TWI764186B - 激酶抑制劑之鹽類及其組合物 - Google Patents

激酶抑制劑之鹽類及其組合物

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宋國峻
楊景堯
林楫程
林意馨
麗 喬
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Abstract

本發明係有關激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽及其組合物。

Description

激酶抑制劑之鹽類及其組合物
本申請案主張於2018年6月15日申請之第62/685,411號美國臨時專利申請案、2019年1月11日申請之第62/791,356號美國臨時專利申請案及2019年2月27日申請之第62/811,368號美國臨時專利申請案之權利。以上所列文獻所載全體內容皆引用作為本說明書揭示內容的一部分。
本發明係有關經由激酶抑制劑(kinase inhibitors, KIs)與C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(aliphatic sulfate)反應所形成的激酶抑制劑之鹽類。上述激酶抑制劑之鹽類可與至少一種藥學上可接受的賦形劑合併使用，並經口服施用於個體。
本發明還涉及包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(kinase inhibitor C8 -C16 aliphatic sulfate salts)之藥學上可接受之組合物和劑型、製備上述組合物和劑型的方法以及包含口服施用所述組合物和劑型於治療各種病症(例如：癌症)的方法。
激酶抑制劑是藉由抑制激酶酵素從而干擾蛋白質活化的化合物。激酶抑制劑通常用於治療癌症，但也用於治療發炎性和自身免疫疾病(inflammatory and autoimmune diseases)，例如：類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)和克隆氏症 (Crohn’s disease)。
激酶抑制劑通常具有酸鹼值相依(pH dependent)之溶解度，因而在口服給藥後表現出不穩定的生體可用率。
此外，已知激酶抑制劑在食用高脂肪膳食後或當與例如胃酸分泌抑制劑[例如：制酸劑(antacids)、H2 拮抗劑(H2 antagonists)和質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitors)]等其他藥物一起併用下，相較於在空腹狀態下施用有顯著的吸收波動。舉例而言，已知在食用高脂肪膳食後口服施用一些激酶抑制劑化合物時，其相較於空腹狀態下的施用，將使藥物動力學數值，例如：最高血中藥物濃度(maximum plasma concentration, Cmax )及血中藥物濃度曲線下面積(area under the plasma concentration curve, AUC)等，產生顯著增加。類似地，已知激酶抑制劑與胃酸分泌抑制劑或提升胃中pH值之藥物共同施用會減少激酶抑制劑的吸收。由於眾多可能的潛在干擾，激酶抑制劑施用的時間和條件必須有所限制，其對患者造成不便，而若不正確施用或者療效損失，則會產生副作用。
因此，本發明之一目的是提供新穎的激酶抑制劑之鹽類和包含激酶抑制劑之鹽類的組合物，其將改善口服給藥後激酶抑制劑之吸收，減少口服投予激酶抑制劑在進食或空腹情況下的吸收變化，以及減少併用其他藥物[如：胃酸分泌抑制劑(gastric acid reducing agent)]時之吸收變化。
本發明包含上述目的及其他目的。
本發明涵蓋激酶抑制劑之鹽類，其中上述鹽類是由激酶抑制劑與C8 -C16 脂肪基硫酸鹽反應所形成。在一實施例中，激酶抑制劑之鹽類是由激酶抑制劑與鹼金屬(alkaline)或鹼土金屬(alkaline earth metal)之十二烷基硫酸鹽(lauryl sulfate)或鹼金屬或鹼土金屬之十四烷基硫酸鹽(tetradecyl sulfate)反應而形成的。
本發明還涵蓋含有激酶抑制劑與C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI C8 -C16 aliphatic sulfate salts)和至少一種藥學上可接受之賦形劑的組合物和劑型，其優選是經由口服施用於個體。
本發明更涵蓋減少或消除口服激酶抑制劑食物效應(food effect)的方法。更具體而言，本發明涵蓋對處於餐後狀態(fed state)或空腹狀態(fasted state)下之個體口服施用本發明的組合物及/或劑型。在口服施用本發明的組合物或劑型後，取得其激酶抑制劑血漿濃度(KI plasma profile)，其中至少一種藥物動力學參數在餐後及空腹狀態下相差小於約40%。在不同實施例中，在餐後及空腹狀態下，藥物動力學參數變化小於約35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。不受食物效應影響之藥物動力學參數，可包括但不限於，最高血中藥物濃度(Cmax )、血中藥物濃度曲線下面積(AUC)、達到最高血中藥物濃度的時間(Tmax )或其組合。在某些實施例中，包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和至少一種藥學上可接受之賦形劑的一種或多種劑型，其經口服給予餐後或空腹癌症患者之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽劑量，並不需要劑量調整或改變給藥時間。
本發明還進一步涵蓋減少或消除因口服激酶抑制劑及共同施用其他藥物(例如：胃酸分泌抑制劑或提升胃中pH值之藥物)而引發之藥物相互作用的方法。更具體而言，本發明涵蓋對接受胃酸分泌抑制劑或提升胃中pH值藥物之個體口服施用本發明的組合物及/或劑型。在口服施用本發明的組合物或劑型後，取得其激酶抑制劑血漿濃度，其中至少一種藥物動力學參數在有或沒有併用胃酸分泌抑制劑或提升胃中pH值藥物之條件下相差小於約40%。在不同實施例中，在有或沒有施用胃酸分泌抑制劑或提升胃中pH值藥物之條件下施用本發明的組合物或劑型，其藥物動力學參數變化小於約35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。不受併用胃酸分泌抑制劑或提升胃中pH值藥物影響之藥物動力學參數可為最高血中藥物濃度(Cmax )、血中藥物濃度曲線下面積(AUC)、達到最高血中藥物濃度的時間(Tmax )或其組合。在某些實施例中，包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和至少一種藥學上可接受之賦形劑的一種或多種劑型與胃酸分泌抑制劑併用，經口服施用於癌症患者，其中所給予激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之劑量，並不需要劑量調整或改變給藥時間。
本發明更涵蓋降低激酶抑制劑每日口服總劑量的方法。更具體而言，本發明涵蓋口服施用根據本發明製備之組合物及/或劑型，其中激酶抑制劑每日總施用量相較於現行美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration, U. S. FDA)核准之激酶抑制劑游離鹼形式(free base)或非C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之每日總施用量係至少減量約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
在本發明之一實施例中，用於口服給藥的組合物或劑型為硬膠囊(hard capsule)、軟膠囊(soft capsule)或錠劑(tablet)，其包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和藥學上可接受之載體，其優選是緊密混合物(intimate mixture)形式。在該實施例的某些方面，硬或軟膠囊可以是明膠基底(gelatin-based)或非明膠基底(non gelatin-based)的膠囊。在該實施例的某些方面，藥學上可接受之載體在周圍環境條件(ambient conditions) (即：25°C、標準氣壓)下為液體；或者，藥學上可接受之載體在周圍環境條件下為固體，但熔點高於25°C小於120°C，其優選係小於100°C，最優選係小於80°C。若藥學上可接受之載體在周圍環境條件下是液體，則將激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和液體載體混合，並將所得混合物填充或形成硬膠囊或軟膠囊。液體混合物可進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如：穩定劑(stabilizer)，其將在後文中更詳細地描述。若載體在周圍環境溫度下是固體，則載體可以被加熱熔化，並將激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和熔化之載體混合，再填充或形成硬或軟膠囊或錠劑。或者，載體可以溶解或分散在溶劑中，並單獨與激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽混合，或與激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑組合，以形成載體與激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之緊密混合物。一旦形成激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和載體的緊密混合物，其可經乾燥並填充或形成硬或軟膠囊；或者，緊密混合物可與至少一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合，並將所得組合物填充或形成硬或軟膠囊或形成錠劑。
在本發明另一實施例中，組合物及/或劑型中包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和HLB值為10或以上之載體，其中HLB值為10或以上之載體是選自由下述組成之群組：潤濕劑(wetting agent)、乳化劑(emulsifying agent)、助溶劑(solubilizing agent)、界面活性劑(surfactant)或其組合。在優選的實施例中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和HLB值為10或以上之載體係緊密混合。在進一步的實施例中，組合物是可以口服施用於個體的液體組合物，或者可將液體組合物填充到硬或軟膠囊中以口服施用於個體。液體混合物可進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如：穩定劑，其將在後文中更詳細地描述。或者，組合物是可以口服施用於個體的固體或半固體組合物，例如：粉末或顆粒；或者，固體或半固體組合物可以形成錠劑或填充到膠囊中以口服施用於個體。
本發明還涵蓋製備、形成和製造組合物和劑型的方法，其中組合物和劑型包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑，且優選係用於口服施用於個體。
本發明還進一步涵蓋治療患者的方法，包括口服施用含有治療劑量之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和至少一種藥學上可接受之賦形劑的組合物和劑型。
本發明還涵蓋激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之新穎多晶型(polymorphic forms)、製備新穎多晶型、包含新穎多晶型之組合物和劑型的方法、以及使用新穎多晶型治療患者的方法。
在進一步描述本發明之前，應理解的是本發明不限於其所描述的特定實施例。還應理解的是，本文使用的術語(terminology)僅出於描述特定實施例之目的，並非意圖作為限定。
應注意的是，本文所使用的單數形式“一”、“一個”和“該”亦包括指稱對象之複數形式，除非上下文另有明確說明。
應理解的是，在提供一範圍數值的情況下，除非上下文另有明確規定，該範圍上限和下限之間的每個中間值(至下限單位的十分之一)，和在指定範圍中任何其他指定值或中間值均涵蓋在本發明所述範圍中。那些較小範圍的上限和下限可以獨立地包含在更小範圍內，受指定範圍內的任何特別排除的限制(subject to any specifically excluded limit in the stated range)，且亦涵蓋在本發明之中。在指定的範圍包含一個或兩個限值的情況下，排除任一個或兩個那些限值的範圍也包括在本發明中。
除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。儘管本發明的實踐或測試亦可使用任何類似或等同於本文描述的方法和材料，然現在描述的為優選的方法和材料。本文提及的所有出版物均透過引用併入本文，以揭露和描述所引用出版物相關的方法和/或材料。
如於本文所載，術語“正常儲存條件(normal storage conditions)”是指在室溫(約25°C) 和相對濕度約60%下儲存至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年。本發明所載劑型應在有或沒有乾燥劑下儲存於藥學上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑料瓶、金屬箔袋或泡殼包裝(blister packaging)。
如於本文所載，術語“加速儲存條件(accelerated storage conditions)”是指在約40°C和相對濕度約75%下儲存至少兩週或更長時間，一個月或更長時間，兩個月或更長時間，三個月或更長時間，四個月或更長時間，五個月或更長時間，或六個月或更長時間。本發明所載劑型應在有或沒有乾燥劑下儲存於藥學上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑料瓶、金屬箔袋或泡殼包裝。
術語“HLB”是指界面活性劑或乳化劑的「親水-親油平衡(hydrophilic-lipophilic balance)」，其為親水性或親脂性程度的度量，係通過計算分子的不同區域的值來決定，如Griffin WC於"Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants" Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 5:259 (1954)中所述。HLB值範圍介於0至20，其中HLB值為0對應於完全親脂性分子，HLB值為20對應於完全親水性分子。HLB值通常為已知的，並記載於文獻中，例如：製造商的技術手冊。
術語“Cmax ”表示在給藥間隔期間獲得的最高血中藥物濃度。
術語“Tmax ”表示達到最高血中藥物濃度(Cmax )的時間。
術語“AUC”表示使用線性梯形總和計算特定時間區間內的藥物濃度-時間曲線下面積，舉例而言，AUC0-12 是指自給藥當時刻至給藥後12小時的藥物濃度-時間曲線下面積；AUC0-24 是指自給藥當時刻至給藥後24小時的藥物濃度-時間曲線下面積；AUC0- ∞ 是指自給藥當時刻至時間無窮大的藥物濃度-時間曲線下面積；而AUC0-t 是指自給藥當時刻到指定時間點的藥物濃度-時間曲線下面積，指定時間點可例如為給藥後2小時、8小時及18小時等。在一些實施例中，指定的時間點是血液採樣的最後一個時間點。
本文所述藥物動力學參數之測定，通常是根據本領域技術人員已知和理解並普遍記載在出版物中的方法，諸如：美國食品和藥物管理局之工業指南：口服給藥藥物的生體可用率和生體相等性研究-一般考量[ (Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products--General Considerations (March 2003)]、美國食品和藥物管理局之工業指南：建立生體相等性的統計方法[ (Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (January 2001)]及美國食品和藥物管理局之工業指南：食物效應之生體可用率和餐後狀態之生體相等性研究[ (Guidance for Industry:  Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (December 2002)]，上述文獻均在此引入本文作為參照。
如本文所述，除非另有定義，“個體”是指哺乳類動物，例如：人、猴、牛、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，優選為人類，其包含健康的哺乳動物和患有可能使用激酶抑制劑治療之疾病的哺乳動物。患有可能使用激酶抑制劑治療之疾病的個體有時被稱為“患者”。
如本文所述，除非另有定義，當與包含激酶抑制劑之鹽類的藥物組合物或劑型聯合使用時，語句“有效治療劑量(therapeutically effective amount)”是指有效治療本文公開的疾病或病症(例如：癌症)之激酶抑制劑或其鹽類的量。
如本文所述，除非另有定義，語句“緊密混合”、“緊密混合物”及其相似者，是指本發明激酶抑制劑之鹽類與至少一種藥學上可接受之賦形劑的組合，其優選是HLB值為約10或更高之載體、較優選為約11或更高、更優選為約12或更高，其可例如為：潤濕劑，乳化劑，助溶劑，界面活性劑或其組合，其中激酶抑制劑之鹽類和至少一種藥學上可接受之賦形劑係彼此緊密接觸或緊密結合。緊密混合物可以通過任何能夠摻合(blending)本發明激酶抑制劑和至少一種藥學上可接受之賦形劑的方法製備，且至少一種藥學上可接受之賦形劑優選是HLB值為約10或更高之載體。實現緊密混合物之合適製程的例子包括：將激酶抑制劑之鹽類溶解、懸浮或分散在含有至少一種藥學上可接受之賦形劑的溶液或懸浮液中，其優選是HLB值為約10或更高的載體和可選擇性地(optionally)包含至少一種其他藥學上可接受之賦形劑，例如：藥學上可接受的溶劑。藥學溶劑可以移除或不移除。另一個實現緊密混合物之合適製程的例子包括：使用液體賦形劑，其中所述液體包含至少一種HLB值為約10或更高的藥學上可接受之賦形劑；或熔化一種或多種固體賦形劑，其中所述熔體包含至少一種HLB值為約10或更高的藥學上可接受之賦形劑，以產生包含至少一種HLB值為約10或更高之賦形劑的熔融或液體賦形劑組合物，並將激酶抑制劑之鹽類溶解、懸浮或分散於所述熔融或液體賦形劑組合物中。液體賦形劑組合物包含至少一種HLB值為約10或更高之賦形劑，亦可包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其將在後文中更詳細地描述。可用於實現激酶抑制劑之鹽類和至少一種藥學上可接受之賦形劑(優選是HLB值為約10或更高)之緊密混合物的其他製程包括：共混(co-blending)、共過篩(co-screening)、共壓合(co-compacting)、共壓縮(co-compressing)或其組合。激酶抑制劑之鹽類和至少一種藥學上可接受之賦形劑(優選是HLB值為約10或更高)之緊密混合物一旦製備完成，則可將緊密混合組合物與至少一種其他藥物賦形劑或載體做組合。優選地，在與任何其他賦形劑組合之前，緊密混合物包含激酶抑制劑之鹽類和一種、兩種或三種賦形劑。
如本文所述，除非另有定義，術語“胃酸分泌抑制劑”是指提升胃中pH值或中和胃酸的賦形劑及/或藥物，如：制酸劑或減少胃酸分泌的化合物，例如：H2 拮抗劑或質子幫浦抑制劑。常見制酸劑的實例包括但不限於：碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、檸檬酸鈉(sodium citrate)、三矽酸鎂(magnesium trisilicate)、三矽酸鋁(aluminum trisilicate)、碳酸鈣(calcium carbonate)和非處方箋產品如TUMS和ALKA-SELTZER。H2 拮抗劑的實例包括但不限於：抗組織胺藥(antihistamines)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、羅沙替丁(roxatidine)和拉呋替丁(lafutidine)。質子幫浦抑制劑的實例包括但不限於：奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)和右旋蘭索拉唑(dexlansoprazole)。
如本文所述，除非另有定義，術語“共同施用”、“共同給藥” 及“共同投藥”是指個體在激酶抑制劑療法期間接受一種或多種非激酶抑制劑之藥物或治療劑。一種或多種非激酶抑制劑之藥物或治療劑可以與本發明激酶抑制劑組合物或劑型同時(concurrently)或相繼(sequentially)給藥。本文所述的同時給藥是指非激酶抑制劑之藥物或治療劑在施用本發明激酶抑制劑組合物或劑型之前或之後2小時內給藥；較優選的是在施用激酶抑制劑組合物或劑量之前或之後1小時內給藥；更優選的是在施用本發明激酶抑制劑組合物或劑型之前或之後30分鐘內給藥。本文所述的相繼給藥是指在施用本發明激酶抑制劑組合物或劑型之前或之後的任何時間給予非激酶抑制劑之藥物或治療劑，其可包括在施用本發明激酶抑制劑組合物或劑型之前或之後的4、6、8、12或14小時。
如本文所述，除非另有定義，術語“激酶抑制劑”是指具有藥學活性並可抑制激酶的任何一種或多種化合物，其優選為酪氨酸激酶(tyrosine kinase enzyme)。優選地，激酶抑制劑是通常在名稱中使用“nib”後綴的小分子，並且包括通常在名稱中使用後綴“tinib”之酪氨酸激酶抑制劑、通常在名稱中使用後綴“anib”之血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitors)及通常在名稱中使用後綴“rafinib”之迅速加速纖維肉瘤激酶抑制劑(rapidly accelerated fibrosarcoma kinase inhibitors)。此外，還包括黏著斑激酶抑制劑(focal adhesion kinase inhibitors, FAK)。
可用於本發明激酶抑制劑的實例包括但不限於：acalabrutinib (市售商品名CALQUENCE)、afatinib (市售商品名GILOTRIF)、alectinib (市售商品名ALECENSA)、apatinib、axitinib (市售商品名INLYTA)、bafetinib、baricitinib、bosutinib (市售商品名BOSULIF)、brigatinib (市售商品名ALUNBRIG)、cabozantinib (市售商品名COMETRIQ)、canertinib、cediranib、ceritinib (市售商品名ZYKADIA)、cobimetinib (市售商品名COTELLIC)、crenolanib、crizotinib (市售商品名XALKORI)、dabrafenib (市售商品名TAFINLAR)、dasatinib (市售商品名SPRYCEL)、defactinib (可從Verastem Oncology購得)、enasidenib (市售商品名IDHIFA)、entrectinib、erlotinib (市售商品名TARCEVA)、filgotinib、foretinib、fostamatinib (市售商品名TAVALISSE)、gefitinib (市售商品名IRESSA)、glesatinib、ibrutinib (市售商品名IMBRUVICA)、icotinib、imatinib (市售商品名GLEEVEC)、lapatinib (市售商品名TYKERB)、lestaurtinib、lenvatinib (市售商品名LENVIMA)、linifanib、lucitanib、momelotinib、motesanib、mubritinib、neratinib (市售商品名NERLYNX)、nilotinib (市售商品名TASIGNA)、nintedanib (市售商品名OFEV)、oclacitinib (市售商品名APOQUEL)、olmutinib、osimertinib (市售商品名TAGRISSO)、pacritinib、pazopanib (市售商品名VOTRIENT)、ponatinib (市售商品名ICLUSIG)、quizartinib、radotinib、regorafenib (市售商品名STIVARGA)、rociletinib、ruxolitinib (市售商品名JAKAFI)、saracatinib、savolitinib、 semaxanib、sitravtinib、sorafenib (市售商品名NEXAVAR)、sunitinib (市售商品名SUTENT)、taselisib、tesevatinib、tivozanib、toceranib、tofacitinib (市售商品名XELJANZ)、trametinib (市售商品名MEKINIST)、upadacitinib、vatalanib、vandetanib (市售商品名CAPRELSA)及vemurafenib (市售商品名ZELBORAF)。
可用於本發明的一些優選的激酶抑制劑包括但不限於：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、oclacitinib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、 sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib。
其他可用於本發明的激酶抑制劑實例包括但不限於： (i) 具有以下結構的苯基甲醯胺基團 (phenyl carboxamide moiety)：
Figure 02_image001
(ii)           具有以下結構的氨基嘧啶基團 (amino pyrimidine moiety)：
Figure 02_image003
(iii)         具有以下結構的氨基嘧啶基團 (amino pyrimidine moiety)：
Figure 02_image005
；或 (iv)         如(i)、(ii)或(iii)中描述的基團之組合。 其中A是H、C、N、O、S、P、鹵素(F、Cl、Br、I)及/或A可以是較大基團之一部分，例如：直鏈、支鏈或環狀基團，例如：烷基(alkyl)、芳基(aryl)及烷氧基(alkoxy)等。在某些實施例中，苯基甲醯胺基團(i)的氮上的A取代基優選為H或C1 -C4 烷基。
含有苯基甲醯胺基團(i)的激酶抑制劑實例包括但不限於：afatinib、cabozantinib、dasatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、ponatinib、regorafenib及trametinib。
含有氨基嘧啶基團(ii)或(iii)其中之一的激酶抑制劑實例包括但不限於：afatinib、brigatinib、ceritinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、nilotinib、osimertinib、pazopanib、ruxolitinib、tofacitinib及vandetanib。
在某些優選的實施例中，本發明中使用的激酶抑制劑含有：(a) 如上所述之苯基甲醯胺基團(i)和氨基嘧啶基團(ii)或(b) 如上所述之苯基甲醯胺基團(i)和氨基嘧啶基團(iii)。含有苯基甲醯胺基團(i)和氨基嘧啶基團(ii)或(iii)其中之一的激酶抑制劑實例包括但不限於：afatinib、dasatinib、imatinib、nilotinib及osimertinib。
本發明激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可以通過使激酶抑制劑分子與C8 -C16 脂肪基硫酸鹽反應而形成。在一實施例中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽是經由激酶抑制劑與鹼金屬或鹼土金屬之十二烷基硫酸鹽或鹼金屬或鹼土金屬之十四烷基硫酸鹽反應而成。優選的鹼金屬或鹼土金屬之十二烷基硫酸鹽或鹼金屬或鹼土金屬之十四烷基硫酸鹽的實例包括但不限於：十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀、十四烷基硫酸鈉或十四烷基硫酸鉀。用於製備本發明激酶抑制劑鹽類最優選的陰離子化合物是十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鉀。
本發明激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可經由溶解激酶抑制劑化合物在適宜之溶劑中，並將C8 -C16 脂肪基硫酸鹽加入激酶抑制劑溶液中，混合所得反應物質而成，其中激酶抑制劑化合物可為游離鹼或鹽形式其中之一，例如：激酶抑制劑鹽酸鹽(KI HCl salt)、激酶抑制劑檸檬酸鹽(KI citrate salt)、激酶抑制劑磷酸鹽(KI phosphate salt)、激酶抑制劑甲磺酸鹽(KI mesylate salt)、激酶抑制劑馬來酸鹽(KI maleate salt)或激酶抑制劑甲苯磺酸鹽(KI tosylate salt)形成)，溶劑可例如為：水、C1 -C6 支鏈或直鏈之醇、醚、酯或酮或其混合物之有機溶劑、C3 -C12 支鏈或直鏈烷烴或其混合物之有機溶劑、或水和有機溶劑的混合物)。或者，可以將C8 -C16 脂肪基硫酸鹽溶解在適宜之溶劑中，並將激酶抑制劑化合物(可為游離鹼或鹽形式其中之一)加入C8 -C16 脂肪基硫酸鹽溶液中，混合所得的反應物質。本發明激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽也可以通過下述方式形成：將激酶抑制劑化合物(可為游離鹼或鹽形式其中之一)溶解在適宜之溶劑中，將C8 -C16 脂肪基硫酸鹽溶解在適宜之溶劑中，結合激酶抑制劑化合物溶液和C8 -C16 脂肪基硫酸鹽溶液並混合所得反應物質。透過常規技術(例如：蒸發或過濾)自所得反應物質中移除溶劑，以分離激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽。分離所得本發明激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可用於本文所述的組合物和劑型中。
在本發明一些實施例中，溶解之激酶抑制劑化合物可與酸反應，以使一個或多個氮原子質子化，其中優選為強酸，最優選為無機酸。一旦激酶抑制劑質子化後，將其與C8 -C16 脂肪基硫酸鹽結合以形成激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽。
反應物質中C8 -C16 脂肪基硫酸鹽與激酶抑制劑化合物之莫耳比(molar ratio)可介於約0.5莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽至約6莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽比上反應物質中存在之每莫耳激酶抑制劑鹼基，其優選為約0.75莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽至約5莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽比上反應物質中存在之每莫耳激酶抑制劑鹼基，最優選為0.85莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽至約4莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽比上反應物質中存在之每莫耳激酶抑制劑鹼基。也可以在製備本發明組合物或劑型之期間或作為其製程之一部分形成激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽。在一些激酶抑制劑-單C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI mono C8 -C16 aliphatic sulfate salt)的實施例中，反應物質中C8 -C16 脂肪基硫酸鹽與激酶抑制劑化合物之莫耳比可介於約0.8莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽至約1.3莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽比上反應物質中存在之每莫耳激酶抑制劑鹼基。在一些激酶抑制劑-雙C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI di C8 -C16 aliphatic sulfate salt)的實施例中，反應物質中C8 -C16 脂肪基硫酸鹽與激酶抑制劑化合物之莫耳比可介於約1.6莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽至約2.5莫耳C8 -C16 脂肪基硫酸鹽比上反應物質中存在之每莫耳激酶抑制劑鹼基。本發明激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可以是激酶抑制劑-單C8 -C16 脂肪基硫酸鹽或激酶抑制劑-多C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI multi C8 -C16 aliphatic sulfate salt)，例如：激酶抑制劑-雙C8 -C16 脂肪基硫酸鹽、激酶抑制劑-三C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI tri C8 -C16 aliphatic sulfate salt)、激酶抑制劑-四C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI tetra C8 -C16 aliphatic sulfate salt)或激酶抑制劑-五C8 -C16 脂肪基硫酸鹽(KI penta C8 -C16 aliphatic sulfate salt)。除非另有說明，本文所用的術語「激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽」涵蓋單和多個脂族硫酸鹽，且相似地，術語「激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽(KI lauryl sulfate salts)」涵蓋單和多個十二烷基硫酸鹽。
本發明亦涵蓋含有激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和至少一種藥學上可接受之賦形劑的組合物和劑型，其優選係口服施用於個體。組合物和劑型可以是固體、半固體或液體，其中激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係與藥學上可接受的賦形劑結合，而藥學上可接受的賦形劑可例如：填充劑(fillers)、稀釋劑(diluents)、黏合劑(binders)、穩定劑(stabilizing agents)、潤滑劑(lubricants)、崩散劑(disintegrants)、潤濕/助溶/乳化劑(wetting/solubilizing/emulsifying agents)或其組合。藥學上可接受之賦形劑是本領域所熟知的，並且記載於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2006)，第1058-1092頁及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版(2009年)。以下提供用於本發明實施例的各種藥學上可接受之賦形劑的代表性實例。
固體及半固體組合物和劑型包括：粉末(powders)、顆粒(granules)、細粒(pellets)、微錠劑(mini-tablets)、錠劑(tablets)或膠囊(capsules)，並且可以透過本領域已知的方法製備，例如：直接壓錠(direct compression)、濕式或乾式造粒(wet or dry granulation)和擠壓搓圓法(extrusion spheronization)。
液體組合物和劑型包括：溶液(solutions)、懸浮液(suspensions)或分散液(dispersions)，這些也可以透過本領域已知的方法製備。
在本發明的一個實施例中，用於口服給藥的組合物或劑型為錠劑或硬或軟明膠膠囊 (hard or soft gelatin capsules)，其包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和藥學上可接受之載體，且優選係緊密混合物之形式。在此實施例的某些方面，藥學上可接受之載體在周圍環境條件(ambient condiation) (即：25°C及標準氣壓)下為液體，或者，藥學上可接受之載體在周圍環境條件下是固體，但熔點高於25°C小於120°C，其優選係小於100°C，較優選係小於80°C，最優選係低於60°C。若藥學上可接受之載體在周圍環境條件下是液體，則將激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和液體載體混合，並將所得混合物填充或形成硬或軟明膠膠囊。液體混合物還可額外包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如：穩定劑，其將在後文中更詳細地描述。
若載體在周圍環境溫度下是固體或半固體，在形成錠劑之前或在填充或形成硬或軟明膠膠囊之前，載體與激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可選擇性地與一種或多種其他藥學上可接受之賦形劑混合或造粒。或者，若載體在周圍環境溫度下是固體或半固體，則可以加熱熔化載體，而在形成錠劑或填充或形成硬或軟明膠膠囊之前，熔化之載體及激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可選擇性地與一種或多種其他藥學上可接受之賦形劑混合。
在某些實施例中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係溶解在液體載體中或溶解在熔融載體中。或者，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係分散或懸浮在液體載體中或分散或懸浮在熔融載體中。
可用於製備本發明口服劑型之液體載體實例包括但不限於：脂肪酸(fatty acids)、中鏈三酸甘油酯(medium chain triglycerides)、脂肪酸酯(fatty acid esters)、脂肪酸醇(fatty acid alcohols)、植物油，例如：玉米油(corn oil)、大豆油(soy bean oil)、橄欖油(olive oil)、葵花油(flower oil)、花生油(peanut oil)或其混合物。在某些實施例中，液體載體應包含組合物的約10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% (w/w)或前述值所涵蓋的任何範圍，優選為填充到膠囊中之組合物的約15% (w/w)至約90% (w/w)，最優選約20% (w/w)至約85% (w/w)。
熔點介於25°C至小於120°C之固體載體的實例包括：脂族醇(aliphatic alcohols)、聚乙二醇(polyethylene glycol)，例如：熔點為37-40°C的聚乙二醇1000 (polyethylene glycol 1000)、熔點為44-48°C的聚乙二醇1500 (polyethylene glycol 1500)、硬脂肪(hard fat)，又名氫化植物甘油酯(hydrogenated vegetable glycerides)、氫化植物油(hydrogenate vegetable oil)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(vitamin E polyethylene glycol succinate，又名TPGS)、泊洛沙姆 [非離子聚氧乙烯 - 聚氧丙烯共聚物(nonionic polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers)，例如：poloxamer 188、poloxamer 237、poloxamer 338和poloxamer 407]、聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglycerides)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearates)和蠟(waxes)，例如：巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、十六烷基酯蠟(cetyl ester wax)、微晶蠟(microcrystalline wax)、白蠟(white wax)和黃蠟(yellow wax)及前述固體載體的組合。在某些實施例中，固體載體應包含填充到膠囊中或形成錠劑之組合物的約2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%、62.5%、65%、67.5%、70%、72.5%、75%、77.5%、80%、82.5%、85%、87.5%、90%、92.5%、95% (w/w)或前述值所涵蓋的任何範圍，優選約5% (w/w)至約90% (w/w)，最優選約7.5% (w/w)至約85% (w/w)。
可用於製備本發明固體、半固體或液體劑型(包括但不限於：本發明的硬明膠膠囊、軟明膠膠囊和錠劑)之固體、半成品和液體載體的其它實例包括但不限於：HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選係HLB值為約12或更高，最優選係HLB值為14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其將在後文中更詳細地描述。
在本發明另一個實施例中，組合物或劑型可包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽及一種或多種HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，以及至少一種其他藥學上可接受的賦形劑。激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽在組合物中存在的量可為基於組合物或劑型總重量之約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約2.5 wt%至約60 wt%，最優選約3 wt%至約50 wt%。在某些實施例中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽在組合物中存在的量可為約2 wt%、3 wt%、4 wt%、5 wt%、6 wt%、7 wt%、8 wt%、9 wt%、10 wt%、11 wt%、12 wt%、13 wt%、14 wt%、15 wt%、16 wt%、17 wt%、18 wt%、19 wt%、20 wt%、21  wt%、22 wt%、23 wt%、24 wt%、25 wt%、26 wt%、27 wt%、28 wt%、29 wt%、30 wt%、31 wt%、32 wt%、33 wt%、34 wt%、35 wt%、36 wt%、37 wt%、38 wt%、39 wt%、40 wt%、41 wt%、42 wt%、43 wt%、44 wt%、45 wt%、46 wt%、47 wt%、48 wt%、49 wt%、50 wt%或前述值所涵蓋的任何範圍。一種或多種HLB值為約10或更高，優選係約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合在組合物中存在的量可為基於組合物或劑型總重量之1 wt%或更高，優選為約2 wt%或更高，最優選為基於組合物或劑型總重量之約5 wt%或更高。在某些實施例中，一種或多種HLB值為約10或更高，優選係為約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合在組合物或劑型中存在的量為約1 wt%至約90 wt%，優選約2 wt%至約80 wt%，最優選約3 wt%至約70 wt%。在某些實施例中，一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合在組合物中存在的量可以為約2 wt%、3 wt%、4 wt%、5 wt%、6 wt%、7 wt%、8 wt%、9 wt%、10 wt%、11 wt%、12 wt%、13 wt%、14 wt%、15 wt%、16 wt%、17 wt%、18 wt%、19 wt%、20 wt%、21  wt%、22 wt%、23 wt%、24 wt%、25 wt%、26 wt%、27 wt%、28 wt%、29 wt%、30 wt%、31 wt%、32 wt%、33 wt%、34 wt%、35 wt%、36 wt%、37 wt%、38 wt%、39 wt%、40 wt%、41 wt%、42 wt%、43 wt%、44 wt%、45 wt%、46 wt%、47 wt%、48 wt%、49 wt%、50 wt%、51 wt%、52 wt%、53 wt%、54 wt%、55 wt%、56 wt%、57 wt%、58 wt%、59 wt%、60 wt%或前述值所涵蓋的任何範圍。
一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合可以是非離子界面活性劑、離子界面活性劑或其組合，並且優選為非離子界面活性劑。可使用的非離子界面活性劑實例包括：聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylated castor oil)、聚氧乙烯烷基酯(polyoxyethylene alkyl ester)、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glyceride)、去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)、甘油脂肪酸酯(glycerin fatty acid ester)、脂肪酸聚甘油酯(fatty acid polyglyceride)、脂肪酸醇聚乙二醇醚(fatty acid alcohol polyglycol ether)、乙炔二醇(acetylene glycol)、乙炔醇(acetylene alcohol)、氧化烯嵌段聚合物(oxyalkylene block polymer)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯烷基芳基醚(polyoxyethylene alkylaryl ether)、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚(polyoxyethylene styrylaryl ether)、聚氧乙烯乙二醇烷基醚(polyoxyethylene glycol alkyl ether)、聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid ester)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(polyoxyethylene glycerin fatty acid ester)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、聚氧丙烯脂肪酸酯(polyoxypropylene fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglycerides)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearates)或前述物質的混合物。更多可能之非離子界面活性劑的列表可於Martindale: The Extra Pharmacopoeia，第29版的第1243-1249頁上找到，其透過引用併入本文。
一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合可為非離子界面活性劑，例如：脂肪醇酸(fatty alcohol acid)或醯胺乙氧基化物(amide ethoxylates)、一甘油酯乙氧基化物(monoglyceride ethoxylates)、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷(sorbitan ester ethoxylates alkyl polyglycosides)及其混合物。這些非離子界面活性劑實例包括但不限於：多元醇酯的聚氧乙烯衍生物(polyoxyethylene derivatives of polyol esters)，例如：聚山梨醇酯 20 (市售商品名TWEEN® 20)、聚山梨醇酯 40 (市售商品名TWEEN® 40)、聚山梨醇酯 60 (市售商品TWEEN® 60)和聚山梨醇酯 80 (市售商品名TWEEN® 80)。
