TW200825093A - Process for preparing clopidogrel bisulphate - Google Patents

Description

200825093 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涵蓋用於製備氯格雷硫酸t 〜马鹽且具體而言用於製 備此化合物之多晶型形式I的改良方法。 【先前技術】 下式之硫酸（+HS)-a-(2-氯苯基）_4,5,6,7_四氣[3,2_小比 唆-5 -乙酸甲酉旨 H ^COOCHa U/UaAJ ·嗔 稱為氣格雷，係-種誘導血小板凝聚之抑制劑，其藉由抑 制二鱗酸腺苦與其受體結合而發揮作用。氣格雷由^代謝 成活性形式。其抗血小板活性被延長，乃因其甚至在投藥 後長達10天仍能阻止任何血小板活性。氯格雷之血小板抑 制活性使其成為用於減少由諸如動脈粥樣硬化等血管疾病 所致之缺血性中風、心臟病發作或跛行之發病率的有效藥 物。藉由抑制血小板凝集，氯格雷可減少動脈堵塞發生之 可能性’進而預防中風及心臟病發作。 氯格雷係以其氫硫酸（同意詞為硫酸氫）鹽形式投與。氯 格雷氫硫酸鹽之實驗式為Ci6Hi6CIN〇2S H2S〇广其目前以 PLAVIX叙劑出售’該等片劑含有約98毫克氯格雷氫硫酸 鹽’此等效於75毫克氣格雷鹼。PLAVIX®係一種白色至類 白色粉末’其在中性pH值水中實際上不溶但在酸性pH值 下南度可溶。其易溶於甲醇，略微溶於二氯甲烷，並難溶 123414.doc 200825093 於乙醚。 國際公開案第WO 99/65915號揭示兩種多晶型氯格雷他 硫酸鹽，稱作形式I及形式II，但形式I最初揭示於歐洲專 利第28 1459號中。根據第WO ’915號，形式I具有在9.2、 1〇·9、15·2、17·9、18.5、20·6、23·0、23·2、23.4及 25 5± 〇·2° 2Θ處出現峰值之pxRD圖案。兩種形式可在不同的條 件下自丙酮中結晶。WO ’9 15揭示氯格雷硫酸氫鹽之形式 π在熱動力學上較形式I更穩定。此一直驅動吾人發現用於 製備氣格雷硫酸氫鹽形式I且在其中可避免該形式I自發轉 化為形式II的可靠溶劑/混合物。 美國專利第6,767,9 13號揭示氯格雷硫酸氫鹽之新穎形式 ΠΙ、IV、V及非晶型以及用於製備該等之方法。 美國公開案第2006/0041 136號揭示氣格雷驗或氣格雷硫 酸氫鹽形式I在醇類或其酯中之製備。 美國公開案第2006/0047121號揭示藉由將氣格雷硫酸氫 鹽形式II溶於Ci-C5羧酸中並藉由在脂肪族醚或環醚存在下 沉殿來使氣格雷硫酸氫鹽形式I沉澱。 用於製備氯格雷硫酸氫鹽之方法亦提供於W〇 2〇04/ 048385及 WO 2005/01693 1 中。 本务明係關於藉由任一種該等或其他方法所製備氣格雷 石;iL I氫鹽之固怨物理性質。藉由控制獲得固體形式氯格雷 硫酸氫鹽之條件可影響該等性質。固態物理性質包括（例 如）經碾磨固體之流動性。流動性可影響在將該材料加工 成醫藥產品期間該材料之易處理性。當粉末狀化合物顆粒 123414.doc 200825093 …、法谷易地相互流過時，調配師在製備錠劑或膠囊調配物 時义眉對此h況加以考慮、，此情況可能必須使用潤滑劑， 例如’膠悲一氧化矽、滑石粉、澱粉或磷酸三鈣。 醫藥化合物之另一重要固態性質係其在水性流體中之溶 角午速度。由於活性成份在 取切在恩者月液中之溶解速度決定經口 投與活性成份可到拿自 違心者血^中之速度上限，故其可對治 療效果產生影響。滚魅#疮 … 9 /合解速度亦係在調配糖漿、酏劑及其他 液體藥物中需考廣之I .,,

