CN103038227A - 尼洛替尼盐及其晶形 - Google Patents

Abstract

已经制备和表征了尼洛替尼盐及其晶形。

Description

尼洛替尼盐及其晶形

相关申请的交叉引用

本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2010年6月21日提交的第61/356,771号；2010年6月29日提交的第61/359,469号；2010年6月30日提交的第61/360,064号；2010年7月6日提交的第61/361,691号；2010年7月19日提交的第61/365,510号；2010年8月18日提交的第61/375,013号；2010年8月23日提交的第61/376,213号；2010年9月7日提交的第61/380,428号；2010年9月13日提交的第61/382,136号；2010年9月20日提交的第61/384,428号；2010年10月12日提交的第61/392,266号；2010年10月21日提交的第61/405,301号；2010年11月4日提交的第61/410,202号；和2011年1月20日提交的第61/434,561号，且所述美国临时专利申请并入本文作为参考。

发明领域

本申请涉及尼洛替尼盐和尼洛替尼盐的晶形。

发明背景

尼洛替尼，具有下式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，

为用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病(CML)，且尤其用于治疗成年患者的慢性期和加速期费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性CML的酪氨酸激酶抑制剂，所述成年患者的疾病已经发展，或他们不能耐受包括伊马替尼的其它治疗。尼洛替尼作为盐酸盐以胶囊形式给药，其在USA和EU以名称Tasigna@销售。

PCT公开WO 2007/015870(“WO’870”)和WO 2007/015871(“WO’871”)描述了几种尼洛替尼盐，包括晶形和非晶形的尼洛替尼游离碱、尼洛替尼盐酸盐和尼洛替尼硫酸盐。该晶形以溶剂合物、无水形式或水合物形式存在。PCT公开号WO 2007/015870 (WO’870) 描述了包括尼洛替尼盐酸盐晶形A的尼洛替尼晶形。PCT公开号WO 2010/054056 (‘WO’056’)描述了包括尼洛替尼盐酸盐晶形T17、T18和T19的尼洛替尼盐酸盐的晶形。PCT公开号WO 2011/033307描述了尼洛替尼双盐酸盐及其晶形。

本文引用的各专利、专利申请和公开的内容均全文引入本文作为参考。

本发明涉及尼洛替尼盐；4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺及其固态形式。所述盐选自：尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼L-酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼醋酸盐、尼洛替尼L-苹果酸盐、尼洛替尼L-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。固态形式的性质可通过控制得到上述4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺盐的条件来影响。优选地，本发明涉及尼洛替尼氢溴酸盐和尼洛替尼L-酒石酸盐的固态形式。

同质多晶现象(出现不同的晶形)是某些分子和分子络合物的性质。单一分子可能产生具有不同的晶体结构和物理性质如熔点、热行为(thermal behaviours)(例如，经热重分析–(TGA)，或差示扫描量热法–(DSC)测定的)、X射线粉末衍射(XRPD)图、红外吸收指纹图谱(infrared absorption fingerprint)和固态核磁共振(NMR)谱的多种多晶型物。可用一种或多种这些技术区分化合物的不同多晶型。

发现药用产物的新盐、新多晶型和溶剂合物可提供具有想要的加工性质如容易处理、容易加工、贮存稳定和容易纯化或作为便于转化为其它多晶型的所需中间晶形的材料。药学上有用的化合物或其盐的新多晶型和溶剂合物也可提供改善药用产物的性能特性的机会。例如，通过提供具有不同性质，例如更好的加工或处理特性、改善的溶出曲线或改善的储存期的产物，扩大了制剂科学家为制剂最优化而能得到的原料的清单。至少为了这些理由，需要尼洛替尼盐的其它多晶型。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供尼洛替尼盐，选自：尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼醋酸盐、尼洛替尼L-苹果酸盐、尼洛替尼L-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐和尼洛替尼草酸盐。优选地，尼洛替尼盐选自：尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼醋酸盐和尼洛替尼 L-苹果酸盐。更优选地，尼洛替尼盐是尼洛替尼氢溴酸盐。

在另一实施方案中，本发明涉及尼洛替尼(4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)­苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺)盐的固态形式，选自：尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼L-酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼醋酸盐、尼洛替尼L-苹果酸盐、尼洛替尼L-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。优选地，本发明涉及尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼L-酒石酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼醋酸盐和尼洛替尼L-苹果酸盐的固态形式，更优选地，涉及尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼L-酒石酸盐的固态形式。

在另一实施方案中，本发明涵盖尼洛替尼的上述盐和固态形式，其用于制备尼洛替尼碱、尼洛替尼盐酸盐、或尼洛替尼盐的药物组合物，包括但不限于尼洛替尼盐酸盐。优选地，本文所述的尼洛替尼盐和固态形式用于制备尼洛替尼单盐酸盐(以水合(例如一水合物) 或无水形式)或其药物组合物，尤其是尼洛替尼单盐酸盐一水合物或其药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供上述任意药物组合物在治疗耐药性CML中的用途。在另一实施方案中，本发明提供治疗耐药性CML的方法，包括向患有CML 的人给予治疗有效量的至少一种上述晶形或至少一种上述药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供上述尼洛替尼的任意形式作为药物。优选地，本发明提供用于治疗CML的上述尼洛替尼形式。

在又一实施方案中，本发明也提供用于制备尼洛替尼盐酸盐的方法，通过制备任一尼洛替尼盐及其晶形，并将其转化为尼洛替尼盐酸盐或其水合物(例如，一水合物) ，优选尼洛替尼单盐酸盐，且更优选尼洛替尼单盐酸盐一水合物。在又一实施方案中，本发明也提供制备尼洛替尼碱的方法，通过制备任一尼洛替尼盐及其晶形，并将其转化为尼洛替尼碱。

附图简述

图1 显示根据实施例1制备的尼洛替尼盐酸盐晶形T20的X射线粉末衍射图。

图2 显示根据实施例3制备的尼洛替尼盐酸盐晶形T20的X射线粉末衍射图。

图3 显示根据实施例1制备的尼洛替尼盐酸盐晶形T20的FT-IR谱。

图4 显示根据实施例3制备的尼洛替尼盐酸盐晶形T20的FT-IR 谱。

图5 显示尼洛替尼延胡索酸盐的湿晶形I的X射线粉末衍射图 。

图6 显示尼洛替尼延胡索酸盐的干晶形I的X射线粉末衍射图。

图7 显示尼洛替尼延胡索酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图8 显示尼洛替尼2-氯扁桃酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图9 显示尼洛替尼2-氯扁桃酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图10 显示尼洛替尼琥珀酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图11 显示尼洛替尼琥珀酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图12 显示尼洛替尼琥珀酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图13 显示尼洛替尼己二酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图14 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图15 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图16 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图17 显示尼洛替尼戊二酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图18 显示尼洛替尼戊二酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图19 显示尼洛替尼戊二酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图20 显示尼洛替尼对甲苯磺酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图21 显示尼洛替尼对甲苯磺酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图22 显示尼洛替尼樟脑磺酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图23 显示尼洛替尼樟脑磺酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图24 显示尼洛替尼谷氨酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图25 显示尼洛替尼棕榈酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图26 显示尼洛替尼奎尼酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图27 显示尼洛替尼柠檬酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图28 显示尼洛替尼柠檬酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图29 显示尼洛替尼柠檬酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图30 显示尼洛替尼柠檬酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图31 显示尼洛替尼柠檬酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图32 显示尼洛替尼马来酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图33 显示尼洛替尼马来酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图34 显示尼洛替尼马来酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图35 显示尼洛替尼马来酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图36 显示尼洛替尼马来酸盐晶形IV的X射线粉末衍射图。

图37 显示尼洛替尼醋酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图38 显示尼洛替尼醋酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图39 显示尼洛替尼醋酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图40 显示尼洛替尼醋酸盐晶形IV的X射线粉末衍射图。

图41 显示尼洛替尼醋酸盐晶形V的X射线粉末衍射图。

图42 显示尼洛替尼醋酸盐晶形VI的X射线粉末衍射图。

图43 显示尼洛替尼 L-苹果酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图44 显示尼洛替尼 L-苹果酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图45 显示尼洛替尼 L-苹果酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图46 显示尼洛替尼 L-天冬氨酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图47 显示尼洛替尼 L-天冬氨酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图48 显示尼洛替尼 L-天冬氨酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图49 显示尼洛替尼甲酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图50 显示尼洛替尼甲酸盐非晶形的X射线粉末衍射图。

图51 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图52 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形II的X射线粉末衍射图。

图53 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形III的X射线粉末衍射图。

图54 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形IV的X射线粉末衍射图。

图55 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形V的X射线粉末衍射图。

图56 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形VI的X射线粉末衍射图。

图57 显示尼洛替尼马来酸盐晶形V的X射线粉末衍射图。

图58 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形VII的X射线粉末衍射图。

图59 显示尼洛替尼丙二酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图60 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形IV的X射线粉末衍射图。

图61 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形V的X射线粉末衍射图。

图62 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形VI的X射线粉末衍射图。

图63 显示尼洛替尼草酸盐晶形I的X射线粉末衍射图。

图64 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形VIII的X射线粉末衍射图。

图65 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形IX的X射线粉末衍射图。

图66 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形X的X射线粉末衍射图。

图67 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形XI的X射线粉末衍射图。

图68 显示尼洛替尼盐酸盐晶形T27的X射线粉末衍射图。

图69 显示尼洛替尼盐酸盐晶形T28的X射线粉末衍射图。

图70 显示尼洛替尼盐酸盐晶形T29的X射线粉末衍射图。

图71显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形IV在0-200 ppm范围内的¹³C NMR谱。

图72 显示尼洛替尼L-酒石酸盐晶形IV在100-200 ppm范围内的¹³C NMR谱。

图73 显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形XI在0-200 ppm范围内的¹³C NMR谱。

图74显示尼洛替尼氢溴酸盐晶形XI在100-200 ppm范围内的¹³C NMR谱。

发明详述

本发明通过提供新的尼洛替尼盐及其晶形，所述新的尼洛替尼盐选自：尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼醋酸盐、尼洛替尼L-苹果酸盐、尼洛替尼L-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐和尼洛替尼草酸盐，以及尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼L-酒石酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼醋酸盐、尼洛替尼L-苹果酸盐、尼洛替尼L-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼丙二酸盐和尼洛替尼草酸盐的新晶形满足了本领域的需要。