一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合可為聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)，例如：聚氧乙烯基蓖麻油(polyoxyl castor oil)或聚氧乙烯基氫化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)或其混合物。這些界面活性劑的實例包括但不限於：聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil) (市售商品名CREMAPHOR EL或KOLLIPHOR EL)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油 (polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) (市售商品名CREMOPHOR RH 40)和聚氧乙烯60氫化蓖麻油(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil)。
一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合可為聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)，例如：聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚(polyoxyl cetostearyl ether)、聚氧乙烯十六烷基醚(polyoxyl cetyl ether)、聚氧乙烯十二烷基醚(polyoxyl lauryl ether)、聚氧乙烯油基醚(polyoxyl oleyl ether)、聚氧乙烯十八烷基醚(polyoxyl stearyl ether)或其混合物。
一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合可為泰洛沙泊(tyloxapol)、泊洛沙姆(poloxamer)，即非離子聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如：poloxamer 188、poloxamer 237、poloxamer 338和poloxamer 407或其組合。
一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合可為聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇(fatty acid ester or fatty acid alcohol of a polyglyceride)，例如：辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride) (市售商品名MYIGLYOL)。
在本發明某些實施例中，組合物中包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其優選係為緊密混合物，並且可進一步包含至少一種其他具有低HLB值或無HLB值之第二載體。第二載體可為一種或多種潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其HLB值為約小於10，較優選係HLB值為約9或更低，約8或更低，更優選係HLB值為約7或更低。至少一種其他具有低HLB值之第二載體的實例包括非離子界面活性劑，其包括但不限於：聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylated castor oil)、聚氧乙烯烷基酯(polyoxyethylene alkyl ester)、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glyceride)、去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)、甘油脂肪酸酯(glycerin fatty acid ester)、脂肪酸聚甘油酯(fatty acid polyglyceride)、脂肪酸醇聚乙二醇醚(fatty acid alcohol polyglycol ether)、乙炔二醇(acetylene glycol)、乙炔醇(acetylene alcohol)、氧化烯嵌段聚合物(oxyalkylene block polymer)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯烷基芳基醚(polyoxyethylene alkylaryl ether)、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚(polyoxyethylene styrylaryl ether)、聚氧乙烯乙二醇烷基醚(polyoxyethylene glycol alkyl ether)、聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid ester)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(polyoxyethylene glycerin fatty acid ester)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、聚氧丙烯脂肪酸酯(polyoxypropylene fatty acid ester)或前述物質的混合物。更多可能之非離子界面活性劑的列表可於Martindale: The Extra Pharmacopoeia，第29版的第1243-1249頁上找到，其透過引用併入本文。
在某些實施例中，HLB值為約小於10之第二載體為中鏈(亦即，約4至約20個碳原子，優選為約6至約18個碳原子，最優選為約6至14個碳原子)一甘油酯(monoglyceride)或二甘油酯(diglyceride)，例如：甘油辛酸酯/癸酸酯(glyceryl caprylate/caprate) (市售商品名CAPMUL MCM)、甘油辛酸酯(glyceryl caprylate) (市售商品名CAPMUL MCM C8)、甘油癸酸酯(glyceryl caprate) (市售商品名CAPMUL MCM C10)、甘油單辛癸酸酯(glyceryl monocaprylocaprate) (市售商品名CAPMUL 471)或其混合物。
在某些實施例中，HLB值約小於10的第二載體是聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglyceride)，例如：辛醯基己醯基聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)、月桂醯基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglycerides)、亞油醯基聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglycerides)、油醯基聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglycerides)、硬脂醯基聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides)以及前述物質的混合物。
在某些實施例中， HLB值約小於10的第二載體是去水山梨醇酯(sorbitan ester)或去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)，例如：去水山梨醇單月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、去水山梨醇單油酸酯(sorbitan monooleate)、去水山梨醇單棕櫚酸酯(sorbitan monopalmitate)、去水山梨醇單硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、去水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、去水山梨醇三油酸酯(sorbitan trioleate)、泰洛沙泊(tyloxapol)及前述物質的混合物。
在某些實施例中，HLB值約小於10的第二載體是磷脂(phospholipid)或卵磷脂(lecithin)。
在某些實施例中，第二載體是油、中鏈三酸甘油酯(medium chain triglyceride)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)、栓劑基質(suppository bases)或其組合。
在某些實施例中，HLB值約小於10的第二載體在周圍環境溫度下是液體，或其熔點為75°C或更低，約70°C或更低，約65°C或更低， 約60°C或更低，約55°C或更低，約50°C或更低，約45°C或更低或約40°C或更低。
在一些使用HLB值約小於10之第二載體的實施例中，HLB值約小於10之第二載體的量可為基於組合物總重量之1 wt%至約90 wt%，優選約5 wt%至約85 wt%，最優選約10 wt%至約80 wt%。上述重量百分比可為基於單種第二載體或基於第二載體之組合。在某些實施例中，一種或多種HLB值為約小於10之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合在組合物中存在的量可以為約5 wt%、6 wt%、7 wt%、8 wt%、9 wt%、10 wt%、11 wt%、12 wt%、13 wt%、14 wt%、15 wt%、16 wt%、17 wt%、18 wt%、19 wt%、20 wt%、21  wt%、22 wt%、23 wt%、24 wt%、25 wt%、26 wt%、27 wt%、28 wt%、29 wt%、30 wt%、31 wt%、32 wt%、33 wt%、34 wt%、35 wt%、36 wt%、37 wt%、38 wt%、39 wt%、40 wt%、41 wt%、42 wt%、43 wt%、44 wt%、45 wt%、46 wt%、47 wt%、48 wt%、49 wt%、50 wt%、51 wt%、52 wt%、53 wt%、54 wt%、55 wt%、56 wt%、57 wt%、58 wt%、59 wt%、60 wt%、61 wt%、62 wt%、63 wt%、64 wt%、65 wt%、66 wt%、67 wt%、68 wt%、69 wt%、70 wt%、71 wt%、72 wt%、73 wt%、74 wt%、75 wt%、76 wt%、77 wt%、78 wt%、79 wt%、80 wt%或前述值所涵蓋的任何範圍。
本發明的組合物和劑型還可選擇性地包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如：穩定劑、填充劑、增稠劑(viscosity enhancing agents)、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑(glidants)、矯味劑(flavoring agents)及其組合。
在某些實施例中，本發明劑型是固體或半固體口服劑型，其優選為包含下述之膠囊或錠劑： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量為基於固體組合物或劑型總重量之約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約55 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%； (ii)           一種或多種HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選係HLB值約12或更高，最優選係HLB值約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其含量為約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約50 wt%，最優選約3 wt%至約40 wt%；及 (iii)         至少一種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自穩定劑、填充劑、增稠劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
在進一步的實施例中，例如：半固體實施例，口服劑型可更進一步包含(iv)增稠劑，其在周圍環境溫度下為固體，但熔點低於120°C，優選低於100°C，更優選低於80°C，最優選低於60°C。若劑型中包含在周圍環境溫度下為固體但熔點低於120°C之項目(iv)增稠劑，則項目(iv)應包含約(ii)基於組合物總重量約0.5 wt%至約60 wt%，優選約1 wt%至約55 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%。
可用於本發明的穩定劑實例包括但不限於：抗氧化劑(antioxidants)、乾燥劑(drying agents)、緩衝劑(buffers)、pH調節劑(pH adjusting agents)或其組合。若劑型中存在穩定劑，其應小於組合物總重量約20%，優選係小於組合物總重量約15%，最優選係小於組合物總重量約10%。在某些實施例中，穩定劑在組合物中存在的量可以為約0.01 wt%、0.02 wt%、0.03 wt%、0.04 wt%、0.05 wt%、0.06 wt%、0.07 wt%、0.08 wt%、0.09 wt%、0.1 wt%、0.2 wt%、0.3 wt%、0.4 wt%、0.5 wt%、0.6 wt%、0.7 wt%、0.8 wt%、0.9 wt%、1.0 wt%、1.2 wt%、1.3 wt%、1.4 wt%、1.5 wt%、1.6 wt%、1.7 wt%、1.8 wt%、1.9 wt%、2.0 wt%、2.1 wt%、2.2 wt%、2.3 wt%、2.4 wt%、2.5 wt%、2.6 wt%、2.7 wt%、2.8 wt%、2.9 wt%、3.0 wt%、3.1 wt%、3.2 wt%、3.3 wt%、3.4 wt%、3.5 wt%、3.6 wt%、3.7 wt%、3.8 wt%、3.9 wt%、4.0 wt%、4.1 wt%、4.2 wt%、4.3 wt%、4.4 wt%、4.5 wt%、4.6 wt%、4.7 wt%、4.8 wt%、4,9 wt%、50 wt%或前述值所涵蓋的任何範圍。
可用於本發明抗氧化劑的實例包括但不限於：抗壞血酸(ascorbic acid)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate, AP)、丁基羥基茴香醚(butylated hydroxyanisole, BHA)、丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene, BHT)、檸檬酸(citric acid)、油酸乙酯(ethyl oleate)、延胡索酸(fumaric acid)、次磷酸(hypophosphorous acid)、蘋果酸(malic acid)、單硫代甘油(monothioglycerol)、偏亞硫酸鉀(potassium metabisulfite)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、甲醛次硫酸氫鈉(sodium formaldehyde sulfoxylate)、偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)、亞硫酸鈉(sodium sulfite)、硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)、二氧化硫(sulfur dioxide)、維生素E(tocopherols)、對羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)、對羥基苯甲酸乙酯(ethylparaben)、對羥基苯甲酸丙酯(propylparaben)、對羥基苯甲酸丁酯(butylparaben)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、吡哆醇(pyridoxine)、乙基香蘭素(ethyl vanillin)及其混合物。根據本發明優選使用的抗氧化劑包括：BHT、BHA、AP、沒食子酸丙酯、α生育酚或其任何混合物。一般而言，抗氧化劑於本發明組合物中存在的量將包含基於組合物總重量的約0.0001 wt%至約5 wt%，優選約0.01 wt%至約2 wt%，最優選約0.05 wt%至約1 wt%。
如本文所述，除非另有定義，術語“乾燥劑 (drying agent)”是指藥學上可接受的賦形劑，其有能力結合或吸收存在於組合物中之水。可用於本發明乾燥劑的實例可包括例如：氧化鎂(magnesium oxide, MgO)、氧化鋁(aluminum oxide)、綠坡縷石(attapulgite)、膨土(bentonite)、高嶺土(kaolin)、果膠(pectin)、皂石(saponite)、膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)及其混合物。取決於具體的劑型，以下討論的增稠劑也可以用作乾燥劑。若本發明組合物中存在乾燥劑，其含量可介於組合物總重量約0.05 wt%至約10 wt%，優選為組合物總重量約0.1 wt%至約5 wt%，最優選為組合物總重量約0.5 wt%至約2.5 wt%。
可用於本發明的緩衝劑實例包括但不限於：乙酸(acetic acid)、己二酸(adipic acid)、碳酸銨(ammonium carbonate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、硼酸(boric acid)、檸檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、磷酸(phosphoric acid)、檸檬酸鉀(potassium citrate)、磷酸鉀 (potassium phosphate)、乙酸鈉(sodium acetate)、檸檬酸鈉(sodium citrate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、碳酸鉀(potassium carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)、乳酸鈉(sodium lactate)、磷酸鈉(sodium phosphate)、琥珀酸(succinic acid)及其組合。通常，緩衝劑將包含前述物質之組合以形成緩衝系統，例如：檸檬酸和檸檬酸鈉或乙酸和乙酸鈉。
可用於本發明pH調節劑的實例包括但不限於：任何藥學上可接受使用於調節藥物組合物之pH值的酸或鹼。用於調節藥物組合物pH值之化合物的一般實例包括：鹽酸(hydrochloric acid)、檸檬酸、乳酸、酒石酸(tartaric acid)、冰醋酸(glacial acetic acid)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、精氨酸(arginine)、離胺酸(lysine)、葡甲胺(meglumine)、三乙醇胺(triethanol amine)或其組合。
若本發明組合物中使用緩衝劑及/或pH值調節劑，其含量可介於組合物約0.01 wt%至約20 wt%，優選為組合物約0.1 wt%至約10 wt%，最優選為組合物約0.5 wt%至約5 wt%。
填充劑，有時稱為稀釋劑，也可使用於本發明，其包括：水；糖，如：乳糖(lactose)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、麥芽糖(maltose)或微晶纖維素；黏土及其混合物。一般而言，填充劑於本發明組合物中之存在量包含基於組合物總重量約0 wt%至約90 wt%，優選約0.01 wt%至約80 wt%，最優選約1 wt%至約70 wt%。
可用於本發明之增稠劑包括：有機材料，例如：天然或合成蠟、C12 -C60 醇、C12 -C60 酸、α-羥基脂肪酸(alpha-hydroxy fatty acids)、多羥基脂肪酸酯(polyhydroxy fatty acid esters)、多羥基脂肪酸醯胺(polyhydroxy fatty acid amides)和無機/有機材料，例如：含有鋅、鈣、鋁或鎂的金屬酯複合物(metal ester complexes)、氣相二氧化矽(fumed silicas)和有機黏土(organoclays)。其他的增稠劑包括：聚酯多元醇(polyol polyesters)、甘油酯(glyceryl esters)、聚甘油酯(polyglyceryl esters)和聚矽氧烷(polysiloxanes)。
蠟也適合用以作為本發明組合物之增稠劑。天然蠟可包括但不限於：巴西棕櫚蠟、地蠟(ozokerite)、蜂蠟(beeswax)、堪地里拉蠟(candelilla)、石蠟(paraffin)、白地蠟(ceresin)、梧牙草蠟(esparto)、小冠椰子蠟(ouricuri)、瑞茲歐蠟(rezowax)和其他已知之開採和礦物蠟。合成蠟可包括但不限於石蠟和微晶蠟。
可進一步包括於本發明組合物中的其他增稠劑為膠凝劑(gelling agents)。膠凝劑是與水接觸時會膨潤(swell)或膨脹(expand)的材料。可用於本發明膠凝劑的實例包括：可溶脹聚合物(swellable polymers)，也稱為促滲透聚合物(osmopolymers)或水凝膠(hydrogels)。可溶脹聚合物可以是未交聯或輕度交聯。交聯可以是使聚合物在流體存在下具有溶脹能力之共價鍵或離子鍵，且在交聯情況下，其將不會溶解在流體中。聚合物之來源可以是植物、動物或合成的。可用於本發明目的之聚合物膠凝劑包括：分子量大於50,000的聚羥烷基纖維素(polyhydroxyalkylcellulose)，如：羥丙基甲基纖維素(hydroxyl propylmethylcellulose, METHOCEL K 100M，可由Dow Chemical取得)；分子量為5,000至5,000,000的聚羥烷基甲基丙烯酸酯[poly(hydroxyalkylmethacrylate)]；分子量為100,000至3,000,000的聚乙烯基吡咯烷酮 [poly(vinylpyrrolidone)]；陰離子和陽離子水凝膠；聚電解質複合物[poly(electrolyte) complexes]；低醋酸鹽殘留的聚乙烯醇[poly(vinylalcohol) having a low acetate residual]；瓊脂(agar)和羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)之可溶脹混合物；含有與少量交聯瓊脂混合的甲基纖維素之可溶脹組合物；分子量為10,000至6,000,000的聚醚(polyether)；由馬來酸酐、苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯之共聚物細末(finely divided)分散物製備而成的水溶脹性共聚物；N-乙烯基內醯胺(N-vinyl lactams)水溶脹性聚合物及其相似者。
其它可用於本發明的膠凝劑包括：分子量為30,000至300,000的果膠；多醣體(polysaccharides)，如：瓊脂、阿拉伯膠(acacia)、刺梧桐膠(karaya)、黃蓍膠(tragacanth)、褐藻膠(aligns)和瓜爾膠(guar)；丙烯酸聚合物CARBOPOL® ；羧乙烯聚合物(carboxyvinyl polymer)，有時稱為聚羧乙烯(carboxypolymethylene)；丙烯酸與蔗糖之聚烯丙基醚交聯的聚合物(a polymer of acrylic acid cross-linked with a polyallyl ether of sucrose)，其係描述於美國專利第2,798,053號及第2,909,462號中並可由CARBOPOL® 934、 940及941取得，及其鹽類衍生物；聚丙烯醯胺(polyacrylamide)；水溶脹性茚馬來酸酐聚合物(indene maleic anhydride polymers)；分子量為80,000至200,000之GOOD-RITE® 聚丙烯酸；分子量為100,000至7,000,000之POLYOXTM 聚環氧乙烷聚合物；澱粉接枝共聚物(starch graft copolymers)；具有吸水力約為其原始重量400倍的AQUA-KEEPTM 丙烯酸酯聚合物；聚葡萄糖二酯(diesters of polyglucan)；交聯聚乙烯醇和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)之混合物；分子量為4,000至100,000之聚乙二醇。具有凝膠特性之代表性聚合物描述於美國專利第6,419,954號、第4,915,949號、第4,327,725號、第4,207,893號和Handbook of Common Polymers (by Scott and Roff, published by Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio)。
一般而言，增稠劑於本發明組合物之中存在量將包含基於組合物總重量的約0 wt%至約30 wt%，優選約0.01 wt%至約25 wt%，最優選約1 wt%至約15 wt%。在本發明半固體實施例中，如上所述，增稠劑在周圍環境溫度下為固體但熔點低於120°C，優選低於100°C，更優選低於80°C，最優選低於60°C。並可包含組合物總重量之約7.5 wt%至約75 wt%，優選約10 wt%至約60 wt%，最優選約12 wt%至約50 wt%。這些增稠劑的實例包括但不限於天然或合成蠟，例如：巴西棕櫚蠟、十六烷基酯蠟、微晶蠟、白蠟、黃蠟、蜂蠟、地蠟、石蠟、白地蠟、梧牙草蠟、小冠椰子蠟及瑞茲歐蠟、硬脂肪(又名氫化植物甘油酯)、氫化植物油、C12 -C60 醇、C12 -C60 酸、α-羥基脂肪酸、多羥基脂肪酸酯、多羥基脂肪酸醯胺及上述之組合。
可用於本發明固體劑型黏合劑的實例包括：阿拉伯膠、聚維酮(povidone)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、聚環氧乙烷(polyethylene oxide)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、甲基纖維素(methyl cellulose)、乙基纖維素(ethyl cellulose)、預膠化澱粉(pregelatinized starch)、明膠、黃蓍膠、玉米醇溶蛋白(zein)或其混合物。優選地，黏合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纖維素、明膠和乙基纖維素或其混合物。特別優選的黏合劑包括水溶性黏合劑，例如：聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、明膠及其混合物。若黏合劑是聚合物黏合劑，則優選黏合劑為低分子量及/或在20°C下以濃度2% (w/v)的水溶液進行測試時，其黏度小於200 mPa·s，優選小於100 mPa·s，最優選小於50 mPa·s。
一般而言，黏合劑於本發明組合物之存在量將包含基於組合物總重量之約0 wt%至約30 wt%，優選約0.01 wt%至約25 wt%，最優選約1 wt%至約15 wt%。
可用於本發明固體劑型的崩解劑實例包括：交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉(starch)、交聯聚維酮(crospovidone)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、海藻酸(alginic acid)、羧甲基纖維素鈣(calcium carboxymethylcellulose)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、羧甲基纖維素鉀(potassium carboxymethylcellulose)、粉狀纖維素(powdered cellulose)、幾丁聚糖(chitosan)、瓜爾膠、鎂鋁矽酸鹽(magnesium aluminum silicate)、甲基纖維素(methylcellulose)、海藻酸鈉(sodium alginate)及其混合物。一般而言，崩解劑於本發明組合物之存在量將包含基於組合物總重量的約0 wt%至約40 wt%，優選約1 wt%至約25 wt%，最優選約2 wt%至約20 wt%。
可用於本發明固體劑型的潤滑劑實例包括： 硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸(stearic acid)、甘油山崳酸酯(glyceryl behenate)、聚乙二醇(其中，優選之聚乙二醇的分子量為6000或更高)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)、十二烷基硫酸鎂(magnesium lauryl sulfate)、油酸鈉(sodium oleate)及其混合物。潤滑劑的存在量可為基於劑型總重量之約0.1 wt%至約10 wt%，優選約0.2 wt%至約7 wt%，最優選約0.5 wt%至約5 wt%。
可用於本發明固體劑型的助流劑實例包括：膠體二氧化矽、玉米澱粉(corn starch)、滑石粉(talc)及其混合物。助流劑的存在量可基於劑型的總重量約0.1 wt%至約10 wt%，優選約0.2 wt%至約7 wt%，最優選約0.5 wt%至約5 wt%。
可使用於本發明固體劑型的矯味劑實例包括人造甜味劑，例如：阿斯巴甜(aspartame)、糖精(saccharin)、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate)、甜菊糖(stevia)、索馬甜(thaumatin)和食用香料(flavorant)，例如：檸檬酸、薄荷油(peppermint oil)、冬青油(wintergreen oil)、薄荷醇(menthol)、檸檬、萊姆、橙、葡萄、櫻桃和香草精(vanilla extract)。 其他味道增強劑描述於美國專利第6,027,746號中，其透過引用併入本文。
本發明實施例A是口服液體劑型，優選係在硬膠囊或軟膠囊中，包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           液體載體，其含量約1 wt%至約95 wt%，優選約5 wt%至約90 wt%，最優選約10 wt%至約80 wt%，且其選自由下述組成之群組：脂肪酸、中鏈三酸甘油酯、脂肪酸酯、脂肪酸醇、植物油，例如：玉米油、大豆油、橄欖油、葵花油、花生油或其混合物；及 (iii)         可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、填充劑、增稠劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
本發明實施例B是口服固體或半固體劑型，可為錠劑、硬膠囊或軟膠囊，其包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           熔點介於25°C至小於120°C之固體載體，優選低於100°C，更優選低於80°C，最優選低於60°C，其含量約1 wt%至約90 wt%，優選約2.5 wt%至約80 wt%，更優選約3 wt%至約70 wt%，最優選約5 wt%至約60 wt%，且優選之固體載體係選自由下述組成之群組：聚乙二醇、硬脂肪(hard fat)、氫化植物油、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、蠟、泊洛沙姆 (poloxamers) 及前述物質之組合；及 (iii)         可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、填充劑、增稠劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
本發明實施例C是口服劑型，例如硬膠囊或軟膠囊，其包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           至少一種HLB值為約10或更高，優選係約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其含量為約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約50 wt%，最優選約3 wt%至約40 wt%，且其選自由下述組成之群組：脂肪醇酸或醯胺乙氧基化物、一甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其組合，而最優選係選自由下述組成之群組：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其組合； (iii)         HLB值為約小於10，較優選係約9或更低，約8或更低，更優選係約7或更低之第二載體，其含量為約5 wt%至約90 wt%，優選約10 wt%至約85 wt%，最優選約15 wt%至約80 wt%，且優選係選自由下述組成之群組： HLB值為約小於10之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，更優選係選自由下述組成之群組：中鏈一甘油酯(medium chain monoglycerides)、中鏈二甘油酯(medium chain diglycerides)、聚氧乙烯甘油酯、去水山梨醇酯、去水山梨醇脂肪酸酯、磷脂質(phospholipids)及其組合，而最優選係中鏈一甘油酯、中鏈二甘油酯、卵磷脂及其組合；及 (iv)         可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、填充劑、增稠劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
在某些膠囊劑型的實施例中，至少一種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合和HLB值為約小於10之第二載體在25°C下為液體，且激酶抑制劑之鹽類、至少一種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合和HLB值為約小於10之第二載體係緊密混合物。
本發明實施例D是口服固體劑型，例如錠劑或膠囊，其中錠劑或膠囊內容物包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           一種或多種HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其含量為約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約50 wt%，最優選約3 wt%至約40 wt%，其中一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合係選自由下述組成之群組：脂肪醇酸或醯胺乙氧基化物、一甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其組合，而最優選係選自由下述組成之群組：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其組合； (iii)         崩散劑，其含量為約0 wt%至約40 wt%，優選約1 wt%至約25 wt%，最優選約2.5 wt%至約20 wt%； (iv)         填充劑，其含量為約5 wt%至約90 wt%，優選約15 wt%至約85 wt%，最優選約20 wt%至約80 wt%；及 (v)           可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、增稠劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
在實施例D之某些實施方案中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合之總量的至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、 80%、85%、90%、95%或100%，係以緊密混合物存在於固體錠劑或固體膠囊中，且優選地係在與要素(iii)、(iv)及/或(v)組合之前形成。
本發明實施例E是口服半固體組合物，包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           一種或多種HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其含量為約1 wt%至約70 wt%，優選約2 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合係選自由下述組成之群組：脂肪醇酸或醯胺乙氧基化物、一甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其組合，而最優選係選自由下述組成之群組：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其組合； (iii)         HLB值為約小於10，較優選係HLB值為約9或更低，約8或更低，更優選係HLB值為約7或更低之第二載體，其含量為約1 wt%至約70 wt%，優選約2 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中第二載體優選係選自由下述組成之群組：HLB值為約小於10之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，更優選係選自由下述組成之群組：中鏈一甘油酯(medium chain monoglycerides)、中鏈二甘油酯(medium chain diglycerides)、聚氧乙烯甘油酯、去水山梨醇酯、去水山梨醇脂肪酸酯及其組合，而最優選係中鏈一甘油酯、中鏈二甘油酯、卵磷脂及其組合； (iv)         在周圍環境溫度下為固體但熔點低於120°C，優選低於100°C，更優選低於80°C，最優選低於60°C之增稠劑，其含量為約0.5 wt%至約70 wt%，優選約1 wt%至約60 wt%，最優選約2.5 wt%至約50 wt%，其中增稠劑係選自由下述組成之群組：天然或合成蠟，例如巴西棕櫚蠟、十六烷基酯蠟、微晶蠟、白蠟、黃蠟、蜂蠟、地蠟、石蠟、白地蠟、梧牙草蠟、小冠椰子蠟及瑞茲歐蠟、硬脂肪(又名氫化植物甘油酯)、氫化植物油、C12 -C60 醇、C12 -C60 酸、α-羥基脂肪酸、多羥基脂肪酸酯、多羥基脂肪酸醯胺及其組合；及 (v)           可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。 其中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合係以緊密混合物存在。
本發明實施例F是口服固體劑型，例如錠劑或膠囊，其中錠劑或膠囊內容物包含固體分散物，包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           一種或多種HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其含量為約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約50 wt%，最優選約3 wt%至約40 wt%，其中一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合係選自由下述組成之群組：脂肪醇酸或醯胺乙氧基化物、一甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其組合，而最優選係選自由下述組成之群組：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其組合；及 (iii)         一種或多種聚合物試劑，其含量為約約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約50 wt%，最優選約3 wt%至約45 wt%之水溶性聚合物試劑，其在20°C下配製成濃度2% (w/v)的水溶液進行測試時，黏度小於200 mPa·s，優選小於100 mPa·s，最優選小於50 mPa·s，其中最優選聚合物試劑係選自由下述組成之群組：聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、明膠及其混合物。
實施例F之固體分散劑型可進一步包含下述在固體分散物中或與固體分散物混合，亦即，外混顆粒(extra granular)： (iv)         崩散劑，其含量為約0 wt%至約40 wt%，優選約1 wt%至約25 wt%，最優選約2.5 wt%至約20 wt%； (v)           填充劑，其含量為約0 wt%至約90 wt%，優選約15 wt%至約85 wt%，最優選約20 wt%至約80 wt%；及 (vi)         可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、增稠劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
本發明實施例G是緩釋(sustained)或控制釋放(controlled release)口服固體劑型，例如錠劑或膠囊，其中錠劑或膠囊內容物包括： (i)             激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其含量約1 wt%至約80 wt%，優選約2 wt%至約70 wt%，更優選約3 wt%至約60 wt%，最優選約5 wt%至約50 wt%，其中優選之激酶抑制劑係選自由下述組成之群組：acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib及vemurafenib，而最優選係選自由下述組成之群組：afatinib、dasatinib、erlotinib、imatinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib及ponatinib，且其中優選之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽係激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，最優選的是激酶抑制劑單十二烷基硫酸鹽或激酶抑制劑雙十二烷基硫酸鹽； (ii)           一種或多種HLB值為約10或更高，優選係HLB值為約11或更高，更優選約12或更高，最優選約14或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合，其含量為約1 wt%至約60 wt%，優選約2 wt%至約50 wt%，最優選約3 wt%至約40 wt%，其中一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合係選自由下述組成之群組：脂肪醇酸或醯胺乙氧基化物、一甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其組合，而最優選係選自由下述組成之群組：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其組合； (iii)         控釋或緩釋試劑，其含量約0.5 wt%至約50 wt%，優選約1 wt%至約40 wt%，最優選約2 wt%至約35 wt%，其中控制釋放或緩釋材質係一種賦形劑，其控制或延長劑型中激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽的釋放時間大於1小時、大於2小時、大於3小時、大於4小時、大於5小時或大於6小時，其優選係選自前述之增稠劑，更優選如前述之膠凝劑，並可選自由下述組成之群組：分子量大於50,000的聚羥烷基纖維素，如：羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K 100M，可由Dow Chemical取得)；分子量為5,000至5,000,000的聚羥烷基甲基丙烯酸酯；分子量為100,000至3,000,000的聚乙烯基吡咯烷酮；分子量為30,000至300,000的果膠；多醣體(polysaccharides)，如：瓊脂、阿拉伯膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、褐藻膠和瓜爾膠；丙烯酸聚合物CARBOPOL® ；分子量為100,000至7,000,000之POLYOXTM 聚環氧乙烷聚合物及其組合； (iv)         可選擇性地包括填充劑，其含量為約5 wt%至約90 wt%，優選約15 wt%至約85 wt%，最優選約20 wt%至約80 wt%；及 (v)           可選擇性地包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑，其選自由下述組成之群組：穩定劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
在實施例G的某些實施方案中，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽和一種或多種HLB值為約10或更高之潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合之總量的至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、 80%、85%、90%、95%或100%，係以緊密混合物存在於固體錠劑或固體膠囊中，且優選地係在與要素(iii)、(iv)及/或(v)組合之前形成。
在實施例G的某些實施方案中，當使用USP第II型裝置(槳式，Paddle)於900 mL、pH值為6.8且含有0.1%十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfite)之水溶液介質(aqueous media)中，在轉速75 rpm及使用或不使用沉降籃(sinker)條件下進行測試時，緩釋或控釋口服固體劑型中激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之釋放如下所述：
時間 (小時) 優選 更優選 最優選
2 0-40% 0-35% 0-30%
4 5%-70% 7.5%-60% 10%-50%
6 10%-100% 15%-100% 20%-100%
10 NLT* 45% NLT 50% NLT 55%
12 NLT 50% NLT 60% NLT 70%
*NLT=不小於
本發明某些實施例中，具體而言為實施例A-F，當使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用或不使用沉降籃條件下進行測試時，口服固體劑型中激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之釋放如下所述：
時間 (分鐘) 優選 更優選 最優選
15 0-50% 5%-50% 10%-50%
30 10%-70% 25%-70% 35%-70%
45 35%-100% 45%-100% 50%-100%
60 NLT 80% NLT 85% NLT 90%
本發明某些實施例中，具體而言為液體口服劑型，當使用USP第II型裝置(Paddle)於500-900 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用或不使用沉降籃條件下進行測試時，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之釋放如下所述：
時間 (分鐘) 優選 更優選 最優選
15 0-50% 5%-50% 10%-50%
30 5%-70% 10%-60% 10%-55%
