KR20080055860A - 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법 - Google Patents

클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법 Download PDF

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KR20080055860A
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클라우드 싱어
바셈 마사르와
그레타 스테르임바움
파올라 다베리오
에란 투르게만
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CLOPIDOGREL BISULPHATE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 60/835,551(2006년 8월 3일 출원), 60/858,127(2006년 11월 9일 출원), 및 60/877,987(2006년 12월 28일 출원)을 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 내용은 본원에 참고 인용한다.
기술 분야
본 발명은 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법, 특히 상기 화합물의 제I 다형의 제조 방법에 관한 것이다.
클로피도그렐로 공지되어 있는 하기 화학식의 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로[3,2-c]피리딘-5-아세테이트 설페이트는 아데노신 디포스페이트가 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하도록 작용하는 유도된 혈소판 응집 억제제이다:
Figure 112008021481109-PCT00001
클로피도그렐은 활성 형태로 간에 의해 대사작용된다. 이의 항혈전 활성은 투여 후 최대 10일 동안 임의의 혈소판 활성이 정지한다는 점에서 연장되고 있다. 클로피도그렐의 혈소판 억제 활성은 약물이 효과적으로 혈관성 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증으로 인한 뇌허혈 발작, 심장 마비 또는 파행의 발생을 감소시키도록 한다. 혈소판 응집을 억제시킴으로써, 클로피도그렐은 동맥 폐색의 기회를 제거하여, 발작 및 심장 마비를 예방한다.
클로피도그렐은 이의 히드로겐설페이트(유사어: 바이설페이트) 염으로 투여된다.
클로피도그렐 히드로겐설페이트는 C16H16ClNO2S·H2SO4의 실험식을 갖는다. 이것은 최근 클로피도그렐 염기 75 mg의 등가물인 클로피도그렐 히드로겐설페이트 약 98 mg을 포함하는 PLAVIX® 정제로 시판되고 있다. PLAVEX®는 중성 pH에서 실질적으로 물에 불용성이나 산성 pH에서는 상당히 가용성인 백색 내지 회백색의 분말이다. 이것은 메탄올에는 양호하게, 메틸렌 클로라이드에는 일부, 에틸 에테르에는 불량하게 용해된다.
국제 공보 번호 WO 99/65915는 I형 및 II형으로 나타내는 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 2개의 다형태를 개시하고 있으며, I형은 EP 281459에 최초로 개시되어 있다. WO '915에 따르면, I형은 9.2, 10.9, 15.2, 17.9, 18.5, 20.6, 23.0, 23.2, 23.4 및 25.5 ± 0.2 ℃ 2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 갖는다. 두 형태 모두 상이한 조건 하에서 아세톤으로부터 결정화되었다. WO '915는 클로피도그 렐 바이설페이트의 II형이 I형보다 열역학적으로 더욱 안정하다고 개시하고 있다. 이는 II형으로의 자연적 변환을 방지할 수 있는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조를 위한 신뢰 가능한 용매/혼합물을 개발하는데 있어서 지속적인 동기가 된다.
미국 특허 번호 6,767,913은 신규한 형태인 III형, IV형, V형 및 비정질형 클로피도그렐 바이설페이트, 및 이의 제조 방법을 개시하고 있다.
미국 공보 번호 2006/0041136은 알콜 또는 이의 에스테르에서 클로피도그렐 염기 또는 클로피도그렐 바이설페이트 유래의 I형의 제조를 개시하고 있다.
미국 공보 번호 2006/0047121은 C1-C5 카르복실산 중에 클로피도그렐 바이설페이트 II형을 용해시키는 단계 및 지방족 또는 환형 에테르의 존재 하에 침전시키는 단계에 의한 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 침전을 개시하고 있다.
클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법은 또한 WO2004/048385 및 WO2005/016931에 제공된다.
