KR20140018570A - 메탄올-물 조합의 반용매법에 의한 인도메타신-사카린 공결정, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

메탄올-물 조합의 반용매법에 의한 인도메타신-사카린 공결정, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

메탄올-물 조합의 반용매법에 의한 인도메타신-사카린 공결정, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 본 발명의 인도메타신-사카린 공결정 제조방법은 (i) 인도메타신과 사카린을 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; (ii) 상기 (i) 단계의 용액에 정제수를 반용매로 첨가하는 단계; 및 (iii) 상기 (ii) 단계의 용액을 뚜껑을 덮은 상태로 교반하고, 감압 여과하여 결정화된 입자를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 기존 인도메타신에 비해 인도메타신의 용출속도를 크게 증가시킬 수 있다.

Description

메탄올-물 조합의 반용매법에 의한 인도메타신-사카린 공결정, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Preparation of co-crystals of various drug substances including indomethacin- saccharin and cabamazepine-saccharin co-crystals by anti-solvent method combining methanol and water}
본 발명은 인도메타신-사카린 공결정, 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
공결정(co-crystal)은 생물약제학분류체계(BCS)에 의한 클래스-II 약물(drug substance)의 용출속도 등 중요한 약제학적 특성을 향상시킬 수 있는 잠재성 때문에 최근 들어 매우 활발하게 연구되고 있는 연구 주제이다(Hickey et al. 2007; McNamara et al. 2006).
뿐만 아니라, 새로운 공결정 물질을 개발하는 경우, 신규성, 활용성 및 혁신성에 따라 새로운 물질로서의 지적재산권을 확보할 수 있는 매우 유망한 전략으로 인식되고 있다(Trask 2007; Bhatt et al. 2009). 이에 부응하여 최근 해외 문헌에 의약품 공결정에 대한 여러 리뷰 혹은 overview 논문이 발표된 바 있다(Qiao et al. 2011; Babu et al. 2011; Sekhon 2009; Aakeroy et al. 2007).
우선 의약품 공결정(pharmaceutical co-crystal)은 유기산으로부터 염기로의 수소이온이 전달 및 이온결합으로 이루어지는 염(salt)과는 구별되어, 상온에서 고체상태로 존재하는 공형성체(coformer)와 약물분자가 building block이 되어 수소결합 등의 2차결합으로 결정구조를 형성하는 것이다(Aakeroy et al. 2007).
최근 들어 의약품 공결정 개발 및 이를 기반으로 하는 신약제제에 대한 관심 및 연구개발 노력이 크게 증가함에 따라, 미국 식약청(FDA)은 2011년 초에 공결정에 대한 산업 지침을 발표하기에 이르렀다(FDA 2011).
공결정은 다양한 방법으로 제조될 수 있는데, (Wishkerman et al. 2009) 주요 방법으로는 용매증발법(solvent evaporation), 냉각법(cooling), 슬러리 반응법(slurry reaction), 고체상 분쇄법(solid-state grinding) 등이 있다. 이 중에서도 고체상 분쇄법은 순수고체상(neat) 및 미량의 액체첨가(liquid- assisted)의 상태로 2005년 막자와 사발에서 그 작업이 시초된 이래, (Trask et al. 2005a) 공결정 형성능력이 우수하면서 환경친화적인 공결정 제조방법으로 많은 관심을 끌고 있다.
그 이외에도 초임계유체를 이용한 공결정의 제조방법(Padrela et al. 2009), 초음파지원 (ultrasound-assisted)방법 등이 (Dhumal et al. 2009) 문헌에 보고되어 있다.
사카린(saccharin)은 널리 알려진 의약품 첨가제 물질로서, GRAS(Generally Recognized as Safe Substance)에 포함된 안전한 물질이라고 할 수 있다. 사카린은 인도메타신, 카바마제핀 등 수많은 약물과 공결정을 형성하는 것으로 알려져 있다(banerjee et al. 2005). 인도메타신-사카린 및 카바마제핀-사카린의 공결정은 상기 열거한 용매증발법, 냉각법, 슬러리 반응법 및 고체상 분쇄법으로 제조할 수 있음이 보고되었다(Basavoju et al. 2008).
