IT201700006157A1 - Co-cristalli di un composto antitumorale - Google Patents
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Description
“Co-cristalli di un composto antitumorale”
DESCRIZIONE
CAMPO TECNICO
La presente invenzione si riferisce a nuovi co-cristalli di Dasatinib con composti fenolici aventi proprietà migliorate, procedimenti per la loro preparazione, loro uso in terapia e composizioni farmaceutiche che li contengono.
STATO DELLA TECNICA
Dasatinib è il nome del composto chimico N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-idrossietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]ammino]-5-tiazolocarbossamide ed ha la seguente formula
E’ commercializzato con il nome commerciale di Sprycel<®>ed è somministrato in dosaggi di 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg.
Tale composto è un inibitore orale duale BCR/ABL ed un inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC approvato per l’uso nel trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) dopo il trattamento con imatinib e della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ ALL).
Le formulazioni farmaceutiche in commercio contengono Dasatinib monoidrato come principio attivo.
Dasatinib è descritto nella domanda di brevetto Internazionale WO 00/62778 e nel brevetto US 6,596,746.
Come noto, Dasatinib base libera nella forma monoidrata o anidra è un composto con una solubilità molto bassa, in particolare è stato riportato che Dasatinib monoidrato base libera ha una solubilità in acqua di 0,36 µg/mL e Dasatinib base libera in forma anidra di circa 0,9 µg/mL a 25°C (si veda Tabella 1 a pagina 12 di WO 2013/186726).
E’ noto che la biodisponibilità di un farmaco è influenzata dalla sua solubilità in acqua. Per questo motivo un’elevata solubilità in acqua influenza positivamente la biodisponibilità del farmaco, mentre una bassa solubilità in acqua influisce negativamente sulla biodisponibilità del farmaco.
In modo da fronteggiare il problema della bassa solubilità di Dasatinib base libera, sono stati forniti diversi co-cristalli di Dasatinib con metil 4-idrossibenzoato, nicotinammide, etil gallato, etilmaltolo, vanillina, metil gallato, mentolo e (1R, 2S, 5R)-(-)-mentolo (si veda WO 2013/186726).
E’ stato dichiarato che tali co-cristalli hanno solubilità molto elevate rispetto a Dasatinib base libera nelle forme monoidrata ed anidra, ma in WO 2013/186726 non sono stati riportati dati sperimentali riguardo alla stabilità di questi co-cristalli.
Inoltre, tutti i co-cristalli di WO 2013/186726 sono stati preparati attraverso procedimenti che non sono adatti per una preparazione su scala industriale.
Per quanto riguarda i co-cristalli di Dasatinib con fruttosio e lattosio, come descritti in WO 2010/081443, sulla base delle sole informazioni presenti in detta domanda di brevetto Internazionale, questi sono molto difficili da riprodurre.
Inoltre essi non sono stati caratterizzati da un punto di vista strumentale.
C’è dunque la necessità di nuove forme di Dasatinib che superino gli svantaggi e gli inconvenienti delle forme cristalline e co-cristalline di Dasatinib note nell’arte.
RIASSUNTO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a co-cristalli di Dasatinib con composti fenolici scelti tra resorcinolo, alcol vanillico, 4-etossifenolo, carvacrolo and p-cresolo. L’invenzione si riferisce anche a procedimenti per la preparazione di detti co-cristalli, composizioni farmaceutiche che li contengono ed uso di questi co-cristalli come medicamenti ed in un metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE E DEI METODI ANALITICI
I co-cristalli di Dasatinib con composti fenolici scelti tra resorcinolo, alcol vanillico, 4-etossifenolo, carvacrolo e p-cresolo sono stati caratterizzati attraverso diffrazione a raggi X su polveri cristalline (XRPD) (diffrazione su polveri a raggi X), e/o mediante spettrometro a risonanza magnetica nucleare (<1>H-NMR), e/o mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) e/o attraverso Karl Fischer (KF).