μ 素。化&物之固態形式亦可影響其 緻密特性及其儲存穩定性。 等K IV、物理特性可受界定物質之特定多晶型形式之單 几晶胞中分子構型及方位的影響。多晶型形式可產生不同 於非晶形材料或另_客曰』 曰曰生形式的熱特性。熱特性可在 糟由諸如毛細管熔點、熱重分析法障)及差 …測定法(DSC)等技術量測並可用於自其他形態中區 別出某些多晶型形式。一特夕 八 特疋夕日曰型形式亦可產生不同之 二一特性’此可精由粉末χ-射線晶體學、固態13C NMR光 譜測定法及紅外光譜測定法來檢定。 【發明内容】 ’、#用於製備虱格雷硫酸氫鹽之方法，其勺 括.將氣格雷鹼溶於一種選自 ，、匕 二：8喊、C4_C6酮及C%芳香烴；並將該溶液與: ”中在貝她该方法期間溫度應低於約4(TC。 本：明提供一種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形 其包括：將氯格雷驗溶於-種選自由CVC购6_c 123414.doc 200825093 芳香fe組成之群的有機溶劑中以獲得一溶液；並將硫酸添 加至該溶液中以獲得氯袼雷硫酸氫鹽形式工。 本發明提供一種用於製備氣格雷硫酸氫鹽之方法，其包 括·將氯格雷硫酸氫鹽、MIBK及氯格雷鹼混合以獲得一 懸洋液’並將ΗΑ〇4添加至該懸浮液中，其中該方法在約 1 〇 C至約-20°C之溫度下實施且氯格雷硫酸氫鹽之量係所 獲得氯格雷硫酸氫鹽的至少約丨〇重量。/〇。 本發明提供一種用於製備氣格雷硫酸氫鹽之方法，其包 括：將氣格雷鹼、MIBK及表面活性劑混合以獲得一溶液 亚添加H2S〇4，其中該方法係在約15t：至約-15°C之溫度下 貫施。較佳地，該氯格雷硫酸氫鹽係氯格雷硫酸氫鹽形式 I 〇 本發明提供一種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形式I之方 法’其包括將氣格雷鹼溶於MTBE(甲基第三丁基醚）中； 冷卻；添加甲酸或乙酸以獲得一冷卻溶液；並在溫度低於 約40 C下將該冷卻溶液添加至硫酸與mtbe之混合物中以 得到氯格雷硫酸氫鹽。 【實施方式】 本文所用術語’’表面活性劑”指一能夠降低液體表面張力 之試劑。 本文所用形式I指揭示於WO 99/65915中之氣格雷氫硫酸 鹽形式I’ 其具有在 9.2、1〇·9、15.2、17.9、18.5、20.6、 23.0、23.2、23.4 及 25.5 士 0.2。2Θ 處出現峰值之 pxrd圖案。 吾人已發現可自一反溶劑或在一溶劑/反溶劑混合物中 123414.doc 200825093 直接製備形式i。 [h"本發明提供-種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形式!之方 法’其包括：將氣格雷鹼溶於一選自由以下組成之群的有 機溶劑中：、C4.C6_及^心芳香烴；添加硫酸 以獲得氯格雷硫酸氫鹽。較佳地，分離該氯袼雷硫酸氣 孤一 σ亥芳曰力工在至溫下係液體，即C6-C12烴，較佳為。6至 ec4-c6酮可為c4_c5_。較佳地，在溫度低於約利 C下添加硫酸。 该有機溶劑可為環己酉同、MIBK(甲基異丁基嗣卜二乙 醚、曱基第三丁基醚(MTBE)、甲苯、戊醇、或四氫呋喃 (THF)中的一種。 4方法可藉由將氣格雷鹼溶於一種上述溶劑中而實施。 ，格雷驗與溶劑之比例較佳為約5至約2()氣格雷㉜劑（克/ 宅升）。隨後將該溶液與硫酸混合。較佳地，該硫酸為濃 亦即約98%的水溶液。較佳地，在約_2〇°C至約40 f i更佳地在約_10°C至約15°C之溫度下將硫酸與該溶液 混合。視情況，將硫酸添加至該溶液中。較佳&，將硫酸 逐滴添加至該溶液中。較佳地，逐滴添加硫酸。較佳地， 在約〇·5小時至約5小時，更佳約^、時之時間段内添加硫 酉文。硫酸之添加導致該鹽沉澱。 六Τ情況，當有機溶劑為ΜΊΓΒΕ時，在將氯格雷鹼溶液與 硫酸混合之前於氯格雷鹼溶液中添加甲醇。