60 10%-80% 15%-80% 20%-80%
120 NLT 35% NLT 40% NLT 45%
本發明某些其他實施例中，具體而言為液體口服劑型，當使用USP第II型裝置(Paddle)於900mL含有0.1% Tween 80之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用或不使用沉降籃條件下進行測試時，激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之釋放如下所述：
時間 (分鐘) 優選 更優選 最優選
15 5-50% 10%-50% 15%-50%
30 10%-85% 15%-80% 20%-75%
60 40%-95% 45%-95% 50%-95%
120 NLT 70% NLT 80% NLT 85%
本發明組合物及劑型在製備及儲存於正常和加速條件下時將是穩定的，其具體而言是指前述實施例A-G所描述之組合物和劑型。更具體而言，當劑型儲存在密封瓶中，優選係密封塑料瓶，例如高密度聚乙烯瓶(有或沒有乾燥劑)，在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或約40°C和相對濕度約75%下持續一個月，兩個月或三個月，本發明劑型將含有約1.0%或更少之任何個別降解產物，優選約0.75%或更少之任何個別降解產物，最優選約0.5%或更少之任何個別降解產物。
當劑型儲存在密封瓶中，優選係密封塑料瓶，例如高密度聚乙烯瓶(有或沒有乾燥劑)，在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或約40°C和相對濕度約75%下持續一個月，兩個月或三個月，本發明組合物及劑型，具體而言為前述實施例A-G所描述之組合物和劑型，將含有約2.0%或更少之降解產物總量，優選約1.5%或更少，最優選約1.0%或更少。
激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽可以是非晶形或結晶形式，尤其是指使用於本發明組合物和劑型之激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽及上述實施例A-G中所述之組合物和劑型。激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽優選為非晶形形式(amorphous form)，尤其是指使用於實施例F固體分散劑型之激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽。
表1顯示本發明劑型中一些激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽(KI lauryl sulfate salts)存在的量，具體而言是上述實施例A-G中所述的劑型： 表1
激酶抑制劑 每劑量單位之激酶抑制劑游離鹼含量
  優選 更優選 最優選
acalabrutinib lauryl sulfate 25-400 50-350 75-300
afatinib lauryl sulfate 5-200 7.5-150 10-100
alectinib lauryl sulfate 25-400 50-350 75-300
axitinib lauryl sulfate 0.25-20 0.5-15 0.75-10
bosutinib lauryl sulfate 35-500 40-500 50-500
brigatinib lauryl sulfate 10-300 20-250 25-200
cabozantinib lauryl sulfate 5-200 10-150 15-100
ceritinib lauryl sulfate 25-400 50-350 75-300
cobimetinib lauryl sulfate 5-50 10-40 15-30
crizotinib lauryl sulfate 75-500 100-400 150-300
dabrafenib lauryl sulfate 10-200 25-150 30-100
dasatinib lauryl sulfate 5-250 10-175 15-150
enasidenib lauryl sulfate 10-200 25-175 30-150
erlotinib lauryl sulfate 5-250 10-200 15-175
fostamatinib lauryl sulfate 50-250 75-200 80-175
gefitinib lauryl sulfate 100-400 150-350 200-300
ibrutinib lauryl sulfate 25-650 50-600 60-575
imatinib lauryl sulfate 50-600 70-650 80-500
lapatinib lauryl sulfate 100-400 150-350 200-300
lenvatinib lauryl sulfate 0.25-20 0.5-15 0.75-10
neratinib lauryl sulfate 10-100 15-80 25-75
nilotinib lauryl sulfate 10-400 15-350 25-300
nintedanib lauryl sulfate 25-300 50-250 75-200
osimertinib lauryl sulfate 10-175 25-150 30-100
pazopanib lauryl sulfate 50-600 100-500 150-450
ponatinib lauryl sulfate 2.5-100 5-75 10-50
regorafenib lauryl sulfate 10-100 15-80 25-75
ruxolitinib lauryl sulfate 1-50 2-40 3-30
sorafenib lauryl sulfate 50-400 100-300 150-250
sunitinib lauryl sulfate 2.5-100 5-75 10-50
trametinib lauryl sulfate 0.25-10 0.3-7.5 0.4-5
vandetanib lauryl sulfate 50-500 75-400 80-350
vemurafenib lauryl sulfate 100-500 150-400 200-300
表2顯示美國FDA對於優選之激酶抑制劑化合物批准的適應症，及激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，具體而言為本發明激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽可適用的治療條件： 表2
激酶抑制劑 U.S. FDA 核准之治療方式
acalabrutinib 非何杰金氏淋巴瘤 (亦即,被套細胞淋巴瘤)
afatinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
alectinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
axitinib 腎細胞癌
bosutinib 慢性骨髓性白血病
brigatinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
cabozantinib 甲狀腺癌;腎細胞癌;肝細胞癌
ceritinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
cobimetinib 黑色素瘤
crizotinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
dabrafenib 黑色素瘤
dasatinib 慢性骨髓性白血病 (CML);急性淋巴性白血病 (ALL)
enasidenib 急性骨髓性白血病
erlotinib 非小細胞肺癌 (NSCLC);胰臟癌
fostamatinib 血小板低下症
gefitinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
ibrutinib 被套細胞淋巴瘤 (MCL);慢性淋巴性白血病 (CLL)/ 小淋巴球性淋巴瘤 (SLL);華氏巨球蛋白血症 (WM);邊緣區型淋巴癌 (MZL);及 慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
imatinib 慢性骨髓性白血病;急性淋巴性白血病;骨髓造血不良/骨髓增生性疾病;侵犯性全身性肥大細胞增生症 (ASM);嗜伊紅性白血球增高症 (HES) 及/或慢性嗜伊紅性白血病 (CEL);隆突性皮膚纖維肉瘤 (DFSP);胃腸道基質腫瘤 (GIST)
lapatinib 乳癌
lenvatinib 分化型甲狀腺癌 (DTC);腎細胞癌 (RCC);肝细胞癌 (HCC)
neratinib 乳癌
nilotinib 慢性骨髓性白血病 (CML)
nintedanib 特發性肺纖維化
osimertinib 非小細胞肺癌 (NSCLC)
pazopanib 晚期腎細胞癌;晚期軟組織肉瘤
ponatinib 慢性骨髓性白血病 (CML);急性淋巴性白血病 (ALL)
regorafenib 轉移性大腸直腸癌(CRC);胃腸道基質腫瘤 (GIST);肝细胞癌 (HCC)
ruxolitinib 中度或高風險骨髓纖維化;真性多紅血球症;膽固醇無效急性移植物對抗宿主疾病
sorafenib 肝细胞癌;晚期腎細胞癌;分化型甲狀腺癌
sunitinib 胃腸道基質腫瘤;晚期腎細胞癌
trametinib 黑色素瘤;非小細胞肺癌 (NSCLC);甲狀腺未分化癌癌 (ATC)
vandetanib 甲狀腺髓質癌
vemurafenib 黑色素瘤;Erdheim-Chester疾病
本發明包括經由口服施用一種或多種劑型來治療表2中所定義之各種病症的方法，所述劑型包含激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，其優選為包含激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽之一種或多種劑型。在某些實施方案中：(i) 可在餐後或空腹下口服施用藥物，且此口服給藥將表現出實質上維持穩定的藥物動力學參數或者不會表現出食物效應，其將在後文中更詳細地描述；(ii) 相較於目前美國FDA批准之激酶抑制劑組合物，此口服給藥將可減少激酶抑制劑的每日總劑量，同時維持類似的藥物動力學，其將在後文中更詳細地描述；(iii) 此口服給藥可與或不與胃酸分泌抑制劑共同給藥，且此口服給藥不會表現出胃酸分泌抑制劑的效應，其將在後文中更詳細地描述；或(iv) 口服給藥將呈現(i)、(ii)及/或(iii)之組合。
在某些實施例中，本發明包括經由口服施用一種或多種劑型來治療表2中所定義之各種病症的方法，所述劑型係描述於實施例A-G中，並包含表1所記載之激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽。在這些實施例中：(i) 可在餐後或空腹下口服施用藥物，且此口服給藥將表現出實質上維持穩定的藥物動力學參數或者不會表現出食物效應，其將在後文中更詳細地描述；(ii) 相較於目前美國FDA批准之激酶抑制劑組合物，此口服給藥將可減少激酶抑制劑的每日總劑量，同時維持類似的藥物動力學，其將在後文中更詳細地描述；(iii) 此口服給藥可與或不與胃酸分泌抑制劑共同給藥，且此口服給藥不會表現出胃酸分泌抑制劑的效應，其將在後文中更詳細地描述；或(iv) 口服給藥將呈現(i)、(ii)及/或(iii)之組合。
舉例而言，如實施例A-G中所描述之劑型，其包含10-400 mg尼洛替尼十二烷基硫酸鹽(nilotinib lauryl sulfate)，優選為15-350 mg，更優選為25-300 mg，可以口服給予患者以治療慢性骨髓性白血病，其中(i) 可在餐後或空腹下口服施用藥物，且此口服給藥將不會表現出食物效應；(ii) 相較於目前美國FDA批准之激酶抑制劑組合物，此口服給藥將可減少尼洛替尼游離鹼的每日總劑量，同時維持類似於服用尼洛替尼鹽酸鹽之藥物動力學，及；(iii) 此口服給藥可與或不與胃酸分泌抑制劑共同給藥，且此口服給藥不會表現出胃酸分泌抑制劑的效應。
相似地，如實施例A-G中所描述之劑型，其包含5-250 mg達沙替尼十二烷基硫酸鹽(dasatinib lauryl sulfate)，優選為10-175 mg，更優選為15-150 mg，可以口服給予患者以治療慢性骨髓性白血病及/或急性淋巴性白血病，其中(i) 可在餐後或空腹下口服施用藥物，且此口服給藥將不會表現出食物效應；及(ii) 此口服給藥可與或不與胃酸分泌抑制劑共同給藥，且此口服給藥不會表現出胃酸分泌抑制劑的效應。
本發明之組合物和劑型，包括但不限於實施例A-G，可以施用於個體，其中個體可以處於餐後狀態或空腹狀態，且不論給藥是在餐後或空腹狀態下進行，其結果具有實質上維持穩定的藥物動力學參數或沒有食物效應。一般而言，餐後狀態定義為在施用組合物或劑型之前約30分鐘內食用食物。上述食物可以是高脂肪膳食、低脂肪膳食、高卡路里膳食或低卡路里膳食。空腹狀態可定義為在施用組合物或劑型之前至少10小時不攝取食物。在一些實施例中，個體可在給藥前禁食至少10小時並且在給藥後約30分鐘至2小時，優選為約1小時，避免攝取食物。在其他實施例中，空腹個體可在每一組合物或劑型之劑量給藥前至少1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或10小時不攝取食物。
以口服方法向患者或健康個體施用本發明組合物及/或劑型，包括但不限於實施例A-G，不論組合物是在餐後或空腹下施用，其將產生實質上維持穩定的藥物動力學參數，例如：達到最高血中藥物濃度的時間(Tmax )、最高血中藥物濃度(Cmax )及血中藥物濃度曲線下面積(AUC)。實質上維持穩定的藥物動力學參數是指，當向U.S. FDA指南所載處於餐後狀態之患者或健康個體施用組合物或劑型之一或多個劑量，包括但不限於實施例A-G，與向U.S. FDA指南所載處於空腹狀態之患者或健康個體施用相同組合物，其所取得之量測藥物動力學參數，將不會變化超過於40%，優選地不會變化超過於30%，且最優選地不會變化超過於20%。舉例而言，對處於空腹狀態之患者給予單一劑量之給藥後，取得達到最高血中藥物濃度的時間(Tmax )為3小時，則1.8小時至4.2小時範圍內的Tmax 可認為是實質上維持穩定，亦即，3小時 ± 40%。
在本發明某些優選實施例中，根據本發明製備之組合物或劑型，包括但不限於實施例A-G，其在餐後和空腹狀態下單次口服劑量之給藥(single oral dose administration)將是生物等效(bioequivalent)或顯示不具食物效應的。術語“生物等效”和“不具食物效應”係根據美國FDA指南使用。
在本發明某些實施例中，根據本發明製備之組合物或劑型，包括但不限於實施例A-G，其單次口服之給藥將產生餐後施用之KI Cmax /空腹施用之KI Cmax 之比率 (Cmax fed /Cmax fast ) 為約0.60至約2.5，優選為約0.70至約2.0，更優選地為約0.75至約1.5，最優選約0.8至約1.25。相似地，在本發明某些實施例中，根據本發明製備之組合物或劑型，包括但不限於實施例A-G，其單次口服之給藥將產生餐後施用藥物組合物之AUC0-∞ /空腹施用藥物組合物之AUC0-∞ 之比率 (AUC0-∞ fed /AUC0-∞ fast ) 為約0.60至約2.5，優選為約0.70至約2.0，更優選地為約0.75至約1.5，最優選約0.8至約1.25。
在口服施用本發明組合物或劑型後，包括但不限於實施例A-G，取得其激酶抑制劑血漿濃度，其中至少一種藥物動力學參數在餐後和空腹狀態下相差小於約40%。在不同實施例中，在餐後和空腹狀態下，藥物動力學參數可以變化小於約35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。不受食物效應影響的藥物動力學參數可以是，但不限於Cmax 、AUC、Tmax 或其組合。
本發明某些實施例包括治療人類患者癌症的方法，包含經口服施予患者如實施例A-G中所述的一種或多種劑型之步驟，其中可在餐後或空腹之狀態下給藥，且其中激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽的劑量，特別是激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，並不需要調整劑量或改變給藥時間。
在某些實施例中，施用根據本發明製備之組合物或劑型可實現在目前美國FDA批准之激酶抑制劑游離鹼使用量上減量，並仍獲得相等的治療水平。 更具體地，本發明製備之組合物將可減少acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib、或vemurafenib每日用量之至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或 50%，並仍提供相同的治療水平，即等效的血漿濃度水平。
表3顯示目前美國FDA對優選激酶抑制劑批准的劑量： 表3
激酶抑制劑 U.S. FDA 核准之劑型 ( 游離鹼含量 ) U.S. FDA 建議每日劑量
acalabrutinib hydrochloride 150 mg capsule 1200 mg
afatinib dimaleate 20 mg, 30 mg and 40 mg tablets 40 mg
alectinib hydrochloride 150 mg capsule 600 mg
axitinib free base 1 mg and 5 mg tablet 10 mg - 20 mg
bosutinib free base 100 mg, 400 mg and 500 mg tablet 100 mg - 600 mg
brigatinib free base 30 mg, 90 mg and 180 mg tablet 90 mg - 180 mg
cabozantinib (S) malate 20 mg and 80 mg capsule and 20 mg, 40 mg and 60 mg tablet 60 mg - 180 mg
ceritinib free base 150 mg capsule 150 mg - 450 mg
cobimetinib fumarate 20 mg tablet 60 mg
crizotinib 200 mg and 250 mg capsule 200 mg - 500 mg
dabrafenib mesylate 50 mg and 75 mg capsule 100 mg - 300 mg
dasatinib free base 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg and 140 mg tablet 70 mg - 140 mg
enasidenib mesylate 50 mg and 100 mg tablet 50 mg - 100 mg
erlotinib hydrochloride 25 mg, 100 mg and 150 mg 100 mg - 150 mg
fostamatinib disodium 100 mg and 150 mg tablet 100 mg - 300 mg
gefitinib free base 250 mg tablet 250 mg - 500 mg
ibrutinib free base 70 mg and 140 mg capsule and 140 mg 280 mg, 420 mg and 560 mg tablet 70 mg - 560 mg
imatinib mesylate 100 mg and 400 mg tablets 300 mg - 800 mg
lapatinib ditosylate 250 mg tablet 1,250 mg - 1,500 mg
lenvatinib mesylate 4 mg and 10 mg capsule 10 mg - 24 mg
neratinib maleate 40 mg tablet 80 mg - 240 mg
nilotinib hydrochloride 50 mg, 150 mg and 200 mg capsule 600 mg - 800 mg
nintedanib esylate 100 mg and 150 mg capsule 100 mg - 300 mg
osimertinib mesylate 40 mg and 80 mg tablet 80 mg
pazopanib hydrochloride 200 mg and 400 mg tablet 200 mg - 800 mg
ponatinib hydrochloride 15 mg, 30 mg and 45 mg tablet 30 mg - 45mg
regorafenib free base 40 mg tablet 80 mg - 160 mg
ruxolitinib phosphate 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg and 25 mg tablet 10 mg - 40 mg
sorafenib tosylate 200 mg tablet 800 mg
sunitinib malate 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg and 50 mg capsule 37.5 mg - 50 mg
trametinib dimethyl sulfoxide 0.5 mg, 1 mg and 2 mg tablet 1 mg - 2 mg
vandetanib free base 100 mg and 300 mg tablet 100 mg - 300 mg
vemurafenib free base 240 mg tablet 480 mg - 960 mg
在某些實施例中，口服施用本發明激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，特別是激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，將允許表3所記載激酶抑制劑游離鹼的每日建議總劑量至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%之減量，同時保持相似的藥物動力學參數。舉例而言，尼洛替尼鹽酸鹽目前批准的每日劑量是以尼洛替尼游離鹼量為基準的600-800 mg。口服施用尼洛替尼十二烷基硫酸鹽將可使每日劑量減量至少25%，即450-600 mg，同時保持相同或基本上相似的藥物動力學參數，例如：Cmax 、Tmax 及/或AUC。或者，服用800 mg尼洛替尼(鹽酸鹽形式)的患者將能夠服用600 mg尼洛替尼(十二烷基硫酸鹽形式)以維持類似的尼洛替尼血漿濃度水平。
許多激酶抑制劑藥物之溶解度具有pH值相依性。許多激酶抑制劑之溶解度會隨pH值升高而降低。服用激酶抑制劑藥物的患者也可能服用或共同施用胃酸分泌抑制劑，例如：制酸劑、H2 拮抗劑和質子幫浦抑制劑，以減少胃酸分泌或增加胃中pH值。由於胃酸分泌抑制劑將提升患者胃中pH值，所以患者胃中共同施用之激酶抑制劑藥物的溶解度將降低，從而導致吸收降低。為了避免這種吸收降低或胃酸分泌抑制劑效應，患者被警告應在服用激酶抑制劑藥物之前及之後至少兩小時服用制酸劑，或在激酶抑制劑藥物療程期間中斷使用H2 拮抗劑或質子幫浦抑制劑。本發明免除了在激酶抑制劑藥物療程期間交錯施用(staggered administration)制酸劑或中斷使用H2 拮抗劑或質子幫浦抑制劑的需求。本發明之激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽，特別是激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，可經口服施用於患者或健康個體，並且無論有或沒有和胃酸分泌抑制劑一起給藥，其將產生相似或實質上維持穩定的藥物動力學參數，例如：Tmax 、Cmax 和AUC。實質上維持穩定的藥物動力學參數是指，於空腹狀態下施用本發明組合物或劑型(包括但不限於實施例A-G)之一或多個劑量且服用胃酸分泌抑制劑之患者或健康個體，相較於空腹狀態下施用相同組合物但未服用胃酸分泌抑制劑之患者或健康個體，其所取得之量測藥物動力學參數(例如：Cmax 及/或AUC) 變化將不會超過40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
在本發明某些實施例中，根據本發明製備之組合物或劑型，包括但不限於實施例A-G，其單次口服之給藥將產生與胃酸分泌抑制劑一起施用之KI Cmax /不與胃酸分泌抑制劑一起施用之KI Cmax 之比率 (Cmax w/gastric acid reducing/ Cmax w/o gastric acid reducing ) 為約0.60至約2.5，優選為約0.70至約2.0，更優選地為約0.75至約1.5，最優選約0.8至約1.25。相似地，在本發明某些實施例中，根據本發明製備之組合物或劑型，包括但不限於實施例A-E，單次口服之給藥將產生與胃酸分泌抑制劑一起施用藥物組合物之AUC0-∞ /不與胃酸分泌抑制劑一起施用藥物組合物之AUC0-∞ 之比率 (AUC0-∞ w/gastric acid reducing /AUC0-∞ w/o gastric acid reducing ) 為約0.60至約2.5，優選為約0.70至約2.0，更優選地為約0.75至約1.5，最優選約0.8至約1.25。
本發明某些實施方案將採用實施例A-G之劑型、表1中列舉bosutinib、dasatinib、erlotinib、gefitinib、neratinib、nilotinib、及pazopanib的量來治療表2中列舉之病症，其不論是在有或沒有胃酸分泌抑制劑共同給藥下經口服施用，將產生實質上維持穩定的藥物動力學參數，例如：Tmax 、Cmax 和AUC。
本發明某些實施例中包括治療人類癌症患者的方法，此方法包含向患者經口服施用如實施例A-G中所述的一種或多種劑型並向患者共同施用胃酸分泌抑制劑的步驟，其中激酶抑制劑C8 -C16 脂肪基硫酸鹽之劑量，特別是激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽，將不需要劑量調整或改變給藥時間。在此實施例中，特別有用的激酶抑制劑實例為bosutinib、dasatinib、erlotinib、gefitinib、neratinib、nilotinib及pazopanib，並以表1中列舉的劑量治療表2中列舉的特定癌症。
以下實施方式僅作為示例，並非意圖以此作為限定。
實施例1 依下述製備尼洛替尼十二烷基硫酸鹽(nilotinib lauryl sulfate salt)：將2.48 g尼洛替尼鹽酸鹽一水化合物(nilotinib hydrochloride monohydrate)溶解在1900 mL之0.1N鹽酸溶液中，及將1.16 g十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate, SLS)溶解在100 mL之0.1N鹽酸溶液中。一旦尼洛替尼鹽酸鹽一水化合物和十二烷基硫酸鈉溶解，將兩種溶液均勻混合並靜置24小時。除去上層液體並在40°C下乾燥18小時，以收集尼洛替尼十二烷基硫酸鹽沉澱物。
實施例2 可依上述實施例1所述類似方法形成acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之十二烷基硫酸鹽：將acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib溶解於適宜之溶液，例如：0.1N鹽酸溶液或0.1N鹽酸溶液及C1 -C6 醇類(例如：甲醇、乙醇、異丙醇)之混合液，並在acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之溶液中加入十二烷基硫酸鹽或十二烷基硫酸鹽之水溶液。
實施例3 將實施例1中製備的尼洛替尼十二烷基硫酸鹽(乾燥沉澱物)與CAPMUL MCM® (甘油辛酸酯/癸酸酯，glyceryl caprylate/caprate)和KOLLIPHOR® EL (聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35 castor oil)混合，並將液體混合物填充於00號硬明膠膠囊中以製備成尼洛替尼十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg Wt %
Nilotinib lauryl sulfate (Dry precipitate) 75.0 12.5
Glyceryl Caprylate/Caprate 420.0 70.0
Polyoxyl 35 Castor Oil 105.0 17.5
Total 600.0 100.0
實施例4 依下述製備尼洛替尼十二烷基硫酸鹽膠囊：將1940 mg尼洛替尼十二烷基硫酸鹽(乾燥沉澱物)和1040 mg poloxamer 188溶解在5 mL乙醇中。將溶液與3100 mg AVICEL PH 101 (微晶纖維素)和3100 mg乳糖手動混合。將所得顆粒乾燥、研磨及以60目篩網過篩，並與210 mg膠體二氧化矽、1040 mg羥基乙酸澱粉鈉和100 mg硬脂酸鎂摻合。將乾燥的固體摻合物(blend)填充於00號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg Wt%
Nilotinib lauryl sulfate (Dry precipitate) 75.0 18.5
Microcrystalline cellulose 119.5 29.4
Lactose 119.5 29.4
Sodium starch glycolate 40.0 9.9
Poloxamer 188 40.0 9.9
Colloidal Silicon Dioxide 8.0 2.0
Magnesium Stearate 4.0 0.9
Total 600.0 100.0
實施例5 將類似於實施例3和4中所製備的膠囊調整成含有約50 mg尼洛替尼游離鹼的膠囊重量，並將上述膠囊及由市售TASIGNA膠囊分裝而得的膠囊(將市售200 mg之TASIGNA膠囊內容物分裝成4個膠囊，每個含有相當於50 mg之尼洛替尼游離鹼)施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬(beagle dogs)，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12及24小時抽血取樣。平均尼洛替尼血漿濃度值測定如下：
  根據實施例 3 之流程所製備的膠囊 根據實施例 4 之流程所製備的膠囊 對照藥物 Reference (TASIGNA)
AUC0-24 (ng·hr/mL) 4903.17 1906.55 1455.60
Cmax (ng/mL) 1114.65 436.93 241.36
平均血漿濃度曲線圖如圖1所示。 研究中所得個體數據如下列表所示：Cmax
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 182.49 219.79 896.70 72.73 12.88 63.59 241.36 330.35 136.9
Ex 3 577.78 1734.45 1006.85 1426.88 689.57 1252.34 1114.65 442.98 39.7
Ex 4 60.40 170.49 153.03 1499.36 62.88 675.44 436.93 569.02 130.2
AUC0-24
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 1458.11 651.13 5732.02 567.55 41.97 282.85 1455.60 2149.29 147.7
Ex 3 2522.04 5749.49 7045.54 5218.75 2082.71 6800.50 4903.17 2127.45 43.4
Ex 4 448.88 509.93 1759.07 5221.25 156.63 3343.55 1906.55 2010.55 105.5
對照藥物 Reference (TASIGNA)
Time Blood concentration（ng/mL）
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0
0.25 0.00 0.00 0.00 0.00 1.01 0.00 0.17 0.41 241.2
0.5 34.67 0.00 0.00 6.03 5.16 4.00 8.31 13.16 158.4
1 103.75 84.24 6.54 17.65 12.88 58.26 47.22 40.98 86.8
2 78.83 219.79 269.62 22.47 10.41 63.59 110.79 107.92 97.4
3 40.06 133.04 673.00 15.14 6.33 50.31 152.98 258.70 169.1
4 30.20 88.34 896.70 11.70 4.33 38.29 178.26 353.20 198.1
5 14.99 46.22 620.46 6.03 2.16 22.79 118.78 246.27 207.3
6 8.93 31.69 436.35 4.17 1.72 17.29 83.36 173.27 207.9
8 87.93 15.50 295.18 2.16 1.48 9.67 68.65 115.69 168.5
10 182.49 8.98 221.15 72.73 1.35 6.33 82.17 97.07 118.1
12 90.38 4.06 150.29 34.02 BLQ 4.74 56.69 63.01 111.1
24 2.72 BLQ 88.02 17.09 BLQ BLQ 35.94 45.67 127.1
如實施例3 製備之膠囊
Time Blood concentration（ng/mL）
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0
0.25 28.66 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 4.78 11.70 244.8
0.5 532.48 273.32 71.53 182.95 0.00 0.00 176.71 204.68 115.8
1 577.78 1734.45 494.18 1111.85 10.24 127.50 676.00 647.62 95.8
2 459.11 1520.12 1006.85 1426.88 301.22 1252.34 994.42 509.34 51.2
3 249.47 828.22 1002.63 883.51 689.57 1223.97 812.89 329.50 40.5
4 190.52 646.31 948.47 694.87 404.08 1006.20 648.41 312.91 48.3
5 87.12 385.13 557.23 351.32 187.37 556.34 354.08 190.90 53.9
6 53.79 237.90 490.02 223.13 112.63 431.30 258.13 172.23 66.7
8 39.18 124.66 306.40 99.45 47.00 305.85 153.76 122.27 79.5
10 107.48 66.81 220.19 56.47 31.28 211.28 115.59 81.42 70.4
12 72.47 30.57 132.09 25.92 21.96 131.31 69.05 51.81 75.0
24 2.39 2.10 70.01 21.95 2.26 10.94 18.28 26.51 145.0
如實施例4 製備之膠囊
Time Blood concentration（ng/mL）
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0
0.25 3.21 0.00 0.00 1.07 3.05 0.00 1.22 1.54 126.2
0.5 56.72 5.90 9.64 149.41 44.04 0.00 44.28 56.29 127.1
1 40.54 170.49 128.86 1059.13 62.88 12.24 245.69 402.74 163.9
2 22.22 108.08 81.27 1499.36 35.63 649.87 399.40 588.78 147.4
3 15.89 76.17 70.87 865.20 19.63 675.44 287.20 379.83 132.3
4 10.36 55.68 54.68 653.73 12.47 500.68 214.60 285.68 133.1
5 9.20 35.52 30.11 324.49 8.00 291.36 116.45 149.09 128.0
6 26.37 30.08 23.71 224.68 4.25 254.89 94.00 113.68 120.9
8 60.40 17.10 16.95 111.14 2.71 144.55 58.81 57.85 98.4
10 31.54 9.77 12.80 65.06 1.78 90.92 35.31 35.43 100.3
12 14.50 5.54 153.03 39.79 1.11 48.32 43.72 56.77 129.8
24 2.30 BLQ 42.60 9.98 BLQ 4.25 14.78 18.83 127.4
實施例6 可使用acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之十二烷基硫酸鹽，依實施例3中描述的方法製備如實施例1和2中所述之膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  Wt %
激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽 1-50
HLB值小於10之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 30-85
HLB值為10或更高之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 10-50
總和 100.0
實施例7 可使用acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之十二烷基硫酸鹽，依實施例4中描述的方法製備如實施例1和2中所述之膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  Wt %
激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽 1-50
填充劑 10-80
崩散劑 0-25
HLB值為10或更高之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 2-40
助流劑/潤滑劑 0-10
總和 100.0
實施例8 可使用acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之十二烷基硫酸鹽，依實施例3中描述的方法製備如實施例1和2中所述之膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  Wt %
激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽 1-50
載體 (液體或固體) 10-95
穩定劑 0-50
總和 100.0
實施例9 依下述製備尼洛替尼十二烷基硫酸鹽：將2.92 g尼洛替尼鹽酸鹽一水化合物溶解在2900 mL的0.1N鹽酸溶液中，及將1.50 g十二烷基硫酸鈉溶解在100 mL的0.1N鹽酸溶液中。一旦尼洛替尼鹽酸鹽一水化合物和十二烷基硫酸鈉溶解，將兩種溶液均勻混合並靜置24小時。除去上層液體並在40°C下乾燥18小時，以收集尼洛替尼十二烷基硫酸鹽沉澱物。 將尼洛替尼十二烷基硫酸鹽(乾燥沉澱物)與CAPMUL MCM® (Glyceryl Caprylate/Caprate)和KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil)混合，並將液體混合物填充於00號硬明膠膠囊中以製備成尼洛替尼十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Nilotinib lauryl sulfate (Dry precipitate) 100.0 16.0
Glyceryl Caprylate/Caprate 420.0 67.2
Polyoxyl 35 Castor Oil 105.0 16.8
Total 625.0 100.0
實施例10 將根據實施例9製備之膠囊施用於九(9)名處於空腹(fasted)和餐後(fed)狀態之健康受試個體。此給藥採隨機分配(randomized)、開放式(open-label)、單劑量(single dose)、三療程(three treatment)、三次序(three sequences)、三週期(three periods)和交叉設計(crossover design)，且每次給予劑量之間至少有5天的清除期。對照藥物(Ref)是TASIGNA® 尼洛替尼鹽酸鹽膠囊，其劑量為200 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例9所述方法製備的膠囊，但含有約50 mg尼洛替尼游離鹼。基於本文實施例5中所述的結果，所選試驗膠囊的劑量為100 mg (2個膠囊，每個膠囊含有50 mg尼洛替尼游離鹼)。參與本研究的9名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序：
  Period I Period II Period III
Sequence 1 Ref (fasted) Test (fasted) Test (fed)
Sequence 2 Test (fasted) Test (fed) Ref (fasted)
Sequence 3 Test (fed) Ref (fasted) Test (fasted)
每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、24、36及48小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-48 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果標準化(normalized)至200 mg之劑量並總結於表1中。以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於表2。數據顯示，相較於美國FDA批准之尼洛替尼鹽酸鹽，本發明之組合物表現出Cmax 提升為3.4倍和AUC提升為2.3倍。 數據亦顯示，本發明之組合物不具有食物效應，即本發明的組合物在空腹和餐後狀態下表現出相當的藥物動力學。表 1. 對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
療程Treatment 參數 Parameters 標準化為200mg劑量
Mean
RefFasted Cmax (ng/mL) 588
AUC0-48 (ng·h/mL) 11271
AUC0-∞ (ng·h/mL) 12697
TestFasted Cmax (ng/mL) 2022
AUC0-48 (ng·h/mL) 26766
AUC0-∞ (ng·h/mL) 28390
TestFed Cmax (ng/mL) 1864
AUC0-48 (ng·h/mL) 27980
AUC0-∞ (ng·h/mL) 29378
RefFasted : 於空腹狀態下施用200 mg (以游離鹼計) 之Tasigna 膠囊 TestFasted : 於空腹狀態下施用100 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) (2顆膠囊, 50mg* 2) TestFed : 於餐後狀態下施用100 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) (2顆膠囊, 50mg* 2)表 2. Test vs. Reference 及 TestFed vs. TestFasted 之比較表 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios 90% Confidence Intervals
Test ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 341.53% 289.35%～403.12%
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 235.14% 202.31%～273.29%
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 224.28% 197.49%～254.69%
TestFed ～ TestFasted C max (ng/mL) 93.48% 87.04%～100.41%
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 107.24% 94.52%～121.68%
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 105.73% 93.83%～119.14%
研究中所得個體數據經標準化為200 mg劑量之結果如下表所示：對照藥物 (TASIGNA® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 107 30.8 51.6 87.9 88 105 98.7 58.2 138
1 385 139 283 296 252 251 351 262 289
2 562 277 508 541 389 367 536 569 362
3 460 439 586 711 440 459 643 787 447
4 497 438 612 824 514 467 631 755 431
5 383 359 518 756 434 350 463 633 372
6 347 348 461 708 402 321 437 572 329
7 349 330 397 597 413 311 444 531 317
8 300 311 430 594 360 290 393 504 301
10 266 308 377 547 343 294 501 467 289
12 269 255 381 480 318 237 334 390 288
14 254 232 352 473 293 225 347 398 238
24 169 176 284 386 204 156 335 365 120
36 60.6 74.7 157 157 24.1 153 225 96.1 21.3
48 16.5 19.2 72.6 47.6 N.D. 121 156 27 N.D.
試驗藥物於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 141.8 145.6 150 1038 338 620 772 316 390
1 592 430 444 1932 1068 1110 2320 616 1590
2 2120 944 720 2360 1534 2080 3300 1832 1856
3 2060 1164 1452 2160 1464 2180 3000 1588 1624
4 1822 1438 1582 2020 1354 1998 2440 1480 1462
5 1326 842 1354 1662 1112 1204 1468 1150 1178
6 1134 742 1090 1526 984 922 1250 1016 936
7 1054 708 1046 1536 916 896 1164 976 904
8 954 612 962 1370 822 782 1006 890 848
10 966 556 876 1302 848 606 1316 812 808
12 736 428 762 1244 772 744 918 750 722
14 688 370 692 1046 730 636 824 712 726
24 576 161.8 494 960 274 480 686 538 408
36 230 21.6 230 400 N.D. 184.8 288 135.2 72.8
48 80.8 N.D. 107.6 185.6 N.D. 108.4 166 34 N.D.