본 발명은 상기 중 임의 또는 기타 방법에 의해 제조된 클로피도그렐 바이설페이트의 고상 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성은 클로피도그렐 바이설페이트이 고체 형태로 얻어지게 되는 조건을 조절함으로써 영향받을 수 있다. 고상 물리적 특성은, 예를 들어 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 생성물로 공정하는 동안 물질의 취급 용이성에 영향을 미친다. 분말 화합물의 입자가 서로 용이하게 지나쳐서 유동하지 않는 경우, 조제 전문가는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분 또는 3염기성 인산칼슘 등의 유동화제의 사용이 필요할 수 있는 정 제 또는 캡슐 조제물의 개발을 고려해야 한다.
약학 화합물의 또다른 중요한 고상 특성은 수성액에서의 용해 속도이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한값이 부여되기 때문에 치료적으로 중요하다. 또한 용해 속도는 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 약제를 조제하는 데에도 고려 사항이 된다. 또한 화합물의 고상 형태는 압축 양상 및 이의 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실질적인 물리적 특성은 물질의 특정 다형을 결정하는 단위 세포 중 분자의 배좌 및 배향에 의해 영향을 받는다. 상기 다형은 비정질 재료의 다형 또는 또다른 다형과 다른 열적 양상이 발생할 수 있다. 열적 양상은 융점 측정관, 열중량 분석기(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC) 등의 기술에 의해 실험실에서 측정되고 이를 사용하여 일부 다형을 나머지와 구별할 수 있다. 또한 특정 다형은 X-선 결정학, 고상 13C NMR 분광분석법 및 적외선 분광분석법에 의해 검출 가능한 뚜렷한 분광적 특성이 나타날 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 C3-C8 에테르, C4-C6 케톤 및 C6-C12 방향족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키는 단계; 및 상기 용액과 황산을 배합하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법(이때, 공정 중 온도는 약 40℃ 이하임)을 제공한다.
본 발명은 C4-C5 케톤 및 C6-C12 방향족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매 중에 클로피도그렐 염기를 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 상기 용액에 황산을 첨가하여 클로피도그렐 바이설페이트 I형을 얻는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 클로피도그렐 바이설페이트, MIBK 및 클로피도그렐 염기를 배합하여 현탁액을 얻는 단계, 및 상기 현탁액에 H2SO4를 첨가하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법(상기 공정은 약 1O℃∼약 -20℃의 온도에서 수행되고 클로피도그렐 바이설페이트는 얻어진 클로피도그렐 바이설페이트에서 약 10% 중량/중량 이상의 양임)을 제공한다.
본 발명은 클로피도그렐 염기, MIBK 및 계면활성제를 배합하여 용액을 얻는 단계, 및 H2SO4를 첨가하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법(상기 공정은 약 15℃∼약 -15℃에서 수행함)을 제공한다. 바람직하게는, 클로피도그렐 바이설페이트는 클로피도그렐 바이설페이트 I형이다.
본 발명은 MTBE(메틸-t-부틸-에테르) 중 클로피도그렐 염기를 용해시키는 단계; 냉각하는 단계; 포름산 또는 아세트산을 첨가하여 냉각된 용액을 얻는 단계; 및 상기 냉각된 용액을 약 40℃ 미만의 온도에서 황산 및 MTBE의 혼합물에 첨가하여 클로피도그렐 바이설페이트를 얻는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 용어 "계면활성제"란 액체의 표면 장력을 감소시킬 수 있는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, I형이란 9.2, 10.9, 15.2, 17.9, 18.5, 20.6, 23.0, 23.2, 23.4 and 25.5 ± 0.2 ℃ 2θ에서 피크를 가지는 PXRD 패턴을 갖는, WO 99/65915에 개시된 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 I형을 의미한다.
본 발명자는 I형이 반용매 또는 용매/반용매의 혼합물에서 직접 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 C3-C8 에테르, C4-C6 케톤 및 C6-C12 방향족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 용매 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키는 단계; 황산을 첨가하여 클로피도그렐 바이설페이트를 얻는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법을 제공한다. 클로피도그렐 바이설페이트는 바람직하게는 단리된다. 방향족 탄화수소는 실온에서 액체, 즉 C6-C12 탄화수소, 바람직하게는 C6-C8 탄화수소이다. C4-C6 케톤은 C4-C5 케톤일 수 있다. 바람직하게는, 황산은 약 40℃ 이하의 온도에서 첨가된다.