Gli spettri di diffrazione a raggi X su polveri (XRPD) sono stati registrati con un diffrattometro PANalytical X’Pert PRO θ-θ da 240 mm di raggio in geometria di riflessione, dotato di radiazione Cu Kα (λ =1,5406 Å) e di un rilevatore PIXcel, che opera a 45 kV e 40 mA. I campioni sono stati montati su un supporto in silicone a riferimento zero e messi in condizione di ruotare durante l’acquisizione dei dati a 0,25 rev/s. Rilevamento: angolo 2θ, misurazione dell’intervallo angolare da 3,0° a 40°, con un passo di 0,013° ed una velocità di rilevamento di 0,328°/s (10,20 s/passo). Per ragioni di sicurezza i campioni sono stati ricoperti con un foglio di plastica prima dell’analisi XRPD. Tale foglio di plastica mostra un profilo amorfo, come può essere apprezzato dalla Figura 1.
Gli spettri<1>H-NMR sono stati registrati in dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6) con uno spettrometro Varian Mercury 400 MHz, equipaggiato con una sonda a banda larga ATB 1H/19F/X da 5 mm. Gli spettri vengono acquisiti sciogliendo 5-10 mg di campione in 0,7 mL di dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6).
I termogrammi DSC sono stati acquisiti con un Mettler-Toledo DSC2. I campioni sono stati pesati in un crogiolo di alluminio da 40 µL con un coperchio forato e scaldati da 25 a 300°C ad una velocità di 10°C/min sotto azoto (50 mL/min).
Le analisi Karl Fischer sono state registrate con un Metrohm 787 KF Trinito. I campioni sono stati analizzati in duplicato utilizzando i seguenti reagenti: Hydranal-Composite 5 (Riedel de Haën Ref. 34805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haën Ref. 37817) and Hydranal Water Standard 1.0 (Riedel de Haën Ref. 34828 utilizzato per calcolare il fattore).
FIG.1: spettro XRPD del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
FIG. 2: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo qui definito come Forma 1.
FIG. 3: termogramma DSC del co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo qui definito come Forma 1.
FIG. 4: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo qui definito come Forma 2.
FIG. 5: spettro<1>H-NMR del co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo qui definito come Forma 2.
FIG. 6: termogramma DSC del co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo qui definito come Forma 2.
FIG.7: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico.
FIG.8: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo.
FIG.9: spettro<1>H-NMR del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo.
FIG.10: termogramma DSC del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo.
FIG.11: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo.
FIG.12: spettro<1>H-NMR del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo.
FIG.13: termogramma DSC del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo.
FIG.14: spettro XRPD del co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il primo oggetto della presente invenzione è un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico scelto tra resorcinolo, alcol vanillico, 4-etossifenolo, carvacrolo e p-cresolo.
Due co-cristalli di Dasatinib con resorcinolo sono oggetto della presente invenzione:
- Un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo in un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di circa 1:2, qui definito come Forma 1, preferibilmente caratterizzato da un XRPD come riportato in FIG.2 dove i picchi più rilevanti cadono a 5,0, 11,0, 15,2, 16,3, 19,1, 23,2, 24,1, 25,1, 25,8 ± 0,2° in 2θ e avente un termogramma DSC, come sostanzialmente riportato in FIG.3, con un unico picco endotermico a circa 175 – 178°C che rappresenta la fusione del co-cristallo; e
- Un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo in un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di circa 1:2, qui definito come Forma 2, preferibilmente caratterizzato da un XRPD come riportato in FIG.4 dove i picchi più rilevanti cadono a 5,2, 10,4, 15,6, 16,5, 18,1 ± 0,2° in 2θ e avente un termogramma DSC, come sostanzialmente riportato in FIG. 6, con un netto picco endotermico a 173 - 176°C che rappresenta la fusione del co-cristallo.
Oltre ai picchi caratteristici del co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo, nella FIG.2 (Forma 1) e nella FIG. 4 (Forma 2), compare anche il profilo amorfo del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
Quest’ultimo risulta però facilmente distinguibile a fronte della FIG.1.
Il co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico secondo la presente invenzione ha un rapporto molare Dasatinib:alcol vanillico compreso tra 1:1 e 1:2 ed è preferibilmente caratterizzato da un XRPD, come riportato in FIG. 7, dove i picchi più rilevanti cadono a 5,3, 8,1, 13,2, 15,5, 17,4, 21,3, 25,3, 26,2, 26,6 ± 0,2° in 2θ.