在一些实施方案中，本发明的上述尼洛替尼盐的多晶型物基本上不含有任何其他多晶型或尼洛替尼盐的特定多晶型。在本发明的任何实施方案中，“基本上不含有”是指本发明的形式含有 20% (w/w)或更少、10% (w/w)或更少、5% (w/w) 或更少、2% (w/w) 或更少，尤其1% (w/w) 或更少，更尤其0.5% (w/w) 或更少，且最尤其0.2% (w/w) 或更少的任何其他多晶型物或尼洛替尼盐的一种或多种特定多晶型物。在其他实施方案中，本发明的尼洛替尼盐的多晶型物含有1%至20% (w/w)、5%至20% (w/w)、或5%至10% (w/w)的任何其他多晶型物或尼洛替尼盐的一种或多种特定多晶型物。

本发明的盐和固态形式具有优越的性质，其包括下列的至少一种：高结晶度、溶解度、溶解速度、形态、多晶型转化和/或脱水的热和机械稳定性、储存稳定性、低残留溶剂含量、较低的吸湿度、流动性、和优越的加工和处理特性 ，如可压缩性和堆积密度。

晶形在本文中可认为由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如粉末X射线衍射图和固态NMR谱。技术人员将理解，这类数据的图形表示可例如在峰相对强度和峰位置上发生小的变化，原因是如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员将容易能够将本文图中的图形数据 和对未知晶形产生的图形数据比较并确认是否两组图形数据表征相同的晶形或两种不同的晶形。

如本文所用，除非另外说明，XRPD测量用1.5418Å波长的铜Kα辐射取得。

如本文所用，术语“无水”是指经Karl Fisher滴定法测定总共具有小于约1重量%(结合和非结合的)的水或任何其他溶剂的晶形。

如本文所用且除非另外说明，术语“溶剂合物”是指在晶体结构中掺入溶剂的晶形。当溶剂是水时，所述溶剂合物一般称为“水合物”。溶剂合物中的溶剂可以化学计量或非化学计量的量存在。

如本文所用，涉及本发明任意尼洛替尼盐或其多晶型物的术语“分离的”对应于在物理上与形成它的反应混合物分开的尼洛替尼盐或其多晶型物。

如本文所用，术语“湿晶形”是指未用任何常规技术干燥以除去残留溶剂的多晶型物。

如本文所用，术语“干晶形”是指用任何常规技术干燥的多晶型物。

一种物质(thing)，例如反应混合物，在本文中可表征为处于或使之达到“室温”，常缩写为“RT”。这意指该物质的温度接近或等同于空间(例如物质所在的房间或通风橱)温度。一般地，室温为约15℃至约30℃、或约20℃至约25℃或约25℃。

在本文中过程或步骤可称为“过夜”进行。这意指例如对于方法或步骤，在该过程或步骤可不被积极观察时，跨越夜间时间的时间间隔。该时间间隔为约8至约20小时、或约10-18小时，一般约16小时。

如本文所用，术语 “无水乙醇”是指具有1% (重量/重量百分比)或更少的水、或0.5%或更少的水、尤其0.25%或更少的水、更尤其0.15%或更少的水的乙醇。

在化学过程(如反应或结晶)中使用的溶剂量在本文中可称为一定数量的“体积”或“vol”或“V”。例如，可将物质称为悬浮在10体积(或10 vol或10V)的溶剂中。在本文中，这种表达将理解为每克悬浮原料的溶剂的平均毫升数，使得将5克原料悬浮在10体积的溶剂中意味着，溶剂按每克悬浮原料10毫升的溶剂的量来使用溶剂，或者在该实例中溶剂为50 mL。在另一种情况下，术语“v/v”可用于表示加入到液体混合物中的溶剂基于该混合物体积的体积数。 例如，将MTBE (1.5 v/v) 加入到100 ml反应混合物中表示加入了150 mL MTBE。

如本文所用，术语 “化学位移差”是指在相同的NMR谱中参照信号和另一个信号之间化学位移的差。这些化学位移差用于提供例如本发明的尼洛替尼盐的物质的额外分析测量，这将补偿可能发生在NMR谱中的现象，其中在固态NMR“指纹”中观察到位移。例如，由于NMR分析中使用的仪器、温度或校准方法的变化，在NMR峰中这种位移可能会发生。该固态NMR“指纹”中的位移，在某些位置具有化学位移共振，即使信号的个别化学位移发生移动，但是谱中的所有峰均移动相同的量，因此每个信号和另一个信号之间的化学位移差保持不变并且可以用作被分析原料的可靠的表征。

在本专利申请中，通过从100至180 ppm范围的同一¹³C NMR谱中另一(观察到的)信号的化学位移值，减去100至180 ppm范围的固态¹³C NMR 谱中表示最低化学位移(对照信号)的信号的化学位移值，来计算化学位移差。

本文所用的A型尼洛替尼盐酸盐是指如WO’870所述的晶形，其特征在于在选自约8.5、11.0、11.5、17.2、18.8、19.2、20.8、22.1和26.0度2θ± 0.2度2θ处具有至少一个，更优选至少两个，还更优选至少四个且最优选所有最大值的X射线粉末衍射图。

本文所用的T17型尼洛替尼盐酸盐是指这样的晶形，其特征在于在5.7、9.8、15.0、15.8和17.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。T17型尼洛替尼盐酸盐的特征还可在于在约7.5、11.4、18.6、19.6和20.7度2θ±0.2度2θ处或在约7.6、11.4、18.7、19.7和20.7度2θ±0.2度2θ处具有另外峰的X射线粉末衍射图。

本文所用的T18型尼洛替尼盐酸盐是指这样的晶形，其特征在于在5.5、7.2、8.7、9.6和10.9度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，或在5.5、7.1、8.7、9.6和10.9度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。T18型尼洛替尼盐酸盐的特征还可在于在14.4、17.0、19.2、21.9和22.3度2θ±0.2度2θ处或在14.4、17.0、19.2、21.9和22.4度2θ±0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本文所用的T19型尼洛替尼盐酸盐是指这样的晶形，其特征在于在5.5、7.2、9.2、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；T19型尼洛替尼盐酸盐的特征还可在于在14.1、14.9、17.7、18.5和19.3度2θ±0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

优选地，本发明任何实施方案的尼洛替尼盐酸盐形式 (即T20、T27、T28和T29型)基本上不含其他已知的尼洛替尼盐酸盐形式，尤其是如上文所定义的A、B、T17、T18和T19型，其中术语“基本上不含”如上文所定义。

本发明提供新的尼洛替尼盐，选自：尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼醋酸盐、尼洛替尼L-苹果酸盐、尼洛替尼L-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐和尼洛替尼氢溴酸盐。上述盐可以是分离的。优选地，上述盐为结晶形式。

本发明涵盖定义为T20型的结晶尼洛替尼盐酸盐 (HCl)。T20型的特征可在于选自以下的数据：在5.3、7.0、14.4、20.1和21.1度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图1中所绘的X射线粉末衍射图；基本如图2中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。T20型尼洛替尼盐酸盐的特征还可以在于选自以下的数据：在9.1、10.9、19.1、22.5和25.0度2θ± 0.2度2θ处具有另外峰的X射线粉末衍射图；在745、803、998、1124、1352、1378、1462和1525 cm^-1 ± 2 cm^-1具有峰的FT-IR谱；在749、798、869、969、1378、1399、1455和1583 cm^-1 ± 2 cm^-1具有峰的FT-IR 谱；及其组合。

当T20型的特征在于FT-IR 谱在745、803、998、1124、1352、1378、1462和1525 cm^-1 ± 2 cm^-1具有峰时，其特征还可以在于基本如图3中所绘的FT-IR谱。当T20型的特征在于FT-IR 谱在749、798、869、969、1378、1399、1455和1583 cm^-1 ± 2 cm^-1具有峰时，其特征还可以在于基本如图4中所绘的FT-IR谱。

本发明涵盖定义为T27型的尼洛替尼盐酸盐晶形。T27型尼洛替尼盐酸盐的特征可在于选自以下的数据：在6.8、11.8、12.6、13.7和25.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图68中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。T27型尼洛替尼盐酸盐的特征还可在于：在10.0、15.0、16.4、20.2和24.6度2θ± 0.2度2θ处具有另外峰的X射线粉末衍射图。可选地，T27型尼洛替尼盐酸盐的特征可在于在6.8、11.8、12.6、13.7和25.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰；并且也具有一个、两个、三个、四个或更多选自8.3、9.6、10.0、14.6、15.0、15.4、16.4、16.9、18.0、18.2、18.6、20.2、20.6、21.0、21.3、22.3、22.7、23.9、24.6、25.9和27.1度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为T28型的尼洛替尼盐酸盐晶形。T28型尼洛替尼盐酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.2、8.5、11.3、12.8和16.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图69中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。T28型尼洛替尼盐酸盐的特征还可在于：在6.6、10.4、15.6、22.1和24.5度2θ± 0.2度2θ处具有另外峰的X射线粉末衍射图。可选地，T28型尼洛替尼盐酸盐的特征可在于在4.2、8.5、11.3、12.8和16.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰；并且也具有一个、两个、三个、四个或更多选自6.6、10.4、15.6、17.6、18.0、20.3、20.8、21.3、22.1、22.8、24.5、24.8、25.4和27.0度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为T29型的尼洛替尼盐酸盐晶形。T29型尼洛替尼盐酸盐的特征可在于选自以下的数据：在6.0、6.4、8.9、19.7和20.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图70中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。T29型尼洛替尼盐酸盐的特征还可在于：在7.3、11.9、15.4、27.0和27.4度2θ± 0.2度2θ处具有另外峰的X射线粉末衍射图。可选地，T29型尼洛替尼盐酸盐的特征可在于在6.0、6.4、8.9、19.7和20.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰；并且也具有一个、两个、三个、四个或更多选自7.3、11.9、15.4、19.0、27.0和27.4度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明也涵盖制备T20型尼洛替尼盐酸盐的方法，包括：在无水乙醇中浆化T18型尼洛替尼盐酸盐和A型尼洛替尼盐酸盐的混合物以获得沉淀。所述浆化可在约室温至约回流温度的温度下，例如约78℃的温度下进行约15分钟至约21小时的时间间隔。获得的T20型尼洛替尼盐酸盐的沉淀可通过例如过滤和任选干燥获得的沉淀进行回收。所述干燥可以在从约40℃至约60℃、或约40℃和约50℃、例如约45℃的温度下进行。