유기 용매는 시클로헥산온, MIBK (메틸-이소-부틸 케톤), 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 펜탄올, 또는 테트라히드로퓨란(THF) 중 하나일 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 용매 중 하나 중에 클로피도그렐 염기를 용해시킴으로써 수행할 수 있다. 클로피도그렐 염기 대 용매의 비율은 바람직하게는 약 5 대 약 20 클로피도그렐/용매(g/㎖)이다. 그리고나서 용액은 황산과 배합된다. 바람직하게는 황산은 약 98% 수용액의 농축된 황산이다. 바람직하게는, 황산은 약 -20℃∼약 40℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃∼약 15℃의 온도에서 용액과 배합된다. 경우에 따라, 황산은 용액에 첨가된다. 바람직하게는, 황산은 용액에 적하된다. 바람직하게는, 황산은 적하된다. 바람직하게는, 황산은 약 0.5시간∼약 5시간, 더욱 바람직하게는 약 1시간 동안 첨가된다. 황산의 첨가는 염의 침전을 초래한다.
경우에 따라, 유기 용매가 MTBE인 경우, 메탄올은 황산과 클로피도그렐 염기 용액을 배합하기 전에 클로피도그렐 염기 용액에 첨가된다. 바람직하게는, 클로피도그렐 염기를 우선 MTBE와 배합시킨 후 메탄올을 첨가한다.
바람직하게는, 유기 용매가 MTBE인 경우, MTBE 중 클로피도그렐 염기 용액을 황산에 첨가한다.
경우에 따라, 유기 용매가 MTBE인 경우, 상기 방법은 MTBE 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키는 단계; 냉각하는 단계; 포름산 또는 아세트산을 첨가하여 냉각된 용액을 얻는 단계; 및 상기 냉각된 용액을 약 40℃ 미만의 온도에서 황산 및 MTBE의 혼합물에 첨가하여 클로피도그렐 바이설페이트를 얻는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 클로피도그렐 염기 및 MTBE 용액은 약 -10℃0∼약 0℃의 온도로 냉각된다.
황산과 상기 공정 중 임의의 용액 또는 용매를 배합시킨 후, 클로피도그렐 바이설페이트 염을 포함하는 현탁액을 얻는다. 바람직하게는, 현탁액은 약 1시간∼약 70시간, 더욱 바람직하게는, 약 4시간∼약 24시간 동안 교반한다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 클로피도그렐 바이설페이트, MIBK 및 클로피도그렐 염기를 배합하여 현탁액을 얻는 단계, 및 상기 현탁액에 H2SO4를 첨가하는 단계를 포함하며, 이때 상기 방법은 약 10℃∼약 -20℃의 온도에서 수행하고 클로피도그렐 바이설페이트는 얻어진 클로피도그렐 바이설페이트에서 약 10% 중량/중량 이상의 양이다. 바람직하게는, 상기 공정 중 온도는 약 -10℃이다. 바람직하게는, 클로피도그렐 바이설페이트 및 MIBK를 우선 배합하여 현탁액을 얻은 후 MIBK 중에 용해된 클로피도그렐 염기를 현탁액에 첨가한다. 바람직하게는, 클로피도그렐 바이설페이트는 약 50%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, H2SO4는 적하한다. 바람직하게는, H2SO4의 첨가 후, 현탁액을 얻는다. 바람직하게는, 현탁액은 약 0.5시간∼약 5시간, 더욱 바람직하게는, 약 35분 동안 교반한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 클로피도그렐 염기, MIBK 및 계면활성제를 배합하여 용액을 얻는 단계, 및 H2SO4를 첨가하는 단계를 포함하며, 이때 상기 공정은 약 15℃∼약 -15℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 공정 중 온도는 약 5℃이다. 바람직하게는, H2SO4의 첨가 전, 용액에 클로피도그렐 바이설페이트를 접종한다. 바람직하게는, 계면활성제는 TWEEN® 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨(SLS)로 이루어진 군에서 선택한다. 바람직하게는, H2SO4는 적하한다. 바람직하게는, H2SO4의 첨가 후, 현탁액을 얻는다. 바람직하게는, 현탁액은 약 12시간∼약 48시간, 더욱 바람직하게는, 약 24시간 동안 교반한다.