Oltre ai picchi caratteristici del co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico, in detta FIG. 7, compare anche il profilo amorfo del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
Quest’ultimo risulta però facilmente distinguibile a fronte della FIG.1.
Il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo secondo la presente invenzione ha un rapporto molare Dasatinib: 4-etossifenolo di circa 1:1. E’ preferibilmente caratterizzato da un XRPD, come riportato in FIG. 8, dove i picchi più rilevanti cadono a 5,7, 9,0, 16,6, 17,3, 18,9, 19,8, 23,4, 25,3, 26,4, 27,2 ± 0,2° in 2θ ed ha preferibilmente un termogramma DSC, come sostanzialmente riportato in FIG. 10, che mostra picchi endotermici multipli, dove il picco endotermico che rappresenta la fusione del co-cristallo è a 200 - 207°C.
Oltre ai picchi caratteristici del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo, in detta FIG. 8, compare anche il profilo amorfo del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
Quest’ultimo risulta però facilmente distinguibile a fronte della FIG.1.
Da un’analisi Karl Fischer, è stato trovato che il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo secondo la presente invenzione ha un contenuto d’acqua di circa 3.4% p/p.
Il co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo secondo la presente invenzione ha un rapporto molare Dasatinib:carvacrolo di circa 2:1. E’ preferibilmente caratterizzato da un XRPD, come riportato in FIG. 11, dove i picchi più rilevanti cadono a 5,9, 11,8, 15,2, 16,6, 17,7, 18,3, 21,1, 21,5, 23,0, 24,0 ± 0,2° in 2θ ed ha preferibilmente un termogramma DSC, come sostanzialmente riportato in FIG. 13, con due picchi endotermici dove il picco endotermico che rappresenta la fusione del co-cristallo è a 215 - 223°C.
Oltre ai picchi caratteristici del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo, in detta FIG.
11, compare anche il profilo amorfo del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
Quest’ultimo risulta però facilmente distinguibile a fronte della FIG.1.
Il co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo ha un rapporto molare Dasatinib:p-cresolo di circa 1:1. E’ caratterizzato da un XRPD, come riportato in FIG.14, dove i picchi più rilevanti cadono a 5,5, 10,8, 15,7, 17,2, 23,7 ± 0,2° in 2θ.
Oltre ai picchi caratteristici del co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo, in detta FIG.
14, compare anche il profilo amorfo del foglio di plastica utilizzato nella preparazione dei campioni da analizzare.
Quest’ultimo risulta però facilmente distinguibile a fronte della FIG.1.
In modo sorprendente e totalmente inaspettato, gli inventori della presente domanda di brevetto hanno trovato che co-cristalli di Dasatinib con composti fenolici scelti tra resorcinolo, alcol vanillico, 4-etossifenolo, carvacrolo and p-cresolo hanno proprietà migliorate rispetto alle forme cristalline e co-cristalline di Dasatinib note nell’arte. Pertanto questi nuovi co-cristalli di Dasatinib hanno caratteristiche migliorate che li rendono particolarmente vantaggiosi per l’uso nel campo farmaceutico.
Un secondo oggetto della presente invenzione sono dei procedimenti per la preparazione di co-cristalli di Dasatinib con composti fenolici come sopra riportato. Un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo avente un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di 1:2, qui definito come Forma 1, può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
1) formare una miscela meccanica con un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di 1:2 e scaldarla da 25 a 165°C a 10°C/min, raffreddare il solido formatosi a temperatura ambiente; oppure
2) evaporazione lenta da una soluzione di diossano contenente Dasatinib:resorcinolo in un rapporto molare di 1:2 o 1:3 a temperatura ambiente per un intervallo di tempo tra 3 e 7 giorni, utilizzando una quantità di Dasatinib in diossano di 0,025 g/mL.
In un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo avente un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di 1:2, qui definito come Forma 1, Dasatinib utilizzato come materiale di partenza può essere, per esempio, la forma cristallina anidra N-6 nota da US 7491725.