반용매 결정화(anti-solvent crystallization)는 약물분말의 원하는 입도를 제어하고 높은 생산속도가 가능한 매우 유망한 약물결정 제조방법으로 알려져 있다(Tung et al. 2009). 또한 반회분식 및 연속식 조업이 가능한 공정이기도 하다. 지금까지 반용매 결정화에 의해서 약물의 결정분말을 만드는 방법은 오랜 기간 잘 알려져 왔으나, 이성분계 이상의 공결정을 제조하는 방법에 대해서는 실제의 사례로 보고된 바가 거의 없다고 할 수 있다. 카페인(caffeine)과 말레이산(maleic acid)의 공결정을 제조하는 연구에서 seed가 첨가된 클로로포름/메탄올 용액에 n-hexane을 반용매로 첨가한 연구(Trask et al. 2005b) 사례가 있으나, 이에 대한 상세한 자료의 제시나 결과의 분석보고는 없었다.
최근 연구에서 다양한 유기용매에 정제수를 반용매로 사용하여 인도메타신-사카린 공결정을 제조하는 방법에 대한 특허가 출원된 바 있다(대한민국특허 출원번호: 10-2011-0146131; 2011/12/29). 그러나 이 특허에서 특별한 결과를 가져온다고 주장하는 메틸아세테이트(methyl acetate)를 용매로 사용하는 방법은, 순수한 반용매법이 아닌, 증발법과 반용매법의 조합방법이라고 할 수 있다. 왜냐하면, 상기 제조방법을 진행하는 과정에서 반응기에 뚜껑이 없는 상태여서, 1시간 동안의 공결정 형성반응이 진행되는 동안, 상당한 양의 용매증발이 관찰되었기 때문이다. 그러므로 상당한 양의 메틸아세테이트가 증발함에 따라 용매의 양이 크게 감소함으로써, 증발법의 효과를 상당히 포함하였다고 해석할 수 있다. 또한, 이러한 용매 일부의 자연적인 증발은 온도 등 여러 주변 환경에 의해서 크게 영향을 받으므로, 이 방법의 산업적인 가치는 상당히 제한적이라고 판단된다.
본 발명은 인도메타신-사카린의 공결정을 제조하는데 있어서, 각 반응기를 뚜껑으로 밀폐하여, 휘발성이 있는 용매의 증발을 봉쇄함으로써, 순수한 의미의 반용매법으로 제조하는 방법과 그 결과물을 명시하려는 것이다. 그 결과, 메틸아세테이트가 아닌 메탄올을 용매로 사용한 경우에만 특별하게 우수한 특성의 사카린과의 공결정을 얻을 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 목적은 인도메타신-사카린의 공결정을 메탄올-정제수의 반용매법으로 제조하는 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 해당 약물의 용해도와 용출속도를 크게 향상시킬 수 있도록 한 인도메타신-사카린 공결정, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 인도메타신-사카린을 포함하는 공결정을 제공한다.
본 발명의 인도메타신-사카린 공결정은 여러 유기용매 중 메탄올을 용매로 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 인도메타신-사카린 공결정과 종래 인도메타신과의 차이는 특히, 분말X선회절(PXRD) 분석 및 시차주사 열량계(DSC) 분석의 결과로부터 명확하다.
1) 인도메타신-사카린 공결정
본 발명의 인도메타신-사카린 공결정은 약 5.4° 및 14.6°의 Bragg각(2θ)에서 명확한 피크를 보여주는 분말 X선회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 인도메타신-사카린 공결정은 약 183.5℃의 온도에서 명확한 DSC 피크를 보여주는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 (i) 인도메타신과 사카린을 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 및 아세톤으로 이루어진 유기용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및 (ii) 상기 인도메타신과 사카린을 포함하는 용액을 뚜껑을 닫지 않은 상태로 교반하면서 대기압 상태로 방치하여 자연 증발시킨 후, 감압 여과하여 결정화된 입자를 수득하는 단계를 포함하는 인도메타신-사카린 공결정의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, (i) 인도메타신과 사카린을 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 및 아세톤으로 이루어진 유기용매 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; (ii) 상기 (i) 단계의 용액에 정제된 물을 반용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계; 및 (iii) 상기 (ii) 단계의 용액을 뚜껑을 닫은 상태에서 충분히 교반하여 공결정화를 유도하고, 감압 여과하여 결정화된 입자를 수득하는 단계를 포함하는 인도메타신-사카린 공결정의 제조 방법을 제공한다.