그리고나서 현탁액 유래의 염은, 예컨대 여과에 의해 회수할 수 있다. 바람직하게는, 여과는 약 -10℃∼약 30℃, 더욱 바람직하게는, 약 10℃-약 30℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 회수된 클로피도그렐 바이설페이트 I형을 추가로 건조시킨다. 바람직하게는, 건조 단계는 약 30℃∼약 40℃의 온도에서 진공(약 100 mmHg 미만의 압력) 하에서 수행한다.
상기 공정 중 임의의 공정에 사용된 클로피도그렐 염기는 물 및 MEBK(메틸-이소부틸 케톤)의 혼합물 중에 클로피도그렐 캄포르설포네이트 염을 용해시키는 단계에 의해 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기, 예컨대 수산화물 또는 탄산염을 상기 용액에 첨가할 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 상기 용액 첨가하여 약 2∼3의 pH를 얻는다. 그리고나서 NaHCO3을 첨가하여 약 8의 pH에 도달한다. 상기 반응의 발열 성질 때문에, 반응 동안 반응 혼합물을 냉각시켜 약 25∼약 30℃의 온도를 유지할 수 있다. 그리고나서 생성된 2상 반응 혼합물의 상은 분리시킬 수 있고 유기상을 물로 세척하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 감압, 고온, 또는 이들의 조합 조건 하에서 농축시킬 수 있다.
클로피도그렐 염기는 또한 본원에 참고 인용된 WO 99/65915에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
경우에 따라, 황산의 첨가 이전에 클로피도그렐 염기를 포함하는 농축된 반응 혼합물을 증류시킨다. 또한 무수 클로피도그렐 염기를 얻을 때까지 증류시킬 수 있다. 무수 클로피도그렐 염기를 얻을 때까지 증류를 진행시키는 경우, 상기 기술된 유기 용매의 추가량을 첨가한다. 일부 예에 있어서, 유기 용매 및 물은 증류 동안 공비혼합물이다.
본 발명의 방법은 공업 규모 적용에 이용할 수 있으며, 얻어진 생성물은 추가적인 공업 규모 적용에 이용할 수 있다.
지금까지 특히 바람직한 구체예 및 예시와 관련하여 본 발명을 기술하였으나, 당업자는 본 명세서에 개시된 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않도록 기술되고 예시된 발명의 변형임을 알 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되어 있으나, 어떤 방식으로도 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되지 않도록 한다.
실시예 1: WO 99/65915를 기준으로 하는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
기계 교반기, 콘덴서 및 온도계가 구비된 1 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 클로피도그렐 캄포르설포네이트 염 lOO g을 물 200 ㎖ 중에 용해시키고 MIBK 300 ㎖를 투입한다. NaOH 용액 47% ∼15.5 g을 첨가하여 pH 2-3에 도달하였다. 추가로 NaHCO3 ∼0.75 g을 첨가하여 pH 7.9에 도달하였다. pH 보정 동안, 냉각 단계를 적용하여 25∼30℃에서 혼합물을 유지한다. 상을 분리시키고 유기상을 물로 세척한다. 클로피도그렐 염기 용액 200 ㎖가 플라스크에 남을 때까지 최대 40℃에서 진공 하에 용액을 농축시킨다.
용액 200 ㎖를 MIBK 500 ㎖로 희석시키고 10℃로 냉각시킨다.
상기 온도에서 유지시키는 동안, 황산 98% 14.9g을 적하한다. 첨가하는 동안 교반기 및 모든 반응기 벽에 부착되는 고체를 형성한다. 동일 온도에서 3∼4시간 후, 침전된 고체는 분말 측면으로 획득되고 질소 하에 여과시키고 30∼40℃에서 진공 1로 건조된다. 클로피도그렐 바이설페이트 I형 70%를 얻는다.