試驗藥物於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 127.4 24.6 0 0 146 0 0 0 0
1 932 220 131.4 68 766 47.6 159 408 0
2 1742 832 394 962 1332 374 1018 1312 438
3 1836 1620 1302 1938 1710 1020 2060 1734 1646
4 1796 1472 1470 2440 1694 1654 2580 1720 1726
5 1418 1102 1318 2120 1642 1528 1534 1602 1290
6 1212 1032 1202 1808 1376 1210 1382 1408 1198
7 974 894 1002 1602 1308 1014 1218 1242 1068
8 928 802 972 1356 1118 854 1084 1124 1006
10 926 748 876 1222 1034 742 1136 1086 876
12 778 672 812 1200 910 694 1002 904 766
14 752 506 700 1056 812 628 890 866 776
24 636 260 526 802 750 462 788 704 436
36 177.8 47 208 382 78.4 204 416 290 119.8
48 46.8 N.D. 77.6 133.4 N.D. 92 262 69.2 21.8
經標準化之平均血漿濃度曲線圖如圖2所示。
實施例11 依下述製備達沙替尼十二烷基硫酸鹽(dasatinib lauryl sulfate salt)：將253.0 mg達沙替尼一水化合物(dasatinib monohydrate)溶解在1000 mL之0.1N鹽酸溶液中，及將432.0 mg十二烷基硫酸鈉溶解在100 mL之0.1N鹽酸溶液中。一旦達沙替尼一水化合物和十二烷基硫酸鈉溶解，將兩種溶液合均勻混合並靜置20小時。除去上層液體以收集達沙替尼十二烷基硫酸鹽沉澱物，並將收集所得之沉澱物在50°C下乾燥20小時。 將約10.44 mg之沉澱物溶解在50 mL甲醇中，接著超音波震盪5分鐘及攪拌5分鐘，並以高效液相層析(HPLC)分析所得溶液。分析結果指出沉澱物中含有達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽(dasatinib dilauryl sulfate salt)。
實施例12 經由以下概述性流程製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽(dasatinib monolauryl sulfate salt)： a.     將13 g達沙替尼一水化合物(dasatinib·H2 O)及650 mL甲醇(50V)混合，並在50-55°C下攪拌； b.    將7.4 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (1莫耳當量之於dasatinib·H2 O)與39 mL甲醇(3V)和25.7 mL 1N HCl (1莫耳當量之於SLS)混合； c.     維持溫度為50-55°C，將步驟(b)的組合物加入步驟(a)的組合物中並攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫約1小時； d.    將650 mL純水(50V)加入步驟(c)的反應物質中並在室溫下攪拌30分鐘； e.     移除步驟(d)反應物質之溶劑，並收集殘餘物； f.      將260 mL乙酸乙酯(20V)加入步驟(e)的殘餘物中，並以130 mL純水洗滌所得之反應物質三次(10V × 3)； g.    混合有機萃取液，並加入130 mL甲醇(10V)； h.    將步驟(g)的反應物質於40°C真空中乾燥6小時，得到達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(crude dasatinib-1LS)； i.      將dasatinib-1LS粗產物與130 mL正己烷(10V)混合，攪拌30分鐘，經由過濾分離固體，用正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥16小時，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽(dasatinib-1LS)白色粉末，其色層分析純度大於99%。 圖3為達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色粉末之X光粉末繞射圖譜(X-ray Powder Diffraction Pattern, XRPD)。此XRPD圖譜係使用D8 Discover with GADDS (GADDS: General Area Diffraction Detection System一般區域繞射檢測系統) (Bruker AXS Gmbh，Karlsruhe, Germany)採用以下檢測條件獲得： Cukα1+2 = 1.54184 Å 40 kV 40 mA Beam size: 1.0 mm (准直系統容許之分析表面面積為1000 μm2 ) Detector type: Vantec-2000 (面積14×14 cm2 ，畫素密度2048×2048) 樣品至偵測器之距離: 15.05 cm 300 sec/frame (每畫面曝光時間為300 s) 重複上述合成反應數次，並將結果彙整如下表：
dasatinib·H2 O SLS (eq) dasatinib-1LS 產率 Yield 純度 Purity
13 g 1 16.17 g 83.00% 99.96%
30 g 1 42.0 g 93.90% 99.91%
75 g 1 104.78 g 93.70% 100%
75 g 1 106.68 g 95.40% 100%
實施例13 經由以下概述性流程製備達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽(dasatinib dilauryl sulfate salt)： a.     將10 g達沙替尼一水化合物(dasatinib·H2 O)及500 mL甲醇(50V)混合，並在50-55°C下攪拌； b.    將11.4 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (2莫耳當量之於dasatinib·H2 O)與30 mL甲醇(3V)和79 mL之1N HCl (2莫耳當量之於SLS)混合； c.     維持溫度為50-55°C，將步驟(b)之組合物加入步驟(a)之組合物中並攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫約1小時； d.    將500 mL純水(50V)加入步驟(c)之反應物質中並在室溫下攪拌30分鐘； e.     移除步驟(d)反應物質之溶劑，並收集殘餘物； f.      將200 mL乙酸乙酯(20V)加入步驟(e)之殘餘物中，並以100 mL純水洗滌所得之反應物質三次(10V × 3)； g.    混合有機萃取液，並加入100 mL甲醇(10V)； h.    將步驟(g)之反應物質於40°C真空中乾燥6小時，得到達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物(crude dasatinib-2LS)； i.      將dasatinib-2LS粗產物與100 mL正己烷(10V)混合，攪拌30分鐘，經由過濾分離固體，用正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥16小時，以獲得達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽(dasatinib-2LS)白色粉末，其色層分析純度大於99%。 圖4為達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽白色粉末之X光粉末繞射圖譜。此XRPD圖譜係使用D8 Discover with GADDS (Bruker AXS Gmbh，Karlsruhe, Germany)採用以下檢測條件獲得： Cukα1+2 = 1.54184 Å 40 kV 40 mA Beam size: 1.0 mm (准直系統容許之分析表面面積為1000 μm2 ) Detector type: Vantec-2000 (面積14×14 cm2 ，畫素密度2048×2048) 樣品至偵測器之距離: 15.05 cm 300 sec/frame (每畫面曝光時間為300 s) 重複上述合成反應數次，並將結果彙整如下表：
dasatinib·H2 O SLS (eq) dasatinib-2LS 產率 Yield 純度 Purity
10 g 2 18.38 g 91.10% 99.97%
53 g 2 90.3 g 84.50% 100%
33 g 2 56.6 g 85.00% 99.97%
38 g 2 65.2 g 85.00% 99.98%
實施例14 依下述製備達沙替尼十二烷基硫酸鹽(dasatinib lauryl sulfate salt)：將1.012g 達沙替尼一水化合物(dasatinib monohydrate)溶解在1800 mL之0.1N鹽酸溶液中，及將1.728 g十二烷基硫酸鈉(SLS)溶解在200 mL之0.1N鹽酸溶液中。一旦達沙替尼一水化合物和十二烷基硫酸鈉溶解，將兩種溶液均勻混合並以0.1N 鹽酸溶液稀釋至總體積為5330 mL攪拌2小時。除去上層液體並在50°C下乾燥20小時，以收集達沙替尼十二烷基硫酸鹽沉澱物。
實施例15 將實施例14中製備的522.0 mg達沙替尼十二烷基硫酸鹽(乾燥沉澱物)與2100.0 mg CAPMUL MCM® (Glyceryl Caprylate/Caprate)和525.0 mg KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil)混合，並將懸浮液混合物填充於00號硬明膠膠囊中以製備成達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg/cap wt%
Dasatinib lauryl sulfate (Dry precipitate) 104.4 16.6
Glyceryl Caprylate/Caprate 420.0 66.7
Polyoxyl 35 Castor Oil 105.0 16.7
Total 629.4 100.0
實施例16 經由以下概述性流程製備帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽(pazopanib monolauryl sulfate salt)： a.     將20 g帕唑帕尼鹽酸鹽(pazopanib hydrochloride, PZB·HCl)、200 mL甲醇(10V) 及400 mL純水(20V)混合，並在50-55°C下攪拌； b.    將12.17 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (1莫耳當量之於帕唑帕尼鹽酸鹽)與60 mL甲醇(3V)和60 mL之純水(3V)混合； c.     維持溫度為50-55°C，將步驟(b)之組合物加入步驟(a)之組合物中並攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫約1小時； d.    將400 mL純水(20V)加入步驟(c)之反應物質中並在室溫下攪拌30分鐘； e.     經由過濾收集步驟(d) 之沉澱物(白色晶體)，以100 mL純水(5V)洗滌，獲得帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽(PZB-1LS)粗產物； f.      將帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽粗產物與200 mL純水(10V)混合並攪拌30分鐘，經由過濾分離固體， 以100 mL純水(5V)洗滌，並在真空下乾燥得到28 g帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽白色粉末，其色層分析純度為100%，產率94%。 在37°C下，將樣品加入300 mL指定媒液中並搖晃或攪拌至少18小時達到飽和狀態，以量測上述製備之帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽和由市售取得之帕唑帕尼鹽酸鹽樣品的溶解度。濾除反應物質並以高效液相層析測量過濾後之濾液。
pH condition Pazopanib Hydrochloride ( μg/mL) Pazopanib Monolauryl Sulfate ( μg/mL)
0.1 N HCl, pH = 1.0 3361.05 118.68
0.05 M acetate buffer, pH = 4.5 1.1924 0.3212
0.05 M phosphate buffer, pH = 6.8 0.0 1.242
實施例17 使用17.4 g 帕唑帕尼鹽酸鹽和10.58 g SLS為起始原料，根據實施例16的方法製備帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽。此製程獲得20.5 g帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽(產率80%)，色層分析純度為99.99%。
實施例18 將按照實施例16和17之流程所製備之1009.7 mg帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽、4981.0 mg CAPMUL® 808G (甘油單辛酸酯, Glyceryl monocaprylate)、1.25 mg丁基羥基甲苯(Butylated hydroxytoluene)、281.8mg PURAC® FCC 88 (乳酸, Lactic acid)和960.1 mg KOLLIPHOR® ELP (polyoxyl 35 castor oil)混合，並將液體混合物填充於0號硬明膠膠囊中以製備成帕唑帕尼十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Pazopanib mono lauryl sulfate (EQ to 50 mg base) 80.5 13.94
Glyceryl monocaprylate 400.0 69.25
Polyoxyl 35 Castor Oil 75.0 12.98
Lactic acid 22 3.81
Butylated hydroxytoluene 0.1 0.02
Total 577.6 100.00
使用以下高效液相層析方法量測上述帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽膠囊：
Parameter Setting / Description
System HPLC Equipped with a UV/Vis Detector
Column Develosil RP Aqueous-3, C-30 (3µm, 150*4.6mm)
Detection UV at 268 nm
Flow rate 1 mL/min
Injection volume 10 µL
Column temperature 35°C
Sample temperature Ambient
Run time 40 minutes
Mode of Analysis Gradient as shown below:
Figure 02_image007
移動相A為體積比為100/0.1之水/三氟乙酸(trifluoracetic acid)。 移動相B為體積比為100/0.1之乙腈(acetonitrile)/三氟乙酸。 根據下述準備測試樣品：於25 mL茶色定量瓶中秤入約8.0 mg帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽，加入約20 mL的稀釋劑(包含體積比為50/50 / 0.1的乙腈/水/三氟乙酸)，超音波震盪約5分鐘並以轉速800 rpm攪拌約5分鐘直到帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽溶解。加入額外稀釋劑，使得測試樣品含有每毫升約0.20 mg帕唑帕尼。 高效液相層析檢測結果如下所示：
RRT
  0.31 0.60 0.85 0.95 0.98 1.17 1.30
Room Temp.   0.01          
60°C /75% R.H. (1 week)   0.01 0.09 0.02 0.06 0.01 0.01
RRT =相對滯留時間(relative retention time) 膠囊係儲存在具有兒童安全蓋和鋁箔感應封口膜之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126 c.c，含有2~3 g矽膠)。 上表證明膠囊含有之任一單一雜質不大於(NMT) 0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.25%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。 使用USP第II型裝置(Paddle)，於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用或不使用沉降籃之條件下進行帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽膠囊體外測試時，其45分鐘內之釋放應不小於90%，優選不小於85%，最優選不小於80%的帕唑帕尼。
實施例19 依下述製備帕唑帕尼十二烷基硫酸鹽膠囊：將226 mg poloxamer 188溶解在1.2 g乙醇中。將上述溶液與2421 mg根據實施例16和17之流程製備之帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽、1398.3 mg乳糖一水化合物(lactose monohydrate)和238.9 mg聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)手動混合。將所得顆粒乾燥、研磨及以60目篩網過篩，並與28.1 mg膠體二氧化矽、216.2 mg羥基乙酸澱粉鈉、1259.1 mg乳糖一水化合物和29.2 mg硬脂酸鎂摻合。將乾燥固體摻合物填充於0號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Granule
Pazopanib mono lauryl sulfate (EQ to 50 mg base) 80.5 40.25
Lactose monohydrate 46.7 23.35
Polyvinyl pyrrolidone 8.0 4.00
Poloxamer 188 8.2 4.10
Ethanol 40.0 -
External phase
Lactose monohydrate 46.6 23.30
Sodium starch glycolate 8.0 4.00
Colloidal Silicon Dioxide 1.0 0.50
Magnesium Stearate 1.0 0.50
Total 200.0 100.00
使用實施例18中所描述的高效液相層析方法檢測上述帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽膠囊，並獲得以下結果：
RRT
  0.31 0.60 0.85 0.95 0.98 1.17 1.30
Room Temp. 0.01   0.02 0.02      
60°C /75% R.H. (1 week) 0.01   0.04 0.02      
膠囊係儲存在具有兒童安全蓋和鋁箔感應封口膜之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126 c.c，含有2~3 g矽膠)。 上表證明膠囊含有之任一單一雜質不大於0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.25%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。 使用USP第II型裝置(Paddle)，於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用或不使用沉降籃之條件下進行帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽膠囊體外測試，其45分鐘內之釋放應不小於90%，優選不小於85%，最優選不小於80%的帕唑帕尼。
實施例20 將實施例18和19中所製備的膠囊(含有相當於50 mg帕唑帕尼游離鹼的帕唑帕尼單十二烷基硫酸鹽)及由市售VOTRIENT膜衣錠(含有216.7 mg帕唑帕尼鹽酸鹽)分裝而得的膠囊(將市售200 mg之VOTRIENT膜衣錠切分並分裝成4個膠囊，每個含有相當於50 mg帕唑帕尼游離鹼之帕唑帕尼鹽酸鹽)施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小時抽血取樣。平均帕唑帕尼血漿濃度值測定如下：
  根據實施例 18 之流程所製備的膠囊(T1) 根據實施例 19 之流程所製備的膠囊(T2) 對照藥物 (VOTRIENT) (R)
AUC0-24 (ng·hr/mL) 7885.29 2394.47 1279.27
Cmax (ng/mL) 2608.42 847.44 313.00
平均血漿濃度曲線圖如圖5所示。 研究中所得個體數據如下列表所示：Cmax (ng/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 138.77 112.04 71.65 215.42 989.72 350.40 313.00 345.79 110.5
Ex 18 1264.89 1475.94 6776.81 1599.92 679.50 3853.45 2608.42 2313.05 88.7
Ex 19 229.52 288.57 780.60 3396.11 82.23 307.60 847.44 1270.54 149.9
AUC0-24 (ng·hr/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 368.96 268.45 816.48 693.44 3834.53 1693.74 1279.27 1349.74 105.5
Ex 18 6429.59 5400.80 16849.29 6819.58 1525.84 10286.63 7885.29 5215.17 66.1
Ex 19 539.82 663.49 3989.39 7765.88 356.31 1051.93 2394.47 2959.33 123.6
對照藥物 Reference (VOTRIENT)
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 BLQ 2.14 BLQ BLQ 4.75 4.82 3.90 1.53 39.2
1 13.47 5.83 52.69 204.08 188.16 25.87 81.68 90.20 110.4
1.5 11.99 9.72 49.62 215.42 586.82 314.89 198.08 226.81 114.5
2 16.44 11.59 71.65 180.47 795.17 287.95 227.21 297.85 131.1
2.5 42.82 112.04 57.08 170.43 955.39 350.40 281.36 348.50 123.9
3 123.99 105.75 37.42 115.31 989.72 270.95 273.86 358.95 131.1
4 138.77 68.96 18.93 97.81 797.13 170.26 215.31 289.89 134.6
6 10.90 6.69 2.53 33.64 195.30 14.14 43.87 74.97 170.9
8 3.65 1.66 BLQ 7.76 57.16 15.41 17.13 22.99 134.2
12 BLQ BLQ BLQ BLQ 7.24 70.36 38.80 44.64 115.1
24 BLQ BLQ 68.80 BLQ 1.90 17.63 29.44 34.98 118.8
如實施例18 所製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 762.79 1360.21 3739.87 1599.92 25.98 133.55 1270.39 1364.82 107.4
1 1083.37 1475.94 6776.81 1027.53 179.49 737.07 1880.04 2437.27 129.6
1.5 1208.80 1396.37 5642.07 830.73 679.50 3528.04 2214.25 1971.06 89.0
2 1091.19 1261.88 5102.56 556.34 424.78 3853.45 2048.37 1948.50 95.1
2.5 1241.99 1013.86 3091.67 459.99 333.63 2913.10 1509.04 1206.21 79.9
3 1146.82 928.57 2717.07 410.02 214.64 2067.39 1247.42 970.76 77.8
4 1264.89 539.23 1482.79 281.44 126.69 1290.15 830.86 584.31 70.3
6 280.32 191.84 139.86 95.50 32.12 125.05 144.11 84.99 59.0
8 96.69 56.50 39.63 16.01 10.29 29.62 41.46 31.74 76.6
12 13.19 9.82 6.10 1.71 31.30 6.15 11.38 10.50 92.3
24 3.64 1.61 BLQ 599.99 1.27 138.35 148.97 258.93 173.8
如實施例19 所製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 229.52 288.57 2.09 2.23 82.23 307.60 152.04 140.46 92.4
1 209.08 191.32 39.73 14.02 61.28 176.33 115.29 86.24 74.8
1.5 159.86 170.91 162.41 414.05 47.57 144.37 183.19 121.92 66.6
2 123.06 97.88 356.84 3396.11 43.84 130.32 691.34 1329.42 192.3
2.5 99.25 83.80 419.43 3062.05 32.74 93.08 631.73 1198.68 189.7
3 76.97 56.02 727.55 2078.21 26.51 77.51 507.13 814.98 160.7
4 42.10 39.99 780.60 1350.90 16.30 54.69 380.76 560.54 147.2
6 3.70 5.36 385.73 192.92 2.47 5.34 99.25 159.36 160.6
8 1.16 1.49 174.68 49.60 BLQ BLQ 56.73 81.86 144.3
12 BLQ BLQ 39.21 5.75 BLQ 44.87 29.94 21.14 70.6
24 BLQ 15.14 28.90 26.00 17.05 10.12 19.44 7.80 40.1
實施例21 經由以下概述性流程製備尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(nintedanib dilauryl sulfate salt)： a.     將15 g尼達尼布乙烷磺酸鹽(nintedanib esylate)加入乙酸乙酯/10% NaHCO3 水溶液(450 mL/150 mL) (30V/10V)之共溶劑(co-solvent)，並在40°C下攪拌1小時； b.    分離步驟(a)反應混合物之有機相，並以150 mL純水洗滌2次(10V × 2)； c.     將步驟(b)之有機相萃取物混合及濃縮，得到尼達尼布游離鹼黃色粉末(12.3 g，產率98.7%)； d.    在12.3 g尼達尼布游離鹼中加入738 mL之甲醇(60V)，並在50-55°C下攪拌上述混合物； e.     將13.1 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (2莫耳當量之於尼達尼布)溶解於36.9 mL甲醇和90 mL1N HCl (3V)之共溶劑，配製成十二烷基硫酸鈉溶液； f.      將步驟(e)之十二烷基硫酸鈉溶液加入步驟(d)之混合物，並在50-55°C下攪拌30分鐘； g.    將246 mL純水(20V)加入步驟(f)之反應混合物中並在室溫下攪拌1小時； h.    經由過濾收集步驟(g)之沉澱物(結晶)，並以61.5 mL純水(5V)洗滌，得到尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽粗產物(crude nintedanib dilauryl sulfate)； i.      將尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽粗產物與123 mL純水(10V)混合，攪拌30分鐘，經由過濾分離固體，用61.5 mL純水(5V)洗滌並於真空中乾燥，以獲得21.83 g尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(nintedanib dilauryl sulfate)金黃色粉末，其色層分析純度為100%且產率為89.3%。
實施例21A 經由下述濕式造粒流程製備尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽錠劑劑型： (i)             將依實施例21之流程製備所得之9.940 g尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽與1.800 g poloxamer 407及1.575g poloxamer 188混合； (ii)           使用含有1.500 g乙醇(95%)及1.500 g純水之溶液對步驟(i)之混合物進行造粒； (iii)         將經40目篩網過篩之6.000 g無水乳糖(anhydrous lactose)和8.278 g微晶纖維素加入步驟(ii)之顆粒(granules)中，並摻合所得之組合物； (iv)         將步驟(iii)之摻合物(blend)在50°C烘箱中乾燥以蒸發乙醇和水，並在乾燥後以40目篩網過篩； (v)           將步驟(iv)乾燥及過篩之材料與經40目篩網過篩之0.600膠體二氧化矽和1.500 g平均分子量為7,000,000之聚環氧乙烷(Polyox WSR303)混合 ； (vi)         以40目篩網過篩0.007g 丁基羥基甲苯(BHT)，加入步驟(v)之組合物； (vii)       以40目篩網過篩0.300g 硬脂酸鎂，加入步驟(vi)之組合物並摻合形成最終摻合物；及 (viii)     使用膠囊形沖頭(capsule-shaped punch) (長17.5 mm，寬7.1 mm)將最終摻合物壓製成錠劑，目標硬度為約10 kp。 錠劑之組成如下所示：
  mg wt%
Nintedanib dilauryl sulfate, NTB-2LS (EQ to 100 mg strength) 198.80 33.13
Poloxamer 407 36.00 6.00
Poloxamer 188 31.50 5.25
Anhydrous lactose 120.00 20.00
Microcrystalline cellulose 165.56 27.59
Colloidal silicon dioxide 12.00 2.00
Polyethylene oxide 7000000 (Polyox WSR303) 30.00 5.00
Butylated Hydroxytoluene 0.14 0.02
Magnesium stearate 6.00 1.00
Total 600.00 100.00
95% alcohol 30.0 N/A
Purified water 30.0 N/A
實施例21B 依實施例21A所描述之流程製備尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽錠劑劑型，且錠劑之組成如下所示：
  mg wt%
Nintedanib dilauryl sulfate, NTB-2LS (EQ to 100 mg strength) 198.80 33.13
Poloxamer 407 36.00 6.00
Poloxamer 188 31.50 5.25
Anhydrous lactose 120.00 20.00
Microcrystalline cellulose 123.56 20.59
Colloidal silicon dioxide 12.00 2.00
Polyethylene oxide 7000000 (Polyox WSR303) 72.00 12.00
Butylated Hydroxytoluene 0.14 0.02
Magnesium stearate 6.00 1.00
Total 600.00 100.00
95% alcohol 30.0 N/A
Purified water 30.0 N/A
實施例21C 使用USP第II型裝置(Paddle)、於675 mL含有0.1%十二烷基硫酸鈉之0.1N HCl (在2小時後將pH值變更為6.8，最終體積：900 mL)中，在轉速100 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下，對實施例21A及21B (n = 2)所製備之劑型進行測試。此溶離試驗結果如下所示：
  時間 ( 小時 )
  0.5 1 1.5 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Ex 21A 1.8 3.5 4.6 5.3 63.4 96.5 101 100.8 101.0 100.9 100.9 101.0
Ex 21B 0.4 0.8 1.3 1.8 24.1 46 66.1 84.8 102.3 103.7 103.8 104.0
使用USP第II型裝置(Paddle)、於pH值為6.8且含有0.1%十二烷基硫酸鈉之900 mL水溶液介質中，在轉速100 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下，對實施例21A及21B (n = 2)所製備之劑型進行測試。此溶離試驗結果如下所示：
  時間 ( 小時 )
  0.5 1 1.5 2 4 6 8 10 12 14 16
Ex 21A 6.8 12.9 19.9 27.6 63.6 98.4 98.7 98.8 98.9 98.8 98.9
Ex 21B 1.0 1.9 3.2 4.9 15.7 29.5 45.2 62.3 78.4 90.7 99.0
上述體外溶離數據證明，根據本發明製備之劑型可以表現出緩釋性質，允許每日一次或兩次給藥。舉例而言，當使用USP第II型裝置(Paddle)、於pH值為6.8且含有0.1%十二烷基硫酸鈉之900 mL水溶液介質中，在轉速75 rpm之條件下進行測試，緩釋劑型可如下釋放尼達尼布十二烷基硫酸鹽：
時間 (小時) 優選 更優選 最優選
2 0-40% 0-35% 0-30
4 5-70% 7.5%-60% 10-50%
6 10-100% 15-100% 20-100%
10 NLT 45% NLT 50% NLT55%
12 NLT 50% NLT 60% NLT 70%
*NLT=不小於 實施例21A及21B所製備之劑型亦使用下述高效液相層析方法量測雜質：
Parameter Setting / Description
System HPLC Equipped with a UV/Vis Detector
Column Nucleodur C18 Gravity, 50mm*4mm, 5 µm
Detection 0~7min: UV at 235 nm；7~19min: UV at 357 nm
Flow rate 1.0 mL/min
Injection volume 5 µL
Column temperature 40°C
Sample temperature Ambient
Run time 19 minutes
Mode of Analysis Gradient as shown below:
Figure 02_image009
移動相A為100%乙腈。 移動相B為0.0075 M磷酸氫二銨(diammonium hydrogen phosphate) (pH 6.4 ± 0.2)。 根據下述準備測試樣品(三重複)：壓碎錠劑並將破碎之材料轉移到100 mL茶色定量瓶中，加入約80 mL的甲醇，攪拌約120分鐘或更久直到材料崩解，額外超音波震盪約15分鐘並以轉速800 rpm攪拌約10分鐘。使用0.45 µm尼龍過濾器過濾所得組合物，並捨棄前3 mL之濾液。 實施例21A及21B所製備之尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽錠劑經測定具有下表所示之雜質：
  RRT 0.23 0.59 0.92 1.10 1.34 1.38 1.41 1.44
    % Impurity
Ex 21A Initial   0.01 0.01 0.04 0.03      
60°C/75% R.H., 2 weeks   0.01 0.01 0.08 0.03      
Ex 21B Initial     0.01 0.05 0.03      
60°C/75% R.H., 2 weeks     0.01 0.06 0.03      
以上數據證明本發明尼達尼布十二烷基硫酸鹽劑型含有之任一單一雜質不大於(NMT) 0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.25%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。
實施例21D 將實施例21A (試驗處方1或T1)和實施例21B (試驗處方2或T2)中製備含有尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(含有相當於100 mg尼達尼布游離鹼)的錠劑及由市售取得含有120.4 mg尼達尼布乙烷磺酸鹽之OFEV® 膠囊(Reference) (相當於100  mg尼達尼布游離鹼)，在單劑量及單中心研究中，施用於六(6)名處於空腹狀態之健康受試個體。此次施藥係對空腹狀態下之健康受試個體進行之開放式、隨機分配、三療程、三次序、三週期交叉設計之生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序，且每週期之間至少有5天的清除期。
Sequence Period I Period II Period III
1 Rfast T1fast T2fast
2 T2fast Rfast T1fast
3 T1fast T2fast Rfast
* Rfast:空腹狀態下之Reference; T1fast: 空腹狀態下之Test 1; T2fast: 空腹狀態下之Test 2 每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24及48小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-48 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果總結於下表中。以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較如下表所示。 對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數(100 mg之劑量)
Treatment Parameters Mean
Ref Cmax (ng/mL) 17.5
AUC0-t (ng·h/mL) 143
AUC0-∞ (ng·h/mL) 155
Ex 21A (T1) Cmax (ng/mL) 15.5
AUC0-t (ng·h/mL) 133
AUC0-∞ (ng·h/mL) 144
Ex 21B (T2) Cmax (ng/mL) 13.3
AUC0-t (ng·h/mL) 114
AUC0-∞ (ng·h/mL) 123
Ex 21A (T1) vs. Reference and Ex 21B (T2) vs. Reference 之比較表
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
T1 ～ Ref C max (ng/mL) 92.29 %
AUC 0-t (ng∙h/mL) 91.97 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 91.52 %
T2 ～ Ref C max (ng/mL) 77.82 %
AUC 0-t (ng∙h/mL) 79.45 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 79.29 %
研究中所得個體數據如下列表所示：對照藥物 (OFEV® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 Mean SD CV%
0 0 0.133 0.115 0.147 0 0.112 0.0845 0.0667 78.90
0.5 1.72 0.196 0.00 5.91 6.50 7.54 3.64 3.39 92.9
1 4.04 4.93 5.04 15.40 3.23 13.70 7.72 5.36 69.3
1.5 6.54 6.96 3.62 13.30 2.34 23.80 9.43 8.00 84.9
2 8.44 3.95 2.54 10.90 2.16 19.70 7.95 6.72 84.5
3 8.41 6.50 1.45 18.10 22.90 13.30 11. 8 7.90 67.1
4 9.01 9.54 1.52 25.40 14.60 13.80 12.3 7.90 64.3
6 7.69 8.30 14.40 13.60 11.70 10.70 11.1 2.7 24.6
8 4.60 4.83 7.89 7.73 6.49 6.45 6.33 1.39 22
10 3.10 2.84 3.65 5.28 4.74 4.58 4.03 0.97 24.3
12 2.26 2.51 2.64 3.85 3.38 3.35 3.00 0.61 20.60
24 1.33 1.15 1.08 1.75 1.56 1.85 1.45 0.31 21.8
48 0.477 0.483 0.454 0.758 0.572 0.556 0.55 0.112 20.4
實施例 21A 藥物 (T1) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 Mean SD CV%
0 0.11 0 0 0 0.18 0.199 0.0815 0.0941 115.43
0.5 1.41 1.34 0.00 0 0.279 0.444 0.579 0.64 110.6
1 0.97 2.35 0.119 0.245 3.61 3.31 1.77 1.54 86.9
1.5 0.891 2.05 0.245 3.74 5.10 3.39 2.57 1.84 71.6
2 1.16 3.51 1.11 4.21 4.37 4.80 3.19 1.65 51.60
3 7.80 10.20 0.843 9.30 8.07 15.30 8.59 4.67 54.4
4 17.70 13.80 5.44 19.60 16.00 18.40 15.2 5.2 34.1
6 9.59 8.20 7.51 16.40 13.50 13.40 11.4 3.5 30.8
8 5.79 4.99 3.09 9.15 6.93 6.89 6.14 2.05 33.4
10 4.12 3.54 2.20 5.25 4.70 4.35 4.03 1.06 26.4
12 3.09 2.46 1.92 3.78 4.02 3.29 3.09 0.79 25.6
24 1.83 1.08 0.716 1.84 1.69 1.56 1.45 0.45 31.4
48 0.652 0.45 0.269 0.548 0.462 0.641 0.504 0.143 28.4
實施例 21B 藥物 (T2) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 Mean SD CV%
0 0.143 0 0 0.173 0.13 0 0.0743 0.0826 111.1
0.5 0.149 0 0.00 0.192 0.369 0.00 0.118 0.149 126.
1 0.165 0.00 0.177 0.215 1.37 0.319 0.374 0.499 133.2
1.5 0.196 0.00 0.368 0.409 0.79 0.967 0.455 0.363 79.7
2 0.527 1.72 1.16 1.74 0.816 2.63 1.43 0.76 53.0
3 4.80 3.85 1.93 5.07 4.07 1.87 3.60 1.39 38.6
4 6.46 12.10 9.91 9.95 9.14 15.40 10.5 3.0 28.7
6 5.49 18.80 11.90 10.00 17.10 8.81 12.0 5.1 42.2
8 3.00 10.30 4.35 5.17 8.53 4.39 5.96 2.82 47.4
10 2.34 6.41 2.87 3.24 5.90 2.62 3.90 1.78 45.7
12 1.98 4.85 2.14 2.52 4.23 2.33 3.01 1.22 40.4
24 0.998 1.66 1.04 1.20 1.56 1.16 1.27 0.28 21.7
48 0.365 0.54 0.35 0.518 0.656 0.347 0.463 0.128 27.7
此實施例之平均血漿濃度曲線圖如圖6所示。
實施例22 依下述製備尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽膠囊：將2386 mg根據實施例21之流程製備之尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(粉末)、468 mg交聯羧甲基纖維素鈉及2122 mg無水乳糖手動摻合。以40目篩網過篩上述摻合物。以40目篩網過篩2122 mg微晶纖維素(PH102)、390 mg poloxamer 188和234 mg羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose, HPC-H)，並與上述摻合物混合。以40目篩網過篩78 mg硬脂酸鎂並加入摻合物中。將乾燥的固體摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Nintedanib dilauryl sulfate, (EQ to 30 mg base) 59.64 30.58
Croscarmellose sodium 11.70 6.00
Lactose anhydrous 53.05 27.21
Microcrystalline cellulose PH102 53.06 27.21
Poloxamer 188 9.75 5.00
Hydroxypropyl cellulose (HPC-H) 5.85 3.00
Magnesium stearate 1.95 1.00
Total 195.00 100.00
實施例23 依下述製備尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽膠囊劑型：將2386 mg根據實施例21之流程製備之尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(粉末，以80目篩網過篩)與4649 mg中鏈三酸甘油酯(medium chain triglycerides, Miglyol 812N)、1920 mg二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether, Transcutol HP)、10 mg丁基羥基甲苯(BHT)和1200 mg卵磷脂(lecithin)混合得到均勻分散物。將1836 mg硬脂肪(hard fat, Gelucire 43/01)在水浴(50°C)中熔化並加入分散物中以獲得均勻懸浮液(半固體)。 將半固體懸浮液填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Nintedanib dilauryl sulfate, (EQ to 30 mg base) 59.64 19.88
Medium Chain Triglycerides, NF 116.22 38.74
Hard Fat 45.90 15.30
Diethylene glycol monoethyl ether 48.00 16.00
Butylated hydroxytoluene 0.24 0.08
Lecithin 30.00 10.00
Total 300.00 100.00
實施例24 將實施例22和23中所製備含有尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(相當於30 mg尼達尼布游離鹼)之膠囊及由100 mg之OFEV® 膠囊製備而得相當於30 mg的膠囊(收集由市售取得之100 mg OFEV® 膠囊的內容物，其含有120.40 mg尼達尼布乙烷磺酸鹽，並重新充填成每個含有相當於30 mg尼達尼布游離鹼之新膠囊)，施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬(beagle dogs)，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24及36小時抽血取樣。平均尼達尼布血漿濃度值測定如下：
  根據實施例 22 之 流程 所製備的膠囊 (T1) 根據實施例 23 之 流程 所製備的膠囊 (T2) 對照藥物 REFERENCE (OFEV® ) (R)
AUC0-t (ng·hr/mL) 549.12 619.63 349.47
Cmax (ng/mL) 64.00 66.75 31.98
平均血漿濃度曲線圖如圖7所示。 研究中所得個體數據如下列表所示：Cmax (ng/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 38.16 10.18 28.59 31.85 23.30 59.78 31.98 16.57 51.82
Ex 22 59.43 66.08 52.50 73.18 66.63 66.19 64.00 7.12 11.12
Ex 23 49.48 86.93 50.35 94.11 63.12 56.53 66.75 19.19 28.74
AUC0-t (ng·hr/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 391.06 142.18 228.30 402.56 323.60 609.13 349.47 161.42 46.2
Ex 22 464.36 598.41 372.25 840.45 446.46 572.80 549.12 165.45 30.1
Ex 23 629.37 696.53 499.95 1070.95 412.54 408.45 619.63 249.60 40.3
對照藥物 Reference (OFEV® )
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 10.24 4.35 14.66 BLQ BLQ BLQ 9.75 5.17 53.0
1 21.61 5.77 25.40 BLQ BLQ BLQ 17.59 10.42 59.2
1.5 30.18 5.60 25.39 14.24 13.90 14.19 17.25 8.93 51.8
2 34.02 6.23 27.86 23.24 23.30 42.37 26.17 12.18 46.5
2.5 38.16 5.61 24.94 25.15 21.38 42.02 26.21 12.98 49.5
3 32.18 5.75 24.01 27.36 21.74 50.26 26.88 14.53 54.1
4 37.11 6.34 28.59 31.85 23.23 50.48 29.60 14.70 49.7
5 34.78 8.38 26.33 31.19 18.76 55.87 29.22 16.11 55.1
6 29.99 10.18 22.36 30.65 16.84 59.78 28.30 17.29 61.1
8 23.00 8.34 15.85 27.99 17.79 39.58 22.09 10.85 49.1
12 12.90 3.94 7.58 18.21 10.77 14.17 11.26 5.04 44.7
24 1.79 6.26 BLQ 2.01 4.95 7.02 4.41 2.40 54.6
36 BLQ BLQ BLQ BLQ 1.97 1.63 1.80 0.24 13.4
實施例 22 製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 BLQ 2.26 18.72 11.48 32.50 BLQ 16.24 12.76 78.6
1 BLQ 8.09 29.45 40.31 55.41 1.88 27.03 22.24 82.3
1.5 2.30 32.72 39.48 64.58 63.59 8.59 35.21 26.40 75.0
2 13.96 45.57 43.15 60.71 66.63 12.02 40.34 22.97 56.9
2.5 26.62 51.25 40.76 65.23 63.18 31.10 46.35 16.23 35.0
3 32.71 56.74 46.59 69.56 58.40 38.55 50.43 13.71 27.2
4 30.21 58.52 52.50 73.18 54.11 56.49 54.17 13.88 25.6
5 59.43 66.08 43.45 68.21 49.68 66.19 58.84 10.15 17.3
6 40.91 51.72 38.58 64.09 38.22 65.08 49.77 12.49 25.1
8 29.66 35.51 26.23 57.74 25.74 45.81 36.78 12.70 34.5
12 13.93 18.46 9.51 30.27 11.83 18.18 17.03 7.38 43.3
24 4.60 4.92 BLQ 2.37 BLQ 2.32 3.55 1.40 39.5
36 1.96 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 1.96 NA NA
實施例 23 製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 BLQ 29.69 1.94 8.79 41.33 2.03 16.76 17.83 106.4
1 BLQ 55.37 8.42 44.56 50.28 15.00 34.72 21.48 61.9
1.5 25.94 58.79 11.04 62.32 55.66 24.78 39.75 21.74 54.7
2 41.69 60.44 21.67 65.33 51.42 37.65 46.37 16.07 34.7
2.5 44.60 69.23 32.96 73.12 52.64 39.85 52.07 16.17 31.1
3 49.33 67.20 35.12 74.95 63.12 47.50 56.20 14.75 26.2
4 46.16 86.93 50.35 86.92 55.67 56.53 63.76 18.33 28.8
5 49.48 64.56 47.24 94.11 38.86 56.09 58.39 19.52 33.4
6 46.08 55.12 41.31 75.23 35.02 46.04 49.80 14.10 28.3