較佳地，首先 將氯袼雷鹼與ΜΤΒΕ混合且隨後添加甲醇。 較佳地，當有機溶劑為ΜΤΒΕ時，將氯格雷鹼κΜΤΒΕ 123414.doc -10- 200825093 中之溶液添加至硫酸中。 視情況，當有機溶劑為游扯時，言亥方法包括：將氣格 雷驗溶於MTBE中·，冷卻；添加f酸或乙酸以獲得一冷卻 溶液；並在溫度低於約4Gt下將該冷卻溶液添加至硫酸^ MTBE之混合物中以獲得氯格雷硫酸氫鹽。較佳地，將該 氣格雷鹼與MTBE之溶液冷卻至約“〇t：至約〇。〇之溫度。 將硫酸與溶液或溶劑以上述任一方法混合後，獲得一包 含氯格雷硫酸氫鹽之懸浮液。較佳地，將該懸浮液授掉約 1小時至約70小時，更佳地，攪拌約4小時至約以小時。 在一個實施例中，該方法包括：將氯格雷硫酸氫鹽、 MIBK及氯格雷鹼混合以獲得一懸浮液，並將H2S〇4添加至 該懸浮液中，其中該方法係在約1〇t至約_2〇。〇之溫度下 κ她且氯格雷硫酸氫鹽之量係所得氣格雷硫酸氫鹽之至少 約10重量％。較佳地，在實施該方法期間，溫度為約_1〇 C。較佳地，首先將氯格雷硫酸氫鹽與MIBk組合以獲得 一懸浮液且隨後將溶於MIBK中之氣格雷鹼添加至該懸浮 液中。較佳地，氯格雷硫酸氫鹽以約5〇%之量存在。較佳 地’逐滴添加H2S〇4。較佳地，在添mh2s〇4之後，獲得一 懸浮液。較佳地，將該懸浮液攪拌約〇·5小時至約5小時， 更佳地，攪拌約3 5分鐘。 [叫在另一實施例中，該方法包括將氯格雷鹼、μιβκ及 表面活性劑混合以獲得一溶液並添加H2S04，其中該方法 係在、、々1 5 c至約-1 5 C之溫度下實施。較佳地，在實施該 方法期間，溫度為約5°C。較佳地，在添加h2S04之前，該 123414.doc -11 - 200825093 溶液可經氟格雷硫酸氫鹽植入晶種。較佳地，表面活性劑 係選自由TWEEN®聚山梨醇酯及月桂基硫酸鈉（SLS)組成之 群。較佳地，逐滴添加H2S〇4。較佳地，在添加h2s〇4之 後，獲得一懸浮液。較佳地，將該懸浮液攪拌約i 2小時至 約48小時，更佳地，擾拌約24小時。

然後，可（例如）藉由過濾自該懸浮液中回收該鹽。較佳 地，在約-10°c至約30°C之溫度下，更佳地，在約1〇t至 約30°C之溫度下實施過濾。較佳地，進—步乾燥所回收之 氯格雷硫酸氫鹽形式I。較佳地，在真空（壓力低於約1〇〇 mmHg)中於約3〇°C至約4〇°C之溫度下實施乾燥。

用於任一上述方法之氯格雷鹼可藉由將氯格雷樟腦磺酸 鹽溶於水與MIBK(甲基-異丁基酮）之混合物中而製得。可 在該溶液中添加一鹼金屬或鹼土金屬鹼，例如，氫氧化物 或碳酸鹽。在-個實施例中，將氫氧化鈉或氫氧化卸添加 至該溶液中以使PH值達到約2-3。然後添加NaHC〇3以使pH 值達到約8。由於該反應之放熱特性’因&，可在反應期 間冷卻反應混合物以將溫度保持在約抑至約⑽。隨後 可分離所得2相反應混合物之各相並用水μ有機相二秋 後可在減壓、升溫或：者結合下濃縮該反應混合物。 亦可藉由揭示於W0 99/65915中之方法製備氯袼_， 該方法以引用的方式倂入本文中。 二:况’在添加硫酸之前，對包含氯格雷驗之濃縮反應 :行蒸館。亦可實施蒸館直至獲得乾燥氯格雷驗為 止。_進行至得到乾燥氯格雷鹼時，可添加額外量之 I23414.doc 12 200825093 上述有機溶劑。在某些情況下，有機溶劑與水在蒸餾期間 可形成共沸物。 本發明之方法可用於工業規模應用，且所得產物可用於 其他工業規模應用。 儘管已參照具體較佳實施例及說明性實例如此闡述本發 明’但彼等熟悉該項技術者可瞭解對所述及所繪示之本發 明進行修改而不背離說明書中所揭示本發明之精神及範 圍。所陳列實例旨在幫助理解本發明，而非意欲且不應理 f ：! 解為以任何方式限制本發明範圍。 