실시예 2: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
클로피도그렐 염기는 유기 용매로 에틸 아세테이트를 사용하고 증발 건조시켜 실시예 1과 유사하게 제조한다. 기계 교반기 및 온도계가 구비된 1 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 상기 단계 유래의 클로피도그렐 염기 101.3 g을 THF 65O ㎖에 용해시키고 25∼30℃에서 황산 98% 31 g을 일정한 온도에서 적하한다. 25∼30℃에서 5시간 동안 교반 후, 생성물을 여과하고 실시예 1과 같이 건조시킨다. 클로피도그렐 바이설페이트 I형 125 g (95% 수율)을 회수한다.
실시예 3: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
클로피도그렐 염기는 유기 염기로 톨루엔을 사용하고 증발 건조시켜 실시예 1과 유사하게 제조한다.
기계 교반기, 콘덴서 및 온도계가 구비된 0.25 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 이전 단계 유래의 클로피도그렐 염기 15 g을 시클로헥산온 9O ㎖ 중에 용해시킨다. 상기 용액을 -10℃로 냉각시키고 황산 98% 4.8 g을 적하한다. 교반 단계는 -10℃에서 17시간 동안 계속한 후 I형의 접종 단계는 25℃에서 72시간 동안 계속한다. 생성물을 여과하고, 시클로헥산온 9 ㎖로 세척하고 30∼40℃에서 진공 하에 건조시킨다. 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 수율은 78%이다.
실시예 4: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
클로피도그렐 염기는 유기 염기로 톨루엔을 사용하고 증발 건조시켜 실시예 1과 유사하게 제조한다.
기계 교반기, 콘덴서 및 온도계가 구비된 0.25 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 이전 단계 유래의 클로피도그렐 염기 15 g을 MTBE 15O ㎖ 중에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. 황산을 적하하고 동일 온도에서 유지한다. 혼합물을 10℃로 가열하고 한번 접종한 후, 30℃로 가열하고 다시 1시간 동안 접종한다. 30℃에서, 질량을 17시간 동안 유지한다. 이 시간 동안, 초기에 부착된 고체를 분말로 이전하고 여과하여 진공 하에 30℃에서 건조시킨다. 클로피도그렐 바이설페이트 I형 15.4g (78.6% 수율)을 회수한다.
실시예 5: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
클로피도그렐 염기는 유기 염기로 MTBE를 사용하고 증발 건조시켜 실시예 1과 유사하게 제조한다.
기계 교반기 및 온도계가 구비된 10 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 이전 단계 유래의 클로피도그렐 염기 482 g을 MTBE 7.5 ℓ 중에 용해시키고 저장 용기로 투입한다. 동일한 1O ℓ 반응기에서 MTBE 4.7 ℓ 및 메탄올 0.12 ℓ를 첨가한다. 혼합물을 -8℃로 냉각시키고 H2SO4 98% 146.5 g을 -5℃를 초과하지 않도록 첨가한다. 계속하여, MTBE 중 클로피도그렐 염기 용액을 ∼1시간 동안 -5℃를 초과하지 않도록 혼합하면서 첨가한다. 형성된 침전물을 동일한 온도에서 3시간 동안 혼합하면서 유지한 후, 25℃로 가열한다. 25℃에서, 현탁액을 15시간 동안 혼합한 후, 여과하고 세척하고 35∼40℃에서 진공 하에 건조시킨다. 클로피도그렐 바이설페이트 I형 534 g을 얻는다(85% 수율).
실시예 6: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
클로피도그렐 염기는 유기 염기로 MTBE를 사용하고 증발 건조시켜 실시예 1과 유사하게 제조한다.
