dasatinib monoidrato.
Inoltre, è stata valutata la solubilità del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato in acqua dopo due ore di agitazione a 25°C ed è stato trovato che il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha una solubilità di circa 1,6 µg/mL.
Come noto, la solubilità di Dasatinib monoidrato, che è la forma presente nella formulazione in commercio, è di 0,36 µg/mL (come riportato in WO 2013/186726, in Tabella 1 a pagina 12).
Pertanto il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è 4 - 5 volte più solubile del Dasatinib in forma monoidrata.
Inoltre, il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è molto più solubile rispetto a Dasatinib in forma anidra.
E’ anche da notare che il termogramma DSC del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato mostra un picco a 91 - 97°C ed un altro picco endotermico a 255 - 265°C, come può essere apprezzato dal termogramma DSC in FIG.4.
Il punto di fusione del co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è molto più basso del punto di fusione di Dasatinib in forma cristallina anidra N-6 o di Dasatinib in forma monoidrata, come si può apprezzare facendo una comparazone dei termogrammi DSC alle FIG.4, 5 e 6.
Infatti il termogramma DSC in FIG. 5 mostra che Dasatinib forma anidra N-6 ha un punto di fusione di circa 285°C e la FIG.6 mostra che Dasatinib monoidrato ha due eventi termici: il primo è l’evento di disidratazione che inizia a circa 114°C e porta a Dasatinib in forma anidra e quindi, la fusione di questa forma anidra che inizia a circa 286°C.
Pertanto il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha un punto di fusione molto più basso rispetto a Dasatinib nelle forme anidra o monoidrata.
Come noto all’esperto dell’arte, le forme cristalline che hanno un lattice cristallino più forte hanno un punto di fusione superiore ed una minore solubilità in acqua. Al contrario, forme cristalline che hanno un lattice cristallino meno forte hanno punti di fusione più bassi ed una solubilità più elevata in acqua.
Sorprendentemente, è stato trovato che il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato è solubile in acqua ma è anche molto stabile.
Al contrario, la forma cristallina anidra N-6 è molto stabile, ma scarsamente solubile in acqua, così come la forma monoidrata di Dasatinib.
E’ provato che il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha caratteristiche migliorate rispetto alle forme cristalline e co-cristalline di Dasatinib note nell’arte. Un ulteriore oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica che comprende il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato, come sopra definito, come principio attivo ed almeno un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
E’ anche un oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato comprendente anche imatinib come ulteriore principio attivo.
Tali composizioni farmaceutiche possono essere preparate in una forma di dosaggio farmaceutica secondo tecniche note. I dosaggi di principio attivo presenti in tale composizione possono essere quelli commercialmente utilizzati in terapia per il Dasatinib.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato, come sopra definito, per l’uso come medicamento, preferibilmente come inibitore orale duale BCR/ABL ed inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC; più preferibilmente per il trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ ALL).
Pertanto, un ulteriore oggetto dell’invenzione è un metodo di trattamento di un essere umano, che ha bisogno di un inibitore orale duale BCR/ABL e di un inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC in un metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ ALL), comprendente la somministrazione a detto essere umano di una quantità terapeuticamente efficace del co-cristallo Dasatinib con trietil citrato, come sopra definito.
Anche se l’invenzione è stata descritta nelle sue caratteristiche peculiari, modifiche ed equivalenti noti all’uomo esperto del ramo ricadono nello scopo della presente invenzione.
Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione.
ESEMPI
Legenda:
Forma N-6: forma cristallina anidra nota da US 7491725;
IPA: Isopropil alcol;
MeOH: Metanolo;
RT: Temperatura ambiente;
TBME: tert-butil metil etere.
ESEMPIO 1 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato da una sospensione in metanolo.
In un pallone dotato di agitatore magnetico sono stati aggiunti Dasatinib forma N-6 (5,00 g, 10,25 mmol), trietil citrato (15 mL, 3 volumi, d = 1,137 g/mL, 61,73 mmol, 6,0 equivalenti) e MeOH (10 mL, 2 volumi). La sospensione è stata agitata a temperatura ambiente (RT) per 3 ore ed il solido è stato filtrato con un imbuto sinterizzato (porosità 3) ed analizzato mediante XRPD (rivelando la formazione del co-cristallo). Il solido è stato sospeso ancora nelle acque madri ed è stato agitato a RT per 20 min. Il solido è stato filtrato con un imbuto sinterizzato (porosità 3), analizzato mediante XRPD, lavato con una miscela eptano/TBME (8:2, 2 x 10 mL, 2 x 2 volumi) ed essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte. E’ stato ottenuto un co-cristallo di Dasatinib con trietl citrato come solido bianco ma, mediante<1>H-NMR, è stato ancora osservato un eccesso di trietil citrato (1:1,7, Dasatinib:trietil citrato). Il solido (8,59 g) è stato sospeso in una miscela eptano/TBME (8:2, 60 mL, 12 volumi) ed è stato agitato a RT per 1 ora. Il solido è stato filtrato con un imbuto sinterizzato (porosità 3), lavato con la miscela eptano/TBME (8:2, 2 x 10 mL, 2 x 2 volumi) ed essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte fornendo Dasatinib co-cristallo con trietil citrato puro (6,76 g, resa 86%) con rapporto molare Dasatinib:trietil citrato 1:1.
<1>H-NMR (DMSO-d6 – 400 MHz) δ (ppm): 11,44 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2 H), 6,04 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,5 Hz), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, CO-O-CH2), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2xCO-O-CH2), 3,58-3,45 (m, 6H), 2,85 (d, J = 15,2 Hz, CH2-CO-O), 2,70 (d, J = 15,2 Hz, CH2-CO-O), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,24 (s, CH3), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, C-CH3), 1,16 (t, 7,0 Hz, 2xC-CH3).