實例 實例1 :基於WO 99/65915之用於製備氣格雷硫酸氫鹽形 式I之方法 在配備有機械攪拌器、冷凝器及溫度計之1公升三頸 圓底燒瓶中，將100克氣格雷樟腦磺酸鹽溶於2〇〇毫升水並 加入300毫升MIBK。添加〜155克47% Na〇H溶液以使^^值 -13- 200825093 率為70%。 實例2:用於製備氣格雷硫酸氫鹽形之方法 類似於實例1，使用有機溶劑乙酸乙酯並蒸發至乾燥來 製備氣格雷鹼。在一配備有機械攪拌器及溫度計之1公升 • 三頸圓底燒瓶中，將101.3克來自以上步驟之氣格雷鹼溶 於650毫升THF中，並於25-30°C下以恆定溫度逐滴添加31 克98%硫酸。在25_3(rc下攪拌5小時後，過濾產物並按照 實例1中所述乾燥。回收得125克（95%產率）氯格雷硫酸氫 Ο 鹽形式I。 實例3:用於製備氣格雷硫酸氫鹽形式I之方法 類似於實例1，使用有機溶劑甲苯并蒸發至乾燥來製備 氣格雷驗。 在裝備有機械擾掉器、冷凝器及溫度計之〇·25公升二 頸圓底燒瓶中，將15克來自以上步驟之氣格雷鹼溶解於9〇 毫升環己酮中。將該溶液冷卻至_1(rc並逐滴添加4·8克 98%硫酸。於-10°C下持續攪拌17小時，同時播種形式工， 然後於25 C下保持72小時。過濾並用9毫升環己_洗滌產 物且在真空中於30-4(TC下乾燥。氣格雷硫酸氫鹽形式^之 . 產率為78%。 實例4:氣格雷硫酸氫鹽形式j之製備方法 類似於實例1，使用有機溶劑甲苯并蒸發至乾燥 氯格雷鹼。 在一配備有機械攪拌器、冷凝器及溫度計之〇.25公升三 頸圓底燒瓶中，將來自上一步驟之15克氣格雷鹼溶解於 123414.doc -14- 200825093 150毫升MTBE中並冷卻至_1(rc。保持相同溫度，同時逐 滴加入硫酸。在〜1小時内，將混合物加熱至1(rc&播種一 -人，然後加熱至30 C且再播種一次。在3〇。〇下將該主體保 持17小時。在此段時間内，最初的黏著固體變成粉末，過 • 濾出該粉末並在真空中於30°C下乾燥之。回收得15.4克 (78.6%產率）氣格雷硫酸氫鹽形式I。 實例5:用於製備氣格雷硫酸氫鹽形式I之方法 類似於實例1，使用有機溶劑MTBE並蒸發至乾燥來製備 f〜 氯格雷鹼。 在一配備有機械攪拌器及溫度計之1〇公升三頸圓底燒瓶 中’將482克來自以上步驟之氯格雷鹼溶解於7·5公升 ΜΤΒΕ中並倒入一儲存容器中。將4.7公升μτβε及〇12公 升甲醇添加至該10公升反應器中。將混合物冷卻至_8。〇並 在不超過-5°C下添加146.5克98%H2S〇4。在〜1小時内，在 不超過-5 °C下邊混合邊連續添加氣格雷鹼存於MTBE中之 溶液。在相同温度下，所形成沉澱保持混合3小時，且然 ( / 、、、 後加熱至2 5 C。在2 5 C下，將該懸浮液混合1 5小時，然後 過濾、洗滌並在真空中於35-40°C下乾燥。獲得534克氯格 - 雷硫酸氫鹽形式1(85%產率）。 實例6:用於製備氣格雷硫酸氫鹽形式I之方法 類似於實例1，使用有機溶劑MTBE並蒸發至乾燥來製備 氯袼雷驗。 在一配備有機械攪拌器及溫度計之1 〇公升三頸圓底燒瓶 中，添加7.34公升MTBE並冷卻至-10T：。在冷卻過程中於 123414.doc -15- 200825093 不超過-1°C下添加223克98% H2S04。在一獨立的3公升反 應器中，將734克氣格雷鹼溶解於ι·47公升MTBE中並邊混 合邊冷卻至-5°C。在達到-5°C後，添加1.84公升乙酸並在1 小時内於不超過0°C下將該冷溶液添加至h2S04與MTBE之 混合物中。將該主體在〇。(：下再保持3小時，加熱至3(rc並 在該溫度下保持>20小時。在過濾並於35-4〇°c下乾燥後， ’ 獲得8〇4克氯格雷硫酸氫鹽形式1(產率為84%)。 實例7:用於製備氣格雷硫酸氫鹽形式I之方法 (' 在一配備有機械攪拌器、冷凝器及溫度計之1〇公升三頸 圓底燒瓶中，將1公斤氣格雷樟腦磺酸鹽溶於2公升水中， 並加入3公升MIBK。