Un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo avente un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di 1:2, qui definito come Forma 2, può essere preparato attraverso un procedimento che comprende l’evaporazione lenta da una soluzione di metanolo contenente Dasatinib:resorcinolo in un rapporto molare di 1:2 o 1:3 a temperatura ambiente per un intervallo di tempo tra 2 e 6 giorni, utilizzando una quantità di Dasatinib in metanolo di 0,025 g/mL.
In un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo avente un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di 1:2, qui definito come Forma 2, Dasatinib utilizzato come materiale di partenza può essere, per esempio, la forma cristallina anidra N-6 nota da US 7491725.
Un co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico può essere preparato attraverso un procedimento che comprende l’evaporazione lenta da una soluzione di metanolo contenente Dasatinib:alcol vanillico in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 1:3 a temperatura ambiente per un intervallo di tempo tra 2 e 6 giorni, utilizzando una quantità di Dasatinib in metanolo di 0,025 g/mL.
In un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico, Dasatinib utilizzato come materiale di partenza può essere, per esempio, la forma cristallina anidra N-6 nota da US 7491725.
Un co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo può essere preparato mediante:
1) macinazione ad umido in un solvente scelto tra acqua, dimetilsolfossido (DMSO) e metanolo utilizzando un rapporto molare Dasatinib:4-etossifenolo di 1:1; oppure
2) sospensione di Dasatinib e 4-etossipfenolo in acqua a 50°C utilizzando un rapporto molare Dasatinib:4-etossifenolo di 1:2 ed una quantità di Dasatinib in acqua di 0,05 g/mL.
In una forma di realizzazione preferita, un co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo viene preparato mediante sospensione di Dasatinib e 4-etossifenolo in acqua a 50°C. Facoltativamente, la formazione del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo può essere innescata aggiungendo alla sospensione un co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo precedentemente ottenuto secondo i procedimenti sopra descritti.
In un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo, Dasatinib utilizzato come materiale di partenza può essere, per esempio, la forma cristallina anidra N-6 nota da US 7491725.
Un co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo può essere preparato mediante:
1) macinazione ad umido in un solvente scelto tra acqua, dimetilsolfossido (DMSO), metanolo, isopropanolo, tetraidrofurano e dimetilformammide (DMF) utilizzando un rapporto molare Dasatinib:carvacrolo di 1:1; oppure 2) sospensione di Dasatinib e carvacrolo in metanolo a 50°C utilizzando un rapporto molare Dasatinib:carvacrolo di 1:8 ed una quantità di Dasatinib in metanolo di 0,4 g/mL.
In un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo, Dasatinib utilizzato come materiale di partenza può essere, per esempio, la forma cristallina anidra N-6 nota da US 7491725.
Preferibilmente, il co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo è ottenuto mediante sospensione in metanolo a 50°C. Facoltativamente, la formazione del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo può essere innescata aggiungendo alla sospensione un co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo precedentemente ottenuto secondo i procedimenti sopra descritti.
Un co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo può essere preparato mediante macinazione ad umido in un solvente scelto tra acqua e tetraidrofurano utilizzando un rapporto molare Dasatinib:p-cresolo di 1:1.
In un procedimento per la preparazione di un co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo, Dasatinib utilizzato come materiale di partenza può essere, per esempio, la forma cristallina anidra N-6 nota da US 7491725.