기계 교반기 및 온도계가 구비된 10 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에서 MTBE 7.34 ℓ를 첨가하고 -10℃로 냉각시킨다. 냉각 하에서, H2SO4 98% 223 g을 -1℃를 초과하지 않도록 첨가한다. 분리된 3 ℓ 반응기에서, 클로피도그렐 염기 734 g을 MTBE 1.47 ℓ 중에 용해시키고 -5℃로 혼합하면서 냉각시킨다. -5℃에 도달한 후, 아세트산 1.84 ℓ를 첨가하고 냉각 용액을 1시간 동안 0℃를 초과하지 않도록 H2SO4 및 MTBE 혼합물에 첨가한다. 질량을 또다른 3시간 동안 0℃에서 유지하고, 30℃로 가열하고 이 온도에서 >20시간 동안 유지한다. 여과하고 35∼40℃에서 건조시킨 후, 클로피도그렐 바이설페이트 I형 804 g을 얻는다(수율 84%).
실시예 7: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
기계 교반기, 콘덴서 및 온도계가 구비된 10 ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 서 클로피도그렐 캄포르설포네이트 염 1 kg을 2 ℓ 물에 용해시키고 MIBK 3 ℓ를 투입한다. NaOH 용액 47% ∼93.5 g을 첨가하여 pH 2∼3에 도달하였다. 추가로 NaHCO3 ∼88.2 g을 첨가하여 pH 7.5에 도달하였다. pH 보정 동안, 2상 혼합물을 냉각시켜 25∼30℃의 온도를 유지한다. 상을 분리시키고 유기상을 물 2.5 ℓ로 세척한다. 용매를 농축시켜 최대 40℃에서 진공 하에 건조시킨다. 잔류물을 MIBK 6.2 ℓ 중에 추가로 용해시키고 스톡액으로 유지시킨다.
기계 교반기 및 온도계가 구비된 개별 1O ℓ 삼구 유리 반응기에서 클로피도그렐 바이설페이트 1OO g을 MIBK 2.1 ℓ 중에 현탁시키고 ∼(-10℃)로 냉각시킨다. 클로피도그렐 염기의 스톡액 0.67 ℓ를 3 ℓ 반응기에 투입하고, -10℃로 냉각시키고 MICK 중 클로피도그렐 바이설페이트의 현탁액에 첨가한다. 그리고나서 ∼-10℃에서 현탁액의 온도를 유지하면서 H2SO4 98% 17.6 g을 현탁액에 첨가한다. 그리고나서 현탁액을 35분 동안 혼합한다.
클로피도그렐 염기의 스톡액 1.34 ℓ의 새로운 부분을 3 ℓ 반응기에 투입하고 -10℃로 냉각시키고 10 ℓ 반응기에 클로피도그렐 바이설페이트의 현탁액을 첨가한다. 그리고나서 ∼-10℃에서 현탁액의 온도를 유지하면서 H2SO4 98% 35.2 g을 현탁액에 첨가한다, 그리고나서 현탁액을 35분 동안 혼합한다.
잔여 스톡액을 10 ℓ 반응기에 첨가하고 -10℃에서 온도를 유지하면서 H2SO4 98% 103.7 g을 투입한다. 현탁액을 -10℃에서 17시간 동안 추가로 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 수율은 70%이다.
실시예 8: 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법
클로피도그렐 염기는 유기 염기로 MIBK를 사용하고 증발 건조시켜 실시예 7과 유사하게 클로피도그렐 캄포르설포네이트 1 kg에서 출발하여 제조한다.
기계 교반기 및 온도계가 구비된 1O ℓ 삼구 유리 반응기에서 MIBK 6.3 ℓ를 투입하고 반응기를 5℃로 냉각시킨다. 용액을 클로피도그렐 바이설페이트 0.25 g으로 접종하고 잘 공지된 시판 중의 계면활성제 TEEN® 80 50 g을 첨가한다. 이전 단계 유래의 클로피도그렐 염기 580 g을 용해시키고 H2SO4 98% 177 g을 <5℃의 온도에서 유지하면서 적하한다. 형성된 현탁액을 5∼8℃에서 24시간 동안 혼합하고 필터 상에 추가로 투입한다. MIBK 0.5 ℓ로 세척한 후, 생성물을 진공 하에서 건조시킨다. 무수 클로피도그렐 바이설페이트 I형 618.7 g을 얻는다.