상기 반용매는 일반적으로 용질인 약물에 대해 용해 파라미터가 크게 다른 용매를 의미하며, 이러한 반용매는 응집, 침전 등의 작용을 통해서 결정이나 공결정 생성의 촉진제로 주로 사용된다. 본 발명에 있어서 인도메타신 및 사카린의 용매로 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 및 아세톤을 사용하는 경우, 정제된 물을 반용매로 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 의한 인도메타신-사카린 공결정을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 의약품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여(예를 들면, 정제, 로렌지, 캡슐, 현탁제, 유제, 분산제 또는 엘릭서제), 국소 투여(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 현탁제, 또는 수성 및 유성 용액), 흡입(inhalation) 투여(예를 들면, 미분 분말 또는 액체 에어로졸), 통기법(insufflation) 투여(예를 들면, 미분 분말) 또는 비경구 투여(예를 들면, 주사제 또는 직장투여용 좌제)에 대해 적합한 형태일 수 있다.
본 발명에 의한 인도메타신-사카린 공결정은 기존 인도메타신에 비해 해당 약물의 용해도와 용출속도를 크게 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 제조된 인도메타신-사카린 공결정과 기존의 인도메타신을 X선 회절 분석을 실시한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 제조된 인도메타신-사카린 공결정과 기존의 인도메타신을 DSC 분석을 실시한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예에서 제조된 인도메타신-사카린 공결정과 기존의 인도메타신에 대한 용출 시험을 수행한 결과를 나타낸 도면이다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 권리범위가 이하의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 메틸아세테이트를 이용한 인도메타신-사카린 공결정 제조
적절한 반응실험 장치를 이용하여 메틸아세테이트(methyl acetate) 125mL에 인도메타신 γ-form 360mg과 사카린 184mg을 용매로 용해시킨다. 그 후 이 용액을 상온에서 500 rpm 으로 교반하면서 자연 증발시킨다. 모든 용매가 증발된 후 생성된 공결정 입자를 40℃에서 24시간 건조시킨 후 실온에서 보관하였다.
<실시예 2> 메탄올 용액에 정제수를 가하여 인도메타신-사카린 공결정 제조
적절한 반응실험 장치를 이용하여 메탄올 150mL에 인도메타신 1.8g과 사카린 1.38g을 용해시킨다. 그 후 이 용액에 반용매인 정제수 75mL을 가하고 뚜껑을 닫은 후 상온에서 900rpm의 속도로 1시간 동안 교반한다. 상당한 양의 고체 결정질이 생성되었음을 확인한 후, 감압 여과를 통해 입자를 포집하였다. 포집된 입자를 40℃에서 24시간 건조시킨 후 실온에서 보관하였다.
<실시예 3> 에탄올 용액에 정제수를 가하여 인도메타신-사카린 공결정 제조
적절한 반응실험 장치를 이용하여 에탄올 150mL에 인도메타신 1.8g과 사카린 1.38g을 용해시킨다. 그 후 이 용액에 반용매인 정제수 75mL을 가하고 뚜껑을 닫은 후 상온에서 900rpm의 속도로 1시간 동안 교반한다. 고체 결정질이 거의 생성되지 않음을 확인한 후, 감압 여과를 통해 입자를 포집하였으나. 그 양이 너무 작아 없는 것으로 간주하였다.