本发明提供制备T19型尼洛替尼盐酸盐的方法，包括：在无水乙醇中浆化A型尼洛替尼盐酸盐以获得混合物。浆化之后可以进行加热步骤至从约76℃至约80℃，或至约回流温度的温度；并任选将混合物在该温度下维持约30分钟至约24小时，例如约1小时的时间间隔。获得的T19型尼洛替尼盐酸盐可进一步从混合物中回收，例如通过过滤。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼延胡索酸盐的晶形。I型的特征可在于选自以下的数据：在4.8、8.9、16.2、18.5和19.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图5中所绘的X射线粉末衍射图；基本如图6中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼延胡索酸盐的特征还可在于在4.4、13.3、15.3、17.0和19.2度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰或在4.4、13.3、14.3、15.3和17.4度2θ± 0.2度2θ处具有另外峰的X射线粉末衍射图。

本发明还涵盖制备I型尼洛替尼延胡索酸盐的方法，包括：将尼洛替尼碱溶于三氟乙醇(TFE)和延胡索酸中。一般地，延胡索酸在约0.5至约1.1的摩尔当量范围内。一般地，首先将尼洛替尼碱溶于TFE中，并随后加入延胡索酸以获得混合物。

I型尼洛替尼延胡索酸盐的制备方法还可以包括加热，然后进行冷却并任选维持混合物。可进行加热至从约30℃至约50℃的温度，例如至约40℃的温度，并在该温度下维持约30分钟至约3小时，例如约1小时的时间间隔。可进行冷却至例如约室温的温度。可将混合物在约室温下维持例如约5小时至约3天，例如约2天的时间间隔。获得的尼洛替尼延胡索酸盐可进一步分离，例如通过蒸发TFE；和干燥。干燥可在从约50℃至约70℃，例如在约60℃的温度下进行约1天至约3天，例如约2天的时间间隔。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼延胡索酸盐的晶形。II型尼洛替尼延胡索酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.2、8.4、10.0、17.1和19.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图7中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼延胡索酸盐的特征还可在于在5.0、8.9、18.9、20.1和 28.8度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的晶形。I型尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的特征可在于选自以下的数据：在14.8、16.2、17.6、18.5和19.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图8中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的特征还可在于在6.5、12.5、15.5、20.8和21.8度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的非晶形。尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的非晶形的特征可在于基本如图9中所绘的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼琥珀酸盐的晶形。I型尼洛替尼琥珀酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.5、7.6、11.3、17.4和18.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；在4.4、7.6、11.3、17.3和18.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图10中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼琥珀酸盐的特征还可在于在5.5、8.9、10.3、12.3和26.1度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰；在5.2、8.8、10.5、12.3和26.1度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰；或该数据的组合。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼琥珀酸盐的晶形。II型尼洛替尼琥珀酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.8、9.5、13.3、19.2和21.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图11中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼琥珀酸盐的特征还可在于在4.4、14.2、18.1、22.0和26.5度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼琥珀酸盐的晶形。III型尼洛替尼琥珀酸盐的特征可在于选自以下的数据：在6.8、9.0、10.4、15.3和19.4度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图12中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼琥珀酸盐的特征还可在于在11.8、18.0、20.6、22.8和25.0度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼己二酸盐的晶形。I型尼洛替尼己二酸盐的特征可在于选自以下的数据：在5.3、7.6、10.5、18.6和19.8度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图13中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼己二酸盐的特征还可在于在4.4、6.2、13.4、15.9和24.8度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形。I型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征可在于选自以下的数据：在9.4、11.7、12.7、18.2和19.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图14中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征还可在于在7.6、16.1、17.1、20.1和22.6度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。一般地，I型尼洛替尼L-酒石酸盐可以是尼洛替尼单酒石酸盐。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形。II型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征可在于选自以下的数据：在8.7、15.7、17.2、19.4和20.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图15中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征还可在于在4.3、7.7、13.0、13.9和15.0度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形。III型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征可在于选自以下的数据：在8.2、9.1、12.3、15.0和17.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图16中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征还可在于在9.9、13.5、18.4、20.5和22.9度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

在另一实施方案中，本发明涵盖定义为IV型的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形。IV型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征可在于选自以下的数据：在13.6、18.3、19.5、21.9和24.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图60中所绘的X射线粉末衍射图；在118.7、136.2和172.7 ± 0.2 ppm处具有信号的固态¹³C NMR 谱；在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号与在100至180 ppm的化学位移范围内的另一信号之间具有12.0、29.5和66.0 ± 0.1 ppm的化学位移差的固态¹³C NMR 谱；如图71-72中任一个所绘的固态¹³C NMR 谱；及其组合。一般地，在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号一般在约106.7 ± 1ppm。IV型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自10.6、11.3、20.8、22.9和25.0度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

一般地，IV型尼洛替尼L-酒石酸盐可以是无水的。

一般地，IV型尼洛替尼L-酒石酸盐可以是单L-酒石酸盐。

如上所述，IV型尼洛替尼L-酒石酸盐具有优越的性质。尤其是，本发明的IV型结晶尼洛替尼L-酒石酸盐显示出热多晶型稳定性，这意味着当加热至高达200 ℃ 时，其不转化为其他形式。

在另一实施方案中，本发明涵盖定义为V型的尼洛替尼L-酒石酸盐的 晶形。V型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征可在于选自以下的数据：在3.6、7.6、14.1、17.8和19.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图61中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。V型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征还可在于在10.5、11.1、14.8和16.0度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

在又一实施方案中，本发明涵盖定义为VI型的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形。VI型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.7、12.1、16.3、21.0和24.4度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图62中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。VI型尼洛替尼L-酒石酸盐的特征还可在于在8.1、10.5、13.5、18.9和27.9度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼戊二酸盐的晶形。I型尼洛替尼戊二酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.9、7.5、11.5、20.8和21.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图17中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼戊二酸盐的特征还可在于在9.9、11.9、15.2、20.0和22.5度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼戊二酸盐的晶形。II型尼洛替尼戊二酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.9、7.5、21.4、25.0和25.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图18中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼戊二酸盐的特征还可在于在12.0、15.0、19.0、23.2和29.4度2θ± 0.2度2θ处具有最大值和峰在22.5度2θ± 0.2度2θ处的另外的宽X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼戊二酸盐的晶形。III型尼洛替尼戊二酸盐的特征可在于选自以下的数据：在12.0、19.0、21.6和22.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在6.7度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图；基本如图19中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼戊二酸盐的特征还可在于在12.9、15.0和18.3度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的另外的宽X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼对甲苯磺酸盐的晶形。I型尼洛替尼对甲苯磺酸盐的特征可在于选自以下的数据：带有在4.9、7.0、18.5和25.7度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图；基本如图20中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼对甲苯磺酸盐的晶形。II型尼洛替尼对甲苯磺酸盐的特征可在于选自以下的数据：在5.0、14.6、18.3和27.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图21中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼樟脑磺酸盐的晶形。I型尼洛替尼樟脑磺酸盐的特征可在于选自以下的数据：在3.0、5.4和6.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图22中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

本发明涵盖尼洛替尼樟脑磺酸盐的非晶形。非晶形的尼洛替尼樟脑磺酸盐的特征可在于基本如图23中所绘的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼谷氨酸盐的晶形。I型尼洛替尼谷氨酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.5、5.5、7.5、9.0和18.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼谷氨酸盐的特征还可在于在15.2和24.4度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼棕榈酸盐的晶形。I型尼洛替尼棕榈酸盐的特征可在于选自以下的数据：在2.1、4.1、6.2、10.4和14.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图25中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼奎尼酸盐的晶形。I型尼洛替尼奎尼酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.9、7.6、10.0、11.5和20.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图26中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼奎尼酸盐的特征还可在于在25.7度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼柠檬酸盐的晶形。I型尼洛替尼柠檬酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.4、5.2、7.5、11.2和15.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图27中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼柠檬酸盐的特征还可在于在18.6度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形。非晶形的尼洛替尼柠檬酸盐的特征可在于基本如图28-31任一所绘的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼马来酸盐的晶形。I型尼洛替尼马来酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.5、11.1、15.3、16.9和18.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图32中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼马来酸盐的特征还可在于在8.2、9.4、13.3、14.7和19.7度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼马来酸盐的晶形。II型尼洛替尼马来酸盐的特征可在于选自以下的数据：在5.2、10.4、15.6、21.0和25.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图33中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼马来酸盐的特征还可在于在9.0、17.1、18.7、22.3和26.8度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼马来酸盐的晶形。III型尼洛替尼马来酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.4、10.4、14.9、16.1和18.4度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图34中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼马来酸盐的特征还可在于在19.7、22.4、24.3、25.1和27.4度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖尼洛替尼马来酸盐的非晶形。非晶形的尼洛替尼马来酸盐的特征可在于基本如图35中所绘的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为IV型的尼洛替尼马来酸盐的晶形。IV型尼洛替尼马来酸盐的特征可在于选自以下的数据：在5.6、8.3、10.1、14.8和17.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图36中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。IV型尼洛替尼马来酸盐的特征还可在于在12.1、17.7、18.7、22.7和24.3度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

一般地，IV型尼洛替尼马来酸盐可以是尼洛替尼单马来酸盐。

本发明涵盖定义为V型的尼洛替尼马来酸盐的晶形。V型尼洛替尼马来酸盐的特征可在于选自以下的数据：在9.7、13.5、16.6、20.3和21.8度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图57中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。V型尼洛替尼马来酸盐的特征还可在于在10.6、11.2、14.5、17.4和18.4度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

