CN103788062A - 一种比拉斯汀晶型及其制备方法 - Google Patents

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张荣立
程璇
宋春光
王洪新
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Abstract

本发明涉及一种药物的制备，具体地说涉及一种2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法。本发明提供一种了稳定的比拉斯汀晶型及其制备技术方案；该稳定的稳定的比拉斯汀晶型X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。

Description

一种比拉斯汀晶型及其制备方法
技术领域
  本发明涉及一种药物的制备，具体地说涉及一种2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸的晶型及其制备方法。 
背景技术
比拉斯汀（Bilastine，CAS号为202189-78-4）、2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸是西班牙FAES制药公司开发的第２代组胺H1受体拮抗剂，于2010年在欧盟获得上市批准。 
比拉斯汀（Bilastine，CAS号为202189-78-4）、2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸是西班牙FAES制药公司开发的第２代组胺H1受体拮抗剂，于2010年在欧盟获得上市批准。 
药物的晶型直接关系着其溶解性、溶解度、稳定性、溶出性和生物利用度等性质，因此药物的多晶型研究是药品生产质量控制和药物研究过程中不可缺少的重要组成部分。
据专利CN1628112报道，比拉斯汀存在三种晶型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）。美国专利US5877187中仅涉及比拉斯汀制法，未公开相关晶型信息。专利文献CN103214454，涉及比拉斯汀某种晶型，但与本发明不同。 
  
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的比拉斯汀晶型及其制备技术方案。 
 该稳定的稳定的比拉斯汀晶型X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。 
为了达到以上目的，本发明提供的以下步骤： 
氮气保护条件下，将比拉斯汀粗品投入盛有足量异丙醇反应釜中，加热回流，使溶解澄清，趁热滤去不溶物，滤液冷至摄氏20度，搅拌析晶10-12h，抽滤，滤饼用冷至10度以下异丙醇洗涤，50-60℃真空干燥至恒重，即得目标晶型的固体比拉斯汀。
所述异丙醇还可以是用甲醇、甲醇乙酸乙酯混合物、乙酸乙酯正己烷混合物等替代；本发明过程中，曾多次尝试有利于晶型稳定、并且收率满意的有机溶剂，意外的发现，当用足倍量的特殊溶剂，一致性的搅拌析晶操作，是获得目标产物的关键。 
所述异丙醇或其他有机溶剂的体积为：比拉斯汀粗品40倍（ml/g）以上，最佳为80-120倍； 
    所得比拉斯汀X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。
  
具体实施例：
     以下实施例用以说明本发明技术方案，但不用来对本发明保护范围构成限制。
实施例1： 
将适量比拉斯汀投入100倍体积的异丙醇中，在氮气氛下边搅拌边加热回流约15-20分钟。缓慢冷却，经6小时将反应液冷至50℃左右，停止搅拌。将反应液冷至室温，重新搅拌3小时，过滤，少量冷的异丙醇洗涤固体，35-40℃真空干燥至恒重，得一种稳定的比拉斯汀晶型，所得比拉斯汀X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。
  