添加〜93.5克47% NaOH溶液以使pH值 達到2-3。再添加〜88.2克NaHC03以使pH值達到7·5。在pH 值权正期間，冷卻該兩相混合物以將溫度保持在25_3〇 °C。分離各相並以2.5公升水洗滌有機相。在真空中於最 高40°C溫度下，將溶劑濃縮至乾燥。將殘餘物再次溶解於 6.2公升MIBK中並作為儲備溶液保存。 在一配備有機械攪拌器及溫度計之1〇公升三頸圓底燒瓶 中，將1〇〇克氣格雷硫酸氫鹽懸浮於21公升Μΐβκ中並冷 • 卻至〜-10°C。將0.67公升氯格雷鹼儲備溶液加至3公升反應 • 器中，冷卻至-10 c並添加至氯格雷硫酸氫鹽存於MICKi 懸浮液中。隨後將17.6克98% Hls04添加至該懸浮液，同 時將懸浮液溫度保持在〜。然後將該懸浮液混合35分 鐘。 將另一份1.34公升氯格雷鹼儲備溶液添加至該3公升反 123414.doc -16- 200825093 '' >、卩至-1 〇 c並添加至氯格雷硫酸氫鹽於1 〇公升 反應器之懸浮液中。然後將35.2克98% H2S〇4添加至該懸 洋液，同時將懸浮液溫度保持在〜-l〇°C。然後將該懸浮液 再混合3 5分鐘。 將剩餘儲備溶液添加至該10公升反應器中並加入103.7 克98%H2S〇4，同時保持溫度為-⑺工。進一步於_i〇t>c下攪 摔該懸洋液17小時，過遽並乾燥。氯格雷硫酸氫鹽形式I 產率為70%。 實例8:用於製備氣格雷硫酸氫鹽形之方法 以1公斤氯格雷樟腦磺酸鹽開始，類似於實例7使用有機 溶劑MIBK並蒸發至乾燥來製備氣格雷鹼。 在-配備有機械授拌器及溫度計之1G公升三頸圓底燒瓶 中，加入6.3公升MIBK並將反應器冷卻至5。〇。用〇25克氣 格雷硫酸氫鹽播種該溶液並添加5〇克熟知市售表面活性劑 TWEENH⑽克來自以上步驟中之氣格雷驗溶解並 逐滴添加177克98%仏8〇4,同時將溫度保持在<5。〇。在％ 8°C下將所形纟懸浮液混合24小肖並再次排纟至過渡器 上。在用0.5公升ΜΙΒΚ洗滌後於真空下乾燥產物。獲得 618.7克乾燥氯格雷硫酸氫鹽形式j。 .[hi]實例 1-6 [h2]實例8 123414.doc • 17 -

Claims (1)

1. 200825093 十、申請專利範圍： 1 · 一種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形 虱格雷鹼溶解於一選自由c C酮及 ’ ^ 方香烴組成之 爷勺有機溶劑中以獲得一溶液；並將 Φ LV /e 儿肘& I添加至該溶液 k侍氣格雷硫酸氫鹽形式J。 2·::青求項1之方法，其中硫酸係在低於約4代之溫度下 添加。 Γ I 3’ 中任一項之方法，其中該有機溶劑係選自 T本與裱己酮組成之群。 4·如請求項3之方法，其中該溶劑係甲苯。 5·如請求項3之方法，其中該溶劑係戊醇。 :长項3之方法，其中該溶劑係環己酮。 醚二求項3之方法，其中該溶劑係MTBE(甲基第三丁基 8·如請求項7之方法，、曰人友从 二 /、中在此a氣格雷鹼溶液與硫酸之 二將甲醇添加至該氯格雷鹼之溶液中。 9’ t二f項7或8之方法’其中氯格雷鹼首先與MTBE混合 且隨後添加甲醇。 10·如請求項7、8或9之方i φ 、 〆 乃法’其中將該氯格雷鹼存於ΜΤΒΕ 甲之溶液添加至硫酸中。 Π ·如上述請求項中任一 格雷硫酸氫鹽。員之方法’其進一步包括分離該氯 1 2 ·如上述申請項中任一 夕、四由 負之方法，其中在約-20〇C至約4〇〇C 之μ度下添加硫酸。 123414-doc 200825093 士明求項12之方法，其中該溫度為約-l〇°C至約〇°C。 14’如亡述請求項中任-項之方法，其中在約0.5小時至約5 小日寸之時間段内添加硫酸。 