一般地，V型尼洛替尼马来酸盐可以是尼洛替尼单马来酸盐。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼醋酸盐的晶形。I型尼洛替尼醋酸盐的特征可在于选自以下的数据：在5.4、7.6、8.8度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在18.4和24.5度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图；基本如图37中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼醋酸盐的晶形。II型尼洛替尼醋酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.2、7.8、8.6、10.9和13.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图38中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼醋酸盐的特征还可在于在14.4、17.6、18.9、20.1和22.9度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼醋酸盐的晶形。III型尼洛替尼醋酸盐的特征可在于选自以下的数据：在3.6、6.7、10.0、15.8和21.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图39中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼醋酸盐的特征还可在于在7.7、19.1、20.3、20.9和24.7度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为IV型的尼洛替尼醋酸盐的晶形。IV型尼洛替尼醋酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.7、7.1、9.5和14.9度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在14.1度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图；基本如图40中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。IV型尼洛替尼醋酸盐的特征还可在于在19.8、20.5和21.9度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的另外的宽X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为V型的尼洛替尼醋酸盐的晶形。V型尼洛替尼醋酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.4、11.3、14.2、14.9和19.1度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图41中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。V型尼洛替尼醋酸盐的特征还可在于在12.6、17.4、19.5、24.3和26.9度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的另外的宽X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为VI型的尼洛替尼醋酸盐的晶形。VI型尼洛替尼醋酸盐的特征可在于选自以下的数据：在6.4、10.8、17.7、19.0和19.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图42中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。VI型尼洛替尼醋酸盐的特征还可在于在7.9、12.3、21.7、22.4和24.0度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的另外的宽X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼L-苹果酸盐的晶形。I型尼洛替尼 L-苹果酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.5、7.5、9.3、11.2和15.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图43中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼 L-苹果酸盐的特征还可在于在18.6、19.7、22.5、24.2和25.5度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖尼洛替尼 L-苹果酸盐的非晶形。非晶形的尼洛替尼L-苹果酸盐的特征可在于基本如图44或图45中所绘的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼L-天冬氨酸盐的晶形。I型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.4、5.4、9.0和18.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；X射线粉末。

本发明涵盖定义为II型的尼洛替尼L-天冬氨酸盐的晶形。II型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐的特征可在于选自以下的数据：在5.3、7.8、10.9、19.3和25.1度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图47中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐的特征还可在于在6.2、20.3和29.2度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼L-天冬氨酸盐的晶形。III型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.2、8.6、13.7、14.5和20.9度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图48中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐的特征还可在于在11.0、18.9、19.6、20.1和22.0度2θ± 0.2度2θ处的另外的X射线粉末衍射峰。

本发明涵盖尼洛替尼甲酸盐的非晶形。非晶形的尼洛替尼甲酸盐的特征可在于基本如图49或图50中所绘的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼氢溴酸盐 (HBr) 的晶形。I型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.8、6.8、9.0、9.6和13.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图51中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自4.5、22.7、24.1、27.3和29.0度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为II型尼洛替尼氢溴酸盐的晶形，其特征可在于选自以下的数据：在17.3、21.5、24.5和26.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在20.8度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图；基本如图52中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。II型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自4.8、9.5、22.5、24.0和32.1度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为III型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。III型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在6.5、8.5、12.3、19.5和20.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图53中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。III型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自14.3、18.9、21.7、22.6和24.4度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为IV型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。IV型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在4.7、9.3、11.3、14.0和20.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图54中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。IV型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自5.1、7.0、10.7、23.3和26.5度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为V型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。V型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.4、9.4、12.0、14.8和16.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图55中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。V型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自12.8、13.7、19.7、20.4和23.8度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为VI型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。VI型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在2.9、11.8、12.8、18.4和22.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图56中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。VI型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自5.1、7.7、17.7、20.7和21.3度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为VII型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。VII型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在8.1、12.2、13.8、16.3和23.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图58中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。VII型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自4.0、18.3、25.1和26.0度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为VIII型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。VIII型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在8.5、17.0、19.2、20.6和21.8度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图64中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。VIII型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于在25.6度2θ± 0.2度2θ处具有另外的宽峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为IX型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。IX型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在16.9、18.7、20.9、21.8和26.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图65中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。IX型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自13.7、16.6、20.1、22.5的峰和宽峰在24.7度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为X型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。X型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在8.8、15.5、18.6、22.2和24.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图66中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。X型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自17.3、21.0、21.3、21.8和25.7度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

本发明涵盖定义为XI型的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形。XI型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于选自以下的数据：在7.1、14.1、18.6、21.9和22.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图67中所绘的X射线粉末衍射图；在129.8、132.3和160.5 ± 0.2 ppm处具有信号的固态¹³C NMR 谱；在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号与在100至180 ppm的化学位移范围内的另一信号之间具有23.0、25.5和53.7 ± 0.1 ppm的化学位移差的固态¹³C NMR 谱；如图73-74任一所绘的固态¹³C NMR 谱 ；及其组合。一般地，在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号一般在约106.8 ± 1ppm。XI型尼洛替尼氢溴酸盐的特征还可在于具有一个、两个、三个、四个或五个选自9.0、11.1、13.8、15.2和19.7度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

可选择地，XI型尼洛替尼氢溴酸盐的特征可在于在6.5、7.1、9.0、11.1、11.6、13.1、13.8、14.1、14.8、15.2、16.8、18.6、19.3、19.7、20.9、21.9、22.5、23.2、25.0、25.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的粉末XRD图。

一般地，XI型尼洛替尼氢溴酸盐可以是尼洛替尼单氢溴酸盐。

如上所述，XI型尼洛替尼氢溴酸盐具有优越的性质。尤其是，本发明的XI型结晶尼洛替尼氢溴酸盐是多晶型稳定的。例如当在约室温的温度下暴露于乙醇或甲醇蒸汽约1小时至约24小时，XI型尼洛替尼氢溴酸盐不转化为其他形式的尼洛替尼氢溴酸盐。这种稳定性对于含有尼洛替尼氢溴酸盐的药物的制备、储存和加工是有利的。

本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼丙二酸盐的晶形。I型尼洛替尼丙二酸盐的特征可在于选自以下的数据：在6.2、16.9、18.0、19.9和24.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图59中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼丙二酸盐的特征还可在于具有在11.0、12.8、14.0、21.3和23.1度2θ± 0. 3度2θ处具有最大值的另外宽峰的X射线粉末衍射图。

在一个实施方案中，本发明涵盖定义为I型的尼洛替尼草酸盐的晶形。I型尼洛替尼草酸盐的特征可在于选自以下的数据：在8.3、10.0、13.6、16.5和23.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图63中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。I型尼洛替尼草酸盐的特征还可在于在6.8、12.0、18.1、19.5处具有另外峰和在25.6度2θ± 0. 3度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图。一般地，I型尼洛替尼草酸盐可以是尼洛替尼草酸氢盐。

上述尼洛替尼盐和固态形式可用于制备尼洛替尼碱或尼洛替尼盐酸盐，优选尼洛替尼单盐酸盐，及其水合物，尤其尼洛替尼单盐酸盐一水合物，及其药物配方。

本发明涵盖制备尼洛替尼盐酸盐的方法，包括通过本发明的方法制备任一上述尼洛替尼的盐和固态形式并将其转化为尼洛替尼盐酸盐，优选尼洛替尼单盐酸盐，及其水合物，尤其尼洛替尼单盐酸盐一水合物。所述转化可通过例如碱化尼洛替尼盐以获得尼洛替尼碱并进一步使所形成的尼洛替尼碱与HCl反应进行。

本发明也涵盖制备尼洛替尼碱的方法，包括通过本发明的方法制备任一上述尼洛替尼的盐和固态形式并将其转化为尼洛替尼碱。所述转化可通过例如碱化尼洛替尼盐以获得尼洛替尼碱进行。

并且，上述尼洛替尼盐和固态形式可用在药物组合物的制备中。本发明涵盖药物组合物，其包含如上所述的本发明的尼洛替尼盐的任一形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选地，尼洛替尼盐是尼洛替尼L-酒石酸盐 (尤其是IV型尼洛替尼L-酒石酸盐)、或尼洛替尼氢溴酸盐 (尤其是XI型尼洛替尼氢溴酸盐)。

本发明提供任意上述晶形或非晶形或任意上述药物组合物在治疗耐药性慢性髓细胞白血病(CML)中的用途。本发明也提供治疗耐药性CML的方法，包括向患有CML 的人给予治疗有效量的至少一种上述结晶或非晶形或至少一种上述药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供上述任意实施方案中描述的尼洛替尼盐作为药物的用途，优选其中药物用于治疗CML。优选地，尼洛替尼盐选自：尼洛替尼L-酒石酸盐(尤其是IV型尼洛替尼L-酒石酸盐)、尼洛替尼氢溴酸盐(尤其是XI型尼洛替尼氢溴酸盐)、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼醋酸盐和尼洛替尼L-苹果酸盐，更优选地，尼洛替尼盐是尼洛替尼L-酒石酸盐或尼洛替尼氢溴酸盐。

已经通过参考特别优选的实施方案和说明性实例描述了本发明， 因此本领域技术人员可理解如所描述并说明的，在没有脱离如本说明书中所公开的本发明的精神和范围时对本发明的改进。阐述各实施例来帮助理解本发明，但不倾向于，且不应将其视为以任何方式限制其范围。

X 射线粉末衍射法：

尼洛替尼盐的X射线粉末衍射在两种不同的X射线衍射仪之一上进行。一个仪器是具有Peltier检测器的X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪。使用铜Kα₁辐射(λ=1.5418 Å)。样品座为具有圆形零背景石英片的圆形标准铝样品座。扫描参数为：范围：2-40度2θ；扫描方式：连续扫描；和扫描速率：3度/分钟。另外的仪器是装备有lynxEye的D8 advance型Bruker X射线粉末衍射仪。λ = 1.5418 Å。扫描参数：范围：2-40度2θ，步长：0.05度2θ，每步的时间：0.5秒。

图7、8、10、13、14、17、18、21、24-28、42和63 通过在X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪上进行测定而获得。

图1-6、9、11、12、15、16、19、20、22、23、29-41、43-62和64-70通过在D8 advance型Bruker X射线粉末衍射仪上进行测定而获得。

除T20型尼洛替尼盐酸盐和I型尼洛替尼氢溴酸盐外，所有样品的峰位置通过使用硅粉作为内标物在所测量样品的混合物中测定。将硅(111)峰的位置校正到28.45度2θ。分别校正峰的位置，但对附图中存在的衍射图不进行校正)。