Il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha un termogramma DSC, come riportato in FIG. 4, avente un picco endotermico a circa 91 – 97°C ed un altro picco endotermico a circa 255 – 265°C.
Il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato ha un XRPD, come riportato in FIG. 1, dove i picchi più rilevanti cadono a 4,5, 8,2, 9,1, 10,4, 10,6, 13,6, 17,7, 19,7, 22,0, 24,7 ± 0,2° in 2θ.
ESEMPIO 2 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato mediante macinazione ad umido in IPA.
Ad una eppendorf da 2 mL contenente Dasatinib forma N-6 (25 mg, 0,051 mmol), trietil citrato (12 µL, 0,049 mmol, d = 1,137 g/mL) e tre sfere di macinazione in acciaio inox da 4 mm, è stata aggiunta una goccia di IPA. Il reattore è stato agitato per 45 minuti ad una velocità di 30 Hz (3 x 15 minuti). Il prodotto è stato essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte fornendo il cocristallo di Dasatinib con trietil citrato.
ESEMPIO 3 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato mediante evaporazione lenta in MeOH.
In una provetta dotata di agitatore magnetico sono stati introdotti Dasatinib forma N-6 (25 mg, 0,051 mmol), trietil citrato (12 µL, 0,049 mmol, d = 1,137 g/mL) e MeOH (1 mL, 40 volumi). La miscela è stata scaldata a reflusso e la soluzione risultante è stata trasferita in una provetta di vetro. Il solvente è stato lasciato evaporare a temperatura ambiente ed il solido ottenuto è stato essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte e macinato in un mortaio fornendo il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
ESEMPIO 4 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato mediante cristallizzazione in MeOH.
In una provetta dotata di agitatore magnetico sono stati introdotti Dasatinib forma N-6 (50 mg, 0,102 mmol), trietil citrato (1 mL, 4,12 mmol, d = 1,137 g/mL) e MeOH (1 mL, 20 volumi). La miscela è stata scaldata a reflusso e la soluzione risultante è stata raffredata a temperatura ambiente. Un solido bianco è precipitato e la miscela è stata agitata a RT per tutta la notte. Il solido è stato filtrato mediante un imbuto sinterizzato (porosità 4) ed analizzato mediante XRPD (rivelando la formazione del co-cristallo). Il solido è stato sospeso in eptano (0,5 mL) ed è stato tenuto in agitazione a RT per 1 ora. Il solido è stato filtrato mediante un imbuto sinterizzato (porosità 4), lavato con eptano (0,1 mL) ed essiccato sottovuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte fornendo il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato con rapporto molare Dasatinib:trietil citrato 1:1.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
- 2) Un co-cristallo secondo la rivendicazione 1 dove il rapporto molare Dasatinib:trietil citrato è 1:1.
- 3) Un co-cristallo secondo le rivendicazioni 1 o 2 avente un termogramma DSC con un picco endotermico a circa 91 – 97°C e un altro picco endotermico a circa 255 – 265°C.
- 4) Un co-cristallo secondo le rivendicazioni 1-3 avente un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 4,5, 8,2, 9,1, 10,4, 10,6, 13,6, 17,7, 19,7, 22,0, 24,7 ± 0,2° in 2θ.
- 5) Un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato secondo le rivendicazioni 1-4 comprendente: a) formare una sospensione di Dasatinib, trietil citrato e metanolo; b) agitare la sospensione risultante ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 50°C; e c) recuperare il co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
- 6) Un procedimento secondo la rivendicazione 5 dove la quantità di Dasatinib nella sospensione è compresa tra circa 0,05 g/mL e circa 0,5 g/mL ed è preferibilmente circa 0,5 g/mL.
- 7) Un procedimento secondo la rivendicazione 5 dove il rapporto molare Dasatinib:trietil citrato nella sospensione è compreso tra circa 1:5 e circa 1:40 ed è preferibilmente 1:6.
- 8) Un procedimento secondo le rivendicazioni 5-7 dove la sospensione al passaggio b) è agitata a temperatura ambiente per almeno due ore, per un intervallo di tempo compreso tra 2 e 10 ore.
- 9) Un procedimento secondo le rivendicazioni 5-8 che comprende ulteriormente l’innesco della sospensione al passaggio b) con un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato.
- 10) Un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato secondo le rivendicazioni 1-4 scelto tra: - sospensione di Dasatinib e trietil citrato in acetonitrile a temperatura ambiente; oppure - sospensione di Dasatinib e trietil citrato in eptano a 50°C; oppure - sospensione di Dasatinib e trietil citrato, utilizzando trietil citrato come solvente; oppure - cristallizzazione in metanolo 11) Un co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato secondo le rivendicazioni 1-4 per l’uso come medicamento. 12) Un co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato secondo la rivendicazione 11 per l’uso come inibitore orale duale BCR/ABL ed inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC. 13) Un co-cristallo di Dasatinib e trietil citrato secondo la rivendicazione 12 per l’uso in un metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ ALL). 14) Una composizione farmaceutica comprendente un co-cristallo di Dasatinib con trietil citrato secondo le rivendicazioni 1-4, come principio attivo, ed almeno un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. 15) Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14 comprendente anche imatinib come ulteriore principio attivo.
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| PETER A. WOOD ET AL.: "Knowledge-based approaches to co-crystal design", CRYSTENGCOMM, vol. 16, 2014, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, CAMBRIDGE, pages 5839 - 5848, XP002773478, ISSN: 1466-8033 * |
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