E’ stato sorprendentemente trovato che i co-cristalli di Dasatinib con 4-etossifenolo e con carvacrolo sono molto stabili, anche per molto tempo e persino in condizioni di stress termico. In particolare, i co-cristalli di Dasatinib con 4-etossifenolo e con carvacrolo sono stati immagazzinati a 40°C (±2°C)/75±5% RH, secondo le condizioni di stabilità accelerata delle linee guida ICH, in provette aperte ed i risultati sono i seguenti:
Tabella 1 – Stabilità del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo Controllo XRPD Aspetto visivo Inizio Come in Figura 8 Solido bianco 1<a>settimana Come in Figura 8 Solido bianco 1<o>mese Come in Figura 8 Solido bianco 2<o>mese Come in Figura 8 Solido bianco 3<o>mese Come in Figura 8 Solido bianco 4<o>mese Come in Figura 8 Solido bianco
Tabella 2 – Stabilità del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo
Controllo XRPD Aspetto visivo Inizio Come in Figura 11 Solido bianco 1<a>settimana Come in Figura 11 Solido bianco 1<o>mese Come in Figura 11 Solido bianco 2<o>mese Come in Figura 11 Solido bianco 3<o>mese Come in Figura 11 Solido bianco 4<o>mese Come in Figura 11 Solido bianco
Inoltre la degradazione dei co-cristalli di Dasatinib con 4-etossifenolo e con carvacrolo dopo 4 mesi a 40°C (±2°C)/75±5% RH è stata calcolata mediante HPLC ed è meno dell’1%.
Pertanto, i co-cristalli di Dasatinib con 4-etossifenolo e con carvacrolo sono molto stabili e mantengono il loro lattice cristallino in condizioni di stabilità accelerata, anche dopo quattro mesi.
Questi risultati provano che i nuovi co-cristalli sono stabili sia allo stress termico che alla presenza di umidità ed inoltre essi non dissociano a dare un polimorfo di Dasatinib, quale Dasatinib anidro forma N-6 o Dasatinib monoidrato.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica comprendente un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico, come sopra definito, come principio attivo ed almeno un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
E’ anche oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente un co-cristallo di Dasatinib con i composti fenolici, come sopra definito, comprendente anche imatinib come ulteriore principio attivo.
Tali composizioni farmaceutiche possono essere preparate in una forma di dosaggio farmaceutica secondo le tecniche note. I dosaggi del principio attivo presente in tali composizioni possono essere quelli commercialmente utilizzati in terapia per il Dasatinib.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico, come sopra definito, per l’uso come medicamento, preferibilmente come inibitore orale duale BCR/ABL ed inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC, più preferibilmente per il trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ALL).
Pertanto, un ulteriore oggetto dell’invenzione è un metodo di trattamento di un essere umano, che ha bisogno di un inibitore orale duale BCR/ABL e di un inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC in un metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ALL), comprendente la somministrazione a detto essere umano di una quantità terapeuticamente efficace di un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico, come sopra descritto.
Anche se l’invenzione è stata descritta nelle sue caratteristiche peculiari, modifiche ed equivalenti noti all’esperto dell’arte ricadono nello scopo della presente invenzione.
Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione.
ESEMPI
ESEMPIO 1 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e resorcinolo (rapporto molare 1:2) Forma 1 mediante riscaldamento.
Una miscela di Dasatinib forma N-6 (100 mg, 0,205 mmol) e resorcinolo (45 mg, 0,409 mmol, 2 eq.) è stata macinata in un mortaio. Un’aliquota è stata scaldata a 10ºC/min da 25 a 145ºC (o 165ºC) in un crogiolo di alluminio da 40 μL con un coperchio forato (DSC) fornendo il co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo.
ESEMPIO 2 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e resorcinolo (rapporto molare 1:2) Forma 2 mediante evaporazione lenta in MeOH (metanolo).
In una provetta dotata di agitatore magnetico, sono stati introdotti Dasatinib forma N-6 (500 mg, 1,025 mmol), resorcinolo (226 mg, 2,052 mmol, 2 eq.) e MeOH (20 mL, 40 volumi). La miscela è stata scaldata a reflusso e la soluzione risultante è stata trasferita in un cristallizzatore di vetro. Il solvente è stato lasciato evaporare in condizioni ambiente ed il solido ottenuto è stato essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte fornendo il co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo.
<1>H-NMR (DMSO-d6 – 400 MHz) δ (ppm): 11,45 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,12 (s, 4,6H), 8,21 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,95-6,86 (m, 2,3H), 6,22-6,14 (m, 6,6H)), 6,05 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,58-3,45 (m, 6H), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,24 (s, CH3).
ESEMPIO 3 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico mediante evaporazione lenta in MeOH (metanolo).