X射线粉末衍射法 –VI型尼洛替尼醋酸盐：

VI型醋酸盐的XRPD分析在装备有lynxEye的D8 advance型Bruker X射线粉末衍射仪上进行。λ = 1.5418 Å。扫描参数：范围：2-40度，步长：0.05度，每步的时间：0.5秒，发散狭缝：1度。峰位置通过使用硅粉作为内标物在所测量样品的混合物中测定。将硅(111)峰的位置校正到28.45度2θ。分别校正峰的位置，但对附图中存在的衍射图不进行校正)。

FT-IR仪器和方法：

FT-IR谱Perkin Elmer Spectrum One FT-IR光谱仪S/N 58001。

扫描参数：对于所有样品，均采用Nujol模式；谱在4000-400 cm^-1之间扫描。所有谱在4.0 cm^-1的分辨率下通过扫描16次进行测量。

固态¹³C NMR仪器和方法：

使用在125MHz和环境温度(约25℃–未受控的)下运行的BRUKER Advance II+ 500光谱仪在可变振幅交叉极化、魔角旋转和强功率质子去耦下记录固态¹³C NMR谱。采用使用4mm o.d.氧化锆转子的探针。运行条件为：接触时间：2毫秒；循环延迟：5秒；1024次扫描，和旋转速率：11 KHz。经由甘氨酸的替代样品核定化学位移(羧基碳化学位置相对于四甲基硅烷的信号被赋值为176.03 ppm)。使用金刚合金检查磁场的均匀性。使用KBr 设定魔角。

参照例

当用于本申请所述的任意步骤时，A型尼洛替尼盐酸盐可根据WO’870 (例如，实施例2和4)来制备，其通过引用并入本文。

当用于本申请所述的任意步骤时，可根据WO 2010/054056的实施例33-38来制备T18型尼洛替尼盐酸盐，其通过引用并入本文。例如：向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱 (20 g，0.04 mol)、无水乙醇 (188ml)和13.77% HCl的无水乙醇 (10 g，0.04 mol)溶液。将由此形成的浆液加热至回流，并在搅拌期间发生溶解。随后在减压下过滤溶液。将滤液放回到反应器并再加热至回流。在76.6℃，将溶液用根据实施例23的方法获得的0.2 g干燥物质接种。观察到沉淀。随后，将溶液在回流下维持1 h，紧接着经2 h冷却至6℃。在6℃，加入无水乙醇 (300ml)并将浆液在5℃搅拌30分钟，过滤，用无水乙醇洗涤以产生T18型尼洛替尼盐酸盐。

当用于本申请所述的任意步骤时，A型尼洛替尼碱可根据US 7,169,791的实施例92来制备，其通过引用并入本文。

T17型尼洛替尼盐酸盐晶种可通过WO 2010/054056，例如实施例23-28或实施例31-33，且优选实施例25中公开的方法来制备。

向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱 (20 g，0.04 mol)、无水乙醇 (200ml)和HCl 32%的水 (6.45 g，0.04 mol) 溶液。形成浆液。将浆液加热至回流，在搅拌期间发生溶解，并随后在减压下过滤溶液。将滤液注入到第二个反应器中并再加热至回流。在76.0℃，将溶液用根据实施例23的方法获得的0.2 g干燥物质接种。观察到沉淀。随后，将溶液在回流下维持0.5 h，紧接着经2 h冷却至5℃。冷却期间，在20℃，加入无水乙醇 (100ml)并搅拌浆液直到冷却至5℃。随后过滤冷却的浆液，并用无水乙醇洗涤收集的固体，并在真空烘箱中在70℃干燥过夜以产生T17型尼洛替尼盐酸盐 (16.3 g，73%收率)。

实施例

起始原料尼洛替尼碱可通过下列步骤制备：

尼洛替尼碱的制备

向1升反应器中注入40 g的4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基­氨基)­苯甲酸 (0.13 mol)、200 ml的N-甲基吡咯烷酮 (NMP) (5V)和13 ml的亚硫酰氯 (0.18 mol)。将反应器加热至60℃并在60℃维持1.5 小时。加热1.5小时后，将 31.5 g的3-(三氟甲基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺 (0.13 mol)注入到反应器中。随后将反应器加热至90℃，并在该温度下维持30分钟。随后加入200 ml (5V)的水。将得到的混合物在90℃维持2小时。随后，再加入240 ml (6V)的N-甲基吡咯烷酮，紧接着加入26.5 ml的氢氧化钠 (47% 水溶液)从而将pH提高至6.5-7。随后将反应器冷却至40℃并维持3小时。随后过滤混合物并用乙醇和水洗涤滤饼。随后将洗涤后的物质在真空托盘烘箱中干燥过夜以提供干燥的尼洛替尼碱 (62.1 g，收率90%)。

实施例 1 ： T20 型结晶尼洛替尼盐酸盐的制备

向2升反应器中加入T18+A型尼洛替尼盐酸盐 (20 g，0.03 mol)和无水乙醇 (400ml)。得到的浆液在20-25℃ 搅拌15分钟。在搅拌期间没有发生溶解。随后在氮气氛下对浆液取样和过滤并将收集的固体在45℃干燥以产生T20型尼洛替尼盐酸盐。

实施例 2 ： T20 型结晶尼洛替尼盐酸盐的制备

向2升反应器中加入T18+A型尼洛替尼盐酸盐 (20 g，0.03 mol)和无水乙醇 (400ml)。搅拌得到的浆液并加热至回流。在搅拌/加热期间没有发生溶解。将加热的浆液在回流下维持21h。由反应器的边缘取样以产生T20型尼洛替尼盐酸盐。

实施例 3 ： T20 型结晶尼洛替尼盐酸盐的制备

向2升反应器中加入T18+A型尼洛替尼盐酸盐 (20 g，0.03 mol)和无水乙醇 (400ml)。得到的浆液在20-25℃ 搅拌15分钟。在搅拌期间没有发生溶解。随后在氮气氛下对混合物取样并过滤以产生T20型尼洛替尼盐酸盐。

实施例 4 ： T19 型尼洛替尼盐酸盐的制备

向2升反应器中加入A型尼洛替尼盐酸盐 (20 g，0.03 mol)和无水乙醇 (400ml)。搅拌得到的浆液并加热至回流。在搅拌/加热期间没有发生溶解。随后将浆液在回流下维持1h，并在氮气氛下取样和过滤以产生T19型尼洛替尼盐酸盐。

实施例 5 ： I 型尼洛替尼延胡索酸盐的制备

向50 ml烧瓶中加入尼洛替尼碱 (0.5 g，0.94 mmol)和2,2,2-三氟­乙醇 (TFE) (5 ml)。得到澄清溶液。加入延胡索酸 (0.11 g，1.03 mmol) ，并在40℃ 搅拌反应1小时。随后将其冷却至室温 (20-30℃) 并搅拌2天。随后蒸发溶剂。得到稠黄的糊状物，将其在真空烘箱中在60℃ 干燥2天以产生I型尼洛替尼延胡索酸盐。

实施例 6 ： II 型尼洛替尼延胡索酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL) 。将搅拌的混合物在40℃加入到延胡索酸 (0.033g，0.28mmol)的TFE (1 mL) 溶液中。在40℃持续搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将溶液冷却至5℃并在该温度下保持过夜以获得沉淀。过滤沉淀以产生II型尼洛替尼延胡索酸盐。

实施例 7 ： I 型尼洛替尼 2- 氯扁桃酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到2-氯扁桃酸(0.106g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃持续搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将溶液冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将甲基叔丁基醚(MTBE) (1.5 v/v) 加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀以产生I型尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的白色固体。

实施例 8 ：尼洛替尼 2- 氯扁桃酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到2-氯扁桃酸(0.106g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。持续搅拌得到的溶液约1h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼2-氯扁桃酸盐的非晶形。

实施例 9 ： I 型尼洛替尼琥珀酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到琥珀酸(0.033g，0.28mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将溶液冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v) 加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生I型尼洛替尼琥珀酸盐。

实施例 10 ： II 型尼洛替尼琥珀酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到琥珀酸(0.066 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生II型尼洛替尼琥珀酸盐。

实施例 11 ： III 型尼洛替尼琥珀酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.5 g，0.94 mmol) 和琥珀酸(0.144 g，0.94 mmol)与NMP (1.5 mL，3.0V)混合。搅拌混合物并加热至80℃以致溶解。相同温度下持续搅拌5h，之后让混合物冷却至室温，导致产生沉淀。通过过滤分离沉淀以产生III型尼洛替尼琥珀酸盐。随后，用EtOH (27 mL，95%)洗涤滤饼并在真空烘箱(30 mbar)中在40℃干燥16 h以产生灰白色固体III型尼洛替尼琥珀酸盐 (0.17 g)。

实施例 12 ： I 型尼洛替尼己二酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到己二酸(0.041g，0.28mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将溶液冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v) 加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生I型尼洛替尼己二酸盐的白色固体。

实施例 13 ： I 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)。在40℃将搅拌的混合物加入到L-酒石酸(0.043g，0.28mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将溶液冷却至5℃并在该温度下保持过夜以获得沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生I型尼洛替尼L-酒石酸盐的白色固体。

实施例 14 ： II 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)。在40℃将搅拌的混合物加入到L-酒石酸(0.083 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃并在该温度下保持过夜，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生II型尼洛替尼L-酒石酸盐。

实施例 15 ： III 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将约10mg的II型尼洛替尼L-酒石酸盐用TGA仪器加热至 90℃。(加热速度为10deg/min，40ml/min，在氮气氛下)。将温度保持在90℃达10 min，并随后通过XRD分析样品。

实施例 16 ： I 型尼洛替尼戊二酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到戊二酸(0.037g，0.28mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 。随后将溶液冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀以产生I型尼洛替尼戊二酸盐。

实施例 17 ： II 型尼洛替尼戊二酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到戊二酸(0.037g，0.28mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将溶液冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生II型尼洛替尼戊二酸盐。

实施例 18 ： III 型尼洛替尼戊二酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到戊二酸(0.15 g，1.14 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃并在该温度下保持过夜，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在60℃将滤饼干燥2天以产生III型尼洛替尼戊二酸盐。

实施例 19 ： I 型尼洛替尼对甲苯磺酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到对甲苯磺酸(0.108g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以提供白色固体I型尼洛替尼对甲苯磺酸盐。

实施例 20 ： II 型尼洛替尼对甲苯磺酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到对甲苯磺酸(0.108g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀以提供白色固体II型尼洛替尼对甲苯磺酸盐。