8 35.68 37.34 26.44 62.18 24.61 32.95 36.53 13.54 37.1
12 23.96 18.11 14.63 36.74 9.32 16.32 19.85 9.55 48.1
24 4.83 3.05 5.19 7.30 BLQ BLQ 5.09 1.74 34.3
36 2.47 BLQ 2.90 4.29 BLQ BLQ 3.22 0.95 29.6
實施例25 經由以下概述性流程製備尼達尼布單十二烷基硫酸鹽(nintedanib monolauryl sulfate salt)： a.     將17 g尼達尼布乙烷磺酸鹽加入乙酸乙酯/10% NaHCO3 水溶液(510 mL/170 mL) (30V/10V)之共溶劑，並在40°C下攪拌1小時； b.    分離步驟(a)反應混合物之有機相，並以170 mL純水洗滌2次(10V × 2)； c.     將步驟(b)之有機相萃取物混合及濃縮，得到尼達尼布游離鹼黃色粉末(13.4 g，產率95%)； d.    在13.4 g尼達尼布游離鹼中加入1340 mL之無水乙醇(100V)，並在60°C下攪拌上述混合物； e.     根據下述製備十二烷基硫酸鈉(SLS)溶液：將7.16 g十二烷基硫酸鈉 (1莫耳當量之於尼達尼布)加入40.2 mL甲醇(3V)及2.3 mL 12N HCl (1.1莫耳當量)中，並於室溫下攪拌10分鐘，接著加入10 mL 10% NaHCO3 水溶液，並於室溫下攪拌5分鐘。 f.      將步驟(e)之十二烷基硫酸鈉溶液加入步驟(d)之混合物，並在60°C下攪拌1小時； g.    濃縮步驟(f)之反應物質，並加入268 mL乙酸乙酯(20V)，再以134 mL純水(10V × 3)洗滌所得之反應混合物； h.    將步驟(g)之有機萃取物混合、濃縮並收集固體，於40°C真空中乾燥16小時，以獲得16.3 g之尼達尼布單十二烷基硫酸鹽黃色粉末，其色層分析純度為100%且產率為81.5%。 尼達尼布單十二烷基硫酸鹽可用於製備如實施例22及23所述之口服劑型。
實施例25A 在室溫下，將樣品加入5-20 mL指定媒液中，並搖晃或攪拌至少18小時達到飽和狀態，以量測實施例21及25中製備之尼達尼布十二烷基硫酸鹽和由市售取得之尼達尼布乙烷磺酸鹽樣品的溶解度。濾除反應物質並以高效液相層析測量過濾後之濾液。溶解度測量結果如下：
pH condition Nintedanib Esylate ( μg/mL) Nintedanib Dilauryl Sulfate  ( μg/mL) Nintedanib  Monolauryl Sulfate (μg/mL)
0.1 N HCl, pH = 1.0 106,600 27 1081.8
0.05 M acetate buffer, pH = 4.5 6260 4.3 0
0.05 M phosphate buffer, pH = 6.8 2.2 660 0
實施例25B 使用實施例21C中概述之高效液相層析方法測量實施例21和25中所製備之尼達尼布十二烷基硫酸鹽的雜質和安定性。 依下述製備測試樣品：分別稱量約29.88 mg尼達尼布單十二烷基硫酸鹽或39.76 mg尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽(相當於20 mg尼達尼布)並轉移至20 mL的茶色定量瓶中，加入16 mL的稀釋劑(甲醇)，超音波震盪約5分鐘並以轉速800 rpm攪拌約5分鐘直至完全溶解。添加額外的稀釋劑，使得測試樣品為每毫升約1.0 mg尼達尼布。 得到結果如下：
  RRT 0.23 0.59 0.92 1.10 1.34 1.36 1.38 1.14 1.44
    % Impurity
Ex 21 Initial   0.02   0.02   0.03      
40°C/75% R.H. 1 month   0.02   0.02   0.03      
Ex 25 Initial     0.26   0.09   0.09   0.04
40°C/75% R.H. 1 month     0.25   0.18   0.11 0.01 0.04
以上數據證明尼達尼布雙十二烷基硫酸鹽比尼達尼布單十二烷基硫酸鹽更安定，且本發明之雙十二烷基及單十二烷基硫酸鹽含有之任一單一雜質不大於0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.30%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。
實施例26 經由以下概述性流程製備尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽(nilotinib dilauryl sulfate salt)： a.     將100 mL甲醇(10V)加入10 g尼洛替尼鹽酸鹽，並在室溫下攪拌； b.    將1.57 mL之12N HCl (1.1莫耳當量)加入步驟(a)之混合物，並在50-55°C下攪拌2小時； c.     在真空下蒸餾步驟(b)之混合物，並將殘餘物與100 mL正己烷(10V)一起攪拌30分鐘； d.    過濾分離步驟(c)之固體，以正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥3小時，得到10.8 g尼洛替尼-二鹽酸鹽(nilotinib dihydrochloride salt)金黃色粉末(產率98%)； e.     將216 mL甲醇(20V)加入步驟(d)所得之10.8 g尼洛替尼-二鹽酸鹽，並在50-55°C下攪拌上述混合物； f.      將9.76 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (2莫耳當量)加入54 mL甲醇(5V)，並將所得混合物加入步驟(e)之混合物及在50-55°C下攪拌3小時； g.    濃縮步驟(f)之反應混合物，並加入324 mL乙酸乙酯(30V)，再以216 mL純水(20V × 3)洗滌所得之反應混合物三次； h.    將步驟(g)之有機萃取物混合、濃縮及於40°C真空中乾燥6小時，以獲得尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物； i.      將尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物(crude nilotinib dilauryl sulfate)與108 mL正己烷(10V)混合攪拌30分鐘； j.      經由過濾分離步驟(i)反應混合物之固體，以正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥16小時，得到10.6 g尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽黃色粉末，其色層分析純度為99.98%且產率為91%。
實施例27 按照實施例26之流程製備尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽，其中使用30 g尼洛替尼鹽酸鹽及4.71 mL 12N HCl得到32.4 g尼洛替尼-二鹽酸鹽(產率98%)，並將32.4 g尼洛替尼-二鹽酸鹽與29.3 g之十二烷基硫酸鈉(SLS)混合，得到色層分析純度為99.97%之48.5 g尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽(產率90%)。
實施例28 經由以下概述性流程製備尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽： a.     將768 mL甲醇(30V)加入25.6 g尼洛替尼鹽酸鹽，並在室溫下攪拌； b.    將4.02 mL之12N HCl (1.1莫耳當量)加入步驟(a)之混合物，並在50-55°C下攪拌2小時； c.     在真空下蒸餾步驟(b)之混合物，並將殘餘物與256 mL正己烷(10V)一起攪拌30分鐘； d.    過濾分離步驟(c)之固體，以正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥3小時，得到25.7 g尼洛替尼-二鹽酸鹽金黃色粉末(產率92%)； e.     將514 mL甲醇(20V)加入步驟(d)所得之25.7 g尼洛替尼-二鹽酸鹽，並在50-55°C下攪拌上述混合物； f.      將23.2 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (2莫耳當量)加入128.5 mL甲醇(5V)，並將所得混合物加入步驟(e)之混合物及在50-55°C下攪拌3小時； g.    濃縮步驟(f)之反應混合物，並加入771 mL乙酸乙酯(30V)，再以514 mL純水(20V × 3)洗滌所得之反應混合物三次； h.    將有機萃取物混合、濃縮及於40°C真空中乾燥6小時，以獲得尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物； i.      將尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物與257 mL正己烷(10V)混合攪拌30分鐘； j.      經由過濾分離步驟(i)反應混合物之固體，以正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥16小時，得到36.5 g尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽金黃色粉末，其色層分析純度為99.93%且產率為85%。
實施例29 實施例26、27及28中製備之尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽可用於製備如實施例3、4、9、15、18、19、22、23、30、31、33、34、37或39所述之口服劑型。
實施例30 依下述製備尼達尼布單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型：將1793 mg根據實施例25之流程製備之尼達尼布單十二烷基硫酸鹽與600 mg poloxamer 407、480 mg poloxamer 188及1600 mg無水乙醇置於容器中，加熱至70°C並混合10分鐘進行濕式造粒。將經40目篩網過篩之600 mg無水乳糖、1747 mg微晶纖維素PH102 (第I部分)及300 mg羥基乙酸澱粉鈉(第I部分)粉末混合物加入尼達尼布單十二烷基硫酸鹽顆粒並混合。將所得混合物在70°C的烘箱中乾燥蒸發乙醇。將乾燥之混合物與經40目篩網過篩之300 mg羥基乙酸澱粉鈉(第II部分)、120 mg膠體二氧化矽和800 mg微晶纖維素PH102 (第II部分)混合並乾混。以40目篩網過篩所得之乾燥混合物並收集在適宜之容器中。以40目篩網過篩60 mg硬脂酸鎂並加入容器中混合以得到最終摻合物。將最終乾燥固體摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Nintedanib monolauryl sulfate, NTB-1LS (EQ to 30 mg base) 44.82 26.36
Lactose anhydrous 15.00 8.82
Microcrystalline cellulose (part I) 43.68 25.69
Sodium starch glycolate (part I) 7.50 4.41
Poloxamer 407 15.00 8.82
Poloxamer 188 12.00 7.06
Sodium starch glycolate (part II) 7.50 4.41
Colloidal silicon dioxide 3.00 1.76
Microcrystalline cellulose (part II) 20.00 11.76
Magnesium stearate 1.50 0.88
Total 170.00 100.00
Alcohol dehydrated 40.00 N/A
實施例31 依下述製備尼達尼布單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型：將2441 mg中鏈三酸甘油酯(Miglyol 812N)、680 mg二乙二醇單乙醚(Transcutol HP)、6 mg丁基羥基甲苯(BHT)和680 mg卵磷脂混合得到均勻分散物。在水浴(50°C)中熔化1200 mg硬脂肪(Gelucire 43/01)並加入均勻分散物中以獲得均勻懸浮液(半固體)。以80目篩網過篩1793 mg根據實施例25之流程製備之尼達尼布單十二烷基硫酸鹽並加入懸浮液中以獲得均勻懸浮液及/或凝固成半固體。將半固體懸浮液填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Nintedanib monolauryl sulfate, NTB-1LS (EQ to 30 mg base) 44.82 26.36
Medium Chain Triglycerides, NF 61.02 35.89
Hard Fat 30.00 17.65
Diethylene glycol monoethyl ether 17.00 10.00
Butylated hydroxytoluene 0.16 0.09
Lecithin 17.00 10.00
Total 170.00 100.00
實施例32 將實施例30和31中所製備含有尼達尼布單十二烷基硫酸鹽(相當於30 mg尼達尼布游離鹼)之膠囊及由100 mg之OFEV® 膠囊製備而得相當於30 mg的膠囊(收集由市售取得之100 mg OFEV® 膠囊的內容物，其含有120.40 mg尼達尼布乙烷磺酸鹽，並重新充填成每個含有相當於30 mg尼達尼布游離鹼之新膠囊)，施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬(beagle dogs)，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24及36小時抽血取樣。平均尼達尼布血漿濃度值測定如下：
  根據實施例 30 之流程所製備的膠囊 (T1) 根據實施例 31 之流程所製備的膠囊 (T2) 對照藥物 REFERENCE (OFEV® ) (R)
AUC0-t (ng·hr/mL) 470.92 522.07 313.92
Cmax (ng/mL) 40.81 46.10 26.09
平均血漿濃度曲線圖如圖8所示。 研究中所得個體數據如下列表所示：Cmax (ng/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 36.23 20.20 22.57 49.15 12.45 15.93 26.09 13.94 53.42
Ex 30 17.63 51.91 42.34 30.02 18.32 84.62 40.81 25.32 62.04
Ex 31 33.41 52.08 40.03 56.21 36.26 58.60 46.10 10.85 23.54
AUC0-t (ng·hr/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 420.87 326.13 311.61 499.02 143.17 182.71 313.92 135.81 43.26
Ex 30 268.40 571.31 487.05 417.71 262.23 818.83 470.92 209.18 44.42
Ex 31 512.55 666.21 522.56 508.13 408.65 514.33 522.07 82.44 15.79
對照藥物 Reference (OFEV® )
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 23.00 1.30 9.60 BLQ 3.64 BLQ 9.38 9.73 103.66
1 29.25 4.93 17.88 5.14 5.92 0.55 10.61 10.82 101.98
1.5 31.34 16.93 19.54 36.44 7.66 9.66 20.26 11.55 57.02
2 30.59 15.57 19.23 42.73 6.15 11.90 21.03 13.42 63.80
2.5 30.50 16.04 16.78 49.15 7.61 15.93 22.67 14.92 65.83
3 36.23 17.60 22.57 41.95 8.01 13.91 23.38 13.19 56.42
4 35.73 18.04 18.88 31.04 7.97 14.11 20.96 10.47 49.96
5 34.32 20.20 17.58 39.52 8.31 15.52 22.57 11.91 52.75
6 32.43 19.21 18.06 36.02 7.22 15.19 21.35 10.87 50.91
8 19.39 16.69 14.75 28.42 12.45 8.68 16.73 6.79 40.61
12 11.82 10.60 12.10 14.00 4.92 7.01 10.08 3.43 34.03
24 3.37 6.01 3.39 5.53 1.11 1.27 3.45 2.05 59.58
36 1.59 1.91 1.30 2.10 0.75 0.58 1.37 0.62 44.91
實施例 30 製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 9.97 18.56 5.45 3.83 6.69 8.82 8.89 5.23 58.88
1 16.49 17.04 34.32 22.62 17.48 47.91 25.98 12.68 48.81
1.5 15.63 51.91 36.40 27.94 16.01 84.62 38.75 26.27 67.79
2 14.11 51.85 38.96 27.33 17.81 80.78 38.47 24.96 64.87
2.5 16.07 51.73 40.72 27.49 16.47 73.48 37.66 22.40 59.48
3 17.31 50.30 32.93 26.79 18.32 79.26 37.49 23.74 63.34
4 17.63 42.78 42.34 30.02 16.66 72.54 37.00 20.80 56.22
5 16.26 39.46 33.71 25.30 17.96 68.97 33.61 19.49 57.99
6 16.56 37.72 33.15 26.43 16.67 56.02 31.09 14.90 47.94
8 15.90 28.45 26.50 21.37 14.09 43.57 24.98 10.72 42.90
12 11.05 16.19 16.92 12.99 8.63 24.26 15.01 5.50 36.63
24 1.66 5.56 3.04 5.70 2.73 4.08 3.79 1.62 42.66
36 0.77 2.94 1.23 1.94 1.26 2.05 1.70 0.78 45.69
實施例 31 製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.5 27.55 BLQ 4.52 BLQ BLQ 10.52 14.20 11.95 84.17
1 32.95 4.94 6.45 BLQ 6.37 44.18 18.98 18.32 96.57
1.5 33.39 23.15 26.87 0.61 18.07 58.60 26.78 19.13 71.44
2 32.05 35.21 32.89 1.63 24.00 47.80 28.93 15.43 53.33
2.5 32.30 39.22 37.73 6.08 25.88 44.05 30.88 13.65 44.22
3 33.41 46.17 37.30 14.05 27.52 45.06 33.92 12.01 35.42
4 30.71 52.08 36.37 29.29 31.50 49.41 38.23 10.02 26.22
5 30.07 47.64 37.49 39.78 30.99 40.03 37.67 6.51 17.28
6 30.31 50.20 40.03 56.21 36.26 37.47 41.75 9.62 23.05
8 26.87 36.41 31.90 33.46 26.62 28.77 30.67 3.92 12.77
12 20.45 20.94 19.28 18.73 14.05 14.69 18.02 2.95 16.35
24 3.61 8.92 3.77 5.74 2.94 2.01 4.50 2.49 55.46
36 2.44 3.57 1.88 3.48 1.08 0.73 2.20 1.19 54.16
實施例33 依下述製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型：將1865 mg根據實施例12之流程製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與750 mg poloxamer 407、600 mg poloxamer 188及2000 mg無水乙醇置於容器中，加熱至70°C並混合10分鐘進行濕式造粒。將經40目篩網過篩之600 mg無水乳糖、1405 mg微晶纖維素PH102及300 mg羥基乙酸澱粉鈉(第I部分)粉末混合物，加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽顆粒中並混合。將所得混合物在50°C的烘箱中乾燥以蒸發乙醇。將乾燥之混合物與經40目篩網過篩之300 mg羥基乙酸澱粉鈉(第II部分)和120 mg膠體二氧化矽混合。以40目篩網過篩所得之混合物並收集在適宜之容器中。以40目篩網過篩60 mg硬脂酸鎂並加入容器中混合以得到最終摻合物。將最終乾燥固體摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate, dasatinib-1LS 37.3 31.1
Lactose anhydrous 12.0 10.0
Microcrystalline cellulose 28.1 23.4
Sodium starch glycolate (part I) 6.0 5.0
Poloxamer 407 15.0 12.5
Poloxamer 188 12.0 10.0
Sodium starch glycolate (part II) 6.0 5.0
Colloidal silicon dioxide 2.4 2.0
Magnesium stearate 1.2 1.0
Total 120.0 100.0
Alcohol dehydrated 40.0 N/A
實施例34 依下述製備達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽膠囊劑型：將2520 mg根據實施例13之流程製備之達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽與750 mg poloxamer 407、600 mg poloxamer 188及1000 mg無水乙醇置於容器中，加熱至70°C並混合10分鐘進行濕式造粒。將經40目篩網過篩之300 mg無水乳糖、1050 mg微晶纖維素PH102及300 mg羥基乙酸澱粉鈉(第I部分)粉末混合物，加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽顆粒中並混合。將所得混合物在50°C的烘箱中乾燥以蒸發乙醇。將乾燥之混合物與經40目篩網過篩之300 mg羥基乙酸澱粉鈉(第II部分)和120 mg膠體二氧化矽混合。以40目篩網過篩所得之混合物並收集在適宜之容器中。以40目篩網過篩60 mg硬脂酸鎂並加入容器中混合以得到最終摻合物。將最終乾燥固體摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate, dasatinib-1LS 50.4 42.0
Lactose anhydrous 6.0 5.0
Microcrystalline cellulose 21.0 17.5
Sodium starch glycolate (part I) 6.0 5.0
Poloxamer 407 15.0 12.5
Poloxamer 188 12.0 10.0
Sodium starch glycolate (part II) 6.0 5.0
Colloidal silicon dioxide 2.4 2.0
Magnesium stearate 1.2 1.0
Total 120.0 100.0
Alcohol dehydrated 20.0 N/A
實施例35 將實施例33和34中所製備含有達沙替尼單十二烷基硫酸鹽或達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽之膠囊及由50 mg Sprycel® 膜衣錠(含有50 mg之達沙替尼游離鹼) 製備而得相當於25 mg的膠囊(將市售50 mg Sprycel® 膜衣錠之內容物分裝成2個膠囊)，施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬(beagle dogs)，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24小時抽血取樣。在這個實施例中，將試驗藥物及25 mg Sprycel® 之分析劑量標準化為25 mg達沙替尼一水化合物。標準化至25 mg之平均達沙替尼血漿濃度測量值如下所示：
  根據實施例 33 之流程所製備的膠囊 (T1) 根據實施例 34 之流程所製備的膠囊 (T2) 對照藥物 REFERENCE (Sprycel®) (R)
AUC0-t (ng·hr/mL) 161.81 209.06 22.41
Cmax (ng/mL) 52.12 76.28 3.91
經標準化之平均血漿濃度曲線圖如圖9所示。 研究中所得經標準化之個體數據如下表所示：Cmax (ng/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 1.61 1.62 1.63 2.03 0.65 15.92 3.91 5.90 150.89
Ex 33 39.77 94.41 22.26 53.70 63.64 38.97 52.12 25.06 48.08
Ex 34 86.69 77.07 26.64 77.95 169.56 19.75 76.28 53.80 70.53
AUC0-t (ng·hr/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 10.49 19.81 9.03 11.61 8.11 75.42 22.41 26.30 117.37
Ex 33 131.33 221.27 89.60 181.24 167.82 179.59 161.81 45.62 28.20
Ex 34 182.01 188.79 126.64 197.76 441.39 117.78 209.06 118.64 56.75
對照藥物 Reference (Sprycel®)
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.33 0.12 0.27 1.03 BLQ 0.20 1.06 0.54 0.47 87.54
0.67 0.60 0.74 0.86 0.02 0.39 3.58 1.03 1.28 124.47
1 0.45 0.57 0.86 0.03 0.57 7.36 1.64 2.81 171.81
1.5 0.62 0.73 0.92 0.05 0.65 15.92 3.15 6.26 198.86
2 1.61 0.57 1.07 0.12 0.55 13.12 2.84 5.06 178.31
3 0.55 0.24 1.38 0.65 0.23 10.15 2.20 3.92 178.07
4 0.54 0.22 1.63 2.03 0.15 10.58 2.53 4.02 159.23
6 0.43 0.12 0.52 0.56 0.09 6.93 1.44 2.70 186.96
8 0.50 0.24 0.24 0.47 0.27 2.78 0.75 1.00 132.96
12 0.56 0.90 0.11 0.52 0.22 0.57 0.48 0.28 58.70
24 0.06 1.62 0.05 0.12 0.62 0.04 0.42 0.63 151.06
實施例 33 製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.33 13.05 0.32 21.62 0.03 BLQ BLQ 8.75 10.51 120.03
0.67 21.78 59.48 19.71 38.42 1.68 0.73 23.63 22.49 95.18
1 33.92 94.41 22.26 53.70 22.45 4.29 38.51 31.84 82.69
1.5 39.77 61.61 18.95 31.21 63.64 9.68 37.48 22.03 58.79
2 34.84 49.50 14.89 27.13 61.38 18.81 34.42 18.07 52.49
3 22.77 27.22 12.75 20.81 24.81 38.97 24.56 8.62 35.10
4 14.22 21.06 10.70 17.03 13.94 38.61 19.26 10.10 52.42
6 4.48 7.40 4.64 16.61 6.49 14.25 8.98 5.17 57.59
8 1.66 3.21 1.32 6.65 2.90 6.08 3.63 2.24 61.57
12 0.77 1.20 0.45 1.28 1.05 1.76 1.08 0.45 41.54
24 BLQ 0.22 0.04 0.06 BLQ 0.16 0.12 0.08 71.06
實施例 34 製備之膠囊
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA N/A
0.33 0.12 1.83 0.18 BLQ BLQ 0.12 0.56 0.85 150.72
0.67 1.75 12.82 18.92 BLQ 0.06 5.24 7.76 7.93 102.26
1 8.78 76.71 23.08 0.33 1.67 8.88 19.91 28.97 145.55
1.5 86.69 77.07 23.90 34.10 169.56 16.75 68.01 57.39 84.38
2 61.68 44.63 22.48 77.95 125.34 19.75 58.64 39.62 67.56
3 26.30 25.23 26.64 47.11 64.27 13.79 33.89 18.37 54.20
4 21.49 18.34 22.11 28.68 51.42 16.82 26.47 12.89 48.68
6 5.43 5.35 6.08 8.59 24.54 10.85 10.14 7.37 72.71
8 3.00 3.07 2.76 3.96 15.23 5.10 5.52 4.84 87.64
12 1.04 0.67 0.81 1.47 3.11 1.56 1.44 0.89 61.54
24 0.23 0.34 BLQ BLQ 0.14 0.11 0.21 0.10 49.39
實施例36 依下述製備尼洛替尼十二烷基硫酸鹽：在50~55°C下混合43 gm尼洛替尼鹽酸鹽一水合物及1935 mL無水乙醇混合物。於該溶液中加入21.23 gm十二烷基硫酸鈉[在63.7 mL乙醇(95%)和42.5 mL純水中]。將混合物在50~55°C下攪拌30分鐘、在室溫下攪拌1小時及在0~10°C下攪拌30分鐘。於混合物中加入1505 mL純水並在0~10°C下攪拌30分鐘。經過濾收集所得白色結晶，以215 mL 85.5%乙醇水溶液洗滌，得到尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物-1 (nilotinib monolauryl sulfate crude-1)。於尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物-1中加入430 mL純水攪拌30分鐘，經過濾收集，以430 mL純水洗滌，得到尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物-2 (nilotinib monolauryl sulfate crude-2)。於尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物-2加入430 mL正己烷攪拌30分鐘，過濾收集，並以215 mL正己烷洗滌，得到48 g尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽(產率82%)灰白色粉末，其色層分析純度為99.92%。
實施例37 將3.754 gm根據實施例36之流程製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽與12.528 gm CAPMUL MCM® (甘油辛酸酯/癸酸酯)和3.133 gm KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil)混合，並將混合物填充於軟明膠膠囊中以製備成尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Nilotinib mono lauryl sulfate 75.06 19.35
Glyceryl Caprylate/Caprate 250.31 64.52
Polyoxyl 35 Castor Oil 62.58 16.13
Total 387.95 100.00
實施例38 依下述製備尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽：在室溫下混合25.6 gm的尼洛替尼鹽酸鹽一水合物及768 mL甲醇。於上述溶液中加入4.02 mL鹽酸溶液(12N)。在真空中完全蒸餾出混合物。於殘餘物中加入256 mL正己烷並在室溫下攪拌30分鐘。過濾分離固體，以正己烷洗滌，並於40°C真空中乾燥3小時，得到尼洛替尼-二鹽酸鹽金黃色粉末。在50-55°C下混合25.7 gm尼洛替尼-二鹽酸鹽和514毫升甲醇。於上述溶液中加入23.2 gm十二烷基硫酸鈉(在116 mL甲醇中)。在50-55°C下攪拌混合物3小時。濃縮混合物並加入771 mL乙酸乙酯，再以514 mL純水洗滌所得之反應物質。濃縮有機萃取物並於40°C真空中乾燥6小時，以獲得尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物。將尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽粗產物加入257 mL正己烷並攪拌30分鐘。經由過濾分離固體，以正己烷洗滌並於40°C真空中乾燥16小時，得到36.5 g尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽金黃色粉末(產率85%)，其色層分析純度為99.93%。 圖10為尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽金黃色粉末之X光粉末繞射圖譜。此XRPD圖譜係使用D8 Discover with GADDS (Bruker AXS Gmbh，Karlsruhe, Germany)採用以下檢測條件獲得： Cukα1+2 = 1.54184 Å 40 kV 40 mA Beam size: 1.0 mm (准直系統容許之分析表面面積為1000 μm2 ) Detector type: Vantec-2000 (面積14×14 cm2 ，畫素密度2048×2048) 樣品至偵測器之距離: 15.05 cm 300 sec/frame (每畫面曝光時間為300 s)
實施例38A 在37°C下，將樣品加入300 mL指定媒液中，並搖晃或攪拌至少18小時達到飽和狀態，以量測實施例36中製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽和由市售取得之尼洛替尼鹽酸鹽一水化合物樣品的溶解度。在室溫下，將樣品加入5-20 mL指定媒液中，並搖晃或攪拌至少18小時達到飽和狀態，以量測實施例38中製備之尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽的溶解度。濾除反應物質並以高效液相層析測量過濾後之濾液。溶解度測量結果如下：
pH condition Nilotinib HCl ( μg/mL) Niliotinib Dilauryl Sulfate  ( μg/mL) Nilotinib Monolauryl Sulfate ( μg/mL)
0.1 N HCl, pH = 1.0 3797.17 197.81 247.86
0.05 M acetate buffer, pH = 4.5 - - 0
0.05 M phosphate buffer, pH = 6.8 0 0.50 0
實施例39 將8.022 gm根據實施例38之流程製備之尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽與20.042 gm CAPMUL MCM® (甘油辛酸酯/癸酸酯)、5.010 gm KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil)和0.667 gm碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)混合，並將混合物填充於軟明膠膠囊中以製備成尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
nilotinib dilauryl sulfate 100.25 23.79
Glyceryl Caprylate/Caprate 250.31 59.39
Polyoxyl 35 Castor Oil 62.58 14.85
Sodium hydrogen carbonate 8.33 1.97
Total 421.47 100.00
實施例40 將類似於實施例37和39中所製備的膠囊調整成含有約50 mg尼洛替尼游離鹼的膠囊重量，並將上述膠囊及由市售TASIGNA膠囊分裝而得的膠囊(將市售200 mg之TASIGNA膠囊內容物分裝成4個膠囊，每個含有相當於50 mg之尼洛替尼游離鹼)施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬(beagle dogs)，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12及24小時抽血取樣。平均尼洛替尼血漿濃度值測定如下：
  根據實施例 37 之流程所製備的膠囊 根據實施例 39 之流程所製備的膠囊 對照藥物 REFERENCE (TASIGNA)
AUC0-24 (ng·hr/mL) 2827.37 1053.39 754.74
Cmax (ng/mL) 675.73 396.67 171.96
平均血漿濃度曲線圖如圖11所示。 研究中所得個體數據如下列表所示：Cmax
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 38.32 108.73 514.07 21.22 281.97 67.46 171.96 192.17 111.8
Ex 37 241.14 331.19 764.01 1051.15 543.62 1123.29 675.73 367.17 54.3
Ex 39 505.19 273.09 344.76 163.62 285.11 808.25 396.67 230.61 58.1
AUC0-24
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ref 187.46 322.80 2804.66 97.84 841.82 273.84 754.74 1037.39 137.4
Ex 37 902.38 1056.24 3979.91 4335.56 2327.08 4363.05 2827.37 1615.80 57.1
Ex 39 1588.08 741.95 1796.96 685.43 1392.16 2815.74 1503.39 784.45 52.2
對照藥物 Reference (TASIGNA)
Time Blood concentration（ng/mL）
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 0 0 0
0.25 1.59 12.20 BLQ BLQ BLQ BLQ 2.30 4.89 212.8
0.5 11.38 64.43 31.75 BLQ 3.68 BLQ 18.54 25.45 137.3
1 38.32 108.73 396.29 BLQ 123.78 22.58 114.95 146.21 127.2
2 35.86 75.49 514.07 15.97 158.93 60.47 143.47 188.11 131.1
3 25.10 47.58 395.32 21.22 128.74 67.46 114.23 143.14 125.3
4 17.42 37.15 399.26 15.96 281.97 55.32 134.51 164.53 122.3
5 8.76 19.04 303.51 12.98 76.08 25.32 74.28 114.93 154.7
6 6.15 12.67 200.15 10.35 35.42 17.45 47.03 75.70 161.0
8 3.51 4.83 109.42 4.56 15.95 6.99 24.21 41.99 173.5
10 2.08 2.12 60.41 2.83 7.29 3.24 13.00 23.31 179.4
12 1.24 1.88 33.61 1.42 2.29 1.69 7.02 13.03 185.6
24 6.31 BLQ 1.37 BLQ BLQ BLQ 1.28 2.52 197.2
實施例 37 所製備的膠囊
Time Blood concentration（ng/mL）
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 0 0 0
0.25 BLQ BLQ BLQ 8.34 3.94 BLQ 2.05 3.46 169.2
0.5 13.34 BLQ 9.16 234.32 264.04 54.38 95.87 120.58 125.8
1 184.76 176.94 242.25 862.60 451.72 901.90 470.03 334.70 71.2
2 241.14 331.19 764.01 1051.15 543.62 1123.29 675.73 367.17 54.3
3 156.47 250.93 640.73 709.42 216.03 676.71 441.71 258.92 58.6
4 103.70 135.21 507.50 575.99 427.10 611.90 393.56 221.73 56.3
5 52.93 80.89 384.47 401.68 248.45 414.15 263.76 163.91 62.1
6 35.13 45.15 336.42 319.93 187.23 305.82 204.95 138.11 67.4
8 15.29 18.84 166.46 115.35 65.92 114.54 82.73 60.00 72.5
10 6.91 8.18 105.63 58.27 18.12 61.43 43.09 39.06 90.6
12 3.62 3.55 62.16 33.29 4.18 29.53 22.72 23.62 104.0
24 13.69 BLQ 2.36 BLQ BLQ BLQ 2.67 5.48 204.8
實施例 39 所製備的膠囊
Time Blood concentration（ng/mL）
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 0 0 0
0.25 BLQ BLQ 104.70 BLQ 66.07 8.75 29.92 44.79 149.7
0.5 BLQ BLQ 344.76 2.65 242.80 102.05 115.38 147.21 127.6
1 160.09 BLQ 344.08 163.62 285.11 435.30 231.37 155.17 67.1
2 310.06 273.09 304.78 139.21 249.98 808.25 347.56 234.07 67.3
3 505.19 178.17 272.17 115.24 194.45 550.26 302.58 181.98 60.1
4 157.39 108.20 227.98 78.63 186.13 379.33 189.61 107.20 56.5
5 90.20 63.00 175.81 75.09 135.70 234.05 128.97 66.39 51.5
6 54.45 43.26 114.93 50.43 116.42 198.08 96.26 59.63 61.9
8 21.93 17.23 68.58 24.15 43.93 55.03 38.48 20.69 53.8
10 11.75 8.26 37.27 10.51 17.98 27.95 18.95 11.45 60.4
12 6.06 3.64 18.61 8.57 6.03 13.84 9.46 5.67 60.0
24 35.62 BLQ 434.62* BLQ BLQ BLQ 7.12 15.93 223.6
*異常值，未列入計算。 低於定量極限者(Below the Limit of Quantitation, BLQ)，設定為0。
實施例41 經由以下概述性流程製備卡博替尼單十二烷基硫酸鹽(cabozantinib monolauryl sulfate salt)： a.     將37 g卡博替尼蘋果酸鹽(cabozantinib S-malate)加入乙酸乙酯/10% NaHCO3 水溶液(1850 mL/740 mL) (50V/20V)之共溶劑，並在45°C下攪拌2小時； b.    分離步驟(a)反應混合物之有機相，並以740 mL純水洗滌2次(20V × 2)； c.     將步驟(b)之有機相萃取物混合及濃縮，得到卡博替尼游離鹼白色粉末(29.2 g，產率100%)； d.    在29.2 g卡博替尼游離鹼中加入1022 mL之甲醇(35V)，並在50-55°C下攪拌上述混合物； e.     將16.8 g十二烷基硫酸鈉(SLS) (1莫耳當量之於卡博替尼)溶解於87.6 mL甲醇(3V)/58.26 mL 1N HCl (1莫耳當量)之共溶劑中配製十二烷基硫酸鈉溶液； f.      將步驟(e)之十二烷基硫酸鈉溶液加入步驟(d)之混合物，在50-55°C下攪拌30分鐘後調整至室溫攪拌1小時； g.    將1460 mL純水加入步驟(f)之反應混合物並於室溫下攪拌30分鐘； h.    經由過濾收集步驟(g)之沉澱物(結晶)，並以292 mL純水(10V)洗滌，得到卡博替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(crude cabozantinib monolauryl sulfate)； i.      將卡博替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物與584 mL純水(20V)混合，攪拌30分鐘，經由過濾分離固體，經146 mL純水(5V)洗滌，以獲得41 g卡博替尼單十二烷基硫酸鹽 (cabozantinib monolauryl sulfate)白色粉末，其UPLC色層分析純度為100%且產率為91.7%。 在37°C下，將樣品加入50 mL指定媒液中，並搖晃或攪拌至少18小時達到飽和狀態，以量測上述所製備之卡博替尼單十二烷基硫酸鹽的溶解度。濾除反應物質並以高效液相層析測量過濾後之濾液。溶解度測量結果如下：
pH condition Cabozantinib Monolauryl Sulfate (μg/mL)
0.1 N HCl, pH = 1.0 9.87
0.05 M acetate buffer, pH = 4.5 0.9
0.05 M phosphate buffer, pH = 6.8 0.0
water 0.0
實施例42 實施例41中製備之卡博替尼單十二烷基硫酸鹽可用於製備如實施例3、4、9、15、18、19、22、23、30、31、33、34、37或39所述之口服劑型。
實施例42A 經由下述濕式造粒製程製備卡博替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型： (i)             將3.0595 g根據實施例41之流程製備之卡博替尼單十二烷基硫酸鹽、6.10 g poloxamer 407及3.05 g poloxamer 188溶解於300 mL 95%乙醇中，配製造粒溶液； (ii)           以40目篩網過篩1.75 g無水乳糖、3.6405 g微晶纖維素PH112、1.00 g交聯羧甲基纖維素鈉(第I部分)及0.20 g膠體二氧化矽(第I部分)，並與步驟(i)的造粒溶液摻合及造粒； (iii)         以20目篩網過篩濕顆粒，並於55°C烘箱中乾燥以蒸發乙醇，再以24目篩網過篩乾燥顆粒； (iv)         將步驟(iii)之乾燥顆粒與1.00 g交聯羧甲基纖維素鈉(第II部分)及0.10 g膠體二氧化矽(第II部分)混合； (v)           將0.10 g硬脂酸鎂加入步驟(iv)之混合物並均勻摻合形成最終摻合物； (vi)         將最終乾燥固體摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Cabozantinib monolauryl sulfate, CT-1LS (EQ to 20 mg free base) 30.595 15.30
Poloxamer 407 61.00 30.50
Poloxamer 188 30.50 15.25
Anhydrous lactose 17.50 8.75
Microcrystalline cellulose PH112 36.405 18.20
Croscarmellose Sodium (Part I) 10.00 5.00
Colloidal Silicon Dioxide (Part I) 2.00 1.00
Croscarmellose Sodium (Part II) 10.00 5.00
Colloidal Silicon Dioxide (Part II) 1.00 0.50
Magnesium stearate 1.00 0.50
Total 200.00 100.00
Alcohol 95% 3.00 mL N/A
實施例42B 經由下述製程製備卡博替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型： (i)             將8 mg丁基羥基甲苯(BHT)溶於14.6856 g CAPMUL MCM® (甘油辛酸酯/癸酸酯)和5.2112 g KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil)之混合物中； (ii)           以60目篩網過篩4.8952 g根據實施例41之流程製備之卡博替尼單十二烷基硫酸鹽，並加入步驟(i)之溶液以得到均勻分散液； (iii)         使用55°C水浴熔化2.40 g硬脂肪(Gelucire 43/01)，並將熔融的硬脂肪加入步驟(ii)之分散液中，同時維持溫度在55°C下均質化(homogenized)以獲得均勻的懸浮液；及 (iv)         將步驟(iii)之懸浮液填充於3號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Cabozantinib monolauryl sulfate, CT-1LS (EQ to 20 mg free base) 30.595 18.00
CAPMUL® MCM (Glyceryl Caprylate/Caprate) 91.785 53.99
KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil) 32.57 19.16
Butylated hydroxytoluene (BHT) 0.05 0.03
Hard Fat (Gelucire 43/01) 15.00 8.82
Total 170.00 100.00
實施例42C 經由下述製程製備卡博替尼蘋果酸鹽錠劑劑型： (i)             將經60目篩網過篩2.0276 g蘋果酸卡博替尼並與經40目篩網過篩之2.4864 g微晶纖維素PH102、1.2428 g無水乳糖和0.192 g交聯羧甲基纖維素鈉(第I部分)摻合； (ii)           使用造粒溶液對步驟(i)之混合物進行造粒，其中造粒溶液是將0.192  g羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose EXF)溶於1.28 g純水配製而成； (iii)         以20目篩網過篩濕顆粒，並在60°C烘箱中乾燥以蒸發純水，再以24目篩網過篩乾燥顆粒； (iv)         將乾燥及過篩之顆粒與0.192 g交聯羧甲基纖維素鈉(第II部分)及0.0192 g膠體二氧化矽混合； (v)           將0.048 g硬脂酸鎂加入步驟(iv)之混合物並均勻摻合形成最終摻合物；及 (vi)         使用6 mm圓形沖頭(round-shaped punch)將最終摻合物壓製成錠劑，目標硬度為約4 kp。 錠劑內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Cabozantinib malate, (EQ to 20 mg free base) 25.345 31.68
Microcrystalline cellulose PH102 31.08 38.85
Lactose Anhydrous 15.535 19.42
Hydroxypropyl cellulose EXF 2.40 3.00
Croscarmellose Sodium (Part I) 2.40 3.00
Croscarmellose Sodium (Part II) 2.40 3.00
Colloidal Silicon Dioxide 0.24 0.30
Magnesium stearate 0.60 0.75
Total 80.00 100.00
Purified water 16.00 N/A
實施例42D 根據實施例42B之流程製備以下膠囊處方。膠囊的組成如下所示：
  CT1902211 (mg) CT1902212 (mg)
Cabozantinib monolauryl sulfate, CT-1LS (EQ to 40 mg free base) 61.19 61.19
CAPMUL® MCM (Glyceryl Caprylate/Caprate) 183.57 61.71
KOLLIPHOR® EL (polyoxyl 35 castor oil) 65.14 61.00
Butylated hydroxytoluene (BHT) 0.10 0.10
Hard Fat (Gelucire 43/01) 30.00 -
Total 340.00 184.00
實施例42E 使用USP第II型裝置(Paddle)於900 mL 0.1N HCl (含有0.5% Triton X-100)，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下對實施例42A-42D (n=3)所製備之劑型進行測試。此溶離試驗結果如下所示：
  Time (min) 5 10 15 20 30 45 60 90 120
Ex 42A Avg% 16.5 43.7 58.0 66.4 76.8 83.5 86.3 89.1 90.8
RSD% 18.2 0.8 4.1 7.7 9.4 8.0 7.4 7.0 5.9
Ex 42B Avg% 0.1 3.8 14.9 30.0 56.3 80.5 91.6 99.3 102.2
RSD% 42.2 28.6 44.6 48.8 33.4 12.2 5.1 1.4 0.5
Ex 42C* Avg% 69.7 98.0 100.6 101.8 101.7 102.2 102.2 102.1 102.0
RSD% 1.3 1.7 1.7 1.8 1.5 2.1 1.9 2.3 2.1
Ex 42D** Avg% 0.1 4.1 19.8 34.7 53.0 67.8 75.1 81.9 85.2
RSD% 31.5 44.0 45.5 44.0 34.9 36.5 22.8 19.0 17.6