In una provetta dotata di un agitatore magnetico, sono stati aggiunti Dasatinib forma N-6 (100 mg, 0,205 mmol), alcol vanillico (63 mg, 0,409 mmol, 2 eq.) e MeOH (4 mL, 40 volumi). La miscela è stata scaldata a reflusso e la soluzione risultante è stata trasferita in una provetta di vetro. Il solvente è stato lasciato evaporare in condizioni ambiente ed il solido ottenuto è stato essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, RT) per tutta la notte fornendo il co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico.
ESEMPIO 4 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo mediante sospensione in acqua.
In un pallone dotato di agitatore magnetico, sono stati aggiunti Dasatinib forma N-6 (5,02 g, 10,29 mmol), 4-etossifenolo (2,84 g, 20,56 mmol, 2,0 equivalenti) e acqua (100 mL, 20 volumi). La sospensione è stata scaldata a 50°C per tutta la notte. Il solido è stato filtrato con un imbuto sinterizzato (porosità 3), lavato con acqua a 50°C (3 x 10 mL, 3 x 2 volumi) ed essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, temperatura ambiente) a dare il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo (6,26 g, resa 97%) come solido bianco.
<1>H-NMR (DMSO-d6 – 400 MHz) δ (ppm): 11,45 (s br, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89 (q, J = 7,0 Hz, -O-CH2), 3,58-3,45 (m, 6H), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,24 (s, CH3), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, C-CH3).
Il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo ha un XRPD, come riportato in FIG.8, dove i picchi più rilevanti cadono a 5,7, 9,0, 16,6, 17,3, 18,9, 19,8, 23,4, 25,3, 26,4, 27,2 ± 0,2° in 2θ.
Il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo ha un termogramma DSC, come sostanzialmente riportato in FIG. 10, che mostra picchi endotermici multipli, dove il picco endotermico che rappresenta la fusione del co-cristallo è a 200 - 207°C.
ESEMPIO 5 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib e 4-etossifenolo mediante macinazione ad umido in acqua.
Ad una eppendorf da 2 mL contenente Dasatinib forma N-6 (26 mg, 0,053 mmol), 4-etossifenolo (7,8 mg, 0,056 mmol) e tre sfere di macinazione in acciaio inox da 4 mm, è stata aggiunta una goccia d’acqua. Il reattore è stato agitato per 45 minuti ad una velocità di 30 Hz (3 x 15 minuti). Il prodotto è stato essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, temperatura ambiente) per tutta la notte fornendo il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo.
ESEMPIO 6 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo.
In un pallone dotato di agitatore magnetico e Dasatinib forma N-6 (5,00 g, 10,25 mmol), sono stati aggiunti carvacrolo (12,5 mL, 2,5 volumi, d=0,98 g/mL, 81,55 mmol, 8,0 eq) e MeOH (12.5 mL, 2.5 volumi). La sospensione è stata scaldata a 50°C per tutta la notte. Il solido è stato filtrato con un imbuto sinterizzato (porosità 3), lavato con una miscela eptano/metil tert-butil etere (8:2, 2 x 10 mL, 2 x 2 volumi) ed essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, temperatura ambiente) a dare il co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo (5,22 g, resa 90%) come solido bianco.
<1>H-NMR (DMSO-d6 – 400 MHz) δ (ppm): 11,45 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,04 (s, 0,5H), 8,21 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H), 6,55 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,8 Hz, 0,5H), 6,05 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,58-3,45 (m, 6H), 2,73 (ettupletto, J = 7,0 Hz, 0,5H), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,24 (s, CH3), 2,05 (s, 1,5H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Il co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo ha un XRPD come riportato in FIG. 11 dove i picchi più rilevanti cadono a 5,9, 11,8, 15,2, 16,6, 17,7, 18,3, 21,1, 21,5, 23,0, 24,0 ± 0,2° in 2θ.
Il co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo ha un termogramma DSC, come sostanzialmente riportato in FIG. 13, con due picchi endotermici dove il picco endotermico che rappresenta la fusione del co-cristallo è a 215 - 223°C.
ESEMPIO 7 – Preparazione del co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo mediante granulazione ad umido in acqua.