实施例 21 ： I 型尼洛替尼樟脑磺酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到(S)-樟脑磺酸(0.132g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生I型尼洛替尼樟脑磺酸盐。

实施例 22 ：尼洛替尼樟脑磺酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到(S)-樟脑磺酸(0.132g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约2 h 并随后将其冷却至5℃。在冷却时未观察到沉淀。将混合物在5℃搅拌下保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼樟脑磺酸盐的非晶形。

实施例 23 ： I 型尼洛替尼谷氨酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-谷氨酸 (0.042g，0.28 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。在冷却时未观察到沉淀。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生I型尼洛替尼谷氨酸盐。

实施例 24 ： I 型尼洛替尼棕榈酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)。在40℃将搅拌的混合物加入到棕榈酸(0.145g，0.57mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将其冷却至5℃并在该温度下保持过夜以得到沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生I型尼洛替尼棕榈酸盐。

实施例 25 ： I 型尼洛替尼奎尼酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到D-奎尼酸(0.109g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀以产生I型尼洛替尼奎尼酸盐。

实施例 26 ： I 型尼洛替尼柠檬酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到柠檬酸(0.036g，0.19 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀以产生I型尼洛替尼柠檬酸盐。

实施例 27 ：尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到柠檬酸(0.036 g，0.19 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃搅拌下保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形。

实施例 28 ：尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形的制备

将I型尼洛替尼柠檬酸盐 (根据实施例26得到的)在真空烘箱中在40℃干燥过夜以产生尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形，其特征在于如图28中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 29 ：尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到柠檬酸(0.18 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃下保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形，其特征在于如图29中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 30 ：尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到柠檬酸(0.18 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形，其特征在于如图30中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 31 ：尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到柠檬酸(0.218 g，1.13 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在60℃将滤饼干燥2天以产生尼洛替尼柠檬酸盐的非晶形，其特征在于如图31中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 32 ： I 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到马来酸(0.033 g，0.28 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀以产生I型尼洛替尼马来酸盐。

实施例 33 ： II 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到马来酸(0.066 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生II型尼洛替尼马来酸盐。

实施例 34 ： III 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到马来酸(0.066 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生III型尼洛替尼马来酸盐。

实施例 35 ：尼洛替尼马来酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到马来酸(0.132 g，1.13 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼马来酸盐的非晶形。

实施例 36 ：尼洛替尼马来酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到马来酸(0.132 g，1.13 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在60℃将滤饼干燥2天以产生尼洛替尼马来酸盐的非晶形。

实施例 37 ： IV 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (3.85 g，7.27 mmol)悬浮在TFE (19ml，5V)中并将混合物在搅拌下加热至40℃。在45-50℃，向得到的浑浊的黄色溶液中，一次性加入马来酸 (0.84 g，7.27 mmol)，接着加入TFE (19ml，5V)。在相同温度下搅拌约5分钟后固体溶解。随后将得到的澄清黄色溶液在45℃搅拌约3 h，并随后在室温下搅拌过夜(约19 h)。搅拌下加入MTBE (10V)，导致立即产生沉淀。将得到的浆液在室温下搅拌1 h并随后从母液中通过过滤分离固体。分离黄色固体并在真空烘箱(35 mmHg)中在40℃干燥18.5 h以产生淡黄色固体IV型尼洛替尼马来酸盐(3.49 g，74%)。

实施例 38 ： IV 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将由实施例37所述的过滤收集的母液转移到冰箱中并维持在5 ℃ 达16 h，导致产生另外的结晶。过滤固体并在过滤器上干燥以产生淡黄色固体IV型尼洛替尼马来酸盐。

实施例 39 ： I 型尼洛替尼醋酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到醋酸(0.034 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生I型尼洛替尼醋酸盐。

实施例 40 ： II 型尼洛替尼醋酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到醋酸(0.034 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生II型尼洛替尼醋酸盐。

实施例 41 ： III 型尼洛替尼醋酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.5 g，0.94 mmol)的冰醋酸 (2 mL，4V)溶液在40℃搅拌5 h。随后将澄清黄色溶液冷却至5℃并在该温度下维持72 h。随后让混合物经1 h温热至室温。形成固体沉淀并通过过滤分离以产生III型尼洛替尼醋酸盐。

实施例 42 ： IV 型尼洛替尼醋酸盐的制备

将根据实施例41制备的III型尼洛替尼醋酸盐在真空烘箱(30 mbar)中在40℃干燥16 h以提供IV型尼洛替尼醋酸盐。

实施例 43 ： V 型尼洛替尼醋酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (1.5 g，2.83 mmol)的冰醋酸 (5 mL，3.3V)溶液加热至40℃导致溶解。将溶液在40℃搅拌约10 min后，观察到沉淀。随后将混合物在40℃超声1 h得到澄清溶液。随后在搅拌下让溶液冷却至室温。形成沉淀并过滤以产生白色固体V型尼洛替尼醋酸盐。

实施例 44 ： VI 型尼洛替尼醋酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (3.00 g，5.66 mmol)悬浮在冰醋酸 (12 mL，4V)中并在搅拌下将得到的混合物加热至 40℃，导致发生溶解。在相同温度下再持续搅拌5 h，导致逐渐产生沉淀。随后将混合物冷却至-18℃并在该温度下维持15 h，导致形成大固体块。让固体温热至室温并随后经4h加热至40℃，导致形成粘稠的悬浮液。过滤悬浮液并将收集的固体在真空烘箱 (35 mmHg)中在40℃干燥24 h以产生黄色固体VI型尼洛替尼醋酸盐 (1.57 g)。

实施例 45 ： I 型尼洛替尼 L- 苹果酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-苹果酸(0.038 g，0.28 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生I型尼洛替尼 L-苹果酸盐。

实施例 46 ：尼洛替尼 L- 苹果酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-苹果酸(0.038 g，0.28 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约2 h 并随后将其冷却至5℃。将混合物在5℃搅拌下保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼 L-苹果酸盐的非晶形，其特征在于如图44中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 47 ：尼洛替尼 L- 苹果酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-苹果酸(0.066 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼 L-苹果酸盐的非晶形，其特征在于如图45中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 48 ： I 型尼洛替尼 L- 天冬氨酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-天冬氨酸(0.038 g，0.28 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生I型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐。

实施例 49 ： II 型尼洛替尼 L- 天冬氨酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-天冬氨酸(0.038 g，0.28 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生II型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐。

实施例 50 ： III 型尼洛替尼 L- 天冬氨酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到L-天冬氨酸(0.076 g，0. 57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。在40℃搅拌得到的澄清溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后在室温下将MTBE (1.5 v/v)加入到混合物中，导致产生沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱中在40℃将滤饼干燥过夜以产生III型尼洛替尼 L-天冬氨酸盐。

实施例 51 ：尼洛替尼甲酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到甲酸(0.0261 g，0.57 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样(1 ml)并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼甲酸盐的非晶形，其特征在于如图49中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 52 ：尼洛替尼甲酸盐的非晶形的制备

将尼洛替尼碱 (0.300 g，0.57 mmol) 在40℃溶于TFE (2 mL)以获得混合物。在40℃搅拌混合物并加入到甲酸(0.052 g，1.13 mmol)的TFE (1 mL)溶液中。搅拌得到的溶液约4 h 并随后冷却至5℃。将混合物在5℃保持过夜并随后从混合物中取样1 mL并在40℃减压蒸发至干燥以产生尼洛替尼甲酸盐的非晶形，其特征在于如图50中所绘的粉末X射线衍射图。

实施例 53 ： I 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (0.5 g，0.94 mmol)溶于TFE (5 mL，10V)以得到混合物。在40℃搅拌混合物。将HBr (48% aq.，0.175 g，1.1 eq)加入到得到的澄清浅黄色溶液中。将溶液在40℃搅拌5 h。随后将混合物冷却至5℃并搅拌16 h。通过过滤分离得到的沉淀以产生I型尼洛替尼氢溴酸盐。

实施例 54 ： II 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将根据实施例53制备的I型尼洛替尼氢溴酸盐在真空烘箱(30 mbar)中在40℃干燥17 h以提供II型尼洛替尼氢溴酸盐(0.2 g)。

实施例 55 ： III 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

搅拌尼洛替尼碱 (2.00 g，3.77 mmol)和TFE (12 mL，6V)的混合物并加热至55℃以提供澄清的浅黄色溶液。将溶液冷却至50℃并加入HBr (48% aq，0.4 mL，8.31 mmol，2.2 eq)。将得到的深黄色溶液在50℃搅拌1 h，并随后冷却至环境温度。持续搅拌2 h并随后将混合物在冰浴中冷却至5℃。减压除去约2/3V的溶剂并将得到的混合物在冰箱(5℃)中保持过夜。出现固体沉淀并通过过滤分离以产生III型尼洛替尼氢溴酸盐。

实施例 56 ： IV 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱(3.50g，6.61 mmol)悬浮在EtOH (70 mL，20V)中并将得到的浆液在搅拌下经15 min加热至50℃。向得到的浅黄色浆液中，加入HBr (48% aq.，1.23 g，7.27 mmol，1.1 eq)，接着再加入2V的EtOH (7 mL)。这种加入导致颜色发生改变，得到霓虹黄的悬浮液。将悬浮液加热至回流并在搅拌下再分批加入18V EtOH (63 mL)。1.5 h后，从热源上移走悬浮液并在室温下搅拌过夜。约15 h后，将悬浮液在氮气下经历热过滤(60℃)。将母液与固体分离并将收集的固体在真空烘箱(35 mmHg)中在40℃干燥20 h以产生黄色固体IV型尼洛替尼氢溴酸盐 (1.86 g)。

实施例 57 ： V 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将上述实施例55的热过滤期间收集的母液蒸发至干燥以提供黄色固体V型尼洛替尼氢溴酸盐 (3.32 g)。