*不使用沉降籃 **膠囊中不含Gelucire 43/01 上述體外溶離數據證明，根據本發明製備之劑型可以：(i) 在測試30分鐘後釋放至少40%，優選至少45%，最優選至少50%卡博替尼；(ii) 在測試45分鐘後釋放至少55%，優選至少60%，最優選至少65%卡博替尼；及(iii) 在測試60分鐘後釋放至少70%，優選至少75%，最優選至少80%卡博替尼。
實施例42F 使用下述高效液相層析方法測量實施例42A-42D中所製備之劑型的雜質和安定性。
Parameter Setting / Description
System HPLC Equipped with a UV/Vis Detector
Column YMC Pack ODS AQ, 4.6×150mm, 3µm, or Equivalent
Detection UV at 245 nm
Flow rate 0.8 mL/min
Injection volume 5 µL
Column temperature 20℃
Sample temperature Ambient
Run time 60 minutes
Mode of Analysis Gradient as shown below:
Figure 02_image011
移動相A為將2.72 g磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen phosphate)和1 mL三乙胺(Triethylamine)溶解在1000 mL純水中配製而成的緩衝液，並使用磷酸調整pH值為3.20 ± 0.05。 移動相B為體積比為60/30/10之乙腈/甲醇/水。 檢測結果如下所示：
    RRT
    0.27 0.70 0.75 0.83 0.95 1.09 1.42 1.62
Ex 42A Initial     0.07          
60°C/75% R.H. 1 week     0.07       0.03  
60°C/75% R.H. 2 week     0.08       0.06  
Ex 42C Initial       0.04 0.02      
60°C/75% R.H. 1 week       0.04 0.02      
60°C/75% R.H. 2 week       0.04 0.02      
Ex 42D (CT1902211) Initial 0.02   0.03         0.03
60°C/75% R.H. 1 week 0.02   0.06         0.07
60°C/75% R.H. 2 week   0.03 0.03         0.07
Ex 42D (CT1902212) Initial     0.03         0.03
60°C/1 week     0.03     0.03   0.06
60°C/2 week   0.01 0.02         0.05
膠囊係儲存在具有兒童安全蓋和鋁箔感應封口膜之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126 c.c，含有2~3 g矽膠)。 採用上述HPLC方法測定卡博替尼單十二烷基硫酸鹽劑型含有之任一單一雜質不大於0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.25%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。
實施例42G 將實施例42A (試驗處方1或T1)和實施例42B (試驗處方2或T2)中製備含有卡博替尼單十二烷基硫酸鹽(含有相當於20 mg卡博替尼游離鹼)的膠囊及實施例42C中製備含有相當於20 mg卡博替尼蘋果酸鹽(相當於20 mg卡博替尼游離鹼)之錠劑，施用於六隻(6)處於空腹狀態之健康成年小獵犬(beagle dogs)，進行單中心及單劑量之研究。在給藥前和給藥後0.25、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16及24小時抽血取樣。平均卡博替尼血漿濃度值測定如下：
  根據實施例 42A 之流程所製備的膠囊 (T1) 根據實施例 42B 之流程所製備的膠囊 (T2) 根據實施例 42C 之流程所製備的膠囊 (R)
AUC0-t (ng·hr/mL) 4022.38 3827.32 4601.27
Cmax (ng/mL) 746.83 670.10 729.52
平均血漿濃度曲線圖如圖12所示。 研究中所得個體數據如下列表所示：Cmax (ng/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ex 42C (R) 615.78 747.13 486.31 601.65 1181.30 744.96 729.52 242.11 33.19
Ex 42A (T1) 1189.18 767.83 735.43 660.40 850.18 277.93 746.83 294.71 39.46
Ex 42B (T2) 528.99 339.47 936.48 934.88 1211.58 69.18 670.10 430.02 64.17
AUC0-t (ng·hr/mL)
  101 102 201 202 301 302 Mean SD CV (%)
Ex 42C (R) 2596.52 3067.45 5830.22 6636.12 6689.28 2788.05 4601.27 1983.44 43.11
Ex 42A (T1) 4849.99 3185.92 4089.18 3816.12 6165.36 2027.73 4022.38 1414.40 35.16
Ex 42B (T2) 2096.90 2992.37 5455.89 6128.48 5980.58 309.72 3827.32 2393.70 62.54
實施例42C 製備之錠劑 (R)
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.25 139.31 454.41 206.06 142.05 213.12 333.71 248.11 123.26 49.68
1 615.78 747.13 300.71 410.80 524.89 744.96 557.38 180.57 32.40
1.5 561.35 552.08 382.12 490.02 725.62 669.01 563.37 123.16 21.86
2 464.79 554.73 420.41 601.65 1181.30 628.17 641.84 275.97 43.00
3 416.21 414.54 356.87 508.70 1074.27 407.07 529.61 271.31 51.23
4 287.92 343.52 486.31 504.90 729.04 330.56 447.04 163.72 36.62
6 93.77 118.56 378.94 443.94 317.94 105.42 243.09 155.67 64.04
8 57.12 66.09 313.78 378.56 226.31 40.24 180.35 146.34 81.14
12 33.38 38.31 204.16 224.43 130.69 15.11 107.68 92.05 85.49
16 21.67 22.13 149.77 166.24 105.63 7.47 78.82 70.66 89.65
24 10.56 7.49 133.02 106.83 91.68 2.55 58.69 58.35 99.42
實施例42A 製備之錠劑 (T1)
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.25 125.80 3.98 BLQ 350.06 BLQ 1.48 120.33 163.77 136.11
1 178.09 148.77 484.49 645.16 346.82 12.74 302.68 234.76 77.56
1.5 786.97 767.83 531.84 477.84 816.04 32.23 568.79 298.62 52.50
2 919.53 750.95 735.43 430.88 850.18 90.36 629.56 312.70 49.67
3 1189.18 546.82 546.32 660.40 659.94 184.67 631.22 324.57 51.42
4 659.08 367.36 440.11 396.28 544.10 277.93 447.47 135.61 30.31
6 295.87 180.11 218.28 233.47 311.46 229.06 244.71 49.63 20.28
8 107.14 89.34 122.41 108.73 219.27 134.75 130.27 46.21 35.47
12 50.18 48.68 83.48 64.52 151.47 58.62 76.16 38.98 51.19
16 29.58 29.05 60.85 43.59 164.85 25.86 58.96 53.49 90.72
24 30.87 12.17 64.91 27.06 137.78 20.39 48.86 47.16 96.51
實施例42B 製備之錠劑 (T2)
Time Blood concentration (ng/mL)
(hr) 101 102 201 202 301 302 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ NA NA NA
0.25 528.99 25.34 826.36 390.63 293.54 2.72 378.31 341.15 90.18
1 407.28 176.00 936.48 917.10 584.82 8.04 611.61 433.54 70.89
1.5 344.09 257.35 664.52 670.35 1211.58 53.73 650.05 473.12 72.78
2 239.98 292.17 632.86 934.88 887.19 69.18 631.03 397.33 62.97
3 207.79 339.47 517.94 700.89 633.25 59.11 477.80 289.16 60.52
4 192.16 314.90 607.70 475.12 663.63 42.17 447.15 281.32 62.91
6 103.20 265.80 298.65 295.25 291.71 23.62 227.31 135.82 59.75
8 71.03 168.25 167.56 312.45 190.24 11.56 170.45 123.57 72.50
12 33.80 85.42 103.75 146.47 128.13 4.05 95.60 63.49 66.41
16 21.72 48.07 70.41 97.84 96.96 2.05 66.82 45.01 67.37
24 11.20 10.92 70.89 52.34 79.99 BLQ 67.74 14.10 20.81
實施例43 可使用如實施例1、11-14、16-17、21、25-27、33-34、36、38及41所製備acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之單十二烷基硫酸鹽或雙十二烷基硫酸鹽，及使用如實施例3、9、15、18、37及39描述之流程製備液體劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  Wt% Wt% ( 優選的 )
激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽 1-80 2.5-50
HLB值小於10之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 1-90 10-80
HLB值為10或更高之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 1-90 10-50
穩定劑 0-15 0.01-10
Total 100.0 100
實施例44 可使用如實施例1、11-14、16-17、21、25-27、33-34、36、38及41所製備acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之單十二烷基硫酸鹽或雙十二烷基硫酸鹽，及使用如實施例4、19、22、30、33及34描述之流程製備固體劑型，例如：錠劑或膠囊。 固體劑型內容物之組成如下所示：
  Wt% Wt% ( 優選的 )
激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽 1-80 10-60
填充劑 5-90 20-70
崩散劑 0-25 2-15
HLB值為10或更高之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 1-60 2-40
助流劑/潤滑劑 0-15 0.5-10
穩定劑 0-15 0.01-10
黏合劑 0-15 0.5-10
Total 100.0 100
實施例45 可使用如實施例1、11-14、16-17、21、25-27、33-34、36、38及41所製備acalabrutinib、afatinib、alectinib、axitinib、bosutinib、brigatinib、cabozantinib、ceritinib、cobimetinib、crizotinib、dabrafenib、dasatinib、defactinib、enasidenib、erlotinib、fostamatinib、gefitinib、ibrutinib、imatinib、lapatinib、lenvatinib、neratinib、nilotinib、nintedanib、osimertinib、pazopanib、ponatinib、regorafenib、ruxolitinib、sorafenib、sunitinib、trametinib、vandetanib或vemurafenib之單十二烷基硫酸鹽或雙十二烷基硫酸鹽，及使用如實施例23或31描述之流程製備半固體劑型。 半固體劑型內容物之組成如下所示：
  Wt% Wt% ( 優選的 )
激酶抑制劑十二烷基硫酸鹽 1-80 2.5-50
增稠劑 0-60 0.5-50
HLB值小於10之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 1-90 10-50
HLB值為10或更高之載體 (優選為潤濕劑、乳化劑、助溶劑、界面活性劑或其組合) 1-90 10-80
穩定劑 0-15 0.01-10
Total 100.0 100
實施例46 經由以下概述性流程製備尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽(nilotinib monolauryl sulfate salt)： a.     以甲醇(30V)分散(suspended) 3 g尼洛替尼游離鹼，並在低於60°C下攪拌混合物，優選地係在約55 ± 5°C下攪拌20分鐘。 b.    將十二烷基硫酸鈉(1莫耳當量)及溶於3V甲醇及3V純水(包含1N HBr中之純水)之1N HBr (1莫耳當量)混合，並在室溫下攪拌所得混合物10 ± 5分鐘。 c.     一旦步驟(b)中所有固體都溶解後，將步驟(a)之尼洛替尼懸浮液加至步驟(b)之十二烷基硫酸鈉/HBr溶液，並在低於60°C下攪拌混合物，優選地係在約55 ± 5°C下攪拌30 ± 10分鐘。 d.    一旦步驟(c)中所製備之反應混合物的所有固體都溶解後，將溫度調整至室溫並攪拌60 ± 10分鐘。 e.     攪拌後，將純水(30V)加入步驟(d)之反應混合物，再於室溫下攪拌約30分鐘。 f.      經由過濾收集步驟(e)所形成之灰白色結晶， 以純水(5V)洗滌，產出尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽(3.747g) (產率88.81%) (HPLC純度為99.52%)。 結晶方法 A 根據下述流程將依步驟(a)-(f)製備的尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將甲醇(MeOH) (15V)加入尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(2 g)中，並在低於60°C之溫度下攪拌混合物，優選地係在約55 ± 5°C下攪拌，直至尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽溶解(約10 ± 5分鐘)。 2.    將純水(15V)加入步驟(1)之溶液，並在低於60°C之溫度，優選地係約55 ± 5°C下維持30 ± 10分鐘獲得沉澱物，接著將反應物質之溫度調整至室溫。 3.    經由過濾收集步驟(2)所形成之沉澱物，並以純水(2V × 2)洗滌。 4.    在高度真空下乾燥步驟(3)所收集之沉澱物，以獲得尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(1.7846 g) (產率89.2%) (HPLC純度為99.89%)。 根據上述條列方法所製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽的XRPD係如圖13所示。此XRPD圖譜係使用Rigaku D/MAX 2200採用以下檢測條件獲得： ‧Cukα1+2 = 1.54184 Å, ‧Power: 40kV 30mA ‧Beam size: 1.0 mm ‧Scan axis: 2Theta/theta ‧Angle: 5~40° ‧DivH.L.Slit: 5 mm ‧RecSlit: 1.0 mm 根據結晶方法A製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：5.6 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.4 ± 0.2、13.0 ± 0.2、13.6 ± 0.2、17.1 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.2 ± 0.2、21.5 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.8 ± 0.2、24.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.1 ± 0.2 及/或 26.6 ± 0.2。 結晶方法 B 根據下述流程將依步驟(a)-(f)製備的尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將甲醇 (15V)加入尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(3.747 g)中，並在低於60°C之溫度下攪拌混合物，優選地係在約55 ± 5°C下攪拌，直至尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽溶解(約10 ± 5分鐘)。 2.    趁熱過濾步驟(1)之溶液以除去灰塵或其他特定物質，並以甲醇 (5V)洗滌。 3.    將所得之過濾物加熱至低於60°C之溫度，優選地係約55 ± 5°C。 4.    維持溫度約55 ± 5°C，並在約30 ± 10分鐘之時間內，將純水(30V)滴加至步驟(3)之反應混合物。 5.    一旦加入純水後將形成沉澱物，將反應物質冷卻至室溫，接著更進一步冷卻至0-5°C以形成更多之沉澱物。 6.    經由過濾收集步驟(5)所形成之沉澱物，並以純水(2 × 2V)洗滌。 7.    在高度真空下乾燥步驟(6)所收集之沉澱物，以獲得尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(3.4201 g) (產率91.3%) (HPLC純度為99.93%)。 結晶方法 C 根據下述流程將依步驟(a)-(f)製備的尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將乙醇(EtOH) (35V)加入尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(2 g)中，並在低於60°C之溫度下攪拌混合物，優選地係在約55 ± 5°C下攪拌，直至尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽溶解(約10 ± 5分鐘)。 2.    將純水(60V)加至步驟(1)之溶液，並在低於60°C之溫度，優選地係在約55 ± 5°C維持約30 ± 10分鐘以獲得沉澱物，接著將反應物質之溫度調整至室溫。 3.    經由過濾收集步驟(2)所形成之沉澱物，並以純水(2 × 2V)洗滌。 4.    在高度真空下乾燥步驟(3)所收集之沉澱物，以獲得尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(1.7695 g) (產率88.5%) (HPLC純度為99.88%)。 根據結晶方法C製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶的XRPD如圖14所示，其係採用結晶方法A中條列之方法所獲得。 根據結晶方法C製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：5.6 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.2 ± 0.2、9.4 ± 0.2、13.1 ± 0.2、13.7 ± 0.2、17.1 ± 0.2、17.8 ± 0.2、19.1 ± 0.2、20.2 ± 0.2、21.5 ± 0.2、22.0 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.5 ± 0.2、27.7 ± 0.2及/或29.0 ± 0.2。 結晶方法 D 根據下述流程將依步驟(a)-(f)製備的尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將異丙醇(IPA) (100V)加入尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(2 g)中，並在低於60°C之溫度下攪拌混合物，優選地係在約55 ± 5°C下攪拌，直至尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽溶解(約10 ± 5分鐘)。 2.    將純水(265V)加至步驟(1)之溶液，並在低於60°C之溫度，優選地係在約55 ± 5°C維持約30 ± 10分鐘以獲得沉澱物，接著將反應物質之溫度調整至室溫。 3.    經由過濾收集步驟(2)所形成之沉澱物，並以純水(2 × 2V)洗滌。 4.    在高度真空下乾燥步驟(3)所收集之沉澱物，以獲得尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(1.6742 g) (產率83.7%) (HPLC純度為99.88%)。 根據結晶方法D製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶的XRPD如圖15所示，其係採用結晶方法A中條列之方法所獲得。 根據結晶方法D製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：5.6 ± 0.2、8.5 ± 0.2、9.1 ± 0.2、9.6 ± 0.2、13.1 ± 0.2、13.9 ± 0.2、16.7 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.9 ± 0.2、18.4 ± 0.2、19.1 ± 0.2、19.6 ± 0.2、20.9 ± 0.2、21.3 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.1 ± 0.2、24.7 ± 0.2、25.8 ± 0.2、27.7 ± 0.2、29.0 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.7 ± 0.2、33.8 ± 0.2、34.6 ± 0.2及/或38.7 ± 0.2。
實施例47 經由以下概述性流程製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽： a.     將甲醇(25V)加入達沙替尼一水化合物(6 g)，並在迴流溫度下攪拌。 b.    將十二烷基硫酸鈉(SLS) (1莫耳當量)與溶於3V甲醇及3V純水(包含1N HCl中之純水)之1N HCl (1莫耳當量)混合，並於室溫下攪拌所得混合物10 ± 5分鐘。 c.     一旦步驟(b)中所有固體都溶解後，將步驟(b)之十二烷基硫酸鈉/HCl溶液加至步驟(a)之達沙替尼混合物，並於迴流溫度下(65-70°C) 攪拌所得之混合物約30 ± 10分鐘，接著將溫度調整至室溫約60 ± 10分鐘。 d.    使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(c)之反應混合物(T=45°C)直至乾燥。 e.     使用乙酸乙酯(ethyl acetate) (20V)及純水(10V)萃取步驟(d)濃縮後之反應物質。 f.      分別以水(2 × 10V)洗滌步驟(e)之有機相。 g.    使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(f)經洗滌後之有機相(T=45°C)。 h.    於高度真空下乾燥步驟(g)之產物，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(8.7659 g) (產率98.0%) (HPLC純度為99.61%)。 i.      將異丙醇 (10V)加入步驟(h)之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽，並於室溫下攪拌30 ± 10分鐘。 j.      經由過濾收集步驟(i)反應物質之白色固體沉澱物，並以異丙醇(2 × 2V)洗滌。 k.    於高度真空中乾燥步驟(j)經洗滌之固體沉澱物，獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(7.89 g) (產率90.0%) (HPLC純度為99.82%)。 結晶方法 A 根據下述流程將依步驟(a)-(k)製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將甲醇 (5V)加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(3 g)中，並在約60°C下攪拌混合物約10 ± 5分鐘。 2.    維持溫度為約60°C，將異丙醇(40V)及正己烷 (40V)加入步驟(1)之溶液，直到形成沉澱物後將反應物質之溫度調整至室溫。 3.    將步驟(2)反應物質之溫度調整至0-5°C約30 ± 10分鐘，經由過濾收集沉澱物，並以正己烷(2 × 2V)洗滌。 4.    在高度真空下乾燥步驟(3)所收集之沉澱物，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(2.7186 g) (產率88.8%) (HPLC純度為99.94%)。 根據結晶方法A製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽樣品的XRPD如圖16所示，其係採用實施例46中條列之方法所獲得。 根據結晶方法A製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：6.9 ± 0.2、8.3 ± 0.2、9.9 ±0.2、10.5 ± 0.2、12.6 ± 0.2、13.1 ± 0.2、14.7 ±0.2、15.8 ± 0.2、16.3 ± 0.2、17.1 ± 0.2、17.2 ± 0.2、17.4 ± 0.2、18.4 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.5 ± 0.2、22.6 ± 0.2、23.5 ± 0.2、24.4 ±0.2、25.0 ± 0.2、26.0 ± 0.2、26.5 ± 0.2、26.9 ± 0.2、27.4 ± 0.2、27.8 ± 0.2、28.7 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.4 ± 0.2、31.6 ± 0.2、34.6 ± 0.2、37.5 ± 0.2及/或39.2 ± 0.2。 結晶方法 B 根據下述流程將依步驟(a)-(k)製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將甲醇 (5V)加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(3 g)中，並在約60°C下攪拌混合物約10 ± 5分鐘，接著將溫度調整至室溫。 2.    維持溫度為室溫下將乙醚(Ether) (60V)加入步驟(1)之溶液。 3.    將步驟(2)反應物質之溫度調整至0-5°C約30 ± 10分鐘，經由過濾收集沉澱物，並以乙醚(2 × 2V)洗滌。 4.    在高度真空下乾燥步驟(3)所收集之沉澱物，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(2.8910 g) (產率94.5%) (HPLC純度為99.85%)。 根據結晶方法B製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽樣品的XRPD如圖17所示，其係採用實施例46中條列之方法所獲得。 根據結晶方法B製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：6.6 ± 0.2、8.1 ± 0.2、9.6 ±0.2、10.2 ± 0.2、10.7 ± 0.2、12.4 ± 0.2、12.8 ± 0.2、14.4 ±0.2、15.5 ± 0.2、16.0 ± 0.2、17.1 ± 0.2、18.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、21.3 ± 0.2、22.3 ± 0.2、23.2 ± 0.2、24.1 ±0.2、24.8 ± 0.2、25.8 ± 0.2、26.1 ± 0.2、26.7 ± 0.2、27.2 ± 0.2、27.5 ± 0.2、28.4 ± 0.2、28.8 ± 0.2、30.8 ± 0.2、31.4 ± 0.2、32.5 ± 0.2、33.3 ± 0.2、34.1 ± 0.2、34.4 ± 0.2及/或39.5 ± 0.2。
實施例47A 在37°C下，將樣品加入500 mL指定媒液中，並搖晃或攪拌至少18小時達到飽和狀態，以量測實施例47方法A所製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽結晶、實施例12所製備之非晶形達沙替尼單十二烷基硫酸鹽、實施例13所製備之非晶形達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽及市售可得之達沙替尼一水化合物游離鹼的溶解度。濾除反應物質並以高效液相層析測量過濾後之濾液。溶解度測量結果如下：
pH condition Dasatinib Monohydrate ( μg/mL) Dasatinib Dilauryl Sulfate  ( μg/mL) Dasatinib Monolauryl Sulfate (crystal) ( μg/mL) Dasatinib Monolauryl Sulfate (amorphous) ( μg/mL)
0.1 N HCl, pH = 1.0 654.4 48.9 361.9 307.9
0.05 M acetate buffer, pH = 4.5 86.9 16.3 39.4 22.6
0.05 M phosphate buffer, pH = 6.8 0.18 11.4 4.35 4.71
其結果顯示達沙替尼之水溶液溶解度隨pH值變化。
實施例48 經由以下概述性流程製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽： a.     將甲醇(25V)加入3 g達沙替尼一水化合物，並在迴流溫度下攪拌。 b.    將十二烷基硫酸鈉(SLS) (1莫耳當量)與溶於3V甲醇及3V純水(包含1N HCl中之純水)之1N HCl (1莫耳當量)混合，並於室溫下攪拌所得混合物10 ± 5分鐘。 c.     一旦步驟(b)中所有固體都溶解後，將步驟(b)之十二烷基硫酸鈉/HCl溶液加至步驟(a)之達沙替尼混合物，並於迴流溫度下(65-70°C) 攪拌所得之混合物約30 ± 10分鐘，接著將溫度調整至室溫約60 ± 10分鐘。 d.    使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(c)之反應混合物(T=45°C)直至乾燥。 e.     使用乙酸乙酯(ethyl acetate) (20V)及純水(10V)萃取步驟(d)濃縮後之反應物質。 f.      分別以水(2 × 10V)洗滌步驟(e)之有機相。 g.    使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(f)經洗滌後之有機相(T=35°C)。 h.    將甲醇 (10V)加入步驟(g)之產物，並加熱至60°C直至溶解。 i.      趁熱過濾步驟(h)之溶液以除去灰塵或其他特定物質，並以甲醇 (5V)洗滌。 j.      使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(i)之過濾物(T=45°C)直至乾燥。 k.    於高度真空中乾燥步驟(j)之產物，獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(4.419 g) (產率98.8%) (HPLC純度為99.66%)。 結晶方法 C 根據下述流程將依步驟(a)-(k)製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將甲醇 (5V)加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物(3 g)中，並在約60°C下攪拌混合物約10 ± 5分鐘。 2.    維持溫度為約60°C，將異丙醇(5V)及正己烷(25V)加入步驟(1)之溶液，直到形成沉澱物後將反應物質之溫度調整至室溫。 3.    將步驟(2)反應物質之溫度調整至0-5°C約30 ± 10分鐘，經由過濾收集沉澱物，並以正己烷(2 × 2V)洗滌。 4.    在高度真空下乾燥步驟(3)所收集之沉澱物，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(2.81 g) (產率93.7%) (HPLC純度為99.90%)。 5.    重複步驟(1)-(4)以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(2.68 g) (產率95.4%) (HPLC純度為99.96%)。 根據結晶方法C製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽樣品的XRPD如圖18所示，其係採用實施例46中條列之方法所獲得。 根據結晶方法C製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：5.9 ± 0.2、6.5 ± 0.2、7.9 ±0.2、9.5 ± 0.2、10.2 ± 0.2、12.3 ± 0.2、12.7 ±0.2、14.4 ± 0.2、14.9 ± 0.2、16.0 ± 0.2、16.8 ± 0.2、17.1 ± 0.2、18.1 ± 0.2、19.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、21.1 ± 0.2、22.2 ± 0.2、23.2 ± 0.2、24.1 ±0.2、24.7 ± 0.2、25.6 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.1 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.9 ± 0.2、30.0 ± 0.2、30.8 ± 0.2、31.3 ± 0.2、34.2 ± 0.2、35.4 ± 0.2、37.2 ± 0.2及/或38.9 ± 0.2。 結晶方法 D 根據步驟(a)-(k)製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物，其中此製程產出達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶粗產物(4.4373 g) (產率99.2%) (HPLC純度為99.58%)，並根據下述流程再結晶： 1.    將異丙醇 (6V)加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽(3 g)中，並在室溫攪拌混合物約30 ± 10分鐘。 2.    過濾白色固體沉澱物，並以異丙醇(2V)洗滌。 3.    在高度真空下乾燥步驟(2)所收集之沉澱物，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(2.83 g) (產率94.3%) (HPLC純度為99.75%)。 4.    重複步驟(1)-(3)以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(2.70 g) (產率95.4%) (HPLC純度為99.81%)。 根據結晶方法D製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽樣品的XRPD如圖19所示，其係採用實施例46中條列之方法所獲得。 根據結晶方法D製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：6.6 ± 0.2、8.0 ± 0.2、9.5 ±0.2、10.2 ± 0.2、10.6 ± 0.2、12.3 ± 0.2、12.8 ±0.2、13.2 ± 0.2、14.4 ± 0.2、15.5 ± 0.2、16.0 ± 0.2、17.1 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.9 ± 0.2、19.7 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.2 ± 0.2、23.1 ± 0.2、24.0 ±0.2、24.7 ± 0.2、25.7 ± 0.2、26.6 ± 0.2、27.1 ± 0.2、28.4 ± 0.2、28.7 ± 0.2、30.9 ± 0.2、31.3 ± 0.2、32.4 ± 0.2、37.2 ± 0.2及/或39.2 ± 0.2。
實施例48A 經由以下概述性流程製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽： a.     將甲醇(25V，1980 g)加入達沙替尼一水化合物(1莫耳當量，100 g)，並在迴流溫度 (60°C ± 5°C) 下攪拌。 b.    將十二烷基硫酸鈉(SLS) (1莫耳當量，57 g)與溶於甲醇(3V，237 g)及純水(1.03V，103 g)之1N HCl (1莫耳當量，197 ml)混合，並於室溫下攪拌所得混合物10 ± 5分鐘。 c.     一旦步驟(b)中所有固體都溶解後，將步驟(b)之十二烷基硫酸鈉/HCl溶液加至步驟(a)之達沙替尼混合物，並於迴流溫度(60°C ± 5°C)下攪拌所得之混合物約30 ± 10分鐘，接著將溫度調整至室溫約60 ± 10分鐘。 d.    使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(c)之反應混合物(T=40°C)直至乾燥。 e.     使用乙酸乙酯(ethyl acetate) (20V，1804 g)萃取步驟(d)濃縮後之反應物質，並於室溫攪拌10 ± 5分鐘。 f.      分別以水(3 × 10V，3 × 1000 g)洗滌步驟(e)之有機相。 g.    使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(f)經洗滌後之有機相(T=35°C)直至乾燥。 h.    將甲醇 (5V，589 g)加入步驟(g)之產物，並加熱至60°C直至溶解。 i.      使用旋轉蒸發儀於高度真空中濃縮步驟(h)之過濾物(T=45°C)直至乾燥，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物。 結晶方法 E 根據下述流程將依步驟(a)-(i)製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物再結晶： 1.    將甲醇 (3V，353 g)加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽粗產物中，並在60°C ± 5°C下攪拌混合物10 ± 5分鐘。 2.    將異丙醇(2V，234 g)緩慢地加入粗產物之甲醇溶液，並在60°C ± 5°C下攪拌混合物10 ± 5分鐘。 3.    在45°C ± 5°C下，將正己烷(40V，4000 g)緩慢地加入粗產物中以於10 ± 5分鐘獲得純產物沉澱物(添加過程時間：30 ± 10分鐘)，接著將溫度調整至室溫30 ± 5分鐘。 4.    將步驟(3)反應物質之溫度調整至0-5°C約30 ± 10分鐘，經由過濾收集沉澱物，並以正己烷(2 × 2V，2 × 200 g)洗滌。 5.    在高度真空下乾燥步驟(4)所收集之沉澱物，以獲得達沙替尼單十二烷基硫酸鹽白色結晶(產率79.5%，118.5 g) (HPLC純度為100.00%，pH值：4.38)。 根據結晶方法E製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽樣品的XRPD如圖20所示，其係採用實施例46中條列之方法所獲得。 根據結晶方法E製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽結晶將具有一或多個下述之2θ峰值(2θ peaks)：6.3 ± 0.2、9.5 ±0.2、10.1 ± 0.2、12.2 ± 0.2、12.7 ±0.2、14.4 ± 0.2、15.9 ± 0.2、16.7 ± 0.2、17.0 ± 0.2、18.0 ± 0.2、19.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.2 ± 0.2、23.1 ± 0.2、23.9 ±0.2、24.6 ± 0.2、25.6 ± 0.2、27.5 ± 0.2、28.5 ± 0.2、28.7 ± 0.2、31.2 ± 0.2、34.2 ± 0.2、37.2 ± 0.2及/或38.7 ± 0.2。
實施例49 依下述製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型：將2982 mg根據實施例12之流程製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與1500 mg poloxamer 407 (Kolliphor® P407)、1200 mg poloxamer 188 (Kolliphor® P188)及3200 mg乙醇(95%)在適宜之容器中濕式造粒至少2分鐘。 以40目篩網過篩1800 mg無水乳糖(SuperTab® 21AN，無水)、2958 mg微晶纖維素(Comprecel® M102D+)、600 mg羥基乙酸澱粉鈉(第I部分)及120 mg膠體二氧化矽(AD101) (第I部分)，加入達沙替尼單十二烷基硫酸鹽顆粒中並混合。將所得摻合物在50°C的烘箱中乾燥以蒸發乙醇。 以40目篩網過篩600 mg羥基乙酸澱粉鈉(第II部分)及120 mg膠體二氧化矽(AD101) (第II部分)，加入含有達沙替尼單十二烷基硫酸鹽顆粒之乾燥摻合物中並均勻混合。混合所得之混合物後，以40目篩網過篩並收集在適宜之容器中。以40目篩網過篩120 mg硬脂酸鎂並加入容器中，與達沙替尼單十二烷基硫酸鹽混合物摻合以得到最終摻合物。將最終摻合物填充於2號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate 29.82 24.85
Poloxamer 407 15.00 12.50
Poloxamer 188 12.00 10.00
Anhydrous lactose 18.00 15.00
Microcrystalline cellulose 29.58 24.65
Sodium starch glycolate (part I) 6.00 5.00
Colloidal silicon dioxide (part I) 1.20 1.00
Sodium starch glycolate (part II) 6.00 5.00
Colloidal silicon dioxide (part II) 1.20 1.00
Magnesium stearate 1.20 1.00
Total 120.00 100.00
Alcohol (95%) evaporated 32.00 N/A
實施例50 將根據實施例49所製備含有達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊施用於九(9)名處於空腹、餐後和預先服用奧美拉唑作為前置處理(omeprazole pretreatment)之空腹狀態的健康受試個體。奧美拉唑係市售質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)。此為兩部分試驗。第一部分為健康受試個體在空腹及餐後狀態之單劑量、開放式、隨機分配、三療程、三次序、三週期交叉設計的生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示之次序，而不同週期之間的清除期為期7天。第二部分為健康受試個體在連續式、二療程的藥物交互作用研究。所有受試個體每日一次口服40 mg奧美拉唑持續5天以達到穩定狀態，並在最後一次服用奧美拉唑約22小時後，口服施用20 mg達沙替尼膠囊。對照藥物(Ref)是Sprycel® 達沙替尼一水化合物，其劑量為50 mg，而試驗藥物(Test)是根據實施例49之流程所製備的膠囊，含有劑量為約相當於20 mg達沙替尼一水化合物之達沙替尼十二烷基硫酸鹽。參與本研究的九(9)名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序。
Sequence Part 1 Part 2
Period I Period II Period III Period IV Period V
1 R Tfast Tfed Omeprazole 40 mg QD for 5 days Tfast
2 Tfed R Tfast Omeprazole 40 mg QD for 5 days Tfast
3 Tfast Tfed R Omeprazole 40 mg QD for 5 days Tfast
每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-24 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果標準化(normalized)至50 mg之劑量並總結於下表中。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數 ( 標準化為 50 mg 之劑量 )
Treatment Parameters Normalized to 50 mg dose
Mean
RefFasted Cmax (ng/mL) 75.5
AUC0-24 (ng·h/mL) 282
AUC0-∞ (ng·h/mL) 289
TestFasted Cmax (ng/mL) 47.0
AUC0-24 (ng·h/mL) 173.5
AUC0-∞ (ng·h/mL) 178.3
TestFed Cmax (ng/mL) 28.3
AUC0-24 (ng·h/mL) 181.0
AUC0-∞ (ng·h/mL) 190.3
TestFasted (PPI) with 40 mg omeprazole Cmax (ng/mL) 57.3
AUC0-24 (ng·h/mL) 176.0
AUC0-∞ (ng·h/mL) 181.3
RefFasted : 於空腹狀態下施用50 mg 之Sprycel® 錠劑 TestFasted : 於空腹狀態下施用20 mg (達沙替尼一水化合物)之試驗藥物(Test) TestFed : 於餐後狀態下施用20 mg (達沙替尼一水化合物)之試驗藥物(Test) TestFasted (PPI) with 40 mg omeprazole: 於服用40 mg奧美拉唑之空腹狀態下施用20 mg (達沙替尼一水化合物)之試驗藥物(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。TestFasted vs. ReferenceFasted 、 TestFed vs. TestFasted 及 TestFasted (PPI) vs. TestFasted 之比較表 ( 標準化為 50 mg 之劑量 )
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
Test ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 100.88 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 87.63 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 86.20 %
TestFed ～ TestFasted C max (ng/mL) 59.80 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 105.37 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 107.51 %
TestFasted (PPI)～ TestFasted C max (ng/mL) 104.23 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 101.14 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 101.46 %
數據顯示，相較於美國FDA批准之達沙替尼一水化合物，本發明之組合物表現出Cmax 提升為1.01倍和AUC降為0.88倍。 數據亦顯示，本發明之組合物不具有胃酸分泌抑制劑或PPI效應，即本發明的組合物在空腹和共同施用奧美拉唑之空腹狀態下表現出相當的藥物動力學。 研究中所得個體數據經標準化為50 mg之結果如下表所示：對照藥物(Sprycel® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A N/A N/A
0.33 3.41 9.29 9.07 0.208 6.28 1.28 8.25 0.804 1.29 4.43 3.79 85.5
0.67 77.9 85 35.7 4.46 63 10.5 41.4 1.44 22.3 38 31.4 82.8
1 56.3 181 28.8 18.3 57 15.6 47.3 1.56 70 52.9 53.1 100.5
1.5 30.6 175 22.1 50.8 59.1 21.4 83.2 1.51 64.4 56.5 51.2 90.7
2 22 116 23.7 63.5 59.1 29.5 58.1 1.41 41.3 46.1 33.3 72.3
2.5 19.7 78.8 23.3 53.4 41.8 23.9 44.4 1.26 27.5 34.9 22.6 64.7
3 16 62.4 20.7 46.5 35 16 34.9 1.05 21.2 28.2 18.5 65.6
4 12.1 43.8 29.4 34.2 24.9 11.4 30.7 1.26 15.5 22.6 13.4 59.5
6 7.26 27.9 13.9 22.6 13.8 12.7 21.5 0.73 6.9 14.1 8.64 61.1
8 4.14 17.7 10.3 12 8.51 5.86 13.4 0.56 4.49 8.55 5.35 62.6
12 2.25 7.49 4.29 6.74 4.51 2.3 7.31 0.364 1.7 4.11 2.63 64.1
24 0.774 1.3 1.21 1.11 0.833 0.491 1.54 0.185 0.44 0.876 0.449 51.3
試驗藥物於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A N/A N/A
0.33 0.43 6.85 BLQ 7.7 0.2875 BLQ 0.58 16.05 BLQ 3.54 5.61 158.2
0.67 2.85 55.5 12.475 71 5.925 BLQ 4.875 26.75 2.575 20.22 25.95 128.4
1 4.875 74 52.25 61.25 35.75 BLQ 12.45 20.95 26.25 31.98 25.84 80.8
1.5 8.95 57 33.75 40 38.5 5.475 26.5 12.5 24.475 27.46 16.77 61.1
2 62.25 34.5 23.275 29.25 37.5 18.8 38 9.275 17.05 29.99 15.61 52
2.5 48.5 28.75 18.75 22.225 32 28.5 36.25 7.3 13.25 26.17 12.45 47.6
3 36.5 24.65 16.05 17.85 26 33.25 28.5 6.3 10.725 22.20 10.17 45.8
4 22.025 20.6 13.775 15.7 21.4 18.725 20.15 4.725 8.05 16.13 6.19 38.4
6 16.425 10.925 8.925 9.625 11.8 11.9 18.325 2.7 4.7 10.59 4.97 46.9
8 9.9 7.325 5.525 6.175 7.95 6.45 10.825 2.045 2.825 6.56 2.90 44.3
12 4.15 3.15 2.41 3.125 4.075 3.05 5.525 1.0125 1.195 3.08 1.43 46.5
24 1.075 0.65 0.45 0.6825 1.065 0.445 1.0975 0.35 0.365 0.69 0.32 45.9
試驗藥物於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A N/A N/A
0.33 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A N/A N/A
0.67 0.635 BLQ 0.6125 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 0.14 0.28 198.5
1 2.0625 BLQ 0.755 BLQ BLQ 1.2025 1.47 0.95 0.4775 0.77 0.73 94.8
1.5 5.05 0.5025 1.285 BLQ 3.2 8.55 4.925 3.725 2.75 3.33 2.66 79.8
2 10.9 2.005 3.875 BLQ 35 15.925 5.275 12.225 7.825 10.34 10.57 102.2
2.5 16 6.875 5.475 0.7 51 20.5 9.65 14.15 15.325 15.52 14.64 94.4
3 21.775 27.75 7.475 2.0925 38.25 25.5 12.175 16.175 21.7 19.21 11.05 57.5
4 38.25 43.5 13.35 8.9 33.25 24.125 19.625 15.375 17.8 23.80 11.95 50.2
6 27.75 24.45 17.85 21.225 21.625 10.9 19.85 6.3 8.65 17.62 7.39 41.9
8 16.075 16.7 9.25 12.55 13.25 6.25 15.625 4.45 5.825 11.11 4.77 43
12 6.35 6.5 4.675 4.825 7.5 3.375 6.75 2.3375 2.3925 4.97 1.94 39