<실시예 4> 메틸아세테이트 용액에 정제수를 가하여 인도메타신-사카린 공결정 제조
적절한 반응실험 장치를 이용하여 메틸아세테이트 150mL에 인도메타신 1.8g과 사카린 1.38g을 용해시킨다. 그 후 이 용액에 반용매인 정제수 75mL을 가하고 뚜껑을 닫은 후 상온에서 900rpm의 속도로 1시간 동안 교반한다. 고체 결정질이 거의 생성되지 않음을 확인한 후, 감압 여과를 통해 입자를 포집하였으나. 그 양이 너무 작아 없는 것으로 간주하였다.
<실시예 5> 에틸아세테이트 용액에 정제수를 가하여 인도메타신-사카린 공결정 제조
적절한 반응실험 장치를 이용하여 에틸아세테이트 150mL에 인도메타신 1.8g과 사카린 1.38g을 용해시킨다. 그 후 이 용액에 반용매인 정제수 75mL을 가하고 뚜껑을 닫은 후 상온에서 900rpm의 속도로 1시간 동안 교반한다. 고체 결정질이 거의 생성되지 않음을 확인한 후, 감압 여과를 통해 입자를 포집하였으나. 그 양이 너무 작아 없는 것으로 간주하였다.
<실시예 6> 아세톤 용액에 정제수를 가하여 인도메타신-사카린 공결정 제조
적절한 반응실험 장치를 이용하여 아세톤 150mL에 인도메타신 1.8g과 사카린 1.38g을 용해시킨다. 그 후 이 용액에 반용매인 정제수 75mL을 가하고 뚜껑을 닫은 후 상온에서 900rpm의 속도로 1시간 동안 교반한다. 고체 결정질이 거의 생성되지 않음을 확인한 후, 감압 여과를 통해 입자를 포집하였으나. 그 양이 너무 작아 없는 것으로 간주하였다.
<실험예 1> 인도메타신 공결정 등의 X선회절 분석
상기 <실시예 1>과 <실시예 2>와 같은 절차를 통해서 제조된 인도메타신-사카린 공결정과 기존의 인도메타신의 결정구조 상 차이를 알아보기 위해서 X선회절법으로 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 모두 5개의 X선회절 패턴을 보여주고 있다. 이중 (a)는 사카린, (b)는 인도메타신 γ-form, (c)는 인도메타신 α-form, (d)는 <실시예 1>의 메틸아세테이트를 용매로 사용하되 증발법으로 제조한 공결정, 그리고 (e)는 <실시예 2>의 메탄올을 용매로 사용하고 반용매법으로 제조한 공결정에 대한 X선회절 패턴을 나타낸다.
도 1에서 (d), (e)로 보여진 두 인도메타신-사카린 공결정은 모두 사카린이나 인도메타신과는 달리 Bragg각 5.4° 및 14.6°에서 강한 회절피크를 나타내며, 인도메타신이나 사카린의 Bragg각에 해당하는 위치에서는 피크를 관찰할 수 없으므로, 순수하게 공결정만 형성된 것을 확인할 수 있다.
도 1에서 두 방법에 의해 제조된 공결정의 X선회절 패턴을 상세하게 비교해보면, 전체적으로 (e)의 피크가 (d)보다 더 큼을 확인할 수 있다. 이는 반용매법에 의해서 형성된 인도메타신-사카린 공결정의 결정성이 더 높음을 의미한다. 즉 메탄올을 용매로 하는 반용매법에 의해서 증발법보다 더 나은 결정성을 갖는 인도메타신-사카린 공결정을 제조할 수 있다.
<실험예 2> 인도메타신 공결정 등의 DSC 분석
상기 <실시예 1>부터 <실시예 6>에서 제조된 인도메타신-사카린 공결정의 열 특성을 각 구성성분과 비교하여 확인하기 위해 각각 제조된 인도메타신-사카린 공결정 및 두 구성성분을 각각 5mg을 platinum pan에 넣고 10℃/min의 속도로 30℃에서 시작하여 300℃까지 스캔하여 DSC 분석을 실시하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 모두 5개의 DSC thermogram을 보여주고 있다. 이중 (a)는 사카린, (b)는 인도메타신 γ-form, (c)는 인도메타신 α-form, (d)는 <실시예 1>의 메틸아세테이트를 용매로 사용하되 증발법으로 제조한 공결정, 그리고 (e)는 <실시예 2>의 메탄올을 용매로 사용하고 반용매법으로 제조한 공결정에 대한 DSC thermogram을 나타낸다.