Claims (37)

  1. C4-C5 케톤 및 C6-C12 방향족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매 중에 클로피도그렐 염기를 용해시켜 용액을 얻는 단계; 및 상기 용액에 황산을 첨가하여 클로피도그렐 바이설페이트 I형을 얻는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법.
  2. 제1항 또는 제2항에 있어서, 황산은 약 40℃ 이하의 온도에서 첨가하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔 및 시클로헥산온으로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매는 톨루엔인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 용매는 펜탄올인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 용매는 시클로헥산온인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 용매는 MTBE(메틸-t-부틸-에테르)인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 메탄올을 클로피도그렐 염기 용액과 황산을 배합하기 이전에 클로피도그렐 염기 용액에 첨가하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 클로피도그렐 염기를 우선 MTBE와 배합한 후 메탄올을 첨가하는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, MTBE 중 클로피도그렐 염기 용액을 황산에 첨가하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 클로피도그렐 바이설페이트를 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 황산은 약 -20℃∼약 40℃의 온도에서 첨가하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 온도는 약 -10℃∼약 0℃인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 황산은 약 0.5시간∼약 5시 간 동안 첨가하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 황산을 첨가한 후 생성된 염 현탁액을 단리하기 전 약 1시간∼약 70시간 동안 교반하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 시간은 약 4시간∼약 24시간인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단리 단계는 여과에 의해 수행하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여과는 약 -10℃∼약 30℃의 온도 하에서 수행하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 온도는 약 10℃∼약 30℃인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단리된 염을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 건조 단계는 진공 하에 약 30℃∼약 40℃의 온도에서 수행하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 클로피도그렐 염기는 물 및 MIBK(메틸-이소부틸 케톤)의 혼합물 중에 클로피도그렐 캄포르설포네이트 염을 용해시켜 용액을 얻는 단계 및 상기 용액에 염기를 첨가하는 단계에 의해 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염기는 알칼리 금속/알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 용액에 첨가하여 약 2∼3의 pH를 얻은 후 NaHCO3을 첨가하여 약 8의 pH를 얻는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응 혼합물은 염기를 첨가하는 동안 약 25℃∼약 30℃의 온도를 유지하도록 냉각하는 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2상 반응 혼합물을 얻고 유기상을 분리시키고 물로 세척하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 유기상을 농축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 유기상을 증류하여 물을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 클로피도그렐 바이설페이트를 침전시키기 전에 계면활성제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. MTBE(메틸-t-부틸-에테르) 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키는 단계; 냉각시키는 단계; 포름산 또는 아세트산을 첨가하여 냉각된 용액을 얻는 단계; 및 냉각된 용액을 약 40℃ 미만의 온도에서 황산 및 MTBE의 혼합물에 첨가하여 클로피도그렐 바이설페이트를 얻는 단계를 포함하는 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 클로피도그렐 염기 및 MTBE의 용액을 약 -10℃∼약 0℃로 냉각시키는 방법.
  32. 클로피도그렐 바이설페이트, MIBK(메틸 이소-부틸 케톤) 및 클로피도그렐 염기를 배합하여 현탁액을 얻는 단계, 및 상기 현탁액에 H2SO4를 첨가하는 단계를 포함하고, 이때 온도는 약 10℃∼약 -20℃이며 클로피도그렐 바이설페이트는 얻어진 클로피도그렐 바이설페이트에서 약 10% 중량/중량 이상의 양인 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 온도는 약 -10℃인 방법
  34. 제1항 내지 제3항, 제11항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 클로피도그렐 바이설페이트 및 MIBK를 우선 배합하여 현탁액을 얻은 후 상기 현탁액에 MIBK 중에 용해된 클로피도그렐 염기를 첨가하는 방법.
  35. 클로피도그렐 염기, MIBK(메틸 이소-부틸 케톤) 및 계면활성제를 배합하여 용액을 얻는 단계, 및 H2SO4를 첨가하는 단계를 포함하고, 이때 온도는 약 15℃∼약 -15℃인 클로피도그렐 바이설페이트 I형의 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서, 온도는 약 5℃인 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 및 라우릴황산나트륨(SLS)으로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
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