24 1.8575 2.2725 0.9075 1.1525 1.5725 0.94 1.59 0.55 0.475 1.26 0.61 48.3
試驗藥物於施用 40 mg 奧美拉唑之空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A N/A N/A
0.33 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ 1.3325 BLQ BLQ BLQ 0.15 0.45 300
0.67 3.975 18.525 3.525 BLQ BLQ 40.75 9.825 1.935 0.3725 8.77 13.42 153.1
1 109 120.75 39.75 0.3125 0.2525 44.25 16.125 2.4725 3.7 37.40 47.02 125.7
1.5 63.5 75.75 101.25 2.775 3.475 38 18.425 4.75 41.25 38.80 35.36 91.1
2 37.5 45.75 66 9.1 13.1 21.2 15.175 17.125 28.75 28.19 18.57 65.9
2.5 30.25 37 46.5 25.25 26.25 16.775 14.075 28 18.525 26.96 10.24 38
3 26 24.6 40.75 19.675 26.75 12.875 13.05 27.75 13.05 22.72 9.18 40.4
4 17.325 22.825 33 17.575 15.65 10.1 10.875 20.775 11.225 17.71 7.25 40.9
6 7.75 14.85 19.825 11.725 11.55 5.65 12.1 9.525 4.55 10.84 4.71 43.5
8 5.225 8.55 12.55 6.625 7.325 2.85 7.575 6.05 2.8 6.62 2.99 45.1
12 2.2725 3.625 5.15 2.49 2.9 1.465 3.6 2.4475 1.4325 2.82 1.17 41.6
24 0.6775 0.785 0.925 0.7525 1.11 BLQ 0.86 0.46 0.2825 0.65 0.35 53.1
實施例50之標準化平均血漿濃度曲線圖如圖21所示。
實施例51 將根據實施例48A結晶方法E之流程所製備並經60目篩網過篩的7730 mg達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與經40目篩網過篩之2500 mg無水乳糖、6770 mg微晶纖維素、3000 mg poloxamer 407、2500 mg poloxamer 188、750 mg羥丙基纖維素(HPC-H)、500 mg羥基乙酸澱粉鈉(第I部分)及250 mg膠體二氧化矽(第I部分)混合2分鐘。 將所得混合物與2500 mg乙醇溶液進行濕式造粒，其中乙醇溶液係乙醇(95%)與純水以1:1重量比混合所製備而成。將所得顆粒在50°C的烘箱中乾燥以蒸發乙醇和水。 以40目篩網過篩乾顆粒並與經40目篩網過篩之500 mg羥基乙酸澱粉鈉(第II部分)及250 mg膠體二氧化矽(第II部分)混合。以40目篩網過篩250 mg硬脂酸鎂並加入所得混合物摻合以得到最終摻合物。將最終摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate (DSB-1LS) 77.30 30.92
Poloxamer 407 30.00 12.00
Poloxamer 188 25.00 10.00
Hydroxypropyl cellulose (HPC-H) 7.50 3.00
Anhydrous lactose 25.00 10.00
Microcrystalline cellulose 67.70 27.08
Sodium starch glycolate (part I) 5.00 2.00
Colloidal silicon dioxide (part I) 2.50 1.00
Sodium starch glycolate (part II) 5.00 2.00
Colloidal silicon dioxide (part II) 2.50 1.00
Magnesium stearate 2.50 1.00
Total 250.00 100.00
Alcohol (95%) 12.50 N/A
Purified water 12.50 N/A
實施例51A 將根據實施例51所製備含有達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊施用於處於空腹、餐後和預先服用奧美拉唑作為前置處理(omeprazole pretreatment)之空腹狀態的健康受試個體。奧美拉唑係市售質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)。此為兩部分試驗。第一部分為十(10)名健康受試個體於空腹及餐後狀態之單劑量、開放式、隨機分配、四療程、四次序、四週期交叉設計的生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示之次序，而不同週期之間的清除期為3天或4天。第二部分為九(9)名健康受試個體在連續式、二療程的藥物交互作用研究。所有受試個體每日一次口服40 mg奧美拉唑持續5天以達到穩定狀態，並在最後一次服用奧美拉唑約22小時後，口服施用50 mg達沙替尼膠囊。對照藥物(Ref)是Sprycel® 達沙替尼一水化合物，其劑量為50 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例51之流程所製備的膠囊，含有劑量為約相當於50 mg達沙替尼(以游離鹼計)。參與本研究第一部分的十(10)名健康受試個體或第二部分的九(9)名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序。 第一部分
Sequence Period I Period II Period III Period IV
1 Rfast Tfast Tfed Rfed
2 Tfed Rfast Rfed Tfast
3 Rfed Tfed Tfast Rfast
4 Tfast Rfed Rfast Tfed
* Rfast: 於空腹狀態下施用對照藥物(Reference)； Rfed: 於餐後狀態下施用對照藥物(Reference)； Tfast: 於空腹狀態下施用試驗藥物(Test)；Tfast: 於餐後狀態下施用試驗藥物(Test) 第二部分
Sequence Period I Period II Period III
1 Tfast Omeprazole 40 mg QD for 5 days Tfast
* Tfast: 於空腹狀態下施用試驗藥物(Test) 每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-24 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果總結於下表中。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數
Treatment Parameters 50 mg dose
Part 1 Mean
RefFasted Cmax (ng/mL) 97.8
AUC0-24 (ng·h/mL) 302
AUC0-∞ (ng·h/mL) 307
RefFed Cmax (ng/mL) 47.2
AUC0-24 (ng·h/mL) 235
AUC0-∞ (ng·h/mL) 244
TestFasted Cmax (ng/mL) 73.6
AUC0-24 (ng·h/mL) 255
AUC0-∞ (ng·h/mL) 261
TestFed Cmax (ng/mL) 35.9
AUC0-24 (ng·h/mL) 224
AUC0-∞ (ng·h/mL) 235
Part 2 Mean
TestFasted Cmax (ng/mL) 82.7
AUC0-24 (ng·h/mL) 297
AUC0-∞ (ng·h/mL) 303
TestFasted (PPI) with 40 mg omeprazole Cmax (ng/mL) 98.6
AUC0-24 (ng·h/mL) 349
AUC0-∞ (ng·h/mL) 356
*RefFasted : 於空腹狀態下施用50 mg 之Sprycel® 錠劑 *RefFed : 於餐後狀態下施用50 mg 之Sprycel® 錠劑 *TestFasted : 於空腹狀態下施用50 mg之試驗藥物(Test) *TestFed : 於餐後狀態下施用50 mg之試驗藥物(Test) *TestFasted (PPI) with 40 mg omeprazole: 於服用40 mg奧美拉唑之空腹狀態下施用50 mg之試驗藥物(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。TestFasted vs. ReferenceFasted 、 TestFed vs. ReferenceFed 、 TestFasted vs. TestFed 及 TestFasted (PPI) vs. TestFasted 之比較表
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
Test ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 78.96 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 84.07 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 84.69 %
Test ～ Ref (Fed) C max (ng/mL) 75.90 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 97.71 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 98.24 %
TestFast ～ TestFed C max (ng/mL) 191.81 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 108.97 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 106.71 %
TestFasted (PPI)～ TestFasted C max (ng/mL) 117.44 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 113.15 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 113.13 %
數據顯示，相較於美國FDA批准之達沙替尼一水化合物，於空腹狀態下，本發明之組合物表現出Cmax 降為0.79倍和AUC降為0.84倍。數據顯示，相較於美國FDA批准之達沙替尼一水化合物，於餐後狀態下，本發明之組合物表現出Cmax 降為0.76倍和AUC降為0.98倍。 數據亦顯示，本發明之組合物對胃酸分泌抑制劑或PPI具有正向效應，亦即，本發明的組合物在共同施用奧美拉唑之空腹狀態下，相較於空腹狀態Cmax 提升為1.17倍和AUC提升為1.13倍。 本實施例於空腹狀態下之平均血漿濃度曲線圖如圖22A所示。 本實施例於餐後狀態下之平均血漿濃度曲線圖如圖22B所示。 本實施例於共同施用奧美拉唑之空腹狀態下的平均血漿濃度曲線圖如圖22C所示。 本研究中50 mg劑量所得個體數據之結果如下表所示：第一部分：對照藥物 (Sprycel® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 26.1 8.34 43 2.9 12.4 2.79 123 32.8 1.97 22.9 27.6 36.3 131.5
0.67 184 131 55.6 23.2 71.1 51 121 26.4 39.5 153 85.6 57.1 66.8
1 194 167 36.6 49 60 69.3 76.7 16.1 31.3 128 82.8 60.2 72.7
1.5 116 84.8 22.3 65.5 41.5 71 49.6 13.5 21.5 80.9 56.7 32.9 58.1
2 81.3 52.8 16.4 60.3 31.7 76.2 37.6 9.74 15.9 59.2 44.1 25.6 58.1
2.5 58.9 36.5 15 47.5 24.6 60.4 29.1 12.2 18.4 55.2 35.8 18.6 52
3 49.4 28.5 14.2 38.8 24.4 59.3 25.2 15.4 20.2 45.7 32.1 15.4 47.9
4 39 21.4 12.1 24.5 30.9 36.1 24 9.45 20.1 39.4 25.7 10.6 41.1
6 19.1 12.7 9.37 11.7 16.7 16.6 21.7 7.8 16.7 20.3 15.3 4.68 30.7
8 13.5 8.27 6.45 7.51 11.2 11.8 11 5.48 9.4 12.9 9.75 2.75 28.3
12 5.52 4.34 2.67 3.96 4.79 5.13 4.54 2.06 4.8 5.19 4.3 1.12 26.1
24 1.13 0.669 0.523 0.679 0.631 1.15 0.911 0.308 0.684 1.11 0.78 0.284 36.5
第一部分：試驗藥物 ( 實施例 51) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 10.2 48.6 0.121 0 4.8 2.33 47.4 37.2 3.81 20.4 17.5 19.7 112.7
0.67 67.6 74.7 2.32 5.16 64.1 76.3 105 31.4 42.4 77 54.6 33.4 61.2
1 110 51.9 10.4 15.5 52.1 130 74.3 21.6 42.5 97.5 60.6 41.3 68.2
1.5 91.3 41.8 16.8 33.2 33.5 91.1 42.9 15.8 27 63.2 45.7 27.6 60.4
2 61.2 39.2 10.8 45.2 27.6 67.7 32.1 12.3 22.3 43.1 36.2 19 52.6
2.5 51.3 36.3 9.33 26.6 21.7 51.5 26.5 10.6 18 36.6 28.8 15 52
3 43.5 30.5 7.74 17.7 18.6 41.7 21.7 8.64 18 38.2 24.6 13.1 53.2
4 30.3 20.3 6.53 13 22.4 30.8 19.6 6.12 14.2 29.3 19.3 9.23 47.9
6 14.6 12.3 29.3 9.69 19.1 18.4 21.8 3.72 10.4 18.4 15.8 7.22 45.8
8 9.76 7.97 14.6 6.11 14.5 12.3 11.9 2.65 4.92 13.4 9.81 4.22 43.1
12 5.03 3.96 6.09 3.02 6.74 6.11 4.97 1.03 2.49 6.21 4.57 1.89 41.4
24 0.989 0.743 1.2 0.63 1.18 1.29 0.858 0.224 0.479 1.41 0.9 0.383 42.6
第一部分：對照藥物 (Sprycel® ) 於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 7.74 0.773 5.61 1.04 1.01 1.24 3.45 0 0 0 2.09 2.67 127.8
0.67 35.3 4.93 45.1 10.9 10.9 5.11 31.3 3.97 0.54 1.33 14.9 16.1 107.8
1 53.7 14.4 55.2 25.8 19.9 6.78 38.1 27.5 2.57 14.6 25.9 18.2 70.5
1.5 53 47.3 29.6 36.4 36.8 11.3 31.1 26.2 13.7 69.7 35.5 17.7 49.8
2 45 60.2 21.4 34.4 47.2 24.3 31.4 17.9 27.4 76 38.5 18.6 48.2
2.5 41.9 15.9 17.2 37.3 37.9 37.5 23.8 16.1 25.1 44.3 29.7 11.2 37.8
3 34.6 39.2 15.5 38.1 39.2 49 20.5 10.1 23.5 39.1 30.9 12.6 40.8
4 24.5 31.4 12.2 26 29 46.2 17.9 7.04 13.8 32.1 24 11.6 48.3
6 14.7 23.1 8.43 12.8 19.7 29.1 11.7 4.48 12.9 18.8 15.6 7.24 46.5
8 10.6 14.7 6.29 7.01 13.9 16.1 9.07 2.72 7 12.5 9.99 4.3 43.1
12 5.65 6.8 3.78 3.03 5.45 8.14 5.57 1.22 2.83 5.68 4.82 2.07 43
24 2.3 1.41 1.09 0.585 1.12 1.68 1.09 0.475 0.807 2.14 1.27 0.615 48.5
第一部分：試驗藥物 ( 實施例 51) 於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -　
0.33 0 0 0 0 0.307 0.44 0 0.218 0 0.105 0.107 0.161 150
0.67 0.572 0 0 0.8 4.04 3.63 0.228 1.16 0 0 1.04 1.53 146.4
1 1.66 0 0.17 1.65 6.88 5.67 0.731 1.81 0.497 0.127 1.92 2.41 125.5
1.5 6.23 0 0.629 9.78 9.82 7.68 2.52 12.4 3.29 1.08 5.34 4.43 83
2 18.4 0.336 1.68 21.7 16.8 9.79 4.89 22.1 9.64 4.42 11 8.24 75
2.5 34.4 3.4 3.26 26.4 25.8 15.9 8.83 20.1 30 22.9 19.1 11 57.3
3 38.8 10.2 7.19 28.6 48 45 16.8 18.1 58.7 33.8 30.5 17.3 56.7
4 39.7 25.9 24.9 24.7 31 47.4 29.8 11.7 38.6 30.9 30.5 9.87 32.4
6 33.8 25.2 17.4 16.8 20.1 32.3 23.4 6.82 17.4 18.2 21.1 7.94 37.6
8 18.1 14.2 16.1 10.3 15 16.6 15.6 3.23 9.35 11.1 13 4.48 34.6
12 8.05 6.02 9.45 5.62 5.69 7.16 6.98 1.21 3.59 5.29 5.91 2.31 39
24 2.86 1.41 1.86 1.07 0.972 1.52 1.59 0.259 0.6 1.95 1.41 0.74 52.5
第二部分：試驗藥物 ( 實施例 51) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 16.7 15.5 0 52.3 28.7 2.05 31.6 0.309 70.2 24.2 24.4 101
0.67 82.9 89.4 0 89 42.5 46.6 70.7 22.6 69.8 57.1 31.3 54.9
1 74.7 84.7 0.725 113 39.7 145 52.6 48.7 54.3 68.2 42.4 62.3
1.5 52.2 46.3 6.13 84.8 30.5 103 36.1 85.4 47.1 54.6 30.8 56.5
2 41.7 40.4 6.31 63.6 26.2 78.4 26.9 54.5 39.8 42 21.5 51.3
2.5 34.8 31.9 6.85 44.1 22.3 60.1 20 39 32.1 32.4 15.3 47.2
3 32 37.4 15.4 30.6 22.7 51 17.7 30.6 27.5 29.4 10.7 36.5
4 25.3 29.5 45.1 24.6 17.9 40.7 15.5 22.8 21.9 27 9.93 36.7
6 24.7 13.5 35.2 13.3 11 25.2 11.5 15.4 12.1 18 8.42 46.8
8 14.9 8.3 21.1 7.98 6.47 17.8 6.99 8.49 8.05 11.1 5.38 48.4
12 6.65 4.23 7.29 5.1 2.03 7.63 2.89 4.21 4.06 4.9 1.94 39.6
24 1.66 0.756 1.44 0.655 0.335 1.39 0.574 0.714 0.864 0.932 0.453 48.6
第二部分：試驗藥物 ( 實施例 51) 於施用 40 mg 奧美拉唑之空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 1.36 9.01 3.08 21.6 13.8 3.69 3.3 1.95 3.37 6.8 6.83 100.6
0.67 6.29 68 31.5 98.9 40.9 148 37.6 51.2 17.8 55.6 44.1 79.4
1 6.41 125 82.7 102 67.5 180 31.6 72.7 84.5 83.6 50.5 60.4
1.5 51.3 62 70.5 75.7 56.7 124 27.4 81.1 80.5 69.9 26.4 37.8
2 127 41.6 46.5 51.5 49.4 90.6 19.3 46.7 52.5 58.3 31.6 54.2
2.5 107 28.6 34.4 41.5 39.2 71.8 17.4 35.7 45 46.7 27 57.7
3 70.2 22.6 32.2 31.7 29.4 68.6 16.9 26.5 40.2 37.6 19.2 51
4 51.6 16.2 35.9 22.4 24.5 69.2 22.6 20.7 30 32.6 17.3 53.2
6 33.8 9.07 25.9 10.6 14.7 39.3 14.4 17.6 15.5 20.1 10.6 52.5
8 19.2 5.16 14.3 6.93 9.07 28.5 8.7 9.63 9.77 12.4 7.34 59.4
12 9.11 2.39 6.83 3.34 3.6 12.4 3.45 4.3 5.08 5.61 3.28 58.5
24 1.88 0.465 1.21 0.543 0.609 2.62 0.561 0.814 0.953 1.07 0.731 68.1
實施例52 將9276 mg根據實施例12之流程所製備並經325目篩網過篩的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與1440 mg交聯羧甲基纖維素鈉及6000 mg無水乳糖於適宜之容器中摻合約1分鐘。以40目篩網過篩6324 mg微晶纖維素及720 mg羥丙基纖維素後加入摻合物中，並進一步摻合約2分鐘。以40目篩網過篩240 mg硬脂酸鎂後加入上述摻合物中，並摻合以得到最終摻合物。將最終摻合物填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  Mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate (DSB-1LS) 77.30 38.65
Croscarmellose sodium 12.00 6.00
Anhydrous lactose 50.00 25.00
Microcrystalline cellulose 52.70 26.35
Hydroxypropyl cellulose (HPC-H) 6.00 3.00
Magnesium stearate 2.00 1.00
Total 200.00 100.00
實施例52A 將根據實施例52所製備含有達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊施用於六(6)名處於空腹狀態之健康受試個體。此給藥為健康受試個體於空腹狀態之單劑量、開放式、隨機分配、二療程、二次序、二週期交叉設計的生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示之次序，而不同週期之間的清除期為期3天。對照藥物(Ref)是Sprycel® 達沙替尼一水化合物，其劑量為50 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例52之流程所製備的膠囊，含有劑量為約相當於50 mg達沙替尼(以游離鹼計)。參與本研究的六(6)名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序。
Sequence Period I Period II
1 Tfast Rfast
每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-24 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果總結於下表中。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數
Treatment Parameters 50 mg dose
Mean
RefFasted Cmax (ng/mL) 81.7
AUC0-24 (ng·h/mL) 235
AUC0-∞ (ng·h/mL) 238
TestFasted Cmax (ng/mL) 39.3
AUC0-24 (ng·h/mL) 194
AUC0-∞ (ng·h/mL) 199
*RefFasted : 於空腹狀態下施用50 mg 之Sprycel® 錠劑 *TestFasted : 於空腹狀態下施用50 mg之試驗藥物(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。TestFasted vs. ReferenceFasted 之比較表
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
Test ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 45.58 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 79.26 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 80.50 %
數據顯示，相較於美國FDA批准之達沙替尼一水化合物，本發明之組合物表現出Cmax 降為0.46倍和AUC降為0.79倍。 本實施例平均血漿濃度曲線圖如圖23所示。 本研究中50 mg劑量所得個體數據之結果如下表所示：對照藥物 (Sprycel® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 34.8 22.5 123 44.6 40.6 6.75 45.4 40.4 89.1
0.67 103 28 129 51.4 72.5 52.6 72.8 37.3 51.2
1 111 23.6 100 42.9 78.9 91.7 74.7 34.3 45.9
1.5 76.8 17.6 76.8 27.4 64.1 60.9 53.9 25.4 47.1
2 40.4 13.6 56.1 22.4 46.2 34.4 35.5 15.6 43.9
2.5 27.6 12.1 44.7 19 33.2 23 26.6 11.4 43
3 22 13.5 33.9 30 27.9 18.8 24.4 7.61 31.3
4 16.2 18.1 24.1 27.1 16.9 14.6 19.5 4.95 25.4
6 7.46 9.11 14.7 11.3 7.7 7.57 9.64 2.88 29.9
8 4.4 5.49 9.08 6.93 5.2 4.01 5.85 1.88 32.1
12 1.46 2.12 4.36 2.52 2.01 2.09 2.43 1.01 41.5
24 0.199 0.42 0.871 0.556 0.396 0.386 0.471 0.227 48.1
試驗藥物於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 1.53 1.27 0 0 0.445 0.19 0.573 0.667 116.4
0.67 14.8 7.61 0.25 2.58 3.02 4.55 5.47 5.18 94.7
1 36.2 9.04 5.81 7.74 11.4 8.71 13.2 11.4 87
1.5 67 9.54 25.3 11.7 19.8 10.2 23.9 22 91.9
2 64.2 12.2 30.9 14.1 18 7.74 24.5 21 85.5
2.5 40.3 16 27.6 15.4 15.5 6.67 20.2 11.9 58.6
3 29.9 22.6 37.4 11 26.6 8.61 22.7 11.1 49
4 21 37.7 71.1 9.8 26.5 15.3 30.2 22.2 73.4
6 10.6 15.7 30.2 18.3 9.44 7.32 15.3 8.38 54.9
8 6.68 9.49 17.1 11.9 5.54 3.6 9.05 4.91 54.3
12 2.55 3.62 5.93 5.48 2.24 1.28 3.52 1.86 52.8
24 0.477 0.593 0.924 1.07 0.527 0.653 0.707 0.237 33.5
實施例53 依下述製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊： (i)             將6 mg丁基羥基甲苯(BHT)溶於9756 mg中鏈三酸甘油酯中； (ii)           使用水浴(60℃)熔化3600 mg月桂酸聚氧乙烯甘油酯(Lauroyl polyoxylglycerides) (Gelucire 44/14)； (iii)         將步驟(ii)的熔融材料加入步驟(i)的溶液中獲得均勻溶液； (iv)         將4638 mg根據實施例48A (結晶方法E)之流程製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽經60目篩網過篩後加入步驟(iii)的溶液，得到均勻半固體懸浮液。將半固體懸浮液填充於1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate 30.92 25.77
Medium chain triglycerides 65.04 54.20
Lauroyl polyoxylglycerides (Gelucire 44/14) 24.00 20.00
Butylated hydroxytoluene (BHT) 0.04 0.03
Total 120.00 100.00
實施例53A 將根據實施例53所製備含有達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊施用於四(4)名處於空腹狀態之健康受試個體。此給藥為健康受試個體於空腹狀態之單劑量、開放式、隨機分配、二療程、二次序、二週期交叉設計的生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示之次序，而不同週期之間的清除期為期3天。對照藥物(Ref)是Sprycel® 達沙替尼一水化合物，其劑量為50 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例53之流程所製備的膠囊，但含有劑量為約相當於20 mg達沙替尼(以游離鹼計)。參與本研究的四(4)名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序。
Sequence Period I Period II
1 Tfast Rfast
每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-24 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果總結於下表中。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數 ( 標準化為 50 mg 之劑量 )
Treatment Parameters 50 mg dose
Mean
RefFasted Cmax (ng/mL) 84.4
AUC0-24 (ng·h/mL) 246
AUC0-∞ (ng·h/mL) 250
TestFasted Cmax (ng/mL) 81.5
AUC0-24 (ng·h/mL) 242
AUC0-∞ (ng·h/mL) 246
*RefFasted : 於空腹狀態下施用50 mg 之Sprycel® 錠劑 *TestFasted : 於空腹狀態下施用50 mg之試驗藥物(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。TestFasted vs. ReferenceFasted 之比較表 ( 標準化為 50 mg 之劑量 )
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
Test ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 99.43 %
AUC 0-24 (ng∙h/mL) 97.85 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 97.93 %
數據顯示，相較於美國FDA批准之達沙替尼一水化合物，於空腹狀態下，本發明之組合物表現出Cmax 降為0.99倍和AUC降為0.98倍。 本實施例平均血漿濃度曲線圖如圖24所示。 本研究中50 mg劑量所得個體數據之結果如下表所示：對照藥物 (Sprycel® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 22.7 126 41.3 7.42 49.4 52.9 107.3
0.67 30.2 131 74.1 52 71.8 43.3 60.3
1 23.7 105 80.1 96.1 76.2 36.5 47.9
1.5 19.3 75.2 67.7 59.3 55.4 24.9 45
2 13.8 57.9 46.2 35 38.2 18.8 49.1
2.5 13 45.6 34.1 22.6 28.8 14.1 49
3 14.8 35.1 31.8 19.7 25.4 9.66 38.1
4 19.2 26 17.8 15.1 19.5 4.64 23.8
6 9.06 15.2 8.02 7.7 10 3.52 35.2
8 5.52 9.51 5.39 4.01 6.11 2.37 38.8
12 2.29 4.67 2.18 2.13 2.82 1.24 43.9
24 0.469 0.9 0.428 0.397 0.549 0.236 43.1
試驗藥物 ( 實施例 53) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL)) ( 標準化為 50 mg 之劑量 )
Subject Time (hr) 1 2 3 4 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 -
0.33 0.545 8.525 2.47 0 2.875 3.9 135.4
0.67 4.975 47.5 113.25 0.4525 41.5 52.25 125.9
1 14.925 96.25 69.5 29.75 52.5 37 70.6
1.5 32.25 117.5 42.25 50.25 60.5 38.75 63.8
2 44.5 83.75 33.75 40.25 50.5 22.55 44.6
2.5 26.5 58.25 24.525 27 34 16.15 47.4
3 19.15 47.5 21.95 19.45 27 13.725 50.8
4 13.55 35.75 15.3 13.575 19.55 10.825 55.4
6 15.975 18.225 6.95 10.65 12.95 5.1 39.4
8 9.4 13.025 4.8 6.15 8.35 3.675 44.0
12 3.275 6.175 2.1875 2.4575 3.525 1.8275 51.8
24 0.495 1.065 0.4325 0.4875 0.62 0.2975 48.1
實施例54 根據實施例12及實施例47製備之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽經測定存在以下雜質。
雜質Impurity 化學名 Chemicals name 分子式結構 Molecular structure 製程/ 降解雜質Process/Degradation impurity 限值Limit
Impurity 1 (RRT 0.72) 2-amino-N(2-chloro-6-methylphenyl)-5-thiazolecarboxamine
Figure 02_image013
 製程相關雜質 Process related impurity NMT 0.20%，優選地 NMT 0.15%，最優選地 NMT 0.10%
Impurity 2 (RRT 0.94) N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide
Figure 02_image015
 製程相關雜質Process related impurity NMT 0.20%，優選地 NMT 0.15%，最優選地 NMT 0.10%
Impurity 3 (RRT 0.96) (Dasatinib N-oxide) N-[2-Chloro-6-methylphenyl]-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide N-Oxide
Figure 02_image017
 降解(氧化降解) Degradation (oxidation degradant) NMT 0.20%，優選地 NMT 0.15%，最優選地 NMT 0.10%
Impurity 4 (RRT 1.10) 2-chloro-6-methylaniline
Figure 02_image019
 製程相關雜質Process related impurity NMT 0.20%，優選地 NMT 0.15%，最優選地 NMT 0.10%
Impurity 5 (RRT 1.28) 2-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure 02_image021
 製程相關雜質Process related impuri                                                                                                                      ty NMT 0.20%，優選地 NMT 0.15%，最優選地 NMT 0.10%
* NMT: 不大於 上述RRT值是根據以下高效液相層析參數測得：
Parameter Setting / Description
System HPLC Equipped with a UV/Vis Detector
Column YMC Pack Pro® C18, 3µm, 4.6×150mm
Detection UV at 320 nm
Flow rate 1.2 mL/min
Injection volume 6 µL
Column temperature 35℃
Sample temperature Ambient
Run time 55 minutes
Mode of Analysis Gradient as shown below:
Figure 02_image023
移動相A為體積比為90/5/5之0.05 M乙酸銨水溶液(aqueous Ammonium Acetate) (pH 5.25)/乙腈/甲醇。 移動相B為體積比為10/85/5之0.05 M乙酸銨水溶液(pH 5.25)/乙腈/甲醇。 使用上述高效液相層析方法測量實施例49、51-52中製備之劑型及實施例12-13製備之達沙替尼十二烷基硫酸鹽的雜質和安定性。 依下述製備測試樣品：分別稱量約30.92 mg達沙替尼單十二烷基硫酸鹽或41.84 mg達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽(相當於20 mg達沙替尼)加入100 mL的茶色定量瓶中，加入約80 mL甲醇，超音波震盪約5分鐘並以800 rpm轉速攪拌約5分鐘直至完全溶解。添加額外的甲醇，使得測試樣品為每毫升約0.2 mg達沙替尼。 測試所得結果如下：
    RRT
0.72 (DAS-5) 0.87 0.94 (DAS PIP) 0.96 1.10 (2-Chloro-6-methylaniline) 1.31 (DAS-6)
Example 12 Initial - 0.02 0.02 0.09 0.02 0.02
40℃/75% R.H., 1 Month - - - 0.09 0.04 0.02
40℃/75% R.H.,  3 Months - 0.02 0.03 0.10 0.03 0.03
Example 13 Initial - 0.06 0.09 0.13 - 0.02
40℃/75% R.H., 1 Month - 0.06 0.09 0.14 - 0.04
    RRT
0.72 (DAS-5) 0.87 0.94 (DAS PIP) 0.96 1.10 (2-Chloro-6-methylaniline) 1.31 (DAS-6)
Example 49 Initial - 0.03 0.03 0.09 0.03 0.03
40℃/75% R.H., 1 Month - 0.02 - 0.10 0.02 0.03
40℃/75% R.H.,  3 Months - 0.04 0.02 0.09 - 0.03
Example 51 Room temp. - 0.02 0.02 0.04 0.02 -
40℃/75% R.H., 1 Month - - - 0.02 0.03 -
Example 52 Room temp. - 0.03 0.02 0.10 0.02 0.02
40℃/75% R.H., 1 Month - 0.04 0.02 0.07 0.02 0.02
達沙替尼單十二烷基硫酸鹽經測定含有之任一單一雜質(雜質1、2、3、4及5)不大於0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.25%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。 使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL 0.1N HCl，在轉速75 rpm、37°C及使用或不使用沉降籃之條件下進行達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊體外測試，其45分鐘內之釋放應不小於90%，優選不小於85%，最優選不小於80%的達沙替尼。
實施例55 將根據實施例48A (結晶方法E)之流程製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與指定之賦形劑摻合，並依指定量填充於硬明膠膠囊中來製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。
  A (mg/capsule) B (mg/capsule) C (mg/capsule) D (mg/capsule)
Dasatinib Monolauryl Sulfate 77.3 77.3 77.3 77.3
Medium Chain Triglyceride (Captex® 300) 251.8 209.7 209.7  
Caprylocaproyl Polyoxylglycerides (Acconon MC8-2)       209.7
Butylated Hydroxytoluene 0.1 0.1 0.1 0.1
Lauroyl Polyoxyl-32 glycerides (Gelucire 44/14) 28.0      
Polysorbate 80   70.0   70.0
Polyoxyl 35 Castor Oil (Kolliphor EL)     70.0  
Total 357.2 357.1 357.1 357.1
實施例55E 將根據實施例48A (結晶方法E)之流程製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽加至熔融之第I型聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate Type I) (Gelucire 48/16) 來製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。將組合物冷卻並與微晶纖維素、氫化植物油(LUBRITAB)及膠體二氧化矽混合，再填充於2號硬明膠，其膠囊內容物具有下述組成：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate, DSB-1LSC crystalline API (EQ to 50 mg DSB free base) 77.30 42.94
Polyoxyl stearate Type I (Gelucire 48/16) 62.50 34.72
Microcrystalline cellulose 29.20 16.22
Lubritab 9.00 5.00
Colloidal silicon dioxide 2.00 1.11
Total 180.00 100.00
實施例55F 根據實施例55之流程製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型，但以第I型聚氧乙烯硬脂酸酯 (Gelucire 48/16)取代月桂酸聚氧乙烯甘油酯。所述膠囊之組成如下：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate (DSB-1LS) 77.30 25.77
Medium chain triglycerides (Captex® 300) 162.60 54.20
Polyoxyl stearate Type I  (Gelucire 48/16) 60.00 20.00
Butylated hydroxytoluene (BHT) 0.10 0.03
Total 300.00 100.00
實施例56 使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下測試實施例49、51、52、53及55所製備之劑型。此溶離測試之結果如下所示：
Time (minutes)
  5 10 15 30 45 60 120 (n)
Ex 49 18.1 40.6 54.2 75.7 80.4 81.9 84.6 3
Ex 51 20.6 47.3 61.3 75.5 78.4 79.5 82.1 5
Ex 52 3.9 15.1 21.3 31.7 37.6 41.7 51.8 2
Ex 53 1.9 27.2 58.0 89.7 92.7 94.1 96.3 2
Ex 55 A     36.2     59.0 61.9 2
Ex 55 B     91.2     94.0 95.8 2
Ex 55 C     83.7     96.3 96.4 2
Ex 55 D     93.7     93.4 92.5 2
Ex 55 E   35.3 48.7 72.3 83.4 87.6 92.1 3
Ex 55 F 7.2 41.5 68.9 93.8 95.4 96.1 99.5 2
實施例57 下表記載了達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊之內容物，其係依下述製備而得：以指定之賦形劑和溶劑溶解達沙替尼單十二烷基硫酸鹽(根據實施例48A-結晶方法E之流程製備)；蒸發溶劑形成顆粒，並將顆粒與外混賦形劑(extra granular excipients)摻合形成摻合物，再填充於硬明膠膠囊：
  A (mg/capsule) B (mg/capsule) C (mg/capsule) D (mg/capsule) E (mg/capsule)
  Granules
Dasatinib monolauryl sulfate (DSB-1LS) 77.30 77.30 77.30 77.3 77.3
Poloxamer 407 30.00        
Poloxamer 188 25.00        
Povidone K 30   77.30 77.3    
Hypromellose (603)       77.3  
Anhydrous lactose         95.2
Polyoxyl stearate Type I  (Gelucire 48/16)     62.5 62.5 62.5
  Solvent
  Methanol Alcohol (95%) Alcohol (95%) Alcohol (95%)/Purified water (ratio 11.1:1) Alcohol (95%)/Purified water (ratio 0.92:1)
  Extra granular
Anhydrous lactose 25.0 35.4 17.9 17.9  
Microcrystalline cellulose 75.2        
Sodium starch glycolate 10.0        
Colloidal silicon dioxide 5.0        
Magnesium stearate 2.5        
Crospovidone X-10   10.0 15.0 15.0 15.0
Total 250.0 200.0 250.0 250.0 250
使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下測試實施例57所製備之劑型。此溶離測試之結果如下所示：
Time (minutes)
  5 10 15 30 45 60 120 (n)
Ex 57 A 30.3 48.7 59.5 66.3 68.4 69.8 71.3 2
Ex 57 B 0.3 13.0 32.3 52.4 58.8 61.9 65.3 3
Ex 57 C 16.2 41.8 58.6 74.4 82.1 85.4 89.1 2
Ex 57 D 6.2 19.3 33.9 58.8 74.5 84.0 93.3 2
Ex 57 E 4.0 14.67 31.17 62.35 78.03 85.74 97.76 2
實施例58 下表記載了達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊之內容物，其係依類似於實施例33、49及55所描述之溼式造粒流程製備而得：以指定之賦形劑和溶劑溶解達沙替尼單十二烷基硫酸鹽(根據實施例48A-結晶方法E之流程製備)；蒸發溶劑形成顆粒，並將顆粒與外混賦形劑摻合形成摻合物，再填充於硬明膠膠囊：
  A B C D E F G
  (mg/capsule)
Granules              
DSB-1LS 77.30 77.30 77.30 77.3 30.92 30.92 77.3
Poloxamer 407 30.0 30.0          
Poloxamer 188 25.0 25.0          
Caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer           10.0  
Sodium Lauryl Sulfate 25.0       10.0    
Docusate sodium   11.0          
Hydroxypropyl cellulose (HPC-H) 7.5 7.5          
Microcrystalline cellulose 67.7 81.7     21.48 21.48 72.70
Mannitol     47.7 85.2      
Anhydrous lactose         12.0 12.0  
Sodium starch glycolate 5.0 5.0 5.0   1.6 1.6 5.0
Colloidal Silicon Dioxide 2.5 2.5     0.8 0.8  
Lubritab     62.5        
Polyoxyl stearate Type I  (Gelucire 48/16)     37.5 62.5     50.0*
Granulating fluid Alcohol (95%)/water (ratio 1:1) Alcohol (95%)/water (ratio 1:1) Alcohol (95%) Alcohol (95%) Alcohol (95%)/water (ratio 1:1) Alcohol (95%)/water (ratio 1:1) water
Extra Granular              
Sodium starch glycolate 5.0 5.0 12.5   1.6 1.6 12.5
Colloidal Silicon Dioxide 2.5 2.5 5.0   0.8 0.8 5.0
Magnesium stearate 2.5 2.5 2.5   0.8 0.8  
Sodium stearyl fumarate             2.5
Carnauba wax       25.0      
Microcrystalline cellulose             25.0
Total 250 250 250 250 80 80 250
*溶解於造粒液體(granulating fluid)中 使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下測試實施例58所製備之劑型。此溶離測試之結果如下所示：
Time (minutes)
  5 10 15 30 45 60 120 (n)
Ex 58 A 5.3 16.7 25.4 40.0 46.9 50.4 56.2 2
Ex 58 B 18.4 35.3 43.0 53.3 59.8 63.7 71.7 2
Ex 58 C 34.02 71.06 77.98 85.24 86.8 88.65 90.67 3
Ex 58 D 9.19 33.83 54.74 86.91 90.10 91.13 92.54 2
Ex 58 E 1.3 5.9 11.3 27.2 37.9 43.8 57.2 2
Ex 58 F 7.7 26.2 32.1 41.4 47.7 52.5 70.6 1
Ex 58 G 18.14 50.54 64.59 84.12 89.59 90.64 93.00 2
實施例59A 依下述製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。將2319 mg根據實施例48A-結晶方法E之流程製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與1500 mg polyoxyl stearate Type I (Gelucire 48/16)、375 mg poloxamer 407、1806 mg 微晶纖維素及150 mg羥基乙酸澱粉鈉(第I部分)於小型混合機中磨碎及混合約15秒。將600 mg純水加入混合機中並造粒15秒。於50°C的烘箱中蒸發水以乾燥混合物，研磨成粉末並以40目篩網過篩。以40目篩網過篩750 mg微晶纖維素、375 mg羥基乙酸澱粉鈉(第II部分)及150 mg膠體二氧化矽，並與混合物均勻混合。以40目篩網過篩75 mg硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)加入容器中，與粉末摻合獲得最終摻合物。將乾燥之固體摻合物裝入1號硬明膠膠囊中。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate 77.30 30.92
Polyoxyl stearate Type I  (Gelucire 48/16) 50.00 20.00