Ad una eppendorf da 2 mL contenente Dasatinib forma N-6 (50 mg, 0,102 mmol), pcresolo (11 µL, 0,105 mmol, d = 1,0347) e tre sfere di macinazione in acciaio inox da 4 mm, è stata aggiunta una goccia d’acqua. Il reattore è stato agitato per 45 minuti ad una velocità di 30 Hz (3 x 15 minuti). Il prodotto è stato essiccato sotto vuoto (approssimativamente 1 mbar, temperatura ambiente) per tutta la notte fornendo il co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico scelto tra resorcinolo, alcol vanillico, 4-etossifenolo, carvacrolo e p-cresolo.
- 2) Un co-cristallo secondo la rivendicazione 1 scelto tra: - co-cristalli di Dasatinib con resorcinolo aventi un rapporto molare Dasatinib:resorcinolo di circa 1:2; - un co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico avente un rapporto molare Dasatinib:alcol vanillico compreso tra 1:1 e 1:2; - un co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo avente un rapporto molare Dasatinib: 4-etossifenolo di circa 1:1; - un co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo avente un rapporto molare Dasatinib:carvacrolo di circa 2:1; - un co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo avente un rapporto molare Dasatinib:pcresolo di circa 1:1.
- 3) Un co-cristallo di Dasatinib con resorcinolo secondo la rivendicazione 2 dove: - il co-cristallo di Dasatinib, qui definito come Forma 1, è caratterizzato da un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 5,0, 11,0, 15,2, 16,3, 19,1, 23,2, 24,1, 25,1, 25,8 ± 0,2° in 2θ e ha un termogramma DSC con un unico picco endotermico a circa 175 – 178°C che rappresenta la fusione del co-cristallo; oppure - il co-cristallo di Dasatinib, qui definito come Forma 2, è caratterizzato da un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 5,2, 10,4, 15,6, 16,5, 18,1 ± 0,2° in 2θ e ha un termogramma DSC avente un netto picco endotermico a 173 - 176°C che rappresenta la fusione del co-cristallo.
- 4) Un co-cristallo secondo la rivendicazione 2 dove: - il co-cristallo di Dasatinib con alcol vanillico è caratterizzato da un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 5,3, 8,1, 13,2, 15,5, 17,4, 21,3, 25,3, 26,2, 26,6 ± 0,2° in 2θ; - il co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo è caratterizzato da un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 5,7, 9,0, 16,6, 17,3, 18,9, 19,8, 23,4, 25,3, 26,4, 27,2 ± 0,2° in 2θ e ha un termogramma DSC che mostra picchi endotermici multipli, dove il picco endotermico che rappresenta la fusione del co-cristallo è a 200 - 207°C; - il co-cristallo di Dasatinib con carvacrolo è caratterizzato da un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 5,9, 11,8, 15,2, 16,6, 17,7, 18,3, 21,1, 21,5, 23,0, 24,0 ± 0,2° in 2θ e ha un termogramma DSC con due picchi endotermici dove il picco endotermico che rappresenta la fusione del co-cristallo è a 215 - 223°C; - il co-cristallo di Dasatinib con p-cresolo è caratterizzato da un XRPD dove i picchi più rilevanti cadono a 5,5, 10,8, 15,7, 17,2, 23,7 ± 0,2° in 2θ.
- 5) Un co-cristallo di Dasatinib con 4-etossifenolo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1, 2 o 4 avente un contenuto d’acqua di 3.4% p/p.
- 6) Una composizione farmaceutica comprendente un co-cristallo secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-5 e almeno un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
- 7) Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 comprendente anche imatinib come ulteriore principio attivo.
- 8) Un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico come definito nelle rivendicazioni 1-5 per l’uso come medicamento.
- 9) Un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico come definito nelle rivendicazioni 1-5 per l’uso come inibitore orale duale BCR/ABL e come inibitore della tirosin chinasi della famiglia SRC.
- 10) Un co-cristallo di Dasatinib con un composto fenolico come definito nelle rivendicazioni 1-5 per l’uso in un metodo di trattamento della leucemia mieloide cronica (CML) o della leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia positiva (Ph+ALL).
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