实施例 58 ： VI 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将尼洛替尼碱 (2.00 g，3.77 mmol)与冰醋酸(8.00 mL，4.0V)混合。将混合物在搅拌下加热至40℃，这导致得到澄清黄色溶液。将HBr 33%的醋酸(0.8 mL，4.53 mmol，1.2 eq)溶液一次性加入到搅拌的溶液中，导致生成黄色悬浮液。 在40℃持续搅拌1 h。由于混合物的高粘性，再加入5 mL醋酸 (2.5V)。随后通过移去热源让混合物冷却至室温，并将混合物在室温下再搅拌4 h。随后过滤悬浮液以产生VI型尼洛替尼氢溴酸盐。将得到的产物在真空烘箱(35 mmHg)中在40 ℃干燥3天。通过PXRD 分析干燥的产物并发现是VI型尼洛替尼氢溴酸盐。随后将干燥的产物在真空烘箱中在60℃再干燥15小时，并随后通过PXRD对其进行分析并发现是VI型尼洛替尼氢溴酸盐。

实施例 59 ： V 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)与无水EtOH (40 mL，10V)一起搅拌并将悬浮液加热至80℃。在相同的温度下继续搅拌30 min。向搅拌的悬浮液中一次性加入马来酸 (0.96 g，8.31 mol，1.1 eq)的无水EtOH (10 mL，2.5V) 溶液。将得到的混合物在80℃搅拌1 h并随后冷却至室温并再搅拌6 h。通过过滤分离固体以产生V型尼洛替尼马来酸盐。将得到的V型尼洛替尼马来酸盐在真空烘箱 (35 mmHg)中在60℃干燥16小时。通过PXRD分析干燥的产物并发现是V型尼洛替尼马来酸盐。通过分析测定确认得到单马来酸盐。

实施例 60 ： VII 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (2.00 g，3.77 mmol)与无水EtOH(50 mL，25V)混合并将得到的悬浮液加热至80 ℃并在相同的温度下搅拌30 min。使气态HBr通过搅拌的悬浮液鼓泡5 min并观察到溶解，接着发现橙色固体沉淀。移去热源并让混合物在搅拌下经4 h冷却至环境温度。通过真空过滤分离得到的浅橙色固体以产生VII型尼洛替尼氢溴酸盐。将得到的VII型尼洛替尼氢溴酸盐在真空烘箱(35 mmHg)中在60℃干燥16 h。通过PXRD分析干燥的产物并发现是VII型尼洛替尼氢溴酸盐。

实施例 61 ： I 型尼洛替尼丙二酸盐的制备

在室温下将A型尼洛替尼碱 (3.00 g，5.67 mmol)在搅拌下溶于TFE (29 mL，9.7V)。将丙二酸 (0.62 g，5.95 mmol，1.05 mol eq)分批与TFE (3 mL)混合并加热至68℃以溶解。在68℃将丙二酸溶液加入到尼洛替尼碱的TFE溶液中并在相同的温度下持续搅拌5 h。移去热源并让混合物经30 min冷却至环境温度。随后，将混合物转移至冰箱中并在5℃保持16 h。随后加入甲基叔丁基醚(“MTBE”) (30 mL)并将得到的混合物在室温下搅拌约20 min，导致形成白色沉淀。过滤沉淀并在真空烘箱(60℃)中干燥过夜以产生I型尼洛替尼丙二酸盐。

实施例 62 ： IV 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)与无水乙醇 (40 mL，10V)在装备有机械搅拌器和回流冷凝器的250 mL反应器中混合以得到悬浮液。将悬浮液加热至80℃并在相同的温度下搅拌30 min。向悬浮液中一次性加入L-酒石酸 (1.25 g，8.31 mmol，1.1 mol eq)的无水乙醇 (10 mL，2.5V)溶液。将得到的混合物在80℃搅拌1小时。随后移去热源并让混合物冷却至室温。在环境温度下继续搅拌6 h，在此期间混合物变粘稠。向粘稠的混合物中再加入80 mL乙醇。随后将混合物转移至冰箱中并在约5℃保持5天(在密闭容器中)。形成黄色沉淀并通过真空过滤分离以产生通过XRD (湿样品)指征的IV型尼洛替尼L-酒石酸盐。将得到的IV型尼洛替尼L-酒石酸盐在真空烘箱(35 mmHg)中在60℃干燥16 h。随后使用D8型Bruker X射线粉末衍射仪通过PXRD分析样品并发现是IV型尼洛替尼L-酒石酸盐(4.7 g)。

实施例 63 ： V 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)与二甲基甲酰胺 (“DMF”) (40 mL，10V)混合以得到悬浮液。将悬浮液加热至80℃并在相同的温度下搅拌30 min以产生澄清黄色溶液。向溶液中一次性加入L-酒石酸 (1.25 g，8.31 mmol，1.1 mol eq)的DMF (4 mL，1V)溶液。将溶液在80℃搅拌1小时。随后移去热源并让混合物冷却至室温。在环境温度下继续搅拌6 h，之后将混合物转移至冰箱中保持16 h。在室温下将MTBE (400 mL) 分批加入到混合物中直至形成浅黄色沉淀。将得到的悬浮液在室温下搅拌6 h并随后过滤以产生浅黄色固体V型尼洛替尼L-酒石酸盐。

实施例 64 ： VI 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将V型尼洛替尼L-酒石酸盐在真空烘箱 (35 mmHg，60°)中干燥36 h。通过PXRD分析样品并发现是VI型尼洛替尼L-酒石酸盐 (4.22 g)。

实施例 65 ： I 型尼洛替尼草酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol) 在室温下悬浮在无水EtOH (40 mL，10V)中。将悬浮液加热至80 ℃并在该温度下搅拌30 min。一次性加入草酸 (1.38 g，15.33 mmol，2.03 mol eq)的无水EtOH (10 mL 2.5V)溶液并得到悬浮液。在80℃持续搅拌悬浮液1 h 。通过从热源处移去反应器，让反应器冷却至环境温度，并在环境温度下将混合物搅拌6 h。在此期间再加入20 mL无水EtOH以改善搅拌。形成黄色沉淀并通过真空过滤分离并在真空烘箱 (35 mmHg)中在70℃干燥24h以产生黄色固体I型尼洛替尼草酸盐(5.3 g)。通过PXRD (装备有lynxEye的D8 advance型Bruker X射线粉末衍射仪)分析样品。通过分析测定得到二草酸盐。

实施例 66 ： VIII 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol) 在室温下悬浮在无水EtOH (40 mL，10V)中。将悬浮液加热至80° C并搅拌30 min。一次性加入HBr (48% aq.，0.9 mL，7.78 mmol，1.03 eq)。将悬浮液在80℃搅拌1小时，随后通过移去热源冷却至环境温度。随后持续搅拌约20 h。通过过滤悬浮液来分离黄色固体，从而提供VIII型尼洛替尼氢溴酸盐。通过PXRD分析样品 (X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪)。

实施例 67 ： IX 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)在室温下悬浮在无水EtOH (40 mL，10V)中。将悬浮液加热至80° C并搅拌30 min。一次性加入HBr (48% aq.，1.7 mL，15.33 mmol，2.03 eq)。将悬浮液在80℃搅拌1 h并随后通过移去热源冷却至环境温度。随后持续搅拌约6 h。通过过滤分离得到的黄色固体以产生IX型尼洛替尼氢溴酸盐。(X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪)。

实施例 68 ： X 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)在室温下悬浮在丙酮 (40 mL，10V)中。将悬浮液加热至回流并搅拌30 min。一次性加入HBr (33%在醋酸中，1.4 mL，7.78 mmol，1.03 eq)。将悬浮液在回流下搅拌1 h并随后通过移去热源冷却至环境温度。持续搅拌约6 h。通过过滤分离得到的黄色固体并在真空烘箱 (35 mmHg)中在70° C干燥15 h以产生黄色固体X型尼洛替尼氢溴酸盐。(X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪)。

实施例 69 ： XI 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)与丙酮 (40 mL，10V)混合并将得到的悬浮液加热至回流并搅拌0.5 h。随后向混合物中一次性加入HBr (48% aq.，0.9 mL，7.78 mmol，1.03 eq)并在回流温度下持续搅拌0.5 h。随后通过移去热源让混合物冷却至室温，并在室温下搅拌6 h。随后将含有混合物的烧瓶转移至冰箱中，将其在2℃至约8℃(在密闭容器中)保持约3天。随后过滤混合物并在真空烘箱 (35 mmHg)中在70℃将分离的固体干燥24 h以提供黄色固体XI型尼洛替尼氢溴酸盐。在X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪中分析样品，并在图73-74中提供¹³C NMR谱。

实施例 70 ： T17 型尼洛替尼盐酸盐的制备

向1升反应器中加入尼洛替尼碱 (20 g，0.04 mol)、无水乙醇 (9.4体积)和HCl溶液 (13.77%的无水乙醇溶液，10 g，0.04 mol)。将得到的浆液加热至回流，并在搅拌期间发生溶解。在减压下过滤溶液。将滤液放回到反应器中并再加热至回流温度。在76.6℃，将溶液用0.2 g的干燥T17型尼洛替尼盐酸盐接种。形成固体沉淀，并将混合物在回流下维持1 h。随后将混合物经2 h冷却至6℃。在6℃，加入无水乙醇 (15体积)并将得到的浆液在5℃搅拌30分钟。随后过滤浆液，并用无水乙醇洗涤分离出的固体，并在真空烘箱中在70℃干燥过夜以产生T17型尼洛替尼盐酸盐 (18.4 g，83%收率)。

实施例 71 ： T27 型尼洛替尼盐酸盐的制备

将实施例70中T17型尼洛替尼盐酸盐的制备获得的母液 (2 Kg) (略微浑浊的黄色溶液) 在1升反应器中施加真空 (50 mm Hg)并加热反应器夹套 (50-60℃)而浓缩至干燥。将得到的残留物在氮气氛下在环境温度下保持过夜。随后，将无水乙醇 (896 mL)加入到反应器中并将得到的混合物加热至回流 (76-79℃)。测定pH为1.33。在真空下过滤浆液并在真空烘箱中在90℃干燥过夜以产生T27型。在X’TRA-019型ARL X射线粉末衍射仪中分析产物。

实施例 72 ： T28 型尼洛替尼盐酸盐的制备

将T17型尼洛替尼盐酸盐(0.2 g，0.35 mmol)加入到 25 ml小瓶中并将开口小瓶置于塑料密封的烧瓶中，该烧瓶含有10 mL的HCl (32%，aq.) ，并将该组合在室温下维持120小时。形成固体并进行分离并在真空烘箱中在90℃干燥过夜以产生T28型。