15.如上述請求項中任-項之方法，其中將添加硫酸後所得 鹽之懸浮液在分離前攪拌約1小時至約70小時。 1 6 ·如請求項1$ 、〈乃沃’其中該時間為約4小時至約24小 時。 1 7.如上述請求項中任一 j苜十+上 Ο &貝甲任項之方法，其中藉由過濾實施分 離。 1 8 ·如上述睛求項中一 貝之方法’其中在約_1〇°c至約30°c 之溫度下實施過濾。 月求項18之方法，其中該溫度係約HTC至約30°C。 2〇·:上述請求項中任一項之方法，其進-步包括乾燥經分 離鹽。 2 1.如請求項2〇之方法，苴中 一午在真工中及於約3〇°c至約4〇t： 之溫度下實施乾燥。 22·如上述請求項中任一項 甘士 w 廿 、方法’其中稭由將氯格雷樟腦 石另酸鹽溶解於一水與Mib ^ 1 τ巷-異丁基酮）之混合物中 以獍得一溶液，並:贫、、六 ^，合液中添加一鹼來製備氯格雷 驗0 作：长員22之方法，其中該鹼係—鹼金屬/鹼土金屬氫氧 化物或碳酸鹽’較佳為氫氧化納或氫氧化鉀。 24’：：=，方法’其中將氫氧化納或氫氧化卸添加至 该浴液中以使ΡΗ值達到約2_3,隨後添加肺叫以使pH 1234I4.doc 200825093 值達到約8。 25 26, 、 27. ' 28. C—.} 29· 30. 31. υ 32. 33. 34. •如請求項22至24中任一工苜夕士 4 ^ , ^ >θ . 、方法，中在添加鹼期間冷 5物以將溫度保持在約25至約3(rc。 •如請求項22至25中任一項夕古、土，甘士也 人此、，、 任員之方法，其中獲得兩相反應混 ά物亚分離有機相且用水洗滌之。 々月東貝26之方法，其進_步包括濃縮該有機相。 如巧求項27之方法’其進一步包括蒸餾該有機相以移除 水份。 步包括在氯格雷 如上述晴求項中任一項之方法，其進一 硫酸氫鹽沉澱之前添加一表面活性劑。 一種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形式；!之方法，其包括將氯 格雷鹼溶解於MTBE(甲基第三丁基醚)中；冷卻；添加甲 酸或乙酸以獲得-冷溶液；及將該冷溶液在低於約机 之溫度下添加至硫酸與MTBE之混合物中以獲得氯格雷 硫酸氫鹽。 如明求項30之方法，其中將該氯格雷鹼與mtbe之溶液 冷卻至約-1 〇°C至約0°C之溫度。 一種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形式I之方法，其包括將氯 格雷硫酸氫鹽、MIBK(甲基異丁基及氣格雷鹼混合以 獲得一懸浮液，並在該懸浮液中添加h2S〇4，其中該方 法係在約1〇。(：至約-2(TC之溫度下實施且氯格雷硫酸氫鹽 之量係所獲得氣格雷硫酸氫鹽之至少約1〇重量％。 如請求項32之方法，其中該溫度為約-1(rc。 如請求項1-3、11-33中任一項之方法，其中首先混合氯 123414.doc 200825093 格雷硫酸氫鹽與MIBK以獲得一频％ ΜΪΒΚ之氯格雷鹼添加至該懸浮液中。〇夜且&後將溶於 35· —種用於製備氯格雷硫酸氫鹽形式工之 氣格雷鹼、MIBK(甲基異丁基_ )及#去，其包括混合 、— 、面活性劑以獲得一 >谷液，並添加H2S04，其中該方法係太^ 友1糸在約l5〇c至約_15 之溫度下實施。 36.如請求項35之方法，其中在實施該方法期間，溫产 5它。 μ 又.、'、、、、勺 3 7 ·如凊求項3 5或3 6之方法，其中該表面活性劑係選自由戈 山梨醇酯及月桂基硫酸鈉（SLS)組成之群。 〇 I23414.doc 200825093 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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