CN104844669B - 一种黄芩苷a晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉属于药物化学技术领域，尤其涉及一种黄芩苷A晶型、其制备方法及其应用，所述晶型以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在衍射角为4.99，5.65，6.99，8.21，8.64，9.95，11.78，11.98，12.61，14.94，16.33，17.38，18.52，20.76，21.26，21.68，24.94，26.64，28.80，29.97度处具有特征峰；该晶型的制备方法包括以下步骤：溶解复盐沉淀、酸析和重结晶；本发明其制备方法操作简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，并可形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种黄芩苷A晶型、其制备方法及其应用。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。
药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
黄芩苷(Baicalin)的化学名为：
(5,6-Dihydroxy-4-oxygen-2-phenyl-4H-1-benzopyran-7-beta-D-glucopyranose acid)，其化学结构式如下：
黄芩苷(Baicalin)是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能，因此既可用于医药，也可用于化妆品。黄芩中的主要成分是黄芩苷，高达9％-14％，黄芩苷是制备双黄连口服液、银黄软胶囊、银黄片等中成药的主要原料药。
因黄芩苷脂溶性、水溶性差等原因造成其在体内吸收差、生物利用度低(口服生物利用度2.2-30％)、药效不稳定，限制了临床应用。
黄芩苷具有多晶型现象，但暂无晶型专利的报道。
本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，研究制备了一种黄芩苷的新晶型：A晶型。研究发现，该新晶型吸湿性小，稳定性好，并能形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种吸湿性小、稳定性好、晶体型态规整的黄芩苷A晶型。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种黄芩苷A晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为4.99，5.65，6.99，8.21，8.64，9.95，11.78，11.98，12.61，14.94，16.33， 17.38，18.52，20.76，21.26，21.68，24.94，26.64，28.80，29.97度处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型的差示扫描量热分析在220±1℃有特征熔融峰。
作为一种改进，所述晶型的红外图谱至少在1754cm-1,1731cm-1,1659cm-1,1602cm-1,1574cm-1,1473cm-1,1367cm-1,1075cm-1处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型的热失重分析的分解温度为220℃±1℃，在所述分解温度之前未有失重。
作为一种改进，所述晶型为非溶剂合物或非水合物。
本发明的目的之二在于：提供一种黄芩苷A晶型的制备方法。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)溶解复盐沉淀：取黄芩苷固体粗品，加入碱，调pH为7.0-7.5，加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物至出现颗粒，静置沉淀5小时；
(2)酸析：将步骤(1)中的沉淀进行搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入酸，调pH为1.5-2.0，停止搅拌，保温沉淀2小时；
(3)重结晶：将步骤(2)中的沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体投入结晶罐，加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得。
作为一种改进，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
作为一种改进，步骤(2)中，所述酸为浓盐酸、盐酸或硫酸。
作为一种改进，步骤(3)中，所述固体与所述甲醇的体积比为1:10。
本发明的目的之三在于：提供黄芩苷A晶型在抑菌、抗炎、利尿、抗变态、解痉及抗癌药物中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种黄芩苷A晶型及其制备方法，其制备方法操作简单，晶型吸湿性小，具有良好的稳定性，并可形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。
附图说明
图1是本发明提供的黄芩苷A晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的黄芩苷A晶型的热失重分析(TG)图；
图3是本发明提供的黄芩苷A晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明提供的黄芩苷A晶型的红外光谱(IR)图；
图5是本发明提供的黄芩苷A晶型的吸湿性分析(DVS)图；
图6是本发明提供的黄芩苷A晶型的1,2,4,6周的稳定性的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钠水溶液溶解，并调pH为7.0，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入盐酸，调pH为1.5，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例2
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钾水溶液溶解，调pH为7.2，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入盐酸，调pH为1.8，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例3
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化锂水溶液溶解，调pH为7.4，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入浓盐酸，调pH为2.0，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例4
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钠水溶液溶解，调pH为7.5，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入浓盐酸，调pH为1.8，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例5
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钾水溶液溶解，调pH为7.5，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入硫酸，调pH为1.5，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例6