实施例 73 ： T29 型尼洛替尼盐酸盐的制备

将T17型尼洛替尼盐酸盐(0.2 g，0.35 mmol)加入到 25 ml小瓶中并将开口小瓶置于塑料密封的烧瓶中，该烧瓶含有10 mL的HCl (12.04% 的无水乙醇溶液) ，并将该组合在室温下维持120小时。将得到的固体在真空烘箱中在90℃干燥过夜以产生T29型。

实施例 74 ： T29 型尼洛替尼盐酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱(0.2 g，0.38 mmol)加入到 25 mL小瓶中并将开口小瓶置于塑料密封的烧瓶中，该烧瓶含有10 ml的HCl (12.04% 的无水乙醇溶液) ，并将该组合在室温下维持120小时。将得到的固体在真空烘箱中在90℃干燥过夜以产生T29型。

实施例 75 ： XI 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将 A型尼洛替尼碱 (15.00 g，28.3 mmol)和丙酮 (150 mL，10V)在装备有回流冷凝器和机械搅拌器的250 mL反应器中混合。将得到的悬浮液经10 min加热至回流并在回流下再搅拌40 min。向搅拌的悬浮液中一次性加入HBr (48% aq，3.30 mL，29.2 mmol，1.03 eq) 。将得到的混合物在回流温度下继续搅拌1 h。随后让混合物经3 h冷却至室温并在室温下保持过夜。随后将含有混合物的烧瓶转移至冰箱中，将其在2℃至约8℃的温度下(在密闭容器中)保持约3天。随后过滤混合物并将分离的固体在真空烘箱 (25 mmHg)中在70℃干燥22 h以产生黄色固体XI型尼洛替尼氢溴酸盐 (17.27 g，99%)。分析测定确认盐的化学计量为单氢溴酸盐。

实施例 76 ： XI 型尼洛替尼氢溴酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)悬浮在丙酮(40 mL)中。搅拌得到的混合物并加热至回流达0.5 h。随后一次性加入HBr (48% aq.，0.88 mL，7.78 mmol，1.03 eq)。将得到的混合物回流10 min并随后经1 h冷却至室温。随后将其在室温下搅拌16 h，并形成固体沉淀。通过真空过滤分离固体并在真空烘箱中在70℃干燥32 h以产生黄色固体XI型尼洛替尼氢溴酸盐(4.42 g，96%)。通过分析测定得到单氢溴酸盐。

实施例 77 ： IV 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (8.00 g，15.11 mmol)悬浮在无水EtOH (80 mL，10V)中。将悬浮液加热至80℃并搅拌0.5 h。随后向得到的混合物中一次性加入L-酒石酸 (2.49 g，16.7 mmol，1.1 eq)的无水EtOH (20 mL)溶液，接着再加入120 mL无水EtOH。在80℃搅拌得到的混合物1 h，并随后经1 h移除热源让其冷却至室温并在室温下再连续搅拌6 h。 随后在5℃将混合物转移至冰箱中并保持16 h (在封闭的容器中)。通过真空过滤分离固体，并在真空烘箱中在70℃干燥24 h以产生IV型尼洛替尼。¹³C NMR示于图71-72。通过分析测定得到单L-酒石酸盐。

实施例 78 ： IV 型尼洛替尼 L- 酒石酸盐的制备

将 A型尼洛替尼碱 (8.00 g，15.11 mmol)和无水EtOH (80 mL，10V)装入到装备有回流冷凝器和机械搅拌器的250 mL反应器中。将悬浮液加热至80℃并搅拌0.5 h。向得到的混合物中一次性加入L-酒石酸 (2.49 g，16.7 mmol，1.1 eq) 的无水EtOH (20 mL)溶液，接着再加入120 mL无水EtOH。将得到的混合物在80℃搅拌20 min并随后经0.5 h冷却至室温，并在室温下再持续搅拌16 h。随后在5℃ 将混合物转移至冰箱中并保持16 h (在密闭容器中)。通过真空过滤分离固体并在真空烘箱中在70℃干燥24 h以产生黄色固体IV型尼洛替尼L-酒石酸盐 (9.10 g，89%)。通过分析测定得到单L-酒石酸盐。

实施例 79 ： V 型尼洛替尼马来酸盐的制备

将A型尼洛替尼碱 (4.00 g，7.55 mmol)与IPA (40 mL，10V)一起搅拌并将悬浮液加热至80℃。在相同的温度下继续搅拌30 min。向搅拌的悬浮液中一次性加入马来酸 (0.96 g，8.31 mol. 1.1 eq)的IPA (10 mL，2.5V)溶液。将得到的混合物在80℃搅拌1 h并随后冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤分离固体以产生V型尼洛替尼马来酸盐。将得到的V型尼洛替尼马来酸盐在真空烘箱 (35 mmHg)中在60℃干燥32小时。通过PXRD分析干燥的产物并发现是V型尼洛替尼马来酸盐。通过分析测定确认得到单马来酸盐。

Claims (25)

1.尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形IV。

2.根据权利要求1的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形，其特征在于选自以下的数据：在13.6、18.3、19.5、21.9和24.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图60中所绘的X射线粉末衍射图；在118.7、136.2和172.7 ± 0.2 ppm处具有信号的固态¹³C NMR 谱；在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号与在100至180 ppm的化学位移范围内的另一信号之间具有12.0、29.5和66.0 ± 0.1 ppm的化学位移差的固态¹³C NMR 谱；如图71-72任一所绘的固态¹³C NMR 谱；及其组合。

3.根据权利要求2的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其特征在于在13.6、18.3、19.5、21.9和24.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。

4.根据权利要求3的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其特征还在于具有任意一个、两个、三个、四个或五个选自10.6、11.3、20.8、22.9和25.0度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1至4中任一项的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其中晶形是无水的。

6.根据权利要求1至5中任一项的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其中晶形是尼洛替尼单 L-酒石酸盐的晶形。

7.尼洛替尼氢溴酸盐。

8.根据权利要求7的尼洛替尼氢溴酸盐晶形。

9.尼洛替尼氢溴酸盐晶形，选自：

a) I型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在4.8、6.8、9.0、9.6和13.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图51中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

b) II型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在17.3、21.5、24.5和26.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在20.8度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图，基本如图52中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

c) III型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在6.5、8.5、12.3、19.5和20.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图53中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

d) IV型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在4.7、9.3、11.3、14.0和20.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图54中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

e) V型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在7.4、9.4、12.0、14.8和16.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图55中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

f) VI型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在2.9、11.8、12.8、18.4和22.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图56中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

g) VII型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在8.1、12.2、13.8、16.3和23.3度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图58中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

h) VIII型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在8.5、17.0、19.2、20.6和21.8度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图64中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

i) IX型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在16.9、18.7、20.9、21.8和26.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图65中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

j) X型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在8.8、15.5、18.6、22.2和24.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图66中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；和

k) XI型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据：在7.1、14.1、18.6、21.9和22.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图67中所绘的X射线粉末衍射图，在129.8、132.3和160.5 ± 0.2 ppm处具有信号的固态¹³C NMR 谱，在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号与在100至180 ppm的化学位移范围内的另一信号之间具有23.0、25.5和53.7 ± 0.1 ppm的化学位移差的固态¹³C NMR 谱，如图73-74任一所绘的固态¹³C NMR谱，及其组合。

10.根据权利要求9的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形XI ，其特征在于在7.1、14.1、18.6、21.9和22.5度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。

11.根据权利要求9的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形XI ，其特征还在于具有任意一个、两个、三个、四个或五个选自9.0、11.1、13.8、15.2和19.7度2θ± 0.2度2θ的峰的X射线粉末衍射图。

12.根据权利要求9至11中任一项的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形，其中晶形是尼洛替尼单氢溴酸盐的晶形。

13.结晶尼洛替尼盐，其选自尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼醋酸盐和尼洛替尼L-苹果酸盐。

14.尼洛替尼琥珀酸盐的晶形，选自：

a) I型尼洛替尼琥珀酸盐，其特征在于选自以下的数据：在4.5、7.6、11.3、17.4和18.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，在4.4、7.6、11.3、17.3和18.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图10中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

b) II型尼洛替尼琥珀酸盐，其特征在于选自以下的数据：在4.8、9.5、13.3、19.2和21.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图11中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；和

c) III型尼洛替尼琥珀酸盐，其特征在于选自以下的数据：在6.8、9.0、10.4、15.3和19.4度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图12中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合。

15.尼洛替尼谷氨酸盐的晶形I，其特征在于选自以下的数据：在4.5、5.5、7.5、9.0和18.0度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

16.尼洛替尼醋酸盐的晶形，其选自：

a) I型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据：在5.4、7.6、8.8度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在18.4和24.5度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图，基本如图37中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

b) II型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据：在7.2、7.8、8.6、10.9和13.6度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图38中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

c) III型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据：在3.6、6.7、10.0、15.8和21.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图39中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

d) IV型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据：在4.7、7.1、9.5和14.9度2θ± 0.2度2θ处具有峰和在14.1度2θ± 0.2度2θ处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图，基本如图40中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；

e) V型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据：在7.4、11.3、14.2、14.9和19.1度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图41中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；和

f) VI型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据：在6.4、10.8、17.7、19.0和19.7度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图42中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合。

17.尼洛替尼L-苹果酸盐的晶形，其特征在于选自以下的数据：在4.5、7.5、9.3、11.2和15.2度2θ± 0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图43中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。

18.权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式作为药物的用途，优选用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病(CML)。

19.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。

20.治疗患有耐药性慢性髓细胞白血病(CML)的患者的方法，包括向所述患者给予有效量的权利要求19的药物组合物。

21.制备尼洛替尼盐酸盐的方法，包括制备权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式，并将所述尼洛替尼盐或固态形式转化为尼洛替尼盐酸盐。

22.根据权利要求21的方法，其中转化步骤包括：

a. 使尼洛替尼盐或其固态形式与HCl反应；或

b. 使尼洛替尼盐或其固态形式与碱反应以得到尼洛替尼碱；并使尼洛替尼碱与HCl反应。

23.权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式在制备尼洛替尼盐酸盐中的用途。

24.制备尼洛替尼碱的方法，包括制备权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式，并将所述盐或固态形式转化为尼洛替尼碱。

25.权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式在制备尼洛替尼碱中的用途。

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