实施例2：
将830g比拉斯汀粗品和83L的异丙醇投入100L反应釜中，氮气保护，加热回流，溶解澄清，趁热滤去不溶物，滤液冷至室温，搅拌析晶10-12h，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，50-60℃真空干燥至恒重，约45-50h，得610-660g白色固体，得一种稳定的比拉斯汀晶型，所得比拉斯汀X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。
实施例3： 
将适量比拉斯汀投入100倍体积的甲醇乙酸乙酯（1:1提及混合物）中，在氮气氛下边搅拌边加热回流约15-20分钟。缓慢冷却，经6小时将反应液冷至50℃左右，停止搅拌。将反应液冷至室温，重新搅拌3小时，过滤，少量冷的乙酸乙酯洗涤固体，35-40℃真空干燥至恒重，计算收率。
实施例4 
比拉斯汀粗品的制备：
以2-（4-哌啶基）苯并咪唑（II-a）为起始原料，经二碳酸二叔丁酯保护得4-（1H-苯并咪唑-2-基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯（III），中间体III与2-氯乙醚反应后，不经分离，直接用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基保护基，得1-（2-乙氧基乙基）-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑（V），中间体（V）与2-甲基-2-{4-[2-（甲苯-4-磺酰氧基）-乙基]苯基}丙酸甲酯(II-b)反应对接，并用草酸成盐，得2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸盐（VI），再经水解酸化得成品比拉斯汀（I）。其过程如说明书附图。将产物比拉斯汀粗品（I）投入100倍体积的异丙醇中，在氮气氛下边搅拌边加热回流约15-20分钟。缓慢冷却，经6小时将反应液冷至50℃左右，停止搅拌。将反应液冷至室温，重新搅拌3小时，过滤，少量冷的异丙醇洗涤固体，35-40℃真空干燥至恒重，所得比拉斯汀X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。
附图说明：
图1是比拉斯汀结构式
图2是实施例4比拉斯汀粗品的制备流程。
一种比拉斯汀晶型药物的制备方法： 
在氮气保护，将1.1g中间体（VI）2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸盐、330g氢氧化锂投入1.65L甲醇、3.3L四氢呋喃和3.3L水的混合溶剂中，升温至60-65℃，反应20-24h。TLC检测，反应结束，将反应液倒入10L冰水中，用乙酸调节溶液PH=6.5-7.0，滤出固体，水洗，40-50℃真空干燥20-24h，得830-870g比拉斯汀粗品，收率：95-98%。
实施例5： 
中间体（VI）到比拉斯汀粗品的制备：
在氮气保护，将1.1g中间体（VI）2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸盐、330g氢氧化锂投入1.65L甲醇、3.3L四氢呋喃和3.3L水的混合溶剂中，升温至60-65℃，反应20-24h。TLC检测，反应结束，将反应液倒入10L冰水中，用乙酸调节溶液PH=6.5-7.0，滤出固体，水洗，40-50℃真空干燥20-24h，得830-870g比拉斯汀粗品，收率：95-98%。
 实施例6 
比拉斯汀片的制备：
比拉斯汀20mg、乳糖80mg、低取代羟丙基纤维素20mg，10 %PVP适量制粒、压片，即得。
实施例7 
将原料加速留样六个月，对比拉斯汀晶型的长期稳定性进行研究，加速六个月样品的X-射线衍射数据见下表。
加速六个月样品的X-射线粉末衍射数据 
Figure DEST_PATH_184959DEST_PATH_IMAGE001
研究结果表明，本发明的合成工艺制得的比拉斯汀晶型稳定性较好，随着放置时间的延长，其晶型没有变化。

Claims (8)

1.一种2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸的晶型药物，该晶型药物用于用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疫以及慢性哮喘其特征在于：该物质X-射线粉末衍射2θ（±0.2）数据为：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。
2.如权利要求1所述的一种晶型药物,其特征在于:具备200.3℃的熔点。
3.如权利要求1所述的一种晶型药物的制备方法，其特征在于：
将适量固体粗品投入足倍量体积的有机溶剂中，在氮气氛下溶解、冷却后析晶，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、甲醇乙酸乙酯混合物。
4.如权利要求1所述的一种晶型药物的制备方法，其特征在于：
将适量固体粗品投入足倍量体积的有机溶剂中，在氮气氛下溶解、冷却后析晶，所述有机溶剂为乙酸乙酯-正己烷混合物。
5.如权利要求2所述的一种晶型药物的制备方法，其特征在于：  
所述有机溶剂使用量为：有机溶剂的体积为：固体粗品体积/质量40倍以上。
6.如权利要求3所述的一种晶型药物的制备方法，其特征在于：
   所述固体粗品由以下方法制成：
   以2-（4-哌啶基）苯并咪唑（II-a）为起始原料，经二碳酸二叔丁酯保护得4-（1H-苯并咪唑-2-基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯（III），中间体III与2-氯乙醚反应后，不经分离，直接用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基保护基，得1-（2-乙氧基乙基）-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑（V），中间体（V）与2-甲基-2-{4-[2-（甲苯-4-磺酰氧基）-乙基]苯基}丙酸甲酯(II-b)反应对接，并用草酸成盐，得2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸盐（VI），再经水解酸化得成品比拉斯汀（I）。
7.如权利要求5所述的一种晶型药物的制备方法，其特征在于：
在氮气保护，将1.1g中间体（VI）2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸盐、330g氢氧化锂投入适量的甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂中，升温至60-65℃，反应20-24h；TLC检测，反应结束，将反应液倒入冰水中，用乙酸调节溶液PH=6.5-7.0，滤出固体，水洗，40-50℃真空干燥20-24h，即得比拉斯汀粗品。
8.一种药物组合物，包含权利要求1所述的比拉斯汀及药学上可接受的辅料。
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