Poloxamer 407 12.50 5.00
Microcrystalline cellulose 60.20 24.08
Sodium starch glycolate (I) 5.00 2.00
Microcrystalline cellulose 25.00 10.00
Sodium starch glycolate (II) 12.50 5.00
Colloidal silicon dioxide 5.00 2.00
Sodium stearyl fumarate 2.50 1.00
Total 250.00 100.00
Purified water 20.00 N/A
實施例59B 依類似於實施例59A所述流程製備具有下述組成之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate 77.30 38.65
Polyoxyl stearate Type I (Gelucire 48/16) 48.00 24.00
Poloxamer 407 10.00 5.00
Microcrystalline cellulose 34.00 17.00
Sodium starch glycolate (I) 4.00 2.00
Microcrystalline cellulose 18.70 9.35
Sodium starch glycolate (II) 5.00 2.50
Colloidal silicon dioxide 2.00 1.00
Sodium stearyl fumarate 1.00 0.50
Total 200.00 100.00
Purified water 15.00 N/A
實施例59C 依類似於實施例59A所述流程製備具有下述組成之達沙替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊劑型。 膠囊內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate, DSB-1LSC crystalline API (EQ to 50 mg DSB free base) 77.30 38.65
Polyoxyl stearate Type I (Gelucire 48/16) 48.00 24.00
Poloxamer 407 12.00 6.00
Microcrystalline cellulose 34.00 17.00
Povidone K30 2.00 1.00
Microcrystalline cellulose 18.70 9.35
Sodium starch glycolate 5.00 2.50
Colloidal silicon dioxide 2.00 1.00
Sodium stearyl fumarate 1.00 0.50
Total 200.00 100.00
Purified water 15.00 N/A
使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下測試實施例59A-59C所製備之劑型。此溶離測試之結果如下所示：
Time (minutes)
  5 10 15 30 45 60 120 (n)
Ex 59A 31.83 66.56 76.54 81.26 83.19 84.92 87.08 2
Ex 59 B 13.29 28.85 40.43 69.57 82.66 86.96 90.32 2
Ex 59 C 6.87 28.81 46.59 76.05 84.99 87.16 90.11 2
實施例60 根據實施例36中概述之流程，製備具有下述組成之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽膠囊：
  A (mg) B (mg) C (mg) D (mg) E (mg) F (mg) G (mg) H (mg) I (mg)
Nilotinib MonoLauryl Sulfate 120 120 120 120 120 120 120 120 120
Glyceryl Caprylate/Caprate 424 424 424 424 551.2 551.2 424 551.2 551.2
Polyoxyl 35 Castor Oil 106   106 212 137.8 137.8 212 137.8 137.8
Hard Fat               18  
Butylated Hydroxytoluene   0.1 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2
Capsule Type (gelatin-based capsule) Hard capsule Hard capsule Hard capsule Hard capsule Hard capsule Soft capsule Soft capsule Hard capsule Hard capsule
Total 650 544.1 650.2 756.2 809.2 809.1 756.1 827.2 809.2
使用USP第II型裝置(Paddle)於675 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃，或使用USP第II型裝置(Paddle)於900 mL含有0.1% Tween 80之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下測試實施例60A-60I所製備之劑型。此溶離測試之結果如下所示： 於675 mL之0.1 N HCl中，轉速75 rpm所得測試平均值
Time (minutes) A (%) B (%) C (%) D (%) E (%) F (%) G (%) H (%) I (%)
15   3.5 17.3 19.5 31.5 28.6 21.4 18.4 24.9
30   12.3 27.6 36.0 47.3 42.8 36.9 30.6 35.2
60   28.9 41.7 55.7 58.8 64.9 61.3 50.2 48.2
120   51.4 57.0 67.4 59.9 67.9 70.2 59.0 62.7
n   (2) (2) (2) (2) (3) (3) (2) (3)
於900 mL含有0.1% Tween 80之0.1 N HCl所得測試平均值
Time (minutes) A (%) B (%) C (%) D (%) E (%) F (%) G (%) H (%) I (%)
15           27.0 25.5 20.4 39.1
30           48.1 45.4 39.6 67.8
60           80.7 73.7 66.8 89.8
120           99.4 98.7 95.5 97.5
n           (3) (3) (3) (3)
實施例61A 將根據實施例60A所製備含有尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊在空腹和餐後狀態下施用於九(9)名健康受試個體。此研究為隨機分配、開放式、單劑量、三療程、三次序、三週期和交叉設計，且劑量之間至少有5天的清除期。對照藥物(Ref)是TASIGNA® 尼洛替尼鹽酸鹽膠囊，其劑量為200 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例60A所述方法製備的膠囊，但含有約80 mg尼洛替尼游離鹼。參與本研究的9名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序：
  Period I Period II Period III
Sequence 1 Ref (fasted) Test (fasted) Test (fed)
Sequence 2 Test (fed) Ref (fasted) Test (fasted)
Sequence 3 Test (fasted) Test (fed) Ref (fasted)
每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36及48小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-48 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。將研究結果標準化(normalized)至200 mg之劑量並總結下表。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Treatment Parameters Normalized to 200mg dose
Mean
RefFasted Cmax (ng/mL) 486
AUC0-48 (ng·h/mL) 7108
AUC0-∞ (ng·h/mL) 7628
TestFasted Cmax (ng/mL) 1142
AUC0-48 (ng·h/mL) 13990
AUC0-∞ (ng·h/mL) 14719
TestFed Cmax (ng/mL) 1090
AUC0-48 (ng·h/mL) 16448
AUC0-∞ (ng·h/mL) 17815
RefFasted : 於空腹狀態下施用200 mg (以游離鹼計) 之Tasigna 膠囊 TestFasted : 於空腹狀態下施用80 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) TestFed : 於餐後狀態下施用80 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。Test vs. Reference 及 TestFed vs. TestFasted 之比較表 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios 90% Confidence Intervals
Test ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 246.73% 193.71%～314.26%
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 196.60% 168.20%～229.80%
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 192.92% 165.56%～224.81%
TestFed ～ TestFasted C max (ng/mL) 94.70% 74.35%～120.62%
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 119.05% 101.85%～139.15%
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 122.10% 104.78%～142.28%
數據顯示，相較於美國FDA批准之尼洛替尼鹽酸鹽，本發明之組合物表現出Cmax 提升為2.5倍和AUC提升為2.0倍。 數據亦顯示，本發明之組合物不具有食物效應，即本發明的組合物在空腹和餐後狀態下表現出相當的藥物動力學。 本研究所得之個體數據(標準化為200 mg之劑量)如下所示：對照藥物 (TASIGNA® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 33.3 54.2 54.1 41.5 105 72.0 43.5 67.6 41.4
1 132 187 276 148 467 255 198 200 207
2 281 377 302 272 859 422 467 302 320
3 310 398 283 307 707 475 688 333 387
4 352 378 326 314 687 508 821 341 453
5 284 294 240 244 426 450 605 257 376
6 269 269 258 225 351 424 529 241 353
8 256 297 183 192 292 381 456 224 295
10 230 260 183 182 289 347 527 179 273
12 198 220 137 164 223 310 379 133 237
14 184 204 120 155 197 289 312 113 216
24 91.7 134 59.6 77.5 118 214 246 31.8 126
36 61.3 27.5 21.9 30.2 29.3 66.1 133 16.5 79.6
48 51.4 BQL BQL BQL BQL 22.9 66.7 14.9 24.9
試驗藥物 ( 實施例 60A) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 111 363 538 188 253 605 91 0 530
1 483 958 883 863 1215 1445 580 131 888
2 978 930 1030 1203 968 1543 1488 515 998
3 1073 850 998 1008 815 1470 1395 690 935
4 1018 775 1080 938 733 1305 1205 725 888
5 720 710 963 753 548 1118 963 583 710
6 683 573 783 708 428 985 898 453 628
8 583 503 623 570 430 870 793 323 598
10 498 483 645 490 355 815 733 285 525
12 403 425 463 393 298 705 618 245 415
14 340 378 420 325 273 685 585 202 348
24 95.3 207 200 138 152 450 388 45.8 181
36 36.0 48.5 45.8 BQL 32.8 155 154 BQL 45.5
48 BQL BQL BQL BQL BQL 78.8 65.8 BQL 46.5
試驗藥物 ( 實施例 60A) 於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.5 0 0 0 0 0 50.8 0 0 32.5
1 103 0 0 64.0 47.8 640 0 217 241
2 330 54.5 200 520 315 1223 140 843 748
3 550 443 838 975 465 1460 488 903 935
4 775 758 1288 1073 650 1468 843 858 1555
5 953 833 1268 938 725 1395 980 708 1158
6 923 768 980 850 695 1258 1008 545 1020
8 770 678 818 698 668 1178 900 480 763
10 653 593 778 725 683 993 895 418 753
12 555 530 650 640 545 890 730 320 645
14 503 460 548 528 485 808 648 303 545
24 163 288 315 290 290 585 420 89.3 288
36 BQL 60.8 81.0 44.5 82.3 320 198 BQL 66.8
48 BQL BQL BQL BQL BQL 182 109 BQL BQL
實施例61A所得之標準化平均血漿濃度曲線圖如圖25所示。
實施例61B 將根據實施例60F所製備含有尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊施用於九(9)名處於空腹和餐後狀態之健康受試個體。此研究為健康受試個體於空腹和餐後狀態下之單劑量、開放式、隨機分配、三療程、三次序、三週期交叉設計的生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示之次序，而不同週期之間的清除期至少5天。對照藥物(Ref)是TASIGNA® 尼洛替尼鹽酸鹽膠囊，其劑量為200 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例60F所述方法製備的膠囊，但含有約80 mg尼洛替尼游離鹼。參與本研究的9名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序：
Sequence Period I Period II Period III
1 Ref Tfast Tfed
2 Tfed Ref Tfast
3 Tfast Tfed Ref
* Ref: 於空腹狀態下施用對照藥物(Reference)；Tfast: 於空腹狀態下施用試驗藥物(Test)；Tfast: 於餐後狀態下施用試驗藥物(Test) 每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36及48小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-48 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。研究結果總結如下表。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Treatment Parameters Normalized to 200mg dose (Mean)
RefFasted Cmax (ng/mL) 580
AUC0-48 (ng·h/mL) 8340
AUC0-∞ (ng·h/mL) 9105
TestFasted Cmax (ng/mL) 1302.5
AUC0-48 (ng·h/mL) 15392.5
AUC0-∞ (ng·h/mL) 16467.5
TestFed Cmax (ng/mL) 1310
AUC0-48 (ng·h/mL) 18720
AUC0-∞ (ng·h/mL) 20695
RefFasted : 於空腹狀態下施用200 mg (以游離鹼計) 之Tasigna 膠囊 TestFasted : 於空腹狀態下施用80 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) TestFed : 於餐後狀態下施用80 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。Test vs. Reference 及 TestFed vs. TestFasted 之比較表 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
T1 ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 247.56 %
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 193.56 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 192.55 %
TestFed ～ Test Fast ed C max (ng/mL) 101.26 %
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 123.73%
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 126.12 %
本研究所得之個體數據(標準化為200 mg之劑量)如下所示：對照藥物 (TASIGNA® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.5 63.4 176 55.1 118 55.8 151 11.2 77.3 0 78.6 59.5 75.6
1 202 389 171 190 413 385 86.7 255 0 232.4 142.6 61.4
2 321 570 247 261 1060 762 236 495 14.4 440.7 319.0 72.4
3 339 576 288 267 964 966 428 668 114 512.2 305.0 59.6
4 394 573 311 265 866 1040 500 840 202 554.6 298.1 53.7
5 293 447 244 192 565 769 374 613 228 413.9 199.5 48.2
6 267 417 218 164 441 671 361 538 226 367.0 166.9 45.5
8 233 355 189 143 403 634 289 402 226 319.3 149.7 46.9
10 171 351 161 130 340 572 305 370 212 290.2 139.1 47.9
12 137 314 127 114 318 447 226 401 201 253.9 122.3 48.2
14 95.5 268 114 99.1 299 390 248 344 166 224.8 110.5 49.1
24 11.4 258 60.1 57 268 403 24.7 136 80.8 144.3 135.1 93.6
36 BQL 118 10.8 25.3 122 202 17.1 62.8 26.6 73.1 68.2 93.4
48 BQL 55.6 5.61 15.1 62.9 147 7.09 27 8.08 41.0 48.2 117.5
試驗藥物 ( 實施例 60F) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.5 0 567.5 128.75 62.25 257.5 762.5 462.5 0 14.725 250.6 282.6 112.8
1 275 1310 657.5 692.5 755 1430 907.5 537.5 193 750.9 417.4 55.6
2 695 1407.5 1112.5 1117.5 1382.5 1955 1147.5 1102.5 475 1155.0 423.6 36.7
3 1217.5 1275 1072.5 905 1617.5 1780 1142.5 1505 550 1229.4 376.0 30.6
4 1005 1265 942.5 975 1605 1560 1155 1587.5 505 1177.8 368.0 31.2
5 667.5 895 710 550 1120 1167.5 680 1130 562.5 831.4 251.4 30.2
6 567.5 952.5 625 502.5 1007.5 1000 610 925 450 737.8 228.8 31.0
8 447.5 772.5 505 385 790 882.5 482.5 787.5 367.5 602.2 202.2 33.6
10 347.5 762.5 452.5 350 702.5 900 412.5 635 330 543.6 210.8 38.8
12 265 665 340 277.5 657.5 712.5 233.5 517.5 255 435.9 200.6 46.0
14 193.25 630 272.5 213.25 600 657.5 156 450 217.25 376.6 207.2 55.0
24 17.825 495 55.75 68.25 427.5 540 23 221.75 106.25 217.3 213.2 98.1
36 BQL 275 15.45 BQL 208.25 224.75 19.475 62.75 75.5 125.9 107.1 85.1
48 BQL 135.75 BQL BQL 118.75 145.25 BQL 16.7 28.25 88.9 61.5 69.2
試驗藥物 ( 實施例 60F) 於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.5 20 0 0 0 0 0 0 0 0 2.2 6.7 300.0
1 96.5 0 137.75 40.75 0 0 0 25 0 33.3 50.7 152.1
2 700 200 525 427.5 487.5 545 41.25 317.5 295 393.2 200.4 51.0
3 1172.5 957.5 772.5 720 985 1040 625 735 562.5 841.1 205.7 24.5
4 1035 1275 1035 907.5 1480 2060 1387.5 1307.5 695 1242.5 395.1 31.8
5 875 1622.5 1105 825 1442.5 1657.5 1100 1347.5 715 1187.8 347.8 29.3
6 725 1440 940 722.5 1197.5 1340 962.5 1102.5 640 1007.8 284.0 28.2
8 615 1137.5 770 555 990 1170 762.5 897.5 575 830.3 233.3 28.1
10 515 1035 660 492.5 900 1137.5 637.5 742.5 525 738.3 236.0 32.0
12 437.5 975 572.5 402.5 830 922.5 582.5 635 450 645.3 214.8 33.3
14 367.5 880 465 350 787.5 837.5 535 560 430 579.2 204.8 35.4
24 105 695 193 129 580 725 71.5 219.5 192.75 323.4 264.3 81.7
36 BQL 497.5 23.05 24.5 352.5 347.5 BQL 66.75 36 192.5 200.0 103.8
48 BQL 277.5 BQL BQL 160.75 191 BQL 19.35 BQL 162.2 107.3 66.2
實施例61B所得之平均血漿濃度曲線圖如圖26所示。
實施例61C 將根據實施例60G所製備含有尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽之膠囊施用於九(9)名處於空腹和餐後狀態之健康受試個體。此研究為健康受試個體於空腹和餐後狀態下之單劑量、開放式、隨機分配、三療程、三次序、三週期交叉設計的生體可用率研究。所有受試個體係隨機分配到如下表所示之次序，而不同週期之間的清除期至少5天。對照藥物(Ref)是TASIGNA® 尼洛替尼鹽酸鹽膠囊，其劑量為200 mg (以游離鹼計)，而試驗藥物(Test)是根據實施例60G所述方法製備的膠囊，但含有約80 mg尼洛替尼游離鹼。參與本研究的9名健康受試個體係隨機分配到如下表所示的其中之一次序：
Sequence Period I Period II Period III
1 Ref Tfast Tfed
2 Tfed Ref Tfast
3 Tfast Tfed Ref
* Ref: 於空腹狀態下施用對照藥物(Reference)；Tfast: 於空腹狀態下施用試驗藥物(Test)；Tfast: 於餐後狀態下施用試驗藥物(Test) 每個療程期間，在給藥後0 (給藥前)、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36及48小時抽血取樣。根據非房室分析(non-compartmental analyses)測定每個受試個體之AUC0-48 、AUC0- ∞ 、Cmax 、Tmax 及T1/2 。研究結果總結如下表。對照藥物和試驗處方之藥物動力學參數 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Treatment Parameters Normalized to 200mg dose (Mean)
RefFasted Cmax (ng/mL) 446
AUC0-48 (ng·h/mL) 6831
AUC0-∞ (ng·h/mL) 7298
TestFasted Cmax (ng/mL) 1271
AUC0-48 (ng·h/mL) 14919
AUC0-∞ (ng·h/mL) 15721
TestFed Cmax (ng/mL) 1108
AUC0-48 (ng·h/mL) 17150
AUC0-∞ (ng·h/mL) 17628
RefFasted : 於空腹狀態下施用200 mg (以游離鹼計) 之Tasigna 膠囊 TestFasted : 於空腹狀態下施用80 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) TestFed : 於餐後狀態下施用80 mg (以游離鹼計)之試驗膠囊(Test) 以ANOVA分析經對數轉換過之AUC0-t 、AUC0- ∞ 及Cmax 。次序、受試個體(次序)，週期和治療效果均包括在模型中。試驗藥物和對照藥物所得之數據比較顯示於下表。Test vs. Reference 及 TestFed vs. TestFasted 之比較表 ( 標準化為 200 mg 之劑量 )
Comparisons Parameters Geometric Mean Ratios
T1 ～ Ref (Fasted) C max (ng/mL) 293.64 %
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 222.56 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 219.50 %
TestFed ～ Test Fast ed C max (ng/mL) 87.70 %
AUC 0-48 (ng∙h/mL) 114.95 %
AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 112.83 %
本研究所得之個體數據(標準化為200 mg之劑量)如下所示：對照藥物 (TASIGNA® ) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.0 0.0 -
0.5 42.1 29.9 59.6 126 124 170 47.4 120 156 97.2 52.8 54.3
1 157 151 210 331 350 314 169 407 399 276.4 104.8 37.9
2 244 191 365 626 487 363 285 515 381 384.1 138.7 36.1
3 344 211 556 660 493 459 271 462 382 426.4 140.3 32.9
4 381 200 531 685 505 464 245 441 338 421.1 149.8 35.6
5 393 163 441 566 402 404 232 316 303 357.8 119.4 33.4
6 350 145 354 531 392 341 227 268 286 321.6 109.2 33.9
8 302 126 272 396 382 267 207 249 276 275.2 82.5 30.0
10 235 103 228 320 320 245 181 244 260 237.3 66.7 28.1
12 223 85.8 200 334 260 220 151 213 208 210.5 68.2 32.4
14 215 67.1 167 261 250 192 131 211 213 189.7 60.6 31.9
24 109 14.1 71.4 203 172 131 77.9 156 165 122.2 59.6 48.8
36 18.9 BQL 21.8 81.7 69.4 53.6 23.4 43.9 89.3 50.3 27.9 55.5
48 BQL BQL BQL 37.5 32.4 18.3 9.28 BQL 60.2 31.5 19.5 62.0
試驗藥物 ( 實施例 60G) 於空腹狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.5 17.65 15.6 267.5 412.5 34.75 472.5 0 14.4 405 182.2 203.8 111.8
1 154.25 342.5 725 1147.5 332.5 1620 485 295 1297.5 711.0 521.3 73.3
2 725 832.5 1087.5 1180 1397.5 1355 677.5 1045 1222.5 1058.1 262.9 24.8
3 1057.5 1242.5 1072.5 1255 1557.5 1367.5 722.5 1400 1115 1198.9 243.0 20.3
4 1252.5 1140 862.5 1107.5 1537.5 1262.5 655 1292.5 1057.5 1129.7 256.9 22.7
5 972.5 802.5 680 840 1030 885 510 880 870 830.0 155.4 18.7
6 865 645 570 792.5 950 727.5 427.5 790 787.5 728.3 158.8 21.8
8 737.5 490 492.5 695 770 575 365 675 650 605.6 134.3 22.2
10 672.5 397.5 427.5 655 815 532.5 297.5 585 610 554.7 159.4 28.7
12 487.5 317.5 337.5 555 682.5 452.5 262.5 505 532.5 459.2 132.7 28.9
14 485 252.5 241.75 470 652.5 372.5 203 482.5 492.5 405.8 148.9 36.7
24 131 70.75 64 285 497.5 225.75 96.75 325 372.5 229.8 151.8 66.1
36 18.05 BQL BQL 103 207.75 49.75 17.275 44.25 154 84.9 73.2 86.2
48 BQL BQL BQL 45 124.25 BQL BQL BQL 82.75 84.0 39.6 47.2
試驗藥物 ( 實施例 60G) 於餐後狀態 ( 濃度 (ng/mL))
Subject Time (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Mean SD CV%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
1 30.5 55.5 0 59.5 0 0 262.5 20.05 71.75 55.5 82.3 148.3
2 582.5 575 345 226.25 61.75 700 715 397.5 712.5 479.5 234.9 49.0
3 1032.5 752.5 625 657.5 435 1150 815 735 997.5 800.0 225.4 28.2
4 1337.5 857.5 1005 1012.5 1247.5 1382.5 697.5 992.5 1167.5 1077.8 225.6 20.9
5 870 790 837.5 1000 1352.5 1082.5 565 947.5 1207.5 961.4 234.5 24.4
6 850 655 722.5 885 1165 950 455 880 1150 856.9 226.7 26.5
8 660 580 552.5 797.5 970 710 392.5 827.5 945 715.0 190.1 26.6
10 742.5 522.5 467.5 705 910 652.5 327.5 1005 790 680.3 215.1 31.6
12 635 475 442.5 660 805 560 295 937.5 735 616.1 197.4 32.0
14 605 412.5 367.5 610 690 557.5 252.5 795 657.5 549.7 172.7 31.4
24 223.25 124.25 153 402.5 525 370 97.25 637.5 492.5 336.1 195.2 58.1
36 29.75 25.5 31 130.5 183 140.75 32.75 250 211.25 114.9 88.1 76.7
48 BQL BQL BQL 42.5 61.25 55.75 BQL 43 75.5 55.6 13.8 24.8
實施例61C所得之標準化平均血漿濃度曲線圖如圖27所示。
實施例62 根據本發明實施例製備之尼洛替尼十二烷基硫酸鹽及尼洛替尼十二烷基硫酸鹽劑型經測定存在以下雜質：
Impurity雜質 Chemicals name化學名 Molecular structure分子式結構
Impurity 1 (RRT 0.38)   4-methyl-3-[[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzoic acid
Figure 02_image025
Impurity 2 (RRT 0.87)   methyl 4-methyl-3-[[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzoate,
Figure 02_image027
Impurity 3 (RRT 1.16)   N-[3-(4-ethyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide
Figure 02_image029
使用下述高效液相層析參數測定上述RRT值、根據實施例60F及60G所製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽及劑型的雜質和安定性：
Parameter Setting / Description
System HPLC Equipped with a UV/Vis Detector
Column Water Xterra@RP18 150×3.0mm 3.5µm (for NLB-1LS)
Detection UV at 250 nm
Flow rate 0.8mL/min
Injection volume 10 µL
Column temperature 40°C
Sample temperature Ambient
Run time 30 minutes
Mode of Analysis Gradient as shown below:
Figure 02_image031
移動相A為體積比為90/10之0.25%甲酸(Formic Acid)/乙腈(acetonitrile)。 移動相B為體積比為10/90之0.10%甲酸(Formic Acid)/乙腈(acetonitrile)。 根據下述準備實施例46 (結晶方法B)製備之尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽的測試樣品：秤量約7.5 mg尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽(相當於5 mg尼洛替尼)並加入50 mL茶色定量瓶中，加入約40 mL的稀釋劑(乙醇) ，超音波震盪約5分鐘並以轉速800 rpm攪拌約5分鐘直到尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽溶解。加入額外的稀釋劑，使得測試樣品含有每毫升約0.10 mg尼洛替尼。 根據下述準備實施例60F及60G製備之劑型的測試樣品： 1. 用剪刀剪開膠囊頂端，並將內容物由洞口擠入100 mL定量瓶中。將膠囊剪成兩半並加入定量瓶中。加入乙醇至80%滿，超音波震盪約10分鐘並以轉速800 rpm攪拌約30分鐘將內容物完全溶解。 2. 加入足量乙醇，並顛倒定量瓶至少10次均勻混合。 3. 取樣3 ml加入25 mL茶色定量瓶中，加入足量乙醇，並顛倒定量瓶至少10次均勻混合。此測試樣品大約為每毫升含0.096 mg尼洛替尼。 使用下述高效液相層析參數測定根據實施例26所製備之尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽的雜質和安定性：
Parameter Setting / Description
System HPLC Equipped with a UV/Vis Detector
Column Inertsil ODS-3 150*4.6mm 5µm (for NLB-2LS)
Detection UV at 250 nm
Flow rate 0.8mL/min
Injection volume 10 µL
Column temperature 40°C
Sample temperature Ambient
Run time 30 minutes
Mode of Analysis Gradient as shown below:
Figure 02_image033
根據下述準備實施例26製備之尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽的測試樣品：秤量約10 mg尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽(相當於5 mg尼洛替尼)並加入25 mL茶色定量瓶中，加入約20 mL的稀釋劑(乙醇) ，超音波震盪約5分鐘並以轉速800 rpm攪拌約5分鐘直到尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽溶解。加入額外的稀釋劑，使得測試樣品含有每毫升約0.20 mg尼洛替尼。 使用上述流程檢測測試樣品並得到如下結果：
  Condition RRT
0.19 1.16 1.38 1.40 1.49 1.68
Example 46 Room temp.   0.07        
60°C/75% R.H. 2 weeks   0.07        
  Condition RRT
0.81 1.09 1.16 1.17 1.18 1.21 1.28 1.37
Example 26 Room temp.   0.07 0.10       0.02  
60°C/75% R.H. 1 week 0.05 0.07 0.11       0.08  
上述樣品係儲存在具有兒童安全蓋和鋁箔感應封口膜之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126 c.c，含有2~3 g矽膠)。 上述資料證實尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽比尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽更穩定，且本發明之單十二烷基硫酸鹽及雙十二烷基硫酸鹽所含有之任一單一雜質不大於0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.30%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。
    Condition RRT
0.19 1.16 1.38 1.40 1.49 1.68
Example 60 F Room temp. 0.02 0.03 0.02 0.02 0.04 0.01
60°C/75% R.H. 2 weeks 0.02 0.03 0.03 0.02 0.03 0.12
Example 60 G Room temp. 0.01 0.03 0.02 0.02 0.02 0.01
60°C/75% R.H. 2 weeks 0.01 0.03 0.02 0.03 0.03 0.14
上述膠囊係儲存在具有兒童安全蓋和鋁箔感應封口膜之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126 c.c，含有2~3 g矽膠)。 採用上述HPLC方法，尼洛替尼十二烷基硫酸鹽劑型經測定含有之任一單一雜質不大於0.5%，優選單一雜質不大於0.35%，最優選單一雜質不大於0.25%，而總雜質應不大於1.0%， 優選不大於0.75%，最優選不大於0.60%。
實施例63A 依下述製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽錠劑劑型。將7730 mg根據實施例48A-結晶方法E之流程製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與4800 mg polyoxyl stearate Type I於小型混合機中磨碎及混合約15秒。將1000 mg純水加入混合機中並造粒15秒。於50°C的烘箱中蒸發水以乾燥顆粒。將乾燥後之顆粒研磨成粉末並以30目篩網過篩。將經40目篩網過篩之16695 mg微晶纖維素、1400 mg羥基乙酸澱粉鈉、3500 mg交聯羧甲基纖維素鈉及700 mg膠體二氧化矽，與經乾燥、研磨及過篩之顆粒混合，獲得預摻合物。將經40目篩網過篩之175 mg硬脂醯延胡索酸鈉加入預摻合物中並摻合獲得最終摻合物。使用9.5 mm圓形沖頭將最終摻合物壓製成錠劑，目標硬度為約5 kp。 錠劑內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate, DSB-1LSC crystalline API (EQ to 50 mg  free base) 77.30 22.09
Polyoxyl stearate Type I 48.00 13.71
Microcrystalline cellulose 166.95 47.70
Sodium starch glycolate 14.00 4.00
Croscarmellose sodium 35.00 10.00
Colloidal silicon dioxide 7.00 2.00
Sodium stearyl fumarate 1.75 0.50
Total 350.00 100.00
Purified water 10.00 N/A
實施例63B 依下述製備達沙替尼單十二烷基硫酸鹽錠劑劑型。將2319 mg根據實施例48A-結晶方法E之流程製備的達沙替尼單十二烷基硫酸鹽與1800 mg polyoxyl stearate Type I及1800 mg微晶纖維素(第I部分)於小型混合機中磨碎及混合約15秒。將450 mg純水加入混合機中並造粒15秒。於50°C的烘箱中蒸發水以乾燥顆粒。將乾燥後之顆粒研磨成粉末並以40目篩網過篩。將經40目篩網過篩之2638.5 mg微晶纖維素(第II部分)、420 mg羥基乙酸澱粉鈉、1260 mg交聯羧甲基纖維素鈉及210 mg膠體二氧化矽與經乾燥、研磨及過篩之顆粒混合，以獲得預摻合物。將經40目篩網過篩之52.5 mg硬脂醯延胡索酸鈉加入預摻合物中並摻合獲得最終摻合物。使用9.5 mm圓形沖頭將最終摻合物壓製成錠劑，目標硬度為約5 kp。 錠劑內容物之組成如下所示：
  mg wt%
Dasatinib monolauryl sulfate, DSB-1LSC crystalline API (EQ to 50 mg DSB free base) 77.30 22.09
Polyoxyl stearate Type I 60.00 17.14
Microcrystalline cellulose (I) 60.00 17.14
Microcrystalline cellulose (II) 87.95 25.13
Sodium starch glycolate 14.00 4.00
Croscarmellose sodium 42.00 12.00
Colloidal silicon dioxide 7.00 2.00
Sodium stearyl fumarate 1.75 0.50
Total 350.00 100.00
Purified water 15.00 N/A
實施例63C 使用USP第II型裝置(Paddle)於500 mL之0.1 N HCl中，在轉速75 rpm、37°C及使用沉降籃之條件下測試實施例63A及63B所製備之錠劑。此溶離測試之結果如下所示：
Time (minutes) 63 A (%) 63 B (%)
5 65.3 66.8
10 79.4 81.1
15 83.5 84.3
30 86.1 87.2
45 86.8 88.7
60 87.4 89.7
120 88.0 91.1
n 2 3
本文中示例性描述之發明，在缺乏文中未明確揭露之一或多個元件、限制的情況下，仍可適宜地施行實現。因此，舉例而言，在本文的每一例子中，術語「包含」、「實質上由…組成」和「由…組成」之任一者可由其他兩個術語中的任何一個代替。所採用的術語和表述係用作說明的術語而不具限制性，無意使用此些術語及表述來排除任何本文所示或所描述之特徵的等效物或其部分，並應認同在本發明所要求保護的的範圍內可以進行各種修改。因此，應理解的是，儘管已經透過優選實施例及可選特徵具體揭露本發明，本領域所屬技藝人士當可採用本文所述概念之修改和變化形式，故這些修改和變化應被認為是屬於後附發明申請專利範圍所界定之本發明的範圍內。
無。
第1圖為實施例5所提供之平均體內血漿藥物濃度數據(meanin vivo plasma data)圖。 第2圖為實施例10所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第3圖為實施例12中達沙替尼單十二烷基硫酸鹽(dasatinib monolauryl sulfate salt)之XRPD圖譜。 第4圖為實施例13中達沙替尼雙十二烷基硫酸鹽(dasatinib dilauryl sulfate salt)之XRPD圖譜。 第5圖為實施例20所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第6圖為實施例21D所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第7圖為實施例24所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第8圖為實施例32所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第9圖為實施例35所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第10圖為實施例38中尼洛替尼雙十二烷基硫酸鹽(nilotinib dilauryl sulfate salt)之XRPD圖譜。 第11圖為實施例40所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第12圖為實施例42G所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第13圖為實施例46結晶方法A中尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽(nilotinib monolauryl sulfate salt)之XRPD圖譜。 第14圖為實施例46結晶方法C中尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第15圖為實施例46結晶方法D中尼洛替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第16圖為實施例47結晶方法A中達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第17圖為實施例47結晶方法B中達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第18圖為實施例48結晶方法C中達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第19圖為實施例48結晶方法D中達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第20圖為實施例48A結晶方法E中達沙替尼單十二烷基硫酸鹽之XRPD圖譜。 第21圖為實施例50所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第22A-22C圖為實施例51A所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第23圖為實施例52A所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第24圖為實施例53A所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第25圖為實施例61A所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第26圖為實施例61B所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。 第27圖為實施例61C所提供之平均體內血漿藥物濃度數據圖。

Claims (10)

  1. 一種達沙替尼十二烷基硫酸鹽在製備用於治療慢性骨髓性白血病及/或淋巴性白血病之一達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊的用途，其中該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊係經口服施用於需要此種治療之一患者，且該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊包含一治療有效劑量之達沙替尼十二烷基硫酸鹽及一種或多種藥學上可接受之賦形劑，其中該治療有效劑量之達沙替尼十二烷基硫酸鹽係相當於約5mg至約250mg達沙替尼游離鹼形式，且該膠囊在使用USP第II型裝置(槳式)，於0.1N鹽酸溶媒、37℃及轉速75rpm之測試條件下，測試時間45分鐘後其溶離率為約35%至約100%。
  2. 如請求項1之用途，其中該患者在以該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊治療期間不需停止使用一胃酸分泌抑制劑，且該胃酸分泌抑制劑係選自由下述組成之群組：制酸劑、H2拮抗劑、質子幫浦抑制劑及其組合。
  3. 如請求項1之用途，其中該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊係與一胃酸分泌抑制劑共同施用，且該胃酸分泌抑制劑係選自由下述組成之群組：制酸劑、H2拮抗劑、質子幫浦抑制劑及其組合。
  4. 如請求項1之用途，其中當與一胃酸分泌抑制劑共同施用時並不需要改變該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊口服給藥時間，且該胃酸分泌抑制劑係選自由下述組成之群組：制酸劑、H2拮抗劑、質子幫浦抑制劑及其組合。
  5. 如請求項1之用途，其中該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊具有AUC0-∞ w/gastric acid reducing/AUC0-∞ w/o gasric acid reducing之比值為約0.60至約2.5，其中AUC0-∞ wo gastric acid reducing係在不施用一胃酸分泌抑制劑下將單一劑量之該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊施用於一群處於空腹狀態之人類患者或健康人類個體所取得由零時至無限大之達沙替尼AUC，而AUC0-∞ w/gastric acid reducing係 在施用該胃酸分泌抑制劑下將單一劑量之該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊施用於處於空腹狀態之該些患者或該些個體所取得由零時至無限大之達沙替尼AUC。
  6. 如請求項5之用途，其中該AUC0-∞ w/gastric acid reducing/AUC0-∞ w/o gastric acid reducing係一幾何平均比值(geometric mean ratio)。
  7. 如請求項1之用途，其中該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊具有AUC0-∞ fed/AUC0-∞ fast之比值為約0.60至約2.5，其中AUC0-∞ fed係將單一劑量之該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊施用於一群處於餐後狀態之人類患者或健康人類個體所取得由零時至無限大之達沙替尼AUC，而AUC0-∞ fast係將單一劑量之該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊施用於處於空腹狀態之該些患者或該些個體所取得由零時至無限大之達沙替尼AUC。
  8. 如請求項7之用途，其中該AUC0-∞ fed/AUC0-∞ fast係一幾何平均比值(geometric mean ratio)。
  9. 如請求項1之用途，其中該一種或多種藥學上可接受之賦形劑具有HLB值為約10或更高。
  10. 如請求項1之用途，其中該達沙替尼十二烷基硫酸鹽膠囊包括約1wt%至約80wt%之達沙替尼十二烷基硫酸鹽。
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