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钾水溶液溶解，调pH为7.2，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入盐酸，调pH为1.8，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例7
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化锂水溶液溶解，调pH为7.0，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入硫酸，调pH为1.8，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例8
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钾水溶液溶解，调pH为7.0，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入浓盐酸，调pH为1.8，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例9
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化锂水溶液溶解，调pH为7.0，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入硫酸，调pH为1.5，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例10
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化锂水溶液溶解，调pH为7.5，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入硫酸，调pH为2.0，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例11
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化锂水溶液溶解，调pH为7.5，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入盐酸，调pH为1.5，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
实施例12
取10g黄芩苷固体粗品，加入氢氧化钠水溶液溶解，调pH为7.2，然后加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物直至出现颗粒，静置沉淀5小时；将沉淀搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入硫酸，调pH为1.8，停止搅拌后，保温沉淀2小时；将沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体，投入结晶罐，按料液体积比1:10加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得到黄芩苷A晶型，为黄色结晶性粉末。
本发明提供的一种黄芩苷A晶型，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及吸湿性分析(DVS)等固态方法表征。
对实施例1制得的黄芩苷A晶型固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪，采用Cu–Kα射线电压为40千伏，电流为40毫安，扫描速度为12度/分钟，步径为0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见图1。
对实施例1制得的黄芩苷A晶型固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10度/ 分钟。其分析结果见图2。从图2中可以看出，该晶型为非水合物或非溶剂合物。
对实施例1制得的黄芩苷A晶型固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为 10摄氏度/分钟。其分析结果见图3。从图2和图3中可以看出，该晶型在 220±1℃，熔融的同时进行分解。
对实施例1制得的黄芩苷A晶型固体样品进行红外光谱分析，其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为4000-350cm-1波数。其分析结果见图4。
对实施例1制得的黄芩苷A晶型固体样品进行吸湿性分析，其分析结果见图5。从图5中可以看出，相对湿度越大，其含水率越高，在相对湿度0-75％，该晶型的吸水率较低且增加缓慢，在相对湿度75-90％，其吸水率增加较快，即使在相对湿度90％时，其吸水率也在4.5％以下，说明该晶型的吸湿性小。
实施例13
黄芩苷A晶型的稳定性实验
实验条件：将实施例1制得的黄芩苷A晶型样品放入加速稳定性箱，40℃ /75％相对湿度条件下储存，分别在1,2,4,6周取出部分样品粉末衍射测试。
从图6中可以看出该晶型具有良好的稳定性。
黄芩苷A晶型同样是黄芩苷，而黄芩苷具有抑菌、抗炎、利尿、抗变态、解痉及抗癌的作用，由于上述作用已经公开，黄芩苷A晶型在上述疾病药物中的应用在此就不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种黄芩苷A晶型，其特征在于:所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为4.99，5.65，6.99，8.21，8.64，9.95，11.78，11.98，12.61，14.94，16.33，17.38，18.52，20.76，21.26，21.68，24.94，26.64，28.80，29.97度处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种黄芩苷A晶型，其特征在于:所述晶型的差示扫描量热分析在220±1℃有特征熔融峰。
3.如权利要求1所述的一种黄芩苷A晶型，其特征在于:所述晶型的红外图谱至少在1754cm-1,1731cm-1,1659cm-1,1602cm-1,1574cm-1,1473cm-1,1367cm-1,1075cm-1处具有特征峰。
4.如权利要求1所述的一种黄芩苷A晶型，其特征在于:所述晶型的热失重分析的分解温度为220℃±1℃，在所述分解温度之前未有失重。
5.如权利要求1所述的一种黄芩苷A晶型，其特征在于:所述晶型为非溶剂合物或非水合物。
6.如权利要求1所述的一种黄芩苷A晶型的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)溶解复盐沉淀：取黄芩苷固体粗品，加入碱溶解，调pH为7.0-7.5，加入氯化钙，搅拌均匀，再加入冰乙酸调絮状物至出现颗粒，静置沉淀5小时；
(2)酸析：将步骤(1)中的沉淀进行搅拌，控制转速10转/分，温度≥90℃，加入酸，调pH为1.5-2.0，停止搅拌，保温沉淀2小时；
(3)重结晶：将步骤(2)中的沉淀进行过滤、干燥，将过滤、干燥后的固体投入结晶罐，加入甲醇，搅拌回流1小时，离心，将离心后的湿品干燥，即得。
7.如权利要求6所述的一种黄芩苷A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.如权利要求6所述的一种黄芩苷A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸为浓盐酸、盐酸或硫酸。
9.如权利要求6所述的一种黄芩苷A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述固体与所述甲醇的体积比为1:10。
10.如权利要求1所述的一种黄芩苷A晶型在制备抑菌、抗炎、利尿、抗变态、解痉及抗癌药物中的应用。
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