도 2에서 (d), (e)로 보여진 두 인도메타신-사카린 공결정은 모두 사카린이나 인도메타신과는 달리 183.5℃에서 강한 용융점 피크를 나타내며, 인도메타신이나 사카린의 용융점에 해당하는 온도에서는 피크를 관찰할 수 없으므로, 순수하게 공결정만 형성된 것을 확인할 수 있다.
도 2에서 두 방법에 의해 제조된 공결정의 DSC profile을 상세하게 비교해보면, 전체적으로 (e)의 피크가 (d)보다 더 큼을 확인할 수 있다. 이는 반용매법에 의해서 형성된 인도메타신-사카린 공결정의 결정성이 더 높음을 의미한다. 이 관찰결과는 앞서 X선회절 분석으로부터의 관찰과 정확히 일치하는 것이다. 그러므로 메탄올을 용매로 하는 반용매법에 의해서 증발법보다 더 나은 결정성을 갖는 인도메타신-사카린 공결정을 제조할 수 있음이 확인된다.
<실험예 3> 인도메타신 공결정 등의 용출속도 측정
상기 <실시예 1>부터 <실시예 6>에서 제조된 인도메타신-사카린 공결정에 대하여 용출시험을 시행하였다.
인도메타신의 함량이 25mg로 동일하도록 설계된 각 시료의 양을 정확하게 칭량하여 pH 7.4 인산 완충액(PBS) 900mL에 넣고 100rpm 및 37℃로 제어되는 용출기에서 약물의 용출을 유도한 후, 미리 정해진 시간에 각 1 mL씩 검체를 채취한다. 채취한 검체는 자외선(UV) 분석을 통해서 함유된 인도메타신의 양을 측정하였고, 그 결과를 도 3에 비교 표시하였다.
도 3은 모두 3개의 용출곡선을 보여주고 있다. (a)는 인도메타신, (b)는 <실시예 1>의 메틸아세테이트를 용매로 사용하되 증발법으로 제조한 공결정, 그리고 (c)는 <실시예 2>의 메탄올을 용매로 사용하고 반용매법으로 제조한 공결정에 대한 용출곡선을 나타낸다.
도 3에서 (b), (c)로 보여진 두 인도메타신-사카린 공결정은 모두 인도메타신보다는 증가된 용출속도를 보여준다. 그러므로 사카린과의 공결정화를 통해서 인도메타신보다 크게 향상된 용출특성을 얻을 수 있음이 확인되었다.
도 3에서 두 방법에 의해 제조된 공결정의 용출곡선을 상세하게 비교해보면, 전체적으로 (c)의 곡선이 (b)보다 더 높게 유지됨을 확인할 수 있다. 이는 반용매법에 의해서 형성된 인도메타신-사카린 공결정의 용출속도가 더 높음을 의미한다.
본 발명의 권리범위는 위에서 설명된 실시 예에 한정되지 않고 청구범위에 기재된 바에 의해 정의되며, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 청구범위에 기재된 권리범위 내에서 다양한 변형과 개작을 할 수 있다는 것은 자명하다.

Claims (4)

  1. 상기 공결정은 Bragg각(2θ)이 5.4°와 14.6°에서 특성 피크를 나타내는 X선분말회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 인도메타신-사카린 공결정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 공결정은 183.5℃에서 시차주사열량계(DSC) 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 인도메타신-사카린 공결정.
  3. (i) 인도메타신과 사카린을 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 (i) 단계의 용액에 정제수를 반용매로 첨가하는 단계; 및
    (iii) 상기 (ii) 단계의 용액을 뚜껑을 덮은 상태로 교반하고, 감압 여과하여 결정화된 입자를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인도메타신-사카린 공결정의 제조 방법.
  4. 제 1항에 따른 인도메타신-사카린 공결정을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물.
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